RU2680826C9 - Новая соль 3-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1н-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3-дигидро-1н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, ее получение и содержащие ее композиции - Google Patents
Новая соль 3-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1н-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3-дигидро-1н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, ее получение и содержащие ее композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2680826C9 RU2680826C9 RU2016104642A RU2016104642A RU2680826C9 RU 2680826 C9 RU2680826 C9 RU 2680826C9 RU 2016104642 A RU2016104642 A RU 2016104642A RU 2016104642 A RU2016104642 A RU 2016104642A RU 2680826 C9 RU2680826 C9 RU 2680826C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- pyrrol
- dione
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
Изобретение относится к метансульфонату 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II), где обозначениеозначает, что двойная связь имеет конфигурацию Z или Е. Соединение по изобретению, являющееся Z-изомером метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой с углами Брэгга 2 тета (выражаемых в °±0,2) 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33. Соединения формулы (II) получают путем применения в качестве исходного материала 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, который растворяют в бинарной системе растворителя/воды, а затем добавляют от 1 до 2 молярных эквивалентов метансульфоновой кислоты, перемешивают до выпадения в осадок метансульфоната, который отфильтровывают. Метансульфонат 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II) предназначен для применения в производстве медикаментов для применения в лечении рака и обладает улучшенной растворимостью. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 5 пр.
Description
Настоящее изобретение касается новой соли 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (I)
способа ее получения, а также содержащих ее фармацевтических композиций.
3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион обладает очень ценными фармакологическими свойствами в области онкологии. Было фактически продемонстрировано, что 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион способен ингибировать миграцию раковых клеток, что делает его особенно подходящим для лечения рака, более конкретно - солидных метастатических опухолей. Среди видов рака, поддающихся лечению, можно упомянуть, помимо прочих, рак толстой кишки, молочной железы, печени, почек, головного мозга и пищевода, меланомы, миеломы, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы и поджелудочной железы и саркомы.
Получение и терапевтическое применение 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой, более конкретно - ее гидрохлоридом, было описано, например, в описании Европейского патента EP 2281822.
С учетом фармацевтической ценности этого соединения важной представляется возможность получения активного соединения в отличном выходном количестве, с высокой чистотой и отличной воспроизводимостью. Часто обнаруживается, что применяемый гидрохлорид создает проблемы очистки и рекристаллизации, а также значительные трудности в оптимизации выхода. Кроме того, наблюдались проблемы воспроизводимости и устойчивости полученного активного соединения. После многочисленных исследований была получена возможность распознавания новой соли, сочетающей различные преимущества, в частности, касающиеся очистки, воспроизводимости процесса получения и выхода, а также неожиданно обладающей преимуществом очень значительного улучшения растворимости активного соединения. Эта новая соль, соответственно, обладает всеми качествами, необходимыми для ее применения в качестве медикамента, как с физико-химической, так и с фармакокинетической точки зрения.
Настоящее изобретение соответственно касается новой соли 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, более конкретно - метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II):
где обозначение 
означает, что двойная связь имеет конфигурацию Z или E.
Изобретение предпочтительно касается Z-изомера метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона.
Эта новая соль обладает следующими преимуществами:
- простой и воспроизводимый процесс ее получения с отличным выходом;
- повышенная растворимость в воде и органических растворителях, что позволяет предусматривать стадии очистки, такие, как осветление, с целью повышения чистоты.
Изобретение также касается способа получения метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, более конкретно - его Z-изомера, характеризующегося тем, что в качестве исходного материала применяют 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, получаемый, например, в соответствии со способом, представленным в описании патента EP 2281822. Дион растворяют в бинарной системе растворителя/воды, затем добавляют от 1 до 2 молярных эквивалентов метансульфоновой кислоты и смесь перемешивают до выпадения в осадок метансульфоната.
Растворитель предпочтительно является полярным растворителем, таким, как, например, ацетонитрил, ацетон, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, спирты, такие, как метанол, этанол и изопропанол, вода, а также водные/органические смеси этих растворителей. Предпочтительно соотношение растворителя/воды составляет от 0/100 до 100/0.
Вариант способа согласно изобретению состоит из использования в качестве исходного материала гидрохлорида 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона; способ получения этого соединения представлен, например, в описании патента EP 2281822. Гидрохлорид растворяют в бинарной системе растворителя/воды, и уровень pH смеси доводят до 8 путем добавления основания. Образовавшуюся соль удаляют путем фильтрации. Фильтрат нагревают, а затем добавляют метансульфоновую кислоту. Затем температура медленно возвращается к окружающей температуре, и полученный метансульфонат отфильтровывают. Более конкретно, применяемым растворителем является полярным растворителем, таким, как ацетонитрил, ацетон, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, или спирты, такие, как метанол, этанол и изопропанол. Предпочтительно соотношение растворителя/воды составляет 70/30, более предпочтительно - 90/10. Метансульфоновую кислоту используют в избытке, более конкретно - от 1 до 2 эквивалентов.
Соединение формулы (II) согласно изобретению обладает отличной стойкостью во времени даже в условиях денатурирования: при 25°C/60% относительной влажности, при 25°C/90% относительной влажности, при 30°C/65% относительной влажности, при 40°C/75% относительной влажности или при 50°C соединение формулы (II) остается неизменным после 6 месяцев хранения.
Изобретение также касается фармацевтических композиций, включающих в качестве активного ингредиента соединение формулы (II) согласно изобретению, более конкретно - его Z-изомер, вместе с одним или несколькими соответствующими инертными, нетоксичными вспомогательными веществами. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению более конкретно можно упомянуть те, которые являются подходящими для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы, сублингвальные таблетки, капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные препараты, пригодные для питья суспензии и жевательные резинки.
Фармацевтические формы, включающие соединение формулы (II) согласно изобретению, более конкретно - его Z-изомер, предназначаются для применения в лечении рака, более конкретно - солидных метастатических опухолей. Среди видов рака, поддающихся лечению, можно упомянуть, помимо прочих, рак толстой кишки, молочной железы, печени, почек, головного мозга и пищевода, меланомы, миеломы, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы и поджелудочной железы и саркомы.
Эффективная доза может колебаться в зависимости от характера и тяжести нарушения, пути введения и возраста и массы пациента. Доза колеблется от 1 мг до 1 г в день как эквивалент в чистом основании, за один или несколько приемов.
Представленные ниже примеры поясняют изобретение, никоим образом его не ограничивая.
Пример 1: 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион метансульфонат, Z-изомер
1,26 г 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона помещают в 100 мл колбу. После добавления 20 мл раствора ацетонитрила/воды (90/10) смесь нагревают при 70°C. Приготавливают раствор, содержащий 2 мл метансульфоновой кислоты и 50 мл смеси ацетонитрила/воды (90/10). 5 мл полученного в результате раствора добавляют в реакционную смесь, которая становится прозрачной. Раствор охлаждают до 20°C (0,5°C/мин, перемешивание при 200 об/мин). После перемешивания в течение суток при окружающей температуре указанный продукт отделяют путем фильтрации и высушивают при 40°C in vacuo (10 мбар).
Точка плавления: 270-274°C (плавление/распад)
Указанный продукт характеризуется путем порошковой дифрактографии, которую осуществляют на 50 мг соединения согласно Примеру 1, помещенного между пленками 2 Kapton® или на подложку и загружают в дифрактометр Panalytical Xpert-Pro MPD (медный антикатод) в режиме передачи с угловым диапазоном 3-55° в выражении 2θ, шагом 0,017° и 35,5 с на шаг, что позволяет распознать следующие кристаллические параметры:
- параметры элементарной ячейки: a=15,0958(5) Å, b=18,4586(6) Å, c=8,8269(2) Å, β=94,074(1)°, γ=90°
- пространственная группа: C 1 с 1 (9)
- объем элементарной ячейки: Vunit cell = 2453,37600 Å3
Указанный продукт также характеризовался путем рентгеновской дифракции отдельного кристалла соединения по Примеру 1, которую осуществляли при помощи устройства Rigaku XtaLAB с применением графитового монохроматического излучения Mo-Ka. Наблюдали следующие кристаллические параметры:
- параметры кристаллической ячейки: a=14,995(4) Å, b=18,302(4) Å, c=8,850(2) Å, β=93,528(7)°, γ=90°
- пространственная группа: C 1 с 1 (9)
- объем одиночной ячейки: Vunit cell = 2424,0 Å3
Небольшие различия, наблюдаемые в параметрах, получаемых с применением порошка, обусловлены температурой, применяемой для получения параметров с монокристаллом (-100°C), что вызывает сокращение вдоль осей a и b.
Указанный продукт также характеризовался рентгеновской порошковой дифрактограммой, показанной на Фигуре 1 и измеряемой при помощи дифрактометра Panalytical XPert Pro MPD (медный антикатод) и выражаемой как межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выражаемый в °±0,2) и относительная интенсивность (выражаемая как процент относительно наиболее интенсивной линии):
-
Углы Брэгга 2-тета (выражаемые в °±0,2), характерные для рентгеновской порошковой дифрактограммы: 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33.
Соединение по Примеру 1 также характеризовалось его DSC-диаграммой для образца 5-10 мг, загруженного в устройство ТА Instruments DSC Q1000 и охлажденного до 0°C. Затем образец нагревают до 300°C при скорости 10°C/мин. Полученный график показан на Фигуре 2.
Пример 2: Чистота и стойкость метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, Z-изомера, в условиях денатурирования
Пример 3: Растворимость метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, Z-изомера
Раствор, содержащий 140 мг соединения, полученного в Примере 1, в 7 мл воды перемешивают в течение 24 часов при окружающей температуре. После фильтрации с применением фильтра Acrodisc GHP 0,45° мкм раствор анализируют путем HPLC. Растворимость соединения согласно Примеру 1 составляет 14,7 мг/мл (или 12,1 мг/мл как эквивалент в чистом основании).
В тех же условиях растворимость гидрохлорида 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, Z-изомера, составляет 4,3 мг/мл (или 4 мг/мл как эквивалент в чистом основании).
Пример 4: Кинетика растворения при pH 2 (желудочный уровень pH) метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, Z-изомера
Кинетику растворения при неизменной площади поверхности (или собственную кинетику растворения) продукта согласно Примеру 1 определяли при окружающей температуре при pH 2 (10 мл 0,01N HCl) с применением устройства для определения скорости растворения μDiss и шариков 0,075 см2, изготовленных путем сжатия при 90 бар, в течение 2 минут при скорости перемешивания 100 об/мин.
Продукт согласно Примеру 1 растворяется с кинетикой 23 мкг⋅с-1⋅см-2 +/-11%. Для сравнения, кинетика растворения соответствующего гидрохлорида составляет 1,6 мкг⋅с-1⋅см-2. Таким образом, метансульфонат растворяется приблизительно в 14 раз быстрее, чем соответствующий гидрохлорид.
Пример 5: Фармацевтические композиции
1000 таблеток, каждая из которых содержала дозу 5 мг метансульфоната 3-[3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, Z-изомера
| (Пример 1) | 5 г |
| Пшеничный крахмал | 20 г |
| Кукурузный крахмал | 20 г |
| Лактоза | 30 г |
| Стеарат магния | 2 г |
| Кремнезем | 1 г |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 2 г |
Claims (13)
1. Метансульфонат 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II)
где обозначение 
означает, что двойная связь имеет конфигурацию Z или Е.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является Z-изомером метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона.
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой с углами Брэгга 2 тета (выражаемых в °±0,2) 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33.
4. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что характеризуется следующими параметрами, полученными согласно порошковой дифрактограмме, осуществляемой на дифрактометре Panalytical Xpert-Pro MPD (медный антикатод) в режиме передачи с угловым диапазоном 3-55° в выражении 2θ, шагом 0,017° и 35,5 с на шаг, что позволяет распознать следующие кристаллические параметры:
- параметры элементарной ячейки: a=15,0958(5) Å, b=18,4586(6) Å, c=8,8269(2) Å, β=94,074(1)°, γ=90°
- пространственная группа: C 1 с 1 (9)
- объем элементарной ячейки: Vunit cell = 2453,37600 Å3
5. Способ получения соединения формулы (II) по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве исходного материала применяют 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, который растворяют в бинарной системе растворителя/воды, а затем добавляют от 1 до 2 молярных эквивалентов метансульфоновой кислоты, перемешивают до выпадения в осадок метансульфоната, который отфильтровывают.
6. Фармацевтическая композиция для лечения рака, включающая эффективное количество соединения формулы (II) по одному из пп. 1-4 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что соединение формулы (II) является Z-изомером метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона.
8. Фармацевтические композиции по п. 6 или 7 для применения в производстве медикаментов для применения в лечении рака толстой кишки, молочной железы, печени, почек, головного мозга и пищевода, меланом, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы и поджелудочной железы или сарком.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1356870A FR3008411B1 (fr) | 2013-07-12 | 2013-07-12 | Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa preparation, et les formulations qui le contiennent |
| FR13/56870 | 2013-07-12 | ||
| PCT/FR2014/051783 WO2015004395A1 (fr) | 2013-07-12 | 2014-07-11 | Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylméthyl)-1h-pyrrol-2-yl]méthylène}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)méthyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa préparation, et les formulations qui le contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016104642A RU2016104642A (ru) | 2017-08-17 |
| RU2680826C2 RU2680826C2 (ru) | 2019-02-28 |
| RU2680826C9 true RU2680826C9 (ru) | 2019-03-01 |
Family
ID=50424327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016104642A RU2680826C9 (ru) | 2013-07-12 | 2014-07-11 | Новая соль 3-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1н-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3-дигидро-1н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, ее получение и содержащие ее композиции |
Country Status (47)
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10245270B2 (en) * | 2013-07-12 | 2019-04-02 | Les Laboratoires Servier | Salt of 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, its preparation, and formulations containing it |
| FR3039401B1 (fr) * | 2015-07-31 | 2018-07-13 | Les Laboratoires Servier | Nouvelle association entre le 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione et un inhibiteur de la tyr kinase du egfr |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002066463A1 (en) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Pharmacia & Upjohn Company | 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethlidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors |
| WO2005040116A2 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Schering Aktiengesellschaft | Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer |
| RU2316554C2 (ru) * | 2001-12-27 | 2008-02-10 | Тереванс, Инк. | Производные индолина, используемые как ингибиторы протеинкиназы |
| EP2281822A1 (fr) * | 2009-08-04 | 2011-02-09 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux dérivés dihydroindolones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ520640A (en) * | 2000-02-15 | 2005-04-29 | Upjohn Co | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| WO2002032861A2 (en) * | 2000-10-17 | 2002-04-25 | Merck & Co., Inc. | Orally active salts with tyrosine kinase activity |
| KR101396639B1 (ko) * | 2005-12-05 | 2014-05-21 | 제노포트 인코포레이티드 | 레보도파 프로드럭 메실레이트, 그것의 조성물 및 그것의용도 |
-
2013
- 2013-07-12 FR FR1356870A patent/FR3008411B1/fr active Active
-
2014
- 2014-06-26 UY UY0001035629A patent/UY35629A/es unknown
- 2014-06-29 JO JOP/2014/0205A patent/JO3292B1/ar active
- 2014-07-11 TW TW105105577A patent/TW201630906A/zh unknown
- 2014-07-11 AU AU2014289059A patent/AU2014289059B2/en not_active Ceased
- 2014-07-11 CA CA2916380A patent/CA2916380C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-11 KR KR1020167003298A patent/KR20160030399A/ko active Application Filing
- 2014-07-11 PL PL14758600T patent/PL3019497T3/pl unknown
- 2014-07-11 EP EP14758600.2A patent/EP3019497B1/fr active Active
- 2014-07-11 AP AP2016008976A patent/AP2016008976A0/xx unknown
- 2014-07-11 SG SG11201510570YA patent/SG11201510570YA/en unknown
- 2014-07-11 EA EA201600101A patent/EA031526B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 TW TW103124019A patent/TWI554510B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 WO PCT/FR2014/051783 patent/WO2015004395A1/fr active Application Filing
- 2014-07-11 JP JP2016524879A patent/JP6532459B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-11 PE PE2015002679A patent/PE20160079A1/es unknown
- 2014-07-11 LT LTEP14758600.2T patent/LT3019497T/lt unknown
- 2014-07-11 ME MEP-2017-149A patent/ME02735B/me unknown
- 2014-07-11 CN CN201480038854.7A patent/CN105377843B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-11 HU HUE14758600A patent/HUE032568T2/hu unknown
- 2014-07-11 RU RU2016104642A patent/RU2680826C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 GE GEAP201414051A patent/GEP201706712B/en unknown
- 2014-07-11 NZ NZ715841A patent/NZ715841A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 MY MYPI2016700018A patent/MY183197A/en unknown
- 2014-07-11 MD MDA20160003A patent/MD4507C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 AR ARP140102566A patent/AR096882A1/es unknown
- 2014-07-11 PT PT147586002T patent/PT3019497T/pt unknown
- 2014-07-11 MX MX2016000332A patent/MX360291B/es active IP Right Grant
- 2014-07-11 SI SI201430246A patent/SI3019497T1/sl unknown
- 2014-07-11 KR KR1020187006643A patent/KR20180028554A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-07-11 ES ES14758600.2T patent/ES2632570T3/es active Active
- 2014-07-11 UA UAA201600944A patent/UA114041C2/uk unknown
- 2014-07-11 DK DK14758600.2T patent/DK3019497T3/en active
- 2014-07-11 RS RS20170461A patent/RS55945B1/sr unknown
- 2014-07-11 TN TN2015000566A patent/TN2015000566A1/fr unknown
- 2014-07-11 US US14/904,260 patent/US9925195B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-11 MA MA38759A patent/MA38759B1/fr unknown
-
2016
- 2016-01-04 PH PH12016500017A patent/PH12016500017A1/en unknown
- 2016-01-06 CL CL2016000013A patent/CL2016000013A1/es unknown
- 2016-01-07 CR CR20160012A patent/CR20160012A/es unknown
- 2016-01-07 DO DO2016000005A patent/DOP2016000005A/es unknown
- 2016-01-10 IL IL243526A patent/IL243526B/en not_active IP Right Cessation
- 2016-01-11 GT GT201600004A patent/GT201600004A/es unknown
- 2016-01-11 NI NI201600009A patent/NI201600009A/es unknown
- 2016-01-12 SA SA516370388A patent/SA516370388B1/ar unknown
- 2016-01-12 CU CUP2016000005A patent/CU20160005A7/es unknown
- 2016-08-30 HK HK16110306.0A patent/HK1222172A1/zh unknown
- 2016-09-13 HK HK16110825.2A patent/HK1222655A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-07-04 CY CY20171100714T patent/CY1119259T1/el unknown
- 2017-07-11 HR HRP20171060TT patent/HRP20171060T1/hr unknown
-
2018
- 2018-02-14 US US15/896,273 patent/US20180207171A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002066463A1 (en) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Pharmacia & Upjohn Company | 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethlidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors |
| RU2316554C2 (ru) * | 2001-12-27 | 2008-02-10 | Тереванс, Инк. | Производные индолина, используемые как ингибиторы протеинкиназы |
| WO2005040116A2 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Schering Aktiengesellschaft | Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer |
| EP2281822A1 (fr) * | 2009-08-04 | 2011-02-09 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux dérivés dihydroindolones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2414470C2 (ru) | Кристаллические формы соединения тиазолидиндиона и способ его получения | |
| TWI426072B (zh) | ４－胺基－５－氟－３－〔５－（４－甲基哌嗪－１－基）－１ｈ－苯并咪唑－２－基〕喹啉－２（１ｈ）－酮乳酸鹽之結晶型及兩種溶合物型 | |
| JP5916752B2 (ja) | ５−クロロ−ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−ｎ４［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形 | |
| US10017513B2 (en) | Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido [5,4-D][2]benzazepin-2-YL]amino}-2-methoxybenzoate | |
| WO2003103656A1 (ja) | Ｏ−置換ヒドロキシアリール誘導体 | |
| EP2099772A2 (en) | Hydrates of erlotinib hydrochloride | |
| WO2018117267A1 (ja) | 置換ピペリジン化合物の塩 | |
| JP2019518776A (ja) | Ｅｇｆｒ阻害剤としてのアニリンピリミジン化合物の結晶 | |
| RU2680826C9 (ru) | Новая соль 3-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1н-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3-дигидро-1н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, ее получение и содержащие ее композиции | |
| CN109111439B (zh) | 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
| US10245270B2 (en) | Salt of 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, its preparation, and formulations containing it | |
| US11434225B2 (en) | Salts and solid state forms of plinabulin | |
| TW201008935A (en) | Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method | |
| KR20180138058A (ko) | 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법 | |
| TW201008936A (en) | Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method | |
| KR20230062917A (ko) | 피마살탄 일수화물 b형 결정다형 및 그 제조방법 | |
| KR20230026384A (ko) | 화합물의 결정 형태 | |
| KR20230062916A (ko) | 피마살탄 무수물 a형 결정다형 및 그 제조방법 | |
| CN116940581A (zh) | 一类新型蛋白降解剂及其应用 | |
| OA17666A (fr) | Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4Morpholinylméthyl)-1H-Pyrrol-2-YL]Methylène}-2Oxo-2,3-Dihydro-1H-Indol-5-YL)Méthyl]-1,3-Thiazolidine-2,4-Dione, sa préparation, et les formulations qui le contiennent. | |
| KR20060120644A (ko) | 술폰아미드 함유 인돌 화합물의 결정 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200712 |