BR112016013834B1 - Combinação farmacêutica, composição farmacêutica na forma de uma solução líquida injetável e seringa pré-carregada - Google Patents
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Abstract
COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE UMA SOLUÇÃO LÍQUIDA INJETÁVEL E SERINGA PRÉ-CARREGADA. A invenção refere-se a uma combinação injetável de dois glicosaminoglicanos, ácido hialurônico e sulfato de condroitina específicos, com ciclodextrinas e ao uso da combinação para tratamento de doenças relacionadas com os sistemas esqueléticos, particularmente, no tratamento intra-articular, bem como no tratamento intradérmico.
Description
[0001] A invenção refere-se a uma combinação injetável de dois glicosaminoglicanos específicos, ácido hialurônico e sulfato de condroitina, com ciclodextrinas e ao uso da combinação para o tratamento de doenças relacionadas com sistemas esqueléticos, particularmente para o tratamento intra-articular, bem como no tratamento intradérmico. Histórico da Invenção
[0002] Os glicosaminoglicanos pertencem a uma família de polissacarídeos formada pela repetição de um ácido urônico, um ácido glucurônico ou idurônico, 1^4 ou β 1^3 ligado a um resíduo hexosamina, glucosamina ou galactosamina. Os resíduos hexosamina e ácido hialurônico podem ser sulfatados de várias formas. Na família dos glicosaminoglicanos, além do sulfato de heparina e do sulfato de heparan, também são incluídos o ácido hialurônico e o sulfato de condroitina. Fisiologicamente, os glicosaminoglicanos são organizados em proteoglicanos, formados por um núcleo de proteína ao qual o glicosaminoglicano está ligado por meio de uma região conectora. Essas estruturas exercem uma função de controle sobre reações bioquímicas por meio da captação e liberação de proteínas e fatores de crescimento (J.F.Kennedy, C.A. White, Bioactive Carbohydrates, 1983, Ellis Horwood Ltd., 211-227).
[0003] Em particular, o sulfato de condroitina está localizado em cartilagens e na porção epitelial da mucosa gástrica ou no urotélio. Confere a característica de elasticidade a cartilagens e controla sua resistência, ao passo que na mucosa e no epitélio ele protege o próprio epitélio do ataque ácido, no caso do epitélio gástrico, e do potássio, no caso do urotélio. Em doenças nas quais a quantidade de sulfato de condroitina é baixa, tal como, por exemplo, gastrite e cistite intersticial, a administração de sulfato de condroitina ajuda a aliviar a inflamação e os danos associados com o baixo teor de sulfato de condroitina.
[0004] O sulfato de condroitina é formado pela repetição de dissacarídeo contendo ácido glucurônico β 1^3 ligado à galactosamina que é sulfatado na posição 4 ou na posição 6. Na mesma molécula, tanto os grupos ChSA como os ChSC estão presentes. Ocasionalmente, pequenas quantidades de dissacarídeos dissulfatados ou não sulfatados podem também estar presentes na cadeia polissacarídica.
[0005] O ácido hialurônico é um glicosaminoglicano não sulfatado, formado por uma sequência linear de dissacarídeo de ácido 1-3-glucurônico a uma N-acetilglucosamina.
[0006] O ácido hialurônico está presente de forma abundante nos tecidos epitelial e conjuntivo, por exemplo, porém não apenas na pele e cartilagens.
[0007] O uso de combinações de sulfato de condroitina e ácido hialurônico na regeneração de cartilagens de articulações danificadas, por exemplo, devido à osteoartrite, é bastante conhecido.
[0008] Da mesma forma, o uso intradérmico de ácido hialurônico e/ou de sulfato de condroitina como preenchimento de tecidos moles e mucosas, por exemplo, como “preenchedor” nos tratamentos médicos e estéticos, é bastante conhecido.
[0009] Os tratamentos acima citados são eficazes, embora apresentem desvantagens, por precisarem ser repetidos com muita frequência, tendo em vista que os componentes injetados são rapidamente reabsorvidos pelo organismo receptor.
