TW201625591A - 吖丁啶基氧苯基吡咯啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供某些吖丁啶基氧苯基吡咯啶化合物，尤其式I化合物；及其醫藥組合物。本發明進一步提供使用式I化合物治療膀胱過動症之方法。 □

Description

吖丁啶基氧苯基吡咯啶化合物
本發明提供某些吖丁啶基氧苯基吡咯啶化合物、其醫藥組合物、使用吖丁啶基氧苯基吡咯啶化合物之方法及製備吖丁啶基氧苯基吡咯啶之方法。
膀胱過動症(OAB)為涉及尿頻及尿急症狀(具有或不具有急迫性尿失禁)之以症狀性定義的醫學病狀。OAB為對約17%成年人群之生活品質及社交功能造成不利影響的病狀。儘管OAB治療已取得進展，然而許多患者多年來罹患OAB而無解決辦法。用於OAB之首要治療為抗毒蕈鹼藥物，其具有良好初始響應，但歸因於副作用及功效降低而在長期內經歷遞減之患者順應性。對安全且有效之OAB治療的需求仍然明顯未得到滿足。
環狀核苷酸(cAMP及cGMP)為調節平滑肌之收縮性的重要第二信使。環狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)水解環狀核苷酸且在調整細胞內部環狀核苷酸之作用的水準及持續時間中為重要的。抑制PDE之化合物提高環狀核苷酸之細胞水準且從而使許多類型之平滑肌鬆弛。前述研究已展示膀胱平滑肌之鬆弛主要由提高cAMP之藥劑所介導。磷酸二酯酶4(PDE4)為cAMP特異性的且在膀胱中充分表現。因此，PDE4已用於控制活體外膀胱平滑肌色調及膀胱過動症之動物模型中(Kaiho,Y.等人.BJU International 2008,101(5),615-620)。
國際申請公開案WO 01/47905揭示某些吡咯啶衍生物化合物作為 磷酸二酯酶(尤其磷酸二酯酶4(PDE4))之抑制劑，且敍述該等化合物對治療多種疾病(包括哮喘)有用。
本發明提供某些新穎化合物，其為PDE4之抑制劑且因此對治療膀胱過動症有用，包括諸如尿頻及尿急及其他病症之相關症狀的緩解。
本發明亦提供某些氘化合物作為PDE4抑制劑，其被認為可用作與PDE4相關之病狀的研究中的非放射性、穩定同位素示蹤劑。可藉由質量差異、尤其藉由使用質譜來區分含氘化合物與其氫對應物。
本發明提供一種式I化合物：
其中R為 R1為CH3、CD3、CN、Cl或CF3；倘若當R1為CH3時，其不附著於5位置處；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種特定式I化合物為其中R為以下者之化合物
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種特定式I化合物為其中R1為Cl之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一種特定式I化合物為其中R為以下者之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
另外，本發明提供一種包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物。在一特定實施例中，該醫藥組合物進一步包含一或多種其他治療劑，諸如他達拉非(tadalafil)。因此，本發明提供一種醫藥組合物，其包含為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的第一組分及為他達拉非的第二組分及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
另外，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於療法。
另外，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療膀胱過動症。
另外，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造治療膀胱過動症的藥物之用途。
一種特定式I化合物為式Ia化合物
其中R為 R1為CH3、CD3、CN、Cl或CF3；倘若當R1為CH3時，其不附著於5位置處；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種特定式Ia化合物為其中R為以下者之化合物
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種特定式Ia化合物為其中R1為Cl之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一種式Ia特定化合物為其中R為以下者之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
一種特定式I或式Ia化合物為(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-氯吡啶-2-基)吖丁啶-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇或其醫藥學上可接受之鹽。
