JP2017527587A

JP2017527587A - アゼチジニルオキシフェニルピロリジン化合物

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Publication number: JP2017527587A
Application number: JP2017513639A
Authority: JP
Inventors: ジー．デン，ゲイリー; ファン，ダンウェン; ダーシニジェスデーソン，シンシア; オー．オディンゴ，ジョシュア
Original assignee: イーライリリーアンドカンパニー
Priority date: 2014-09-12
Filing date: 2015-09-03
Publication date: 2017-09-21
Anticipated expiration: 2035-09-03
Also published as: LT3191466T; MX2017003138A; ECSP17014972A; AU2015315533B2; EA030034B1; PE20170328A1; IL250378A0; HUE047551T2; CN106795137A; TW201625591A; EP3191466A1; US10781202B2; TN2017000047A1; DK3191466T3; SG11201701225YA; CN106795137B; HRP20200119T1; AP2017009778A0; EA201790156A1; BR112017002852A2

Abstract

本発明は、特定のアゼチジニルオキシフェニルピロリジン化合物、特に式Ｉの化合物、およびその医薬組成物を提供する。本発明は、過活動膀胱を治療するために式Ｉの化合物を使用する方法をさらに提供する。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、特定のアゼチジニルオキシフェニルピロリジン化合物、その医薬組成物、その使用方法、およびその調製方法を提供する。

過活動膀胱（ＯＡＢ）は、尿失禁の有無にかかわらず、頻尿および緊急性の症状を示す症候的に定義された病状である。ＯＡＢは、成人人口の約１７％の生活の質と社会的機能に悪影響を与える状態である。ＯＡＢ治療の進展にも関わらず、多くの患者は何年もＯＡＢに苦しんでいる。ＯＡＢの第一選択治療は、良好な初期反応を有する抗ムスカリン薬であるが、副作用および有効性の低下のため長期間にわたって患者のコンプライアンスが低下することを経験する。安全で効果的なＯＡＢ治療の必要性は満たされていない。

環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）は、平滑筋の収縮性を調節する重要な二次メッセンジャーである。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状ヌクレオチドを加水分解し、細胞内の環状ヌクレオチドのレベルおよび作用持続時間を調節する上で重要である。ＰＤＥを阻害する化合物は、環状ヌクレオチドの細胞レベルを上昇させ、それにより、多くのタイプの平滑筋を弛緩させる。以前の研究では、膀胱平滑筋の弛緩は、主にｃＡＭＰを上昇させる薬剤によって媒介されることが示されている。ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）はｃＡＭＰに特異的であり、膀胱内で豊富に発現する。従って、ＰＤＥ４は、インビトロおよび過活動膀胱の動物モデルにおける膀胱平滑筋緊張の制御に関与している(Kaiho, Y. et al. BJU International 2008,101(5), 615-620)。

国際出願公開ＷＯ０１／４７９０５は、ホスホジエステラーゼ、特にホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害剤としての特定のピロリジン誘導体化合物を開示し、喘息を含む多くの疾患の治療に有用な化合物を列挙する。

本発明は、ＰＤＥ４の阻害剤であり、従って、頻度および緊急性などの関連症状の緩和および他の障害を含む、過活動膀胱の治療に有用な特定の新規化合物を提供する。

本発明はまた、ＰＤＥ４に関連する状態の研究において非放射性の安定同位体トレーサーとして有用であると考えられるＰＤＥ４阻害剤としての特定の重水素化合物を提供する。重水素含有化合物は、特に質量分析の使用による質量の違いによって、それらの水素対応物と区別することができる。

本発明は、式Ｉ

の化合物を提供し、
式中Ｒは、

であり；
Ｒ^１はＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＮ、ＣｌまたはＣＦ_３であり；Ｒ^１がＣＨ_３である場合には５位に結合していない；またはその薬学的に許容可能な塩である。