[0010] Um dos objetivos da presente invenção consiste em fornecer uma combinação de ingredientes ativos úteis para administração intradérmica e intra-articular, que proporcione resultados eficazes a longo prazo.
[0011] Um objetivo adicional da presente invenção consiste em fornecer uma combinação fixa de ácido hialurônico, sulfato de condroitina e uma ciclodextrina, para a administração intradérmica e intra-articular.
[0012] Um objetivo adicional da presente invenção consiste no uso da combinação da invenção para o tratamento de doenças osteoesqueléticas, em particular, doenças intra-articulares.
[0013] Um objetivo adicional da presente invenção consiste no uso da combinação da invenção para o tratamento médico estético, em particular, como preenchedor de tecidos moles e mucosa.
[0014] Portanto, de acordo com um desses aspectos, o objetivo da invenção compreende uma combinação farmacêutica consistindo de ácido hialurônico, sulfato de condroitina e pelo menos uma ciclodextrina.
[0015] Salvo especificação em contrário, na presente descrição, os termos “ácido hialurônico” e “sulfato de condroitina” referem-se, cada qual independentemente, a ácido hialurônico e a sulfato de condroitina como tais, ou, por exemplo, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e de acordo com uma modalidade preferida, na forma de sais de sódio dos mesmos.
[0016] Ácido hialurônico e sulfato de condroitina, conforme definidos acima, são conhecidos no estado da técnica, e, de acordo com a presente invenção, podem ter qualquer origem, por exemplo, até mesmo uma origem biotecnológica ou fermentativa, por exemplo.
[0017] De acordo com uma modalidade preferida, o ácido hialurônico não é de origem animal.
[0018] Ainda de acordo com uma modalidade preferida, o ácido hialurônico tem peso molecular médio entre 100.000 Da e 5.000.000 Da, vantajosamente entre 500.000 Da e 3.000.000 Da, preferivelmente de cerca de 1.000.000 Da e 2.500.000 Da, por exemplo, 1.000.000 Da, ou ainda mais preferivelmente em torno de 2.000.000 Da.
[0019] De acordo com outra modalidade particularmente vantajosa, o ácido hialurônico tem um peso molecular médio de 3.000.000 Da.
[0020] Para o sulfato de condroitina, o peso molecular médio não é crítico, situando-se geralmente entre 5.000 e 100.000, vantajosamente entre 10.000 Da e 50.000 Da, ainda mais preferivelmente entre 10.000 Da a 40.000 Da; entretanto, outros pesos moleculares podem ser usados.
[0021] A expressão “pelo menos uma ciclodextrina” define, na presente invenção, uma família de oligossacarídeos cíclicos naturais formados por 6, 7 ou 8 unidades glicosídicas, ligadas e ciclizadas. As ciclodextrinas são compostos disponíveis comercialmente e amplamente utilizadas no campo farmacêutico.
[0022] O termo “ciclodextrina”, conforme aqui utilizado, refere-se a qualquer ciclodextrina farmaceuticamente aceitável e compreende derivados de ciclodextrinas, bem como, por exemplo, os derivados de polissulfato, tais como os descritos em EP1301192, ou os derivados hidroxipropílicos, que mostram melhor tolerabilidade quando usados parenteralmente, por exemplo, através de injeção.
[0023] Ciclodextrinas úteis, de acordo com a presente invenção, são beta-ciclodextrinas, por exemplo, hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
[0024] Salvo recomendação em contrário, na presente descrição, as relações entre os componentes da combinação são sempre expressadas como relações em peso (p/p).
[0025] Preferivelmente, a combinação da invenção é uma combinação fixa, isto é, uma combinação na qual são usadas as relações fixas dos componentes.
[0026] De acordo com uma concretização, as relações entre os componentes ácido hialurônico e sulfato de condroitina são de cerca de 1:1 em peso.
[0027] De acordo com uma concretização preferida, na combinação da invenção, as relações entre os componentes hialuronato de sódio e sulfato de sódio condroitina são de 1:1, em peso.
[0028] Ainda de acordo com uma concretização preferida da invenção, o componente ciclodextrina está vantajosamente presente na combinação fixa em uma quantidade menor; preferivelmente, a relação da combinação fixa será de hialuronato de sódio/sulfato de sódio condroitina/ciclodextrina = 1/1/0,3-0,8.
[0029] Por exemplo, a relação em peso dos componentes em uma composição fixa representativa da invenção compreende hialuronato de sódio/sulfato de sódio condroitina/ciclodextrina numa relação de 1/1/0,5.
[0030] Preferivelmente, na combinação fixa da invenção, a relação em peso dos componentes ácido hialurônico/sulfato de condroitina/hidroxipropila-beta-ciclodextrina é de 1/1/0,5.
[0031] Todos os componentes da combinação da invenção estão disponíveis comercialmente.
[0032] A combinação da invenção pode ser usada em tratamentos intradérmicos e intra-articulares, terapêuticos e profiláticos.
[0033] Por exemplo, através do tratamento intra-articular, a combinação pode ser usada como agente físico-mecânico de viscosuplementação, como substituto do líquido sinovial em articulações afetadas por artropatia degenerativa ou mecânica, doença essa que causa dor e mobilidade reduzida, ou ainda como ativador de processos de regeneração de tecidos ao nível de cartilagem articular.
[0034] Através de tratamento intradérmico, a combinação pode ser usada como agente de preenchimento de tecidos moles e mucosas, isto é, como “biorrevitalizador” e/ou “preenchedor” para preencher rugas e linhas de expressão, redefinir o contorno facial e dar volume aos lábios ou a outras partes do rosto e corpo.
[0035] Esses usos e métodos de tratamento representam um outro aspecto da presente invenção.
[0036] Para uso, de acordo com a invenção, a combinação, em particular a combinação fixa, é preferivelmente formulada em composições farmacêuticas para uso intra-articular ou intradérmico, em particular em composições líquidas estéreis, apropriadas para ditas administrações. Essas composições representam um outro aspecto da invenção.
[0037] Essas composições são preparadas, de acordo com técnicas conhecidas pelos versados na técnica, por exemplo, dissolvendo-se os componentes da combinação em um líquido apropriado para administração intra-articular e intradérmica, vantajosamente em uma solução fisiológica tamponada, por exemplo, com cloreto de sódio, opcionalmente adicionando-se excipientes e aditivos convencionais, tais como, por exemplo, estabilizantes, tampões, etc.
[0038] Essas composições serão preparadas, por exigências óbvias de administração, de forma estéril ou esterilizadas antes do uso. A composição será então injetada em um ser humano ou animal (por exemplo, em mamíferos, tais como cães, cavalos, etc.).
[0039] De acordo com uma concretização preferida, as composições da invenção contêm entre 0,5 e 4%, vantajosamente entre 1 e 4% de ácido hialurônico (peso/volume, como tal ou, preferivelmente, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, vantajosamente sal sódico), entre 0,5 e 4%, vantajosamente entre 1 e 4% de sulfato de condroitina (peso/volume, como tal ou, preferivelmente, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, vantajosamente sal sódico) e entre 0,5 e 2% em peso/volume de pelo menos ciclodextrina, vantajosamente de hidroxipropil-beta- ciclodextrina.
[0040] De acordo com uma concretização da invenção, as composições da invenção são líquidas e contêm cerca de 2% (peso/volume, por exemplo, 40 mg em 2 ml de composição) de ácido hialurônico (como tal ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferivelmente sal sódico), cerca de 2% (peso/volume, por exemplo, 40 mg em 2 mL de composição) de sulfato de condroitina (como tal ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferivelmente sal sódico) e cerca de 1% (peso/volume, por exemplo, 20 mg em 2 ml de composição) de pelo menos uma ciclodextrina, preferivelmente hidroxipropil-beta- ciclodextrina.
[0041] De acordo com uma concretização particularmente vantajosa da invenção, as composições da invenção são líquidas e contêm cerca de 2% (peso/volume, por exemplo, 60 mg em 3 ml de composição) de ácido hialurônico (como tal ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferivelmente sal sódico), cerca de 2% (peso/volume, por exemplo, 60 mg em 3 ml de composição) de sulfato de condroitina (como tal ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferivelmente sal sódico) e cerca de 1% (peso/volume, por exemplo, 30 mg em 3 ml de composição) de pelo menos uma ciclodextrina, preferivelmente de hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
[0042] As quantidades dos componentes da combinação na composição da invenção são fornecidas na forma de peso/volume da composição líquida, e sempre se referem ao peso dos componentes não salificados.
[0043] De acordo com uma concretização preferida, as composições da invenção estão contidas em uma seringa pronta para uso, vantajosamente em uma seringa de 2 ml contendo cerca de 2% (peso/volume, isto é, 40 mg) de ácido hialurônico (como tal ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferivelmente sal sódico), cerca de 2% (peso/volume, isto é, 40 mg) de sulfato de condroitina (como tal ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferivelmente sal sódico) e cerca de 1% (peso/volume, isto é, 20 mg) de pelo menos uma ciclodextrina, preferivelmente hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
[0044] De acordo com uma concretização particularmente preferida, as composições da invenção estão contidas em uma seringa pronta para uso, vantajosamente em uma seringa de 3 ml contendo cerca de 2% (peso/volume, isto é, 60 mg) de hialuronato de sódio, cerca de 2% (peso/volume, isto é, 60 mg) de sulfato de sódio condroitina e cerca de 1% (peso/volume, isto é, 30 mg) de pelo menos uma ciclodextrina, preferivelmente hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
[0045] De acordo com uma concretização preferida, o objetivo da invenção é também uma seringa pré-carregada de 3 ml contendo uma composição líquido estéril que compreende 60 mg de hialuronato de sódio para preparações injetáveis (peso molecular médio 3.000.000 Da), 60 mg de sulfato de sódio condroitina para preparações injetáveis e 30 de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, juntamente com excipientes e carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0046] Composições preferidas da invenção conterão, além da combinação e da água para preparações injetáveis, também um ou mais aditivos, por exemplo, selecionados de cloreto de sódio apirogênico, fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico.
[0047] Quando as composições da invenção são usadas para administração intra-articular, elas podem também conter outros ingredientes ativos, tais como agentes anti- inflamatórios, por exemplo, selecionados de fármacos anti- inflamatórios não esteroidais e fármacos anti-inflamatórios esteroidais (corticoides).
[0048] Devido às diversas propriedades benéficas do metilssulfonilmetano, esse componente pode ser adicionado também às composições da invenção destinadas ao uso intra-articular.
[0049] Composições representativas da invenção são relatadas em detalhes na seção experimental da presente descrição.
[0050] A invenção também se refere a uma composição farmacêutica, de acordo com a invenção, para uso no tratamento ou prevenção de degeneração de cartilagens e artrose ou doenças artríticas ou como agente de preenchimento de tecidos moles e mucosas.
[0051] A invenção também se refere a um método para tratamento ou prevenção de degeneração de cartilagens e artrose ou doenças artríticas ou como agente de preenchimento de tecidos moles e mucosas, que compreendem administrar, a um indivíduo necessitado, uma quantidade eficaz de uma combinação ou composição, conforme acima descrito.
[0052] Em relação a composições conhecidas compreendendo apenas ácido hialurônico e/ou sulfato de condroitina, foi demonstrado que a combinação da invenção fornece a vantagem de permanecer por mais tempo no local em que é injetada. De fato, a presença da ciclodextrina permite desacelerar a reabsorção dos outros dois componentes da combinação pelo organismo tratado. Fica claro, portanto, que se requer injeções menos frequentes das composições compreendendo a combinação, o que melhora significativamente a adesão ao tratamento do indivíduo tratado.
[0053] Os exemplos a seguir são relatados exclusivamente para propósitos ilustrativos, não pretendendo absolutamente restringir a invenção. Seção Experimental
[0054] Exemplo de composição de acordo com a invenção 2 ml de composição líquida estéril contém: - 40 mg de hialuronato de sódio para preparações injetáveis (peso molecular médio 2.000.000 Da) - 40 mg de sulfato de sódio condroitina para preparações injetáveis - 20 mg de hidroxipropil-beta-ciclodextrina - 17,85 mg de cloreto de sódio apirogênico - 0,33 mg de fosfato de sódio dibásico anidro - 0,09 mg de diidrato de fosfato de sódio monobásico - água para preparação injetável conforme necessário para 2 ml
[0055] Exemplo de composição de acordo com a invenção 2 ml de composição líquida estéril contém: - 30 mg de hialuronato de sódio para preparações injetáveis (peso molecular médio 2.000.000 Da) - 30 mg de sulfato de sódio condroitina para preparações injetáveis - 15 mg de hidroxipropil-beta-ciclodextrina - 17,85 mg de cloreto de sódio apirogênico - 0,33 mg de fosfato de sódio dibásico anidro - 0,09 mg de diidrato de fosfato de sódio monobásico - água para preparação injetável conforme necessário para 2 ml
[0056] Exemplo de composição de acordo com a invenção 2 ml de composição líquida estéril contém: - 30 mg de hialuronato de sódio para preparações injetáveis (peso molecular médio 2.000.000 Da) - 30 mg de sulfato de sódio condroitina para preparações injetáveis - 15 mg de hidroxipropil-beta-ciclodextrina - 12,80 mg de cloreto de sódio apirogênico - 0,25 mg de fosfato de sódio dibásico anidro - 0,06 mg de diidrato de fosfato de sódio monobásico - água para preparação injetável conforme necessário para 2 ml
[0057] Exemplo de composição de acordo com a invenção 2 ml de composição líquida estéril contém: - 50 mg de hialuronato de sódio para preparações injetáveis (peso molecular médio 2.000.000 Da) - 50 mg de sulfato de sódio condroitina para preparações injetáveis - 25 mg de hidroxipropil-beta-ciclodextrina - 17,85 mg de cloreto de sódio apirogênico - 0,33 mg de fosfato de sódio dibásico anidro - 0,09 mg de diidrato de fosfato de sódio monobásico - água para preparação injetável conforme necessário para 2 ml
[0058] Exemplo de composição de acordo com a invenção 2 ml de composição líquida estéril contém: - 50 mg de hialuronato de sódio para preparações injetáveis (peso molecular médio 2.000.000 Da) - 50 mg de sulfato de sódio condroitina para preparações injetáveis - 25 mg de hidroxipropil-beta-ciclodextrina - 22,30 mg de cloreto de sódio apirogênico - 0,41 mg de fosfato de sódio dibásico anidro - 0,11 mg de diidrato de fosfato de sódio monobásico - água para preparação injetável conforme necessário para 2 ml
[0059] Uma seringa de 3 ml contém a seguinte composição líquida estéril - 60 mg de hialuronato de sódio para preparações injetáveis (peso molecular médio 3.000.000 Da) - 60 mg de sulfato de sódio condroitina para preparações injetáveis - 30 mg de hidroxipropil-beta-ciclodextrina - 25,50 mg de cloreto de sódio apirogênico - 0,48 mg de fosfato de sódio dibásico anidro - 0,13 mg de diidrato de fosfato de sódio monobásico - água para preparação injetável conforme necessário para 3 ml
[0060] Etapa 1: Método para avaliação da degradação de ácido hialurônico
[0061] O tratamento enzimático de ácido hialurônico com hialurodinase a 37°C para tempos diferentes. Monitoração de produtos de degradação através do Ensaio Morgan-Elson. A reação foi bloqueada através da adição de tetraborato, aquecida até ebulição por 5 minutos. Após resfriamento, através de adição de DMAB (p-metilaminobenzaldeído), após 1 hora de incubação, há um desenvolvimento colorimétrico proporcional à quantidade de ácido hialurônico degradado espectrofotometricamente mensurável.
[0062] A quantificação de ácido hialurônico foi verificada antes e após o tratamento com um segundo método analítico, para confirmar os resultados obtidos. Análise HOLC-UV em coluna Nucleogel (Macherey-nagel GFC 300,8) específica. Etapa 2: Avaliação de estabilidade de ácido hialurônico
[0063] Foram preparadas 3 misturas diferentes contendo ácido hialurônico em ambiente estéril: A) ácido hialurônico separadamente B) ácido hialurônico + sulfato de condroitina C) ácido hialurônico + sulfato de condroitina + polissulfato de ciclodextrina
[0064] A estabilidade das misturas contra a degradação enzimática foi então avaliada em tempos diferentes.
[0065] Em relação às formulações (a) e (b), a formulação (c) mostrou melhor proteção contra a degradação enzimática.
Claims (15)
1. Combinação farmacêutica, consistindo de ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulfato de condroitina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos uma ciclodextrina, caracterizada pelo fato de o ácido hialurônico ter um peso molecular médio entre 100.000 Da e 5.000.000 Da.
2. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o ácido hialurônico ter um peso molecular médio de 3.000.000 Da.
3. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de o ácido hialurônico e o sulfato de condroitina estarem na forma de seus sais sódicos e que dita pelo menos uma ciclodextrina ser hidroxipropil- beta-ciclodextrina.
4. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser uma combinação fixa, sendo que a relação de um para o outro dos componentes ácido hialurônico e sulfato de condroitina é de 1:1 (p/p).
5. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser uma combinação fixa, sendo que a relação de um par ao outro dos componentes hialuronato de sódio e sulfato de sódio condroitina ser de 1:1 (p/p).
6. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de a relação em peso dos três componentes ácido hialurônico/sulfato de condroitina/ ciclodextrina ser de 1/1/0,5 (p/p).
7. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de consistir de uma combinação fixa de hialuronato de sódio/sulfato de sódio condroitina/hidroxipropil-ciclodextrina em uma relação de 1/1/0,5 (p/p).
8. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de ser usada no tratamento ou prevenção de degeneração de cartilagens e artrose ou doenças artríticas, ou como agente de preenchimento para tecidos moles e mucosas.
9. Composição farmacêutica na forma de uma solução líquida injetável, caracterizada pelo fato de compreender a combinação, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de compreender de 1 a 4% (peso/volume) de ácido hialurônico, ou a forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de 1 a 4% (peso/volume) de sulfato de condroitina, ou a forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e de 0,5 a 2% (peso/volume) de pelo menos uma ciclodextrina.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de compreender 2% (peso/volume) de hialuronato de sódio, 2% (peso/volume) de sulfato de sódio condroitina e 1% (peso/volume) de pelo menos uma ciclodextrina.
12. Composição, de acordo com qualquer das reivindicações de 9 a 11, caracterizada pelo fato de dita ciclodextrina ser hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizada pelo fato de ser usada no tratamento ou prevenção de degeneração de cartilagens e artrose ou doenças artríticas ou como agente de preenchimento para tecidos moles e mucosas.
14. Seringa pré-carregada, caracterizada por conter uma composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 9 a 12.
15. Seringa, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de ser uma seringa de 3 ml e conter uma composição líquida estéril que compreende 60 mg de hialuronato de sódio para preparações injetáveis, tendo um peso molecular médio 3.000.000 Da, 60 mg de sulfato de sódio condroitina para preparações injetáveis e 30 mg de hidroxipropil-beta- ciclodextrina, juntamente com excipientes e carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
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