另外，本發明提供一種治療膀胱過動症之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一特定實施例中，本發明提供一種治療膀胱過動症之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之為式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽的第一 組分，以及有效量之為他達拉非的第二組分。
另外，本發明提供一種本發明化合物，其用於同時、單獨或依序與他達拉非組合用於治療膀胱過動症。
另外，本發明提供一種式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於療法。
另外，本發明提供一種式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療膀胱過動症。
另外，本發明提供一種式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造治療膀胱過動症的藥物之用途。
另外，本發明提供一種治療膀胱過動症之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-氯吡啶-2-基)吖丁啶-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之他達拉非。
應理解，本發明之化合物可以立體異構體形式存在。本發明之實施例包括所有對映異構體、非對映異構體及其混合物。較佳實施例為單非對映異構體，且更佳實施例為單對映異構體。
術語「醫藥學上可接受之鹽」包括結合式I化合物之基本部分存在的酸加成鹽。該等鹽包括醫藥學上可接受之鹽，例如列於Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,P.H.Stahl and C.G.Wermuth(編),Wiley-VCH,New York,2002中的彼等鹽，其為熟習此項技術者所已知。
本發明涵蓋除醫藥學上可接受之鹽之外的其他鹽。該等其他鹽可充當化合物之純化或其他醫藥學上可接受之鹽之製備中的中間物，或可用於本發明之化合物的識別、表徵或純化。
如本文所使用，術語「患者」係指諸如哺乳動物之溫血動物且 包括人類。人類為較佳患者。
亦應認識到，熟習此項技術者可藉由向當前正出現症狀之患者投與有效量之式I化合物來治療膀胱過動症。因此，術語「治療(treatment/treating)」意欲涉及所有方法，其中可能減緩、中斷、遏制、控制或阻止現有病症及/或其症狀之發展，但不一定指所有症狀全部消除。
亦應認識到，熟習此項技術者可藉由向處於未來可能出現症狀之風險的患者投與有效量之式I化合物來治療膀胱過動症，且意欲包括膀胱過動症之預防性治療。
如本文所使用，術語式I化合物的「有效量」係指可以有效治療諸如本文中所描述之膀胱過動症時的用量，亦即劑量。作為熟習此項技術者之主治診斷醫師很容易藉由使用習知技術及藉由觀測類似情況下獲得之結果來確定有效量。在確定式I化合物的有效量或劑量時，需考慮多個因素，包括(但不限於)待投與之式I化合物；共同投與之其他藥劑(若有使用時)；哺乳動物之種類；其體型大小、年齡及總體健康狀況；涉及程度或諸如膀胱過動症之病症的嚴重度；個別患者之反應；投藥模式；所投與製劑的生物可用性特徵；所選給藥方案；其他併用之藥物；及其他相關情況。
式I化合物可與其他藥物組合使用，該等其他藥物係用於治療/預防/遏止或改進式I化合物所適用之疾病或病狀(包括膀胱過動症)。該等其他藥物可藉由一種路徑及其常用量投與，包括與式I化合物同時或依序投與。當式I化合物與一或多種其他藥物同時使用時，較佳係其中除式I化合物外還含有該等其他藥物的藥物單位劑型。因此，本發明之醫藥組合物包括彼等其中除式I化合物外還含有一或多種其他活性成分者。可與式I化合物組合之有效治療膀胱過動症的其他活性成分(其可分開投與或含在相同藥物中)包括PDE5之抑制劑(諸如他達 拉非)。
可單獨或以與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組合的醫藥組合物形式投與本發明之化合物，該醫藥組合物的比例及性質係由可溶性及化學特性決定，包括所選化合物的穩定性、所選投藥路徑及標準藥學實踐。儘管本發明之化合物本身為有效的，為方便結晶、增加之可溶性及類似者，其亦可經調配且以其醫藥學上可接受之鹽的形式投與。
熟習製備調配物之技術者可易於根據所選化合物的特定特徵、待治療之病症或病狀、病症或病狀之階段及其他相關情況來選擇投藥之恰當形式及模式(參見，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy,D.B.Troy,Editor,第21版,Lippincott,Williams & Wilkins,2006)。
PDE4抑制活體外分析
實質上根據Loughney,K.等人,J.Biol.Chem.,271,第796至806頁(1996)中所描述之方法進行磷酸二酯酶分析。由缺乏內源性PDE之釀酒酵母表現且純化PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D及PDE5人類重組蛋白。使用酶稀釋緩衝劑(25mM Tris(pH 7.5)、0.1mM DTT、5.0mM MgCl2、100mM NaCl、5M ZnSO4、100g/mL BSA)在冰上稀釋磷酸二酯酶之酶，在抑制劑不存在下得到環狀核苷酸單磷酸(cNMP)之約20%至40%水解。
