KR101604501B1 - Ｎ-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3ｈ-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1ｈ-피롤-3-카복스아미드의 결정 형태 및 이의 제조 방법 - Google Patents

Ｎ-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3ｈ-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1ｈ-피롤-3-카복스아미드의 결정 형태 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 수니티닙의 신규한 결정 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010057779954-pct00006

Description

Ｎ-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3Ｈ-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1Ｈ-피롤-3-카복스아미드의 결정 형태 및 이의 제조 방법{CRYSTAL FORMS OF N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-5-[(5-FLUORO-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDENE)METHYL]-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROLE-3-CARBOXAMIDE AND METHODS FOR THEIR PREPARATION}
본 발명은 N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아미드라는 화학명을 갖는 수니티닙(Sunitinib)의 신규한 결정 형태, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
화이자 파마(Pfizer Pharma)에 의해 수텐트(Sutent, 등록상표)라는 상표명으로 시판되는 수니티닙은 신장 세포 암종(RCC) 및 위장관 간질 종양(GIST)과 같은 질환의 치료에 사용되는 수용체 티로신 키나제 억제제이다. 이의 활성은 혈소판-유도된 성장 인자 수용체 및 혈관 내피 성장 인자 수용체를 비롯한 다중 수용체 티로신 키나제의 표적화에 의한 세포 신호 전달의 억제에 의지한다. 상기 종류의 수용체 둘다가 종양 혈관신생 및 종양 세포 증식에 관여하므로, 이러한 표적의 동시 억제는 감소된 종양 혈관신생 및 암 세포 사멸 둘다를 야기한다. 이러한 효과는 신장 세포 암종 및 위장관 간질 종양 각각의 최종적으로 관찰된 감소의 원인이다.
암과 같은 질환에 대한 수니티닙 및 이의 약학적인 효과는 유럽특허 제1255752호에 기술되어 있다. 수니티닙 및 이의 염의 추가의 의학 용도는 특히 유럽특허 제1255536호 및 국제특허공개 제03/035009호로부터 공지된다.
유럽특허 제1255752호는 수니티닙 및 이의 제조 방법 2 가지를 개시한다. 이러한 제조 방법에 따라서, 수니티닙은 각각 황녹색 고체 및 주황색 고체로서 수득된다. 그러나, 이러한 방법을 반복하는 경우, 황녹색 고체는 수득될 수 없다. 제 2 방법에 따라서, 수니티닙이 수득될 수 있다.
본 발명은 N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아미드(수니티닙)의 신규한 다형체 형태, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 수니티닙은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:
[화학식 I]
Figure 112010057779954-pct00001
수니티닙은 매우 낮은 흡습성을 나타내는 황색 내지 녹색을 띤 황색 분말로 수득될 수 있다. 이러한 결정 형태의 수니티닙은 이하 "다형체 형태 I" 또는 "다형체 I"로 지칭된다. 이러한 분말은 미세한 미립자이고, 여과에 의해 수집하기 어렵고, 고도로 정전기성이고, 모든 종류의 표면에 강하게 점착하는 경향이 있다.
또한, 본 발명은 다형체 형태 I의 단점을 나타내지 않지만 약간 더 흡습성인 수니티닙의 다형체 형태 II를 제공한다.
세 번째로, 본 발명은 흡습성이지 않고, 다형체 형태 I의 단점을 나타내지 않고, 다형체 I 및 II의 장점을 조합한 수니티닙의 다형체 형태 III을 제공한다.
약어
Figure 112010057779954-pct00002
도 1: 다형체 형태 I인 수니티닙의 XRPD 패턴
도 2: 다형체 형태 II인 수니티닙의 XRPD 패턴
도 3: 다형체 형태 III인 수니티닙의 XRPD 패턴
도 4: 다형체 형태 I인 수니티닙의 DSC 도표
도 5: 다형체 형태 II인 수니티닙의 DSC 도표
도 6: 다형체 형태 III인 수니티닙의 DSC 도표
도 7: 다형체 형태 I, II 및 III인 수니티닙의 사진
도 8: 다형체 형태 I, II 및 III인 수니티닙의 라만(Raman) 스펙트럼
도 9: 다형체 형태 I, II 및 III인 수니티닙의 IR 스펙트럼
수니티닙의 다형체 I
본 발명의 제 1 양태는 상기한 바와 같은 황색 내지 녹색을 띤 황색 고체를 지칭하고, 이하 수니티닙의 다형체 I로 지칭된다. 이는 4.5 ± 0.2 °의 2-쎄타에서의 특징적인 피크, 특히 4.5 ± 0.2 °, 9.1 ± 0.2 °, 16.8 ± 0.2 ° 및 26.0 ± 0.2 °의 2-쎄타에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징지어진다.
또한, 수니티닙의 다형체 I은 4.5 ± 0.2 °, 9.1 ± 0.2 °, 15.2 ± 0.2 °, 16.8 ± 0.2 °, 18.3 ± 0.2 °, 20.4 ± 0.2 °, 21.8 ± 0.2 °, 22.9 ± 0.2 ° 및 26.0 ± 0.2 °의 2-쎄타에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
수니티닙의 다형체 I의 XRPD 패턴은 도 1에 도시된다.
수니티닙의 다형체 I은 2927 ± 2 cm-1, 1679 ± 2 cm-1, 1585 ± 2 cm-1, 1437 ± 2 cm-1, 1334 ± 2 cm-1, 1278 ± 2 cm-1 및 670 ± 2 cm-1에서 특징적인 피크를 나타내는 라만 스펙트럼을 나타낸다.
수니티닙의 다형체 I의 라만 스펙트럼은 도 8에 도시된다.
수니티닙의 다형체 I은 2969 ± 2 cm-1, 1479 ± 2 cm-1, 1330 ± 2 cm-1, 1189 ± 2 cm-1, 797 ± 2 cm-1, 667 ± 2 cm-1 및 609 ± 2 cm-1에서 특징적인 피크를 나타내는 IR 스펙트럼을 나타낸다.
수니티닙의 다형체 I의 IR 스펙트럼은 도 9에 도시된다.
수니티닙의 다형체 I은 낮은 흡습성을 나타낸다. DMSG는 샘플의 중량에 대해 최대 약 1 %의 수분 수착을 나타냈다.
놀랍게도, 상이한 용매 및 2 개 이상의 용매의 혼합물로부터의 수니티닙의 결정화 및/또는 재결정화에 의해, 더욱 새로운 다형체 형태가 발견되었다. 수니티닙의 다형체 I은 낮은 흡습성을 나타내지만, 생약 제형의 개발을 비롯한 산업적인 실행가능성을 훼방하는 매우 미세한 미립자성 및 불량한 여과성, 모든 종류의 표면에 대한 점착성 및 정전기 특성과 같은 불리한 특성을 가진다. 수니티닙의 더욱 새로운 다형체의 취급에 있어서, 여과성, 정전기 특성 및 점착성의 상기 문제는 발생하지 않는다.
수니티닙의 다형체 II
본 발명의 제 2 양태는 수니티닙의 다형체 II에 관한 것이다. 이러한 결정 형태는 하기 특징을 갖는다:
Figure 112010057779954-pct00003
수니티닙의 다형체 II는 3.8 ± 0.2 °의 2-쎄타에서의 특징적인 피크, 특히 3.8 ± 0.2 °, 9.0 ± 0.2 °, 14.0 ± 0.2 °, 18.1 ± 0.2 ° 및 20.5 ± 0.2 °의 2-쎄타에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징지어진다.
또한, 수니티닙의 다형체 II는 3.8 ± 0.2 °, 9.0 ± 0.2 °, 14.0 ± 0.2 °, 18.1 ± 0.2 °, 20.5 ± 0.2 °, 26.6 ± 0.5 ° 및 27.5 ± 0.6 °의 2-쎄타에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
수니티닙의 다형체 II의 XRPD는 도 2에 도시된다.
수니티닙의 다형체 II는 2929 ± 2 cm-1, 1627 ± 2 cm-1, 1583 ± 2 cm-1, 1425 ± 2 cm-1, 1328 ± 2 cm-1, 1285 ± 2 cm-1, 1264 ± 2 cm-1 및 669 ± 2 cm-1에서 특징적인 피크를 나타내는 라만 스펙트럼을 나타낸다.
수니티닙의 다형체 II의 라만 스펙트럼은 도 8에 도시된다.
수니티닙의 다형체 II는 1667 ± 2 cm-1, 1476 ± 2 cm-1, 1325 ± 2 cm-1, 1147 ± 2 cm-1, 794 ± 2 cm-1, 668 ± 2 cm-1 및 608 ± 2 cm-1에서 특징적인 피크를 나타내는 IR 스펙트럼을 나타낸다.
수니티닙의 다형체 II의 IR 스펙트럼은 도 9에 도시된다.
수니티닙의 다형체 II는 약간의 흡습성을 나타낸다. DMSG는 샘플의 중량에 대해 6 % 초과의 수분 수착을 나타냈다.
본 발명은 바람직하게는 25 ℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도의 온도에서, 임의의 다형체 또는 비결정질 형태 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 이의 다형체 형태 I로 존재하는 수니티닙을 적합한 불활성 용매, 바람직하게는 물, 유기 용매 또는 2 개 이상의 적합한 불활성 용매의 혼합물에 용해시키는 단계; 선택적으로 다른 용매, 바람직하게는 다른 유기 용매를 첨가하는 단계; 바람직하게는 감압하에, 더욱 바람직하게는 25 ℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도 사이의 온도에서, 가장 바람직하게는 감압하에 25 내지 60 ℃에서 용액을 농축하는 단계; 및 생성된 결정질 침전물을, 바람직하게는 여과에 의해 수집하는 단계를 포함하는, 수니티닙의 다형체 II의 제조 방법에 관한 것이다.
결정화는 적합한 불활성 용매, 또는 2 개 이상의 적합한 불활성 용매의 혼합물중에서 수행된다. 이러한 적합한 불활성 용매의 예는 물, 지방족 및 방향족 탄화수소(바람직하게는 헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌), 지방족 알콜(바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올), 에터(바람직하게는 다이에틸 에터, 다이이소프로필 에터 또는 다이메톡시에탄), 사이클릭 에터(바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 다이옥산), 케톤(바람직하게는 아세톤, 메틸이소부틸케톤 또는 메틸에틸케톤), 에스터(바람직하게는 에틸아세테이트), 염소화된 탄화수소(바람직하게는 다이클로로메탄 또는 클로로폼) 또는 질소 함유 유기 용매(바람직하게는 N-메틸 피롤리돈, 다이메틸폼아미드 또는 아세토나이트릴)이다. 아세톤, 메틸에틸케톤 및 톨루엔이 특히 바람직하다.
본 발명은 선택적으로 용매를 25 ℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도의 온도까지 가열하면서, 수니티닙의 염, 바람직하게는 유럽특허 제1255752 B1호에 기술된 바와 같은 수니티닙의 염, 더욱 바람직하게는 말레이트 염을 적합한 불활성 용매, 바람직하게는 물, 또는 2 개 이상의 적합한 불활성 용매의 혼합물에 용해시키는 단계; 염기, 바람직하게는 NaOH를 첨가하는 단계; 및 생성된 결정질 침전물을, 바람직하게는 여과에 의해 수집하는 단계를 포함하는, 수니티닙의 다형체 II의 또 다른 제조 방법을 제공한다.
용매로서, 상기한 바와 같은 적합한 불활성 용매가 사용될 수 있다.
상기 반응은 염기, 바람직하게는 브뢴스테드(Bronsted) 염기의 존재하에 수행된다. 적합한 브뢴스테드 염기의 예는 금속 하이드록사이드, 금속 카본에이트 또는 아민, 바람직하게는 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 카본에이트, 알칼리 금속 바이카본에이트, 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카본에이트, 칼륨 카본에이트, 나트륨 바이카본에이트, 암모니아, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 다이이소프로필아민 또는 피리딘이다. 나트륨 하이드록사이드가 바람직하다. 염기는 이의 염으로부터 수니티닙의 유리 염기를 수득하기에 충분한 양으로 사용된다.
수니티닙의 다형체 III
본 발명의 제 3 양태는 수니티닙의 다형체 III에 관한 것이다. 결정 형태는 하기 특징을 갖는다.
Figure 112010057779954-pct00004
수니티닙의 다형체 III은 6.3 ± 0.2 °의 2-쎄타에서의 특징적인 피크, 특히 6.3 ± 0.2 °, 22.2 ± 0.2 ° 및 26.4 ± 0.2 °의 2-쎄타에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징지어진다.
또한, 수니티닙의 다형체 III은 6.3 ± 0.2 °, 14.0 ± 0.2 °, 15.4 ± 0.2 °, 18.9 ± 0.2 °, 19.3 ± 0.2 °, 22.2 ± 0.2 °, 24.2 ± 0.2 ° 및 26.4 ± 0.2 °의 2-쎄타에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
수니티닙의 다형체 III의 XRPD 패턴은 도 3에 도시된다.
수니티닙의 다형체 III은 1674 ± 2 cm-1, 1569 ± 2 cm-1, 1414 ± 2 cm-1, 1327 ± 2 cm-1, 1297 ± 2 cm-1, 1259 ± 2 cm-1, 1030 ± 2 cm-1 및 666 ± 2 cm-1에서 특징적인 피크를 나타내는 라만 스펙트럼을 나타낸다.
수니티닙의 다형체 III의 라만 스펙트럼은 도 8에 도시된다.
수니티닙의 다형체 III은 3435 ± 2 cm-1, 1670 ± 2 cm-1, 1473 ± 2 cm-1, 1294 ± 2 cm-1, 1194 ± 2 cm-1, 1146 ± 2 cm-1, 786 ± 2 cm-1, 663 ± 2 cm-1 및 617 ± 2 cm-1에서 특징적인 피크를 나타내는 IR 스펙트럼을 나타낸다.
수니티닙의 다형체 III의 IR 스펙트럼은 도 9에 도시된다.
다형체 III은 매우 낮은 흡습성을 나타낸다. DMSG하에, 샘플은 심지어 95 %의 상대 습도에서도 무게가 늘리 않았다.
다형체 III은 바람직하게는 결정내의 임의의 용매 분자의 부재에 의해 추가로 특징지어진다.
본 발명은 또한, 적합한 불활성 용매중에서 수니티닙의 투명한 포화 용액을 제조하는 단계; 상기 용액을 냉각하고, 수니티닙을 결정화시키는 단계; 생성된 침전물을 제거하는 단계; 및 수니티닙이 짙은 주황색 침상의 형태로 결정화될 때까지 여액을 실온으로 유지하는 단계를 포함하거나, 선택적으로, 적합한 불활성 용매중에서 수니티닙의 투명한 포화 용액을 제조하는 단계; 상기 용액을 냉각하고, 수니티닙의 다형체 III의 결정으로 시딩하는 단계; 및 다형체 III을 실온에서 시딩된 용액으로부터 짙은 주황색 침상의 형태로 결정화시키는 단계를 포함하는, 수니티닙의 다형체 III의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 방법은 임의의 다형체 또는 비결정질 형태 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 이의 다형체 형태 I 또는 II로 존재하는 수니티닙을 적합한 불활성 용매, 바람직하게는 유기 용매 또는 2 개 이상의 유기 용매의 혼합물에 현탁시킴으로써 수니티닙의 현탁액을 제조하는 단계; 선택적으로 부가적인 양의 용매를 첨가함으로써 투명한 포화 용액이 수득될 때까지, 상기 현탁액을, 바람직하게는 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도까지 가열하는 단계; 생성된 용액을 냉각하고, 수니티닙을 침전시키는 단계; 생성된 침전물을, 바람직하게는 여과에 의해 제거하는 단계; 및 수니티닙이 짙은 주황색 침상의 형태로 결정화될 때까지 여액을 실온으로 방치하는 단계를 포함하거나, 선택적으로, 임의의 다형체 또는 비결정질 형태 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 이의 다형체 형태 I 또는 II로 존재하는 수니티닙을 적합한 불활성 용매, 바람직하게는 유기 용매 또는 2 개 이상의 유기 용매의 혼합물에 현탁시킴으로써 수니티닙의 현탁액을 제조하는 단계; 선택적으로 부가적인 양의 용매를 첨가함으로써 투명한 포화 용액이 수득될 때까지, 상기 포화 현탁액을, 바람직하게는 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도까지 가열하는 단계; 상기 용액을 냉각하고, 수니티닙의 다형체 III의 결정으로 시딩하는 단계; 및 수니티닙의 다형체 III을 실온에서 시딩된 용액으로부터 짙은 주황색 침상의 형태로 결정화시키는 단계를 포함한다.
상기 결정화는 적합한 불활성 용매, 또는 2 개 이상의 적합한 불활성 용매의 혼합물중에서 수행된다. 이러한 적합한 불활성 용매의 예는 물, 지방족 및 방향족 탄화수소(바람직하게는 헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌), 지방족 알콜(바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올), 에터(바람직하게는 다이에틸 에터, 다이이소프로필 에터 또는 다이메톡시에탄), 사이클릭 에터(바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 다이옥산), 케톤(바람직하게는 아세톤, 메틸이소부틸케톤 또는 메틸에틸케톤), 에스터(바람직하게는 에틸아세테이트), 염소화된 탄화수소(바람직하게는 다이클로로메탄 또는 클로로폼) 또는 질소 함유 유기 용매(바람직하게는 N-메틸 피롤리돈, 다이메틸폼아미드 또는 아세토나이트릴)이다. 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸에틸케톤, 및 톨루엔이 특히 바람직하다.
본 발명의 수니티닙의 다형체 III의 제조 방법의 바람직한 양태에서, 수니티닙의 다형체 III의 결정에 의한 용액의 시딩은 약 40 내지 약 60 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃의 용액의 온도에서 수행된다. 이러한 양태에서, 바람직한 불활성 용매는 케톤, 특히 메틸에틸케톤이다.
3 개의 다형체의 비교 분석
도 1, 2 및 3은 수니티닙의 다형체 I, II 및 III이 이의 XRPD 패턴에 의해 명백히 확인될 수 있음을 나타낸다.
도 4의 DSC 온도 기록도는 다형체 I이 도 5에 도시된 다형체 II의 융점(224 ℃)과는 상당히 상이한 약 244 ℃의 융점을 가짐을 나타낸다.
도 6의 DSC 온도 기록도는 수니티닙의 다형체 III의 고체 상태 형태의 변화를 나타내는 약 180 ℃에서의 흡열성 신호를 나타낸다. 생성된 형태는 다형체 II에 대해 도시된 융점과 유사한 약 226 ℃의 융점을 나타낸다. 다형체 III이 흡열 과정을 통해 다형체 II로 변형될 수 있다는 사실에 대한 증거가 제공된다. 상기 용어 "약"은 ± 4 ℃의 범위로 DSC 온도 기록도의 측정에서 불확실성이 존재하는 사실에 기인한다.
수니티닙의 3 개의 다형체 형태의 사진이 도 7에 도시된다. 수니티닙의 다형체 III은 침상의 짙은 주황색 결정을 나타내는 반면에, 다형체 I 및 II는 분말로서 수득된다. 다형체 II는 밝은 주황색인 반면에, 다형체 I은 황색 내지 녹색을 띠는 황색이다. 그림은 또한 취급, 예컨대 이동, 칭량, 가공 또는 부형제와의 혼합을 어렵게 하는 다형체 I의 정전기 및 점착 특성을 설명한다(물질이 유리 용기의 내부 표면을 덮는다).
DMSG 데이터는 다형체 I이 단지 약간 흡습성임을 나타내고, 이는 명백히 흡습성인 다형체 II에 비해 명백한 이점이다. 다형체 III은 전혀 흡습성이 아니다.
다형체 I은 단지 매우 약간 흡습성이고, 다형체 II는 다형체 I의 불리한 정전기 특성을 나타내지 않는다. 따라서, 이들은 각각 특정한 이로운 특성을 갖는다. 예를 들어, 비경구 적용을 위한 약학 제형에 사용되는 경우, 액체로서 제조되므로 흡습성은 문제가 안 된다. 따라서, 다형체 II는 비경구 투여 형태의 제조에 관해 다형체 I보다 유리하다. 반면에, 정전기 특성은, 예컨대 습윤 과립화 공정 또는 국부 약제의 제조중에 적합한 부형제를 첨가함으로써 극복될 수 있다. 따라서, 다형체 I은 고체 또는 반고체 투여 형태의 제조에 관해 다형체 II보다 유리할 수 있다.
다형체 III은 다형체 I 및 II의 이점을 조합하고, 이에 따라, 본 발명의 바람직한 양태를 나타낸다.
본 발명은 비제한적인 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예
XRPD를 구리 방사선 공급원의 Kα1 밴드를 사용하는 STOE 투과 회절계 STADE P(2003-10)에서 수행하였다.
SCXRD를 하기 측정 조건하에 수행하였다:
Figure 112010057779954-pct00005
라만 스펙트로스코피를 브루커 IFS66 라만 스펙트로미터(FRA 106)에서 수행하였다.
DSC를, N2 대기하에 밀폐된 알루미늄 도가니(0.45 바)를 5 ℃/분의 냉각/가열 속도로 사용하는 DSC204 피닉스(Phoenix) 열량계(네츠쉬 게래텔라보르 게엠베하(NETZSCH Geratelabor GmbH))에서 수행하였다.
IR 스펙트로스코피를 ATR 샘플화 기술을 사용하는 바리안(Varian) 3100 FT-IR-스펙트로미터(엑스칼리버 시리즈(Excalibur Series))에서 수행하였다.
DMSG를, 5 시간 동안 0 % RH 및 2 시간 동안 50 % RH에서의 이소휴미드(isohumid) 조건을 비롯한 시간 당 5 %의 RH 변화 및 25 ℃의 일정한 온도에서 SPS11-100n 기기(프로젝트 메스테크닉(Projekt Messtechnik))를 사용하여 수행하였다.
실시예 1: 수니티닙의 다형체 II의 제조
수니티닙을 유럽특허 제1255752 B1호의 실시예 35(선택적인 합성)에 따라 수득하였다. 0.25 g의 수니티닙을 50 ㎖의 아세톤과 혼합하고, 가열 환류하였다. 이어서, 5 ㎖의 톨루엔을 첨가하였다. 결정질 고체의 침전이 발생할 때까지, 용매를 45 ℃에서 250 내지 300 mmHg의 감압하에 제거하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 2 ㎖의 차가운 톨루엔으로 세척하고, 실온에서 24 시간 동안 건조하였다.
실시예 2: 수니티닙의 다형체 III의 제조
수니티닙을 유럽특허 제1255752 B1호의 실시예 35(선택적인 합성)에 따라 수득하였다. 수니티닙의 현탁액을 실온(RT)에서 아세톤 및 톨루엔(1:1 v/v)의 혼합물중에서 제조하였다. 현탁액을 1 시간 동안 가열 환류하여 수니티닙을 완전히 용해시켰다. 용액을 비등점 미만으로 냉각한 후, 24 시간의 외부 냉각으로서 얼음 및 나트륨 클로라이드의 혼합물로 더욱 냉각하였다. 빙 욕을 교환하지 않고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 실온에서 48 시간 동안의 추가 결정화는 황색 침전물을 생성하였고, 침전물은 여과에 의해 제거되었다. 짙은 주황색 침상이 형성될 때까지, 짙은 주황색 여액을 실온으로 유지하였다. 이를 단리하고, 실온에서 24 시간 동안 건조하였다.
실시예 3: 수니티닙의 다형체 III의 제조
수니티닙 형태 II를 아세톤중에서 환류하여 포화 용액을 수득하였다. 고온 투명 용액을 형태 III으로 시딩하면서 용해되지 않은 고체를 여과 제거하였다. 30 내지 40 ℃로 조절된 수 욕을 사용하여 용매를 진공하에 부분적으로 증발시키고, 잔류하는 용액을 실온까지 냉각하였다. 침전물을 여과 제거하고, 아세톤으로 세척하고, 진공하에 건조하여 결정질 형태 III으로서 수니티닙 유리 염기를 수득하였다.
실시예 4: 수니티닙의 다형체 III 의 제조
수니티닙 염기 형태 II를 메틸에틸케톤중에서 환류하여(80 ℃) 포화 용액을 수득하였다(약 6.5 g의 염기 및 20 ㎖의 메틸에틸케톤). 고온 투명 용액을 형태 III으로 시딩하면서(약 50 ℃) 용해되지 않은 고체를 여과 제거하였다. 30 내지 40 ℃로 조절된 수 욕을 사용하여 용매를 진공하에 부분적으로 증발시키고, 잔류하는 용액을 실온까지 냉각하였다. 침전물을 여과 제거하고, 메틸에틸케톤으로 세척하고, 진공하에 건조하여 결정질 형태 III으로서 수니티닙 유리 염기를 수득하였다.

Claims (16)

  1. 6.3 ± 0.2 °, 22.2 ± 0.2 ° 및 26.4 ± 0.2 °의 2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 특징지어지는 수니티닙 다형체 III.
  2. 제 1 항에 있어서,
    단사정계인 결정계;
    P 21/n의 공간 군;
    a가 4.97560(10)Å이고 b가 28.1365(6)Å이고 c가 14.5880(3)Å이고 β가 93.5130(10)°인 셀 메트릭스;
    2038.42(7)Å3의 셀 부피 V; 및
    단위 셀 당 4개의 분자
    에 의해 특징지어지는 수니티닙 다형체 III.
  3. 제 1 항에 있어서,
    6.3 ± 0.2 °, 14.0 ± 0.2 °, 15.4 ± 0.2 °, 18.9 ± 0.2 °, 19.3 ± 0.2 °, 22.2 ± 0.2 °, 24.2 ± 0.2 ° 및 26.4 ± 0.2 °의 2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징지어지는 수니티닙 다형체 III.
  4. 제 1 항에 있어서,
    도 3에 도시된 XRPD 패턴에 의해 특징지어지는 수니티닙 다형체 III.
  5. 제 1 항에 있어서,
    1674 ± 2 cm-1, 1569 ± 2 cm-1, 1414 ± 2 cm-1, 1327 ± 2 cm-1, 1297 ± 2 cm-1, 1259 ± 2 cm-1, 1030 ± 2 cm-1 및 666 ± 2 cm-1에서 특징적인 피크를 나타내는 라만 스펙트럼에 의해 특징지어지는 수니티닙 다형체 III.
  6. 제 1 항에 있어서,
    도 8에 도시된 라만 스펙트럼에 의해 특징지어지는 수니티닙 다형체 III.
  7. 제 1 항에 있어서,
    3435 ± 2 cm-1, 1670 ± 2 cm-1, 1473 ± 2 cm-1, 1294 ± 2 cm-1, 1194 ± 2 cm-1, 1146 ± 2 cm-1, 786 ± 2 cm-1, 663 ± 2 cm-1 및 617 ± 2 cm-1에서 특징적인 피크를 나타내는 적외선(IR) 스펙트럼에 의해 특징지어지는 수니티닙 다형체 III.
  8. 제 1 항에 있어서,
    도 9에 도시된 IR 스펙트럼에 의해 특징지어지는 수니티닙 다형체 III.
  9. 물, 지방족 및 방향족 탄화수소, 에터, 사이클릭 에터, 케톤, 에스터 및 염소화된 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 용매중에서 수니티닙의 투명한 포화 용액을 제조하는 단계;
    상기 용액을 냉각하고, 수니티닙을 결정화시키는 단계;
    생성된 침전물을 제거하는 단계; 및
    수니티닙이 짙은 주황색 침상의 형태로 결정화될 때까지 여액을 실온으로 유지하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 수니티닙 다형체 III의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    불활성 용매가 케톤인 제조 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    수니티닙 다형체 III의 결정으로 용액을 시딩하기 전에 용액을 40 내지 60 ℃의 온도까지 냉각하는 제조 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 수니티닙 다형체 III을 포함하는, 암의 치료용 약학 제제.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 수니티닙 다형체 III을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합함을 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법.
  14. 6.3 ± 0.2 °, 22.2 ± 0.2 ° 및 26.4 ± 0.2 °의 2-쎄타에서 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징지어지는, 수니티닙을 포함하는 약학 조성물의 제조에서 출발 물질로서 사용하기 위한 수니티닙 다형체 III.
  15. 삭제
  16. 물, 지방족 및 방향족 탄화수소, 에터, 사이클릭 에터, 케톤, 에스터 및 염소화된 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 용매중에서 수니티닙의 투명한 포화 용액을 제조하는 단계;
    상기 용액을 냉각하고, 수니티닙 다형체 III의 결정으로 시딩하는 단계; 및
    수니티닙 다형체 III을 실온에서 시딩된 용액으로부터 짙은 주황색 침상의 형태로 결정화시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 수니티닙 다형체 III의 제조 방법.
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