特定の式Ｉの化合物は、Ｒが

またはその薬学的に許容可能な塩である。

特定の式Ｉの化合物は、Ｒ^１がＣｌまたはその薬学的に許容可能な塩であるものである。

さらに、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、医薬組成物は、タダラフィルなどの１つ以上の他の治療剤をさらに含む。従って、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である第1の成分、およびタダラフィルである第2の成分、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

さらに、本発明は、治療に使用するための式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

さらに、本発明は、過活動膀胱の治療に使用するための式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

さらに、本発明は、過活動膀胱を治療するための医薬の製造のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

特定の式Iの化合物は、式Ｉａ

の化合物であり、
式中Ｒは、

であり；
Ｒ^１はＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＮ、ＣｌまたはＣＦ_３であり；Ｒ^１がＣＨ_３である場合には５位に結合していない；またはその薬学的に許容可能な塩である。

特定の式Ｉａの化合物は、Ｒが

またはその薬学的に許容可能な塩である。

特定の式Ｉａの化合物は、Ｒ^１がＣｌまたはその薬学的に許容可能な塩であるものである。

式Ｉまたは式Ｉａの特定の化合物は、（２Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−（４−メトキシ−３−｛［１−（５−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１，２−ジオールまたはその薬学的に許容可能な塩である。

さらに、本発明は、式Ｉａの化合物である有効量の第１の成分またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、過活動膀胱を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、有効量のタダラフィルである第２の成分と組み合わせてそれを必要とする患者に投与することを含む、過活動膀胱を治療する方法を提供する。

さらに、本発明は、過活動膀胱の治療において、タダラフィルと併用して、同時、別々または連続的に使用するための本発明の化合物を提供する。

さらに、本発明は、治療に使用するための式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

さらに、本発明は、過活動膀胱の治療に使用するための式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

さらに、本発明は、過活動膀胱を治療するための医薬の製造のための、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

さらに、本発明は、有効量の（２Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−（４−メトキシ−３−｛［１−（５−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１，２−ジオールまたは薬学的に許容可能なその塩を有効量のタダラフィルと組み合わせてそれを必要とする患者に投与し、過活動膀胱を治療する方法を提供する。

本発明の化合物は立体異性体として存在し得ることが理解される。本発明の実施形態には、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物が含まれる。好ましい実施形態は単一のジアステレオマーであり、より好ましい実施形態は単一のエナンチオマーである。

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、式Iの化合物の塩基性部分と共に存在する酸付加塩を含む。このような塩は、薬学的に許容可能な塩、例えば、当業者に公知である、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002に記載されているものも含む。

薬学的に許容可能な塩に加えて、他の塩も本発明において意図される。それらは、化合物の精製において、または他の薬学的に許容可能な塩の調製において中間体として役立ち得るか、または本発明の化合物の同定、特徴付けまたは精製に有用である。

本明細書で使用される場合、用語「患者」は、哺乳類などの温血動物を指し、ヒトを含む。ヒトが好ましい患者である。

当業者は、症状を現在示している患者に有効量の式Iの化合物を投与することにより、過活動膀胱を治療することができることも認識されている。従って、用語「治療」および「治療する」は、既存の障害および/またはその症状の進行の遅延、中断、阻止、制御、または停止が有り得る全ての方法を言及することを意図するが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示さない。

また、当業者は、将来の症状の危険性がある患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することにより過活動膀胱を治療することができ、そのような予防的処置を含むことが意図されていることも認識されている。

本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物の「有効量」という用語は、障害（例えば、本明細書に記載の過活動膀胱）を治療するのに有効な量、すなわち投与量を指す。在籍診断者は、当業者であれば、従来技術の使用によって、および類似の状況下で得られた結果を観察することによって、有効量を容易に決定することができる。式Ｉの化合物の有効量または用量を決定する際に、多くの要因が考慮され、挙げられるが、投与すべき式Ｉの化合物に限定されない；使用される場合、他の薬剤の共投与；そのサイズ、年齢、および一般的な健康状態；過活動膀胱などの障害の程度または重症度；個々の患者の応答；投与の様式；投与される製剤の生物学的利用能特性；選択された投薬レジメン；他の併用薬の使用；およびその他の関連する状況。

式Ｉの化合物は、過活動膀胱を含む式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。そのような他の薬剤（複数可）は、式Ｉの化合物と同時にまたは連続的に、を含め、それ故に一般的に使用される経路および量で投与してもよい。式Ｉの化合物が１種以上の他の薬剤と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬単位剤形が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含むものを含む。別個に又は同じ医薬品中に投与される式Ｉの化合物と組み合わせることができる過活動膀胱の治療に有効な他の活性成分には、タダラフィルのようなＰＤＥ５の阻害剤が含まれる。

本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができ、その割合および性質は、選択された化合物の安定性を含む溶解度および化学的特性、選択された投与経路、および標準的な製薬実務に依存する。本発明の化合物は、それ自体は有効であるが、結晶化の便宜、溶解性の増大などのために、それらの薬学的に許容可能な塩の形態で処方され、投与されてもよい。

製剤を調製する当業者は、選択される化合物の特定の特性、治療される障害または状態、障害または状態の段階、および他の関連する状況に応じて、適切な形態および投与様式を容易に選択することができる（例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, D.B.Troy, Editor, 21st Edition., Lippincott, Williams & Wilkins, 2006を参照されたい）。

ＰＤＥ４阻害インビトロアッセイ
ホスホジエステラーゼアッセイは、本質的に、Loughney, K., et al., J. Biol. Chem., 271, pp. 796-806 (1996)に記載の方法に従って実施する。ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、およびＰＤＥ５ヒト組換えタンパク質は、内因性ＰＤＥを欠くサッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）から発現し、精製される。ホスホジエステラーゼ酵素を酵素希釈緩衝液（２５ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５，０．１ｍＭＤＴＴ、５．０ｍＭＭｇＣｌ_２、１００ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＺｎＳＯ_４、１００μｇ／ｍＬＢＳＡ）で氷上で希釈し、阻害剤の非存在下で環状ヌクレオチド一リ酸（ｃＮＭＰ）の約２０％〜４０％加水分解を得る。

試験化合物のストック溶液をBeckman BioMek(商標)1000ワークステーション上で０．５ｌｏｇ増分で４．５ｌｏｇ単位の濃度範囲に亘って希釈する。最終試験システムにおけるＤＭＳＯ濃度は、全てのＰＤＥ酵素について２．５％である。試験した最終試験化合物濃度は、０．０３ｎＭ〜１μＭの範囲であった。

アッセイを、Beckman BioMek(商標)1000ロボットステーション上の９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットで実施する。プレートの各列は、ブランク（酵素なし）、非阻害対照および０．５ｌｏｇ増分の濃度で４．５ｌｏｇ単位に及ぶ阻害剤希釈液を含む１０点用量反応曲線を表す。アッセイストック溶液をBiomek(登録商標)リザーバー（水、阻害剤希釈液［２．５％または１０％ＤＭＳＯ］、５倍ＰＤＥアッセイ緩衝剤、基質、阻害剤溶液、酵素溶液、ヘビ毒ヌクレオチダーゼおよび木炭懸濁液）にロードする。反応を酵素で開始し、３０℃で１５分間インキュベートする。次いで、Crotalus atroxスネーク毒素ヌクレオチダーゼ（５μＬ／ウェル）の過剰量を加え、混合物をさらに３分間インキュベートする。２００μＬの活性炭懸濁液を添加することによって反応を停止させ、その後、プレートを７５０ｘｇで５分間遠心分離する。移送プログラムを実行し、上清２００μＬを取り出して新しいプレートに入れる。リン酸として放出される放射能の量を、Wallac MicroBeta Plate（商標）カウンターで測定する。

阻害剤の各濃度における減少したデータを、4パラメーター、3パラメーターまたは2パラメーターロジスティック用量応答モデルを用いて分析し、IC50値を提供する。最大抑制剤濃度で＞95％の阻害を示すデータセットについては、4パラメーターロジスティック用量反応モデルが使用される。

表1の化合物を本質的に上記のように試験し、以下の活性を示した。

これらのデータは、実施例２〜８および１２〜１４の化合物がＰＤＥ４Ｂの阻害剤であることを示している。

過活動膀胱インビボモデル
ＯＡＢに対するＰＤＥ４阻害剤のインビボ効果は、Boudes et al., Neurourol.Urodynam.2011から適応された慢性シクロホスファミド（ＣＹＰ）誘発過活動膀胱マウスモデルで研究される。典型的な研究では、体重約20グラム(Harlan Laboratories, Inc., Indianapolis, Indiana)の雌Ｃ５７／Ｂ１６マウスを使用する。マウスは、研究開始の1日前に、体重によって群に無作為化される。マウスを個別に収容し、22℃で12時間の明/暗サイクルで維持し、食物(TD 2014、0.72%Ca、0.61%P、990IU/g D3、Teklad TM、Madison、WI)および水を自由に接近させる。動物はシクロホスファミド（生理食塩水に溶解）を腹腔内投与し、１日目、３日目、５日目および７日目に１００ｍｇ／ｋｇで投与して、ＯＡＢを慢性的に誘発する。ビヒクル対照群には、毎日のビヒクル（HEC 1％/ Tween 80 0.25％/消泡剤0.05％）を経口投与した。他の全ての群は、０．１、１．０または１０．０ｍｇ／ｋｇの試験化合物と２００μｌ／マウスの容量で毎日１０ｍｇ／ｋｇの経口タダラフィルを経口投与する。８日目に、マウスを、尿収集チャンバ内に、濾紙をチャンバの下に置いて収容する。尿収集の前に、各マウスに水１ｍｌの強制飼養を与える。尿は、午後６時から午後１０時（すなわち、４時間）収集される。ゲルカップ(DietGel(商標)76A)は、4時間の間に水源として供給される。濾紙は１時間ごとに交換される。空隙率の周波数および体積／空隙は、Image Jソフトウェア(NIH)を用いて計算する。JMP8（登録商標）ソフトウェア(Cary、N.C.)を用いてデータを統計的に分析する。

動物は、ＣＹＰ処置の８日後に、尿量の増加（シャム：６．６６±０．９１対ビークル：１６．５±１．６５排尿回数／４時間）および容量／空隙の減少（シャム：１７３．３６±３８．３９ｍＬ対ビークル：３１．９３±４．１６ｍＬ）によって示されるように、ＯＡＢを発症する。全ての治療群には１０ｍｇ／ｋｇのタダラフィルの一定用量が投与される。この用量では、タダラフィルは、尿中の頻度または空隙あたりの量に対して有意な活性を有さない。本質的に上記のプロトコルに従い、タダラフィルで与えられる本発明の化合物は、用量依存的に泌尿器の頻度を低下させると考えられる。加えて、容量/空隙の増加は、用量依存的に観察されると考えられる。

式Ｉの化合物は、化学技術において公知の方法によって、または本明細書に記載の新規な方法によって調製してもよい。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および式Ｉの化合物の製造のための新規な中間体の調製方法は、本発明のさらなる特徴を提供し、それらは置換基の意味を以下の手順で例示し、Ｒは特記しない限り上記で定義した通りである。

一般に、式Ｉａの化合物は、式ＩＩの化合物（式中、１，２−ジオール基は、アセトニドなどの適切な基で保護されている）から調製してもよい（スキーム１）。より具体的には、式ＩＩの化合物を適切な溶媒中、塩酸または酢酸水溶液などの酸と反応させて、式Ｉａの化合物を得る。適切な溶媒には、水、メタノールおよびアセトニトリルが含まれる。式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を、適切な塩基の存在下、Ｌが適切な脱離基、例えばフルオロまたはクロロを表す式ＩＶの化合物と反応させることによって調製してもよい。適切な塩基としては、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムが挙げられる。この反応は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはアセトニトリルなどの溶媒中で行うのが好都合である。

式ＩＩＩの化合物は、アゼチジンアミンがジフェニルメチルなどの適切な基で保護されている式Ｖの化合物から調製してもよい。より具体的には、式Ｖの化合物を、パラジウム／炭素などの適切な触媒の存在下で水素ガスと反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る。反応は、好都合には、メタノールまたはエタノールのような溶媒中で行われる。

式Ｖの化合物は、適切な塩基の存在下で、式ＶＩの化合物を１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネートと反応させることによって調製してもよい。適切な塩基としては、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムが挙げられる。この反応は、好都合には、アセトニトリルのような適切な溶媒中で行われる。

あるいは、式ＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物から直接調製することができる（スキーム２）。より具体的には、式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物と反応させ、ここで、ＯＭｓは、炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下で脱離基メタンスルホニルを表す。この反応は、好都合には、アセトニトリルのような適切な溶媒中で行われる。

式ＶＩＩの化合物は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で式ＶＩＩＩの化合物を塩化メタンスルホニルと反応させることにより調製してもよい。反応は塩化メチレンのような適当な溶媒中で行うのが好都合である。式ＶＩＩＩの化合物は、適切な塩基の存在下、Ｌが適切な脱離基、例えばフルオロまたはクロロを表す、式ＩＶの化合物を３−ヒドロキシアゼチジンと反応させることによって調製してもよい。適切な塩基としては、炭酸カリウムが挙げられる。この反応は、好都合には、適切な溶媒中で行われる。

式ＶＩの化合物は、International Application Publication No. WO 01/47905に開示されているものならびにNichols, P. J.; DeMattei, J. A.; Barnett, B. R.; LeFur, N. A.; Chuang, T.; Piscopio, A. D.; Kock, K. Org.Lett.2006, 8, 1495-1498のスキーム３に開示されているものを含む、当業者に理解される手順によって調製してもよい。

あるいは、式ＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物から調製してもよい（スキーム４）。より具体的には、式ＸＩＩＩの化合物をアシル化条件下で（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸と反応させて式ＩＩの化合物を得る。式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＶ（式中、Ｐｇは適切なアミン保護基を表す）の化合物を脱保護することによって調製してもよい。適切なアミン保護基としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）が挙げられる。Ｐｇが適切なアミン保護基を表す式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶの化合物から調製してもよい。より具体的には、式ＸＶの化合物を、式ＶＩＩの化合物と反応させ、式中、ＯＭは、第三リン酸カルシウムｎ−水和物のような適切な塩基の存在下で脱離基メタンスルホニルを表す。この反応は、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で行うのが好都合である。式ＸＶの化合物は、式Ｘの化合物から常法により調製してもよい。

本明細書で使用される場合、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し；「Ｔｒｉｓ」はトリスヒドロキシメチルアミノメタンを意味し；「ＤＴＴ」はジチオスレイトールを指し；「ＨＥＣ」はヒドロキシエチルセルロースを指し；「ＩＣ５０」は、その薬剤に対して可能な最大阻害応答の５０％を産生する薬剤の濃度を指す。

調製１
（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］カルボニル｝−４−（３−｛［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］エタノールの合成。

アセトニトリル（３０ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（４Ｓ）−２，２−−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］カルボニル｝−４−（４−メトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］エタノール（２．０ｇ）および炭酸カリウム（１．４６ｇ）の懸濁液に、１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イルメタンスルホン酸（２．５１ｇ）を加える。混合物を８０℃で一晩加熱する。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ、水（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られた残渣（シリカゲル、６０％酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル）を精製して、０．６ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）＝６０１（Ｍ＋１）。

調製２
（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］カルボニル｝−４−（４−メトキシ−３−｛［１−アゼチジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］エタノールの合成。

メタノール（２０ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］カルボニル｝−４−（３−｛［１−（ジフェニルメチル）アアゼチジン−３−イル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］エタノール（０．６ｇ）の溶液を含有するParr(商標)容器に炭素上の水酸化パラジウム（６０ｍｇ、Ｃ乾燥基準で２０重量％のＰｄ）を加える。懸濁液を、水素ガスの吸収が終わるまで、３０ｐｓｉｇの水素ガスで水素化する。反応混合物をCelite（登録商標）で濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物（０．４ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４３５（Ｍ＋１）。

調製３
（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン−４−イル］カルボニル｝−４−（４−メトキシ−３−｛［１−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］エタノールの合成

Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］カルボニル｝−４−（４−メトキシ−３−｛［１−（アゼチジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］エタノール（５０ｍｇ）、２−フルオロピリジン（１１．８ｇ）および炭酸カリウム（３１．８ｇ）の混合物を１２０℃で一晩熱した。反応物を冷却し、塩化メチレン（４０ｍＬ）に注ぎ、水（１０ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、３ｍＬまで蒸発させる。アセトニトリルを加え、粗生成物溶液を逆相クロマトグラフィー（５％〜９５％アセトニトリル／水）で精製する。適切な画分を集め、蒸発させて、標題化合物（２２．１ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）＝５１２（Ｍ＋１）。

以下の化合物は、本質的に調製3の方法によって調製される。

参照実施例１
（２Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−｛４−メトキシ−３−［（１−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１，２−ジオールの合成

テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン−４−イル］カルボニル｝−４−（４−メトキシ−３−｛［１−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］エタノール（２２．１ｇ）の溶液に１．０ＭのＨＣＬ（１ｍＬ）水溶液を加えた。室温で一晩撹拌する。１．０ＭのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加え、さらに８時間撹拌する。１．０ＭのＮａＯＨ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物（１８．２ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４７２（Ｍ＋１）。

以下の化合物は、本質的に参考例1の方法によって製造される。

実施例１３
（２Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−（４−メトキシ−３−｛［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１，２−ジオールの合成

メタノール中の（２Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−（４−メトキシ−３−｛［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１，２−ジオール（０．０１７ｇ）および６０％Ｐｄ／Ｃ（水）のに水素を加えた。室温で一晩水素添加する。ＬＣ／ＭＳは反応が不完全であることを示す。ろ過し、濃縮し、残渣を水素化条件に付す。ＬＣ／ＭＳは、出発物質が消費されたことを示す。ろ過し、濃縮する。得られた残渣を常法により精製して、標題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４７３。

実施例１４
（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシ−３−（（１−（５−（メチル−Ｄ３）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンの合成

窒素雰囲気下、（２Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−（４−メトキシ−３−｛［１−（５−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１，２−ジオール（８２ｍｇ）、カリウムメチル−Ｄ３トリフルオロボレート（２０ｍｇ、メタノールとアセトンの１：１混合物で摩砕することにより精製した）、炭酸カリウム（７１ｍｇ）、メタルスルホン酸（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２‘，６‘−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１‘−ビフェニル）（２‘−アミノ−１，１‘−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２‘、６‘−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１‘−ビフェニル（１１ｍｇ）を撹拌棒を含む４ｍＬのバイアルに加える。トルエン（１．２ｍＬ）および水（０．１２ｍＬ）を加え、バイアルに蓋をする。バイアルを攪拌しながら７５℃で１１０分間加熱する。反応混合物を、２０ｍｇの（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（（１−（５−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−４−メトキシフェニル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパン−１−オンから出発して同様に行われる反応からの第２混合物と合わせる。合わせた物質を、クロロホルム（２０ｍＬ）、イソプロパノール（２ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を含む分液漏斗に加える。混合物を振盪する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させる。残渣をアセトニトリルと０．１％ギ酸を含む水の混合物で溶離しながら、３０ｇのＣ１８カラムで精製する。生成物含有溶出液を炭酸ナトリウムでｐＨ＝１０に調整し、次いでクロロホルム４０ｍＬで３回抽出する。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濃縮して４９ｍｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４８９（ｍ＋１）。

窒素雰囲気下、（２Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−（４−メトキシ−３−｛［１−（５−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１，２−ジオール（８２ｍｇ）、カリウムメチル−Ｄ３トリフルオロボレート（２０ｍｇ、メタノールとアセトンの１：１混合物で摩砕することにより精製した）、炭酸カリウム（７１ｍｇ）、メタルスルホン酸（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２‘，６‘−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１‘−ビフェニル）（２‘−アミノ−１，１‘−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２‘、６‘−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１‘−ビフェニル（１１ｍｇ）を撹拌棒を含む４ｍＬのバイアルに加える。トルエン（１．２ｍＬ）および水（０．１２ｍＬ）を加え、バイアルに蓋をする。バイアルを攪拌しながら７５℃で１１０分間加熱する。反応混合物を、２０ｍｇの（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（（１−（５−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−４−メトキシフェニル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパン−１−オンから出発して同様に行われる反応からの第２混合物と合わせる。合わせた物質を、クロロホルム（２０ｍＬ）、イソプロパノール（２ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を含む分液漏斗に加える。混合物を振盪する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させる。残渣をアセトニトリルと０．１％ギ酸を含む水の混合物で溶離しながら、３０ｇのＣ１８カラムで精製する。生成物含有溶出液を炭酸ナトリウムでｐＨ＝１０に調整し、次いでクロロホルム４０ｍＬで３回抽出する。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濃縮して４９ｍｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４８９（ｍ＋１）。

本発明は以下の態様を含む。
［１］
以下の式の化合物であって、

式中、
Ｒは

であり；
Ｒ ^１はＣＨ _３、ＣＤ _３、ＣＮ、ＣｌまたはＣＦ _３であり；Ｒ ^１がＣＨ _３である場合には５位に結合していない、化合物；
またはその薬学的に許容可能な塩。
［２］
式

の［１］に記載の化合物または塩。
［３］
式中、Ｒが

である、［１］または［２］に記載の化合物または塩。
［４］
Ｒ ^１がＣｌである、［１］、［２］または［３］に記載の化合物または塩。
［５］
式中、Ｒが

である、［１］または［２］に記載の化合物または塩。
［６］
（２Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−（４−メトキシ−３−｛［１−（５−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１，２−ジオールである化合物。
［７］
［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
［８］
［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である第１の成分、およびタダラフィルである第２の成分、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
［９］
有効量の［１］〜［６］のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、過活動膀胱を治療する方法。
［１０］
有効量のタダラフィルと組み合わせて、有効量の［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、過活動膀胱を治療する方法。
［１１］
治療に使用するための、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１２］
過活動膀胱の治療に使用するための、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１３］
過活動膀胱の治療において、タダラフィルと併用して、同時、別々または連続的に使用するための、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。

Claims

以下の式の化合物であって、

式中、
Ｒは

であり；
Ｒ^１はＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＮ、ＣｌまたはＣＦ_３であり；Ｒ^１がＣＨ_３である場合には５位に結合していない、化合物；
またはその薬学的に許容可能な塩。
式

の請求項１に記載の化合物または塩。
式中、Ｒが

である、請求項１または２に記載の化合物または塩。
Ｒ^１がＣｌである、請求項１、２または３に記載の化合物または塩。
式中、Ｒが

である、請求項１または２に記載の化合物または塩。
（２Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−（４−メトキシ−３−｛［１−（５−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１，２−ジオールである化合物。
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である第１の成分、およびタダラフィルである第２の成分、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、過活動膀胱を治療する方法。
有効量のタダラフィルと組み合わせて、有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、過活動膀胱を治療する方法。
治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
過活動膀胱の治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
過活動膀胱の治療において、タダラフィルと併用して、同時、別々または連続的に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。