在Beckman BioMekTM 1000工作站上稀釋測試化合物之儲備溶液以0.5對數增量跨越4.5對數單位的濃度範圍。最終測試系統中之DMSO濃度對於所有PDE酶均為2.5%。經測試之最終測試化合物濃度介於0.03nM至1μM之間。
在Beckman BioMekTM 1000機器人站台上96孔微量滴定盤格式中進行分析。盤之每一列表示以0.5對數增量跨越4.5對數單位的濃度之 含有空白(無酶)、非抑制控制及抑制劑稀釋的10點劑量響應曲線。將分析儲備溶液載入至BiomekTM儲存器中(水、抑制劑稀釋劑[2.5%或10% DMSO]、5X PDE分析緩衝劑、基質、抑制劑溶液、酶溶液、蛇毒核苷酸酶及木炭懸浮液)。用酶引發反應，且在30℃下培育15分鐘。隨後添加過量西部菱背響尾蛇蛇毒核苷酸酶(5微升/孔)且將混合物培育額外3分鐘。藉由添加200μL活性木炭懸浮液終止反應，其後在750×g下離心該盤歷時5分鐘。運行傳遞程式，其中將200μL上清液移除且置放至新盤中。在Wallac MicroBeta PlateTM計數器中測定以磷酸鹽形式釋放之放射量。
使用四參數、三參數或二參數對數劑量響應模型分析每一抑制劑濃度下的簡化數據以提供IC50值。對於在最大抑制劑濃度處顯現>95%抑制的彼等數據組，使用四參數對數劑量響應模型。
實質上如上文所描述測試表1之化合物且其顯現以下效力。
此等數據顯示實例2至實例8及實例12至實例14之化合物為PDE4B之抑制劑。
膀胱過動症活體內模型
使用由Boudes等人,Neurourol.Urodynam.2011改編的長期環磷醯胺(CYP)誘導之膀胱過動症小鼠模型研究PDE4抑制劑對OAB的活體內影響。在典型研究中，使用體重約為20公克之雌性C57/Bl6小鼠 (Harlan Laboratories,Inc.,Indianapolis,Indiana)。在研究開始前一天根據體重將小鼠隨機分組。將小鼠單獨圈養且在22℃下維持於12小時光/黑暗循環中，任其攝入食物(具有0.72% Ca及0.61% P、990IU/g D3之TD 2014，TekladTM,Madison,WI)及水。在第1、3、5及7天，動物接收100mg/kg環磷醯胺(溶解於生理鹽水中)腹膜內投藥以長期誘導OAB。媒劑對照組每天接收經口投與之媒劑(HEC1%/Tween 800.25%/消泡劑0.05%)。每天向所有其他組經口投與10mg/kg他達拉非以及0.1、1.0或10.0mg/kg測試化合物，量為每隻小鼠200μl。在第8天，將小鼠圈養在室下方置放有濾紙的尿液收集室中。在收集尿液之前，向每一小鼠提供約1ml的水。自下午6時至下午10時(亦即歷時4小時)收集尿液。在4小時時段期間，供應凝膠杯(DietGelTM 76A)作為水源。每小時更換濾紙。使用Image J軟體(NIH)計算排尿頻率及體積/空間。使用JMP8®軟體(Cary,N.c.)以統計方式分析數據。
動物在遵循CYP治療後第8天患上OAB，表現為增加之尿頻(假：6.66±0.91對比媒劑：16.5±1.65排尿次數/4小時時段)及減少之體積/空間(假：173.36±38.39mL對比媒劑：31.93±4.16mL)。所有治療組接收10mg/kg之固定劑量的他達拉非。在此劑量下，他達拉非對尿頻或每空間之體積不具有顯著效力。遵循實質上如上文所描述之協定，顯著認為以劑量依賴性方式給與本發明化合物與他達拉非可減少尿頻。此外，認為以劑量依賴性方式觀測到體積/空間之增大。
可藉由化學技術中已知之方法或藉由本文中所描述之新穎方法製備式I化合物。用於製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法及用於製造式I化合物之新穎中間物成為本發明之其他特徵，且係藉由以下程序說明，其中除非另有規定，否則取代基R之含義如上文所定義。
一般而言，可由式II化合物製備式Ia化合物，其中使用諸如縮丙 酮之適合基團保護1,2-二醇基團(反應圖1)。更特定言之，式II化合物與諸如鹽酸或乙酸水溶液之酸在適合溶劑中反應以提供式Ia化合物。適合溶劑包括水、甲醇及乙腈。可藉由使式III化合物與式IV化合物在適合之鹼存在下反應來製備式II化合物，其中L表示諸如氟或氯之適合離去基。適合鹼包括碳酸鉀及碳酸銫。該反應宜在諸如N-甲基-2-吡咯啶酮或乙腈之溶劑中進行。
可由式V化合物製備式III化合物，其中使用諸如二苯甲基之適合基團保護吖丁啶胺。更特定言之，式V化合物與氫氣在適合之催化劑(諸如鈀/碳)存在下反應以提供式III化合物。該反應宜在諸如甲醇或乙醇之溶劑中進行。
可藉由使式VI化合物與甲磺酸1-(二苯甲基)吖丁啶-3-基酯在適合鹼存在下反應來製備式V化合物。適合鹼包括碳酸鉀及碳酸銫。該反應宜在諸如乙腈之適當溶劑中進行。
反應圖1
或者，可直接由式VI化合物製備式II化合物(反應圖2)。更特定言之，使式VI化合物與式VII化合物反應，其中OMs表示在諸如碳酸銫之適合鹼存在下的離去基甲磺醯基。該反應宜在諸如乙腈之適當溶劑中進行。
可藉由使式VIII化合物與甲磺醯氯在諸如三乙胺之鹼存在下反應來製備式VII化合物。該反應宜在諸如二氯甲烷之適合溶劑中進行。可藉由使式IV化合物(其中L表示諸如氟基或氯基之適合離去基)與3-羥基吖丁啶在適合鹼存在下反應來製備式VIII化合物。適合鹼包括碳酸鉀。該反應宜在適合溶劑中進行。
反應圖2
可藉由一般技術者所瞭解之程序製備式VI化合物，該等程序包括揭示於國際申請公開案第WO 01/47905號中之彼等程序以及鑒於Nichols,P.J.；DeMattei,J.A.；Barnett,B.R.；LeFur,N.A.；Chuang,T.；Piscopio,A.D.；Kock,K.Org.Lett. 2006,8,1495-1498揭示於反應圖3中之彼等程序。
或者，可由式XIII化合物製備式II化合物(反應圖4)。更特定言之，式XIII化合物與(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲酸在醯化條件下反應以提供式II化合物。可藉由使XIV化合物脫保護來製備式XIII化合物，其中Pg表示適合之胺保護基。適合之胺保護基包括第三丁氧基羰基(t-BOC)。可由式XV化合物製備式XIV化合物，其中Pg表示適合之胺保護基。更特定言之，使式XV化合物與式VII化合物反應，其中OMs表示在諸如磷酸三鉀正水合物之適合鹼存在下的離去基甲磺醯基。該反應宜在諸如二甲基甲醯胺之適當溶劑中進行。可藉由習知程序由式X化合物製備式XV化合物。
如本文中所使用，「DMSO」係指二甲亞碸；「Tris」係指三羥甲基胺基甲烷；「DTT」係指二硫蘇糖醇；「HEC」係指羥基乙基纖維素；且「IC50」係指藥劑之濃度，產生對於該藥劑為可能之50%最大抑制響應。
製備1
合成(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基]羰 基}-4-(3-{[1-(二苯甲基)吖丁啶-3-基]氧基}-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇。
向(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-羥苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇(2.0g)及碳酸鉀(1.46g)於乙腈(30mL)中之懸浮溶液中添加甲磺酸1-(二苯甲基)吖丁啶-3-基酯(2.51g)。在80℃下加熱混合物隔夜。冷卻反應混合物且將其傾入乙酸乙酯(100mL)中，用水(40mL)及鹽水(40mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發濾液至乾燥。純化所得殘餘物(矽膠，60%乙酸乙酯/己烷：乙酸乙酯)，提供0.6g標題化合物。MS(ES+)=601(M+1)。
製備2
合成(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-(吖丁啶-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇。
向含有(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基]羰基}-4-(3-{[1-(二苯甲基)吖丁啶-3-基]氧基}-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇(0.6g)於甲醇(20mL)中之溶液的ParrTM容器中添加氫氧化鈀/碳(60mg，20重量% Pd/C乾基)。在30磅/平方吋氫氣下氫化懸浮液直至氫氣吸收停止。經由CeliteTM過濾反應混合物，且蒸發濾液， 提供標題化合物(0.4g)。MS(ES+)=435(M+1)。
製備3
合成(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-吡啶-2-基吖丁啶-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇。
在120℃下加熱(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-(吖丁啶-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇(50mg)、2-氟吡啶(11.8mg)及碳酸鉀(31.8mg)於N-甲基-2-吡咯啶酮(3mL)中之混合物隔夜。冷卻反應物，將其傾入二氯甲烷(40mL)中且用水(10mL)洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層，且蒸發至3mL。添加乙腈，且藉由逆相層析法(5%至95%乙腈/水)純化粗產物溶液。收集適當部分且蒸發，提供標題化合物(22.1mg)。MS(ES+)=512(M+1)。
實質上藉由製備3之方法製備以下化合物。
參考實例1
合成(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-4-{4-甲氧基-3-[(1-吡啶-2-基吖丁啶-3-基)氧基]苯基}-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇
向(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-吡啶-2-基吖丁啶-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇(22.1mg)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中添加1.0M HCl水溶液(1mL)。在室溫下攪拌隔夜。添加1.0M HCl水溶液(1mL)且攪拌額外8小時。用1.0M NaOH水溶液中和，用乙酸乙酯提取，乾燥且蒸發，提供標題化合物(18.2mg)。MS(ES+)=472(M+1)。
實質上藉由參考實例1之方法製備以下化合物。
實例13
合成(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(嘧啶-4-基)吖丁啶-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇
向(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(6-氯-嘧啶-4-基)吖丁啶-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇(0.017g)及60% Pd/C(水)於甲醇中之溶液中添加氫。在室溫下氫化隔夜。LC/MS指示反應不完全。過濾且濃縮，且使殘留物經受氫化條件。LC/MS指示起始物質被耗盡。過濾且濃縮。藉由習知方法純化所得殘餘物，提供標題化合物。MS(ES+)=473。
實例14
合成(S)-2,3-二羥基-1-((3S,4S)-3-((R)-1-羥基乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(5-(甲基-D3)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯啶-1- 基)丙-1-酮。
在氮氣氛圍下，將(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-氯吡啶-2-基)吖丁啶-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇(82mg)、甲基-D3三氟硼酸鉀(20mg，藉由用甲醇與丙酮之1：1混合物研磨來純化)、碳酸鉀(71mg)、甲磺酸根基(2-二環己基膦-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(13mg)及2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯(11mg)添加至含有攪拌棒之4mL瓶中。添加甲苯(1.2mL)及水(0.12mL)，且將該瓶加蓋。在75℃下攪拌加熱該瓶110分鐘。反應混合物與第二混合物合併，該第二混合物來自類似地進行但以20mg(S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-氯吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)氧基)-4-甲氧基苯基)-3-((R)-1-羥基乙基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-2,3-二羥基丙-1-酮為起始物之反應。將合併之物質添加至具有氯仿(20mL)、異丙醇(2mL)及水(10mL)的分液漏斗中。震盪混合物。用硫酸鎂乾燥有機層，且蒸發。在30g C18管柱上用乙腈與含有0.1%甲酸之水的混合物溶離來純化殘餘物。用碳酸鈉將含產物之溶離劑調整至pH=10，接著用3×40mL氯仿萃取。用硫酸鎂乾燥經合併之氯仿萃取物，接著濃縮，提供49mg標題化合物。MS(ES+)=489(m+1)。

Claims (13)

  1. 一種下式化合物 其中R為 R1為CH3、CD3、CN、Cl或CF3；倘若當R1為CH3時，其不附著於5位置處；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或鹽，其如下式
  3. 如請求項1或2之化合物或鹽，其中R為
  4. 如請求項1或2之化合物或鹽，其中R1為Cl。
  5. 如請求項1或2之化合物或鹽，其中R為
  6. 一種化合物，其為(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-氯吡啶-2-基)吖丁啶-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  8. 一種醫藥組合物，其包含作為第一組分之如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及作為第二組分之他達拉非(tadalafil)及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於醫療。
  10. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療膀胱過動症。
  11. 如請求項1或2之化合物，其用於同時、單獨或依序與他達拉非組合用於治療膀胱過動症。
  12. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造治療膀胱過動症之藥物。
  13. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造治療膀胱過動症之藥物，其中該藥物用於與他達拉非組合投與。
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