EA030689B1 - Новая соль абексиностата, соответствующая кристаллическая форма, способ ее получения и содержащие ее фармацевтические композиции - Google Patents

Новая соль абексиностата, соответствующая кристаллическая форма, способ ее получения и содержащие ее фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA030689B1
EA030689B1 EA201591530A EA201591530A EA030689B1 EA 030689 B1 EA030689 B1 EA 030689B1 EA 201591530 A EA201591530 A EA 201591530A EA 201591530 A EA201591530 A EA 201591530A EA 030689 B1 EA030689 B1 EA 030689B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
abexinostat
tosylate
crystalline form
expressed
ppm
Prior art date
Application number
EA201591530A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591530A1 (ru
Inventor
Анне Пимон-Гарро
Филипп Летельер
Original Assignee
Фармасайкликс Элэлси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48521256&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030689(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фармасайкликс Элэлси filed Critical Фармасайкликс Элэлси
Publication of EA201591530A1 publication Critical patent/EA201591530A1/ru
Publication of EA030689B1 publication Critical patent/EA030689B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups

Abstract

Тозилат абексиностата формулы (II)и его кристаллическая форма I, которые характеризуются их рентгеновской порошковой дифрактограммой, рамановским спектром и твердотельным ЯМР-спектромС CP/MAS.

Description

Изобретение относится к тозилату Х-гидрокси-4-{2-[3-(Х,Х-диметиламинометил)бензофуран-2илкарбониламино]этокси}бензамида или его сольвату.
Альтернативно, объект изобретения относится к тозилатной соли абексиностата формулы (I)
Изобретение также относится к кристаллической форме I тозилата \-гидрокси-4-{2-|3-(\.\диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино]этокси}бензамида, способу ее получения, а также содержащим ее фармацевтическим композициям.
N-Г идрокси-4-{2-[3-(^Удиметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино] этокси } бензамид, также известный как абексиностат, представляет собой ингибитор гистондеацетилазы (HDAC), описанный в заявке на патент WO 2004/092115. Он делает возможным ингибирование роста клеток и индуцирует апоптоз в культивируемых клетках опухоли in vitro, а также ингибирует рост опухоли in vivo в моделях ксенотрансплантата (Buggy et al., Mol. Cancer Ther. 2006, 5(5):1309). Из-за своего фармакологического профиля абексиностат предназначен для применения при лечении рака.
С промышленной точки зрения необходимо, чтобы можно было синтезировать соединение превосходной чистоты, особенно в идеально воспроизводимой форме, которое имеет необходимые характеристики при растворении, фильтровании и сушке, простоту состава и стабильность, которые делают возможным его длительное хранение без особых требований к температуре, освещению, уровню влажности или содержанию кислорода.
В заявке на патент WO 2004/092115 описаны два разных способа получения абексиностата. В обоих случаях в качестве исходного материала используют 3-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту, однако функционализация данного центрального ядра посредством введения диметиламинометиловой группы в 3-е положение осуществляется на разных стадиях процесса синтеза, а именно до и после сочетания производного бензофуран-2-карбоновой кислоты с метил-4(2-аминоэтокси)бензоатом. Получение гидрохлорида абексиностата подробно описано в заявке на патент WO 2004/092115. Однако применение данной соли в промышленных масштабах является затруднительным из-за ее гигроскопичных свойств.
В настоящем изобретении описан способ получения тозилата абексиностата (абексиностат 4метилбензолсульфонат) в хорошо определенной и идеально воспроизводимой кристаллической форме, которая демонстрирует очень высокую стабильность, совместимую с ограничениями промышленного получения (особенно в отношении сушки) и хранения фармацевтических композиций.
Кристаллическая форма I тозилата абексиностата характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей следующие дифракционные линии (угол Брэгга 2-тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,50; 9,94; 11,35; 12,33; 14,08; 18,95; 21,08; 27,05. Еще более конкретно, кристаллическая форма I тозилата абексиностата характеризуется следующими дифракционными линиями: 6,50; 9,94; 11,35; 12,33; 14,08; 18,95; 19,61; 19,96; 21,08; 22,82; 23,61; 27,05.
Более конкретно, кристаллическая форма I тозилата абексиностата характеризуется представленной ниже рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной с помощью дифрактометра PANalytical X'Pert Pro MPD с детектором X'Celerator и выраженной через положение линий (угол Брэгга 2-тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостное расстояние d (выраженное в А).
- 1 030689
№ линии Угол 2-тета (градусы) Межплоскостное расстояние (А)
1 6,50 13,581
2 9,94 8,894
3 11,35 7,789
4 12,33 7,173
5 14,08 6,285
6 18,95 4,683
7 19,61 4,526
8 19,96 4,449
9 21,08 4,215
10 22,82 3,897
11 23,61 3,768
12 27,05 3,296
Более того, кристаллическую форму I тозилата абексиностата охарактеризовали методом рамановской спектроскопии. Значимые пики наблюдали в следующих положениях: 940, 1088, 1132, 1242, 1360, 1608 см-1.
Альтернативно, кристаллическую форму I тозилата абексиностата можно охарактеризовать рентгеновской порошковой дифрактограммой, которая включает 12 значимых линий, представленных ранее, а также рамановским спектром, имеющим значимый пик в положении 1608 см-1.
Кроме того, кристаллическую форму I тозилата абексиностата также охарактеризовали методом твердотельной ЯМР-спектроскопии. Значимые пики наблюдали при 121,2, 122,1, 123,5, 126,0, 126,8, 128,2, 128,9, 143,4, 144,6, 153,8, 159, 161,2 и 162,1 м.д.
Более конкретно, на спектрах CP/MAS (кроссполяризации и вращения под магическим углом) 13С имеются следующие пики (выраженные в м.д. ± 0,2 м.д.)._
№ пика Химический сдвиг (м.Д.) № пика Химический сдвиг (м.Д.)
1 162,1 10 126,0
2 161,2 11 123,5
3 159,0 12 122,1
4 153,8 13 121,3
5 144,6 14 65,9
6 143,4 15 50,6
7 128,9 16 46,9
8 128,2 17 45,0
9 126,8 18 21,9
Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллической формы I тозилата абексиностата, отличающейся тем, что абексиностат кристаллизуется из полярной среды в присутствии пара-толуолсульфоновой кислоты. Полярная среда предпочтительно образована из одного или более растворителей, выбираемых из воды, спиртов, кетонов и сложных эфиров, и следует понимать, что
термин "спирты" означает C1-C6 спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, изопентанол, гексанол;
термин "кетоны" означает С3-С6 кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, 2-пентанон, 3-пентанон, 3-метил-2-бутанон, 2-гексанон, 3-гексанон, этилизопропилкетон, метилизопропилкетон, 2,2-диметил-3бутанон;
термин "сложные эфиры" означает С3-С8 сложные эфиры, такие как этилформиат, изопропилформиат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат, трет-бутилацетат, пентилацетат, изопентилацетат, гексилацетат.
Предпочтительные спирты представляют собой этанол и изопропанол. Также среди предпочтительных растворителей из кетонов предпочтение отдается ацетону и метилэтилкетону, а из сложных эфиров этилацетату.
Альтернативно полярная среда представляет собой бинарную смесь, одной из составляющих которой является вода. Еще более предпочтительно полярная среда представляет собой бинарную смесь, выбираемую из: ацетон/вода, этанол/вода, изопропанол/вода и метилэтилкетон/вода.
В процессе кристаллизации в соответствии с изобретением можно использовать абексиностат (свободное основание), полученный любым способом.
- 2 030689
Изобретение также относится к другому способу получения кристаллической формы I тозилата абексиностата, в котором в процессе кристаллизации в качестве затравки используется очень малое количество кристаллической формы I тозилата абексиностата.
В данном втором процессе кристаллизации в соответствии с изобретением также можно использовать абексиностат (свободное основание), полученный любым способом.
Получение кристаллической формы I тозилата абексиностата имеет преимущество, которое заключается в возможности получения фармацевтических составов, имеющих постоянную и воспроизводимую композицию и демонстрирующих хорошие характеристики растворения и стабильности. Это имеет особые преимущества в том случае, если составы предназначены для перорального введения. Более конкретно, применение кристаллической формы I тозилата абексиностата особенно значимо в промышленных масштабах из-за его низкой гигроскопичности.
Кристаллическая форма I тозилата абексиностата предназначена для лечения рака, более конкретно, для лечения карциномы, опухоли, новообразования, лимфомы, меланомы, глиомы, саркомы или бластомы.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента тозилатную соль абексиностата, еще более конкретно, кристаллическую форму I тозилата абексиностата, вместе с одним или более соответствующими нетоксичными инертными вспомогательными веществами. Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением можно упомянуть подходящие для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения таблетки или драже, гранулы, сублингвальные таблетки, капсулы, леденцы, суппозитории, кремы, мази, дермальные гели, инъекционные лекарственные формы, питьевые суспензии и жевательные резинки.
Предпочтение отдается фармацевтическим композициям для перорального введения.
Подходящая дозировка варьируется в зависимости от пола, возраста и массы тела пациента, способа введения, природы рака и любых соответствующих видов лечения; и подходящая дозировка варьируется в диапазоне от 20 до 480 мг П-гидрокси-4-{2-[3-(Ы,П-диметиламинометил)бензофуран-2илкарбониламино]этокси}бензамида в сутки в пересчете на свободное основание.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Пример 1. Способ получения кристаллической формы I тозилата абексиностата.
1,66 кг абексиностата (свободное основание) поместили в 9,48 кг смеси изопропанол/вода (в соотношении 50/50 вес./вес.) при температуре окружающей среды. Моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (0,83 кг) добавили в 2,36 кг воды при температуре окружающей среды. Затем смесь нагревали при температуре 75°C в течение 30 мин, а после этого охладили до 0°C. После завершения кристаллизации суспензию отфильтровали при 20°C. После сушки получили кристаллическую форму I тозилата абексиностата с выходом приблизительно 85% и степенью чистоты более 99%. Твердое вещество охарактеризовали с помощью рентгеновской порошковой дифрактограммы, рамановского спектра и ЯМР-спектра, как описано в следующих примерах 3-6.
Пример 2. Способ получения кристаллической формы I тозилата абексиностата (затравка).
33,9 кг абексиностата (свободное основание) поместили в 170 кг смеси изопропанол/вода (в соотношении 45,6/54,4 вес./вес.) при температуре окружающей среды. Добавили раствор, образованный из моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты (17,06 кг) в воде (24,1 кг). Затем среду нагрели при 7075°C, охладили и ввели в качестве затравки 1,935 кг кристаллической формы I тозилата абексиностата. Затем суспензию отфильтровали при 20°C. После сушки получали кристаллическую форму I тозилата абексиностата с выходом приблизительно 86% и степенью чистоты более 99%. Твердое вещество охарактеризовали с помощью рентгеновской порошковой дифрактограммы, рамановского спектра и ЯМРспектра, как изложено в следующих примерах 3-6.
Пример 3. Кристаллическая форма I тозилата абексиностата (рентгеновская порошковая дифрактограмма).
Данные регистрировали с помощью дифрактометра PANalytical X'Pert Pro MPD с детектором X'Celerator в следующих условиях:
Напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА; геометрия: тета/тета; анод: медь;
длина волны Κα-1: 1,54060 А; длина волны Κα-2: 1,54443 А; соотношение Κα-2/Κα-1: 0,5;
режим измерения: непрерывный, от 3 до 55° (угол Брэгга 2-тета), с шагом 0,017°; время измерения каждой стадии: 35,53 с.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма формы I тозилата абексиностата, полученная в соответствии со способом по примеру 1 или 2, выражена через положение линий (угол Брэгга 2-тета, выраженный в градусах ± 0,2°), межплоскостное расстояние (выраженное в А) и относительную интенсив- 3 030689
ность (выраженную в процентах по отношению к наиболее интенсивной линии). Значимые линии сведены в представленную ниже таблицу._
№ линии Угол 2-тета (градусы) Межплоскостное расстояние (А) Относительная интенсивность (%)
1 6,50 13,581 75,6
2 9,94 8,894 58,4
3 11,35 7,789 19,1
4 12,33 7,173 23,7
5 14,08 6,285 33,1
6 18,95 4,683 100
7 19,61 4,526 53,9
8 19,96 4,449 50,9
9 21,08 4,215 93,5
10 22,82 3,897 28,5
11 23,61 3,768 32,6
12 27,05 3,296 16,0
Пример 4. Кристаллическая форма I тозилата абексиностата (элементарная ячейка кристалла).
Насыщенный раствор тозилата абексиностата в 2,2,2-трифторэтаноле получили путем перемешивания суспензии в течение 24 ч при температуре окружающей среды с последующим фильтрованием. Затем 1 мл полученного раствора влили во флакон для ВЭЖХ объемом 1,8 мл, в который добавили 0,25 мл воды. Раствор выдерживали при температуре окружающей среды в течение 75 мин. После центрифугирования и последующей сушки твердое вещество выделили для анализа. Из полученных кристаллов отобрали кристалл достаточного качества для монокристального рентгеноструктурного анализа.
Кристаллическую структуру указанного выше монокристалла определяли с помощью дифрактометра Bruker Kappa CCD, оснащенного генератором FR590, имеющим молибденовый антикатод (λΜοΚαΙ = 0,7093 А), в угловом диапазоне от 2 до 27,5° по величине θ. Установили следующие параметры:
элементарная ячейка кристалла: триклинная;
параметры элементарной ячейки: a = 10,467 А, b = 14,631 А, c = 20,159 А, α = 73,971°, β = 79,040°, γ = 72,683;
пространственная группа: P -1; число молекул в элементарной ячейке: 4; объем элементарной ячейки: V эл. яч. = 2813,0 А3; плотность: d = 1,345 г/см3.
Пример 5. Кристаллическая форма I тозилата абексиностата (рамановский спектр).
Форму I тозилата абексиностата охарактеризовали методом рамановской спектроскопии. Спектры регистрировали в режиме диффузного отражения (Raman Station 400 производства PerkinElmer) с использованием лазера 785 нм. Сигнал регистрировали с помощью ПЗС-детектора. Сдвиг длины волны зависит от материала и характерен для того материала, который позволяет проводить анализ химического состава, и расположения молекул исследуемого образца. Получили спектры максимальной мощности (100% мощности лазера), размер точки 100 мкм, двадцать снимков по 2 с и спектральное разрешение 2 см-1. Исследовали область спектра в диапазоне от 0 до 3278 см-1.
Значимые пики наблюдали в следующих положениях: 940, 1088, 1132, 1242, 1360, 1608 см-1.
Пример 6. Кристаллическая форма I тозилата абексиностата (твердотельный ЯМР-спектр).
Форму I тозилата абексиностата также охарактеризовали методом твердотельной ЯМР-спектроскопии. ЯМР-спектры 13С регистрировали при температуре окружающей среды с использованием спектрометра Bruker SB Avance с зондом 4 мм типа CP/MAS SB VTN в следующих условиях:
частота: 125,76 МГц; ширина спектра: 40 кГц;
частота вращения образца под магическим углом: 10 кГц;
импульсный режим: СР (кроссполяризация) с развязкой SPINAL64 (мощность развязки: 80 кГц);
задержка повтора: 10 с;
время сбора данных: 35 мс;
время контакта: 4 мс;
число сканирований: 4096.
Перед преобразованием Фурье к полученному сигналу применили функцию аподизации ("степень уширения линии 5 Гц"). Полученные таким образом спектры были привязаны к спектру образца адамантана (самый высокочастотный пик адамантана имеет химический сдвиг 38,48 м.д.).
Наблюдаемые пики сведены в представленной ниже таблице (выражены в м.д. ± 0,2 м.д.).
- 4 030689
№ пика Химический сдвиг (м.Д.) № пика Химический сдвиг (м.д.)
1 162,1 10 126,0
2 161,2 11 123,5
3 159,0 12 122,1
4 153,8 13 121,3
5 144,6 14 65,9
6 143,4 15 50,6
7 128,9 16 46,9
8 128,2 17 45,0
9 126,8 18 21,9
Пример 7. Фармацевтическая композиция.
Формула для получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит 100 мг абексиностата (выражено в эквиваленте основания):
Тозилат абексиностата 143,4 г
Моногидрат лактозы 213,1 г
Стеарат магния 2,5 г
Кукурузный крахмал 75 г
Мальтодекстрин 50 г
Безводный коллоидный кремнезем 1 г
Карбоксиметилцеллюлоза натрия 15 г
Пример 8. Гигроскопичность.
Гигроскопичность формы I тозилата абексиностата оценивали методом гравиметрического анализа адсорбции паров воды (DVS - динамическая сорбция паров). Образец лекарственного вещества массой от 5 до 10 мг точно взвесили, поместили в кювету для образцов DVS, находящуюся в условиях контролируемой влажности при 25°C. Изменение массы регистрировали во время сушки при относительной влажности (RH) 0% и в процессе двух последующих циклов повышения и снижения линейных изменений относительной влажности в диапазоне RH 0-90% со скоростью 10% в час. По достижении RH 0 или 90% поддерживали постоянную относительную влажность до тех пор, пока изменение массы не составило менее чем 0,002% в минуту в промежутке времени 15 ч.
С помощью DVS-анализа обнаружили увеличение массы менее чем на 0,5% при воздействии на образец относительной влажности в диапазоне от 0 до 90% при 25°C.

Claims (14)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Тозилат И-гидрокси-4-{2-[3-(И,И-диметиламинометил)бензофуран-2илкарбониламино]этокси}бензамида (абексиностата) или его сольват.
2. Соль по п.1 формулы (II)
3. Кристаллическая форма I тозилата абексиностата по одному из пп.1, 2, отличающаяся тем, что она имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, на которой показаны следующие дифракционные линии (угол Брэгга 2-тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,50; 9,94; 11,35; 12,33; 14,08; 18,95; 21,08; 27,05.
4. Кристаллическая форма I тозилата абексиностата по п.3, отличающаяся тем, что она имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, имеющую следующие дифракционные линии (угол Брэгга 2тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,50; 9,94; 11,35; 12,33; 14,08; 18,95; 19,61; 19,96; 21,08; 22,82; 23,61; 27,05.
- 5 030689
PANalytical X'Pert Pro MPD с детектором X'Celerator и выраженную через положение дифракционных линий (угол Брэгга 2-тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостное расстояние d (выраженное в А): _
№ линии Угол 2-тета (градусы) Межплоскостное расстояние (А) 1 6,50 13,581 2 9,94 8,894 3 11,35 7,789 4 12,33 7,173 5 14,08 6,285 6 18,95 4,683 7 19,61 4,526 8 19,96 4,449 9 21,08 4,215 10 22,82 3,897 11 23,61 3,768 12 27,05 3,296
5. Кристаллическая форма I тозилата абексиностата по п.3 или 4, отличающаяся тем, что она имеет следующую рентгеновскую порошковую дифрактограмму, измеренную с помощью дифрактометра
6. Кристаллическая форма I тозилата абексиностата по одному из пп.3-5, отличающаяся тем, что она имеет рамановский спектр, имеющий значимый пик в положении 1608 см-1.
7. Кристаллическая форма I тозилата абексиностата по одному из пп.3-5, отличающаяся тем, что она имеет рамановский спектр, имеющий значимые пики в положениях 940, 1088, 1132, 1242, 1360, 1608 см -1.
8. Кристаллическая форма I тозилата абексиностата по одному из пп.3-7, отличающаяся тем, что она имеет твердотельный ЯМР-спектр 13С CP/MAS, имеющий следующие пики (выражены в м.д. ± 0,2 м.д.): 121,2, 122,1, 123,5, 126,0, 126,8, 128,2, 128,9, 143,4, 144,6, 153,8, 159, 161,2 и 162,1 м.д.
9. Кристаллическая форма I тозилата абексиностата по п.8, отличающаяся тем, что она имеет твердотельный ЯМР-спектр 13С CP/MAS, имеющий следующие пики (выражены в м.д. ± 0,2 м.д.):
№ пика Химический сдвиг (м.Д.) № пика Химический сдвиг (м.д.) 1 162,1 10 126,0 2 161,2 11 123,5 3 159,0 12 122,1 4 153,8 13 121,3 5 144,6 14 65,9 6 143,4 15 50,6 7 128,9 16 46,9 8 128,2 17 45,0 9 126,8 18 21,9
10. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая в качестве активного компонента тозилат абексиностата по одному из пп.1, 2 в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
11. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая в качестве активного компонента кристаллическую форму I тозилата абексиностата по одному из пп.3-9 в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
12. Применение фармацевтической композиции по п.10 или 11 для лечения рака.
13. Применение по п.12, причем рак представляет собой карциному, лимфому, меланому, глиому, саркому или бластому.
14. Способ получения кристаллической формы I тозилата абексиностата по одному из пп.3-9, включающий
получение смеси абексиностата и пара-толуолсульфоновой кислоты в бинарной смеси изопропанол/вода;
нагревание смеси до 70-75°C;
либо охлаждение смеси до приблизительно 0°C, либо добавление затравки кристаллической формы I тозилата абексиностата.
EA201591530A 2013-03-04 2014-03-03 Новая соль абексиностата, соответствующая кристаллическая форма, способ ее получения и содержащие ее фармацевтические композиции EA030689B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361772191P 2013-03-04 2013-03-04
FR1351898A FR3002733B1 (fr) 2013-03-04 2013-03-04 Nouveau sel de l'abexinostat, forme cristalline associee,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2014/050455 WO2014135776A1 (fr) 2013-03-04 2014-03-03 Nouveau sel de l'abexinostat, forme cristalline associee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591530A1 EA201591530A1 (ru) 2016-01-29
EA030689B1 true EA030689B1 (ru) 2018-09-28

Family

ID=48521256

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591530A EA030689B1 (ru) 2013-03-04 2014-03-03 Новая соль абексиностата, соответствующая кристаллическая форма, способ ее получения и содержащие ее фармацевтические композиции
EA201891023A EA039113B1 (ru) 2013-03-04 2014-03-03 Композиция кристаллической формы i тозилата абексиностата, способ ее получения и применение для лечения рака

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891023A EA039113B1 (ru) 2013-03-04 2014-03-03 Композиция кристаллической формы i тозилата абексиностата, способ ее получения и применение для лечения рака

Country Status (39)

Country Link
US (3) US9115108B2 (ru)
EP (2) EP2964622B1 (ru)
JP (2) JP6449177B2 (ru)
CN (2) CN109734690B (ru)
AR (1) AR094935A1 (ru)
AU (2) AU2014224456B2 (ru)
BR (1) BR112015021443A2 (ru)
CA (1) CA2903369C (ru)
CL (1) CL2015002488A1 (ru)
CR (1) CR20150456A (ru)
CY (1) CY1119147T1 (ru)
DK (1) DK2964622T3 (ru)
DO (1) DOP2015000215A (ru)
EA (2) EA030689B1 (ru)
ES (1) ES2632471T3 (ru)
FR (1) FR3002733B1 (ru)
GE (1) GEP201706760B (ru)
HK (1) HK1220965A1 (ru)
HR (1) HRP20171041T1 (ru)
HU (1) HUE035299T2 (ru)
IL (1) IL241038B (ru)
JO (1) JO3402B1 (ru)
LT (1) LT2964622T (ru)
MA (1) MA38423B1 (ru)
ME (1) ME02814B (ru)
MX (1) MX355436B (ru)
MY (1) MY192027A (ru)
NI (1) NI201500122A (ru)
PE (1) PE20151591A1 (ru)
PL (1) PL2964622T3 (ru)
PT (1) PT2964622T (ru)
RS (1) RS56224B1 (ru)
SG (1) SG11201506952YA (ru)
SI (1) SI2964622T1 (ru)
TN (1) TN2015000367A1 (ru)
TW (1) TWI506023B (ru)
UA (1) UA118550C2 (ru)
UY (1) UY35356A (ru)
WO (1) WO2014135776A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011153514A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics, Inc. The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
JP6575950B2 (ja) 2012-07-24 2019-09-18 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤に対する耐性を伴う変異
JP6178861B2 (ja) 2012-11-02 2017-08-09 ファイザー・インク ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤
FR3002733B1 (fr) 2013-03-04 2015-08-14 Servier Lab Nouveau sel de l'abexinostat, forme cristalline associee,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
FR3025197B1 (fr) * 2014-09-03 2019-09-06 Pharmacyclics, Inc. Nouveau sel de 3-[(dimethylamino)methyl]-n-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phenoxy]ethyl}-1-benzofurane-2-carboxamide, formes cristallines associees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3025196B1 (fr) * 2014-09-03 2019-09-06 Pharmacyclics, Inc. Nouveaux sels de 3-[(dimethylamino)methyl]-n-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phenoxy]ethyl}-1-benzofurane-2-carboxamide, formes cristallines associees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2960044A1 (en) * 2014-09-03 2016-03-10 Pharmacyclics Llc Novel salts of 3-[(dimethylamino)methyl]-n-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phenoxy]ethyl}-1-benzofuran-2-carboxamide, related crystalline forms, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
WO2017011314A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 Paharmacyclics Llc Btk and hdac combinations
WO2022261401A1 (en) 2021-06-10 2022-12-15 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of abexinostat and process for preparation thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004092115A2 (en) * 2003-04-07 2004-10-28 Axys Pharmaceuticals Inc. Hydroxamates as therapeutic agents
WO2010123507A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Pharmacyclics, Inc. Treatment of non-localized inflammation with pan-hdac inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3038004A (en) * 1958-04-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Quaternary ammonium compounds
GB0020721D0 (en) * 2000-08-22 2000-10-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US8603521B2 (en) * 2009-04-17 2013-12-10 Pharmacyclics, Inc. Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof
US8609854B2 (en) * 2009-09-24 2013-12-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sorafenib tosylate
WO2013039956A2 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for treating mood disorders
FR3002733B1 (fr) 2013-03-04 2015-08-14 Servier Lab Nouveau sel de l'abexinostat, forme cristalline associee,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004092115A2 (en) * 2003-04-07 2004-10-28 Axys Pharmaceuticals Inc. Hydroxamates as therapeutic agents
WO2010123507A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Pharmacyclics, Inc. Treatment of non-localized inflammation with pan-hdac inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PT2964622T (pt) 2017-07-13
FR3002733B1 (fr) 2015-08-14
CN109734690B (zh) 2023-08-11
UA118550C2 (uk) 2019-02-11
DK2964622T3 (en) 2017-07-31
GEP201706760B (en) 2017-10-25
AU2014224456A8 (en) 2015-10-22
CA2903369A1 (en) 2014-09-12
US10150748B2 (en) 2018-12-11
EP2964622A1 (fr) 2016-01-13
US20140249215A1 (en) 2014-09-04
JP6720280B2 (ja) 2020-07-08
DOP2015000215A (es) 2015-09-30
SG11201506952YA (en) 2015-10-29
TN2015000367A1 (fr) 2017-01-03
MX355436B (es) 2018-04-18
CN105263917B (zh) 2018-11-20
EP2964622B1 (fr) 2017-04-19
JO3402B1 (ar) 2019-10-20
HRP20171041T1 (hr) 2017-10-06
WO2014135776A1 (fr) 2014-09-12
JP6449177B2 (ja) 2019-01-09
AR094935A1 (es) 2015-09-09
FR3002733A1 (fr) 2014-09-05
UY35356A (es) 2014-09-30
EP3252044A1 (fr) 2017-12-06
ME02814B (me) 2018-01-20
BR112015021443A2 (pt) 2017-07-18
AU2014224456A1 (en) 2015-10-08
CN105263917A (zh) 2016-01-20
TW201434822A (zh) 2014-09-16
US9115108B2 (en) 2015-08-25
JP2019069955A (ja) 2019-05-09
CL2015002488A1 (es) 2016-03-11
NI201500122A (es) 2018-10-18
RS56224B1 (sr) 2017-11-30
US20170313671A1 (en) 2017-11-02
AU2014224456B2 (en) 2018-01-25
CY1119147T1 (el) 2018-02-14
NZ712380A (en) 2020-10-30
SI2964622T1 (sl) 2017-10-30
AU2018202881A1 (en) 2018-05-17
PL2964622T3 (pl) 2017-10-31
EA201591530A1 (ru) 2016-01-29
MX2015011566A (es) 2016-06-24
ES2632471T3 (es) 2017-09-13
US20150315167A1 (en) 2015-11-05
MA38423B1 (fr) 2017-10-31
JP2016510735A (ja) 2016-04-11
HK1220965A1 (zh) 2017-05-19
HUE035299T2 (en) 2018-05-02
EA201891023A1 (ru) 2019-03-29
AU2018202881B2 (en) 2020-02-27
LT2964622T (lt) 2017-08-10
EA039113B1 (ru) 2021-12-06
CA2903369C (en) 2021-06-08
IL241038B (en) 2019-09-26
IL241038A0 (en) 2015-11-30
TWI506023B (zh) 2015-11-01
PE20151591A1 (es) 2015-11-06
MY192027A (en) 2022-07-23
MA38423A1 (fr) 2017-02-28
CN109734690A (zh) 2019-05-10
CR20150456A (es) 2015-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018202881B2 (en) Novel abexinostate salt, associated crystalline form, preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same
EA019689B1 (ru) Бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-n-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, его кристаллы, его полиморфы и способы их получения
US10898461B2 (en) Salts of 3-[(dimethylamino)methyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phenoxy]ethyli-1-benzofuran-2-carboxamide, related crystalline forms, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
KR20210100148A (ko) Mcl-1 억제제의 신규 결정질 형태, 이들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 약학적 조성물
KR102306524B1 (ko) 신규한 아벡시노스타트 염, 관련 결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물
NZ712380B2 (en) Novel abexinostate salt, associated crystalline form, preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same
EA043392B1 (ru) Новая соль ингибитора bcl-2, соответствующая кристаллическая форма, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
FR3025196B1 (fr) Nouveaux sels de 3-[(dimethylamino)methyl]-n-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phenoxy]ethyl}-1-benzofurane-2-carboxamide, formes cristallines associees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3025197A1 (fr) Nouveau sel de 3-[(dimethylamino)methyl]-n-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phenoxy]ethyl}-1-benzofurane-2-carboxamide, formes cristallines associees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EA031237B1 (ru) Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат