EA031526B1 - Новая соль 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1h-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1h-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, ее получение и содержащие ее композиции - Google Patents

Новая соль 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1h-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1h-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, ее получение и содержащие ее композиции Download PDF

Info

Publication number
EA031526B1
EA031526B1 EA201600101A EA201600101A EA031526B1 EA 031526 B1 EA031526 B1 EA 031526B1 EA 201600101 A EA201600101 A EA 201600101A EA 201600101 A EA201600101 A EA 201600101A EA 031526 B1 EA031526 B1 EA 031526B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dione
methylene
methyl
morpholinylmethyl
dihydro
Prior art date
Application number
EA201600101A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600101A1 (ru
Inventor
Александр Ле Флоик
Жером Гидотти
Филипп Летелльер
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201600101A1 publication Critical patent/EA201600101A1/ru
Publication of EA031526B1 publication Critical patent/EA031526B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Изобретение относится к новой соли метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II), к способу ее получения, а также к содержащим ее фармацевтическим композициям, которые могут быть использованы в области онкологии.

Description

Изобретение относится к новой соли метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II), к способу ее получения, а также к содержащим ее фармацевтическим композициям, которые могут быть использованы в области онкологии.
о
Настоящее изобретение касается новой соли 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II):
способа ее получения, а также содержащих ее фармацевтических композиций.
3-[(3-{ [4-(4-Морфолинилметил)-1 H-пиррол-2-ил]метилен } -2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион обладает очень ценными фармакологическими свойствами в области онкологии. Было фактически продемонстрировано, что 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион способен ингибировать миграцию раковых клеток, что делает его особенно подходящим для лечения рака, более конкретно солидных метастатических опухолей. Среди видов рака, поддающихся лечению, можно упомянуть, помимо прочих, рак толстой кишки, молочной железы, печени, почек, головного мозга и пищевода, меланомы, миеломы, рак яичников, немелкоклеточпый рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы и поджелудочной железы и саркомы.
Получение и терапевтическое применение 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой, более конкретно - ее гидрохлоридом, было описано, например, в описании Европейского патента ЕР 2281822.
С учетом фармацевтической ценности этого соединения важной представляется возможность получения активного соединения в отличном выходном количестве, с высокой чистотой и отличной воспроизводимостью. Часто обнаруживается, что применяемый гидрохлорид создает проблемы очистки и рекристаллизации, а также значительные трудности в оптимизации выхода. Кроме того, наблюдались проблемы воспроизводимости и устойчивости полученного активного соединения. После многочисленных исследований была получена возможность распознавания новой соли, сочетающей различные преимущества, в частности, касающиеся очистки, воспроизводимости процесса получения и выхода, а также неожиданно обладающей преимуществом очень значительного улучшения растворимости активного соединения. Эта новая соль соответственно обладает всеми качествами, необходимыми для ее применения в качестве медикамента, как с физико-химической, так и с фармакокинетической точки зрения.
Настоящее изобретение соответственно касается новой соли 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Нпиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, более конкретно - метансульфоната 3-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II)
где обозначение означает, что двойная связь имеет конфигурацию Z или Е.
Изобретение предпочтительно касается Z-изомера метансульфоната 3-[(3-{[4-(4морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-
2,4-диона.
Эта новая соль обладает следующими преимуществами:
простой и воспроизводимый процесс ее получения с отличным выходом;
повышенная растворимость в воде и органических растворителях, что позволяет предусматривать стадии очистки, такие как осветление, с целью повышения чистоты.
Изобретение также касается способа получения метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, более конкретно - его Z-изомера, характеризующегося тем, что в качестве исходного материала применяют 3[(3 - {[4-(4-морфолинилметил)-111-ι 1иррол-2-ил|метиле11} -2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5 -ил)метил] -1,3тиазолидин-2,4-дион, получаемый, например, в соответствии со способом, представленным в описании патента ЕР 2281822. Дион растворяют в бинарной системе растворителя/воды, затем добавляют от 1 до 2 мол.экв. метансульфоновой кислоты и смесь перемешивают до выпадения в осадок метансульфоната.
Растворитель предпочтительно является полярным растворителем, таким как, например, ацетонитрил, ацетон, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсульфоксид, спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, вода, а также водные/органические смеси этих растворителей. Предпочтительно соотношение растворителя/воды составляет от 0/100 до 100/0.
Вариант способа согласно изобретению состоит из использования в качестве исходного материала гидрохлорида 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5
- 1 031526 ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона; способ получения этого соединения представлен, например, в описании патента ЕР 2281822. Гидрохлорид растворяют в бинарной системе растворителя/воды и уровень рН смеси доводят до 8 путем добавления основания. Образовавшуюся соль удаляют путем фильтрации. Фильтрат нагревают, а затем добавляют метансульфоновую кислоту. Затем температура медленно возвращается к окружающей температуре и полученный метансульфонат отфильтровывают. Более конкретно, применяемый растворитель является полярным растворителем, таким как ацетонитрил, ацетон, 1,4диоксан, тетрагидрофуран, N.N-диметилформамид. N.N-диметилацетамид. диметилсульфоксид или спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол. Предпочтительно соотношение растворителя/воды составляет 70/30, более предпочтительно 90/10. Метансульфоновую кислоту используют в избытке, более конкретно - от 1 до 2 экв.
Соединение формулы (II) согласно изобретению обладает отличной стойкостью во времени даже в условиях денатурирования: при 25°C/60% относительной влажности, при 25°C/90% относительной влажности, при 30°C/65% относительной влажности, при 40°C/75% относительной влажности или при 50°C соединение формулы (II) остается неизменным после 6 месяцев хранения.
Изобретение также касается фармацевтических композиций, включающих в качестве активного ингредиента соединение формулы (II) согласно изобретению, более конкретно - его Z-изомер, вместе с одним или несколькими соответствующими инертными, нетоксичными вспомогательными веществами. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению более конкретно можно упомянуть те, которые являются подходящими для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы, сублингвальные таблетки, капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные препараты, пригодные для питья суспензии и жевательные резинки.
Фармацевтические формы, включающие соединение формулы (II) согласно изобретению, более конкретно - его Z-изомер, предназначаются для применения в лечении рака, более конкретно - солидных метастатических опухолей. Среди видов рака, поддающихся лечению, можно упомянуть, помимо прочих, рак толстой кишки, молочной железы, печени, почек, головного мозга и пищевода, меланомы, миеломы, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы и поджелудочной железы и саркомы.
Эффективная доза может колебаться в зависимости от характера и тяжести нарушения, пути введения и возраста и массы пациента. Доза колеблется от 1 мг до 1 г в день как эквивалент в чистом основании, за один или несколько приемов.
Соединение формулы (II) согласно изобретению, более конкретно - его Z-изомер, также может быть использовано в сочетании с противораковым средством, выбранным из генотоксичных веществ, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом и ингибиторов киназы. Такие сочетания предназначаются для применения в производстве медикаментов для применения в лечении рака.
Также соединение формулы (II) согласно изобретению, более конкретно его Z-изомер, предназначается для применения в сочетании с лучевой терапией в лечении рака.
Представленные ниже примеры поясняют изобретение, никоим образом его не ограничивая.
Пример 1. 3-[(3-{[4-(4-Морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион метансульфонат, Z-изомер.
1,26 г 3-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона помещают в 100-мл колбу. После добавления 20 мл раствора ацетонитрила/воды (90/10) смесь нагревают при 70°C. Приготавливают раствор, содержащий 2 мл метансульфоновой кислоты и 50 мл смеси ацетонитрила/воды (90/10). 5 мл полученного в результате раствора добавляют в реакционную смесь, которая становится прозрачной. Раствор охлаждают до 20°C (0,5^/^¾ перемешивание при 200 об/мин). После перемешивания в течение суток при окружающей температуре указанный продукт отделяют путем фильтрации и высушивают при 40°C in vacuo (10 мбар).
Точка плавления: 270-274°C (плавление/распад).
Указанный продукт характеризуется путем порошковой дифрактографии, которую осуществляют на 50 мг соединения согласно примеру 1, помещенного между пленками 2 Kapton® или на подложку и загружают в дифрактометр Panalytical Xpert-Pro MPD (медный антикатод) в режиме передачи с угловым диапазоном 3-55° в выражении 2θ, шагом 0,017° и 35,5 с на шаг, что позволяет распознать следующие кристаллические параметры:
параметры кристаллической ячейки: а=15,0958(5) A, b=18,4586(6) А, с=8,8269(2) Α, β=94,074(1)°, γ=90°;
пространственная группа: С 1 с 1 (9);
объем одиночной ячейки: Vunit cell= 2453,37600 А3.
Указанный продукт также характеризовался путем рентгеновской дифракции отдельного кристалла соединения по примеру 1, которую осуществляли при помощи устройства Rigaku XtaLAB с применением графитового монохроматического излучения Mo-Ka. Наблюдали следующие кристаллические параметры:
- 2 031526 параметры кристаллической ячейки: а=14,995(4) A, b=18,302(4) А, с=8,850(2) А, β=93,528(7)°, γ=90°;
пространственная группа: С 1 с 1 (9);
объем одиночной ячейки: Vunit cell= 2424,0 (9) А3.
Небольшие различия, наблюдаемые в параметрах, получаемых с применением порошка, обусловлены температурой, применяемой для получения параметров с монокристаллом (-100°C), что вызывает сокращение вдоль осей а и b.
Указанный продукт также характеризовался рентгеновской порошковой дифрактограммой, показанной на фиг. 1, измеряемой при помощи дифрактометра Panalytical XPert Pro MPD (медный антикатод) и выражаемой как межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выражаемый в °±0,2) и относительная интенсивность (выражаемая как процент относительно наиболее интенсивной линии):
Выр. 2-тета (°) Выр. d (А) Интенсивность (%)
12,8678 6,87420 60,31
15,1323 5,85020 38,36
15,5005 5,71203 100,00
17,7050 5,00549 48,23
18,2579 4,85513 23,89
18,7110 4,73856 25,22
20,1109 4,41177 30,15
21,4617 4,13704 16,97
21,6776 4,09632 15,77
21,8970 4,05576 15,98
22,2971 3,98390 41,52
22,5852 3,93372 38,20
24,5702 3,62023 17,23
25,8231 3,44735 24,17
26,3301 3,38211 83,15
Углы Брэгга 2-тета (выражаемые в °±0,2), характерные для рентгеновской порошковой дифрактограммы: 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33.
Соединение по примеру 1 также характеризовалось его DSC-диаграммой для образца 5-10 мг, загруженного в устройство ТА Instruments DSC Q1000 и охлажденного до 0°C. Затем образец нагревают до 300°C при скорости Ю^/мин. Полученный график показан на фиг. 2.
Пример 2. Чистота и стойкость метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2ил]метилен} -2-оксо-2,3 -дигидро- 1Н-индол-5-ил)метил] - 1,3-тиазолидин-2,4-диона, Z-изомера, в условиях денатурирования.
HPLC (% Пример 1) XR DSC
1. = 0 99,8 % Фиг. 2 Фиг. 1
Че эез 6 месяцев
25°С / 60 % относительной влажности 99,8 % Дифрактограмма неизменна Термограмма неизменна
25°С / 90 % относительной влажности 99,8 % Дифрактограмма неизменна Термограмма неизменна
30°С / 65% относительной влажности 99,8 % Дифрактограмма неизменна Термограмма неизменна
40°С / 75 % относительной влажности 99.8 % Дифрактограмма неизменна Термограмма неизменна
50°С 99,8 % Дифрактограмма неизменна Термограмма неизменна
Пример 3. Растворимость метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2ил]метилен} -2-оксо-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил)метил] - 1,3-тиазолидин-2,4-дион, Z-изомера.
Раствор, содержащий 140 мг соединения, полученного в примере 1, в 7 мл воды перемешивают в течение 24 ч при окружающей температуре. После фильтрации с применением фильтра Acrodisc GHP 0,45° мкм раствор анализируют путем HPLC. Растворимость соединения согласно примеру 1 составляет 14,7 мг/мл (или 12,1 мг/мл как эквивалент в чистом основании).
В тех же условиях растворимость гидрохлорида 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2ил]метилен} -2-оксо-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил)метил] - 1,3-тиазолидин-2,4-диона, Z-изомера, составляет 4.3 мг/мл (или 4 мг/мл как эквивалент в чистом основании).
- 3 031526
Пример 4. Кинетика растворения при рН 2 (желудочный уровень рН) метансульфоната 3-[(3-{[4-(4морфолинилметил)-1 Н-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5 -ил)метил] -1,3-тиазолидин-
2,4-диона, Z-изомера.
Кинетику растворения при неизменной площади поверхности (или собственную кинетику растворения) продукта согласно примеру 1 определяли при окружающей температуре при рН 2 (10 мл 0,01 N НС1) с применением устройства для определения скорости растворения pDiss и шариков 0,075 см2, изготовленных путем сжатия при 90 бар, в течение 2 мин при скорости перемешивания 100 об/мин.
Продукт согласно примеру 1 растворяется с кинетикой 23 мкг-с-1-см-2 +/-11%. Для сравнения, кинетика растворения соответствующего гидрохлорида составляет 1,6 мкг-с -1-см-2. Таким образом, метансульфонат растворяется приблизительно в 14 раз быстрее, чем соответствующий гидрохлорид.
Пример 5. Фармацевтические композиции:

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    Пшеничным крахмал
    Кукурузный крахмал..
    Лактоза
    Стеарат магния
    Кремнезем
    1 Лдроксипропилцеллюлоза
    1000 таблеток, каждая из которых содержала дозу 5 мг метансульфоната 3-Ϊ3{14-(4-морфолинилметил)-1 Я-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3-дигидро- 1 Н~ индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, Z-изомера (Пример
    1. Метансульфонат 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II) где обозначение
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является Z-изомером метансульфоната 3-[(3-{[4-(4морфолинилметил)-111-ι 1иррол-2-ил|метилен} -2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5 -ил)метил] -1,3-тиазолидин-
    2,4-диона.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой с углами Брэгга 2 тета (выражаемых в °±0,2) 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что характеризуется следующими параметрами, полученными согласно порошковой дифрактограмме, осуществляемой на дифрактометре Panalytical XpertPro MPD (медный антикатод) в режиме передачи с угловым диапазоном 3-55° в выражении 2θ, шагом 0,017° и 35,5 с на шаг:
    параметры кристаллической ячейки: а=15,0958(5) A, b=18,4586(6) А, с=8,8269(2) А, β=94,074(1)°, γ=90°;
    пространственная группа: С 1 с 1 (9);
    объем одиночной ячейки: Vunit cell= 2453,37600 А3.
  5. 5. Способ получения соединения формулы (II) по п.1, характеризующийся тем, что в качестве исходного материала применяют 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, который растворяют в бинарной системе растворителя/воды, а затем добавляют от 1 до 2 мол.экв. метансульфоновой кислоты, перемешивают до выпадения в осадок метансульфоната, который отфильтровывают.
  6. 6. Способ получения соединения формулы (II) по п.1, характеризующийся тем, что в качестве исходного материала применяют гидрохлорид 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, который растворяют в бинарной системе растворителя/воды, уровень рН которого доводят до 8 путем добавления основания, образовавшуюся соль удаляют путем фильтрации, а затем фильтрат нагревают, добавляют метансульфоновую кислоту, среду перемешивают и охлаждают до выпадения в осадок метансульфоната, который отфильтровывают.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (II) по одному из пп.1-4 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что соединение формулы (II) является Z-изомером метансульфоната 3-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1 И-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3 дигидро-1 Ы-индол-5-ил)метил] -1,3-тиазолидин-2,4-диона.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8 для лечения рака толстой кишки, молочной железы, печени, почек, головного мозга и пищевода, меланом, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы и поджелудочной железы или сарком.
  10. 10. Сочетание соединения формулы (II) по одному из пп.1-4 с противораковым средством, выбранным из генотоксичных веществ, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом и ингибиторов киназы.
  11. 11. Сочетание по п.10, отличающееся тем, что соединение формулы (II) является Z-изомером метансульфоната 3-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1 И-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3-дигидро-1 H-индол5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона.
  12. 12. Применение сочетания по п.10 или 11 в производстве медикаментов для применения в лечении рака.
  13. 13. Применение соединения формулы (II) по одному из пп.1-4 в сочетании с лучевой терапией в лечении рака.
  14. 14. Применение по п.13, отличающееся тем, что соединение формулы (II) является Z-изомером метансульфоната 3-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1 H-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3-дигидро-1 H-индол5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона.
    Лог. способа:
    “1. Уравновешивание при 0,00°С
    2.2. Уклон 10,00°С/мин до 300,00°С З3. Конец способа
    150 200
    Температура“С
EA201600101A 2013-07-12 2014-07-11 Новая соль 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1h-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1h-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, ее получение и содержащие ее композиции EA031526B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1356870A FR3008411B1 (fr) 2013-07-12 2013-07-12 Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa preparation, et les formulations qui le contiennent
PCT/FR2014/051783 WO2015004395A1 (fr) 2013-07-12 2014-07-11 Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylméthyl)-1h-pyrrol-2-yl]méthylène}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)méthyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa préparation, et les formulations qui le contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600101A1 EA201600101A1 (ru) 2016-06-30
EA031526B1 true EA031526B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=50424327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600101A EA031526B1 (ru) 2013-07-12 2014-07-11 Новая соль 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1h-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1h-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, ее получение и содержащие ее композиции

Country Status (47)

Country Link
US (2) US9925195B2 (ru)
EP (1) EP3019497B1 (ru)
JP (1) JP6532459B2 (ru)
KR (2) KR20160030399A (ru)
CN (1) CN105377843B (ru)
AP (1) AP2016008976A0 (ru)
AR (1) AR096882A1 (ru)
AU (1) AU2014289059B2 (ru)
CA (1) CA2916380C (ru)
CL (1) CL2016000013A1 (ru)
CR (1) CR20160012A (ru)
CU (1) CU20160005A7 (ru)
CY (1) CY1119259T1 (ru)
DK (1) DK3019497T3 (ru)
DO (1) DOP2016000005A (ru)
EA (1) EA031526B1 (ru)
ES (1) ES2632570T3 (ru)
FR (1) FR3008411B1 (ru)
GE (1) GEP201706712B (ru)
GT (1) GT201600004A (ru)
HK (2) HK1222172A1 (ru)
HR (1) HRP20171060T1 (ru)
HU (1) HUE032568T2 (ru)
IL (1) IL243526B (ru)
JO (1) JO3292B1 (ru)
LT (1) LT3019497T (ru)
MA (1) MA38759B1 (ru)
MD (1) MD4507C1 (ru)
ME (1) ME02735B (ru)
MX (1) MX360291B (ru)
MY (1) MY183197A (ru)
NI (1) NI201600009A (ru)
NZ (1) NZ715841A (ru)
PE (1) PE20160079A1 (ru)
PH (1) PH12016500017A1 (ru)
PL (1) PL3019497T3 (ru)
PT (1) PT3019497T (ru)
RS (1) RS55945B1 (ru)
RU (1) RU2680826C9 (ru)
SA (1) SA516370388B1 (ru)
SG (1) SG11201510570YA (ru)
SI (1) SI3019497T1 (ru)
TN (1) TN2015000566A1 (ru)
TW (2) TW201630906A (ru)
UA (1) UA114041C2 (ru)
UY (1) UY35629A (ru)
WO (1) WO2015004395A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10245270B2 (en) * 2013-07-12 2019-04-02 Les Laboratoires Servier Salt of 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, its preparation, and formulations containing it
FR3039401B1 (fr) * 2015-07-31 2018-07-13 Les Laboratoires Servier Nouvelle association entre le 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione et un inhibiteur de la tyr kinase du egfr

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2281822A1 (fr) * 2009-08-04 2011-02-09 Les Laboratoires Servier Nouveaux dérivés dihydroindolones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ520640A (en) * 2000-02-15 2005-04-29 Upjohn Co Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2002032861A2 (en) * 2000-10-17 2002-04-25 Merck & Co., Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
RU2316554C2 (ru) * 2001-12-27 2008-02-10 Тереванс, Инк. Производные индолина, используемые как ингибиторы протеинкиназы
WO2005040116A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Schering Aktiengesellschaft Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
KR101396639B1 (ko) * 2005-12-05 2014-05-21 제노포트 인코포레이티드 레보도파 프로드럭 메실레이트, 그것의 조성물 및 그것의용도

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2281822A1 (fr) * 2009-08-04 2011-02-09 Les Laboratoires Servier Nouveaux dérivés dihydroindolones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016523953A (ja) 2016-08-12
CY1119259T1 (el) 2018-02-14
FR3008411A1 (fr) 2015-01-16
RU2680826C2 (ru) 2019-02-28
SA516370388B1 (ar) 2017-12-14
SI3019497T1 (sl) 2017-07-31
PL3019497T3 (pl) 2017-09-29
EP3019497B1 (fr) 2017-04-12
SG11201510570YA (en) 2016-01-28
RU2680826C9 (ru) 2019-03-01
ME02735B (me) 2017-10-20
CN105377843B (zh) 2019-03-05
JP6532459B2 (ja) 2019-06-19
HRP20171060T1 (hr) 2017-10-06
CN105377843A (zh) 2016-03-02
AU2014289059A1 (en) 2016-02-04
EA201600101A1 (ru) 2016-06-30
TW201504236A (zh) 2015-02-01
DOP2016000005A (es) 2016-12-15
CL2016000013A1 (es) 2016-08-12
KR20180028554A (ko) 2018-03-16
MY183197A (en) 2021-02-18
LT3019497T (lt) 2017-05-25
HUE032568T2 (hu) 2017-09-28
PH12016500017B1 (en) 2016-04-18
KR20160030399A (ko) 2016-03-17
TN2015000566A1 (fr) 2017-04-06
NZ715841A (en) 2019-04-26
TW201630906A (zh) 2016-09-01
UY35629A (es) 2015-01-30
HK1222655A1 (zh) 2017-07-07
FR3008411B1 (fr) 2015-07-03
MD4507C1 (ru) 2018-03-31
DK3019497T3 (en) 2017-08-07
RS55945B1 (sr) 2017-09-29
CR20160012A (es) 2016-02-08
IL243526B (en) 2019-09-26
MX2016000332A (es) 2016-05-09
MD4507B1 (ru) 2017-08-31
MA38759B1 (fr) 2018-09-28
EP3019497A1 (fr) 2016-05-18
US20180207171A1 (en) 2018-07-26
IL243526A0 (en) 2016-02-29
GT201600004A (es) 2018-09-28
UA114041C2 (xx) 2017-04-10
RU2016104642A (ru) 2017-08-17
NI201600009A (es) 2016-02-11
MX360291B (es) 2018-10-29
CU20160005A7 (es) 2016-05-30
PH12016500017A1 (en) 2016-04-18
AR096882A1 (es) 2016-02-03
CA2916380A1 (fr) 2015-01-15
HK1222172A1 (zh) 2017-06-23
ES2632570T3 (es) 2017-09-14
TWI554510B (zh) 2016-10-21
US9925195B2 (en) 2018-03-27
JO3292B1 (ar) 2018-09-16
US20160151378A1 (en) 2016-06-02
GEP201706712B (en) 2017-07-25
AU2014289059B2 (en) 2017-05-25
PT3019497T (pt) 2017-05-15
CA2916380C (fr) 2017-11-21
MA38759A1 (fr) 2018-01-31
WO2015004395A1 (fr) 2015-01-15
AP2016008976A0 (en) 2016-01-31
PE20160079A1 (es) 2016-02-06
MD20160003A2 (ru) 2016-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101604501B1 (ko) Ｎ-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3ｈ-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1ｈ-피롤-3-카복스아미드의 결정 형태 및 이의 제조 방법
JP2014525470A (ja) プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態
JP5758399B2 (ja) 化合物、その一定の新形態、その医薬組成物ならびに製剤化および使用の方法
WO2018117267A1 (ja) 置換ピペリジン化合物の塩
EP3805229B1 (en) Salt of fused ring pyrimidine compound, crystal form thereof and preparation method therefor and use thereof
JP2019518776A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としてのアニリンピリミジン化合物の結晶
EA031526B1 (ru) Новая соль 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1h-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1h-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, ее получение и содержащие ее композиции
KR20120098745A (ko) 치환된 피라졸로피리미딘의 결정질 형태
US10245270B2 (en) Salt of 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, its preparation, and formulations containing it
US10544137B2 (en) PI3K inhibitor, and pharmaceutically acceptable salt, polycrystalline form, and application thereof
KR102484846B1 (ko) 벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법
KR20230062917A (ko) 피마살탄 일수화물 b형 결정다형 및 그 제조방법
KR20230110520A (ko) 카세인 키나아제 1ε 억제제의 결정형, 제조 방법 및 이의 응용
KR20230062916A (ko) 피마살탄 무수물 a형 결정다형 및 그 제조방법
TWI344462B (en) Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
TW201211036A (en) Useful salts of indazole derivative
TW201008936A (en) Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
OA17666A (fr) Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4Morpholinylméthyl)-1H-Pyrrol-2-YL]Methylène}-2Oxo-2,3-Dihydro-1H-Indol-5-YL)Méthyl]-1,3-Thiazolidine-2,4-Dione, sa préparation, et les formulations qui le contiennent.
KR20060120644A (ko) 술폰아미드 함유 인돌 화합물의 결정 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU