EA039783B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ ТИРОЗИНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ ТИРОЗИНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ Download PDF

Info

Publication number
EA039783B1
EA039783B1 EA201991793A EA201991793A EA039783B1 EA 039783 B1 EA039783 B1 EA 039783B1 EA 201991793 A EA201991793 A EA 201991793A EA 201991793 A EA201991793 A EA 201991793A EA 039783 B1 EA039783 B1 EA 039783B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
pyrrolo
oxy
pyridin
amino
Prior art date
Application number
EA201991793A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201991793A1 (ru
Inventor
Алессандро Аччетта
Фабио Ранкати
Анна Мария Капелли
Дэвид Эдвард Кларк
Патриция Тисселли
Кристин Эдвардс
Арно Жан Франсуа Огюст Шегийом
Гурдип Бхалай
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA201991793A1 publication Critical patent/EA201991793A1/ru
Publication of EA039783B1 publication Critical patent/EA039783B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы I, ингибирующим Rho-киназу, которые являются бициклическими производными дигидропиримидинкарбоксамида, к содержащим их фармацевтическим композициям и их применению при лечении расстройств, связанных с механизмами ферментов ROCK, таких как легочные заболевания, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) и легочную артериальную гипертензию (ЛАГ).

Description

Изобретение относится к соединениям, ингибирующим Rho-киназу (далее - ингибиторы ROCK); в частности, изобретение относится к соединениям, которые являются производными тирозинамида, способам получения таких соединений, содержащим их фармацевтическим композициям и их терапевтическому применению.
Более конкретно, соединения по изобретению являются ингибиторами активности или функции изоформ ROCK-I и/или ROCK-II Rho-ассоциированной протеинкиназы, образующей биспираль (ROCK).
Таким образом, соединения по изобретению могут быть использованы при лечении многих расстройств, связанных с механизмами ферментов ROCK, таких как легочные заболевания, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) и легочную артериальную гипертензию (ЛАГ).
Предпосылки изобретения
Rho-ассоциированная протеинкиназа, образующая биспираль (ROCK), относится к семейству серин-треониновых киназ AGC (PKA/PKG/PKC). Были описаны две изоформы ROCK человека, ROCK-I (также называемая р160 ROCK или ROKe) и ROCK-II (ROKa) представляют собой белки размером приблизительно 160 кДа, содержащие N-концевой Ser/Thr-киназный домен, за которым следует биспиральная структура, домен гомологии к плекстрину и область, богатая цистеином на С-конце (Riento, K.; Ridley, A. J. Rocks: multifunctional kinases in cell behaviour. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 446-456).
И ROCK-II, и ROCK-I экспрессируются во многих тканях человека и грызунов, включая сердце, поджелудочную железу, легкое, печень, скелетные мышцы, почки и мозг (Riento and Ridley, 2003). ROCK была идентифицирована как эффекторная молекула RhoA, и она участвует в различных клеточных функциях, включая организацию актина, клеточную адгезию, клеточную миграцию и цитокинез (Riento and Ridley, 2003; Feng Y, LoGrasso PV, Defert 0, Li R. Rho Kinase (ROCK) Inhibitors and Their Therapeutic Potential. J. Med. 2016; 59 (6): 2269-300). Она также участвует в регуляции сокращения гладких мышц посредством фосфорилирования таких эффекторов, как фосфатаза легких цепей миозина (MLC). Действительно, ROCK играет важную роль в передаче сигнала, инициируемой несколькими агентами, регулирующими сокращение клеток гладких мышц в кровеносных сосудах и/или дыхательных путях, включая серотонин, ангиотензин II, эндотелии I, фактор роста, полученный из тромбоцитов (PDGF) и уротензин II (Li Q, Xu Y, Li X, Guo Y, Liu G. Inhibition of Rho-kinase ameliorates myocardial remodeling and fibrosis in pressure overload and myocardial infarction: role of TGF-e1-TAKl. Toxicol Lett. 2012; 211(2): 91-7; Shi J, Wei L. Rho kinases in cardiovascular physiology and pathophysiology: the effect of fasudil. J Cardiovasc Pharmacol. 2013; 62(4):341-54). На сегодняшний день для клинического применения в Японии и/или в Китае были одобрены только два ингибитора ROCK: фасудил (Suzuki Y, Shibuya M, Satoh S, Sugiyama H, Seto M, Takakura К. Safety and efficacy of fasudil monotherapy and fasudil-ozagrel combination therapy in patients with subarachnoid hemorrhage: sub-analysis of the post-marketing surveillance study. Neurol Med Chir (Tokyo). 2008; 48(6):241-7) был одобрен в 1995 году для лечения спазма сосудов головного мозга, и рипасудил (Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Fukushima A, Suganami H, Araie M; K-115 Clinical Study Group. One-year clinical evaluation of 0.4% ripasudil (K-115) in patients with open-angle glaucoma and ocular hypertension. Acta Ophthalmol. 2016; 94(1): е26-34) был одобрен в 2014 году для лечения глаукомы.
ROCK опосредует вазоконстрикцию и эндотелиальную дисфункцию, два ключевых компонента некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе, гипертонической болезни сердца, болезни коронарной артерии, атеросклероза, рестеноза, феномена Рейно, инсульта и глаукомы (Hartmann S, Ridley AJ, Lutz S. The Function of Rho-Associated Kinases ROCK1 and ROCK2 in the Pathogenesis of Cardiovascular Disease. Front Pharmacol. 2015 Nov 20; 6:276). В частности, фармакологические данные клинических испытаний показывают, что ингибиторы ROCK снижают внутриглазное давление и демонстрируют благоприятные эффекты у пациентов с глаукомой (Inoue T, Tanihara H. Rho-associated kinase inhibitors: a novel glaucoma therapy. Prog Retin Eye Res. 2013; 37:1-12). У пациентов с легочной гипертензией активность ROCK значительно выше как в тканях легких, так и в циркулирующих нейтрофилах по сравнению с контрольной группой (Duong-Quy S, Bei Y, Liu Z, Dinh-Xuan AT. Role of Rho-kinase and its inhibitors in pulmonary hypertension. Pharmacol Ther. 2013; 137(3):352-64). Была установлена значительная корреляция между активностью ROCK нейтрофилов и тяжестью и продолжительностью легочной гипертензии (Duong-Quy et al., 2013). ROCK также может способствовать развитию фиброза сердца, гипертрофии и последующей сердечной недостаточности. Недавние экспериментальные исследования с использованием ингибиторов ROCK, таких как фасудил, показали преимущества ингибирования ROCK при ремоделировании сердца (Li et al., 2012). У мышей, у которых отсутствует каждая изоформа ROCK, также наблюдается снижение фиброза миокарда в различных патологических моделях ремоделирования сердца (Shimizu T1, Liao JK. Rho Kinases and Cardiac Remodeling. Circ J. 2016; 80 (7):1491-8).
ROCK также является многообещающей мишенью при лечении сосудистых заболеваний головного мозга. Действительно, доклинические исследования показывают, что ингибирование Rho-киназы может уменьшить образование/рост/разрыв как внутричерепных аневризм, так и кавернозных мальформаций головного мозга (Bond LM, Sellers JR, McKerracher L. Rho kinase as a target for cerebral vascular disorders.
- 1 039783
Future Med Chem. 2015; 7 (8):1039-53).
Передача сигналов RhoA-ROCK важна в поддержании вялого состояния полового члена, и фармакологическое ингибирование передачи сигналов ROCK потенцирует расслабление гладких мышц NOнезависимым образом, что позволяет предположить, что ROCK является новой терапевтической мишенью для лечения эректильной дисфункции (Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. Understanding and targeting the Rho kinase pathway in erectile dysfunction. Nat Rev Urol. 2014; 11(11):622-8).
Активность ROCK является важным сигнальным механизмом взаимодействия лейкоцитов с тромбоцитами и эндотелием, экстравазации лейкоцитов и отека. Гиперактивация Rho-киназы в эндотелиальных клетках вызывает утечку путем разрушения межклеточных соединений, способствующих рекрутированию воспалительных клеток. В совокупности эти данные указывают на роль ROCK в патологических состояниях, связанных с острым и хроническим воспалением, а также аутоиммунными заболеваниями. В частности, появляется вклад пути ROCK в аутоиммунитет и аутоиммунные заболевания (ZaninZhorov A, Flynn R, Waksal SD, Blazar BR. Isoform-specific targeting of ROCK proteins in immune cells. Small GTPases. 2016; 7(3):173-177). Это подтверждается демонстрацией роли передачи сигналов ROCK в развитии и функционировании Т-клеток, включая адгезию, хемотаксические ответы и антигензависимую активацию, а также полезный эффект ингибирования ROCK на экспериментальных моделях ревматоидного артрита и волчанки (LoGrasso, P.; Feng, Y. Rho kinase inhibitors and their application to inflammatory disorders. Curr. Top. Med. Chem. 2009; 9, 704-723; Yoshimi, E.; Kumakura, F.; Hatori, C.; Hamachi, E.; Iwashita, A.; Ishii, N.; Terasawa, Т.; Shimizu, Y.; Takeshita, N. Antinociceptive effects of AS1892802, a novel rho kinase inhibitor, in rat models of inflammatory and noninflammatory arthritis. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 334, 955-963; Stirzaker RA, Biswas PS, Gupta S, Song L, Bhagat G, Pernis AB. Administration of fasudil, a ROCK inhibitor, attenuates disease in lupus-prone NZB/W F1 female mice. Lupus. 2012 Мау; 21(6):656-61). Ингибирующее действие фасудила на миграцию Т-клеток может расширить его клиническое применение в качестве новой терапии рассеянного склероза (Yu JZ, Ding J, Ma CG, Sun CH, Sun YF, Lu CZ, Xiao BG. Therapeutic potential of experimental autoimmune encephalomyelitis by Fasudil, a Rho kinase inhibitor. J Neurosci Res. 2010; 88 (8):1664-72). Накопленные данные также свидетельствуют о том, что ROCK играет ключевую роль в регулировании трех основных факторов патогенеза воспалительного заболевания кишечника (ВЗК): нарушения кишечного барьера, воздействие просветного содержимого на слизистые иммунные клетки и аномальный иммунный ответ (Huang Y, Xiao S, and Jiang Q. Role of Rho kinase signal pathway in inflammatory bowel disease Int J Clin Exp Med. 2015; 8(3): 3089-3097). Клиническое применение ингибиторов ROCK при псориазе также находится под пристальным вниманием (Yiu ZZ, Warren RB. Novel Oral Therapies for Psoriasis and Psoriatic Arthritis. Am J Clin Dermatol. 2016; 17 (3):191-200).
Есть несколько свидетельств того, что РОК играют роль в патологии диабета. Действительно, мыши ROCK1 КО проявляют резистентность к инсулину и могут иметь значительное увеличение секреции инсулина, индуцированной глюкозой, что приводит к гиперинсулинемии (Lee D. H., Shi J., Jeoung N. Н., Kim M. S., Zabolotny J. M., Lee S. W., et al. Targeted disruption of ROCK1 causes insulin resistance in vivo. J. Biol. Chem. 2009; 284, 11776-11780). Кроме того, исследования на моделях диабета типа 1 и типа 2 показали не зависящее от артериального давления нефропротективное действие ROCKi при диабетической болезни почек (Komers R. Rho kinase inhibition in diabetic kidney disease. Br J Clin Pharmacol. 2013; 76 (4):551-9).
В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что ROCK участвует во многих путях, которые способствуют возникновению патологий, связанных с несколькими острыми и хроническими заболеваниями легких, включая астму, ХОБЛ, бронхоэктазию и РДВС/СОПЛ. Учитывая биологический эффект ROCK, селективные ингибиторы представляются перспективными для лечения ряда патологических механизмов при респираторных заболеваниях, таких как гиперреактивность гладких мышц, бронхоконстрикция, воспаление дыхательных путей и ремоделирование дыхательных путей, нейромодуляция и обострения вследствие вирусной инфекции дыхательных путей (Fernandes LB, Henry PJ, Goldie RG. Rho kinase as a therapeutic target in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis. 2007 Oct; 1(1):25-33). Действительно, ингибитор Rho-киназы Y-27 632 вызывает бронходилатацию и уменьшает миграцию легочных эозинофилов и гиперреактивность дыхательных путей (Gosens, R.; Schaafsma, D.; Nelemans, S. A.; Halayko, A. J. Rhokinase as a drug target for the treatment of airway hyperresponsiveness in asthma. Mini-Rev. Med. Chem. 2006, 6, 339-348). Активация легочной ROCK была продемонстрирована у людей с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ) и на животных моделях этого заболевания. Ингибиторы ROCK могут предотвращать фиброз в этих моделях и, что более важно, индуцировать регресс уже установленного фиброза, что указывает на то, что ингибиторы ROCK являются потенциальными мощными фармакологическими агентами для остановки прогрессирования фиброза легких (Jiang, С; Huang, Н.; Liu, J.; Wang, Y.; Lu, Z.; Xu, Z. Fasudil, a rho-kinase inhibitor, attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 8293-8307).
Собранные данные подтверждают концепцию, что ROCK играет важную роль в развитии и прогрессировании опухоли посредством регуляции многих ключевых клеточных функций, связанных со злокачественным новообразованием, в том числе онкогенности, роста опухолей, метастазирования, ан- 2 039783 гиогенеза, апоптоза/выживаемости опухолевых клеток и хеморезистентности (Wei L, Surma M, Shi S,
Lambert-Cheatham N, Shi J. Novel Insights into the Roles of Rho Kinase in Cancer. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016; 64 (4):259-78). Таким образом, ингибиторы ROCK указываются также в качестве потенциальных мощных фармакологических агентов при злокачественном новообразовании.
Введение перорального ингибитора ROCK эффективно улучшает клинические проявления на экспериментальных моделях болезни трансплантат против хозяина (GVHD). (Biol Blood Marrow Transplant. 2014; 20 (8): 1104-11; Blood. 2016; 127 (17): 2144-54). Дальнейшие результаты указывают на то, что Rhoкиназы являются рациональными терапевтическими мишенями для борьбы с накоплением тау при прогрессирующем надъядерном параличе (PSP) и кортикобазальной дегенерации (CBD). (Gentry et al., J Neurosci. 2016; 36 (4):1316-23).
При различных нарушениях центральной нервной системы наблюдается аномальная активация пути Rho/ROCK. ROCK активируется при повреждении головного и спинного мозга взрослого человека, и ингибирование ROCK приводит к ускоренной регенерации и улучшенному функциональному восстановлению после повреждения спинного мозга (Kubo T, Hata K, Yamaguchi A, Yamashita T. Rho-ROCK inhibitors as emerging strategies to promote nerve regeneration. Curr Pharm Des. 2007; 13 (24):2493-9). Ингибирование пути Rho/ROCK также оказалось эффективным на животных моделях инсульта, воспалительных и демиелинизирующих заболеваний, болезни Альцгеймера и невропатической боли (рассмотрено Mueller, В. K.; Mack, H.; Teusch, N. Rho kinase, a promising drug target for neurological disorders. Nat. Rev. Drug Discovery 2005, 4, 387-398).
В качестве ингибиторов Rho-киназы в литературе были описаны различные соединения. Смотри, например, WO 2004/039796; WO2006/009889; WO2010/032875; WO2009/079008; WO2014/118133.
Существует потенциал для разработки новых и фармакологически улучшенных ингибиторов ROCK во многих областях терапии, таких как сердечно-сосудистые и респираторные заболевания, эректильная дисфункция, фиброзные заболевания, резистентность к инсулину, почечная недостаточность, нарушения центральной нервной системы, аутоиммунные заболевания и онкология.
Ввиду ряда патологических реакций, которые опосредуются ферментами ROCK, существует постоянная потребность в ингибиторах таких ферментов, которые могут быть использованы при лечении многих расстройств. Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами изоформ ROCK-I и ROCK-II Rho-ассоциированной протеинкиназы, образующей биспираль (ROCK), которые обладают терапевтически желательными характеристиками, особенно перспективными при некоторых заболеваниях легких, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) и легочную гипертензию (ЛГ) и, особенно, легочную артериальную гипертензию (ЛАГ).
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
(I) где X1, X2, R, R0, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и p имеют значения, указанные далее в подробном описании изобретения, которые действуют в качестве ингибиторов ROCK, к фармацевтическим композициям, содержащим их в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению при изготовлении лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания легких, выбранного из группы, состоящей из астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), идиопатического легочного фиброза (ИЛФ), легочной гипертензии (ЛГ) и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).
В частности, соединения по изобретению могут быть введены для профилактики и/или лечения легочных заболеваний, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) и легочную гипертензию (ЛГ) и, особенно, легочную артериальную гипертензию (ЛАГ).
- 3 039783
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к классу соединений, действующих в качестве ингибиторов Rho-киназы (ROCK). Указанный класс соединений ингибирует активность или функцию фермента ROCK и, более конкретно, они являются ингибиторами изоформ ROCK-I и ROCK-II Rho-ассоциированной протеинкиназы, образующей биспираль (ROCK).
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) о
(I) где X1 и Х2 в каждом случае независимо представляют собой группу CH или атом азота;
p обозначает 0 или целое число от 1 до 3;
каждый R, когда присутствует, представляет собой галоген;
R0 представляет собой -H или (C1-C6)αлкил, и R1 выбран из группы, состоящей из -H, галогена, -CN, (C1-C6)aлкила, (C1-C6)гидроксиалкила, (C1-C6)алкокси(C1-C6)αлкила, (C3-C1o)циклоалкила, (С2С6)гидроксиалкинила, арила, представляющего собой фенил, или замещенного арила, представляющего собой гидроксифенил, гетероарил, представляющий собой изоксазолил, пиридинил, тиазолил, или замещенный гетероарил, представляющий собой N-метилимидазолил, N-этилпиразолил, тиофенилкарбонитрил, и (С3-С6)гетероциклоалкил, представляющий собой дигидропирролил или дигидрофуранил;
R2 представляет собой -H или (C1-C6)алкил,
R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C1-C6)аминоалкила, (C1-C6)алкокси(C1C6)алкила, (C3-C10)циклоαлкила или замещенного (C3-C10)циклоалкилα, представляющего собой гидроксиметилциклогексил, гидроксиэтилциклогексил, цианоциклогексил, 4-аминокарбонилциклогексан-4-ил, 4-диметиламинометилциклогексан-4-ил, (С3-С8)гетероциклоалкил, представляющего собой тетрагидропиранил, хинуклидинил, или замещенный (C3-С8)гетероциклоaлкил, представляющий собой Nметилпиперидинил, (гидроксиметил)-N-метилпиперидинил, N-бензилпиперидинил, N-метилазетидин-3ил, 4-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ил, арил, представляющий собой фенил, дигидроинденил, или замещенный арил, представляющий собой трифторметилфенил, гетероарил, представляющий собой тиазолил, пиридинил, изохинолил, или замещенный гетероарил, представляющий собой хлорпиридинил, арил(C1-C6)алкил, представляющий собой бензил, фенэтил, или замещенный арил(C1-C6)алкил, представляющий собой п-гидроксиметилбензил, гетероарил(C1-C6)алкил, представляющий собой (пиридинил)этил, (тиофенил)метил, или замещенный гетероарил(C1-C6)алкил, представляющий собой (N-фенилпиразолил)этил, (С3-С8)циклоалкил(C1-C6)алкил, (С3-С8)гетероциклоαлкил(C1-C6)αлкил, представляющий собой (пиперидин-4-ил)метил, морфолинопропил, или замещенный (С3-С8)гетероциклоалкил(C1C6)алкил, представляющий собой (N-бензилnиnеридинил)метил, (N-метилπиπеридин-4-ил)метил, Nметилазетидин-3-ил-метил, или
R2 и R3, альтернативно, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моноциклический гетероциклический радикал или замещенный гетероциклический радикал, выбранный из пиперазин-N-ила, метилпиперазин-N-илα, фенил-N-метилпиперазин-N-ила, N-фенилnиnеразин-N-ила, триметилпиперазин-N-ила, 4-бензил-3,5 -диметилпиперазин-N-ила, (гидроксиметил)-N-метилпиперазин-N-ила, ацетил(пиперазин-N-ила), фенилацетил(nиперазин-N-ила), бензоил(пиперазин-N-ила), 4-(((диметиламино)метил)бензоил)пиперазин-1-ила, циклоπроπил(πиπеразин-N-ила), циклопропилметил(пиперазинN-ила), циклоnропанкарбонил(nиnеразин-N-ил), циклогексанкарбонил(πиπеразин-N-ила), N-метилnиnеридин-4-карбонил(nиnеразин-N-ила), 4-(πиридин-3-карбонил)πиπеразин-N-илα, 4-(1-метил-1Нпиразол-4-карбонил)пиперазин-N-ила, 4-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)пиперазин-N-ила, 4-(1Нтиазол-4-карбонил)пиперазин-N-ила, 4-диметиламинокарбонил(nиnеразин-N-ила), (фенилсульфонил)πиπеразин-N-ила, (пиридинил)пиперазин-N-ила, (пиридинилметил)пиперазин-N-ила, (метоксиэтил)nиnеразин-N-ила, (бензил)пиперазин-N-ила, (метоксибензил)пиперазин-N-ила, (3-(диметиламинопроπокси)бензил)пиперазин-N-илα, (фторбензил)πиπеразин-N-ила, (метилбензил)nиnеразин-N-ила, N(((метиламинокарбонил)фенил)метил)πиπеразин-N-ила, N-(((метиламинокарбонил)фуранил)метил)пиперазин-N-ила, (фенэтил)nиnеразин-N-ила, (πиримидинилметил)πиπеразин-N-ила, (2(метилтио)пиримидинилметил)пиперазин-N-ила, (((метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазинN-ила, ((N-метилимидазол-5-ил)метил)nиnеразин-N-ила, ((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)пиперазинN-ила, ((метилтиазолил)метил)nиnеразин-N-ила, ((пиразин-2-ил)метил)пиперазин-N-ила, ((1 -метил-1Н- 4 039783 пиразол-4-ил)метил)пиперазин-К-ила, (бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперазин-N-ила, (хиноксалин-2илметил)пиперазин-К-ила, ((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)пиперазин-К-ила, (пиридазин-4илметил)пиперазин-К-ила, фенилпирролидин-К-ила, (пиридинил)пирролидин-К-ила, пиперидин-К-ила, (диметиламино)пиперидин-К-ила, 4-((диметиламино)метил)пиперидин-К-ила, бензилпиперидин-К-ила, бензилгидроксипиперидин-К-ила, пиридинилпиперидин-К-ила, пиридинилоксипиперидин-К-ила, (фенилсульфонил)пиперидин-К-ила, 4-фенил-5,6-дигидропиридин-1-(2Н)-ила, фенилморфолин-К-ила, 3(диметиламино)азетидин-К-ила, 3 -(диметиламино)метилазетидин-К-ила, 3 -(диметиламино)пирролидинК-ила, 3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-К-ила, или бициклический гетероциклический радикал или замещенный гетероциклический радикал, выбранный из 5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин7(8Н)-ила, 3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-2(1 Н)-ила, 1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-ила, гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ила, 3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ила, 5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 5-бензил-2, 5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)ила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила,
R4 выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкила, (С3С6)циклоалкил-карбонила и (пирролидин-3-ил)карбонила,
R5 независимо выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил,
R6 выбран из группы, включающей -Н, (С1-С6)алкил, и их фармацевтически приемлемым солям.
Определения.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным соединений формулы (I), в которых исходное соединение соответствующим образом модифицировано путем преобразования свободной кислотной или основной группы, если она присутствует, в соответствующую соль присоединения основания или кислоты, обычно рассматриваемыми как фармацевтически приемлемые.
Подходящие примеры указанных солей могут, таким образом, включать соли присоединения минеральных или органических кислот к радикалам оснований, таких как аминогруппы, а также соли присоединения минеральных или органических оснований к радикалам кислот, таким как карбоксильные группы.
Катионы неорганических оснований, которые можно подходящим образом использовать для получения солей по изобретению, включают ионы щелочных или щелочноземельных металлов, такие как калия, натрия, кальция или магния.
Соли, полученные взаимодействием исходного соединения, действующего в качестве основания, с неорганической или органической кислотой с образованием соли, включают, например, соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и лимонной кислоты.
Термин галоген или атомы галогена, как используется в настоящем документе, включает атом фтора, хлора, брома и йода, предпочтительно, хлора или фтора; что означает фтор, хлор, бром, йод в качестве заместителя.
Термин (С1-С6)алкил относится к линейным или разветвленным алкильным группам, в которых число составляющих их атомов углерода находится в диапазоне от 1 до 6. Конкретными алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил.
Выражение (С1-С6)галогеналкил относится к определенным выше (С1-С6)алкильным группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
Примеры указанных (С1-С6)галогеналкильных групп могут, таким образом, включать галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкильные группы, в которых все атомы водорода заменены атомами галогена, например, трифторметильные или дифторметильные группы.
По аналогии, термины (С1-С6)гидроксиалкил или (С1-С6)аминоалкил относятся к определенным выше (С1-С6)алкильным группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены одной или несколькими гидрокси (OH) или аминогруппами соответственно. Неограничивающими примерами являются, соответственно, гидроксиметил, аминометил и т.п.
В настоящем описании, если не указано иное, определение аминоалкила охватывает алкильные группы (т.е. (С1-С6)алкильные группы), замещенные одной или несколькими аминогруппами (КR7R8). Так, примером аминоалкила является моноаминоалкильная группа, такая как R7R8К-(C1-C6)алкил.
Что касается заместителей R7 и R8, определенных выше и ниже, в настоящем документе дополнительно поясняется, что, когда R7 и R8 взяты вместе с атомом азота, они связаны с образованием 4-6членного гетероциклического радикала, где по меньшей мере еще один кольцевой атом углерода в указанном гетероциклическом радикале необязательно заменен по меньшей мере на один гетероатом (например, К, S или О) и/или может содержать -оксо (=O) заместители. Понятно, что указанный гетероциклический радикал может быть необязательно дополнительно замещен в любых доступных точках кольца, а именно: на атоме углерода или любом гетероатоме, доступном для замещения. Замещение на атоме углерода включает спиро-дизамещение, а также замещение на двух соседних атомах углерода, в обоих
- 5 039783 случаях, таким образом, образуется дополнительное 5-6-членное гетероциклическое кольцо. Так, примерами указанных гетероциклических радикалов являются 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1пиперазинил, 4-морфолинил, пиперазин-4-ил-2-он, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил 2-он, 7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил, 2-метил-2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил, 9-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил и (3aR,6aS)-5-метилоктагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил, 8-метил-2,8диазаспиро[4.5]декан-2-ил, 5-метилоктагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил, 1,1-диоксидидиоморфолин-4ил.
Термин (C3-C10)циkлоалкил, аналогично (С3-С6)циклоалкилу, относится к насыщенным циклическим углеводородным группам, содержащим указанное число атомов углерода в кольце. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил и полициклические кольцевые системы, такие как адамантанил.
Термин (С2-С6)алкенил относится к прямым или разветвленным углеродным цепям с одной или несколькими двойными связями, сопряженными или неконъюгированными, в цис- или трансконфигурации, где число атомов находится в диапазоне от 2 до 6.
По аналогии, термин (С5-С7)циклоалкенил относится к циклическим углеводородным группам, содержащим от 5 до 7 кольцевых атомов углерода и одну или две двойные связи.
Термин (С2-С6)алкинил относится к прямым или разветвленным углеродным цепям с одной или несколькими тройными связями, где число атомов находится в диапазоне от 2 до 6.
Термин (С2-С6)гидроксиалкинил относится к определенным выше группам (C1-C6)алкинил, в которых один или несколько атомов водорода заменены одной или несколькими группами гидрокси (ОН).
Термин (С2-С6)аминоалкинил относится к определенным выше группам (C1-C6)алкинил, в которых один или несколько атомов водорода заменены одной или несколькими группами (-NR7R8).
Выражение арил относится к моно-, би- или трициклическим углеродным кольцевым системам, которые имеют от 6 до 20, предпочтительно от 6 до 15, кольцевых атомов, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Выражение гетероарил относится к моно-, би- или трициклическим кольцевым системам с 5-20, предпочтительно, 5-15, атомами кольца, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которых по меньшей мере один атом кольца является гетероатомом (например, N, S или O).
Примеры подходящих арильных или гетероарильных моноциклических кольцевых систем включают, например, фенильный, тиенильный, пирролильный, пиразолильный, имидазолильный, изоксазолильный, оксазолильный, изотиазолильный, тиазолильный, пиридинильный, пиримидинильный, пиразинильный, триазинильный, фуранильный радикалы и т.п.
Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических кольцевых систем включают нафталинил, бифениленил, пуринил, птеридинил, пиразолопиримидинил, бензотриазолил, бензоимидазолил, хинолинил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, бензотиофенил, бензодиоксинил, дигидробензодиоксинил, инденил, дигидроинденил, дигидробензо[1,4]диоксинил, бензотиазол-2-ил, дигидробензодиоксепинил, бензооксазинил и т.п.
Примеры подходящих арильных или гетероарильных трициклических кольцевых систем включают флуоренильные радикалы, а также бензоконденсированные производные вышеупомянутых гетероарильных бициклических кольцевых систем.
Аналогичным образом выражения арилен и гетероарилен относятся к двухвалентным группам, таким как фенилен, бифенилен и тиенилен. Такие группы также обычно называют группами арендиил или гетероарендиил. Например, о-фенилен также называют бензол-1,2-диилом. Тиенилен альтернативно называется тиофендиил.
Производное выражение (С3-С6)гетероциклоалкил относится к насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим (С3-С6)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один атом углерода кольца заменен на по меньшей мере один гетероатом (например, N, S или O) или может нести заместитель -оксо (=O). Указанный гетероциклоалкил (т.е. гетероциклический радикал или группа) может быть дополнительно необязательно замещен в доступных точках кольца, а именно на атоме углерода или на гетероатоме, доступном для замещения. Замещение на атоме углерода включает спиродизамещение, а также замещение на двух соседних атомах углерода, в обоих случаях, таким образом, образуется дополнительное 5-6-членное гетероциклическое кольцо. Примерами (С3-С6)гетероциклоалкила являются пирролидинильный, имидазолидинильный, тиазолидинильный, пиперазинильный, пиперидинильный, морфолинильный, тиоморфолинильный, дигидро- или тетрагидропиридинильный, тетрагидропиранильный, пиранильный, 2H- или 4H-пиранильный, дигидро- или тетрагидрофуранильный, дигидроизоксазолильный, пирролидин-2-он-ильный, дигидропирролильный радикалы и т.п.
Конкретными примерами указанных гетероциклических радикалов являются 1-пирролидинил, 1метил-2-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-морфолинил, пиперазин-4-ил-2-он, 4метилпиперазин-1-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 4-метилпиперазин-1-ил-2-он, 7-метил-2,7диазаспиро[3.5]нонан-2-ил, 2-метил-2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил, 9-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил и (3aR,6aS)-5-метилоктагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил.
- 6 039783
Термин арил(С1-С6)алкил относится к арильному кольцу, связанному с линейными или разветвленными алкильными группами, где число составляющих их атомов углерода находится в диапазоне от 1 до 6, например, фенилметил (т.е. бензил), фенилэтил или фенилпропил.
Аналогично, термин гетероарил(C1-C6) относится к кольцу, связанному с линейными или разветвленными алкильными группами, где число составляющих их атомов углерода находится в диапазоне от 1 до 6, например фуранилметил.
Термин алканоил относится к НС(О)- или к алкилкарбонильным группам (например, (C1C6)алкилС(О)-, где группа алкил имеет значение, определенное выше. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бутаноил.
Аналогично (C1-C6)алкилсульфонил относится к (C1-С6)алкил-S(О)2, где алкил имеет значение, определенное выше. Примером (C1-C6)алкилсульфонила является метилсульфонил.
Термин карбамоил относится к производным аминокарбонильных групп -C(O)NR7R8, где R7 и R8 имеют значения, определенные выше в определении аминоалкильных групп, включая замещенные (предпочтительно, замещенный аминоалкил) и спирозамещенные производные. Примерами таких карбамоильных групп являются аминокарбонил, пиперазин-1-карбонил, морфолин-N-карбонил, морфолинN-карбонил и N-(2-(диметиламино)этил)аминокарбонил, N-(2-(диметиламино)этил)-Nметиламинокарбонил, N-(3-(диметиламино)пропил)-N-метиламинокарбонил, 4-метилпиперазин-1карбонил, 4-(диметиламино)пиперидин-1 -карбонил, N-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил))этил)аминокарбонил, (2-морфолиноэтил)аминокарбонил, N-метил-N-(2-морфолиноэтил)аминокарбонил, N-(2-(пиперидин-1ил)этил)аминокарбонил, N-метил-N-(2-(пиперидин-1 -ил)этил)аминокарбонил, N-(1 -метилпиперидин-4илметил)аминокарбонил, N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)аминокарбонил, N-метил-N-(1метилпиперидин-4-ил)аминокарбонил, 5-метилоктагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил.
Термин гидроксикарбонил относится к концевой группе НОС(О)-.
Термин (C1-C10)алкокси или (C1-C10)алкоксил, аналогично (C1-C6)алкокси или (CiC6)алкоксил и т.д., относится к прямому или разветвленному углеводороду с указанным количеством атомов углерода, присоединенных к остальной части молекулы через кислородный мостик. Аналогично, (С1-С6)алкилтио относится к вышеуказанному углеводороду, присоединенному через серный мостик.
Производное выражение (С1-С6)галогеналкокси или (С1-С6)галогеналкоксил относится к указанному выше определенному галогеналкилу, присоединенному через кислородный мостик. Примером (С1-С6)галогеналкокси является трифторметокси.
По аналогии, производные выражения (С3-С6)гетероциклоалкилоксил и (С3-С6)гетероциклоалкил(С1-С6)алкоксил относятся к гетероциклоалкильным группам, присоединенным через кислородный мостик, и связанным гетероциклоалкил-алкоксильным группам соответственно.
Примерами таких (С3-С6)гетероциклоалкилоксильных и (С3-С6)гетероциклоалкильных (C1С6)алкоксильных групп являются, соответственно, (пиперидин-4-ил)окси, (1-метилпиперидин-4-ил)окси, 2-(пиперидин-4)ил)этоксил, 2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси и 2-(4-морфолино)этокси.
Производные выражения арилоксил и арил(С1-С6)алкоксил, аналогично гетероарилоксил и гетероарил(С1-С6)алкоксил относятся к арильным или гетероарильным группам, присоединенным через кислородный мостик, и к цепочке арил-алкоксил или гетероарил-алкокси групп. Примерами таких соединений являются фенилокси, бензилокси и пиридинилокси соответственно.
Аналогичным образом производные выражения (С3-С6)гетероциклоалкил(С1-С6)алкил и (С3С6)циклоалкил(С1-С6)алкил относятся к определенным выше гетероциклоалкильным и циклоалкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через алкильную группу с указанным числом атомов углерода. Примерами являются пиперидин-4-илметил, циклогексилэтил.
Производное выражение (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил относится к определенной выше алкоксигруппе, присоединенной к остальной части молекулы через алкильную группу с указанным числом атомов углерода. Примером является метоксиметил.
Производное выражение (С1-С6)алкоксикарбонил относится к определенной выше алкоксигруппе, присоединенной к остальной части молекулы через карбонильную группу. Примером является этоксикарбонил.
Следующее производное выражение типа (С1-С6)алкоксикарбониламино относится к определенной выше алкоксигруппе, присоединенной к остальной части молекулы через карбонильную группу, за которой следует аминогруппа (-NR7-).
Примером (С1-С6)алкоксикарбониламино является трет-бутоксикарбониламино-.
Таким образом, (С1-С6)алкоксикарбонил(С3-С6)гетероциклоалкил(С1-С6)алкил относится к алкоксикарбонильным гетероциклоалкильным заместителям, связанными в указанном порядке и присоединенными к остальной части молекулы через алкильную группу с указанным числом атомов углерода. Примером является (трет-бутилпиперидин-1-карбоксилат)-4-илметил.
Производное выражение (С1-С6)аминоалкоксил относится к (С1-С6)аминоалкильным группам, определенным выше, присоединенным через кислородный мостик, например, (2-(диметиламино)этокси).
Выражение (С1-С6)гидроксиалкоксил относится к гидроксиалкильным группам, определенным выше, присоединенным к остальной части молекулы через кислородный мостик, например, гидрокси- 7 039783 этокси.
Производное выражение (C1-C6)аминоалкилкарбамоил относится к карбамоильной группе, определенной выше, замещенной (C1-C6)аминоалкильной группой (т.е. -C(O)NR7R8, где, например, R8 представляет собой (C1-C6)аминоалкил). Примером является 2-(диметиламино)этилкарбамоил.
Термин арилалканоил относится к арилС(О) или арилалкилкарбонильной группе [например, αрил(C1-C6)алкuлС(О)-], где арил и алкил имеют вышеуказанное значение. Примеры представлены бензоильным, фенилацетильным, фенилпропаноильным или фенилбутаноильным радикалами. Аналогично, арилсульфонил относится к группе арил-S(O)2, где арил имеет значение, определенное выше. Примером является фенилсульфонил.
Далее, аналогично, соединенные в цепочку заместители получают свое определение из составляющих фрагментов, как в приведенных выше определениях, таких как (С3-С6)циклоалкилкарбонил, (С3С6)гетероциклоалкилкарбонил, гетероарилкарбонил; ссылаясь на определенные выше фрагменты, присоединенные к остальной части молекулы через карбонильную группу. Примерами таких групп являются циклопропанкарбонил, пирролидин-3-карбонил, (пиридин-3-ил)карбонил.
Выражение насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический пяти- или шестичленный циклоалкан-диил, арилен-диил или гетероцикл-диил относится к соответствующему дизамещенному циклоалкану или гетероциклу или ароматическому остатку с пятью или шестью элементами, включая 1,2-, 1,3- или 1,4-бензол-диил; 2,3-, 3,4-, 4,5- или 5,6-пиридин-диил; 3,4-, 4,5- или 5,6-пиридазин-диил; 4,5- или 5,6-пиримидин-диил; 2,3-пиразин-диил; 2,3-, 3,4- или 4,5-тиофен-диил/фуран-диил/пиррол-диил; 4,5-имидазол-диил/оксазол-диил/тиазол-диил; 3,4- или 4,5-пиразол-диил/изоксазол-диил/изотиазол-диил, их насыщенные или частично ненасыщенные аналоги и т.п. Также включены другие не вицинальные дизамещенные остатки (дирадикалы), такие как 4,6-пиримидин-диил и т.п.
Как используется в настоящем документе, выражение кольцевая система относится к моно- или бициклическим или полициклическим кольцевым системам, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными, такими как арил, (C3-C1o)циклоалкил, (С3-С6)гетероциклоалкил или гетероарил.
Как используется в настоящем документе, термины группа, радикал или фрагмент или заместитель являются синонимами и предназначены для обозначения функциональных групп или фрагментов молекул, присоединяемых к связи или другим фрагментам или молекулам. Таким образом, в качестве примера, гетероциклический радикал в настоящем документе относится к моно- или бициклическому насыщенному или частично насыщенному гетероциклическому фрагменту (группе, радикалу), предпочтительно, 4-6-членному моноциклическому радикалу, где по меньшей мере один дополнительный кольцевой атом углерода в указанном гетероциклическом радикале необязательно заменен по меньшей мере на один дополнительный гетероатомом, независимо выбранный из N, S или О, и/или может нести заместитель -оксо (=O), где указанный гетероциклический радикал необязательно дополнительно включает спиро-дизамещение, а также замещение по двум соседним или вицинальным атомам, образуя дополнительное 5-6-членное циклическое или гетероциклическое, насыщенное, частично насыщенное или ароматическое кольцо. Конкретными примерами указанных гетероциклических радикалов являются 1пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-морфолинил, пиперазин-4-ил-2-он, 4-метилпиперазин1-ил-2-он, 7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил, 2-метил-2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил, 9-метил3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил и (3aR,6aS)-5-метилоктагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил и т.п.
Тире (-), которое не находится между двумя буквами или символами, предназначено для обозначения точки присоединения заместителя. При графическом изображении точка присоединения на циклической функциональной группе обозначена точкой (•), локализованной на одном из доступных атомов кольца, где функциональная группа присоединяется к связи или другому фрагменту молекул.
Как используется в настоящем документе, фрагмент оксо представлен как (О) в качестве альтернативы другому общеизвестному изображению, например, (=O). Таким образом, с точки зрения общей формулы, карбонильная группа в настоящем документе предпочтительно изображена как -С(О)- в качестве альтернативы другим общим изображениям, таким как -СО-, -(СО)- или -С(=О)-. Обычно группа в скобках представляет собой боковую группу, не включенную в цепочку, и скобки используются, когда это считается удобным, для устранения возможности различного толкования линейных химических формул; например, сульфонильная группа -SO2- также может быть представлена как -S(O)2- для устранения возможности различного толкования, например, относительно сульфинильной группы S(O)O-.
Когда числовой индекс используется, например, в выражении p обозначает 0 или целое число от 1 до 3, выражение (значение) p обозначает ноль означает, что заместитель R отсутствует, т.е. на кольце нет заместителя R.
Когда в соединениях формулы I имеются основные амино или четвертичные аммониевые группы, могут присутствовать физиологически приемлемые анионы, выбранные из хлорида, бромида, йодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата, п-толуолсульфоната, памоата и нафталиндисульфоната. Аналогичным образом, при наличии кислотных групп, таких как группы СООН, также могут присутствовать соответствующие физиологические катионные соли, например, включая ионы щелочных или ще- 8 039783 лочноземельных металлов.
Специалистам в данной области техники будет очевидно, что соединения формулы (I), когда они содержат один или несколько стереогенных центров, могут существовать в виде оптических стереоизомеров.
Когда соединения по изобретению имеют по меньшей мере один стереогенный центр, они могут, соответственно, существовать в виде энантиомеров. Когда соединения по изобретению обладают двумя или более стереогенными центрами, они могут, кроме того, существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что все такие отдельные энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси в любой пропорции включены в объем настоящего изобретения. Абсолютная конфигурация (R) или (S) для углеродсодержащего стереогенного центра задается на основе правил номенклатуры Кан-Ингольда-Прелога на основе приоритетов групп.
Атропоизомеры образуются в результате затрудненного вращения вокруг одинарных связей, где барьер стерического напряжения для вращения достаточно высок, чтобы обеспечить выделение конформеров (Bringmann G et al., Angew. Chemie Int. Ed. 44 (34), 5384-5427, 2005. doi:10.1002/anie.200462661).
Oki определил атропоизомеры как конформеры, которые при определенной температуре взаимопревращаются с периодом полупревращения более 1000 с (Oki M, Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983).
Атропоизомеры отличаются от других хиральных соединений тем, что во многих случаях они могут быть термически уравновешены, тогда как при других формах хиральности изомеризация обычно возможна только химически.
Разделение атропоизомеров возможно методами хирального разделения, такими как селективная кристаллизация. В атропо-энантиоселективном или атропоселективном синтезе один атропоизомер образуется за счет другого. Атропоселективный синтез может быть осуществлен с использованием хиральных вспомогательных веществ, таких как катализатор Кори Бакши Шибата (CBS), асимметричный катализатор, полученный из пролина, или с помощью подходов, основанных на термодинамическом равновесии, когда реакция изомеризации благоприятствует одному атропоизомеру по сравнению с другим.
Рацемические формы соединений формулы (I), а также отдельные атропоизомеры (по существу, не содержащие своего соответствующего энантиомера) и смеси обогащенных стереоизомерами атропоизомеров включены в объем настоящего изобретения.
Изобретение также касается соответствующих дейтерированных производных соединений формулы (I).
Следует понимать, что все предпочтительные группы или варианты осуществления, описанные выше и далее для соединений формулы I, могут быть объединены друг с другом и также применимы с соответствующими изменениями.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным выше, где каждый из X1 и Х2 представляет собой СН; которые представлены формулой Ia la
Во втором предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным выше (I) где X1 и Х2, оба, представляют собой группу СН; p обозначает 0 или целое число от 1 до 3,
- 9 039783 каждый R, когда присутствует, представляет собой галоген;
Ro представляет собой -Н и
Ri независимо выбран из группы, включающей -CN, (С1-С6)алкил, (С1-С6)гидроксиалкил,
R2 представляет собой -Н, и
R3 выбран из группы, включающей (С3-Сю)циклоалкил,
R4 и R5, оба, представляют собой Н,
R6 представляет собой -Н;
и их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами.
В одном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания легких, выбранного из группы, состоящей из астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), идиопатического легочного фиброза (ИЛФ), легочной гипертензии (ЛГ) и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).
Согласно конкретным вариантам осуществления изобретение относится к соединениям, перечисленным в таблице ниже, и их фармацевтически приемлемым солям.
Прим. № Химическое название
1 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(1метилпиперидин-4-ил)пропанамид
2 (S)-2-амино-1-(7,8-дигидропиридо[ 4,З-d]пиримидин-6 ( 5Н)-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
3 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[ 2,З-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(6метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пропан-1-он
4 (2S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(2фенилморфолино)пропан-1-он
5 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-( (3-метил-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4 фенилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
6 (2S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4метил-З-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
7 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4(фенилсульфонил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
8 (2 S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ( (3-метил-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(3(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-ил)пропан-1-он
9 (S)-2-амино-1-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
10 (S)-2-амино-1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
11 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-( (3-метил-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4 (пиридин-3-илокси)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
- 10039783
12 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4(пиридин-4-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
13 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперидин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
14 (S)-2-амино-1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
15 (S)-2-амино-М-(3-(диметиламино)пропил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3— Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамид
16 (2 S)-2-амино-З-(З-фтор-4-( (3-метил-1Н-пирроло[2,3 —b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1(гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)пропан-1-он
17 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-((3S,5R)3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
18 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
19 2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-(2метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
20 (S)-2-амино-М-циклогексил-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид
21 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-фенил- 5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)пропан-1-он
22 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-( (3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4 (фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 (S)-4-(2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)пропаноил)-N,Ы-диметилпиперазин-1-карбоксамид (S)-2-амино-1-( (IS,4S)-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3-(З-фтор-4-( (3метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1- ( (IS,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пропан-1-он (S)-2-амино-1-((3S,5R)-4-бензил-З,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4 - (пиридин-2-илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4- (пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(2,6диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пропан-1-он (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1- ((3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пропан-1-он (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1- ( (3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2 (1Н)-ил)пропан-1-он (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(1- (гидроксиметил)циклогексил)пропанамид (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-( (3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(4 - (гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
34 (S)-2-амино-М-(1-цианоциклогексил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид
- 11 039783
35 (S)-1-(2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамидо)циклогексанкарбоксамид
36 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(1-(2гидроксиэтил)циклогексил)пропанамид
37 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(4(гидроксиметил)-1-метилпиперидин-4-ил)пропанамид
38 (S)-2-амино-М-(1-((диметиламино)метил)циклогексил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамид
39 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-метилN-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)пропанамид
40 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-((1метилпиперидин-4-ил)метил)пропанамид
41 (S)-2-амино-1-(3-(диметиламино)азетидин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
42 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(1метилазетидин-3-ил)пропанамид
43 (S)-2-амино-1- ( (R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-(З-фтор-4-( (3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
44 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-метил- N-(1-метилпиперидин-4-ил)пропанамид
45 (S)-2-амино-1-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
46 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-((R)-
хинуклидин-3-ил)пропанамид
47 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-((1метилазетидин-3-ил)метил)пропанамид
48 (S)-2-амино-1-(3-((диметиламино)метил)азетидин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
49 (S)-2-амино-1-((S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
50 (S)-2-амино-1- ( (R)-3-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(З-фтор-4-( (3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
51 2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
52 2-амино-1-(4-(бензо[d][1,3]dioKcol-5-илметил)пиперазин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
53 2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4фенетилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
54 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
55 (R)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
56 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(2-(1фенил-1Н-пиразол-4-ил)этил)пропанамид
57 2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(2 (пиридин-4-ил)этил)пропанамид
- 12 039783
2-амино-1-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-
58
Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-
59
метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
2-амино-1-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-
60
Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(тиофен-2-
61
илметил)пропанамид
2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(4-
62
(гидроксиметил)бензил)пропанамид
2-амино-М-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-
63
Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамид
2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(2-
64
(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(1Н—
65
пирроло[3,4-с]пиридин-2(ЗН)-ил)пропан-1-он
2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(3-
66
(пиридин-4-ил)пирролидин-1-ил)пропан-1-он
2-амино-1-(3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-2(1Н)-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-
67
пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(3-
68
метоксипропил)пропанамид
69 2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(2-
(пиридин-2-ил)этил)пропанамид
7 0 2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(пиридин-
3-ил)пропанамид
7 1 2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(пиридин-
4-ил)пропанамид
2-амино-З-(З-фтор-4-( (3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4 -(4-
72
метилбензил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-(3-
73
метилбензил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
7 4 2-амино-З-(З-фтор-4-( (3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4 -(4-
фторбензил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
7 5 2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-(4-
метоксибензил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
7 6 2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-
фенетилпропанамид
2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-
77
(пиперидин-1-ил)пропан-1-он
7 8 2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-
(изохинолин-5-ил)пропанамид
7 9 2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(3-
морфолинопропил)пропанамид
8 0 2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4 -
(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
- 13 039783
81 2-амино-1-(5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-7 (8 Н)-ил)-3-(З-фтор-4-( (3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
82 2-амино-М-((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамид
83 2-амино-М-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид
84 Первый элюируемый гас-диастереоизомер 2-амино-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(2-фенилпирролидин-1-ил)пропан-1-он
85 Второй элюируемый гас-диастереоизомер 2-амино-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(2-фенилпирролидин-1-ил)пропан-1-он
86 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((2-метил-1Н-пирроло[2,3— Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
87 (S)-2-амино-М-(3-метоксипропил)-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид
88 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он
89 (S)-2-амино-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(2-(пиридин4-ил)этил)пропанамид
90 (S)-2-амино-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид
91 3-(4-((1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-(4(трифторметил)фенил)пропанамид
92 (S)-3- ( 4 - ( (1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-(циклогексилметил)-N-
93 метилпропанамид (S)-3- (4- ( (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-бензил-М- метилпропанамид
94 (S)-3- ( 4 - ( (1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-(6-хлорпиридин-Зил)пропанамид
95 (S)-3- (4- ( (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-(2(диметиламино)этил)пропанамид
96 (R)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-(2(диметиламино)этил)пропанамид
97 (S)-3- ( 4 - ( (1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-бензилпропанамид
98 (R)-3-(4-((1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-бензилпропанамид
99 (S)-3- ( 4 - ( (1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пропанамид
100 (R)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пропанамид
101 (3)-3-(4-((1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-циклогексил-М- метилпропанамид
102 (R)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-циклогексил-Мметилпропанамид
103 (3)-3-(4-((1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-(1-метилпиперидин-4ил)пропанамид
104 (R)-3-(4-((1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-(1-метилпиперидин-4ил)пропанамид
- 14 039783
105 (S)-3- ( 4 - ( (IH-пирроло[2,3-b ]пиридин-4-ил) окси) фенил)-2-амино-Ы-(тиазол-2ил)пропанамид
106 (R)-3-(4-( (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-Ы-(тиазол-2 ил)пропанамид
107 (S)-3- (4- ( (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М(циклогексилметил)пропанамид
108 (R)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-Ы(циклогексилметил)пропанамид
109 (S)-3- (4- ( (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-фенилпропанамид
110 (R)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-фенилпропанамид
111 (S)-3- (4- ( (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-циклогексилпропанамид
112 (R)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М-циклогексилпропанамид
113 3-(4-( (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-М,N-диметилпропанамид
114 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он
115 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3- (3-фтор-4 - ( (5-метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
116 (S)-2-амино-М-(3-(диметиламино)пропил)-3-(3-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)пропанамид
117 (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-( (5-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-N- (1метилпиперидин-4-ил)пропанамид
118 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1-(4метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
119 (S)-2-амино-1-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
120 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1-(4(пиридин-2-илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
121 2-амино-З-(З-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1( (IS,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пропан-1-он
122 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1-(4(пиридин-4-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
123 (S)-2-амино-1-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((5-метил-7Нпирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
124 (S)-2-амино-1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-3-(З-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
125 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-N(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
126 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1-(4(пиридин-3-илокси)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
127 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1-(4(фенилсульфонил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
128 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-N-(2(пиридин-4-ил)этил)пропанамид
129 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1((3S,5R)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
130 (S)-4-(4-(2-амино-З-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-2-фторфенокси)-7Н-
- 15 039783
пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил
131 (S)-3- (4- ( (1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-Ы-циклогексил-2(метиламино)пропанамид
132 2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он
133 1-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он
134 (S)-2-амино-Ы-циклогексил-Ы-метил-З-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид
135 (S)-2-амино-Ы-бензил-З-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид
136 (R)-2-амино-Ы-бензил-З-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид
137 (S)-2-амино-З-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-Ыфенилпропанамид
138 (R)-2-амино-З-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-Ыфенилпропанамид
139 (S)-2-амино-и-(циклогексилметил)-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид
140 (R)-2-амино-М-(циклогексилметил)- 3-(4 -( (3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид
141 (S)-2-амино-Ы-циклогексил-З-( 4 — ( (3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид
142 (R)-2-амино-Ы-циклогексил-З-( 4 — ( (3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид
143 (R)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-Ы-(циклогексилметил)-Ыметилпропанамид
144 (R)-3-(4-( (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-Ы-бензил-Ыметилпропанамид
145 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-Ыфенилпропанамид
146 (S)-3- ( 4 - ( (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-2-амино-Ыциклогексилпропанамид
147 (S)-3- (4- ( (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-2-амино-Ыфенилпропанамид
148 (R)-2-амино-Ы-циклогексил-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид
149 (R)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-Ыфенилпропанамид
150 3-(4-( (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-Ы-циклогексил-2метилпропанамид
151 3-(4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-2-метил-Ы-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид
152 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1(пиперазин-1-ил)пропан-1-он
153 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-
- 16 039783
(пиридазин-4-илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
154 (S)-2-амино-3-(З-фтор-4-( (3-метил-1Н-пирроло[2,3 — b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4 - ( (2 —(метилтио)пиримидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
155 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4(пиразин-2-илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
156 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
157 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-( (3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4 ((2-метилтиазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
158 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4((1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
159 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-( (3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4 (хиноксалин-2-илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
160 (S)-2-амино-1-(4-(4-(3-(диметиламино)пропокси)бензил)пиперазин-1-ил)-3-(З-фтор-4((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
161 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-( (3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4 ((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
162 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4(пиримидин-5-илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
163 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-( (3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4 - ((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
164 (S)-l-(4-((l,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
165 (S)-3- ( (4-(2-амино-З-(З-фтор-4-( (3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропаноил)пиперазин-1-ил)метил)-N-метилбензамид
166 (S)-5- ( (4-(2-амино-З-(З-фтор-4-( (3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)пропаноил)пиперазин-1-ил)метил)-N-метилfuran-2-карбоксамид
167 (S)-2-амино-1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
168 (S)-2-амино-1-(4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
169 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-( (3-метил-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4 -(2фенилацетил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
170 (S)-2-амино-1-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
171 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-(1метилпиперидин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
172 (S)-2-амино-1-(4-(4-((диметиламино)метил)бензоил)пиперазин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
173 (S)-2-амино-1-(4-(3-((диметиламино)метил)бензоил)пиперазин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
174 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4никотиноилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
175 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-(1- метил-1Н-пиразол-4-карбонил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
176 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-(1-
- 17 039783
метил-1Н-имидазол-4-карбонил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
177 (S)-2-амино-3-(З-фтор-4-( (3-метил-1Н-пирроло[ 2,3 — b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4 (тиазол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
178 N- ( 3- ( 4 - ( (1Н-пирроло[ 2,3 — b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(диметиламино)-1-оксопропан-2ил)пирролидин-3-карбоксамид
179 N- ( 3- ( 4 - ( (1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-оксо-1-(фениламино)пропан-2ил)пирролидин-3-карбоксамид
180 N- ( 3- ( 4 - ( (1Н-пирроло[ 2,3 — b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(циклогексиламино)-1оксопропан-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
181 N- ( 3- ( 4 - ( (1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-( (2-(диметиламино)этил)амино)1-оксопропан-2-ил)циклогексанкарбоксамид
182 3-(4-( (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-(диметиламино)-N-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид
183 3-(4-( (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-Ы-циклогексил-2(диметиламино)пропанамид
184 (S)-N-циклогексил-2-(диметиламино )-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид
185 3-(4-(( 1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-( (циклогексилметил)амино)-Nметилпропанамид
186 (S)-2-амино-3-(4-((3-бром-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-N- циклогексилпропанамид
187 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)-3-фторфенил)пропан-1-он
188 (S)-2-амино-3-(4 —( (3-бром-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-Nциклогексилпропанамид
189 (S)-2-амино-З-(4-((3-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид
190 (S)-2-амино-Ы-циклогексил-3-(4 —( (3-йод-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид
191 (S)-2-амино-З-(4 —( (3-хлор-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-Nциклогексилпропанамид
192 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-(пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3— Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
193 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
194 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-(пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
195 (S)-5-(4-(4-(2-амино-З-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)фенокси)-1Нпирроло[ 2 ,3-Ь]пиридин-3-ил)тиофен-2-карбонитрил
196 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-(тиазол-5-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
197 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
198 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-(изоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
199 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-
- 18 039783
ил)окси)фенил)пропан-1-он
200 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-( (3-(4-гидроксифенил)-1Н-пирроло [2,3 — Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
201 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-( (3-(2,5-дигидро furап-3-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
202 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
203 (S)-2-амино-Ы-циклогексил-3-(4-((3-циклопропил-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид
204 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(1метилпиперидин-4-ил)пропанамид
205 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-(тиазол-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)N-(1-метилпиперидин-4-ил)пропанамид
206 (S)-2-амино-З-(4-((3-(4-гидроксифенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N(2- (пиридин-4-ил)этил)пропанамид
207 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-(гидроксиметил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
208 (S)-2-амино-Ы-циклогексил-3-(З-фтор-4-((3-(гидроксиметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)пропанамид
209 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-(гидроксиметил)-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
210 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-(гидроксиметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пропанамид
211 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-(гидроксиметил)-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил )-1-( (1S,4 S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пропан-1-он
212 (S)-2-амино-и-(3-(диметиламино)пропил)-3-(З-фтор-4-((3-(гидроксиметил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамид
213 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-(гидроксиметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1-(4-(пиридин-2-илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
214 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-(метоксиметил)-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
215 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3-(метоксиметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
216 (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-(2-гидроксиэтил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
217 (S)-2-амино-Ы-циклогексил-3-(4-((3-(3-гидроксиргор-1-ин-1-ил)-1Н-пирроло[2,3— Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамид
218 (S)-2-амино-З-(4-((3-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид
219 (S)-2-амино-З-(4-((3-циано-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-Nциклогексилпропанамид
220 (S)-4-(4-(2-амино-З-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-2-фторфенокси)-1Нпирроло[ 2,3-Ь]пиридин-3-карбонитрил
221 (S)-2-амино-З-(4 —( (3-циано-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-Nциклогексилпропанамид
222 (S)-2-амино-З-(4-((3-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-N-(1-
- 19 039783
метилпиперидин-4-ил)пропанамид
223 4- (4 - ( (S)-2-амино-3-( (IS,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3оксопропил)-2-фторфенокси)-1Н-пирроло[ 2,3-Ь ]пиридин-3-карбонитрил
224 (S)-4-(4-(2-амино-3-оксо-3-(4-(пиридин-2-илметил)пиперазин-1-ил)пропил)-2фторфенокси)-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-3-карбонитрил
225 (S)-3- ( 4 - ( (7Н-пирроло[ 2,З-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-Ыциклогексилпропанамид
226 (S)-3- (4- ( (7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин1-ил)пропан-1-он
227 (S)-3- ( 5- ( (1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-амино-Ы- циклогексилпропанамид
228 (S)— 3 — ( 5 — ( (1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-амино-1-(4бензилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
229 (R)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)-3,5-дифторфенил)-2-амино-Ыциклогексилпропанамид
132А Первый элюируемый отдельный энантиомер 2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(3-фтор4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
132В Второй элюируемый отдельный энантиомер 2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(3-фтор4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он
8А Первый элюируемый диастереоизомер (S)-2-амино-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(3-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1- ил)пропан-1-он
8В Второй элюируемый диастереоизомер (S)-2-амино-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-
Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил )-1-(3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1ил)пропан-1-он
91А Первый элюируемый энантиомер 3-( 4-( (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2амино-N-(4 —(трифторметил)фенил)пропанамид
91В Второй элюируемый энантиомер 3-( 4-( (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2амино-N-(4-(трифторметил)фенил)пропанамид
57А Первый элюируемый энантиомер 2-амино-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)пропанамид
57В Второй элюируемый энантиомер 2-амино-З-(З-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)пропанамид
Соединения по изобретению, включая все соединения, перечисленные выше, могут быть получены из легкодоступных исходных материалов с использованием следующих общих методов и способов или с использованием слегка модифицированных способов, легко доступных специалистам в данной области техники. Хотя в настоящем документе может быть представлен или описан конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области понятно, что все варианты осуществления или аспекты настоящего изобретения могут быть осуществлены с использованием способов, описанных в настоящем документе, или с использованием других известных способов, реагентов и исходных материалов. В тех случаях, когда указаны типичные или предпочтительные условия осуществления способа (т.е. температура реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и так далее), также могут быть использованы другие условия осуществления способа, если не указано иное. Хотя оптимальные условия реакции могут меняться в зависимости от конкретных реагентов или используемого растворителя, такие условия могут быть определены специалистом в данной области с помощью обычных методов оптимизации.
Таким образом, способы получения, описанные далее и представленные на следующих схемах, не должны рассматриваться как ограничивающие объем способов синтеза, доступных для получения соединений по изобретению.
В некоторых случаях необходима стадия, чтобы замаскировать или защитить чувствительные или реакционно активные фрагменты, можно использовать общеизвестные защитные группы (PG) в соответствии с общими принципами химии (Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts).
Соединения формулы I, включая все соединения, перечисленные в настоящем документе выше, обычно можно получить в соответствии со способами, показанными на схемах ниже. Если конкретная деталь или стадия отличается от общих схем, они были подробно описаны в конкретных примерах и/или в дополнительных схемах.
Соединения формулы I содержат по меньшей мере один стереогенный центр, отмеченный звездочкой * на рисунке ниже.
- 20 039783
Энантиомерно чистые соединения могут быть получены в соответствии с реакциями, описанными ниже, с помощью энантиомерно чистых исходных веществ и промежуточных соединений. Получение энантиомерно чистых соединений формулы I по углероду, несущему -NR4R5 (который отмечен звездочкой на рисунке выше), может быть осуществлено с помощью энантиомерно чистых промежуточных соединений IV и XII, как показано на следующих схемах. Эти промежуточные продукты могут быть коммерчески доступны или могут быть легко получены специалистами в данной области из коммерческих источников.
В другом подходе энантиомерно чистые соединения могут быть получены из соответствующих рацематов с помощью хиральной хроматографии. Всякий раз, когда в соединениях формулы I имеются два или более стереогенных центров, тогда структура характеризуется различными стереоизомерами. Стереохимически чистые соединения могут быть получены хиральным разделением диастереоизомерной смеси или ступенчатым хроматографическим разделением диастереоизомеров с последующим дальнейшим хиральным разделением на отдельные стереоизомеры.
Соединения формулы I, где R5 представляет собой Н, могут быть получены в соответствии со схемой 1, представленной ниже. На схеме 1 показан по меньшей мере один неограничивающий путь синтеза для получения соединений по примерам 1-151 и 225-229.
Типичные защитные группы (PG1) для защиты NH в 5-членном кольце бициклического промежуточного соединения II могут представлять собой 2-[(триметилсилил)этокси]метил (SEM), 4толуолсульфонил (Ts) и п-метоксибензил (РМВ), и никоим образом не ограничивают использование других защитных групп. Промежуточное соединение III можно получить из соответствующего промежуточного соединения II и подходящего реагента для введения PG1, например Ts-Cl (тозилхлорид), SEM-Cl ([2-(триметилсилил)этокси]метилхлорид) или РМВ-Br (п-метоксибензилбромид). Реакция между указанными компонентами может проводиться в полярном органическом растворителе, таком как ДМФА или ДХМ, в присутствии сильного основания, такого как NaH, при комнатной температуре или ниже.
Группа карбоновой кислоты в промежуточном соединении IV может быть подходящим образом защищена в виде эфира с помощью PG2 (например, в виде метилового эфира), и аминогруппа защищена в виде карбамата с PG3 (например, группой Boc). Эти трансформации могут быть достигнуты общеизвестными способами, начиная с незащищенных производных, подобных тирозину.
Промежуточное соединение V может быть получено из промежуточных соединений III и IV посредством О-арилирования, катализируемого палладием. Например, реакция может быть проведена путем взаимодействия арилгалогенидного промежуточного соединения III и фенольного производного IV в подходящем органическом растворителе, таком как толуол или ТГФ, в присутствии неорганического основания, такого как K2CO3, с подходящей каталитической системой палладия, такой как Pd2dba3/XPhos или другой источник палладия/лиганда на основе фосфина, при высокой температуре (около 100°С) в течение нескольких часов.
В другом подходе промежуточное соединение V может быть получено с помощью двухстадийного синтеза, начиная с промежуточного соединения VIII. Ipso-замещение нитрогруппы промежуточного соединения VIII фенолом промежуточного соединения IV с получением промежуточного соединения VII может проводиться в высококипящем органическом растворителе, таком как ДМСО, при температуре равной или выше 100°С и в присутствии неорганического основания, такого как K2CO3. Промежуточное соединение VII может быть преобразовано в промежуточное соединение V удалением атома хлора гидрированием путем катализируемой гетерогенным палладием реакции VII в атмосфере водорода в присутствии Pd/C и органического основания, такого как TEA. Промежуточное соединение VIII может быть получено аналогично промежуточному соединению III из соответствующего незащищенного гетероцикла, как описано выше.
Удаление PG2 (когда PG2 представляет собой метил) у промежуточного соединения V с получением промежуточного соединения VI, хотя это не влияет на другие защитные группы (PG1: SEM, Ts или РМВ и PG3: Boc), можно проводить гидролизом с использованием неорганического основания, такого как LiOH в смеси метанол/вода, обычно при комнатной температуре и в течение времени от 1 ч до ночи. В некоторых случаях для удобства синтеза гидролиз может проводиться при температуре, равной или превышающей 50°С, и может привести к одновременному отщеплению PG1 с получением промежуточного соединения VIa. Промежуточное соединение VIa можно использовать аналогично промежуточному со
- 21 039783 единению Via.
Реакцию между промежуточным соединением VI (или Via) и промежуточным соединением IX с получением промежуточного соединения X (или Ха) можно проводить в подходящих условиях реакции амидного сочетания. Например, промежуточное соединение VI (или Via) и IX могут взаимодействовать в присутствии активирующего агента, такого как COMU или HATU, с органическим основанием, таким как DIPEA или TEA, в подходящем органическом растворителе, таком как ДХМ или ДМФ, и при температуре обычно около комнатной в течение от нескольких часов до в течение ночи.
Альтернативно, промежуточное соединение X может быть получено из промежуточного соединения XI и промежуточного соединения III посредством О-арилирования, катализируемого палладием, способом, аналогичным описанному выше для получения промежуточного соединения V. Промежуточное соединение XI может быть получено путем амидной конденсации промежуточного соединения XII с промежуточным соединением IX способом, аналогичным описанному выше для получения промежуточного соединения X.
Удаление PG1 и PG3 в промежуточном соединении X (или Ха, которое содержит только PG3) с получением соединений формулы I (где R5 представляет собой Н) может быть достигнуто поэтапно или одновременно в соответствии с используемыми условиями отщепления (Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts). Например, кислотное расщепление с использованием смеси ТФУ в органическом растворителе, таком как ДХМ, может удалить обе защитные группы, как Boc, так и РМВ, тогда как для SEM может потребоваться дополнительная обработка в концентрированном растворе аммиака в метаноле или LiOH. Тозильная группа (Ts) может быть гидролизована в растворе неорганического основания, такого как LiOH, в воде/метаноле при температуре, равной или превышающей 50°С.
Схема 1
В другом варианте осуществления соединения формулы I (где R5 представляет собой Н, и R2 и R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуя пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное на втором атоме азота R9) могут быть получены согласно схеме 2, представляя, по меньшей мере, один неограничивающий путь синтеза для получения соединений по примерам 152-177.
Промежуточное соединение Xb обозначает соединение формулы X, где R2R3 взяты вместе с образованием пиперазинового кольца, в котором второй атом азота защищен подходящей защитной группой (обозначенной как PG4), которая может быть ортогональна по отношению к PG1 и PG3. Подходящая группа PG4 может быть представлена карбоксибензилокси группой (Cbz). Промежуточное соединение Xb (PG4 представляет собой Cbz) может быть преобразовано в промежуточное соединение XIIIa путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора Pd/C в органическом растворителе, таком как MeOH или EtOH, и при температуре около комнатной.
Соединения формулы I (где R5 представляет собой Н и R2R3 взяты вместе с образованием пиперазинового кольца) могут быть получены из промежуточного соединения XIIIa путем удаления PG3 и PG1, как показано для промежуточного соединения X на схеме 1.
- 22 039783
Промежуточное соединение XIIIb может быть получено из промежуточного соединения XIIIa путем введения группы R9 (как указано выше) посредством амидной конденсации или восстановительного аминирования. Для амидной конденсации промежуточное соединение XIIIa и подходящая карбоновая кислота могут быть подвергнуты взаимодействию с использованием условий, аналогичных тем, которые уже указаны на схеме 1 для конденсации промежуточных соединений VI и IX.
Восстановительное аминирование может быть осуществлено путем взаимодействия промежуточного соединения XIIIa и подходящего альдегида с использованием восстановителя, такого как NaBH (ОАс)3, NaBH3CN или NaBH4, и в подходящем органическом растворителе, таком как DCE, ДХМ, ТГФ или MeOH. Реакция протекает плавно при комнатной температуре в течение пары часов. Перед добавлением восстановителя может быть удобным осуществить взаимодействие амина и альдегида, чтобы пред варительно получить имин.
Соединения формулы I (где R5 представляет собой Н, и R2 и R3 взяты вместе с образованием пиперазинового кольца, как указано выше) могут быть получены из промежуточного соединения XIIIb путем удаления PG1 и PG3 с использованием тех же условий отщепления, которые уже указаны на схеме 1 для промежуточного соединения X. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что заместитель R9 в промежуточном соединении XIIIb перед удалением защитных групп PG1 и PG3 может быть дополнительно обработан для получения соединений формулы I. Например, если R9 представляет собой 3(метоксикарбонил)фенил)метильный или метоксикарбонилгетероарилметильный фрагмент (например, 5(метоксикарбонил)-2-фуранилметил), он может быть легко преобразован в соответствующий амид путем двухстадийного способа, включающего гидролиз сложного метилового эфира и амидную конденсацию.
Схема 2
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы I могут быть получены в соответствии со схемой 3. На схеме 3 представлен по меньшей мере один неограничивающий путь синтеза для получения соединений по примерам 178-185.
Промежуточное соединение V (где R4 представляет собой Н) может быть преобразовано в промежуточное соединение XIV путем удаления PG3. Например, когда PG1 представляет собой Ts и PG3 представляет собой Boc, селективное удаление PG3 может быть достигнуто путем кислотного отщепления с использованием смеси ТФУ и органического растворителя, такого как ДХМ. Промежуточное соединение XIV затем может быть преобразовано в промежуточное соединение XV путем введения R4 и/или R5 амидной конденсацией или восстановительным аминированием. Амидная конденсация может быть осуществлена путем взаимодействия промежуточного соединения XIV и подходящей карбоновой кислоты с использованием условий, аналогичных тем, которые уже указаны на схеме 1 для конденсации промежуточных соединений VI и IX. Восстановительное аминирование может быть осуществлено путем взаимодействия промежуточного соединения XIV и подходящего альдегида способом, подобным тому, который представлен для промежуточного соединения XIIIa на схеме 2. Альтернативно, восстановительное аминирование промежуточного соединения XIV может быть осуществлено путем каталитического гидрирования образованного in situ имина в присутствии катализатора, такого как Pd/C, и в спиртовом растворителе, таком как MeOH или EtOH.
Промежуточное соединение XV может быть преобразовано в промежуточное соединение XVI или XVIa с использованием условий, аналогичных тем, которые уже описаны для удаления PG2 и PG1, или преобразовано в XVIa с использованием условий селективного снятия защиты только для удаления PG2.
Соединения формулы I могут быть получены амидной конденсацией промежуточного соединения
- 23 039783
XVI (или XVIa) и IX с использованием тех же условий, которые уже указаны на схеме 1. Когда при амидной конденсации используется промежуточное соединение XVIa, необходимо будет удалить PG1, как уже описано на схеме 1.
Альтернативно, соединения формулы I (где R4 представляет собой ацильный фрагмент, например гетероциклоалкилкарбонил или циклоалкилкарбонил) могут быть получены путем преобразования соответствующего соединения (где R4=H) посредством амидной конденсации с подходящей карбоновой кислотой аналогично тому, как описано на схеме 1.
Схема 3
Восстановительное аминирование или амидная конденсация
Амидная конденсация
R3' (и удаление защиты PQi, IX если исходят из XVIa)
I(R5=H)
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы I (где R5=H, R1 представляет собой галоген, Х=С1, Br, I или CN или, например, арил, гетероарил, гидроксиалкинил, циклоалкил и циклогетероалкил и, необязательно, замещенный), могут быть получены в соответствии со схемой 4, предусматривающей, по меньшей мере, один неограничивающий путь синтеза для получения соединений по примерам 186-206 и 217-224.
Промежуточное соединение VII (где R1 представляет собой Н) может быть преобразовано в промежуточное соединение XVII путем электрофильного галогенирования с соответствующим NXS (Nгалогенсукцинимид, X: Cl, Br или I), проводимым в органическом растворителе, таком как MeCN и при температуре около комнатной в течение нескольких часов. Промежуточное соединение XVII может быть преобразовано путем двухстадийного синтеза в промежуточное соединение XVIII. Сначала удаляют PG2, а затем полученную промежуточную карбоновую кислоту конденсируют с амином IX в условиях амидной конденсации. Как удаление PG2, так и амидную конденсацию можно проводить с использованием условий, аналогичных тем, которые уже были представлены на схеме 1.
В другом подходе промежуточное соединение XVIII может быть получено из промежуточного соединения X (где R1 представляет собой Н) путем галогенирования, аналогично тому, как уже описано выше для преобразования VII в XVII.
Преобразование промежуточного соединения XVIII в промежуточное соединение Хс (когда R1 представляет собой CN) может быть осуществлено путем цианирования, катализируемого металлом. Например, промежуточное соединение XVIII может быть подвергнуто взаимодействию с цианидом цинка в присутствии катализатора Pd, такого как Pd2(dba)3/1,1'-ферроцендиилбис(дифенилфосфин), в органическом растворителе, таком как ДМФА, и при температуре выше 100°С в течение времени до ночи или
- 24 039783 дольше с получением промежуточного Хс.
Промежуточное соединение XVIII, альтернативно, может быть преобразовано в промежуточное соединение Xd путем введения группы R1 (арил, гетероарил, гидроксиалкинил, циклоалкил или циклогетероалкил) с помощью реакции перекрестного связывания, катализируемой палладием, такой как реакция Соногаширы, Сузуки или другие, описанные в ссылке ниже (Strategic application of named reactions in organic synthesis, L. Kurti, B. Czako, Ed. 2005). Например, реакция Соногаширы может быть осуществлена путем нагревания промежуточного соединения XVIII и подходящего первичного алкина в присутствии катализатора Pd, такого как аддукт PdCl2(dppf)2·ДХМ или тетракистрифенилфосфинпалладий(0), в присутствии йодида меди(I) и основания, такого как триметиламин, в органическом растворителе, таком как ТГФ, при температуре около 90°С или выше и в течение ночи или дольше. Реакцию Сузуки можно осуществить, например, нагреванием промежуточного соединения XVIII и подходящего производного бороновой кислоты или пинаколата в смеси вода/органический растворитель, такой как DME или ТГФ, в присутствии катализатора Pd, такого как аддукт PdCl2(dppf)2·ДХМ, с неорганическим основанием, таким как щелочной карбонат, при температуре около 90°С или выше и в течение ночи или дольше.
Промежуточные соединения XVIII, Хс и Xd могут быть преобразованы в соединения формулы I, где, соответственно, R1 представляет собой галоген (Cl, Br или I) или цианогруппу (CN), или арил, гете роарил, алкинил, циклоалкил или циклогетероалкил, с использованием методов, аналогичных тем, которые уже были указаны на схеме 1 для удаления PG1 и PG3.
Схема 4
алкинил, циклоалкил или циклогетероалкил)
В другом варианте осуществления соединения формулы I (где R1 представляет собой -СН2ОН или -СН2СН2ОН) могут быть получены согласно схеме 5. На схеме 5 представлен по меньшей мере один неограничивающий путь синтеза для получения соединений по примерам 207-216 и 225-229.
Соединения формулы I (где R1 представляет собой -СН2ОН или -СН2СН2ОН) могут быть получены из промежуточного соединения XXIa и/или XXIb путем удаления PG1 и PG3 таким же образом, как описано для промежуточного соединения X (схема 1). В случае промежуточного соединения XXIIb, которое
- 25 039783 имеет защитную группу PG5, указанная группа может быть отщеплена в тех же условиях, что и PG1 и
PG3.
Промежуточное соединение XXIa может быть получено путем амидной конденсации промежуточных соединений XX и IX способом, аналогичным описанному для получения промежуточного соединения X (схема 1). Промежуточное соединение XX может быть получено, начиная с промежуточного соединения IV и промежуточного соединения XIX (где Y представляет собой CHO) с использованием Oарилирования, катализируемого палладием, с последующим удалением PG2, как показано на схеме 1. Полученное альдегидное промежуточное соединение может быть восстановлено, например, боргидридом натрия в смеси органических растворителей, таких как ДХМ/MeOH, при комнатной температуре в течение ночи или дольше, чтобы получить промежуточное соединение XX.
Промежуточное соединение XXIb может быть получено из промежуточных соединений IV и XXII, следуя той же синтетической последовательности, которая описана для преобразования III и IV в X (схема 1), включая О-арилирование XXII с IV, и с последующим удалением защиты PG2 и амидной конденсации с IX. Промежуточное соединение XXII может быть получено из промежуточного соединения XIX путем двухэтапного синтеза. Восстановление карбонильной части, включенной в Y, может быть осуществлено так же, как описано в этой схеме для промежуточного соединения XX. Полученное спиртовое промежуточное соединение может быть защищено PG5 (например, TBDMS) для получения промежуточного соединения XXII с использованием общеизвестных способов.
Промежуточное соединение XIX может быть получено III (схема 1).
аналогично промежуточному соединению
Схема 5
Ro
N I ,’ R3' (R5=H, R=-CH2OH or -CH2CH2OH)
Λ
Удаление PGi и PG3 (и PGs, если присутствует)
IV
R
,2)
R3
1) Восстановление
2) Защита с PG5
(X=CI, Вг;
Y= -СНОилиСН2СООМе)
1) О-Арилирование
2) Удаление PG2
3) Амидная конденсация
H'.r R2 Ч : lx
PG, XXIa (n=1, Z=H) XXIb (n=1, 2;Z=H or PG5)
Амидная конденсация
I IX
R3
1)О-Арилирование
2) Удаление защиты РСЪ
3) Восстановление
Соединения по изобретению являются ингибиторами активности киназы, в частности, активности Rho-киназы. Вообще говоря, соединения, которые являются ингибиторами ROCK, могут быть использованы при лечении многих расстройств, связанных с механизмами ферментов ROCK.
В одном варианте осуществления расстройства, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают легочные заболевания, выбранные из астмы, хронической обструктивной
- 26 039783 болезни легких (ХОБЛ), интерстициальной болезни легких, такой как идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) и легочная артериальная гипертензия (ЛАГ).
В дополнительном варианте осуществления расстройство выбрано из идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).
Способы лечения по изобретению включают введение безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту. Как используется в настоящем документе, термин безопасное и эффективное количество в отношении соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или другого фармацевтически активного агента означает количество соединения, достаточное для лечения состояния пациента, но достаточно низкое, чтобы избежать серьезных побочных эффектов, тем не менее, могут быть определены специалистом в данной области. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены один раз или в соответствии с режимом дозирования, где несколько доз вводят с различными интервалами времени в течение данного периода времени. Типичные суточные дозы могут варьироваться в зависимости от конкретного выбранного пути введения.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям соединений формулы (I) в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, например, такими, которые описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.
Введение соединений по изобретению и их фармацевтических композиций может быть осуществлено в соответствии с потребностями пациента, например, перорально, назально, парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально и инфузией), путем ингаляции, ректально, вагинально, местно, локально, трансдермально и глазным введением.
Для введения соединений по изобретению могут быть использованы различные твердые пероральные лекарственные формы, включая такие твердые формы, как таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, каплеты, гранулы, пастилки и сыпучие порошки. Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в сочетании с различными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями (такими как сахароза, маннит, лактоза, крахмалы) и известными наполнителями, включая суспендирующие агенты, солюбилизаторы, буферные агенты, связующие вещества, разрыхлители, консерванты, красители, ароматизаторы, смазки и т.п. Капсулы, таблетки и гели пролонгированного действия также являются удобными.
Различные жидкие пероральные лекарственные формы также могут быть использованы для введения соединений по изобретению, включая водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы могут также содержать подходящие известные инертные разбавители, такие как вода, и подходящие известные наполнители, такие как консерванты, смачивающие агенты, подсластители, ароматизаторы, а также агенты для эмульгирования и/или суспендирования соединений по изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены, например, внутривенно, в форме изотонического стерильного раствора. Другие препараты также являются возможными.
Суппозитории для ректального введения соединений по изобретению могут быть приготовлены путем смешивания соединения с подходящим наполнителем, таким как масло какао, салицилаты и полиэтиленгликоли.
Составы для вагинального введения могут быть в виде крема, геля, пасты, пены или распыляемого состава, содержащего, помимо активного ингредиента, подходящие носители, также известные.
Для местного применения фармацевтическая композиция может быть в форме кремов, мазей, линиментов, лосьонов, эмульсий, суспензий, гелей, растворов, паст, порошков, спреев и капель, подходящих для введения в кожу, глаза, уши или нос. Местное введение может также включать трансдермальное введение с помощью таких средств, как трансдермальные пластыри.
Для лечения заболеваний дыхательных путей соединения по изобретению предпочтительно вводят путем ингаляции.
Ингаляционные препараты включают вдыхаемые порошки, содержащие пропеллент дозирующие аэрозоли или ингаляционные составы, не содержащие пропеллент.
Для введения в виде сухого порошка могут быть использованы одно- или многодозовые ингаляторы, известные из уровня техники. В этом случае порошок может быть помещен в желатиновые, пластиковые или другие капсулы, картриджи или блистерные упаковки или в резервуар.
К порошкообразным соединениям по изобретению может быть добавлен разбавитель или носитель, обычно нетоксичный и химически инертный по отношению к соединениям по изобретению, например лактоза, или любая другая добавка, подходящая для улучшения вдыхаемой фракции.
Ингаляционные аэрозоли, содержащие газ-вытеснитель, такой как гидрофторалканы, могут содержать соединения по изобретению либо в растворе, либо в дисперсной форме. Композиции, приводимые в действие пропеллентом, могут также содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы и, необязательно, другие наполнители.
Ингаляционные составы, не содержащие пропеллент, содержащие соединения по изобретению, мо- 27 039783 гут быть в форме растворов или суспензий в водной, спиртовой или водно-спиртовой среде, и они могут доставляться струйными или ультразвуковыми распылителями, известными из уровня техники, или ингаляторами мягкого тумана, такие как Респимат®.
Дозы соединений по изобретению зависят от множества факторов, включая конкретное заболевание, подлежащее лечению, тяжесть симптомов, способ введения, частоту интервала дозирования, конкретное используемое соединение, эффективность, токсикологический профиль и фармакокинетический профиль соединения.
Преимущественно, соединения формулы (I) можно вводить, например, в дозе от 0,001 до 1000 мг/день, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/день.
Когда соединения формулы (I) вводят путем ингаляции, их предпочтительно вводят в дозе, составляющей от 0,001 до 500 мг/день, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/день.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, подходящее для введения путем ингаляции, представляет собой, например, вдыхаемые порошки, пропеллентсодержащие дозирующие аэрозоли или ингаляционные составы, не содержащие пропеллент.
Изобретение также относится к устройству, содержащему фармацевтическую композицию, включающую соединение по изобретению, где устройство представляет собой ингалятор сухого порошка, состоящий из одной или нескольких доз, ингалятор с отмеренной дозой и ингалятор мягкого тумана.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно.
Получение промежуточных соединений и примеры
Общие экспериментальные детали.
Реакции проводились не в инертной атмосфере, если не указано иное, и все растворители и коммерческие реагенты использовались в том виде, в котором они были приобретены.
Очистка хроматографией относится к очистке с использованием системы очистки CombiFlash® Companion или системы очистки Biotage SP1. Когда продукты очищались с использованием картриджа Isolute® SPE Si II, картридж Isolute SPE Si относился к предварительно упакованной полипропиленовой колонке, содержащей несвязанный активированный кремнезем с нерегулярными частицами со средним размером 50 мкм и номинальной пористостью 60А. Фракции, содержащие требуемый продукт (идентифицированный с помощью анализа ТСХ и/или ЖХМС), объединяли и концентрировали в вакууме. Когда использовался картридж SCX-2, картридж SCX-2 относился к предварительно упакованной полипропиленовой колонне Isolute®, содержащей не катионный сорбент с сильной катионообменной реакцией, функционализированный пропилсульфоновой кислотой. Когда для очистки (очистки с помощью MDAP) использовали ВЭЖХ, фракции, содержащие требуемый продукт (идентифицированный с помощью анализа ТСХ и/или ЖХМС), объединяли и растворитель удаляли с помощью испарителя Biotage EV10. Альтернативно, объединенную фракцию продукта лиофилизировали.
Спектры ЯМР были получены на спектрометре Varian Unity Inova 400 с 5-миллиметровым датчиком обратного детектирования с тройным резонансом, работающим на частоте 400 МГц, или на спектрометре Bruker Avance DRX 400 с 5-миллиметровым датчиком обратного детектирования с тройным резонансом, работающем на частоте 400 МГц, или на спектрометре Bruker Avance DPX 300 со стандартным 5-миллиметровым двухчастотным датчиком, работающим на частоте 300 МГц, или на спектрометре Bruker Fourier 300 с 5-мм двойным датчиком, работающим на частоте 300 МГц. Сдвиги приведены в м.д. относительно тетраметилсилана.
Химические названия соединений в примерах и промежуточных продуктов были получены с помощью Structure To Name Enterprise 12.0 CambridgeSoft (Perkin Elmer).
Растворы общеизвестных неорганических солей, используемые при обработке, представляют собой водные растворы. Насыщенный солевой раствор относится к насыщенному водному раствору NaCl. Если не указано иное.
Метод ЖХ-МС 1.
Масс-спектрометр Waters Micromass ZQ2000 с колонкой с обращенной фазой С18 (100x2,1 мм Acquity ВЕН с размером частиц 1,7 мкм), поддерживаемой при 40°С, элюирование А: вода+0,1% муравьиная кислота; В: MeCN+0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент-время поток (мл/мин) % А % В
0, 00 0,4 95 5
0,40 0,4 95 5
6, 00 0,4 5 95
6, 80 0,4 5 95
7, 00 0,4 95 5
8, 00 0,4 95 5
Детекция-МС, УФ PDA.
МС метод ионизации электрораспылением (положительный/отрицательный ион).
- 28 039783
Метод ЖХ-МС 2.
Масс-спектрометр Waters Micromass ZQ2000 с колонкой с обращенной фазой С18 (100x2,1 мм Acquity ВЕН с размером частиц 1,7 мкм), поддерживаемой при 40°С, элюирование А: вода+0,1% муравьиная кислота; В: MeCN+0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент-время поток (мл/мин) % А % В
0, 00 0,4 95 5
0,40 0, 4 95 5
6, 00 0,4 5 95
6,80 0, 4 5 95
7, 00 0,4 95 5
8, 00 0,4 95 5
Детекция-МС, УФ PDA.
МС метод ионизации электрораспылением (положительный/отрицательный ион).
Метод ЖХ-МС 3.
Микро-масс-спектрометр Quattro с колонкой с обращенной фазой С18 (100x2,1 мм Acquity ВЕН с размером частиц 1,7 мкм), поддерживаемой при 40°С, элюирование А: вода+0,1% муравьиная кислота; В: MeCN+0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент-время поток (мл/мин) % А % В
0, 00 0,4 95 5
0,40 0,4 95 5
6, 00 0,4 5 95
6,80 0,4 5 95
7, 00 0,4 95 5
8,00 Детекция-МС, УФ PDA. 0,4 95 5
МС метод ионизации электрораспылением (положительный/отрицательный ион).
Метод ЖХ-МС 4.
Микро-масс-спектрометр QDa с колонкой с обращенной фазой С18 (50x2,1 мм Acquity CSH с размером частиц 1,7 мкм), поддерживаемой при 40°С, элюирование А: вода+0,1% муравьиная кислота; В: MeCN+0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент-время поток (мл/мин) % А % В
0, 00 1 97 3
1,50 1 1 99
1, 90 1 1 99
2, 00 1 97 3
2,50 Детекция-МС, УФ PDA. 1 97 3
МС метод ионизации электрораспылением (положительный/отрицательный ион).
Метод ЖХ-МС 5.
Микро-масс-спектрометр QDa с колонкой с обращенной фазой С18 (50x2,1 мм Acquity ВЕН с размером частиц 1,7 мкм), поддерживаемой при 40°С, элюирование А: вода+0,1% муравьиная кислота; В: MeCN+0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент-время поток (мл/мин) % А % В
0, 00 1 97 3
1,50 1 1 99
1, 90 1 1 99
2, 00 1 97 3
2,50 1 97 3
Детекция-МС, УФ PDA.
МС метод ионизации электрораспылением (положительный/отрицательный ион).
Метод ЖХ-МС 6.
Микро-масс-спектрометр QDa с колонкой с обращенной фазой С18 (50x2,1 мм Acquity ВЕН с раз- 29 039783 мером частиц 1,7 мкм), поддерживаемой при 50°С, элюирование А: вода+0,1% муравьиная кислота; В:
MeCN+0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент-время поток (мл/мин) % А % В
0, 00 1 97 3
1,50 1 1 99
1, 90 1 1 99
2, 00 1 97 3
2,50 1 97 3
Детекция-МС, УФ PDA.
МС метод ионизации электрораспылением (положительный/отрицательный ион).
Метод ЖХ-МС 7.
Waters Platform LC с колонкой с обращенной фазой С18 (30x4,6 мм Phenomenex Luna с размером частиц 3 мкм), элюирование А: вода+0,1% муравьиная кислота; В: ацетонитрил+0,1% муравьиная кисло та.
Градиент: Градиент-время поток (мл/мин) % А % В
0, 00 2 95 5
0,50 2 95 5
4,50 2 5 95
5, 50 2 5 95
6, 00 2 95 5
Детекция-МС, ELS, УФ (100 мкл, разделенные на МС с встроенным УФ-детектором).
МС метод ионизации электрораспылением (положительный/отрицательный ион).
Метод ЖХ-МС 8.
Микро-масс-спектрометр QDa с колонкой с обращенной фазой С18 (50x2,1 мм Acquity ВЕН с размером частиц 1,7 мкм), поддерживаемой при 50°С, элюирование А: вода+0,1% муравьиная кислота; В: MeCN+0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент-время поток (мл/мин) % А % В
0, 00 1 97 3
1,50 1 1 99
1, 90 1 1 99
2, 00 1 97 3
2,50 1 97 3
Детекция-МС, УФ PDA.
МС метод ионизации электрораспылением (положительный/отрицательный ион).
Метод ЖХ-МС 9.
Масс-спектрометр QZ с колонкой с обращенной фазой С18 (30x4,6 мм Phenomenex Luna с размером частиц 3 мкм), элюирование А: вода+0,1% муравьиная кислота; В: MeCN+0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент-время поток (мл/мин) % А % В
0, 00 2 95 05
0,3 2 95 05
4,3 2 05 95
5, 3 2 05 95
5, 8 2 95 05
6, 0 2 95 05
Детекция-МС, УФ PDA.
МС метод ионизации электрораспылением (положительный/отрицательный ион).
Метод MDAP (кислотный).
Система очистки Agilent Technologies 1260 Infinity с колонкой XSELECT CSH Prep C18 (19x250 мм, 5 мкм OBD), поддерживаемая при комнатной температуре.
Подвижная фаза А: 0,1% водная муравьиная кислота.
Подвижная фаза В: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле.
Скорость потока: 20 мл/мин.
Градиентная программа: 10-95%, 22 мин, вокруг определенного сфокусированного градиента.
- 30 039783
Образец: введение раствора 20-60 мг/мл в ДМСО (+необязательно муравьиная кислота и вода).
Метод MDAP (основный).
Система очистки Agilent Technologies 1260 Infinity с колонкой XBridge Prep C18 OBD (19x250 мм, 5 мкм OBD), поддерживаемая при комнатной температуре.
Подвижная фаза А: 0,1% водный раствор аммиака.
Подвижная фаза В: 0,1% аммиака в ацетонитриле.
Скорость потока: 20 мл/мин.
Градиентная программа: 10-95%, 22 мин, вокруг определенного сфокусированного градиента.
Образец: введение раствора 20-60 мг/мл в ДМСО (+необязательно муравьиная кислота и вода).
Методы СФК.
Сверхкритическая флюидная хроматография (СФК) проводилась с использованием либо препаративной системы СФК Waters Thar Prep100 (насос СО2Р200, насос модификатора 2545, детектор 2998 UV/VIS, устройство для обработки жидкости 2767 с модулем комбинированного впрыска), либо полупрепаративной системой Waters Thar Investigator, модуль подачи жидкости Waters, детектор 2998 UV/VIS, модуль сбора фракции Waters). Колонка и используемый изократический метод указаны для каждого соединения, а отдельные энантиомеры были проанализированы с использованием данных методов. Некоторые из соединений, возможно, проходили второй процесс очистки для достижения требуемой чистоты.
Метод препаративной ВЭЖХ (кислотные условия).
Когда соединения очищали методом ВЭЖХ, это осуществляли на колонке с обращенной фазой С18 (Phenomenex Kinetex 250x21,2 мм с размером частиц 5 мкм). Конкретные смеси элюирования описаны, и, если не указано иное, пики обнаруживали с помощью УФ (254 нм). Фракции, содержащие чистый продукт, обычно объединяли и лиофилизировали с получением твердого вещества.
Метод препаративной ВЭЖХ (основные условия).
Когда соединения очищали методом ВЭЖХ, это осуществляли на колонке с обращенной фазой С18 (Phenomenex Kinetex 250x21,2 мм с размером частиц 5 мкм). Конкретные смеси элюирования описаны, и, если не указано иное, пики обнаруживали с помощью УФ (254 нм). Фракции, содержащие чистый продукт, обычно объединяли и лиофилизировали с получением твердого вещества.
Хиральная ВЭЖХ (метод А).
Энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ, используя колонку Chiralpak IC (21x250 мм, 5 мкМ) и элюируя 15% этанолом в гептане (с 0,5% DEA) при скорости потока 18 мл/мин.
Сокращения, . используемые в экспериментальном разделе:____________________
соми (1-Циано-2-этокси-2-
DCE оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолино-
ДХМ карбений гексафторфосфат
DEA 1,2-Дихлорэтан
DIPEA Дихлорметан
DME Диэтиламин
ДМФ Ди-изопропилэтиламин
ДМСО 1,2-Диметоксиэтан
Ч N, М-диметилформамид
HAT U Диметилсульфоксид
ВЭЖХ Час(часы)
IMS (1-[Бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-
ЖХМС триазоло [ 4 , 5-Ь ] пиридиний 3-оксид гексафторфосфат)
MDAP Высокоэффективная жидкостная хроматография
MeCN Промышленные метиловые спирты
NBS Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
NCS Масс-направленная автоочистка
NIS Ацетонитрил
Pd2 (dba) з N-Бромсукцинимид
Pd2 (dppf) 2 N-Χлорсукцинимид
Rt N-Йодсукцинимид
RT Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
СФК [1, l'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]-
ТФУ дихлорпалладий(II)
- 31 039783
ТГФ XPhos Время удерживания Комнатная температура Сверхкритическая флюидная хроматография Трифторуксусная кислота Тетрагидрофуран 2-Дициклогексилфосфино-2', 4', 6'- триизопропилбифенил
В последующих способах некоторые исходные вещества идентифицируются по номеру промежуточного соединения или примера с указанием номера стадии. Это делается только для помощи специалисту химику.
Когда дается ссылка на использование подобного или аналогичного способа, как будет понятно специалистам в данной области, такая процедура может включать незначительные изменения, например температуры реакции, количества реагента/растворителя, времени реакции, условий обработки или условий хроматографической очистки.
Стереохимия соединений по примерам, где это указано, отмечена в предположении, что абсолютная конфигурация в разделенных стереогенных центрах исходных материалов сохраняется в любых по следующих условиях реакции.
Э.и.% (энантиомерный избыток) определяли методами хиральной ЖХ или СФК, описанными в примерах 8, 55, 57, 91 и 132. Эти методы считаются образцами для аналитических методов, которые должны использоваться для определения э.и.%.
Пример 1.
Стадия А о
но^ nh2
Метил (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)пропаноат (промежуточное соединение 1А-а).
3-ФторЖ-тирозин (6,0 г, 30,12 ммоль) суспендировали в метаноле (120 мл) и смесь охлаждали на ледяной бане. Добавляли по каплям тионилхлорид (11 мл, 150,6 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток растворяли в воде (50 мл). После подщелачивания смеси с использованием насыщенного водного гидрокарбоната натрия продукт экстрагировали этилацетатом (4x40 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и упаривали с получением желаемого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (4,55 г).
ЖХМС (метод 4): Rt=0,65 мин, m/z 214,1 [М+Н]+.
Стадия В о
НО^ ΗΝγΟ
Метил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)пропаноат (промежуточное соединение 1В-а).
Промежуточное соединение 1А-а (4,55 г, 21,34 ммоль) суспендировали в смеси ДХМ (153 мл) и ТГФ (77 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (5,12 г, 23,47 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Растворитель упаривали в вакууме и сырой продукт подвергали хроматографии на картридже Si 120 г, элюируя 0-10% 2М раствором аммиака в метаноле в ДХМ. Промежуточное соединение 1В-а получали в вид смолы желтого цвета (5,96 г).
ЖХМС (метод 4): Rt=1,29 мин, m/z 336,2 [M+Na]+.
Стадия С
4-Бром-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (промежуточное соединение 1С-а).
4-Бром-3-метил-7-азаиндол (4,0 г, 18,95 ммоль) растворяли в ДМФ (37 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. Добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1,14 г, 28,43 ммоль) и смесь перемешивали в токе азота в течение 1 ч. Добавляли по каплям 2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид (4,0 мл, 22,74 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. После гашения водой (20 мл) продукт экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на картридже Si 120 г, элюируя 0-25% этилацетатом в
- 32 039783 циклогексане с получением промежуточного соединения 1С-а в виде бесцветного масла (3,78 г).
ЖХМС (метод 6): Rt=1,90 мин, m/z 341,1/343,0 [М+Н]+.
Стадия D
Метил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-фтор-4-((3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 1D-а).
Смесь промежуточных соединений 1В-а (5,96 г, 19,02 ммоль) и 1С-а (6,09 г, 17,84 ммоль), Pd2(dba)3 (0,82 г, 0,89 ммоль), XPhos (0,85 г, 1,78 ммоль) и карбоната калия (5,42 г, 39,25 ммоль) в толуоле (224 мл) обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин под подушкой из аргона. Смесь нагревали при температуре 100°С в течение 3 ч и затем давали охладиться до комнатной температуры, затем фильтровали через Celite®. Растворитель упаривали и остаток обрабатывали водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали. Сырой продукт подвергали хроматографии на картридже Si 300 г, элюируя 0-50% этилацетатом в циклогексане. Продукт получали в виде твердого вещества бежевого цвета (4,85 г).
ЖХМС (метод 4): Rt=1,88 мин, m/z 574,4 [М+Н]+.
Стадия Е
(8)-2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-3-(3-фтор-4-((3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 1E-а).
Промежуточное соединение 1D-a (4,85 г, 8,45 ммоль) растворяли в смеси метанола (42 мл), воды (42 мл) и ТГФ (21 мл). Добавляли гидрат гидроксида лития (1,06 г, 25,35 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель упаривали и продукт экстра гировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали с получением твердого вещества бежевого цвета (4,74 г).
ЖХМС (метод б): Rt=1,79 мин, m/z 560,4 [М+Н]+.
Стадия F
трет-Бутил (S)-(3-(3-фтор-4-((3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3Ъ]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 1F-a).
Промежуточное соединение 1Е-а (500 мг, 0,89 ммоль), 1-метилпиперидин-4-амин (112 мг, 0,98 ммоль) и COMU (457 мг, 1,07 ммоль) растворяли в ДХМ (15 мл) и добавляли DIPEA (0,35 мл, 1,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем добавляли дополнительное количество 4-амино-1-метилпиперидина (55 мг, 0,49 ммоль). Перемешивание продолжали в течение еще 2 ч. Добавляли воду (15 мл) и слой с ДХМ отделяли. Водный слой затем экстрагировали ДХМ (2x10 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и упаривали. Продукт очищали с помощью хроматографии на картридже Si 40 г, элюируя 0-10% 2М раствором аммиака в метаноле в ДХМ. Промежуточное соединение 1F-a получали в виде твердого вещества желтого цвета (418 мг).
ЖХМС (метод 4): Rt=1,27 мин, m/z 656,3 [М+Н]+.
- 33 039783
Стадия G
(S)-2-Амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(1метилпиперидин-4-ил)пропанамид (пример 1).
Промежуточное соединение 1F-a (418 мг, 0,64 ммоль) растворяли в смеси ДХМ (7,1 мл) и ТФУ (7,1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли метанолом и помещали на картридж SCX-2 10 г, элюируя метанолом и затем 2М раствором аммиака в метаноле. После выдерживания в течение 18 ч аммиачный раствор упаривали с получением остатка, который очищали с помощью ВЭЖХ, элюируя с градиентом 10-98% ацетонитрила в воде (добавляли 0,1% NH4OH). Соединение по примеру 1 получали в виде твердого вещества белого цвета (111 мг).
ЖХМС (метод 1): Rt=1,69 мин, m/z 425,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСО) δ 11,38 (с, 1Н), 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 7,13 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,08 (дд, J=1,3, 8,3 Гц, 1Н), 6,16 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 3,53-3,42 (м, 1Н), 3,413,35 (м, 1Н), 2,87 (дд, J=5,9, 13,3 Гц, 1Н), 2,74-2,54 (м, 3Н), 2,38 (д, J=1,0 Гц, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,97-1,86 (м, 2Н), 1,79-1,69 (с, 2Н), 1,68-1,57 (м, 2Н), 1,43-1,26 (м, 2Н).
Примеры 2-130.
Следующие соединения по примерам были получены тем же способом, что и в примере 1, путем замены на каждой стадии соответствующих исходных соединений.
Получение промежуточных соединений от IB-ь до 1В-е.
Следующие промежуточные соединения были получены тем же способом, что и промежуточное соединение 1В-а, .путем замены тирозина на стадии А примера 1 указанными исходными соединениями.
Промежуточное соединение Исходное соединение Исходное соединение ЖХ-МС
1В-Ь о НО-М ΗΝγΟ °Ύ\ З-Фтор-DLтирозин Rt=l,21 мин, m/z 336,2 [M+Na] + (способ 6)
1В-с О НО-V ΗΝγΟ L-Тирозин Rt=3,03 мин, т/z 296,1 [М+Н]+ (способ 7)
IB-d Φ V io X τ D-Тирозин Rt=l,19 мин, т/z 294,0 [М-Н]~ (способ 6)
Получение промежуточных соединений от 1С-Ь до 1 C-f.
Следующие промежуточные соединения были получены тем же способом, что и промежуточное соединение 1 С-а, . исходя из указанных исходных соединений.________________________
Промежут. соедин. Структура Исходные соединения ЖХ-МС
1С-Ь m 4-Бром-2-метил- 7-азаиндол Rt=4,60 мин, т/z 340,9/342,9 [М+Н]+ (способ 9)
1С-с Ή г 4-Бром-7азаиндол Rt=l,80 мин, m/z 326,9/328,9 [М+Н]+ (способ 6)
- 34 039783
IC-d \ / 1 sH / --О ί ζ 7=0 А “Π СО 4-Бром-3-фтор-7азаиндол Rt=l,77 мин, m/z 344,9/346,9 [М+Н]+ (способ 6)
1С-е / 4-Хлор-5-метил- Rt=2,35 мин, т/ζ
--О TV 7Н-пирроло[2,3- 298,1 [М+Н]+
/ N-^N d]пиримидин (способ 4)
IC-f CN 4-Хлор-5-циано- Rt=3,81 мин, т/ζ
7Н-пирроло[2,3- 309,0 [М+Н]+
\/ J sr / ,--0 N^N d]пиримидин (способ 9)
Получение промежуточных соединений от 1Р-Ь до 1D-q.
Следующие промежуточные соединения были получены тем же способом, что и промежуточное соединение 1D-a, исходя из указанных исходных соединений.
Промежут. соедин. Структура Исходные соединения ЖХ-МС
ID-b :χη>· IB-b и 1С-а Rt=l,83 мин, m/z 574,3 [M+H]+ (способ 6)
ID-c ΗΝ^Ο Ο7 IB-а и IC-b Rt=l,87 мин, m/z 574,2 [M+H]+ (способ 6)
ID-d Ο 0Α> ΗΝ^Ο IB-c и IC-a Rt=l,86 мин, m/z 556,2 [M+H]+ (способ 4)
ID-e ΗΝγΟ ο co °C ,Ν Ι< ο-7 IB-c и IC-c Rt=4,67 мин, m/z 542,3 [M+H]+ (способ 7)
ID-f ο ΗΝ^Ο s/ CQ ο-^ Метил (третбутоксикарбонил) тирозинат и Rt=4,69 мин, m/z 542,2 [M+H]+ (способ 7)
IC-c
ID-g 0 χ- С0 % 'V N IB-d и IC-c Rt=4,67 мин, m/z 542,4 [M+H]+ (способ 7)
ID-h $ vv 7V° IB-c и IC-d Rt=l,84 мин, m/z 560,2 [M+H]+ (способ 4)
ID-i ργίί?γχΑγΌΜ6 HN^O -Si'__J 7 IB-а и IC-e Rt=2,4 8 мин, m/z 575,3 [M+H]+ (способ 6)
ID-j Y^jT^yOMe 4 HN^O у 0*3 IB-а и IC-f Rt=2,4 0 мин, m/z 586,3 [M-H]~ (способ 6)
Получение промежуточных соединений от 1Е-Ь до 1Е-р.
Следующие промежуточные соединения были получены тем же способом, что и промежуточное соединение 1Е-а, исходя из указанных исходных соединений.
- 35 039783
Промежут. соедин. Структура Исходные соединения ЖХ-МС
1Е-Ь ,ί о ζ Vo -π ' Η cX °? ID-b Rt=l,75 мин, m/z 560,3 [M+H]+ (способ 6)
1Е-с 0 ΗΝγΟ .... Α χ -VD г ^0-7 ID-c Rt=l,79 мин, m/z 560,2 [M+H]+ (способ 6)
lE-d 0 Χό ν У-7 ID-d Rt=l,77 мин, m/z 542,2 [M+H]+ (способ 4)
1Е-е AVH ΗΝγΟ C0 v Si^ Ή/ У-7 ID-e Rt=4,24 мин, m/z 528,4 [M+H]+ (способ 7)
lE-f 0 ffV O-V HNY° .... Д. 0.__ CO 0 ID-f Rt=4,2 6 мин, m/z 528,2 [M+H]+ (способ 7)
1Е-д / -J. -.- ID-g Rt=l,74 мин, m/z 528,4 [M+H]+ (способ 6)
ΙΕ-h . χν71 0 ID-h Rt=l,75 мин, m/z 546,1 [M+H]+ (способ 4)
1Ε-ί 0 0AJ ΗΝγΟ 4 / eV 1 V Ν\τ ^0-7 ID-i Rt=l,71 мин, m/z 561,3 [M+H]+ (способ 4)
ΙΕ-j 0 fYYt0H C eV HN 0 λό V ID-j Rt=l,68 мин, m/z 570,2 [M-H]~ (способ 6)
Получение соединений по примерам.
Следующие соединения по примерам были получены тем же способом, что и в примере 1, следуя той же последовательности синтеза, путем замены на стадии F указанного промежуточного соединения 1E и амина на исходные соединения, приведенные в таблице далее.
- 36 039783
Пр. Структура/название Промежуточное соединение 1Е/амин Ή ЯМР ЖХ-МС
2 дгС у н > (S)-2-амино-1-(7, 8- дигидропиридо[4,3- d]пиримидин-6(5Н)-ил)-3-(3 фтор-4- ( (3-метил-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-пропан-1-он 1Е-а/5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3— d]-пиримидин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,38 (с, 1Н), 8,95-8,93 (м, 1Н) , 8,71-8,41 (м, 1Н) , 7,95 (дд, J=5,6, 5,6 Гц, 1Н) , 7,357,05 (м, 4Н), 6,12-6,01 (м, 1Н), 4,79-4,62 (м, 2Н), 4,093,60 (м, ЗН) , 3, 00-2, 67 (м, 4Н) , 2,38 (д, J=6, 9 Гц, ЗН) , 1,80 (с, 2Н) . Rt=l,96 мин, m/z 446, 9 [М+Н]+ (способ 1)
3 0 о» nh2 й N (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3— Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)- 1-(6-метил-2,6- диазаспиро[3,3]гептан-2- ил)пропан-1-он 1Е-а/2-метил2,6-диаза- спиро [3,3]— гептан Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н), 7,99 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,30-7,23 (м, 2Н), 7,14 (с, 1Н) , 7,09 (дд, J=l,3, 8,3 Гц, 1Н) , 6,16 (д, J=5, 0 Гц, 1Н) , 4,15 (д, J=9,0 Гц, 1Н) , 3,87 (д, J=10,2 Гц, 1Н) , 3,79 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 3,65 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 3,39 (дд, J=7,l, 7,1 Гц, 1Н) , 3,19-3,10 (м, ЗН) , Rt=l,63 мин, m/z 424, 0 [М+Н]+ (способ 1)
3,02 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 2,77- 2,64 (м, 2Н) , 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,69 (с, 2Н) .
4 nh2 (2S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ( (3-метил-1Н-пирроло[2, 3- Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)1-(2-фенилморфолино)пропан1-он 1Е-а/гас-2фенилморфолин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 8,00-7,82 (м, 1Н), 7,42-7,06 (м, 9Н), 6,176, 08 (м, 1Н) , 4,50-4,15 (м, 2Н), 4,09-3,87 (м, ЗН), 3,763,50 (м, 1Н), 3,10-2,54 (м, 4Н), 2,39-2,34 (м, ЗН), 1,81 (с, 2Н). Rt=2,77/2,8 1 мин, m/z 475, 0 [М+Н]+ (способ 1)
Пр. Структура/название Промежуточное соединение 1Е/амин Ή ЯМР ЖХ-МС
5 0 NH2 у, '· н N (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3- метил-1Н-пирроло[2,3- 1Е-а/1-фенилпиперазин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,37 (с, 1Н) , 7,82 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=l,9, 11,9 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (м, ЗН), 7,15-7,11 (м, 2Н), 6,93 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 6,81 (дд, J=7, 3, 7,3 Гц, 1Н) , 6, 08 (д, Rt=2,78 мин, m/z 474, 1 [М+Н]+ (способ 1)
- 37 039783
Пр. Структура/название
О
(2S)-2-амино-З-(З-фтор-4((3-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)1-(3-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)пирролидин1-ил)пропан-1-он
Ь]пиридин-4-ил) окси)фенил)-1(4-фенилпиперазин-1ил)пропан-1-он (2S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1(4-метил-З-фенилпиперазин-1ил)пропан-1-он (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1(4-(фенилсульфонил)пиперидин1-ил)пропан-1-он
J=5,3 Гц, 1Н) , 4,01 (дд, J=6,9, 6,9 Гц, 1Н) , 3,72-3,49 (м, 4Н), 3,15 (д, J=4,7 Гц, 2Н) , 2, 95-2, 90 (м, 1Н) , 2,87- 2,69 (м, ЗН) , 2,34 (д, J=0,9 Гц, ЗН) , 1,81-1,72 (м, 2Н) .
1Е-а/гас-1метил-2фенилпиперазин Ή ЯМР (400 МГц, аб-дмсо) δ 11,40 (с, 1Н), 8,00-7,91 (м, 1Н) , 7,39-7,01 (м, 9Н) , 6,226,11 (м, 1Н) , 4,48-4,16 (м, 1Н) , 4, 03-3, 93 (м, 1Н) , 3,853,59 (м, 1Н), 3,01-2,53 (м, 6Н) , 2, 40-2,33 (м, ЗН) , 2,232,03 (м, 1Н), 1,90-1,81 (м, ЗН), 1,82-1,74 (м, 2Н). Rt=2,16 мин, m/z 488,1 [М+Н]+ (способ 1)
1Е-а/4(фенилсульфонил)пиперидин Ή ЯМР (400 МГц, аб-дмсо) δ 11,39 (с, 1Н) , 7,99 (дд, J=5,4, 11,7 Гц, 1Н), 7,87-7,82 (м, 2Н) , 7,78 (кв, J=7,9 Гц, 1Н), 7,73-7,64 (м, 2Н), 7,31 (дд, J=l,2, 11,8 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1Н) , 7,13 Rt=2,62 мин, m/z 537,1 [М+Н]+ (способ 1)
(с, 1Н) , 7,10 (д, J=2,9 Гц, 1Н) , 6,20-6,11 (м, 1Н) , 4,48 (д, J=12,3 Гц, 1Н) , 4,07-4,01 (м, 1Н) , 3,90 (кв, J=6,3 Гц, 1Н) , 3,60-3,51 (м, 1Н) , 3,042,76 (м, 2Н), 2,69-2,54 (м, 2Н) , 2,38 (д, J=7,9 Гц, ЗН), 1, 90-1, 66 (м, 4Н) , 1,60-1,12 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 1Е/амин
1Е-а/3-метил-5(пирролидин-3ил)-1,2,4оксадиазол
Ή ЯМР ЖХ-МС
Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ Rt=2,38
11,39 (с, 1Н), 8,00-7,94 (м, мин, m/z
1Н), 7,38-7,18 (м, 2Н), 7,ΙΟ- 465, 0
Ι, 09 (м, 2Н) , 6,16-6,11 (м, [М+Н]+
1Н), 3,88-3,66 (м, ЗН), 3,573,57 (м, ЗН), 2,91-2,80 (м, 1Н), 2,72-2,62 (м, 1Н), 2,382,28 (м, 6Н), 2,27-1,96 (м, 2Н), 1,74 (с, 2Н). (способ 1)
- 38 039783
9 0 он 0AJ nh2 Li /ύ Ii (S)-2-амино-1-(4-бензил-4- гидроксипиперидин-1-ил)-3- (З-фтор-4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он 1Е-а/4- бензилпиперидин- 4-ол ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,38 (с, 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,32-7,06 (м, 9Н), 6,16-6,12 (м, 1Н), 4,46-4,37 (м, 1Н), 4,14-4,08 (м, 1Н), 3,97-3,91 (м, 1Н), 3,69-3,60 (м, 1Н), 3,57-3,56 (м, 1Н), 3,23-2,96 (м, 1Н), 2,84-2,65 (м, 4Н), 2,40-2,29 (м, ЗН), 1,72 (с, 2Н), 1,52-1,21 (м, ЗН) , 0, 94 (м, 1Н) . Rt=2,70 мин, m/z 503, 1 [М+Н]+ (способ 1)
10 0 nh2 (S) - 2 -амино-1-(3,4дигидроизохинолин-2(1H)ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он 1Е-а/1,2,3,4тетрагидроизохинолин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,37 (с, 1Н), 7,94-7,88 (м, 1Н), 7,37-7,26 (м, 1Н), 7,207,10 (м, 7Н), 6,10-5,99 (м, 1Н), 4,79-4,48 (м, 2Н), 4,083,98 (м, 1Н), 3,79-3,71 (м, 1Н), 3,66-3,58 (м, 1Н), 2,912,66 (м, 4Н) , 2,37 (с, ЗН) , 1,79 (с, 2Н) . Rt=2,69 мин, m/z 445, 0 [М+Н]+ (способ 1)
Пр. Структура/название Промежуточное соединение 1Е/амин ХН ЯМР ЖХ-МС
11 0 оху/Сс/о ί/·1 и (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)1-(4-(пиридин-3оилокси)пиперидин-1ил)пропан-1-он 1Е-а/3(пиперидин-4- илокси)пиридин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 8,33-8,25 (м, 1Н) , 8,18-8,15 (м, 1Н) , 8,017,91 (м, 1Н), 7,48-7,39 (м, 1Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 7,277,21 (м, 1Н), 7,16-7,09 (м, 2Н), 6,16 (т, J=4,1 Гц, 1Н), 4,71-4,63 (м, 1Н), 4,02-3,87 (м, 2Н) , 3, 85-3, 64 (м, 1Н) , 3,28-3,19 (м, 2Н), 2,88-2,79 (м, 1Н), 2,74-2,64 (м, 1Н), 2,38 (д, J=2,3 Гц, ЗН), 2,001, 68 (м, 4Н) , 1, 69-1, 48 (м, 1Н), 1,46-1,17 (м, 1Н). Rt=2,19 мин, m/z 490, 1 [М+Н]+ (способ 1)
12 0 οΧ/^Ογρ Г ”Ν (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)1-(4-(пиридин-4- ил)пиперидин-1-ил)пропан-1- 1Е-а/4- (пиперидин-4ил)пиридин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,38 (с, 1Н), 8,53-8,36 (м, 2Н), 8,02-7,86 (м, 1Н), 7,377,11 (м, 5Н) , 6,18-6,05 (м, 1Н), 4,59-4,53 (м, 1Н), 4,133,98 (м, 2Н), 3,57-3,57 (м, 2Н) , 3,17-2,90 (м, 1Н) , 2,892,54 (м, 4Н), 2,39-2,33 (2хс, ЗН), 1,88-1,69 (м, ЗН), 1,68- Rt=l,93 мин, т/ζ 474, 0 [М+Н]+ (способ 1)
-39039783
он 1,39 (м, 1Н), 1,36-0,92 (м, 1Н) .
13 0ХУХТС1 b ' о 1Е-а/4-бензил· пиперидин - ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 7,97 (дд, J=5,4, 11,2 Гц, 1Н) , 7,33-7,09 (м, 9Н), 6,14 (дд, J=5,4, 14,3 Rt=3,17 мин, m/z 487,1 [М+Н]+
(S)-2-амино-1-(4бензилпиперидин-1-ил)-3-(/ фтор-4-((3-метил-1Нпирроло[ 2,3 —b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-ot 1- Гц, 1Н), 4,38 (т, J=12,3 Гц, 1Н) , 3, 98-3, 83 (м, 2Н) , 3,57 (с, ЗН), 2,89-2,57 (м, ЗН), 2,39-2,35 (м, 4Н), 1,69 (с, 2Н) , 1,61-1,34 (м, 2Н) , 1,240,95 (м, 1Н) , 0, 84-0,28 (м, 1Н) . (способ 1)
Пр. Структура/название Промежуточное Ή ЯМР ЖХ-МС
соединение
1Е/амин
14 0 lE-a/N,N- Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,36 Rt=l,67
0AJ νη2 1 диметил- пиперидин-4- (с, 1Н), 8,00-7,95 (м, 1Н), 7,35- 7,19 (м, 2Н) , 7,15-7,08 (м, 2Н) , мин, m/z 440,3
/ТО амин 6,15-6,14 (м, 1Н), 4,41-4,32 (м, [М+Н]+
(S)-2-амино-1-(4- (диметиламино) пиперидин- 1Н) , 4, 02-3, 85 (м, 2Н) , 2,97-2,87 (м, 1Н), 2,78 (м, 2Н), 2,69-2,57 (м, 1Н), 2,38 (д, J=4,8 Гц, ЗН), (способ 1)
1-ил)-3-(З-фтор-4-((3 — 2,31-2,20 (м, 1Н), 2,16 (с, ЗН),
метил-1Н-пирроло [2,3- 2,11 (с, ЗН), 1,70-1,66 (м, 4Н),
Ь]пиридин-4- 1,38-1,13 (м, 1Н), 1,05-0,53 (м,
ил)окси)фенил)пропан-1-он 1Н) .
15 % S IZ — Z \ lE-a/N,N- диметил-пропан1,3-диамин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,36 (с, 1Н), 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,85 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 7,29-7,20 Rt=3,27 мин, m/z 414,0
/ 11 л н 4 (м, 2Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 7,12- [М+Н]+
(S)-2-амино-N-(3(диметиламино)пропил)-3(З-фтор-4- ( (3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид 7,06 (м, 1Н) , 6,16 (д, J=4,9 Гц, 1Н) , 3,41-3,36 (м, 1Н) , 3,12-2,99 (м, 2Н), 2,90 (дд, J=5,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,71 (дд, J=7,5, 13,2 Гц, 1Н), 2,38 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,12 (т, J=7,l Гц, 2Н), 2,08 (с, 6Н), 1,75 (с, 2Н), 1,51-1,41 (м, 2Н) . (способ 1)
16 0 F JI 1Е-а/гас- Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,38 Rt=l,87/1,9
0ТО νη2 клО ОО октагидро- пиразино-[2,Ι- (с, 1Н) , 8,01-7,97 (м, 1Н) , 7,35- 7,20 (м, 2Н), 7,15-7,07 (м, 2Н), 1 мин, m/z 454,3
о ο ] [1,4]-оксазин 6,24-6,13 (м, 1Н), 4,42-4,14 (м, [М+Н]+
Η Ν (2S)-2-амино-З-(З-фтор-4((3-метил-1Н-пирроло[2,3- 1Н), 4,01-3,93 (м, 1Н), 3,88-3,58 (м, ЗН), 3,54-3,43 (м, 1Н), 3,113,00 (м, 1Н), 2,83-2,54 (м, 6Н), (способ 1)
- 40 039783
Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1(гексагидропиразино[2,Ιο] [1,4]оксазин-8(1Н)ил)пропан-1-он 2,38 (с, ЗН) , 2,20-1, 94 (м, ЗН) , 1,74 (с, 2Н).
17 0 A (S)-2-амино-З-(З-фтор-4((3-метил-1Н-пирроло[2,3— Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-1((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1ил)пропан-1-он 1Е-а/(2S,6R)- 1,2,6-триметилпиперазин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 7,99-7,96 (м, 1Н), 7,347,27 (м, 1Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 7,11-7,06 (м, 1Н) , 6,19-6,13 (м, 1Н) , 4,23-4,16 (м, 1Н), 4,12-3,96 (м, 1Н), 3,833,65 (м, 1Н) , 2, 79-2, 65 (м, ЗН) , 2,38 (д, J=4,l Гц, ЗН), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,06 (с, ЗН), 1,98-1,88 (м, 1Н), 1,77-1,66 (м, 2Н), 1,271,21 (м, 1Н) , 1,03-0,91 (м, 6Н) . Rt=l,67 мин, m/z 440,2 [М+Н]+ (способ 1)
18 0 F--...^ х-хЯ 0АЛ νη2 H N (S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ((3-метил-1H-пирроло[2,3— Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-1-(3,3,4триметилпиперазин-1ил)пропан-1-он 1Е-а/1,2,2триметилпиперазин Ή ЯМР (400 МГц, С16-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 1Н), 7,26-7,19 (м, 1Н) , 7,14-7,13 (м, 1Н) , 7,11-7,07 (м, 1Н) , 6,15 (т, J=5,9 Гц, 1Н) , 4,03-3,90 (м, 1Н), 3,52-3,37 (м, 2Н), 3,06 (дд, J=3,l, 12,4 Гц, 1Н), 2,83 (дд, J=6,7, 13,2 Гц, 1Н), 2,69 (дд, J=7,2, 13,2 Гц, 1Н), 2,39-2,37 (м, 6Н), 2,09 (с, ЗН), 1,73 (с, 2Н), 0,91 (д, J=7,3 Гц, ЗН), 0,83 (с, 1Н), 0,76 (с, 2Н) . Rt=l,69 мин, m/z 440,3 [М+Н]+ (способ 1)
19 0 ArASz ΝΗ2 AS Мео 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1-(4-(2метоксиэтил)пиперазин-1ил)пропан-1-он 1Е-Ь/1-(2- метокси- этил)пиперазин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=l,9, 11,9 Гц, 1Н) , 7,24 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 7,14-7,08 (м, 2Н) , 6,16 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 3,94 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 3,54-3,48 (м, 1Н) , 3, 43-3, 39 (м, 2Н) , 3,38-3,32 (м, 5Н), 3,22 (с, ЗН), 2,79 (дд, J=6,7, 13,2 Гц, 1Н) , 2,68 (дд, J=7,2, 13,1 Гц, 1Н) , 2,43 (т, J=5, 9 Гц, 2Н), 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,23-2,17 (м, 1Н) , 2, 07-1, 99 (м, 1Н), 1,76-1,76 (м, 2Н). Rt=l,73 мин, m/z 456,2 [М+Н]+ (способ 1)
- 41 039783
20 0 ПА f-. А А. 2 0ХХм АА (S)-2-амино-Мциклогексил-3-(З-фтор-4((3-метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид 1Е-а/цикло- гексанамин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,38 (с, 1Н), 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 7,15-7,06 (м, 2Н), 6,15 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 3,55-3,46 (м, 1Н) , 3,38 (т, J=6,7 Гц, 1Н) , 2,86 (дд, J=6,0, 13,2 Гц, 1Н) , 2,71 (дд, J=7,3, 13,0 Гц, 1Н) , 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 1,77 (д, J=l,2 Гц, 2Н), 1,69-1,52 (м, 5Н), 1,291,16 (м, 2Н) , 1,15-1,02 (м, ЗН) . Rt=2,72 мин, m/z 411,3 [М+Н]+ (способ 3)
21 о А:.....% (S)-2-амино-З-(З-фтор-4((3-метил-1Н-пирроло[2,3— Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-1-(4фенил-5,6-дигидропиридин1(2Н)-ил)пропан-1-он 1Е-а/4-фенил- пиперидин-4-ол Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,37 (с, 1Н) , 7, 90-7, 87 (м, 1Н) , 7,457,11 (м, 9Н) , 6,21-6,05 (м, 2Н) , 4,30-4,23 (м, 1Н), 4,13-3,92 (м, ЗН) , 3,71-3,62 (м, 2Н) , 2,90-2,80 (м, 1Н), 2,75-2,66 (м, 1Н), 2,442,43 (м, 1Н), 2,37-2,33 (м, ЗН), 1,78 (с, 2Н). Rt=2,92 мин, m/z 471,0 [М+Н]+ (способ 1)
22 0 ργΑθΛθ 0ΛΑ νη2 Ή 1 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ((3-метил-1Н-пирроло[2,3— Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-1-(4- (фенилсульфонил)пиперазин -1-ил)пропан-1-он 1Е-а/1-(фенилсульфонил) пиперазин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н), 7,99 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,74-7,62 (м, 5Н), 7,28 (дд, J=l,9, 11,9 Гц, 1Н), 7,20-7,14 (м, 2Н), 7,06 (кв, J=7,8 Гц, 1Н), 6,13 (дд, J=0,8, 5,4 Гц, 1Н), 3,83 (дд, J=5,8, 7,7 Гц, 1Н), 3,73-3,62 (м, 2Н), 3,44-3,37 (м, 2Н) , 3, 00-2, 93 (м, 2Н) , 2,85-2,71 (м, ЗН), 2,59 (дд, J=8,0, 13,5 Гц, 1Н), 2,38 (д, J=l,l Гц, ЗН), 1, 67 (с, 2Н) . Rt=2,73 мин, m/z 538,0 [М+Н]+ (способ 1)
Пр. Структура/название Промежуточное соединение 1Е/амин Ή ЯМР ЖХ-МС
23 0 У (S)-4-(2-амино-З-(3-фтор- 4-((3-метил-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-4- ΙΕ-a/N,Nдиметилпиперазин-1карбоксамид Ή ЯМР (400 МГц, Дб-ДМСО) δ δ 11,39 (с, 1Н) , 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=l,9, 11,9 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1Н) , 7,14-7,10 (м, 2Н) , 6,14 (д, J=5,3 Гц, 1Н) , 3,95 (дд, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н) , 3, 55-3,35 (м, 4Н) , 3,12-3,06 (м, 2Н), 3,01-2,78 (м, Rt=2,28 мин, m/z 469, 1 [М+Н]+ (способ 1)
- 42 039783
ил)окси)фенил)пропаноил)N,Ы-диметилпиперазин-1карбоксамид ЗН), 2,74 (с, 6Н), J=7,4, 13,3 Гц, 1Н) J=l,0 Гц, ЗН) , 1,74 2,68 (дд, , 2,38 (д, (с, 2Н) .
24 0 ТТуАа 0А2 nh2 An Ή с- (S)-2-амино-1-( (IS,4S)-5- бензил-2,5- диазабицикло[2,2,1]гептан -2-ил)-3-(З-фтор-4- ( (3- метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)пропан-1-он 1Е-а/(IS,4S)2-бензил-2,5диазабицикло[2,2,1]гептан ХН ЯМР (400 МГц, d6 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 1Н), 7,38-7,11 (м, J=3,4, 5,0 Гц, 1Н), 1Н), 3,74-3,56 (м, (м, ЗН), 3,23-3,04 2,68 (м, ЗН) , 2,391,81-1,75 (м, 2Н) , 1Н) . -ДМСО) δ 11,38 8,00-7,91 (м, 9Н) , 6,14 (дд, 4,50-4,38 (м, 2Н), 3,50-3,34 (м, 1Н), 2,862,28 (м, ЗН), 1,50-1,38 (м, Rt=2,00 мин, m/z 500, 1 [М+Н]+ (способ 1)
25 0 nh2 όό Ν Ν (S)-2-амино-З-(3-φτορ-4- ((3-метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-1- ( (IS,4S)-5-метил-2,5- диазабицикло[2,2,1]гептан -2-ил)пропан-1-он 1Е-а/ (IS,4S)2-метил-2,5диазабицикло[2,2,1]гептан ХН ЯМР (400 МГц, d6 (с, 1Н) , 7,99 (дд, 1Н), 7,35-7,20 (м, (м, 2Н), 6,25-6,15 4,35 (м, 1Н) , 3,703,37-3, 33 (м, 2Н) , 1Н), 2,80-2,66 (м, ЗН), 2,27 (с, 1Н), 1,76-1,69 (м, 2Н), 1Н) . -ДМСО) δ 11,40 J=3,5, 5,4 Гц, 2Н), 7,15-7,09 (м, 1Н), 4,443, 60 (м, 1Н) , 3,15-2,98 (м, ЗН), 2,38 (с, 2,13 (с, 2Н), 1,44-1,35 (м, Rt=l,66 мин, m/z 424, 0 [М+Н]+ (способ 1)
26 0 0А+ nh2 U 6 (S)-2-амино-1-((3S,5R)-4бензил-3,5- диметилпиперазин-1-ил)-3(З-фтор-4- ( (3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он 1Е-а/(2R,6S)1-бензил-2,6диметилпиперазин ХН ЯМР (400 МГц, d6 (с, 1Н) , 7,98 (дд, 1Н), 7,37-7,08 (м, J=5,5, 10,0 Гц, 1Н) (м, 1Н) , 3,99 (кв, 3,81-3,55 (м, ЗН), ЗН), 2,43-2,38 (м, (м, 1Н), 1,86-1,80 0,86 (м, 6Н) . -ДМСО) δ 11,41 J=5,5, 7,8 Гц, 9Н) , 6,17 (дд, , 4,18-4,15 J=6,3 Гц, 1Н), 2,84-2,54 (м, 4Н), 2,25-2,20 (м, 1Н) , 0,98- Rt=2,26 мин, m/z 516, 1 [М+Н]+ (способ 1)
27 0 nh2 Ln ύ ( % э.и. H. о . ) (S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ((3-метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-1-(4- (пиридин-2- 1Е-а/1- (пиримидин-2 илметил)пиперазин ХН ЯМР (400 МГц, d6 (с, 1Н), 8,50-8,48 (д, J=5,4 Гц, 1Н), J=l, 8, 7, 7 Гц, 1Н) , J=7,8 Гц, 1Н), 7,34 7,17-7,13 (м, 1Н), Гц, 1Н) , 6,18 (д, J 3,94 (т, J=6, 9 Гц, 2Н), 3,56-3,38 (м, J=6,4, 13,2 Гц, 1Н) -ДМСО) δ 11,40 (м, 1Н), 7,99 7,76 (dt, 7,43 (д, -7,21 (м, ЗН), 7,11 (д, J=8,7 =5,4 Гц, 1Н), 1Н), 3,57 (с, 4Н), 2,80 (дд, , 2,68 (дд, Rt=l,90 мин, m/z 489, 3 [М+Н]+ (способ 1)
- 43 039783
илметил)пиперазин-1ил)пропан-1-он J=7,3, 13,1 Гц, 1Н), 2,41-2,36 (м, 5Н) , 2,27-2,22 (м, 1Н) , 2,122,07 (м, 1Н), 1,90-1,88 (м, 2Н).
28 0 0+U nh2 Ln λ). с (S)-2-амино-З-(З-фтор-4((3-метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1-(4(пиридин-3илметил)пиперазин-1ил)пропан-1-он 1Е-а/1(пиридин-3илметил)пиперазин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н), 8,47 (дд, J=l,7, 4,7 Гц, 2Н) , 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,69 (td, J=l,9, 7,8 Гц, 1Н) , 7,36 (дд, J=4,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=2,0, 12,0 Гц, 1Н), 7,25 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,16-7,13 (м, 1Н), 7,10 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,16 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 3,93 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 3,50-3,45 (м, 7Н), 2,80 (дд, J=6,4, 13,2 Гц, 1Н), 2,67 (дд, J=7,3, 13,3 Гц, 1Н), 2,39 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,37-2,30 (м, 2Н), 2,25-2,16 (м, 1Н), 2,10-2,04 (м, 1Н), 1,87 (с, 1Н) . Rt=l,89 мин, m/z 489,2 [М+Н]+ (способ 1)
29 0 1Е-а/третбутил 2,6диазаспиро[3,3]-гептан- Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,41 (с, 1Н), 7,99 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,31-7,21 (м, 2Н) , 7,14 (с, 1Н) , 7,08 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,15 (д, Rt=l,63 мин, m/z 410,1 [М+Н]+
(% э . и . н . о . ) (S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ((3-метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-1-(2, 6диазаспиро[3,3]гептан-2ил)пропан-1-он 2-карбоксилат J=5,l Гц, 1Н), 4,14 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 3,87 (д, J=10,l Гц, 1Н), 3,83-3,77 (м, 1Н), 3,64 (д, J=9,l Гц, 1Н), 3,38 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,20-3,10 (м, 2Н), 3,03 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 2,88 (с, 1Н), 2,77-2,63 (м, 2Н) , 2,37 (с, ЗН) , 1,69 (с, 2Н) . (способ 1)
30 0 , + '/R Ή (S)-2-амино-З-(З-фтор-4((3-метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1((3aR,6aS)-5метилгексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)ил)пропан-1-он 1Е- а/(3aR,6aS)-2- метилокта- гидропирроло[3,4-с]пиррол Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,38 (с, 1Н), 7,98 (дд, J=l,2, 5,4 Гц, 1Н), 7,30 (ддд, J=l,8, 5,0, 11,9 Гц, 1Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 7,ΙΟΙ,09 (м, 2Н), 6,14 (дд, J=3,l, 5,2 Гц, 1Н), 3,75-3,65 (м, 2Н), 3,57-3,39 (м, 2Н), 3,27-3,03 (м, 2Н), 2,85-2,59 (м, ЗН), 2,47-2,38 (м, 6Н) , 2,23-2, 09 (м, 4Н) , 1,78 (с, 2Н) . Rt=l,69 мин, m/z 438,1 [М+Н]+ (способ 1)
-44039783
31 0 1Е-а/трет- ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,40 Rt=l,71
ΥΤι ЧА , o-V NH^ SCnh Ч н бутил (3aR,6aS) гексагидро- (с, 1Н) , 8,01-7,97 (м, 1Н) , 7,35- 7,27 (м, 1Н), 7,23 (дд, J=8,4, мин, m/z 424, 1
< J J пирроло[3,4- 8,4 Гц, 1Н), 7,15-7,08 (м, 2Н), [М+Н]+
( % Э . И . H . О . ) с]пиррол- 6,20-6,11 (м, 1Н), 3,80-3,55 (м, (способ 1)
(S)-2-амино-З-(З-фтор-4- 2(1Н) - 2Н), 3,53-3,43 (м, 1Н), 3,19 (дд,
((3-метил-1Н-пирроло[2,3- карбоксилат J=4,l, 12,2 Гц, ЗН), 3,11-2,95
Ь]пиридин-4- (м, 2Н), 2,89-2,78 (м, ЗН), 2,75-
ил)окси)фенил)-1- 2,56 (м, 4Н), 2,46-2,41 (м, 1Н),
((3aR,6aS)- 2,38 (с, ЗН).
гексагидропирроло[3,4-
с]пиррол-2 (1Н)-ил)пропан-
1-он
32 F /Л 1Е-а/(1- ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 Rt=2,51
ТТпг νη2 он ч Ч у аминоцикло- гексил) метанол (с, 1Н), 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,35-7,21 (м, ЗН), 7,15-7,11 (м, 2Н), 6,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,71 мин, m/z 441,3 [М+Н]+
(S)-2-амино-З-(З-фтор-4((3-метил-1Н-пирроло[2,3— Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-Ν-(1(гидроксиметил)- (т, J=5,8 Гц, 1Н), 3,48 (дд, J=5,1, 7,9 Гц, 1Н), 3,43 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 2,95 (дд, J=5,3, 13,4 Гц, 1Н), 2,70 (дд, J=7,8, 13,2 Гц, 1Н), 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,01-1,90 (м, 2Н), 1,46-1,39 (способ 1)
циклогексил)пропанамид (м, ЗН) , 1,34-1,14 (м, 6Н) .
33 F sr? 1Е-а/(4-амино- ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,38- Rt=2,09
ΎΎϊ йс 0ДЛ νη2 н Ч)Н όό тетрагидро-2Нпиран-4ил)метанол 11,38 (м, 1Н) , 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,32 (дд, J=l,9, 11,9 Гц, 1Н) , 7,24 (дд, мин, m/z 443,4 [М+Н]+
н (S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ((3-метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-Ν-(4(гидроксиметил)- тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид J=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,15-7,11 (м, 2Н) , 6,17 (д, J=5,3 Гц, 1Н) , 4,74 (дд, J=5,9, 5,9 Гц, 1Н) , 3,643,55 (м, 2Н), 3,50-3,36 (м, 4Н), 3,29 (дд, J=2,5, 11,1 Гц, 1Н) , 2,93 (дд, J=5,7, 13,5 Гц, 1Н) , 2,70 (дд, J=7,8, 13,5 Гц, 1Н) , 2,39 (с, ЗН), 1,99-1,88 (м, 4Н), 1,59-1,48 (м, 2Н). (способ 3)
34 F Λ Л 1Е-а/1-амино- ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 Rt=2,59
циклогексан-1карбонитрил (с, 1Н), 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=2,5, 12,0 Гц, 1Н), мин, m/z 436, 4
а 7,23 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1Н), [М+Н]+
н (% э.и.=56%) (S)-2-амино-М-(1- 7,15-7,09 (м, 2Н), 6,16 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 3,47 (т, J=7,2 Гц, 1Н), (способ 3)
- 45 039783
35 36 цианоциклогексил)-3-(3фтор-4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид 0CJ *н2 h 0^nh2 7 (S)-1-(2-амино-З-(3-фтор- 4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамидо )циклогексанкарбоксамид 0XJ НИД/ \ I он со й ν (S)-2-амино-З-(З-фтор-4((3-метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-Ν-(1-(2гидроксиэтил) циклогексил)пропанамид 1Е-а/1-амидоцикл о гексан- 1карбоксамид 1Е-а/2-(1аминоциклогексил)этан-1ол 2,89 (дд, J=6,l, 13,3 Гц, 1Н), 2,77-2,66 (м, 1Н), 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,16-2,12 (м, 2Н), 1,84 (с, 2Н) , 1, 66-1,22 (м, 9Н) . Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н) , 7,98 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 7,67 (с, 1Н), 7,33 (дд, J=l,8, 12,2 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,15-7,13 (м, 2Н), 6,92 (с, 1Н) , 6,79 (с, 1Н) , 6,17 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 3,53 (дд, J=5,7, 7,8 Гц, 1Н), 2,97 (дд, J=5,4, 13,5 Гц, 1Н), 2,73-2,66 (м, 1Н), 2,38 (с, ЗН), 2,07-1,92 (м, 4Н), 1,64-1,56 (м, 2Н), 1,481,29 (м, 4Н) , 1,18-1,12 (м, 2Н) . Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,36 (с, 1Н), 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=l,8, 11,6 Гц, 1Н), 7,28-7,21 (м, 2Н), 7,16-7,13 (м, 2Н) , 6,17 (д, J=5,3 Гц, 1Н) , 4,22 (дд, J=5,1, 5,1 Гц, 1Н), 3,40 (дд, J=7,3, 12,3 Гц, ЗН), 2,95 (дд, J=5,3, 13,3 Гц, 1Н), 2,692,63 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,082,01 (м, 2Н), 1,88-1,77 (м, 4Н), 1,45-1,33 (м, ЗН), 1,27-1,21 (м, 5Н) . Rt=2,40 мин, m/z 454,4 [М+Н]+ (способ 3) Rt=2,59 мин, m/z 455, 5 [М+Н]+ (способ 3)
37 о ДДД FYVV4p nh2 Н СН (S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ((3-метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-N-(4- (гидроксиметил)-1- метилпиперидин-4- ил)пропанамид 1Е-а/(4-амино1-метил- пиперидин-4ил)метанол Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=2,0, 12,2 Гц, 1Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,15-7,11 (м, 2Н) , 6,17 (д, J=5,2 Гц, 1Н) , 4,71 (дд, J=5,9, 5,9 Гц, 1Н) , 3,493,41 (м, ЗН) , 2,93 (дд, J=5,6, 13,5 Гц, 1Н), 2,74-2,66 (м, 1Н), 2,43-2,38 (м, 5Н), 2,08 (с, ЗН), 2,01-1,79 (м, 6Н), 1,53-1,43 (м, 2Н) . Rt=3,03 мин, m/z 456, 3 [М+Н]+ (способ 2)
Пр. Структура/название Промежуточное соединение 1Е/амин Ή ЯМР ЖХ-МС
- 46 039783
38 0AJ n< a <m H N (S)-2-амино-Ы-(1- ( (диметиламино ) метил) цикло гексил)-3-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3 — Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)пропанамид 1Е-а/1- ((диметиламино )метил)циклогексан-1амин А ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,23 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,15-7,13 (м, 2Н) , 6,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,44 (дд, J=5,6, 7,7 Гц, 1Н), 2,95 (дд, J=5,4, 13,4 Гц, 1Н), 2,69-2,62 (м, 1Н), 2,47-2,39 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,18 (с, 6Н), 2,06-2,01 (м, 2Н), 1,80-1,80 (м, 2Н), 1,47-1,12 (м, 8Н). Rt=2,11 мин, m/z 468,4 [М+Н]+ (способ 1)
39 0 fYT/naa NH2 1 to (S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ((3-метил-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-4- ил)окси)фенил)-N-метил-и((1-метилпиперидин-4- ил)метил)пропанамид 1Е-а/М-метил-1- (1-метилпиперидин-4ил)метанамин А ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н) , 7, 99-7, 96 (м, 1Н) , 7,26-7,19 (м, 1Н), 7,13-7,07 (м, 2Н), 6,12 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,94-3,75 (м, 1Н), 3,37 (дд, J=7,5, 12,9 Гц, 2Н), 3,21-2,98 (м, 1Н), 2,93 (с, 2Н) , 2,91-2,79 (м, 2Н), 2,78 (с, 1Н), 2,68 (дд, J=6,7, 13,0 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,09 (д, J=5,4 Гц, ЗН), 1,75-1,66 (м, ЗН), 1,47-1,31 (м, ЗН), 1,15-0,96 (м, 2Н). Rt=l,78 мин, m/z 454,2 [М+Н]+ (способ 1)
40 0 qAJJ nh2 н А/ (S)-2-амино-З-(З-фтор-4((3-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-N-((1метилпиперидин-4ил)метил)пропанамид 1Е-а/(1-метилпиперидин-4ил)метанамин А ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н) , 7,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=6,0, 6,0 Гц, 1Н) , 7,28-7,20 (м, 2Н), 7,14 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,08 (дд, J=l,4, 8,1 Гц, 1Н), 6,14 (д, J=5,7 Гц, 1Н) , 3,41 (дд, J=6,6, 6,6 Гц, 1Н) , 3, 00-2, 65 (м, 7Н) , 2,39 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,74-1,68 (м, ЗН), 1,44-1,44 (м, 2Н) , 1,23-1,18 (м, 1Н) , 1,070, 97 (м, 2Н) . Rt=l,69 мин, m/z 440,2 [М+Н]+ (способ 1)
41 0 nh2 LA,- Η (S)-2-амино-1-(3- (диметиламино)азетидин-1- ил)-3- (З-фтор-4- ( (3-метил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)пропан-1- он lE-a/N,N- диметил- азетидин-3-амин А ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 7,98 (дд, J=2,2, 5,4 Гц, 1Н) , 7, 33-7,22 (м, 2Н) , 7,15-7,09 (м, 2Н), 6,17 (дд, J=5,3, 14,4 Гц, 1Н), 4,15-3,94 (м, 1Н) , 3, 86-3,42 (м, 4Н) , 3, 04-2,85 (м, 1Н) , 2,81-2,63 (м, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 2,04 (д, J=10,4 Гц, 6Н), 1,71 (с, 2Н). Rt=l,59 мин, m/z 412,2 [М+Н]+ (способ 1)
- 47 039783
42 9 гмС FwV'~'^ 0XJ nh2 h o5 Й N (S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ((3-метил-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-4- ил)окси)фенил)-N-(1метилазетидин-3- ил)пропанамид 1Е-а/1- метилазетидин- 3-амин ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 8,15 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,277,20 (м, 2Н) , 7,13 (с, 1Н) , 7,07 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,18 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 4,22-4,17 (м, 1Н), 3,44 (дд, J=6,7, 14,1 Гц, 2Н), 3,36 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 2,86 (дд, J=5,9, 13,3 Гц, 1Н), 2,78-2,66 (м, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН) , 1,81 (с, 2Н) . Rt=l,60 мин, m/z 398, 1 [М+Н]+ (способ 1)
43 0 YyVYw (S)-2-амино-1- ( (R)-3(диметиламино)пирролидин- 1-ил)-3- (З-фтор-4- ( (3 — метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)пропан-1-он 1Е-а/(R)-Ν,Νдиметил- пирролидин-3амин ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н) , 7,98 (дд, J=2,3, 5,4 Гц, 1Н) , 7,34-7,21 (м, 2Н) , 7,15-7,09 (м, 2Н), 6,15 (дд, J=5,5, 8,6 Гц, 1Н), 3,71-3,41 (м, ЗН) , 3,18-3,08 (м, 1Н) , 2,94-2,67 (м, ЗН), 2,60-2,52 (м, 1Н), 2,39 (д, J=l,6 Гц, ЗН), 2,11 (д, J=3,4 Гц, 6Н), 2,051,91 (м, 1Н), 1,76-1,74 (м, 2Н), 1,60-1,50 (м, 1Н). Rt=l,61 мин, m/z 426,2 [М+Н]+ (способ 1)
Пр. Структура/название Промежуточное ХН ЯМР ЖХ-МС
соединение 1Е/амин
44 о 0ХУХл (S)-2-амино-З-(З-фтор-4( (3-метил-1Н-пирроло [2,3 — Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-N-метил-М(1-метилпиперидин-4ил)пропанамид ΙΕ-a/N,1диметилпиперидин-4амин ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 8,00-7,97 (м, 1Н), 7,337,27 (м, 1Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 7,15-7,08 (м, 2Н), 6,15-6,11 (м, 1Н) , 4,25-3,50 (м, 2Н) , 2,82-2,67 (м, 6Н), 2,37 (с, ЗН), 2,13 (д, J=l,8 Гц, ЗН), 1,97-1,81 (м, ЗН), 1,76-1,54 (м, 4Н), 1,39-1,02 (м, 2Н) . Rt=l,72 мин, m/z 440,2 [М+Н]+ (способ 1)
45 0 (S)-2-амино-1- (4- ((диметиламино)метил)пипер идин-1-ил)-3-(З-фтор-4- ((3-метил-1Н-пирроло[2,3— Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)пропан-1-он lE-a/N,Nдиметил-1(пиперидин-4ил)метанамин ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,33-7,21 (м, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 7,10 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,14 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,37 (т, J=15,2 Гц, 1Н), 3,97-3,84 (м, 2Н), 2,962,60 (м, ЗН) , 2,38 (с, ЗН) , 2,08 (д, J=16,4 Гц, 6Н), 2,03 (д, J=6,8 Гц, 1Н) , 1,91 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 1,75-1,56 (м, 5Н), 1,09-0,29 Rt=l,80 мин, m/z 454,2 [М+Н]+ (способ 1)
- 48 039783
(м, ЗН).
46 0Η'“^Ν7 fyvvV νη2 η h0 й Ν (S)-2-амино-З-(3-φτορ-4- ( (3-метил-1Н-пирроло [2,3- Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-N-((R)хинуклидин-3-ил)пропанамид 1Е-а/(3R)хинуклидин-3амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н) , 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,79 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,27-7,19 (м, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 7,07 (дд, J=l,4, 8,3 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 3,69 (д, J=7,0 Гц, 1Н) , 3,44 (т, J=7,1 Гц, 1Н) , 3,05-2,98 (м, 1Н), 2,84 (дд, J=6,9, 13,2 Гц, 1Н), 2,76-2,62 (м, 5Н), 2,40-2,32 (м, 5Н), 1,581,43 (м, 4Н), 1,24-1,16 (м, 2Н). Rt=l,84 мин, m/z 438,2 [М+Н]+ (способ 1)
47 0 nh2 h и ~ (S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ( (3-метил-1Н-пирроло [2,3 — b]пиридин-4- ил)окси)фенил)-N-((1- 1Е-а/ (1- метилазетидин- 3-ил)метанамин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=5,7, 5,7 Гц, 1Н) , 7,28-7,20 (м, 2Н) , 7,14 (с, 1Н) , 7,08 (дд, J=l,3, 8,2 Гц, 1Н) , 6,17 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,42-3,06 (м, 6Н), 2,93-2,69 (м, 5Н), 2,392,30 (м, 4Н), 2,13 (с, ЗН). Rt=l,70 мин, m/z 412,2 [М+Н]+ (способ 1)
метилазетидин-3ил)метил)пропанамид
48 Ή +4, Л (S)-2-амино-1-(3((диметиламино)метил)азети дин-1-ил)-3-(З-фтор-4-((3 — метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)пропан-1-он 1Е-а/3- (азетидин-3ил)-N,Nдиметилметанамин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,33-7,23 (м, 2Н), 7,15-7,09 (м, 2Н) , 6,14 (дд, J=2,5, 5,4 Гц, 1Н) , 4,15-3,41 (м, 4Н) , 3,30-3,11 (м, 1Н), 2,80-2,58 (м, ЗН), 2,432,35 (с, 4Н) , 2,22-2,13 (м, 1Н) , 2,08 (д, J=18,4 Гц, 6Н), 1,761,76 (м, 2Н) . Rt=l,68 мин, m/z 426,2 [М+Н]+ (способ 1)
49 0 0АУ nh2 о- ч И N (S)-2-амино-1-((S)-3(диметиламино)пирролидин1-ил)-3-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3- 1Е-а/(S)-Ν,Ν- диметил- пирролидин-3амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 (д, J=6,0 Гц, 1Н) , 7,98 (дд, J=5,4, 10,4 Гц, 1Н), 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,15-7,08 (м, 2Н), 6,216,10 (м, 1Н), 3,80-3,63 (м, 2Н), 3,56-3,40 (м, 1Н), 3,23-2,92 (м, 2Н), 2,81-2,59 (м, ЗН), 2,44-2,31 (м, 4Н), 2,12 (д, J=2,3 Гц, 6Н), 2,01-1,98 (м, 1Н), 1,72-1,39 (м, Rt=l,69 мин, m/z 426,2 [М+Н]+ (способ 1)
- 49 039783
Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он 2Н) .
Пр. Структура/название Промежуточное соединение 1Е/амин Ή ЯМР ЖХ-МС
50 V рХГ (S)-2-амино-1-((R)-3(диметиламино)пиперидин-1ил)-3-(З-фтор-4- ( (3-метил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)пропан-1- он 1Е-а/(R)-Ν,Νдиметилпиперидин-3амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н) , 7,98 (дд, J=5,0, 5,0 Гц, 1Н) , 7,36-7, 07 (м, 4Н) , 6,14 (дд, J=6,2, 6,2 Гц, 1Н), 4,36-4,16 (м, 1Н), 3,99-3,72 (м, 2Н), 2,92-2,61 (м, 4Н) , 2,38 (д, J=3,2 Гц, ЗН) , 2,17 (д, J=20,3 Гц, 6Н), 1,80- 1,63 (м, 4Н) , 1, 46-0, 98 (м, ЗН) . Rt=l,78 мин, m/z 440,2 [М+Н]+ (способ 1)
51 0 0AJ nh2 Су V ό с/ 2-амино-З-(З-фтор-4-((3- 1Е-Ь/1- (пиридин-4илметил)пиперазин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 8,52-8,50 (м, 2Н), 7,98 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 7, 34-7,28 (м, ЗН) , 7,24 (т, J=8, 4 Гц, 1Н) , 7,15-7,09 (м, 2Н) , 6,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,94 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , Rt=l,86 мин, m/z 489,3 [М+Н]+ (способ 1)
метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1-(4(пиридин-4илметил)пиперазин-1ил)пропан-1-он 3,51-3,47 (м, 6Н) , 2,80 (дд, J=6,4, 13,1 Гц, 1Н), 2,67 (дд, J=7,3, 13,2 Гц, 1Н), 2,39 (д, J=l,0 Гц, ЗН) , 2,38-2, 33 (м, 2Н) , 2,23-2,18 (м, 1Н) , 2,11-2,03 (м, 1Н) , 1, 78-1, 74 (м, 2Н) .
52 0 fvtVo nh2 у» Ιό Λ< 1—0 2-амино-1-(4(бензо[с1] [ 1, 3 ] диоксол-5илметил)пиперазин-1-ил) -3(З-фтор-4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он 1Е-Ь/1- (бензо[d][1,3] -диоксол-5илметил)- пиперазин Ή ЯМР (400 МГц, d6-flMCO) δ 11,39 (с, 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,31 (дд, J=2,l, 11,9 Гц, 1Н), 7,24 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 7,10 (дд, J=l,3, 8,3 Гц, 1Н), 6,84 (дд, J=3,l, 4,7 Гц, 2Н), 6,72 (дд, J=l,5, 7,9 Гц, 1Н), 6,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 5,98 (с, 2Н), 3,93 (т, J=6,8 Гц, 1Н) , 3,36-3,33 (м, 6Н) , 2,79 (дд, J=6,4, 13,1 Гц, 1Н), 2,68 (дд, J=6,8, 12,9 Гц, 1Н), 2,39 (д, J=l,0 Гц, ЗН) , 2,36-2, 26 (м, 2Н) , 2,21-2,12 (м, 1Н) , 2,05-1, 96 (м, 1Н), 1,77 (с, 2Н). Rt=2,09 мин, m/z 532,4 [М+Н]+ (способ 1)
-50039783
53 0 АГАо \q 2-амино-З-(З-фтор-4- ( (3метил-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-4ил)окси)фенил)-1- (4фенетилпиперазин-1ил)пропан-1-он 1Е-Ь/1фенетилпиперазин Ή ЯМР (400 МГц, С16-ДМСО) δ 11,38 Rt=2,17
(с, 1Н) , 7,96 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , мин, 502,3 [М+Н]+ (способ т/ ζ 1)
7,33-7,09 (м, 9Н), 6,15 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 3,96 (т, J=6,9 Гц, 1Н) ,
3,59-3,51 (м, 1Н) , 3,42-3,36 (м,
ЗН) , 2,80 (дд, J=6,8, 13,1 Гц,
1Н), 2,75-2,65 (м, ЗН), 2,49-2,39
(м, 4Н) , 2,34 (д, J=l,0 Гц, ЗН) ,
2,27-2,17 (м, 1Н) , 2, 09-1, 98 (м,
1Н), 1,76 (с, 2Н).
54 о А Λ X J 1Е-а/тетрагидро-2Н- Ή ЯМР (400 МГц, Дб-ДМСО) δ 11,38 (с, 1Н) , 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , Rt=2,20 мин, т/ ζ
55 ιΤ T N 0A nh2 h >> (S)-2-амино-З-(З-фтор-4((3-метил-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-4- ил)окси)фенил)-N(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид о Яо пиран-4-амин 1Е- 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 7,117,06 (м, 1Н) , 6,16 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 3,83-3,71 (м, ЗН), 3,43-3,37 (м, 1Н) , 3,37-3,35 (м, 1Н) , 2,88 (дд, J=6,0, 13,2 Гц, 1Н) , 2,73 (дд, J=7,5, 13,1 Гц, 1Н), 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН) , 2,17 (с, 2Н) , 1, 66-1,56 (м, 2Н) , 1, 44-1,22 (м, ЗН) . Ή ЯМР (400 МГц, Дб-ДМСО) δ 11,40 413, 0 [М+Н]+ (способ Rt=2,17 1)
μ F Ь/тетрагидро- (с, 1Н) , 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , мин, т/ ζ
56 А (Выделенный с помощью хиральной ВЭЖХ, метод А) (R)-2-амино-З-(З-фтор-4- ((3-метил-1Н-пирроло[2,3— Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-Ν- (тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид 0 2Н-пиран-4- амин 1Е-а/2-(1- 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 7,117,06 (м, 1Н) , 6,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,83-3,70 (м, ЗН), 3,44-3,35 (м, 2Н) , 2,88 (дд, J=6,0, 13,2 Гц, 1Н), 2,72 (дд, J=7,5, 13,3 Гц, 1Н) , 2,38 (д, J=l,l Гц, ЗН) , 2,09 (с, 2Н) , 1, 66-1,56 (м, 2Н) , 1,44-1,22 (м, ЗН). Ή ЯМР (400 МГц, Дб-ДМСО) δ 11,39 413,2 [М+Н]+ (способ Rt=2,70 1)
фенил-1Н- (с, 1Н) , 8,30 (с, 1Н) , 8,02 (т, мин, т/ ζ
0АА nh2 А 55 А й N V/ (S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ((3-метил-1Н-пирроло[2,3— Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-N-(2-(1фенил-1Н-пиразол-4ил)этил)пропанамид пиразол-4- ил)этан-1-амин J=5,8 Гц, 1Н) , 7,96 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 7,81-7,76 (м, 2Н) , 7,59 (с, 1Н), 7,49-7,44 (м, 2Н), 7,31-7,20 (м, ЗН) , 7,16-7,12 (м, 1Н) , 7,09 (д, J=8,l Гц, 1Н), 6,15 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 3,41 (дд, J=5,3, 7,9 Гц, 1Н), 3,31-3,25 (м, 2Н), 2,94 (дд, J=5,2, 13,4 Гц, 1Н), 2,69 (дд, J=8,0, 13,5 Гц, 1Н), 2,61 (т, 499,3 [М+Н]+ (способ 1)
- 51 039783
J=7,2 Гц, 2Н), 2,37 (д, J=l,0 Гц,
ЗН), 1,81 (с, 2Н).
57 0 lE-b/2- Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 Rt=l,81
0XJ nh2 h 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-N-(2(пиридин-4ил)этил)пропанамид (пиридин-4- ил)этан-1-амин (с, 1Н), 8,46-8,44 (м, 2Н), 8,017,93 (м, 2Н) , 7,29-7,19 (м, 4Н) , 7,14-7,05 (м, 2Н), 6,16 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 3,41-3,36 (м, ЗН) , 2,90 (дд, J=5,3, 13,3 Гц, 1Н) , 2,70 (т, J=7,3 Гц, 2Н) , 2,65 (дд, J=8,2, 13,2 Гц, 1Н), 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 1,96 (с, 2Н). мин, 434, 0 [М+Н]+ (способ т/ z 1)
58 0 1Е-Ь/1- Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,39 Rt=l,78
59 0А9 nh2 in i 2-амино-1-(4 (циклопропилметил)пиперази н-1-ил)-3-(З-фтор-4- ( (3 — метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он (циклопропилметил) - пиперазин 1Е-Ь/1-метил- (с, 1Н), 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,31 (дд, J=l,9, 11,7 Гц, 1Н), 7,25 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,15-7,08 (м, 2Н), 6,15 (д, J=5,6 Гц, 1Н) , 3,96 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 3,59-3,54 (м, 1Н), 3,44-3,37 (м, 2Н), 3,363,29 (м, 1Н) , 2,79 (дд, J=6,8, 13,1 Гц, 1Н) , 2,70 (дд, J=6,9, 12,9 Гц, 1Н) , 2,47-2,39 (м, 2Н) , 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,19-2,10 (м, ЗН) , 1, 98-1, 93 (м, 1Н) , 1,73 (с, 2Н), 0,84-0,75 (м, 1Н), 0,480,42 (м, 2Н) , 0,07-0,01 (м, 2Н) . Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,39 мин, 452,3 [М+Н]+ (способ Rt=l,60 т/ z 1)
0 ντΥο 0» nh2 kt Αό й Ν 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1- (4метилпиперазин-1ил)пропан-1-он пиперазин (с, 1Н) , 7, 99-7, 97 (м, 1Н), 7,31 (дд, J=2,0, 11,9 Гц, 1Н), 7,24 (т, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,15-7,08 (м, 2Н) , 6,16 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 3,95 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 3, 54-3,44 (м, 1Н), 3,43-3,34 (м, ЗН), 2,79 (дд, J=6,6, 13,1 Гц, 1Н) , 2,69 (дд, J=7,l, 13,1 Гц, 1Н), 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН) , 2,33-2,23 (м, 2Н) , 2,13 (с, ЗН) , 2,11-2,04 (м, 1Н) , 1, 94-1, 89 (м, 1Н) , 1,75-1,72 (м, 2Н) . мин, 412,2 [М+Н]+ (способ т/ z 1)
60 0 1Е-Ь/1- Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,39 Rt=l,87
Н N 2-амино-1-(4- циклопропил- пиперазин (с, 1Н) , 7,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 7,31 (дд, J=2,0, 11,6 Гц, 1Н), 7,25 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,14-7,09 (м, 2Н) , 6,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , мин, 438,3 [М+Н]+ (способ т/ z 1)
- 52 039783
циклопропилпиперазин-1ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил1Н-пирроло[2,З-b]пиридин4-ил)окси)фенил)пропан-1- он 3,95 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 3,52-3,45 (м, 1Н) , 3,41-3,24 (м, 5Н) , 2,80 (дд, J=6,8, 13,1 Гц, 1Н) , 2,70 (дд, J=7,l, 13,2 Гц, 1Н), 2,37 (д, J=l,0 Гц, ЗН) , 2, 34-2,28 (м, 1Н) , 2,14-2,10 (м, 1Н) , 1,73 (с, 2Н), 1,57-1,50 (м, 1Н), 0,44-0,37 (м, 2Н), 0,31 (м, 2Н).
61 0 ХоТл/ Ьп н N 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-N-(тиофен2-илметил)пропанамид 1Е-Ь/тиофен-2- илметанамин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,38 (шир. с, 1Н) , 8,52 (шир. с, 1Н) , 8,16 (с, 1Н) , 7,98 (д, Д=5,5Гц, 1Н) , 7,02-7,41 (м, 5Н) , 6,93 (д, Д=3,5Гц, 2Н) , 6,16 (д, Д=5,1Гц, 1Н) , 4,45 (дд, J=8,2, 5,9Гц, 2Н) , 3,44-3, 67 (м, 1Н) , 2,97 (м, 1Н) , 2,75 (дд, J=13,5, 8,0Гц, 1Н), 2,39 (с, ЗН). Rt=2,46 мин, m/z 425, 1 [М+Н]+ (способ 1)
62 0 W й 2-амино-З-(З-фтор-4-((3- 1Е-Ь/(4- (аминометил)фенил)метанол ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н) , 8,36-8,26 (м, 1Н) , 7,97 (д, Н=5,4Гц, 1Н), 7,31-7,20 (м, 4Н) , 7,15-7,07 (м, 4Н) , 6,16 (д, Д=5,4Гц, 1Н) , 5,11-5,11 (м, 1Н) , Rt=2,18 мин, m/z 449,2 [М+Н]+ (способ 1)
метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-N-(4(гидроксиметил)бензил)пропанамид 4,44 (с, 2Н) , 4,32-4,18 (м, 2Н) , 3,49 (дд, J=5,8, 7,7Гц, 1Н), 2,96 (дд, J=5,7, 13,3Гц, 1Н) , 2,74 (дд, J=8,l, 13,1Гц, 1Н), 2,40 (д, J=l,0Гц, ЗН).
63 0XJ nh2 h όό 2-aMHHO-N-(2,3-дигидро-1Нинден-2-ил)-3-(З-фтор-4((3-метил-1Н-пирроло[2,3— Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)пропанамид 1Е-Ь/2,3дигидро-1Нинден-2-амин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,39 (шир. с, 1Н), 8,21 (д, Д=7,0Гц, 1Н) , 8,15 (с, 1Н) , 7,95 (д, Д=5,7Гц, 1Н) , 6, 97-7,33 (м, 8Н) , 6,16 (д, Д=5,7Гц, 1Н), 4,34-4,63 (м, 1Н) , 3,55 (м, 1Н) , 3,15 (м, 2Н), 2,78 (м, 4Н), 2,39 (с, ЗН). Rt=2,71 мин, m/z 445,2 [М+Н]+ (способ 1)
64 0 Лн 1 nh2 й N 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1-(2- 1Е-Ь/(4-метилпиперазин-2ил)метанол ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,50 (шир. с, 1 Н) , 10, 07-11, 04 (м, 1 Н) , 8,3 2 (шир. с, 3 Н) , 8,03 (д, J=5,3 Гц, 1 Н) , 7,03-7,61 (м, 4 Н) , 6,28 (м, 1 Н) , 2, 64-4, 92 (м, 15 Н) , 2,39 (шир. с, 3 Н) . Rt=l,58 мин, m/z 442,3 [М+Н]+ (способ 1)
-53 039783
(гидроксиметил)-4метилпиперазин-1ил)пропан-1-он
Пр. Структура/название Промежуточное соединение 1Е/амин Ή ЯМР ЖХ-МС
65 о ΝΗ2 Ή-ς \ όό Η ~ 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2, 3Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-1-(1Нпирроло[3,4-с ]пиридин2(ЗН)-ил)пропан-1-он 1Е-Ь/2,3дигидро-1Н — пирроло[3,4с]пиридин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,38 (с, 1Н) , 8,59 (д, J=9,9 Гц, 1Н) , 8,50 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,44-7,35 (м, 2Н), 7,27-7,15 (м, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 5,95 (д, J=5,l Гц, 1Н), 5,07-5,01 (м, 1Н), 4,78-4,59 (м, ЗН), 3,813,75 (м, 1Н) , 2,91 (дд, J=6,2, 13,2 Гц, 1Н), 2,74 (дд, J=7,9, 13,3 Гц, 1Н), 2,35 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 1,83 (с, 2Н). Rt=l,96 мин, m/z 432,2 [М+Н]+ (способ 1)
66 0 Λ'7 ίό ь 2-амино-З-(З-фтор-4-((3- 1Е-Ь/гас-4- (пирролидин-3ил)пиридин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н), 8,53-8,49 (м, 1Н), 8,488,42 (м, 1Н) , 7, 99-7, 90 (м, 1Н) , 7,75-7,55 (м, 1Н), 7,39-7,12 (м, 5Н), 6,16-6,08 (м, 1Н), 3,93-3,37 (м, 4Н), 3,29-3,10 (м, 2Н), 2,90- Rt=l,97 мин, m/z 460,3 [М+Н]+ (способ 1)
метил-1Н-пирроло[2, 3- Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1-(3(пиридин-4-ил)пирролидин1-ил)пропан-1-он 2,81 (м, 1Н), 2,74-2,66 (м, 1Н), 2,38-2,36 (м, ЗН), 2,32-2,18 (м, 1Н), 2,08-1,65 (м, ЗН).
67 0 Vreden1 nh2 АДА 2-амино-1-(3,4-дигидро- 2,7-нафтиридин-2(1Н)-ил)3-(З-фтор-4- ( (3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он 1Е-Ь/1,2,3,4тетрагидро2,7-нафтиридин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,38 (с, 1Н), 8,44-8,28 (м, 2Н), 7,957,91 (м, 1Н), 7,36-7,25 (м, 1Н), 7,19-7,07 (м, 4Н), 6,10-6,01 (м, 1Н) , 4, 80-4,58 (м, 2Н), 4,13-3,99 (м, 1Н), 3,86-3,73 (м, 1Н), 3,693,50 (м, 1Н), 2,92-2,62 (м, 4Н), 2,37 (д, J=2,4 Гц, ЗН), 1,85 (с, 2Н) . Rt=l,82 мин, m/z 446,2 [М+Н]+ (способ 1)
Пр. Структура/название Промежуточное соединение 1Е/амин Ή ЯМР ЖХ-МС
68 0 F YYt'N М е 0XJ к н 2-амино-З-(З-фтор-4-((3- 1Е-Ь/3- метоксипропан1-амин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,85 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,14-7,07 (м, 2Н), 6,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,42-3,37 (м, 1Н) , 3,24 (т, J=6,3 Гц, 2Н) , 3,20 Rt=2,21 мин, m/z 401,2 [М+Н]+ (способ 1)
- 54 039783
69 70 метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-N-(3метоксипропил)пропанамид 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2, 3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-Ν-(2(пиридин-2ил)этил)пропанамид и Cl 0XJ νη2 η 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-N(пиридин-3-ил)пропанамид 1Е-Ь/2(пиридин-2- ил)этан-1-амин 1Е-Ь/пиридин- 3-амин (с, ЗН) , 3,18-3,02 (м, 4Н) , 2,91 (дд, J=5,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,71 (дд, J=7,6, 13,3 Гц, 1Н), 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 1,62-1,53 (м, 2Н) . ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 8,49 (дд, J=2,l, 5,3 Гц, 1Н) , 8,05 (т, J=5,7 Гц, 1Н) , 7,95 (д, J=5, 4 Гц, 1Н) , 7, 69 (dt, J=l,9, 7,7 Гц, 1Н), 7,30-7,19 (м, 4Н) , 7,14-7,06 (м, 2Н) , 6,16 (дд, J=0,8, 5,4 Гц, 1Н), 3,48-3,37 (м, ЗН), 2,93 (дд, J=5,3, 13,4 Гц, 1Н), 2,83 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,70 (дд, J=8,l, 13,7 Гц, 1Н), 2,38 (д, J=l, 0 Гц, ЗН) . ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,38 (с, 1Н), 8,76-8,75 (м, 1Н), 8,26 (дд, J=l,5, 4,7 Гц, 1Н), 8,088,04 (м, 1Н), 7,94 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,36-7,31 (м, 2Н) , 7,23 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 6,08 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 3,63 (дд, J=5,7, 7,9 Гц, 1Н), 3,03 (дд, J=5,6, 13,4 Гц, 1Н), 2,82 (дд, J=8,0, 13,4 Гц, 1Н), 2,37 (д, J=l,0 Гц, ЗН). Rt=l,92 мин, m/z 434,2 [М+Н]+ (способ Rt=2,05 мин, m/z 406,2 [М+Н]+ (способ 1) 1)
Пр. Структура/название Промежуточное соединение 1Е/амин ХН ЯМР ЖХ-МС
71 0 r+^N оХСХп ьЛ 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2, 3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-N- (пиридин-4-ил)пропанамид 1Е-Ь/пиридин- 4-амин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ (с, 1Н) , 8,44-8,41 (м, 2Н) , (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 7,62-7,1 2Н), 7,34 (дд, J=l,8, 11, 1Н) , 7,23 (т, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,11 (м, 2Н) , 6,07 (д, J=4, 1Н), 3,63 (дд, J=5,7, 8,0 Гц 3,01 (дд, J=5,6, 13,4 Гц, 2,81 (дд, J=8,l, 13,4 Гц, 2,36 (д, J=l, 0 Гц, ЗН) , NH не наблюдались. 11,40 7, 94 >9 (м, 9 Гц, 7 , 15- 8 Гц, , 1Н) , 1Н) , 1Н) , и NH2 Rt=l,81 мин, 406, 2 [М+Н]+ (способ т/ ζ 1)
72 0 ΎΎτ Ό νη2 C,n ψ 1Е-Ь/1- (4- метилбензил)пиперазин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ (с, 1Н) , 7, 99-7, 97 (м, 1Н) , (дд, J=l, 7, 11, 9 Гц, 1Н) , 7, : J=8,5 Гц, 1Н) , 7,18-7,07 (м, 6,16 (дд, J=0,7, 5,4 Гц, 1Н) 11,39 7,31 24 (т, 6Н) , , 3, 93 Rt=2,22 мин, 502, 3 [М+Н]+ (способ т/ ζ 1)
- 55 039783
2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1-(4-(4метилбензил)пиперазин-1ил)пропан-1-он (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 3,40-3,35 (м, 6Н) , 2,79 (дд, J=6,5, 13,1 Гц, 1Н), 2,67 (дд, J=7,2, 13,2 Гц, 1Н), 2,39 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,342,29 (м, 2Н) , 2,27 (с, ЗН) , 2,192,07 (м, 1Н) , 2, 02-1,95 (м, 1Н) , 1,75 (с, 2Н).
73 Пр. 0 0AU nh2 L_n Cl 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-1-(4-(3- метилбензил)пиперазин-1ил)пропан-1-он Структура/название 1Е-Ь/1- (3- метилбензил)пиперазин Промежуточное соединение 1Е/амин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н) , 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,33-7, 04 (м, 8Н) , 6,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,94 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 3,56-3, 34 (м, 6Н) , 2,79 (дд, J=6,5, 13,1 Гц, 1Н), 2,68 (дд, J=7,2, 13,1 Гц, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,37-2, 30 (м, 2Н) , 2,29 (с, ЗН) , 2,20-2,12 (м, 1Н) , 1,98 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 1,73 (с, 2Н). Ή ЯМР Rt=2,25 мин, m/z 502,3 [М+Н]+ (способ 1) ЖХ-МС
74 0 0АУ ~н2 ?/ % F 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1-(4-(4фторбензил)пиперазин-1ил)пропан-1-он 1Е-Ь/1-(4фторбензил)пиперазин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н) , 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,34-7,22 (м, 4Н), 7,17-7,11 (м, 4Н), 6,16 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 3,94 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55-3,37 (м, 6Н) , 2,79 (дд, J=6,4, 13,1 Гц, 1Н), 2,67 (дд, J=7,3, 13,1 Гц, 1Н), 2,39 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,37-2,28 (м, 2Н) , 2,19-2,13 (м, 1Н) , 2,06-1,76 (м, ЗН) . Rt=2,18 мин, m/z 506, 3 [М+Н]+ (способ 1)
75 0 %' о ОМе 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1-(4-(4метоксибензил)пиперазин1-ил)пропан-1-он 1Е-Ь/1-(4метоксибензил)пиперазин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,38 (с, 1Н) , 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,33-7,08 (м, 6Н), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 6,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,93 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,54-3,34 (м, 6Н), 2,79 (дд, J=6,5, 13,1 Гц, 1Н), 2,67 (дд, J=7,3, 13,2 Гц, 1Н), 2,39 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,36-2,30 (м, 2Н), 2,162,11 (м, 1Н), 2,02-1,92 (м, 1Н), 1,71 (с, 2Н). Rt=2,12 мин, m/z 518, 3 [М+Н]+ (способ 1)
- 56 039783
76 1Е-Ь/2- Ή ЯМР (400 МГц, С16-ДМСО) δ 11,38 Rt=2,73
Пр. 0XJ NH2 H t0 H N 2-амино-З-(З-фтор-4-((3- метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-Nфенетилпропанамид Структура/название фенилэтан-1амин Промежуточное (с, 1Н) , 7,94 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,30-7,06 (м, 9Н), 6,17-6,15 (м, 1Н), 3,39 (дд, J=5,4, 7,8 Гц, 1Н), 3,31-3,24 (м, 2Н), 2,91 (дд, J=5,3, 13,4 Гц, 1Н), 2,71-2,64 (м, ЗН), 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН) , 1,76 (с, 2Н) . ХН ЯМР мин, m/z 433, 3 [М+Н]+ (способ 1) ЖХ-МС
77 0 соединение 1Е/амин 1Е-Ь/пиперидин ХН ЯМР (400 МГц, Дб-ДМСО) δ 11,40 Rt=2,48
78 хаЧо Ч л 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(пиперидин-1ил)пропан-1-он Cl 1Е- b/изохинолин- (с, 1Н) , 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,32 (дд, J=l,8, 11,9 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,14-7,09 (м, 2Н) , 6,14 (дд, J=0,8, 5,4 Гц, 1Н) , 3,94 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 3, 55-3,45 (м, 1Н) , 3,423,35 (м, ЗН) , 2,80 (дд, J=6,3, 13,2 Гц, 1Н), 2,66 (дд, J=7,3, 13,2 Гц, 1Н) , 2,38 (д, J=0,9 Гц, ЗН) , 1,74 (с, 2Н) , 1,58-1,42 (м, 4Н) , 1,37-1,28 (м, 1Н) , 1,25-1,15 (м, 1Н) . ХН ЯМР (400 МГц, Дб-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,51 (д, мин, m/z 397, 3 [М+Н]+ (способ 1) Rt=2,09 мин, m/z
79 1 н II 0АУ nh2 н Ч nA/ H N 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-N(изохинолин-5ил)пропанамид 0 5-амин 1Е-Ь/3- J=6,0 Гц, 1Н) , 8,06 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 7,95 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 7,87 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 7,68 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 7,39 (дд, J=l,6, 11,9 Гц, 1Н) , 7,29-7,13 (м, ЗН) , 6,06 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 3,85 (т, J=6,5 Гц, 1Н), 3,11 (дд, J=5,5, 13,6 Гц, 1Н), 2,93 (дд, J=7,7, 13,4 Гц, 1Н) , 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН) , NH и NH2 не наблюдались. ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,38 456, 2 [М+Н]+ (способ 1) Rt=l,73
морфолино- (с, 1Н) , 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , мин, m/z
0AJ n< Г-ц Л/ н N 2-амино-З- (З-фтор-4- ( (3метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4- пропан-1-амин 7,89 (т, J=5,7 Гц, 1Н) , 7,29-7,20 (м, 2Н) , 7,14-7,07 (м, 2Н) , 6,16 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 3,56-3,51 (м, 4Н), 3,39 (дд, J=5,7, 7,4 Гц, 1Н), 3,11-3,03 (м, 2Н) , 2,91 (дд, J=5,6, 13,3 Гц, 1Н) , 2,72 (дд, 456, 3 [М+Н]+ (способ 1)
- 57 039783
ил)окси)фенил)-N-(3морфолинопропил)пропанамид J=7,3, 13,2 Гц, 1Н), 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН) , 2, 32-2,25 (м, 4Н) , 2,21 (т, J=7,0 Гц, 2Н) , 1,84 (с, 2Н) , 1,54-1,45 (м, 2Н) .
80 0 νη2 ν X 13 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1- (4(пиридин-2-ил)пиперазин1-ил)пропан-1-он lE-b/1(пиридин-2ил)пиперазин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,37 (с, 1Н) , 8,12 (дд, J=l,3, 4,9 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,587,52 (м, 1Н) , 7,34 (дд, J=l,9, 11,9 Гц, 1Н) , 7,23 (т, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,15-7,10 (м, 2Н) , 6,83 (д, J=8,6 Гц, 1Н) , 6,67 (дд, J=5,0, 6,6 Гц, 1Н) , 6,08 (д, J=4,9 Гц, 1Н) , 4,01 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 3,653,46 (м, 6Н) , 3,31-3,24 (м, 1Н) , 3,19-3,11 (м, 1Н) , 2,84 (дд, J=6,5, 13,1 Гц, 1Н) , 2,72 (дд, J=7,3, 13,2 Гц, 1Н), 2,33 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 1,77 (с, 2Н). Rt=2,04 мин, m/z 475, 3 [М+Н]+ (способ 1)
81 0 ш N 1Е-Ь/5,6,7,8- тетра- гидроимидазо- [ 1,5-а ]пиразин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н) , 7,96 (м, 1Н) , 7,58 (с, 1Н) , 7,39-7,29 (м, 1Н), 7,23-7,07 (м, ЗН), 6,74 (м, 1Н), 6,09 (м, 1Н) , 4, 88-4,55 (м, 2Н), 4,14-3,75 Rt=l,66 мин, m/z 435, 2 [М+Н]+ (способ 1)
2-амино-1-(5,6дигидроимидазо[1,5а]пиразин-7(8 Н)-ил)-3(З-фтор-4- ( (3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1- он (м, 5Н) , 2, 92-2,79 (м, 1Н) , 2,742,66 (м, 1Н) , 2,37 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 1,78 (br s, 2Н).
82 0 ΝΗ,Η Ρ,ν V ό н с 2-амино-М-((1 — бензилпиперидин-4ил)метил)-3-(З-фтор-4((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид 1Е-Ь/ (1бензилпиперидин-4ил)метанамин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н) , 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,81 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 7,32-7,18 (м, 6Н) , 7,14-7,06 (м, 2Н) , 6,14 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 3,42 (д, J=6,8 Гц, 1Н) , 3,39 (с, 2Н) , 3,01-2,82 (м, ЗН) , 2,76-2, 68 (м, ЗН) , 2,37 (д, J=1 Гц, ЗН), 1,86-1,76 (м, 4Н) , 1,49-1, 44 (м, 2Н), 1,33-1,23 (м, 1Н) , 1,11-0,99 (м, 2Н) . Rt=2,10 мин, m/z 516, 4 [М+Н]+ (способ 1)
83 У 0 0XJ nh2 н H N 1Е-Ь/1-бензилпиперидин-4амин Ή ЯМР (400 МГц, аб-ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н) , 7,94 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,66 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,32-7,19 (м, 6Н) , 7,13-7,05 (м, 2Н) , 6,14 (д, J=5,0 Гц, 1Н) , 3,58-3,47 (м, 1Н) , 3,43 (с, 2Н) , 3,38 (т, J=6,8 Rt=2,08 мин, m/z 502,3 [М+Н]+ (способ 1)
- 58 039783
2-амино-N-(1бензилпиперидин-4-ил)-3(З-фтор-4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид Гц, 2Н), 2,86 (дд, J=6,l, 13,2 Гц,
1Н) , 2,75-2, 63 (м, ЗН) , 2,37 (д,
J=0,9 Гц, ЗН), 2,04-1,95 (м, 2Н),
1,77 (с, 2Н) , 1, 67-1,55 (м, 2Н) ,
1,45-1,25 (м, 2Н).
84 О 1Е-Ь/гас-2- Диастереоизомер А Rt=2,87
ΊΠΧ nh2 /j Первый элюируемый гасдиастереоизомер (диастереоизомер А) 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1-(2фенилпирролидин-1ил)пропан-1-он фенил- пирролидин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,41 (с, 1Н) , 8, 00-7, 96 (м, 1Н) , 7,397,03 (м, 7Н) , 6, 95-6, 92 (м, 1Н) , 6,17-6,15 (м, 1Н), 5,10-4,69 (м, 1Н) , 4, 02-3, 83 (м, 1Н) , 3,82-3,53 (м, 2Н) , 3, 50-3,24 (м, 1Н) , 3,042,78 (м, 1Н) , 2,72-2,61 (м, 1Н) , 2,42-2,38 (м, ЗН), 2,25-2,01 (м, 2Н), 1,91-1,67 (м, 4Н). мин, m/z 459, 3 [М+Н]+ (способ 1)
85 О 1Е-Ь/гас-2- Диастереоизомер В Rt=2,93
оХУХ/О г й -2 Второй элюируемый гасдиастереоизомер (Диастереоизомер В) 2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1- (2фенилпирролидин-1ил)пропан-1-он фенил- пирролидин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,38 (с, 1Н) , 8, 00-7, 96 (м, 1Н) , 7,386,99 (м, 7Н) , 6, 52-6, 46 (м, 1Н) , 6,15-6,08 (м, 1Н) , 5,29-4, 99 (м, 1Н) , 3, 89-3,75 (м, 1Н) , 3,67-3,52 (м, 1Н) , 3,30-3,23 (м, 1Н) , 2,86 (дд, J=6,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,70 (дд, J=7,6, 13,2 Гц, 1Н), 2,402,36 (м, 5Н) , 2,12-2,02 (м, 1Н) , 1,84-1,67 (м, 4Н). мин, m/z 459, 3 [М+Н]+ (способ 1)
86 0 ΥγχΛΊ 1Е-с/1-бензил- ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,59 Rt=2,09
0AJ nh2 У и ( % э.и.=7 9%) (S)-2-амино-1-(4бензилпиперазин-1-ил)-3(З-фтор-4-((2-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4- пиперазин (с, 1Н) , 7,95 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,34-7,19 (м, 6Н) , 7,08 (дд, J=l,4, 8,3 Гц, 1Н) , 6,33 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 5,91 (с, 1Н) , 3,94 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 3, 48-3,42 (м, 4Н) , 3,39-3,25 (м, 4Н) , 2,80 (дд, J=6,4, 13,2 Гц, 1Н), 2,67 (дд, J=7,4, 13,1 Гц, 1Н), 2,35 (с, ЗН), мин, m/z 488, 1 [М+Н]+ (способ 1)
- 59 039783
ил)окси)фенил)пропан-1он 2,33-2,28 (м, 1Н) , 2,25-2,19 (м, 1Н) , 2,14-2,04 (м, 1Н) , 1,71 (с, 2Н) .
87 0 ΑΑγ N м θ 0AJ νη2 н Ν Ν (S)-2-aMHHO-N-(3- метоксипропил)-3-(4-((3метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)пропанамид lE-d/3- метокси- пропан-1-амин А ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,36 (с, 1Н) , 7,99 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,82 (т, J=5,7 Гц, 1Н) , 7,26 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,14-7,09 (м, 1Н) , 7,05 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,24 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3, 40-3,35 (м, 1Н) , 3,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н) , 3,20 (с, ЗН) , 3,16-3,01 (м, 2Н) , 2,89 (дд, J=5,6, 13,3 Гц, 1Н) , 2,67 (дд, J=7,6, 13,3 Гц, 1Н), 2,33-2,33 (м, ЗН) , 1,72-1,72 (м, 2Н) , 1,62-1,52 (м, 2Н). Rt=2,08 мин, m/z 383,2 [М+Н]+ (способ 1)
88 0 NH2 Ln Ьб ό й А » (S)-2-амино-1-(4- бензилпиперазин-1-ил)-3- (4-((3-метил-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-4- lE-d/1-бензил- пиперазин А ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,36 (с, 1Н) , 7,99 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,34-7,24 (м, 7Н) , 7,14-7,10 (м, 1Н) , 7,06 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,24 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,91 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 3,53-3,45 (м, 1Н) , 3,41 (с, 2Н) , 3,40-3,35 (м, 2Н) , 3,27 (д, J=3,l Гц, 1Н) , 2,77 (дд, Rt=l,94 мин, m/z 470, 3 [М+Н]+ (способ 1)
ил)окси)фенил)пропан-1он J=7,0, 13,0 Гц, 1Н), 2,67 (дд, J=6,9, 13,0 Гц, 1Н) , 2,34 (д, J=l,0 Гц, ЗН) , 2, 33-2,26 (м, 2Н) , 2,18-2,14 (м, 1Н), 1,98-1,92 (м, 1Н) , 1,70 (с, 2Н) .
89 0 0XJ NH2 н Η Ν (S)-2-амино-З-(4-((3метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-N-(2(пиридин-4ил)этил)пропанамид lE-d/2- (пиридин-4- ил)этан-1-амин А ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,36 (с, 1Н) , 8,45 (дд, J=l,6, 4,4 Гц, 2Н) , 7, 99-7, 94 (м, 2Н), 7,27-7,18 (м, 4Н) , 7,14-7,09 (м, 1Н) , 7,06 (д, J=18,2 Гц, 2Н), 6,24 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,41-3,30 (м, 2Н) , 2,88 (дд, J=5,3, 13,3 Гц, 1Н) , 2,71 (т, J=6,9 Гц, 2Н) , 2,64 (дд, J=7,2, 13,5 Гц, 1Н) , 2,33 (с, ЗН) , 1,761,71 (м, 2Н). Rt=l,67 мин, m/z 416, 3 [М+Н]+ (способ 1)
90 о А λό (S)-2-амино-З-(4-((3- метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4- 1Е- d/тетрагидро2Н-пиран-4амин А ЯМР (400 МГц, Д6-ДМСО) δ 11,35 (с, 1Н) , 7,99 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,26 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7,13-7,09 (м, 1Н) , 7, 06-7, 03 (м, 2Н) , 6,24 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3, 83-3, 69 (м, ЗН) , 3,423,38 (м, ЗН) , 2,86 (дд, J=6,2, 13,2 Гц, 1Н), 2,69 (дд, J=7,5, Rt=2,06 мин, m/z 395, 0 [М+Н]+ (способ 1)
-60039783
ил)окси)фенил)-N- (тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид 13,3 Гц, 1Н) , 2,32 (д, J=l,0 Гц, ЗН) , 1, 66-1,54 (м, 2Н) , 1,43-1,22 (м, 2Н).
91 Af lE-f/4- Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,69 Rt=2,78
ь (трифтор- (с, 1Н) , 8,02 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , мин, т/ z
0Λ9 NH2 н й ” Полная рацемизация произошла в процессе синтеза 3-(4-(( 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-2-амино- N- (4-(трифторметил)фенил)пропанамид метил)анилин 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7,67 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7,32 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,28 (дд, J=2,6, 3,3 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6,32 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,14 (дд, J=2,0, 3,5 Гц, 1Н) , 3,63 (т, J=6,7 Гц, 1Н), 3,00 (дд, J=5,9, 13,4 Гц, 1Н), 2,82 (дд, J=7,7, 13,4 Гц, 1Н) . 441,2 [М+Н]+ (способ 1)
92 0 1Е- Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,72 Rt=2,80
0АЦ nh2 1 X е/циклогексил- N-метил- (с, 1Н) , 8, 08-8,05 (м, 1Н) , 7,36- 7,32 (м, 1Н) , 7,27 (дд, J=8,6, мин, 407, 3 т/ z
й X (S)-3- (4- ( (1Нпирроло[2,3-b ]пиридин-4ил)окси)фенил)-2-аминоN-(циклогексилметил)-Nметилпропанамид метанамин 16,0 Гц, 2Н) , 7,10-7,04 (м, 2Н) , 6, 38-6, 35 (м, 1Н) , 6,19-6,16 (м, 1Н) , 3, 89-3,77 (2 х t, 1Н) , 3,23 (дд, J=7,2, 13,0 Гц, 1Н), 2,992,92 (м, 1Н), 2,88 и 2,77 (2 х s, ЗН) , 2, 86-2,78 (м, 1Н) , 2,71-2,61 (м, 1Н) , 1,74 (с, 2Н) , 1,62-1,42 (м, 6Н) , 1,19-1,02 (м, ЗН) , 0,960,75 (м, 2Н). [М+Н]+ (способ 1)
93 0 lE-e/N-метил- Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,72 Rt=2,49
NH’ 1 U С0 Ν'» Η Ν (S)-3- (4- ( (1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-2-амино- М-бензил-М- метилпропанамид 1-фенил- метанамин (с, 1Н) , 8, 08-8,05 (м, 1Н) , 7,357,19 (м, 6Н) , 7,14-7,03 (м, 4Н) , 6, 40-6, 34 (м, 1Н) , 6,20-6,17 (м, 1Н) , 4,61-4,29 (м, 2Н) , 4,03-3,82 (2 х t, 1Н) , 2,87 (дд, J=7,0, 13,1 Гц, 1Н) , 2, 82-2,77 (2 х s, ЗН) , 2,76-2,65 (м, 1Н), 2,35 (с, 2Н). мин, 401, 2 [М+Н]+ (способ т/ z 1)
94 'ίϊ наг 1Е-е/6- Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,70 Rt=2,70
хлорпиридин-3- (с, 1Н) , 8,62 (д, J=2,7 Гц, 1Н) , мин, т/ z
0№ nX сП H (S)-3-(4-((1H- пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)-2-амино- амин 8,12 (дд, J=2,8, 8,7 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,47 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 7,31 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,29 (дд, J=2,6, 3,4 Гц, 1Н) , 7,08 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,32 (д, J=5,4 408, 2 [М+Н]+ (способ 3)
- 61 039783
N- ( 6-хлорпиридин-Зил)пропанамид Гц, 1Н) , 6,14 (дд, J=2,0, 3,4 Гц, 1Н) , 3,62 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 2,99 (дд, J=5,9, 13,3 Гц, 1Н), 2,82 (дд, J=7,6, 13,3 Гц, 1Н.
Пр. Структура/название Промежуточное соединение 1Е/амин Ή ЯМР ЖХ-МС
95 ° 1 0XJ nh2 h С0 N N Н N (S)-3- (4- ( (1Нпирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-2-амино- N- (2- (диметиламино)этил)пропанамид lE-e/N,Nдиметилэтан1,2-диамин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,72 (с, 1Н), 8,06 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,79 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=2,4, 3,4 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,39 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 6,20 (дд, J=l,9, 3,4 Гц, 1Н), 3,38 (дд, J=5,2, 7,9 Гц, 1Н), 3,17-3,10 (м, 2Н) , 2,93 (дд, J=5,2, 13,3 Гц, 1Н) , 2,67 (дд, J=7,9, 13,3 Гц, 1Н), 2,23 (т, J=6,7 Гц, 2Н) , 2,12 (с, 6Н) , 1,76 (с, 2Н). Rt=2,89 мин, m/z 368,2 [М+Н]+ (способ 1)
96 ϊί 1 N< й Л (R)-3-(4-((1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-2-амино- N- (2(диметиламино)этил)пропа намид lE-g/N,Nдиметилэтан- 1,2-диамин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,71 (с, 1Н), 8,06 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,79 (т, J=5,6 Гц, 1Н) , 7,34 (дд, J=2,5, 3,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,39 (д, J=5,3 Гц, 1Н) , 6,20 (дд, J=l,9, 3,5 Гц, 1Н) , 3,38 (дд, J=5,2, 7,9 Гц, 1Н), 3,17-3,09 (м, 2Н), 2,93 (дд, J=5,2, 13,4 Гц, 1Н), 2,66 (дд, J=8,0, 13,3 Гц, 1Н), 2,23 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,12 (с, 6Н), 1,75 (с, 2Н) . Rt=2,91 мин, m/z 368, 2 [М+Н]+ (способ 1)
97 0 0XJ nh2 н U €0 Ν Ν (S)-3-(4-((1Ηпирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)-2-аминоN-бензилпропанамид 1Е-е/бензил- амин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,71 (с, 1Н), 8,33 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,34 (дд, J=2,5, 3,4 Гц, 1Н), 7,31-7,15 (м, 7Н), 7,07 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,39 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,21 (дд, J=l,9, 3,5 Гц, 1Н), 4,34-4,20 (м, 2Н), 3,47 (дд, J=5,8, 7,5 Гц, 1Н), 2,95 (дд, J=5,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,72 (дд, J=7,8, 13,4 Гц, 1Н), 1,77 (с, 2Н). Rt=2,32 мин, m/z 387, 2 [М+Н]+ (способ 1)
Пр. Структура/название | Промежуточное | Ή ЯМР ЖХ-МС ZT
- 62 039783
соединение 1Е/амин
98 0 NHj H U С0 й N (R)-3-(4-((1Н- пирроло[2,3- Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-2амино-Nбензилпропанамид 1Е- д/бензиламин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,71 (с, 1Н) , 8,32 (т, J=6,0 Гц, 1Н) , 8,06 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=2,5, 3,4 Гц, 1Н) , 7,31-7,15 (м, 7Н) , 7,07 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,39 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 6,21 (дд, J=l,9, 3,4 Гц, 1Н), 4,33-4,20 (м, 2Н) , 3,47 (дд, J=5,8, 7,5 Гц, 1Н) , 2,95 (дд, J=5,6, 13,3 Гц, 1Н), 2,72 (дд, J=7,7, 13,3 Гц, 1Н), 1,77 (с, 2Н) . Rt=2,33 мин, m/z 387,2 [М+Н]+ (способ 1)
99 о р° 0AJ νηΡ й « (3)-3-(4-((1Нпирроло[2,3— Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-2амино-N-(тетрагидро- 2Н-пиран-4- 1Ее/тетрагидро2Н-пиран-4амин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,71 (с, 1Н) , 8,06 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=2,4, 3,3 Гц, 1Н) , 7,27 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6,38 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 6,22-6,18 (м, 1Н) , 3,83-3,71 (м, ЗН) , 3,39-3,28 (м, ЗН), 2,87 (дд, J=6,0, 13,2 Гц, 1Н), 2,70 (дд, J=7,4, 13,2 Гц, 1Н) , 1,71 (с, 2Н) , 1, 68-1,56 (м, 2Н) , 1,43-1,26 (м, 2Н). Rt=l,85 мин, m/z 381,2 [М+Н]+ (способ 1)
ил)пропанамид
100 о А0 0XJ ™2 Н Aj Й Ν (R)-3-(4-((1Ηпирроло[2,3— b]пиридин-4ил)окси)фенил)-2амино-N-(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пропанамид 1E- g/тетрагидро- 2Н-пиран-4- амин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,71 (с, 1Н) , 8,06 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,70 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=2,5, 3,3 Гц, 1Н) , 7,27 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,38 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 6,21-6,19 (м, 1Н) , 3, 83-3, 72 (м, ЗН) , 3,40-3,27 (м, ЗН), 2,87 (дд, J=6,0, 13,2 Гц, 1Н) , 2,70 (дд, J=7,l, 13,0 Гц, 1Н) , 1,74 (с, 2Н) , 1, 66-1,56 (м, 2Н) , 1,43-1,26 (м, 2Н). Rt=l,86 мин, m/z 381,2 [М+Н]+ (способ 1)
Пр. Структура/название Промежуточное соединение IE/амин Ή ЯМР ЖХ-МС
101 0 гС νη2 ι yi (3)-3-(4-((1Hпирроло[2,3— b]пиридин-4- lE-e/N- метилциклогексанамин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,72 (с, 1Н), 8,06 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,37-7,32 (м, 1Н), 7,30-7,23 (м, 2Н) , 7,10-7,05 (м, 2Н) , 6,37-6,34 (м, 1Н), 6,22-6,18 (м, 1Н), 4,304,16 и 3,56-3,45 (м, 1Н), 3,92-3,82 (м, 1Н), 2,83-2,73 (м, 1Н), 2,66- Rt=2,50 мин, m/z 393,3 [М+Н]+ (способ 1)
- 63 039783
ил)окси)фенил)-2- амино-Ы-циклогексил- N-метилпропанамид 2,73 (м, 1Н) , 2,64 и 2,65 (с, ЗН) , 1,72 (с, 2Н) , 1, 66-1,56 (м, 4Н) , 1,49-1,00 (м, 6Н).
102 0 О 0U NH2 1 С0 й N (R)-3-(4-((1Нпирроло[2,3— Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-2амино-Ы-циклогексилN-метилпропанамид lE-g/N- метилциклогексан- амин ХН ЯМР (400 МГц, С16-ДМСО) δ 11,72 (с, 1Н), 8,06 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,36-7,32 (м, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н) , 7,10-7,05 (м, 2Н) , 6,38-6,33 (м, 1Н), 6,22-6,18 (м, 1Н), 4,294,17 и 3,56-3,45 (м, 1Н), 3,92-3,82 (м, 1Н), 2,83-2,73 (м, 1Н), 2,652,72 (м, 1Н), 2,64-2,66 (с, ЗН), 1,72 (с, 2Н), 1,66-1,56 (м, 4Н), 1,49-1,00 (м, 6Н). Rt=2,51 мин, m/z 393,3 [М+Н]+ (способ 1)
103 о н N (S)-3-(4-((1Нпирроло[2,3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-2амино-N-(1- 1Е-е/1-метилпиперидин-4-амин ХН ЯМР (400 МГц, Дб-ДМСО) δ 11,71 (с, 1Н), 8,05 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=2,4, 3,3 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,37 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 6,20 (дд, J=l,8, 3,4 Гц, 1Н), 3,52-3,41 (м, 1Н) , 3,37 (т, J=6,6 Гц, 1Н) , 2,86 (дд, J=5,9, 13,3 Гц, 1Н) , 2,72-2,58 Rt=2,91 мин, m/z 394,2 [М+Н]+ (способ 1)
метилпиперидин-4ил)пропанамид (м, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,95-1,85 (м, 2Н), 1,69 (с, 2Н), 1,65-1,57 (м, 2Н), 1,42-1,25 (м, 2Н).
104 о ССС 0Aj NH2 H (R)-3-(4-((1Нпирроло[2,3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-2- амино-N-(1 — метилпиперидин-4ил)пропанамид 1Е-д/1-метилпиперидин-4-амин ХН ЯМР (400 МГц, Дб-ДМСО) δ 11,7311,68 (м, 1Н), 8,05 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=2,5, 3,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,37 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,20 (дд, J=l,9, 3,5 Гц, 1Н) , 3,52-3,42 (м, 1Н), 3,37 (т, J=6,7 Гц, 1Н), 2,86 (дд, J=6,0, 13,2 Гц, 1Н), 2,722,59 (м, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,951,86 (м, 2Н), 1,71 (с, 2Н), 1,671,55 (м, 2Н), 1,42-1,25 (м, 2Н). Rt=2,91 мин, m/z 394,2 [М+Н]+ (способ 1)
105 д оД1 МН2 Н pi (S)-3-(4-((1Нпирроло[2,3b]пиридин-4ил)окси)фенил)-2- 1Е-е/2-аминотиазол ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,69 (с, 1Н), 8,04 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,32-7,28 (м, ЗН), 7,21 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,33 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 6,14 (дд, J=l,8, 3,4 Гц, 1Н), 5,27-5,27 (м, ЗН), 3,74 (дд, J=6,l, 7,9 Гц, 1Н), 2,99 (дд, Rt=2,00 мин, m/z 380, 0 [М+Н]+ (способ 1)
- 64 039783
амино-N-(тиазол-2ил)пропанамид J=: J=i 5, 9, 13,4 Гц, 1Н) , 2,79 (дд, 3, 0, 13, 4 Гц, 1Н) .
106 А ГТ 0AJ Н сО (% э.и.=83%) (R) -3-(4- ( (1Нпирроло[2,3Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-2амино-N-(тиазол-2ил)пропанамид lE-g/2-амино- тиазол (с, 7, J=i ih: (д, Гц, 1Н) 2, ' ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,69 , 1Н), 8,04 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 18 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, 3,2 Гц, ЗН), 7,21 (д, J=3,5 Гц, ), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 6,33 , J=5,4 Гц, 1Н), 6,14 (д, J=l,7 , 1Н), 5,27-5,27 (м, ЗН), 3,74 (м, 1, 2,99 (дд, J=5,8, 13,4 Гц, 1Н), 79 (дд, J=8,0, 13,2 Гц, 1Н). Rt=2,00 мин, m/z 380, 1 [М+Н]+ (способ 1)
Пр. Структура/название Промежуточно! соединение 1Е/амин Ή ЯМР ЖХ-МС
107 0 0Л Ν< U А (3)-3-(4- ( (1Нпирроло[2,З-b]пиридин-4- 1Е-е/цикло- гексилметанами н Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,71 (с, 1Н) , 8,06 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,76 (т, J=5, 9 Гц, 1Н) , 7,34 (дд, J=2,6, 3,3 Гц, 1Н) , 7,27 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,08 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6,38 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 6,20 (дд, Rt=2,59 мин, m/z 393,2 [М+Н]+ (способ 1)
ил)окси)фенил)-2-амино-М(циклогексилметил)пропанамид J=2,0, 3,5 Гц, 1Н) , 3,39 (дд, J=5,9, 7,5 Гц, 1Н) , 2,96-2,80 (м, ЗН) , 2,68 (дд, J=7,4, 13,2 Гц, 1Н), 1,78 (с, 2Н) , 1, 67-1,53 (м, 5Н) , 1,38-1,28 (м, 1Н), 1,21-1,05 (м, ЗН) , 0,84-0, 74 (м, 2Н) .
108 о 0Д/ n< и й Ν (% э.и.=83%) (R)-3-(4-((1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-2-амино-Ы(циклогексилметил)пропанамид 1Е-д/цикло- гексилметанами н Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,71 (с, 1Н) , 8,06 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,76 (т, J=5,9 Гц, 1Н) , 7,34 (дд, J=2,5, 3,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6,38 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 6,20 (дд, J=l,9, 3,5 Гц, 1Н) , 3,39 (дд, J=6,0, 7,3 Гц, 1Н) , 2,96- 2,80 (м, ЗН) , 2,72-2, 65 (м, 1Н), 1,72 (с, 2Н), 1,67-1,55 (м, 5Н), 1,37-1,28 (м, 1Н), 1,16-1,08 (м, ЗН), 0,80 (кв, J=ll,4 Гц, 2Н). Rt=2,55 мин, m/z 393,2 [М+Н]+ (способ 3)
109 ч 5 1Е-е/анилин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,69 (с, 1Н) , 9,81 (с, 1Н) , 8,03 (д, J=5, 4 Гц, 1Н) , 7,60 (дд, J=l,l, 8,6 Гц, 2Н) , 7,34-7,26 (м, 5Н), 7,11-7,02 (м, ЗН), 6,33 (д, J=5,4 Rt=2,25 мин, m/z 373,2 [М+Н]+ (способ 1)
-65 039783
(% э.и .=8 5%) (S)-3-(4- ( (1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-2-амино-Ыфенилпропанамид Гц, 1Н) , 6,15 (дд, J=2,0, 3,5 Гц,
1Н), 3,59 (дд, J=5,8, 7,7 Гц,
1Н) , 3,00 (дд, J=5,7, 13,4 Гц,
1Н) , 2,79 (дд, J=7,9, 13,4 Гц,
1Н) , 1, 98-1, 98 (м, 2Н) .
Пр. Структура/название Промежуточное соединение 1Е/амин Ή ЯМР ЖХ-МС
110 0U nh2 h С0 Ν Ν (% э.и.=82%) (R)-3-(4-((1Ηпирроло[ 2 ,3-b]пиридин-4 ил)окси)фенил)-2-амино-Ыфенилпропанамид 1Е-д/анилин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,69 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 8,03 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,61-7,59 (м, 2Н), 7,34-7,26 (м, 5Н) , 7,11-7,01 (м, ЗН) , 6,33 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 6,15 (дд, J=l,9, 3,5 Гц, 1Н) , 3,59 (дд, J=6,0, 7,5 Гц, 1Н) , 3,00 (дд, J=5,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,79 (дд, J=7,8, 13,3 Гц, 1Н) , 1,94 (с, 2Н). Rt=2,22 мин, 373,2 [М+Н]+ (способ т/ z 3)
111 0 γΆ 1Е- Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,71 Rt=2,38
112 0U nh2 н €0 й Ν (S)-3- (4-( (1Нпирроло[ 2 ,3-b]пиридин-4 ил)окси)фенил)-2-амино-Ыциклогексилпропанамид е/циклогексан- амин 1Е- (с, 1Н) , 8,05 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,58 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 7,34 (дд, J=2,5, 3,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7,08 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6,37 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 6,21 (дд, J=2,0, 3,5 Гц, 1Н), 3,55-3,46 (м, 1Н) , 3,36 (дд, J=6,l, 7,3 Гц, 1Н) , 2,86 (дд, J=5,9, 13,3 Гц, 1Н), 2,69 (дд, J=7,4, 13,4 Гц, 1Н), 1,76 (с, 2Н) , 1,72-1,61 (м, 4Н) , 1,29-1,02 (м, 6Н). Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,71 мин, 379,2 [М+Н]+ (способ Rt=2,34 т/ z 1)
0 ДдДд ДД о-Д J cfS к n (% э.и.=84%) (R)-3-(4-((1Нпирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4 ил)окси)фенил)-2-амино-Мциклогексилпропанамид д/циклогексан- амин (с, 1Н) , 8,05 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,57 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=2,5, 3,3 Гц, 1Н) , 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7,08 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 6,37 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 6,21 (дд, J=l,9, 3,5 Гц, 1Н), 3,56-3,46 (м, 1Н) , 3,40-3,34 (м, 1Н) , 2,86 (дд, J=5,9, 13,2 Гц, 1Н), 2,71-2,65 (м, 1Н) , 1,75-1,58 (м, 6Н) , 1,57-1,49 (м, 1Н) , 1,29-1, 02 (м, 5Н) . мин, 379,2 [М+Н]+ (способ т/ z 3)
113 0 IE-f/диметил- Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,72 Rt=l,77
(ДдДД'Д 0U nh2 1 3-(4-(( 1Н-пирроло[2,3- амин (с, 1Н) , 8,08 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,35 (дд, J=2,4, 3,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,10 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,39 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , мин, 325, 1 [М+Н]+ (способ т/ z 3)
- 66 039783
114 115 b]пиридин-4ил)окси)фенил)-2-аминоN,N-диметилпропанамид 0 F сАУ A Ln я / н N (% э . и . н . о . ) (S)-2-амино-1-(4бензилпиперазин-1-ил)-3- ( 4 — ( (3-фтор-1Нпирроло[ 2,3 —b]пиридин-4 ил)окси)фенил)пропан-1-он 0 ΑϊΑα о+Р »2 An. Ш ό A (% э.и.=87%) (S)-2-амино-1-(4бензилпиперазин-1-ил)-3- lE-h/1-бензилпиперазин lE-i/1-бензилпиперазин 6,17 (дд, J=l,7, 3,4 Гц, 1Н), 4,01 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 3, 83-3, 65 (с, 2Н) , 2, 86-2, 79 (м, 1Н) , 2,84 (с, ЗН) , 2,80 (с, ЗН) , 2,76-2, 69 (м, 1Н) . Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,54 (с, 1Н) , 8,06 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 7,36-7,24 (м, 8Н) , 7,12 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,29 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,91 (дд, J=6,9, 6,9 Гц, 1Н) , 3,45-3,37 (м, 5Н) , 3,34-3,21 (м, 2Н) , 2,81-2,64 (м, 2Н) , 2,34-2,29 (м, 2Н) , 2,22-2,18 (м, 1Н) , 2,00 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 1,24 (с, 1Н). Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,90 (с, 1Н) , 8,19 (с, 1Н) , 7,33-7,21 (м, 8Н) , 7,09 (дд, J=l,4, 8,3 Гц, 1Н) , 3,93 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 3,533,37 (м, 6Н), 2,79 (дд, J=6,4, 13,2 Гц, 1Н), 2,68 (дд, J=7,3, 13,1 Гц, 1Н) , 2,43 (д, J=l,l Гц, ЗН) , 2,36-2,27 (м, 2Н) , 2,27-2,19 Rt=2,16 мин, m/z 474, 0 [М+Н]+ (способ 1) Rt=2,45 мин, m/z 489, 3 [М+Н]+ (способ 1)
(З-фтор-4-((5-метил-7Нпирроло[ 2,З-d]пиримидин4-ил)окси)фенил)пропан-1- он (м, 1Н) , 2, 09-2, 03 (м, 1Н) , 1,70 (с, 2Н).
Пр. Структура/название Промежуточное соединение 1Е/амин Ή ЯМР ЖХ-МС
116 0 F YAy4 n n 0А ~н2 н Р+ (S)-2-aMHHO-N-(3- (диметиламино) пропил)-3(З-фтор-4- ( (5-метил-7Нпирроло[ 2,З-d]пиримидин4-ил)окси)фенил)пропанамид 1E-1/N,Nдиметилпропан1,3-диамин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,90 (с, 1Н) , 8,20 (с, 1Н) , 7,88 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 7,33-7,19 (м, ЗН), 7,107,06 (м, 1Н) , 3,43-3,36 (м, 2Н) , 3,13-2,99 (м, ЗН) , 2,92 (дд, J=5,5, 13,4 Гц, 1Н) , 2,69 (дд, J=7,9, 13,4 Гц, 1Н), 2,41 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,16-2,09 (м, 2Н), 2,08 (с, 6Н) , 1,52-1,43 (м, 2Н) . Rt=2,02 мин, m/z 415, 1 [М+Н]+ (способ 1)
117 о А~А А н N (% э.и.=81%) 1Е-1/1- метилпиперидин -4-амин ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,90 (с, 1Н) , 8,19 (с, 1Н) , 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,30 (т, J=8,2 Гц, 1Н) , 7,26-7,18 (м, 2Н) , 7,10-7,06 (м, 1Н), 3,54-3,44 (м, 1Н), 3,39 (дд, J=5,7, 7,7 Гц, 1Н), 2,89 (дд, Rt = 2,01 мин, m/z 427,1 [М+Н]+ (способ 1)
- 67 039783
118 Пр. 119 120 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4((5-метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4- ил)окси)фенил)-N-(1метилпиперидин-4ил)пропанамид 0 Ьл ч^ (% э.и.=66%) (S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ((5-метил-7Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-4- ил)окси)фенил)-1-(4метилпиперазин-1ил)пропан-1-он Структура/название 0 Ччч\ч ЧЭ nh2 Л4 ч^ (% э.и.=2 6%) (S) -2-амино-1- (4- циклопропилпиперазин-1ил)-3- (З-фтор-4-( (5метил-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-4- ил)окси)фенил)пропан-1-он 0 nh2 Ун (О ύ ( % э.и. = 64 %) (S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ((5-метил-7Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-4- ил)окси)фенил)-1-(4(пиридин-2- илметил)пиперазин-1- 1Е-1/1- метилпиперазин Промежуточное соединение 1Е/амин 1Е-1/1циклопропилпиперазин 1Е-1/1- (пиридин-2илметил)пиперазин J=5,5, 13,4 Гц, 1Н), 2,72-2,58 (м, ЗН) , 2,42 (д, J=l,0 Гц, ЗН) , 2,13 (с, ЗН) , 1, 97-1, 86 (м, 2Н) , 1,ΙΟΙ,60 (м, 2Н) , 1,45-1,31 (м, 2Н) . Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,90 (с, 1Н) , 8,20 (с, 1Н) , 7,31 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 7,27-7,19 (м, 2Н), 7,117,06 (м, 1Н) , 3,95 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 3,45-3,16 (м, 6Н), 2,80 (дд, J=6,5, 13,2 Гц, 1Н) , 2,68 (дд, J=7,3, 13,1 Гц, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,33-2,26 (м, 2Н) , 2,13 (с, ЗН) , 2,07-1,97 (м, 1Н), 1,73 (с, 1Н). Ή ЯМР Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,89 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,31 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 7,27-7,20 (м, 2Н), 7,09 (дд, J=l,4, 8,2 Гц, 1Н), 3,95 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 3,60-3,15 (м, 4Н), 2,80 (дд, J=6,6, 13,1 Гц, 1Н), 2,69 (дд, J=7,l, 13,1 Гц, 1Н) , 2,48-2,44 (м, 2Н), 2,40 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,38-2,33 (м, 1Н), 2,21 (дд, J=3,8, 7,1 Гц, 1Н), 1,74 (с, 2Н) , 1,59-1,52 (м, 1Н) , 0,46-0,37 (м, 2Н) , 0,34-0,28 (м, 2Н) . ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,90 (с, 1Н), 8,49 (дд, J=0,9, 3,9 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,76 (dt, J=l,8, 7,7 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,33-7,22 (м, 4Н), 7,09 (дд, J=l,4, 8,2 Гц, 1Н), 3,97-3,91 (м, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 3,48-3,42 (м, 4Н), 2,80 (дд, J=6,5, 13,2 Гц, 1Н), 2,67 (дд, J=7,4, 13,2 Гц, 1Н), 2,42 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,412,24 (м, ЗН), 2,19-2,15 (м, 1Н), Rt=l,97 мин, m/z 413, 1 [М+Н] + (способ 1) ЖХ-МС Rt=2,19 мин, m/z 439, 1 [М+Н]+ (способ 1) Rt=2,24 мин, m/z 490,4 [М+Н]+ (способ 1)
- 68 039783
ил)пропан-1-он 1,72 (с, 2Н).
121 0 NH2 Цур Й N (% э.и.=69%) 2-амино-З-(З-фтор-4-((5метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4ил)окси)фенил)-1- ((IS,4S)-5-метил-2,5диазабицикло[2,2,1]— гептан-2-ил)пропан-1-он 1Е-1/(IS,4S)-2метил-2,5диазабицикло[2,2,1]гептан ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,90 (с, 1Н), 8,19-8,17 (м, 1Н), 7,33-7,22 (м, ЗН) , 7,14-7,08 (м, 1Н) , 4,51 & 4,27 (2хс, 1Н) , 3, 84-3,47 (м, ЗН) , 3,18-3,08 (м, 1Н), 3,02-2,95 (м, 1Н) , 2, 83-2, 67 (м, 4Н) , 2,43-2,39 (м, ЗН), 2,31-2,27 (м, 2Н), 2,172,02 (м, 2Н) , 1, 76-1, 67 (м, 1Н) , 1,52 & 1,36 (2хд, J=9,6 Гц, 1Н). Rt=l,97 мин, m/z 425, 3 [М+Н]+ (способ 3)
Пр. Структура/название Промежуточное соединение 1Е/амин ХН ЯМР ЖХ-МС
122 У,, $1 -1 (% э.и. = 65%) (S)-2-амино-З-(З-фтор-4- 1Е-1/4(пиперидин-4ил)пиридин ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,91 (с, 1Н) , 8,47 (д, J=5, 7 Гц, 1Н) , 8,37 (д, J=5,7 Гц, 1Н) , 8,20 & 8,09 (2хс, 1Н) , 7, 36-7,22 (м, 5Н) , 7,18-7,11 (м, 2Н) , 4,59-4,53 (м, 1Н) , 4,11-3,97 (м, 2Н) , 3,08 & Rt=2,24 мин, m/z 475,3 [М+Н]+ (способ 3)
((5-метил-7Н-пирроло[2,3— d]пиримидин-4- ил)окси)фенил)-1-(4- (пиридин-4-ил)пиперидин1-ил)пропан-1-он 2,96 (2xt, J=12,7 Гц, 1Н) , 2,892,82 (м, 1Н) , 2,78-2, 70 (м, 1Н) , 2,68-2,51 (м, 1Н), 2,40 (2хс, ЗН), 1,87-1,69 (м, 4Н), 1,68-1,57 & 1,52-1,41 (м, 1Н), 1,33-1,23 & 1,09-0,98 (м, 1Н).
123 ХуССу Г ώ (% э.и.=49%) (S)-2-амино-1-(4-бензил4-гидроксипиперидин-1ил)-3- (З-фтор-4-( (5метил-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-4- ил)окси)фенил)пропан-1-он 1Е-1/4-бензил- пиперидин-4-ол ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 9,02 (с, 1Н) , 8,32 & 8,24 (с, 1Н) , 7,357,27 (м, ЗН) , 7,24-7, 02 (м, 5Н) , 6,94 (д, J=10,3 Гц, 1Н), 4,47-4,43 & 4,30-4,26 (м, 1Н), 4,04-3,95 (м, 1Н) , 3, 57-3,52 (м, 1Н) , 3,38-2,78 (м, 5Н) , 2,76 (с, 1Н) , 2,67 (с, 1Н) , 2,49 & 2,41 (2хс, ЗН) , 1,571,37 & 0,84-0,77 (м, 6Н). Rt=3,06 мин, m/z 504,2 [М+Н]+ (способ 1)
124 0 nh 2 X (% э.и.=59%) 1Е-1/1,2,3,4тетрагидроизохинолин ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,89 (с, 1Н) , 8,11 (д, J=16,l Гц, 1Н) , 7,32-7,05 (м, 8Н) , 4, 77-4, 65 (м, 1Н) , 4,53 (д, J=16,8 Гц, 1Н) , 4, 07-3, 99 (м, 1Н) , 3, 80-3,57 (м, 2Н), 2,90-2,67 (м, 4Н), 2,42 (д, Rt=3,18 мин, m/z 446,3 [М+Н]+ (способ 3)
- 69 039783
(S)- 2 -амино-1-(3,4дигидроизохинолин-2(1Н)ил)-3-(З-фтор-4-((5метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4- ил)окси)фенил)пропан-1-он J=2,l Гц, ЗН), 1,82-1,82 (м, 2Н).
Пр. Структура/название Промежуточное соединение 1Е/амин Ή ЯМР ЖХ-МС
125 о Го 0XJ nh2 н ПЭ (% э.и.=49%) (S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ((5-метил-7Н- пирроло[ 2,З-d]пиримидин4-ил)окси)фенил)-N- (тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид 1Е- 1/тетрагидро2Н-пиран-4амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,90 (с, 1Н) , 8,19 (с, 1Н) , 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,30 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (м, 2Н) , 7,08 (дд, J=l,5, 8,3 Гц, 1Н), 3,84-3,69 (м, ЗН), 3,42-3, 33 (м, ЗН) , 2,90 (дд, J=5,6, 13,2 Гц, 1Н), 2,70 (дд, J=7,9, 13,2 Гц, 1Н), 2,41 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 1,79 (с, 2Н), 1,69-1,60 (м, 2Н), 1,45-1,31 (м, 2Н). Rt=2,64 мин, m/z 414,3 [М+Н]+ (способ 3)
126 0 γρΜ nh2 LA Ύ d (% э.и.=71%) (S)-2-амино-З-(З-фтор-4((5-метил-7Н- пирроло[ 2,З-d]пиримидин4-ил)окси)фенил)-1- (4(пиридин-3- илокси)пиперидин-1ил)пропан-1-он 1Е-1/3- (пиперидин-4илокси)пиридин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,90 (с, 1Н) , 8,29 (дд, J=2,8, 14,6 Гц, 1Н) , 8,20-8,15 (м, 2Н), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,34-7,22 (м, 4Н), 7,11 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,69-4,65 (м, 1Н), 3,98 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 3,91-3,87 (м, 1Н), 3,84-3,65 (м, 1Н), 3,43- 3,19 (м, ЗН), 2,84 (дд, J=6,l, 13,0 Гц, 1Н), 2,71-2,64 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 1,99-1,71 (м, 2Н), 1,70-1,28 (м, ЗН) . Rt=2,53 мин, m/z 491,4 [М+Н]+ (способ 3)
127 0 Jex NH2 4Э ° ό (S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ((5-метил-7Н- пирроло[2,З-d]пиримидин4-ил)окси)фенил)-1- (4(фенилсульфонил)пипериди н-1-ил)пропан-1-он 1Е-1/4- (бензолсульфонил) пиперидин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,90 (с, 1Н), 8,24-8,16 (м, 1Н), 7,87-7,65 (м, 5Н), 7,30-7,22 (м, ЗН), 7,117,03 (м, 1Н), 4,55-4,41 (м, 1Н), 4,12-4,00 (м, 1Н), 3,95-3,90 (м, 1Н), 3,58-3,51 (м, 1Н), 3,05-2,83 (м, 1Н) , 2,80 (дд, J=5,2, 13,3 Гц, 1Н), 2,71-2,52 (м, 2Н), 2,45-2,40 (м, ЗН), 1,93-1,49 (м, 4Н), 1,41- 1, 08 (м, 2Н) . Rt=3,02 мин, m/z 538,1 [М+Н]+ (способ 1)
Пр. Структура/название | Промежуточное | ХН ЯМР | ЖХ-МС
- 70 039783
соединение 1Е/амин
128 о An ΥυΫ-Α 0А nh2H ОД Й N (S)-2-амино-З-(З-фтор-4((5-метил-7Н- пирроло[ 2 ,3-d]пиримидин4-ил)окси)фенил)-N-(2(пиридин-4- ил)этил)пропанамид 1Е-1/2- (пиридин-4ил)этан-1-амин А ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,90 (с, 1Н) , 8,45 (дд, J=l,6, 4,4 Гц, 2Н) , 8,17 (с, 1Н) , 7,99 (т, J=5,8 Гц, 1Н), 7,30 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 7,257,18 (м, 4Н), 7,07 (дд, J=l,4, 8,2 Гц, 1Н), 3,42-3,36 (м, ЗН), 2,90 (дд, J=5,l, 13,4 Гц, 1Н), 2,72 (т, J=7,l Гц, 2Н), 2,64 (дд, J=8,l, 13,4 Гц, 1Н), 2,42 (д, J=l,l Гц, ЗН), 1,77 (с, 2Н). Rt=2,09 мин, m/z 435,2 [М+Н]+ (способ 1)
129 0 АгАа 0А> nh2 L n4 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4- ((5-метил-7Нпирроло[2,З-d]пиримидин4-ил)окси)фенил)-1- ( (3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1- 1Е-1/(2S,6R)- 1,2,6-триметилпиперазин А ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,90 (с, 1Н), 8,20 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 7,347,26 (м, 1Н), 7,26-7,21 (м, 2Н), 7,08 (д, J=8,l Гц, 1Н), 4,25-4,15 (м, 1Н) , 4, 03-3, 96 (м, 1Н) , 3,813,65 (м, 1Н), 2,83-2,52 (м, 4Н), 2,42-2,40 (м, ЗН), 2,26 (дд, J=ll,l, 12,7 Гц, 1Н), 2,14 (с, 1Н) , 2, 08-2,05 (м, ЗН) , 2,00-1,68 (м, 2Н) , 1, 03-0, 92 (м, 6Н) . Rt=2,06 мин, m/z 441,3 [М+Н]+ (способ 1)
ил)пропан-1-он
130 0 . . О 2'0, Ιό (S)-4-(4-(2 -амино- 3-(4 бензилпиперазин-1-ил)-3оксопропил)-2- фторфенокси)-7Нпирроло[ 2,З-d]пиримидин5-карбонитрил ΙΕ-j/l- бензилпиперазин А ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 8,43 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,40-7,20 (м, 8Н) , 7,11 (дд, J=l,3, 8,3 Гц, 1Н) , 6, 40-4, 40 (с, 2Н) , 4,00 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 3,39-3,34 (м, 6Н) , 2,82 (дд, J=6,4, 13,3 Гц, 1Н), 2,70 (дд, J=7,4, 13,1 Гц, 1Н), 2,37-2,27 (м, 2Н), 2,27-2,18 (м, 1Н) , 2, 15-2, 07 (м, 1Н) . Rt=2,15 мин, m/z 500,2 [М+Н] + (способ 1)
Пример 131.
Стадия А
Вг
4-Бром-1-тозил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (промежуточное соединение 131А-а).
4-Бром-7-азаиндол (5,0 г, 28,90 ммоль) растворяли в ДМФ (40 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в токе азота. Добавляли по частям гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1,50 г, 37,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. В течение 10 мин добавляли по каплям раствор 4-толуолсульфонил хлорида (5,77 г, 30,37 ммоль) в ДМФ (10 мл), и затем реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Реакционную смесь осторожно выливали в холодную воду (100 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией и сушили в вакууме. Продукт получали в виде твердого вещества не совсем белого цвета (9,12 г).
ЖХМС (метод 6): Rt=l,59 мин, m/z 351,1/353,1 [М+Н]+.
Стадия В
Метил (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 131В).
-71 039783
Раствор промежуточного соединения 1В-с (500 мг, 1,69 ммоль), трет-бутилдиметилсилил хлорида (306 мг, 2,03 ммоль) и имидазола (288 мг, 5,25 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (15 мл) и водой (15 мл) и органический слой отделяли, промывали водой (2x10 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (769 мг).
ЖХМС (метод 6): Rt=1,89 мин, m/z 432,4 [M+Na]+.
Стадия С о θ м θ
Метил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 131С).
К раствору промежуточного соединения 131В (692 мг, 1,69 ммоль) в смеси ТГФ (10 мл) и ДМФ (1 мл) добавляли гидрид натрия (72 мг, 1,80 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли метил йодид (316 мг, 5,08 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл) и органический слой отделяли, промывали водой (2x10 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали. Продукт очищали на картридже Si (25 г), элюируя 0-25% этилацетатом в циклогексане с получением желаемого продукта в виде масла желтого цвета (436 мг).
ЖХМС (метод 6): Rt=1,95 мин, m/z 424,3 [М+Н]+.
Стадия D о
Метил N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-тирозинат (промежуточное соединение 131D).
Раствор промежуточного соединения 131С (436 мг, 1,03 ммоль) в смеси уксусной кислоты (4,45 мл), ТГФ (1,5 мл) и воды (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем при температуре 40°С в течение 18 ч и при температуре 75°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и pH доводили до pH 10 осторожным добавлением твердого карбоната калия. Продукт экстрагировали этилацетатом (15 мл) и органический слой сушили (Na2SO4) и упаривали. Продукт очищали на картридже Si (25 г), элюируя 0-25% этилацетатом в циклогексане с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии (110 мг).
ЖХМС (метод 9): Rt=2,95 мин, m/z 332,2 [M+Na]+.
Стадия Е
Метил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3-(4-((1-тозил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 131Е-а).
Промежуточное соединение 131Е-а получали из промежуточного соединения 131А-а и промежуточного соединения 131D с использованием того же способа, который использовался на стадии D примера 1.
ЖХМС (метод 9): Rt=4,18 мин, m/z 580,1 [М+Н]+.
Стадия F
(S)-2-((трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино)-3-(4-((1-тозил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4- 72 039783 ил)окси)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 131F-a).
Промежуточное соединение 131F-a получали из промежуточного соединения 131Е-а с использованием того же способа, который использовался на стадии Е примера 1.
ЖХМС (метод 9): Rt=3,77 мин, m/z 566,1 [М+Н]+.
Стадия G
трет-Бутил (S)-(1-(циклогексиламино)-1-оксо-3-(4-((1-тозил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4 ил)окси)фенил)пропан-2-ил)(метил)карбамат (промежуточное соединение 131G-a).
Промежуточное соединение 131G-a получали из промежуточного соединения 131F-a и циклогексилметанамина с использованием того же способа, который использовался на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 9): Rt=4,39 мин, m/z 647,2 [М+Н]+.
Стадия Н
(S)-3-(4-((1H-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-циклогексил-2-(метиламино)пропанамид (пример 131).
Промежуточное соединение 131G-a (118 мг, 0,182 ммоль) растворяли в смеси ДХМ (4 мл) и ТФУ (4 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали на SCX-2 картридж (10 г). После промывки метанолом продукт элюировали 2М раствором аммиака в метаноле и летучие вещества упаривали. Остаток растворяли в диоксане (4 мл) и добавляли 4М гидроксид натрия (4 мл). Смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли смесью ДХМ/1РА (10:1) (10 мл) и промывали насыщенным солевым раствором. Водный слой экстрагировали далее с помощью ДХМ (3x10 мл) и объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и упаривали. Продукт очищали с помощью ВЭЖХ, элюируя с градиентом 0-80% ацетонитрила в воде (добавляли 0,1% NH4OH) с получением твердого вещества белого цвета (27 мг).
Rt=2,47 мин, m/z 393,3 [М+Н]+ (способ 1).
1H ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО) δ 11,72 (с, 1Н), 8,05 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=2,6, 3,3 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,06 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,36 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,21 (дд, J=1,9, 3,5 Гц, 1Н), 3,57-3,47 (м, 1Н), 3,10 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 2,76 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,87 (с, 1Н), 1,69-1,48 (м, 4Н), 1,29-0,99 (м, 6Н).
% э.и.=38%.
Примеры 132-144.
Следующие соединения по примерам были получены тем же способом, что и в примере 131, путем замены на каждой стадии соответствующих исходных соединений.
Получение промежуточного соединения 131А-Ь.
Следующее промежуточное соединение получали тем же способом, что и промежуточное соединение 131А-а из указанного исходного соединения.
Промежут. соедин. Структура Исходное соединение ЖХ-МС
131А-Ь Ή 0 Q __ 0 4-Бром-3-метил-7азаиндол Rt=l,71 мин, т/ζ 365,0/367,0 [М+Н]+ (способ 6)
Получение промежуточных соединений от 131Е-Ь до 131Е-е.
Следующие промежуточные соединения были получены тем же способом, что и промежуточное соединение 131Е-а, исходя из указанных исходных соединений в соответствии со способом, используемым на стадии D примера 1.
- 73 039783
Промежут. соедин. Структура Исходные соединения ЖХ-МС
131Е-Ь V»»о \___/ Vo -η с V >° А °i 131A-b и IB-b Rt = l,74 мин, m/z 598,2 [M+H]+ (способ 6)
131Е-С 0V HN 0 Γό ή Τ° 131A-b и IB-c Rt=l,79 мин, m/z 580,2 [M+H]+ (способ 6)
131E-d 0AJ ΗΝγΟ Γά V V 131A-b и IB-d Rt=l,79 мин, m/z 580,2 [M+H]+ (способ 6)
131Е-е o-V €ί5 V ОС oa u 0 о 131A-a и IB-d Rt=4,03 мин, m/z 566,1 [M+H]+ (способ 9)
Получение промежуточных соединений от 13IF-b до 13IF-e.
Следующие промежуточные соединения были получены исходя из указанных исходных соединений в соответствии со способом, используемым на стадии Е примера 1.____________
Промежуточное соединение Структура Исходные соединения ЖХ-МС
131F-b 0 Fk%>kA'OH 0O HN 0 C v OP U 0 / 131E-b Rt=l,71 мин, m/z 584,2 [M+H]+ (способ 6)
131F-C 0 , 0O HN 0 Αό v 0=3' N ό 131Е-С Rt=l,69 мин, m/z 566,2 [M+H]+ (способ 6)
131F-d 0 кк^Ан 0O НО о О v Ν'» J0 5 131E-d Rt=l,68 мин, m/z 566,2 [M+H]+ (способ 6)
131F-e 0 kk^'^o'H 0ΛΑ ΗΝγΟ СО ь Ν'» Vo 131E-e Rt=3,68 мин, m/z 552,1 [M+H]+ (способ 9)
-74039783
Получение соединений по примерам.
Следующие соединения по примерам были получены с использованием той же последовательности синтеза, что и в примере 131, путем замены на стадии G указанного промежуточного соединения 131F и амина.
Пр. Структура Промежуточное соединение 131Г/амин ХН ЯМР ЖХ-МС
132 о Ту О 0Ю νη2 Ум у и 2-амино-1-(4бензилпиперазин-1-ил)3- (З-фтор-4-( (3-метил1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан1-он 131F-b/1-бензил- пиперазин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,41 (с, 1Н) , 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,34-7,22 (м, 7Н), 7,16-7,13 (м, 1Н) , 7,10 (дд, J=l,4, 8,2 Гц, 1Н) , 6,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,96-3,91 (м, 1Н), 3,54-3,46 (м, 1Н), 3,43 (с, 2Н) , 3,42-3,29 (м, ЗН) , 2,79 (дд, J=6,5, 13,1 Гц, 1Н), 2,68 (дд, J=7,0, 13,3 Гц, 1Н), 2,39 (д, J=l,0 Гц, ЗН) , 2, 38-2,30 (м, 2Н), 2,212,12 (м, 1Н), 2,05-1,96 (м, 1Н), 1,77-1,76 (м, 2Н). Rt=2,11 мин, m/z 488, 4 [М+Н]+ (способ 1)
133 0 YrA 0АУ мн2 Ум 0 ъз 1- (4-ацетилпиперазин1-ил)-2-амино-З-(3фтор-4- ( (3-метил-1Н- 131F-b/l- (пиперазин-1ил)этан-1-он Ή ЯМР (400 МГц, Дб-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н) , 7,96 (д, J=5, 4 Гц, 1Н) , 7,34 (дд, J=l,7, 11,9 Гц, 1Н), 7,27-7,20 (м, 1Н) , 7,15-7,10 (м, 2Н) , 6,14-6,09 (м, 1Н) , 3, 98-3, 93 (м, 1Н) , 3, 50-3,37 (м, 6Н), 3,21-3,17 (м, 1Н), 2,83 (дд, J=6,l, 13,3 Гц, 1Н), 2,69 (дд, J=7,5, 13,2 Гц, 1Н) , 2,61-2,51 (м, 1Н), 2,37 Rt=2,07 мин, m/z 440, 3 [М+Н]+ (способ 1)
пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)пропан-1-он (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,ΙΟΙ, 77 (м, 2Н).
134 0 ГС 0АС nh2 Γό (S)-2-aMHHO-Nциклогексил-М-метил-З(4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)пропанамид 131F-c/Nметилциклогексанамин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,36 (с, 1Н), 7,99 (дд, J=l,8, 5,4 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (м, 2Н) , 7,13-7,10 (м, 1Н) , 7,07-7,01 (м, 2Н), 6,22 (дд, J=5,4, 10,9 Гц, 1Н), 4,27-4,16 & 3,51-3,40 (2хм, 1Н) , 3,90-3,80 (м, 1Н) , 2,19- 2,67 (м, 2Н) , 2,65 (д, J=l,8 Гц, ЗН) , 2,33-2,31 (м, ЗН) , 1,77-1,22 (м, ЮН), 1,20-0,95 (м, 2Н). Rt=2,68 мин, m/z 407, 3 [М+Н]+ (способ 1)
135 0 0XJ nh2 н U Γά А/ Η Ν ( % э.и .=7 9%) (S)-2-амино-Ы-бензил- 3- (4- ( (3-метил-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин- 131F- с/бензиламин ХН ЯМР (400 МГц, Дб-ДМСО) δ 11,35 (с, 1Н) , 8,32 (т, J=6,0 Гц, 1Н) , 7,99 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,28-7,12 (м, 8Н), 7,04 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,23 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,34-4,19 (м, 2Н) , 3,46 (дд, J=5,9, 7,5 Гц, 1Н) , 2,94 (дд, J=5,7, 13,3 Гц, 1Н) , 2,72 (дд, J=7,6, 13,3 Гц, 1Н), 2,34 (д, J=l,l Гц, ЗН), 1,92 (с, 2Н). Rt=2,48 мин, т/ ζ 401,2 [М+Н]+ (способ 1)
- 75 039783
136 4-ил)окси)фенил)пропанамид 0 131F- Rt=2,50
ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,37
oXJ а н U 56 АУ (% э.и.=72%) (R)-2-амино-Ы-бензил- 3- (4- ( (3-метил-1Нпирроло[ 2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)пропанамид d/бензиламин (с, 1Н) , 8,32 (т, J=6,0 Гц, 1Н) , 7,99 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 7,32-7,09 (м, 8Н) , 7, 06-7, 02 (м, 2Н) , 6,23 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 4,35-4,19 (м, 2Н) , 3,46 (дд, J=6,0, 7,4 Гц, 1Н) , 2,94 (дд, J=5,8, 13,3 Гц, 1Н), 2,72 (дд, J=7,6, 13,3 Гц, 1Н) , 2,34 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 1,80 (с, 2Н). мин, m/z 401,2 [М+Н]+ (способ 1)
137 А XX SJ NH2 H A (S)-2-амино-З-(4-((3- метил-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-4ил)окси)фенил)-Nфенилпропанамид 131F-с/анилин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,34 (с, 1Н), 9,84 (с, 1Н), 7,95 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,60-7,58 (м, 2Н), 7,34-7,28 (м, 4Н), 7,13-7,08 (м, 1Н) , 7,05 (д, J=23,5 Гц, ЗН) , 6,17 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,60 (дд, J=5,9, 7,7 Гц, 1Н) , 3,01 (дд, J=5,7, 13,4 Гц, 2Н) , 2,79 (дд, J=7,6, 13,0 Гц, 2Н), 2,31-2,30 (м, ЗН). Rt=2,47 мин, m/z 387,2 [М+Н]+ (способ 1)
138 A XX 5ό nA (% э.и.=80%) (R)-2-амино-З-(4-((3метил-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-4ил)окси)фенил)-Nфенилпропанамид 131Г-б/анилин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,34 (с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 7,95 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,61-7,58 (м, 2Н), 7,34-7,27 (м, 4Н), 7,12-7,09 (м, 1Н) , 7,08-7,01 (м, ЗН) , 6,17 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,58 (дд, J=5,7, 7,8 Гц, 1Н) , 3,00 (дд, J=5,7, 13,3 Гц, 1Н) , 2,77 (дд, J=7,9, 13,3 Гц, 1Н) , 2,31 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,00-1,94 (с, 2Н). Rt=2,47 мин, m/z 387,2 [М+Н]+ (способ 1)
139 0 131F- ХН ЯМР (400 МГц, d6-flMCO) δ 11,33 Rt=2,73
0ХАСй Ό 55 А (% э.и.=76%) (S) -2-амино-]Ч(циклогексилметил)-3(4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)пропанамид с/циклогексил- метанамин (с, 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,74 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,11 (дд, J=l,l, 2,1 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,39 (т, J=6,7 Гц, 1Н), 2,97-2,77 (м, ЗН), 2,69 (дд, J=7,2, 13,4 Гц, 1Н), 2,33 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 1,74 (с, 2Н), 1,66-1,49 (м, 5Н), 1,35-1,23 (м, 1Н), 1,15-1,07 (м, ЗН), 0,90-0,68 (м, 2Н). мин, m/z 407, 3 [М+Н]+ (способ 1)
- 76 039783
140 0 Τή « к (% э.и.=71%) (R)-2-амино-Ы(циклогексилметил)-3- ( 4 —( (3-метил-1Нпирроло[ 2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)пропанамид 131F- d/циклогексил- метанамин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,35 (с, 1Н) , 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,75 (т, J=5,9 Гц, 1Н) , 7,26 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,11 (дд, J=l,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,22 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,43-3,37 (м, 1Н), 2,97-2,76 (м, 4Н), 2,69 (дд, J=7,3, 13,2 Гц, 1Н) , 2,33 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 1,66-1,53 (м, 6Н), 1,32-1,07 (м, 4Н), 0,84-0,71 (м, 2Н) . Rt=2,74 мин, m/z 407, 3 [М+Н]+ (способ 1)
141 0 Гт 0AJ nh2 h w N N (% э.и.=76%) (S)-2-амино-Ыциклогексил-3-(4-((3метил-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-4- ил)окси)фенил)- 131Г-с/цикло- гексанамин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,36 (с, 1Н) , 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,57 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,26 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 7,04 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,23 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,54-3, 45 (м, 1Н) , 2,85 (дд, J=5,9, 13,3 Гц, 1Н) , 2,67 (ДД, J=7,4, 13,3 Гц, 1Н) , 2,32 (д, J=l,0 Гц, ЗН) , 2, 06-2, 05 (с, 2Н) , 1,68-1,49 (м, 5Н), 1,30-1,00 (м, 6Н) . Rt=2,58 мин, m/z 393, 3 [М+Н]+ (способ 1)
пропанамид
142 0 ГТ 0Aj NH2 н Τύ Μ -Ν Η Ν (% э.и.=72%) (R)-2-амино-Ыциклогексил-3-(4-((3метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид 131Г-б/цикло- гексанамин ХН ЯМР (400 МГц, Д6-ДМСО) δ 11,35 (с, 1Н) , 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,57 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 7,26 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,12 (дд, J=l,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6,23 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,53-3,45 (м, 1Н), 3,29-3,33(м, 1Н), 2,85 (дд, J=5,9, 13,2 Гц, 1Н) , 2,67 (дд, J=7,5, 13,2 Гц, 1Н), 2,32 (д, J=l,0 Гц, ЗН) , 1,80 (с, 2Н), 1,69-1,49 (м, 6Н) , 1,29-1,01 (м, 4Н) . Rt=2,59 мин, m/z 393,2 [М+Н]+ (способ 1)
143 0 OX1 1 ЦД Ν Ν (R)-3-(4-((1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)-2амино-N- 131F- е/циклогексил-N- метилметанамин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,72 (с, 1Н), 8,08-8,05 (м, 1Н), 7,36- 7,32 (м, 1Н) , 7,28 (дд, J=8,4, 16,1 Гц, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 6,386,35 (м, 1Н) , 6,19-6,16 (м, 1Н) , 3,90-3,76 (2хт, 1Н) , 3,23 (дд, J=7,2, 13,1 Гц, 1Н) , 2, 99-2, 92 (м, 1Н) , 2,87 и 2,77 (2xs, ЗН), 2,862,78 (м, 1Н), 2,71-2,61 (м, 1Н), Rt=2,78 мин, m/z 407, 3 [М+Н]+ (способ 1)
- 77 039783
(циклогексилметил)-N- метилпропанамид 1,92 (м, 2Н), 1,63-1,42 (м, 6Н), 1,17-1,05 (м, ЗН), 0,90-0,75 (м, 2Н) .
144 о 0ХД nh2 1 UJ й Ν (R)-3-(4-((1Hпирроло[2,3-b]пиридин4-ил)окси)фенил)-2амино-М-бензил-Ы- метилпропанамид 131Е-е/Ы-метил- 1-фенилметан- амин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,72 (с, 1Н), 8,08-8,05 (м, 1Н), 7,35- 7,19 (м, 6Н) , 7,14-7,03 (м, 4Н), 6,40-6,34 (м, 1Н), 6,20-6,17 (м, 1Н), 4,63-4,33 (м, 2Н), 4,00-3,80 (2хт, 1Н), 2,87 (дд, J=7,0, 13,1 Гц, 1Н) , 2, 83-2,76 (2xs, ЗН) , 2,76-2,63 (м, 1Н) , 1,84 (с, 2Н) . Rt=2,48 мин, m/z 401,2 [М+Н]+ (способ 1)
Пример 145.
Стадия А
трет-Бутил (S)-(3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1 -оксо-1 -(фениламино)пропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 145А-а).
Промежуточное соединение 145А-а получали из (Б)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-фтор-4гидроксифенил)пропановой кислоты и анилина, используя способ, аналогичный тому, который применялся на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=l,36 мин, m/z 373,1 [М-Н]'.
Стадия В
трет-Бутил (S)-(3-(3-фтор-4-((3-метил-1 -тозил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -оксо1-(фениламино)пропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 145В-а).
Промежуточное соединение 145В-а получали из промежуточных соединений 145А-а и 131А-Ь, используя способ, аналогичный тому, который применялся на стадии D примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=l,80 мин, m/z 659,3 [М+Н]+.
Стадия С
(8)-2-Амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-Хфенилпропанамид (пример 145).
Промежуточное соединение 145В-а (180 мг, 0,274 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ТФУ (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 мин летучие вещества упаривали и остаток растворяли в метаноле. Раствор помещали на картридж SCX-2 (5 г). После промывки ДХМ и метанолом свободное основание элюировали 2М раствором аммиака в метаноле. Упаривание давало остаток, который опять растворяли в метаноле (5 мл). Добавляли гидрат гидроксида лития (22 мг, 0,516 ммоль) в воде (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем при температуре 50°С в течение 2 ч. Метанол упаривали и водную смесь экстрагировали ДХМ (12 мл). Органический продукт сушили (Na2SO4) и упаривали. Продукт очищали с помощью ВЭЖХ, элюируя с градиентом 10-98% ацетонитрила в воде (0,1% NH4OH) с получением твердого вещества белого цвета (14 мг).
-78039783
Rt=2,62 мин, m/z 405,2 [М+Н]+ (способ 1).
1H ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,38 (с, 1Н), 9,84 (с, 1Н), 7,94 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,36-7,12 (м, 6Н), 7,05 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 6,08 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 3,60 (дд, J=5,7, 7,9 Гц, 1Н), 3,01 (дд, J=5,5, 13,4 Гц, 1Н), 2,79 (дд, J=8,1, 13,4 Гц, 1Н), 2,37 (д, J=1,0 Гц, 3Н), 2,00 (с, 2H).
Примеры 146-149.
Следующие соединения по примерам были получены тем же способом, что и в примере 145 путем замены соответствующих исходных соединений на каждой стадии.
Получение промежуточных соединений от 145А-Ь до 145A-d.
Следующие промежуточные соединения были получены тем же способом, что и промежуточное соединение 145А-а, путем замены тирозина на стадии А примера 145 указанным амином.
Промежут. соедин. Структура Исходное соединение ЖХ-МС
145А-Ь Q т 3-Фтор-L-тирозин и циклогексанамин Rt=3,33 мин, m/z 381,1 [М+Н]+ (способ 7)
14 5А-с Q X 3-Фтор-D-тирозин и циклогексанамин Rt=l,15 мин, m/z 379,3 [М-Н](способ 6)
145A-d Q LL о X 3-Фтор-D-тирозин и анилин Rt=l,41 мин, m/z 373,2 [М-Н](способ 6)
Получение промежуточных соединений от 145В-Ь до 145В-е.
Следующие промежуточные соединения были получены тем же способом, что и промежуточного соединения 145В-а, исходя из указанных исходных соединений.
Промежуточное соединение Структура Исходные соединения ЖХ-МС
145В-Ь оХ Ν Л /^0 0 145А-Ь и 131А-а Rt=l,75 мин, т/ z 651,3 [М+Н]+ (способ 6)
145В-С Д0 х° 00 J /V oj N А /А 0 145А-а и 131А-а Rt=l,73 мин, m/z 645,2 [М+Н]+ (способ 6)
145B-d ° JX ° Ά' “уу, ° IX 145А-С и 131А-Ь Rt=l,79 мин, m/z 665,3 [М+Н]+ (способ 6)
145В-е ч %JJ< % - °%<р ° LX 145A-d и 131А-Ь Rt=l,77 мин, m/z 659,2 [М+Н]+ (способ 6)
Получение соединений по примерам.
Следующие соединения по примерам были получены тем же способом, что и в примере 145, следуя той же последовательности синтеза, но путем замены на стадии С на промежуточное соединение, указанное в таблице далее.
- 79 039783
Пр. Структура Промежут соедин. Ή ЯМР ЖХ-МС
146 0 4ί r Д - Ч 9 0JU nh2 h Ч Η Ν (S)-3- (4- ( (1Н-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)окси)-3- фторфенил)-2-амино-Ыциклогексилпропанамид 145В-Ь Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,76 (с, 1Н), 8,05 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=2,l, 3,2 Гц, 1Н), 7,29-7,24 (м, 2Н), 7,11-7,07 (м, 1Н) , 6,33 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 6,286,24 (м, 1Н), 3,56-3,47 (м, 1Н), 3,38 (т, J=6,7 Гц, 1Н) , 2,87 (дд, J=6,0, 13,2 Гц, 1Н), 2,76-2,67 (м, 1Н), 1,77 (с, 2Н), 1,70-1,57 (м, 4Н), 1,30-1,04 (м, 6Н) . Rt=2,50 мин, т/z 397,2 [М+Н]+ (способ 3)
147 чд 0XJ nh2 h ч Η Ν (S)-3- (4- ( (1Н-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)окси)-3фторфенил) -2-амино-1Ффенилпропанамид 145В-С Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,74 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 8,02 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,60 (дд, J=l,l, 8,6 Гц, 2Н) , 7,37-7,24 (м, 5Н), 7,15 (дд, J=l,5, 8,3 Гц, 1Н), 7,05 (тт, J=l,2, 7,4 Гц, 1Н), 6,28 (дд, J=0,4, 5,4 Гц, 1Н) , 6,20 (дд, J=l,9, 3,4 Гц, 1Н) , 3,61 (т, J=6, 9 Гц, 1Н) , 3,01 (дд, J=5,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,81 (дд, J=8,0, 13,4 Гц, 1Н), 2,01 (с, 2Н). Rt=2,41 мин, т/z 391,2 [М+Н]+ (способ 1)
148 0 гЧ 0ХУЧ Μ N (R)-2-амино-Ы-циклогексил- 3- (З-фтор-4-( (3-метил-1Нпирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид 145B-d Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,38 (с, 1Н) , 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,60 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 7,157,06 (м, 2Н) , 6,15 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 3,55-3,46 (м, 1Н), 3,38 (т, J=6,7 Гц, 1Н), 2,86 (дд, J=6,0, 13,2 Гц, 1Н) , 2,71 (дд, J=7,3, 13,0 Гц, 1Н), 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 1,77 (д, J=l,2 Гц, 2Н), 1,691,52 (м, 5Н), 1,29-1,16 (м, 2Н), 1,151,02 (м, ЗН). Rt=2,71 мин, m/z 411,2 [М+Н]+ (способ 1)
149 ча УГУ ν - L У у н 0Ч> nh2 <Ь5 (R)-2-амино-З-(З-фтор-4- ( (3-метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)- N-фенилпропанамид 145В-е Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,38 (с, 1Н) , 9,84 (с, 1Н) , 7,94 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,60 (д, J=7,5 Гц, 2Н) , 7,36-7,12 (м, 6Н), 7,05 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 6,08 (д, J=4,9 Гц, 1Н) , 3,60 (дд, J=5,7, 7,9 Гц, 1Н) , 3,01 (дд, J=5,5, 13,4 Гц, 1Н) , 2,79 (дд, J=8,l, 13,4 Гц, 1Н) , 2,37 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,00 (с, 2Н). Rt=2,62 мин, m/z 405, 2 [М+Н]+ (способ 1)
Пример 150.
Стадия А
Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропаноат (промежуточное соединение 150А).
Промежуточное соединение 150А получали из 2-амино-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропановой кислоты, используя способы, аналогичные тем, которые используются на стадиях А и В примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=l,27 мин, m/z 332,1 [M+Na]+.
-80039783
Стадия В о
ϋ / NH / оЦ
О
CCCj -с /Х /%
У
Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метил-3-(4-((1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 150В).
Промежуточное соединение 150В получали из промежуточного соединения 150А и промежуточного соединения 131А-а, используя способ, аналогичный тому, который применялся на стадии D примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,73 мин, m/z 580,2 [М+Н]+.
Стадия С о
JL JJ 7 NH 0·^^ оЦ Ofj v\
3-(4-((1Н-Пирроло[2,3-Ь]nиридин-4-ил)окси)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)-амино)-2метилпропановая кислота (промежуточное соединение 150С).
Промежуточное соединение 150В (1,0 г, 1,73 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли 2М гидроксид лития (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительную часть 2М гидроксида лития (1 мл) и нагревание продолжали в течение 4 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 18 ч реакционную смесь упаривали, обрабатывали 1М соляной кислотой (20 мл) и продукт экстрагировали ДХМ (30 мл). Органический экстракт сушили (Na2SO4) и упаривали с получением продукта в виде смолы (861 мг).
ЖХМС (метод 6): Rt=1,13 мин, m/z 412,3 [М+Н]+.
Стадия D о
н ΙΊ трет-Бутил (3-(4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(циклогексиламино)-2-метил-1оксопропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 150D).
Промежуточное соединение 150D получали из промежуточного соединения 15°С и циклогексанамина, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,45 мин, m/z 493,2 [М+Н]+ (способ 1).
Стадия D
3-(4-((1H-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-циклогексил-2-метилпропанамид (пример 150).
Соединение по примеру 150 получали из промежуточного соединения 150D, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 1): Rt=2,47 мин, m/z 393,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО) δ 11,71 (с, 1Н), 8,05 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,06 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,37 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,19 (дд, J=2,0, 3,5 Гц, 1Н), 3,51-3,43 (м, 1Н), 3,05 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 2,63 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 1,80 (с, 2Н), 1,70-1,47 (м, 5Н), 1,34-1,22 (м, 2Н), 1,21 (с, 3Н), 1,19-0,98 (м, 3Н).
- 81 039783
Получение соединения по примеру 151.
Соединение по примеру 151 получали из промежуточного соединения 15°С тем же способом, что и в примере 150, следуя той же последовательности синтеза, путем замены на стадии D на исходный амин, указанный в таблице ниже.
Пр. Структура Амин ХН ЯМР ЖХ-МС
151 L. U 7 nh2 m X н N 3-(4-(( 1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-2-амино-2метил-N-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид Тетрагидро -2Н-пиран4-амин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,71 (с, 1Н), 8,05 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=2,0, 3,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,07 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,38 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,18 (дд, J=l,3, 3,4 Гц, 1Н), 3,82-3,66 (м, ЗН), 3,36-3,26 (м, 2Н), 3,05 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 2,66-2,61 (м, 1Н), 1,79 (с, 2Н), 1,63-1,24 (м, 4Н), 1,22 (с, ЗН). Rt=l,89 мин, m/z 395,2 [М+Н]+ (способ 1)
Пример 152.
Стадия А
Бензил (S)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-фтор-4-((3-метил-1-((2-(триметилсилил) этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноил)пиперазин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 152А).
Промежуточное соединение 152А получали из 1Е-а и бензил пиперазин-1-карбоксилата с использованием способа, подобного используемому на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,89 мин, m/z 762,2 [М+Н]+.
Стадия В
трет-Бутил (S)-(3-(3-фтор-4-((3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3
b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -оксо-1 -(пиперазин-1 -ил)пропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 152В).
Промежуточное соединение 152А (1,50 г, 1,97 ммоль) растворяли в IMS (44,6 мл) и добавляли 10% палладий на углероде (187 мг). Смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода из баллона. Спустя 18 ч смесь фильтровали через Celite® и растворитель упаривали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на картридже Si 40 г, элюируя 0-10% 2М раствором аммиака метаноле в ДХМ. Продукт получали в виде твердого вещества белого цвета (951 мг).
ЖХМС (метод 6): Rt=1,39 мин, m/z 628,2 [М+Н]+.
Стадия С
(S)-2-Амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(пипераЗин-1ил)пропан-1-он (пример 152).
Промежуточное соединение 152В (66 мг, 0,11 ммоль) растворяли в ДХМ (1,2 мл) и добавляли ТФУ (1,2 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом и помещали на картридж SCX-25 г. После промывки метанолом продукт элюировали 2М раствором аммиака в метаноле. Упаривание давало остаток, который растворяли в ТГФ (1,2 мл). Добавляли 4М водный гидроксид натрия (1,2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной темпера- 82 039783 туре в течение 1 ч. После разбавления водой (8 мл) продукт экстрагировали этилацетатом (3x10 мл).
Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и упаривали. Продукт очищали с помощью
ВЭЖХ, элюируя с градиентом 10-98% ацетонитрила в воде (добавляли 0,1% NH4OH). Желаемый продукт получали в виде твердого вещества бежевого цвета (23 мг).
ЖХМС (метод 1): Rt=1,57 мин, m/z 398,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 8,00-7,96 (м, 1Н), 7,34-7,20 (м, 2Н), 7,15-7,08 (м, 2Н), 6,16-6,10 (м, 1Н), 3,96-3,89 (м, 1Н), 3,50-3,30 (м, 8Н), 2,80 (дд, J=6,2, 13,2 Гц, 1Н), 2,72-2,63 (м, 2Н), 2,552,52 (м, 1Н), 2,38-2,36 (м, 4Н).
% э.и. (н.о.).
Пример 153.
Стадия А
трет-Бутил (S)-(3-(3-фтор-4-((3-метил-1-((2-(триметuлсuлuл)этоксu)метил)-1Н-пирроло[2,3-
b] пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -оксо-1 -(4-(пиридазин-4-илметил)пиперазин-1 -ил)пропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 153А).
Раствор промежуточного соединения 152В (150 мг, 0,24 ммоль), пиридазин-4-карбальдегида (39 мг, 0,36 ммоль) и уксусной кислоты (0,05 мл) в DCE (3 мл) перемешивали при комнатной температуре над молекулярными ситами 4А в течение 2,5 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (127 мг, 0,60 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 1 ч. Смесь разбавляли метанолом и пропускали через картридж SCX-2 10 г. После промывки метанолом продукт элюировали 2М раствором аммиака в метаноле. Упаривание давало желаемый продукт (168 мг) который использовали без дальнейшей очистки.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,69 мин, m/z 720,3 [М+Н]+.
Стадия В
(S)-2-Амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пuрuдин-4-ил)окси)фенuл)-1-(4-(пиридазин-4илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он (пример 153).
Соединение по примеру 153 получали из промежуточного соединения 153А, используя способ, подобный используемому на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 1): Rt=2,07 мин, m/z 490,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н), 9,18-9,15 (м, 2Н), 7,99 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=2,4, 5,1 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=1,9, 11,8 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,11 (ДД, J=1,3, 8,3 Гц, 1Н), 6,17 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,93 (дд, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 3,53-3,36 (м, 4Н), 2,80 (дд, J=6,2, 13,2 Гц, 1Н), 2,67 (дд, J=7,5, 13,2 Гц, 1Н), 2,43-2,22 (м, 6Н), 2,18-2,10 (м, 1Н), 1,63-1,83 (с, 2Н).
Примеры 154-164.
Следующие соединения по примерам были получены тем же способом, что и в примере 153, путем замены на стадии А на соответствующий альдегид, указанный в таблице далее.
- 83 039783
Пр. Структура Альдегид 1Н ЯМР ЖХ-МС
154 0 χό х л3 VC п (S)-2-амино-З-(3-фтор- 4-((3-метил-1Нпирроло[ 2,3 —b]пиридин4-ил)окси)фенил)-1-(4( (2 —(метилтио)- пиримидин-4ил)метил)пиперазин-1ил)пропан-1-он 2-(Метилтио)пиримидин-4карбальдегид Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н) , 8,58 (д, J=5,l Гц, 1Н) , 7,99 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=l,9, 11,8 Гц, 1Н), 7,27-7,21 (м, 2Н), 7,15-7,09 (м, 2Н) , 6,17 (д, J=5,0 Гц, 1Н) , 3,95 (дд, J=6,9, 6,9 Гц, 1Н) , 3,54 (с, ЗН), 3,51-3,38 (м, ЗН), 2,80 (дд, J=6,4, 13,2 Гц, 1Н), 2,72-2,64 (м, 1Н), 2,462,42 (м, 5Н) , 2,39 (д, J=0,9 Гц, ЗН) , 2,34-2,22 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,75 (с, 2Н). Rt=2,39 мин, m/z 536, 1 [М+Н]+ (способ 1)
155 0 ρύύαλχ 0AJ νη2 Су bl А п (S)-2-амино-З-(3-фтор4-((3-метил-1Н- пирроло[ 2,3 —b]пиридин4-ил)окси)фенил)-1-(4- Пиразин-2карбальдегид Ή ЯМР (400 МГц, С16-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н) , 8,69 (д, XI,4 Гц, 1Н) , 8,59-8,54 (м, 2Н) , 7,99 (д, Х5,4 Гц, 1Н) , 7,31 (дд, XI,8, 11,8 Гц, 1Н), 7,24 (т, Х8,4 Гц, 1Н) , 7,15-7,09 (м, 2Н) , 6,17 (д, Х5,2 Гц, 1Н) , 3,94 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 3,65 (с, 2Н) , 3, 50-3,36 (м, 4Н) , 2,80 (дд, Х6,4, 13,1 Гц, 1Н), 2,68 (дд, Х7,3, 13,2 Гц, 1Н), 2,47-2,41 Rt=2,00 мин, m/z 490, 1 [М+Н]+ (способ 1)
(пиразин-2илметил)пиперазин-1ил)пропан-1-он (м, 2Н), 2,39 (д, Х0,8 Гц, ЗН), 2,342,25 (м, 1Н), 2,19-2,10 (м, 1Н), 1,74 (с, 2Н).
156 0 О V V Г Г (S)-2-амино-З-(3-фтор- 4-((3-метил-1Н- пирроло[ 2,3 —Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)-1-(4( (1-метил-1Н-имидазол- 2-ил)метил)пиперазин-1- ил)пропан-1-он 1-Метил-1Нимидазол-2карбальдегид Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 8,01 (д, Х5,4 Гц, 1Н), 7,31 (дд, Х2,0, 11,9 Гц, 1Н), 7,24 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 7,08 (д, J=l,l Гц, 1Н), 6,75 (д, XI,2 Гц, 1Н), 6,17 (д, Х4,9 Гц, 1Н) , 3, 97-3, 90 (м, 1Н) , 3,64 (с, ЗН) , 3,49 (с, 2Н), 3,47-3,35 (м, 4Н), 2,79 (дд, Х6,4, 13,2 Гц, 1Н), 2,67 (дд, Х7,4, 13,2 Гц, 1Н), 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,37-2,33 (м, 2Н), 2,24-2,14 (м, 1Н), 2,10-2,04 (м, 1Н), 1,72 (с, 2Н) . Rt=l,85 мин, m/z 492, 1 [М+Н]+ (способ 1)
157 0 0АД X Ln Хс Λ3 (S)-2-амино-З-(3-фтор- 4-((3-метил-1Н- 2-Метил- тиазол-4карбальдегид Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н) , 7,99 (д, Х5,4 Гц, 1Н) , 7,31 (дд, Х2,1, 11,8 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,24 (т, Х8,5 Гц, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 6,16 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 3,94 (т, Х6,9 Гц, 1Н) , 3,51 (с, 2Н), 3,50-3,34 (м, 4Н), 2,79 (дд, Rt=3,42 мин, m/z 509, 1 [М+Н]+ (способ 2)
- 84 039783
пирроло[ 2 ,3 -b ]пиридин4-ил)окси)фенил)-1-(4((2-метилтиазол-4- ил)метил)пиперазин-1ил)пропан-1-он J=6,4, 13,2 Гц, 1Н), 2,67 (дд, J=7,3, 13,3 Гц, 1Н), 2,62-2,62 (м, ЗН), 2,452,40 (м, 1Н), 2,39 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,34-2,24 (м, 1Н), 2,18-2,07 (м, 1Н), 1,73 (с, 2Н).
158 0 0А^ МН2 % А п (S)-2-амино-З-(3-фтор- 4-((3-метил-1Нпирроло[ 2,3 —b]пиридин4-ил)окси)фенил)-1-(4( (1-метил-1Н-имидазол5-ил)метил)пиперазин-1ил)пропан-1-он 1-Метил-1Н- имидазол-5карбальдегид А ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н) , 7,31 (дд, J=l,9, 11,9 Гц, 1Н) , 7,25 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,16-7,13 (м, 1Н), 7,13-7,08 (м, 1Н), 6,73-6,72 (м, 1Н), 6,16 (д, J=4,9 Гц, 1Н) , 3,94 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 3,60 (с, ЗН) , 3, 53-3, 34 (м, 6Н), 2,79 (дд, J=6,4, 13,2 Гц, 1Н), 2,68 (дд, J=7,3, 13,1 Гц, 1Н), 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,36-2,26 (м, 2Н), 2,23-2,11 (м, 1Н), 2,05-1,92 (м, 1Н), 1,77 (с, 2Н) . Rt=3,08 мин, m/z 492,2 [М+Н]+ (способ 2)
159 0 NH2 L_n H N Хиноксалин-2карбальдегид А ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н) , 9,03 (с, 1Н) , 8,12-8,05 (м, 2Н) , 8,02 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,87-7,82 (м, 2Н), 7,32 (дд, J=l,9, 12,0 Гц, 1Н), 7,25 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 7,13-7,08 (м, 1Н), 6,18 (д, J=5,0 Rt=3,67 мин, m/z 540,2 [М+Н]+ (способ 2)
(S)-2-амино-З-(3-фтор4-((3-метил-1Нпирроло[ 2 ,3-b]пиридин4-ил)окси)фенил)-1-(4(хиноксалин-2илметил)пиперазин-1ил)пропан-1-он Гц, 1Н) , 3,95 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 3,84 (с, 2Н), 3,58-3,37 (м, 4Н), 2,81 (дд, J=6,4, 13,2 Гц, 1Н), 2,68 (дд, J=7,3, 13,2 Гц, 1Н), 2,48-2,43 (м, 2Н), 2,40 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,37-2,28 (м, 1Н), 2,25-2,13 (м, 1Н) , 1, 79-1, 74 (м, 2Н) .
160 0 0А nh2 од '% , Ψ zAA’ (S)-2-амино-1-(4-(4-(3(диметиламино)пропокси) бензил)пиперазин-1-ил)3- (З-фтор-4- ( (3-метил- 1Н-пирроло [2,3 — Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он 4- (3- (Диметиламино ) пропокси)бензальдегид А ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=l,9, 12,0 Гц, 1Н), 7,24 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,15-7,13 (м, 1Н) , 7,12-7,07 (м, 1Н) , 6,86 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 6,16 (д, J=4,9 Гц, 1Н) , 3,98-3,92 (м, ЗН), 3,55-3,30 (м, 6Н), 2,79 (дд, J=6,5, 13,1 Гц, 1Н) , 2,67 (дд, J=7,3, 13,1 Гц, 1Н), 2,39 (д, J=l,l Гц, ЗН), 2,36-2,27 (м, 4Н), 2,18-2,14 (м, 1Н) , 2,13 (с, 6Н), 2,01-1,92 (м, 1Н) , 1, 87-1,77 (м, 2Н), 1,72-1,72 (м, 2Н) . Rt=3,90 мин, m/z 589, 3 [М+Н]+ (способ 2)
- 85 039783
161 0 1-(Метан- ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,41 (с, Rt=3,42
Sx^XV nh2 Ln . сульфонил)- 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,30 (дд, мин, m/z
\ Λ 1 пиперидин-4- J=l,9, 11,9 Гц, 1Н), 7,24 (т, J=8,4 573,2
νό о ΝΎ V H i o=s=o 1 (S)-2-амино-З-(3-фтор4-((3-метил-1Нпирроло[ 2 ,3-b]пиридин4-ил)окси)фенил)-1-(4((1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил)метил)пиперазин-1ил)пропан-1-он карбальдегид Гц, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 7,12-7,07 (м, 1Н) , 6,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,95 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 3, 59-3,48 (м, ЗН) , 3,45-3,32 (м, ЗН), 2,83 (с, ЗН), 2,78 (дд, J=7,2, 13,1 Гц, 1Н), 2,74-2,61 (м, ЗН), 2,38 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,372,28 (м, 2Н), 2,13-2,04 (м, ЗН), 1,971,85 (м, 1Н), 1,81-1,68 (м, 4Н), 1,671,53 (м, 1Н) , 1,17-1,04 (м, 2Н) . [М+Н]+ (способ 2)
162 0 Пиримидин-5- ХН ЯМР (400 МГц, С16-ДМСО) δ 11,40 (с, Rt=3,06
0АД NH2 Ln V А nV n^n h N (S)-2-амино-З-(3-фтор4-((3-метил-1Н- пирроло[ 2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)-1-(4- (пиримидин-5илметил)пиперазин-1ил)пропан-1-он карбальдегид 1Н) , 9,10 (с, 1Н) , 8,72 (с, 2Н) , 7,99 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=l,8, 11,9 Гц, 1Н), 7,24 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,17-7,13 (м, 1Н) , 7,13-7,08 (м, 1Н) , 6,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,93 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 3,50-3,36 (м, 4Н), 2,80 (дд, J=6,2, 13,2 Гц, 1Н), 2,67 (дд, J=7,5, 13,2 Гц, 1Н), 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН) , 2,37-2,21 (м, ЗН) , 2,20-2, 08 (м, 1Н) , 1,75-1,75 (м, 2Н) . мин, m/z 490, 1 [М+Н]+ (способ 2)
163 0 1-Метил-1Н- ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 (с, Rt=l,74
FrrvV пиразол-4- 1Н), 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,53 (с, мин, m/z
0AU nh2 AA /Аг /N-N (S)-2-амино-З-(3-фтор- 4-((3-метил-1Нпирроло[ 2 ,3-b]пиридин4-ил)окси)фенил)-1-(4((1-метил-1Н-пиразол-4ил)метил)пиперазин-1- ил)пропан-1-он карбальдегид 1Н), 7,33-7,21 (м, ЗН), 7,13 (с, 1Н), 7,10 (дд, J=l,3, 8,3 Гц, 1Н) , 6,15 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,92 (дд, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,49-3,34 (м, 4Н) , 3,29 (с, 2Н) , 2,78 (дд, J=6,3, 13,2 Гц, 1Н), 2,66 (дд, J=7,3, 13,1 Гц, 1Н), 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,342,26 (м, 2Н), 2,17-2,11 (м, 1Н), 2,082,02 (м, 1Н), 1,79-1,64 (с, 2Н). 492, 1 [М+Н]+ (способ 1)
164 0 1,2,3- ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 (с, Rt=2,09
XtVSx Тиадиазол-4- 1Н) , 9,05 (с, 1Н) , 7,98 (д, J=5,4 Гц, мин, m/z
0АГ МН2 %,Ν АА А nV s-n н N (3)-1-(4-( (1,2,3тиадиазол-4ил)метил)пиперазин-1ил)-2-амино-З-(3-фтор- 4-((3-метил-1Нпирроло[ 2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)пропан-1-он карбальдегид 1Н), 7,31 (дд, J=2,2, 12,2 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,147,08 (м, 2Н) , 6,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 4,02 (с, 2Н), 3,93 (дд, J=6,9, 6,9 Гц, 1Н), 3,54-3,35 (м, 4Н), 2,80 (дд, J=6,2, 13,2 Гц, 1Н), 2,69-2,62 (м, 1Н) , 2,47-2,41 (м, 2Н), 2,38 (д, J=l,0 Гц, ЗН), 2,36-2,30 (м, 1Н), 2,25-2,17 (м, 1Н), 1,77 (с, 2Н). 496, 0 [М+Н]+ (способ 1)
- 86 039783
Пример 165.
Стадия А
Метил (S)-3 -((4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3 -(3 -фтор-4-((3 -метил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноил)пиперазин-1-ил)метил)бензоат (промежуточное соединение 165А).
Промежуточное соединение 165А получали из промежуточного соединения 152В и метил 3формилбензоата, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии А примера 153.
ЖХМС (метод 4): Rt=1,51 мин, m/z 776,4 [М+Н]+.
Стадия В
(S)-3-((4-(2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-3-(3-фтор-4-((3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноил)пиперазин-1-ил)метил)бензойная кислота (промежуточное соединение 165В).
Промежуточное соединение 165В получали из промежуточного соединения 165А, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии Е примера 1.
ЖХМС (метод 4): Rt=1,42 мин, m/z 762,5 [М+Н]+.
Стадия С
трет-Бутил (S)-(3 -(3 -фтор-4-((3 -метил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 Н-пирроло [2,3
b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-(3-(метилкарбамоил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2ил)карбамат (промежуточное соединение 165С).
Промежуточное соединение 165С получали из промежуточного соединения 165В и метиламина, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 4): Rt=1,37 мин, m/z 775,5 [М+Н]+.
Стадия D
(S)-3-((4-(2-Амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноил)пиперазин-1-ил)метил)-N-метилбензамид (пример 165).
Соединение по примеру 165 получали из промежуточного соединения 165С, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 1): Rt=1,93 мин, m/z 545,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,41 (с, 1Н), 8,42-8,38 (м, 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,737,69 (м, 1Н), 7,41 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 7,31 (дд, J=2,1, 12,0 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,14-7,08 (м, 2Н), 6,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,93 (дд, J=6,6, 6,6 Гц, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 3,46-3,41 (м, 3Н), 2,84-2,76 (м, 4Н), 2,67 (дд, J=7,4, 13,1 Гц, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,37-2,30 (м, 2Н), 2,23-2,18 (м, 1Н), 2,06 (дд, J=7,4, 7,4 Гц, 1Н), 1,70 (с, 2Н).
- 87 039783
Пример 166.
Следующее соединение примера получали с использованием того же способа, что в примере 165, путем замены на стадии А на альдегид, который указан в таблице ниже.___________________________
Пр. Структура Альдегид Ή ЯМР ЖХ-МС
166 О Υττ О ΝΗ2 όό ό й Ν >О --мн (S)-5- ( (4-(2-амино-З-(3- фтор-4- ( (3-метил-1Н- пирроло[ 2 ,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропаноил) -пиперазин-1-ил)метил)- М-метилфуран-2карбоксамид Метил 5формилфуран2-карбоксилат Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 8,18 (кв, J=4,5 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=l,7, 11,8 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,14-7,08 (м, 2Н), 6,99 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 6,41 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 6,16 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,93 (дд, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н) , 3,51 (с, 2Н), 3,49-3,38 (м, 4Н), 2,80 (дд, J=6,l, 13,3 Гц, 1Н) , 2,72 (д, J=4,6 Гц, ЗН), 2,69-2,62 (м, 1Н), 2,39-2,22 (м, 6Н), 2,19-2,11 (м, 1Н), 1,70 (с, 2Н). Rt=l,95 мин, m/z 535,2 [М+Н]+ (способ 1)
Пример 167.
Стадия А
трет-Бутил (S)-(1 -(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-3 -(3 -фтор-4-((3 -метил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 167А).
Промежуточное соединение 167А получали из промежуточного соединения 152В и бензойной кислоты с использованием условий, подобных тем, которые использовали на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,81 мин, m/z 732,3 [М+Н]+.
Стадия В о
(S)-2-Амино-1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он (пример 167).
Пример 167 получали из промежуточного соединения 167А с использованием способа, подобного способу на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 2): Rt=3,51 мин, m/z 502,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н), 7,96 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,47-7,38 (м, 5Н), 7,35 (д, J=11,8 Гц, 1Н), 7,24 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (м, 2Н), 6,13 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,94-3,94 (м, 1Н), 3,71-3,37 (м, 7Н), 3,26-3,01 (м, 1Н), 2,84 (дд, J=5,8, 13,2 Гц, 1Н), 2,72-2,65 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 1,75 (с, 2Н).
Примеры 168-177.
Следующие соединения по примерам были получены тем же способом, что и в примере 167, путем замены на стадии А соответствующей карбоновой кислоты на указанные в таблице далее.
- 88 039783
Пр. Структура Кислота ХН ЯМР ЖХ-МС
168 0 0>V ΝΗ2 Ρ.Ν 0 Ь/ ύ (S)-2-амино-1-(4- (циклогексанкарбонил)пиперазин1-ил)-3- (З-фтор-4- ( (3-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он Циклогексан -карбоновая кислота ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н), 7,95 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=ll,7 Гц, 1Н) , 7,28-7,20 (м, 1Н), 7,157,10 (м, 2Н), 6,13-6,08 (м, 1Н), 3,97-3,92 (м, 1Н), 3,543,38 (м, 6Н), 3,21-3,13 (м, 1Н), 2,82 (дд, J=6,2, 13,1 Гц, 1Н), 2,70 (дд, J=7,2, 13,1 Гц, 1Н) , 2,61-2,53 (м, 1Н) , 2,37 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 1,80-1,61 (м, 7Н), 1,30-1,15 (м, 6Н). Rt=3,78 мин, m/z 508, 1 [М+Н]+ (способ 2)
169 о NH2 Ь 7 с п (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)-1-(4-(2- фенилацетил)пиперазин-1- ил)пропан-1-он 2-Фенилуксусная кислота ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н), 7,96 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,34-7,19 (м, 7Н), 7,14-7,09 (м, 2Н), 6,14-6,12 (м, 1Н), 3,99-3,89 (м, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,54-3,33 (м, 7Н), 3,28-3,19 (м, 1Н), 2,82 (дд, J=6,0, 13,4 Гц, 1Н) , 2,702,62 (м, 1Н), 2,38 (с, ЗН), 1,70 (с, 2Н). Rt=3,62 мин, m/z 516, 1 [М+Н]+ (способ 2)
170 о hl / (S)-2-амино-1-(4- (циклопропанкарбонил)пиперазин1-ил)-3-(З-фтор-4-((3-метил-1Нпирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он Циклопропан -карбоновая кислота ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н) , 7,95 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=l,6, 11,9 Гц, 1Н), 7,24 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,15-7,10 (м, 2Н), 6,11 (д, J=5, 0 Гц, 1Н) , 3, 97 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 3,74-3,36 (м, 7Н) , 3,28-3,12 (м, 1Н) , 2,83 (дд, J=6,3, 13,2 Гц, 1Н) , 2,70 (дд, J=7,4, 13,2 Гц, 1Н) , 2,38 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,01-1,92 (м, 1Н) , 1,76 (с, 2Н) , 0,740, 69 (м, 4Н) . Rt=3,25 мин, m/z 466, 1 [М+Н]+ (способ 2)
Пр. Структура Кислота ХН ЯМР ЖХ-МС
171 0 0+^ NH2 '' н 1 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3- метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)1-(4-(1-метилпиперидин-4- 1-Метилпиперидин-4 карбоновая кислота ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,40 (с, 1Н), 7,96 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=ll,7 Гц, 1Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,15-7,11 (м, 2Н), 6,11 (с, 1Н), 3,96-3,96 (м, 1Н), 3,553,41 (м, 6Н), 3,20-3,15 (м, 1Н), 2,87-2,65 (м, 4Н), 2,37 (д, J=0,8 Гц, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,92-1,82 (м, 2Н) , 1,76 (с, 2Н) , 1,55-1,50 Rt=l,84 мин, т/ζ 523, 1 [М+Н]+ (способ 1)
- 89 039783
карбонил)пиперазин-1- (м, 6Н) .
ил)пропан-1-он
172 0 4-((Диметил- Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,41 Rt=l,91
ттЛзу с с СЛ с амино)ме тил)б ензойная кислота (д, J=l,7 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,40-7,37 (м, 5Н), 7,27 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,15-7,11 мин, m/z 559, 2 [М+Н]+
(м, 2Н), 6,15 (д, J=5,4 Гц, 1Н), (способ 1)
1 (S)-2-амино-1-(4-(4- ((диметиламино)метил)бензоил)пиперазин-1-ил)-3(З-фтор-4-((3-метил-1Н- 4,13 (с, 2Н), 3,56-3,42 (м, 11Н), 2,91 (дд, J=5,7, 13,4 Гц, 1Н), 2,78 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 2,38 (с, ЗН) , 2,16 (с, 6Н) .
пирроло[ 2,3 —b]пиридин-4-
ил)окси)фенил)пропан-1-он
173 0 3-((Диметил- Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,44 Rt=l,95
FyYr Ό о-ЧА νη2 Ή' Λ амино)метил)б ензойная кислота (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7,98 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,56-7,46 (м, ЗН), 7,467,38 (м, 2Н), 7,32 (дд, J=8,3, 8,3 мин, m/z 559, 2 [М+Н]+
Η Гц, 1Н), 7,17 (д, J=ll,5 Гц, 2Н), (способ 1)
(S)-2-амино-1-(4-(3- 6,20 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,67 (с,
((диметиламино)метил)- 1Н), 3,90-3,47 (м, 11Н), 3,18-3,01
бензоил)пиперазин-1-ил)-3- (м, ЗН) , 2,46 (с, 6Н) , 2,38 (с,
(З-фтор-4-((3-метил-1Н- ЗН) .
пирроло[ 2,3 —b]пиридин-4 -
ил)окси)фенил)пропан-1-он
174 0 Пиридин-3- Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,40 (с, Rt=2,11
ΎνοΑο 1Λ ά Η Ν (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3- метил-1Н-пирроло[2,3- b]пиридин-4-ил)окси)фенил)- 1- (4-никотиноилпиперазин-1- ил)пропан-1-он карбоновая кислота 1Н), 8,67 (дд, J=l,7, 4,9 Гц, 1Н), 8,63 (д, J=l,5 Гц, 1Н) , 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7, 87-7, 82 (м, 1Н) , 7,49 (дд, J=4,9, 7,8 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=8,3, 8,3 Гц, 1Н), 7,16-7,10 (м, 2Н) , 6,14 (д, J=5,3 Гц, 1Н) , 3,97 (с, 2Н) , 3,59-3,50 (м, 7Н) , 2,872,81 (м, 1Н), 2,73-2,66 (м, 1Н), 2,38 (с, ЗН) . мин, m/z 503,2 [М+Н]+ (способ 1)
175 0 F ----- А 1-Метил-1Н— Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,38 (с, Rt=2,17
NH2 k-N 0 С λ Сл λν пиразол-4карбоновая кислота 1Н) , 8,07 (с, 1Н) , 7,94 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,35 (дд, J=2,l, 12,1 Гц, 1Н), 7,25 (дд, мин, m/z 506, 3 [М+Н]+
Η ζ (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3- b]пиридин-4-ил)окси)фенил)1-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4карбонил)пиперазин-1- J=8, 4, 8, 4 Гц, 1Н) , 7, 13 (дд, J=4,2, 4,2 Гц, 2Н), 6,12 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,97 (дд, J=6,7, 6,7 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,66-3,42 (м, 8Н), 2,85 (дд, J=6,0, 13,3 Гц, 1Н), 2,70 (дд, J=7,5, 13,2 Гц, (способ 3)
- 90 039783
ил)пропан-1-он 1Н), 2,37 (с, ЗН).
176 0 0AJ ΝΗ2 oS ό АЗ 1 (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)1-(4-(1-метил-1Н-имидазол-4карбонил)пиперазин-1ил)пропан-1-он 1-Метил-1Н— имидазол-4карбоновая кислота Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 7,66 (д, J=0,9 Гц, 2Н), 7,36 (дд, J=l,9, 12,1 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=l,2, 6,4 Гц, 2Н) , 6,11 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,27-3,86 (м, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 3,57-3,45 (м, 6Н), 2,83 (дд, J=6,4, 13,2 Гц, 1Н), 2,71 (дд, J=7,4, 13,2 Гц, 1Н), 2,37 (с, ЗН) . Rt=2,06 мин, m/z 506, 3 [М+Н]+ (способ 3)
Пр. Структура Кислота Ή ЯМР ЖХ-МС
177 О 0АУ ΝΗ2 Μ,ΝγΟ Х О (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3метил-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1- ( 4 —(тиазол-2карбонил)пиперазин-1ил)пропан-1-он Тиазол-2карбоновая кислота Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,38 (с, 1Н), 8,07-8,02 (м, 2Н), 7,91 (дд, J=4,8, 27,6 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=l,7, 11,9 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 6,12 (д, J=5,l Гц, 1Н), 4,34-4,00 (м, ЗН), 3,73-3,48 (м, 6Н) , 2, 89-2, 83 (м, 1Н) , 2,72-2,67 (м, 1Н), 2,38-2,34 (м, ЗН), 1,831, 83 (м, 2Н) . Rt=2,45 мин, m/z 509,3 [М+Н]+ (способ 3)
Пример 178.
Стадия А о
трет-Бутил 3-((3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(диметиламино)-1-оксопропан2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 178А).
Соединение по примеру 113 (45 мг, 0,139 ммоль), рацемическую 1-(третбутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту (33 мг, 0,153 ммоль) и DIPEA (72 мкл, 0,419 ммоль) растворяли в смеси ДМФ (2 мл) и ДХМ (5 мл). Добавляли HATU (63 мг, 0,166 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Упаривание давало остаток, который использовали без дополнительной очистки (82 мг).
ЖХМС (метод 6): Rt=1,08 и 1,09 мин, m/z 522,3 [М+Н]+.
Стадия В
N-(3-(4-((1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(диметиламино)-1-оксопропан-2ил)пирролидин-3-карбоксамид (пример 178).
Промежуточное соединение 178А (72 мг, сырое) растворяли в ДХМ (3 мл) и добавляли ТФУ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем летучие вещества упаривали. Остаток растворяли в метаноле и помещали на картридж SCX-2 2 г, который кондиционировали метанолом. После промывки метанолом продукт элюировали 2М раствором аммиака в метаноле. После упаривание растворителя остаток очищали с помощью ВЭЖХ, элюируя с градиентом 10-98% ацетонитрила в воде (добавляли 0,1% муравьиной кислоты). Желаемый продукт получали в виде твердого вещества не совсем белого цвета (24 мг).
ЖХМС (метод 3): Rt=1,93 мин, m/z 422,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, 06-ДМСО) δ 11,72 (с, 1Н), 8,45 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,07 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,33-7,30 (м, 3Н), 7,10-7,07 (м, 2Н), 6,36 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,14 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 4,96-4,88 (м, 1Н), 3,07-2,96 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,93-2,88 (м, 2Н), 2,87-2,77 (м, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,74 (дд, J=6,5, 10,5 Гц,
- 91 039783
1Н), 1,97-1,73 (м, 2Н).
Пример 179-180.
Следующие соединения по примерам были получены тем же способом, что и в примере 178, путем замены соответствующего исходного соединения, как указано в таблице далее.
Получение промежуточных соединений 179А-180А.
Следующие промежуточные соединения были получены тем же способом, что и в примере 1, путем замены на стадии 1 промежуточного соединения 1Е-а и амина соответствующими исходными соединениями, указанными в таблице далее.__________________________________________
Промежут. соедин. Структура Исходные соединения ЖХ-МС
17 9А ζι lE-f и анилин Rt=2,2 8 мин, т/ζ 373,0 [М+Н]+ (способ 3)
18 0А 0 А 0XJ а N-V IE-f и циклогексан- амин Rt=2,4 0 мин, т/ζ 379,1 [М+Н]+ (способ 3)
Получение соединений по примерам.
Следующие соединения по примерам были получены тем же способом, что и в примере 178, путем замены на стадии А на исходные соединения, указанные в таблице далее.
Пр. Структура Исходное соедин. Ή ЯМР ЖХ-МС
179 А XX XJ. nh н с-0 н N N- ( 3- ( 4 - ( (1Н-пирроло[2,3 — Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)1-оксо-1- (фениламино)пропан-2ил)пирролидин-3-карбоксамид Промежут. соедин. 17 9А Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,72 (с, 1Н), 10,23-10,19 (м, 1Н), 8,618,53 (м, 1Н) , 8,35 (с, 1Н) , 8,04 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=7,6 Гц, 2Н) , 7, 40-7,28 (м, 5Н) , 7,12-7,04 (м, ЗН) , 6, 33-6, 30 (м, 1Н) , 6,146,10 (м, 1Н), 4,77-4,67 (м, 1Н), 3,11-2,89 (м, 6Н), 2,77 (дд, П=б,5, 10,9 Гц, 1Н), 2,00-1,79 (м, 2Н). Rt=2,38 мин, m/z 470,3 [М+Н]+ (способ 3)
180 0 чх NH н О н N N- ( 3- ( 4 - ( (1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)- 1- (циклогексиламино)-1оксопропан-2-ил)пирролидин- 3-карбоксамид Промежут. соедин. 18 0А Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,73 (с, 1Н), 8,39-8,30 (м, 2Н), 8,06 (дд, J=l,3, 5,4 Гц, 1Н), 7,96-7,89 (м, 1Н) , 7,36-7,32 (м, 1Н) , 7,30 (дд, J=2,3, 8,5 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6,35 (дд, J=5,5, 6,6 Гц, 1Н) , 6,17 (т, J=3,0 Гц, 1Н) , 4,59-4,48 (м, 1Н), 3,18-2,91 (м, 6Н) , 2, 84-2,73 (м, 1Н) , 2,00-1,79 (м, 1Н), 1,73-1,50 (м, 6Н), 1,271, 05 (м, 6Н) . Rt=2,47/2, 5 0 мин, m/z 476,3 [М+Н]+ (способ 3)
Пример 181.
Стадия А
Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-((1-тозил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 181А).
Промежуточное соединение 181А получали из промежуточного соединения 131А-а и метил (третбутоксикарбонил)тирозината, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии D примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,69 мин, m/z 566,2 [М+Н]+.
- 92 039783
Стадия В
Метил 2-амино-3-(4-((1-тозил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 181В).
Промежуточное соединение 181А (2,31 г, 4,09 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли ТФУ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и затем летучие вещества упаривали. Остаток подвергали хроматографии на картридже Si 24 г, элюируя 0-10% метанолом в ДХМ с получением продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (2,03 г).
ЖХМС (метод 6): Rt=1,07 мин, m/z 466,2 [М+Н]+.
Стадия С
Метил 2-(циклогексанкарбоксамидо)-3 -(4-(( 1 -тозил-1 Н-пирроло [2,3-b] пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 181С).
Промежуточное соединение 181В (250 мг, 0,538 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли DIPEA (140 мкл, 0,806 ммоль) и циклогексанкарбонил хлорид (87 мкл, 0,646 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем разбавляли ДХМ (20 мл). Раствор промывали насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали. Продукт получали в виде твердого вещества (290 мг).
ЖХМС (метод 5): Rt=1,64 мин, m/z 576,3 [М+Н]+.
Стадия D
2-(Циклогексанкарбоксамидо)-3-(4-((1-тозил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 181D).
Промежуточное соединение 181С (290 мг, 0,504 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли раствор гидрата гидроксида лития (32 мг, 0,762 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Метанол упаривали и pH водного слоя устанавливали равным pH 5 путем добавления 1н. HCl. Продукт экстрагировали ДХМ (10 мл) и раствор сушили (Na2SO4) и упаривали с получением желаемого продукта в виде твердого вещества (248 мг).
ЖХМС (метод 5): Rt=1,56 мин, m/z 562,2 [М+Н]+.
Стадия Е
N-(1 -((2-(Диметиламино)этил)амино)-1 -оксо-3 -(4-(( 1 -тозил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4- 93 039783 ил)окси)фенил)пропан-2-ил)циклогексанкарбоксамид (промежуточное соединение 181E).
Промежуточное соединение 181E получали из промежуточного соединения 181D и N,Nдиметилэтан-1,2-диамина, используя тот же способ, который использовали на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,19 мин, m/z 632,4 [М+Н]+.
Стадия F
ГД А \ ) п
N-(3-(4-((1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-((2-(диметиламино)этил)амино)-1оксопропан-2-ил)циклогексанкарбоксамид (пример 181).
Промежуточное соединение 181Е (153 мг, 0,267 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли раствор гидрата гидроксида лития (22 мг, 0,533 ммоль) в воде (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли ТГФ (3 мл). Перемешивание продолжали при температуре 50°С в течение 2 ч. Растворители упаривали и сырую смесь очищали с помощью ВЭЖХ, элюируя с градиентом 10-98% ацетонитрила в воде (добавляли 0,1% NH4OH).
Пример 181 получали в виде твердого вещества белого цвета (30 мг).
ЖХМС (метод 1): Rt=2,49 мин, m/z 478,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,71 (с, 1Н), 8,05-8,03 (м, 1Н), 7,89 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=5,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,33-7,28 (м, 3Н), 7,07 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,34 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,16 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 4,53-4,45 (м, 1Н), 3,18-3,10 (м, 2Н), 3,01 (дд, J=4,7, 13,5 Гц, 1Н), 2,75 (дд, J=10,1, 13,6 Гц, 1Н), 2,28-2,22 (м, 2Н), 2,14-2,13 (м, 6Н), 1,70-1,54 (м, 4Н), 1,50-1,46 (м, 1Н), 1,29-1,11 (м, 6Н).
Пример 182.
Стадия А о cfb oj N и
Метил 2-(диметиламино)-3-(4-((1-тозил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 182А).
Промежуточное соединение 181В (475 мг, 1,022 ммоль) растворяли в IMS (10 мл) и раствор помещали в колбу, содержащую 10% палладий на углероде (50 мг). Добавляли водный раствор параформальдегида (37%, 0,61 мл, 8,18 ммоль) и из сосуда удаляли воздух и опять заполняли водородом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 18 ч. Смесь фильтровали через Celite® и растворитель упаривали с получением желаемого продукта, который использовали без дальнейшей очистки (603 мг, сырой).
ЖХМС (метод 6): Rt=1,13 мин, m/z 494,2 [М+Н]+.
Стадия В
3-(4-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-(диметиламино)пропановая кислота (промежуточное соединение 182В).
Промежуточное соединение 182А (504 мг, 1,02 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли раствор гидрата гидроксида лития (86 мг, 2,04 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 4 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворители упаривали в вакууме и сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС (метод 6): Rt=0,59 мин, m/z 326,2 [М+Н]+.
- 94 039783
Стадия С
3-(4-((1Н-Пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-(диметиламино)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид (пример 182).
Соединение примера 182 получали из промежуточного соединения 182В и тетрагидро-2Н-пиран-4амина, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 1): Rt=1,95 мин, m/z 409,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, 06-ДМСО) δ 11,71 (с, 1Н), 8,05 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,06 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,35 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,17 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 3,82-3,70 (м, 3Н), 3,30-3,24 (м, 1Н), 3,19-3,12 (м, 2Н), 2,96 (дд, J=9,6, 13,0 Гц, 1Н), 2,80 (дд, J=5,0, 13,1 Гц, 1Н), 2,27 (с, 6Н), 1,66-1,59 (м, 1Н), 1,50-1,18 (м, 3Н).
Пример 183.
Следующее соединение примера получали тем же способом, что и в примере 182, путем замены на стадии С на амин, указанный в таблице далее.
Пр. Структура Исходные соединения ХН ЯМР ЖХ-МС
183 0 П 0Я1н лТ К N 3-(4-((1Н-пирроло [2,3- Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-N- циклогексил-2- (диметиламино)пропанами Д Циклогексанамин ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,70 (с, 1Н), 8,04 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,32 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,34 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,18 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 3,55- 3,46 (м, 1Н), 3,16 (дд, J=5,l, 9,6 Гц, 1Н), 2,96 (дд, J=9,7, 13,0 Гц, 1Н), 2,77 (дд, J=5,0, 13,0 Гц, 1Н), 2,26 (с, 6Н) , 1, 69-1, 47 (м, 5Н) , 1,27-0,94 (м, 5Н). Rt=2,48 мин, m/z 407,3 [М+Н]+ (способ 1)
Пример 184.
Стадия А о
Метил (S)-2-амино-3-(4-((3-метил-1-тозил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 184А).
Промежуточное соединение 184А получали из промежуточного соединения 131Е-С, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 8): Rt=1,18 мин, m/z 480,2 [М+Н]+.
Стадия В
Метил (8)-2-(диметиламино)-3-(4-((3-метил-1-тозил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 184В).
- 95 039783
Промежуточное соединение 184В получали из промежуточного соединения 184А, используя соб, подобный тому, который использовали для получения промежуточного соединения 182А.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,17 мин, m/z 508,4 [М+Н]+.
Стадия С
(S)-2-(Диметиламино)-3-(4-((3-метил-1Н-nирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропановая слота (промежуточное соединение 184С).
Промежуточное соединение 184С получали из промежуточного соединения 184В, используя соб, подобный тому, который использовали для получения промежуточного соединения 182В.
ЖХМС (метод 6): Rt=0,71 мин, m/z 340,3 [М+Н]+.
Стадия D спокиспо-
(S)-N-Циклогексил-2-(диметиламино)-3 -(4-((3 -метил-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид (пример 184).
Пример 184 получали из промежуточного соединения 184С и циклогексанамина, используя способ, подобный тому, который использовали при амидной конденсации на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 1): Rt=2,59 мин, m/z 421,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 11,35 (с, 1Н), 7,98-7,96 (м, 1Н), 7,54 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,02 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,19 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,55-3,46 (м, 1Н), 3,17-3,11 (м, 1Н), 2,94 (дд, J=9,6, 13,0 Гц, 1Н), 2,76 (дд, J=5,1, 13,0 Гц, 1Н), 2,31 (д, J=1,0 Гц, 3Н), 2,26 (с, 6Н), 1,71-1,46 (м, 5Н), 1,29-0,93 (м, 5Н). (% э.и.=75%).
Пример 185.
Стадия А
Метил 2-((циклогексилметил)амино)-3-(4-((1-тозил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 185А).
Промежуточное соединение 181В (250 мг, 0,538 ммоль) и циклогексанкарбальдегид (72 мкл, 0,589 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (228 мг, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали. Продукт использовали в следующей реакции без очистки (255 мг).
ЖХМС (метод 5): Rt=1,26 мин, m/z 562,3 [М+Н]+.
Стадия В
- 96 039783
2-((Циклогексилметил)амино)-3-(4-((1-тозил-1Н-nирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 185В).
Промежуточное соединение 185В получали из промежуточного соединения 185А, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии Е примера 1.
ЖХМС (метод 5): Rt=1,31 мин, m/z 548,2 [М+Н]+.
Стадия С
2-((Циклогексилметил)амино)-N-метил-3-(4-((1-тозил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид (промежуточное соединение 185С).
Промежуточное соединение 185С получали из промежуточного соединения 185В и метиламина (2М в ТГФ), используя способ, подобный тому, который использовали на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,19 мин, m/z 561,3 [М+Н]+.
Стадия D
3-(4-((1H-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-((циклогексилметил)амино)-Nметилпропанамид (пример 185).
Соединение примера 185 получали из промежуточного соединения 185С, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии В примера 182.
ЖХМС (метод 1): Rt=2,43 мин, m/z 407,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 11,71 (с, 1Н), 8,06 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,77-7,70 (м, 1Н), 7,32 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,37 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,14 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 3,183,10 (м, 1Н), 2,84 (дд, J=6,0, 13,4 Гц, 1Н), 2,70 (дд, J=7,9, 13,4 Гц, 1Н), 2,57 (д, J=4,7 Гц, 3Н), 2,34-2,21 (м, 1Н), 2,17-2,09 (м, 1Н), 1,68-1,56 (м, 6Н), 1,32-1,20 (м, 1Н), 1,19-1,05 (м, 3Н), 0,84-0,73 (м, 2Н).
Пример 186.
Стадия А
трет-Бутил (8)-(1-(циклогексиламино)-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 186А).
Промежуточное соединение 186А получали из (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-фтор-4гидроксифенил)пропановой кислоты и циклогексанамина, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,35 мин, m/z 403,3 [M+Na]+.
Стадия В
трет-Бутил (S)-(1-(циклогексиламино)-3-(3-фтор-4-((1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-nирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 186В).
- 97 039783
Промежуточное соединение 186В получали из промежуточного соединения 186А и промежуточного соединения 1С-с, используя способ, подобный используемому на стадии D примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,84 мин, m/z 627,4 [М+Н]+.
Стадия С
трет-Бутил (S)-(3-(4-((3-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)-3 -фторфенил)-1 -(циклогексиламино)-1 -оксопропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 186С).
Промежуточное соединение 186В (580 мг, 0,927 ммоль) растворяли в ацетонитриле (15 мл) и раствор перемешивали при температуре 0°С. Добавляли NBS (173 мг, 0,972 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 0°С. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли 1М раствор тиосульфата натрия (15 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на картридже Si 12 г, элюируя 0-30% этилацетатом в циклогексане. Чистый продукт получали в виде твердого вещества кремового цвета (351 мг).
ЖХМС (метод 6): Rt=1,91 мин, m/z 705,3/707,3 [М+Н]+.
Стадия D
(S)-2-Амино-3-(4-((3-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-Nциклогексилпропанамид (пример 186).
Соединение примера 186 получали из промежуточного соединения 186С, используя способ, аналогичный тому, который применялся на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 1): Rt=3,08 мин, m/z 475,1/477,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО) δ 12,16 (с, 1Н), 8,08 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,62-7,60 (м, 2Н), 7,30-7,23 (м, 2Н), 7,09 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,27-6,24 (м, 1Н), 3,55-3,47 (м, 1Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 2,88 (дд, J=5,8, 13,2 Гц, 1Н), 2,71 (дд, J=7,4, 13,2 Гц, 1Н), 1,82 (с, 2Н), 1,69-1,49 (м, 5Н), 1,32-1,02 (м, 5Н).
Пример 187.
Стадия А
трет-Бутил (S)-( 1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1 -оксопропан-2 ил)карбамат (промежуточное соединение 187А).
Промежуточное соединение 187А получали из N-Boc-3-фтор-L-тирозина и 1-бензилпиперазина, используя способ, подобный используемому на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=0,94 мин, m/z 458,3 [М+Н]+.
Стадия В
трет-Бутил (S)-( 1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3-(3-фтор-4-(( 1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 187В).
Промежуточное соединение 187В получали из промежуточного соединения 187А и промежуточно- 98 039783 го соединения 1С-с, используя способ, аналогичный тому, который применялся на стадии D примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,42 мин, m/z 704,4 [М+Н]+.
Стадия С
трет-Бутил (S)-(1-(4-бензuлпиперазuн-1-uл)-3-(4-((3-бром-1-((2-(трuметuлсилuл)этоксu)метuл)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 187С).
Промежуточное соединение 187С получали из промежуточного соединения 187В с использованием того же способа, который использовался для получения промежуточного соединения 186С.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,49 мин, m/z 782,3/784,3 [М+Н]+.
Стадия D
(S)-2-Амuно-1-(4-бензuлпuперазuн-1-uл)-3-(4-((3-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пuрuдин-4-ил)оксu)-3фторфенил)пропан-1-он (пример 187).
Соединение примера 187 синтезировали из промежуточного соединения 187С, используя способ, аналогичный тому, который применялся на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 1): Rt=2,42 мин, m/z 552,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,17 (с, 1Н), 8,09 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,35-7,24 (м, 6Н), 7,12 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,27-6,25 (м, 1Н), 3,94 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55-3,38 (м, 5Н), 2,80 (дд, J=6,4, 13,1 Гц, 1Н), 2,68 (дд, J=7,3, 13,3 Гц, 1Н), 2,34-2,33 (м, 2Н), 2,20-2,16 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 1,78-1,78 (м, 2Н).
Пример 188
Стадия А
Метил (S)-3-(4-((3-бром-1-((2-(трuметилсuлuл)этоксu)метuл)-1H-пuрроло[2,3-b]пuридuн-4 ил)окси)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноат (промежуточное соединение 188А).
Промежуточное соединение 188А получали из промежуточного соединения 1D-e, используя способ, подобный тому, который использовали для получения промежуточного соединения 186С.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,88 мин, m/z 620,2/622,2 [М+Н]+.
Стадия В
(S)-3-(4-((3-Бром-1-((2-(триметилсuлuл)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридuн-4ил)окси)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановая кислота (промежуточное соединение 188В).
Промежуточное соединение 188В получали из промежуточного соединения 188А, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии Е примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,79 мин, m/z 606,2/608,2 [М+Н]+.
- 99 039783
Стадия С
трет-Бутил (S)-(3-(4-((3-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)-1-(циклогексиламино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 188С).
Промежуточное соединение 188С получали из промежуточного соединения 188В и циклогексанамина, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,91 мин, m/z 687,3/689,3 [М+Н]+.
Стадия D
(S)-2-Амино-3-(4-((3-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-циклогексилпроnанамид (пример 188).
Пример 188 получали из промежуточного соединения 188С, используя способ, аналогичный тому, который применялся на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 1): Rt=3,01 мин, m/z 457,1/459,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, 06-ДМСО) δ 12,11 (с, 1Н), 8,07 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,60-7,58 (м, 2Н), 7,28 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,10-7,07 (м, 2Н), 6,29 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,55-3,46 (м, 1Н), 3,39-3,35 (м, 1Н), 2,87 (дд, J=5,8, 13,2 Гц, 1Н), 2,68 (дд, J=7,4, 13,3 Гц, 1Н), 1,76-1,75 (м, 2Н), 1,69-1,54 (м, 4Н), 1,29-1,16 (м, 3Н), 1,16-1,02 (м, 3Н).
Пример 189.
Стадия А
трет-Бутил (S)-(3-(4-((3-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)-1 -оксо-1 -((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 189А).
Промежуточное соединение 189А получали из промежуточного соединения 188В и тетрагидро-2Нпиран-4-амина, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 8): Rt=1,76 мин, m/z 689,3/691,3 [М+Н]+.
Стадия В
(S)-2-Амино-3-(4-((3-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид (пример 189).
Пример 189 получали из промежуточного соединения 189А с использованием того же способа, который использовался для удаления защитных групп на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 1): Rt=2,49 мин, m/z 459,1/461,1.
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 12,12 (с, 1Н), 8,08 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,28 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,30 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,83-3,70 (м, 3Н), 3,40-3,34 (м, 3Н), 2,87 (дд, J=5,9, 13,2 Гц, 1Н), 2,69 (дд, J=7,4, 13,2 Гц, 1Н), 1,82 (с, 2Н), 1,66-1,55 (м, 2Н), 1,43-1,26 (м, 2Н).
- 100 039783
Пример 190
(S)-2-Амино-N-циклогексил-3-(4-((3-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамид (пример 190).
Соединение примера 190 получали подобно получению соединения примера 186 путем замены NBS на NIS на стадии С. ЖХМС (метод 1): Rt=3,03 мин, m/z 505,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 12,13 (с, 1Н), 8,06 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,07 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,29 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,55-3,46 (м, 1Н), 3,39-3,34 (м, 1Н), 2,87 (дд, J=5,8, 13,2 Гц, 1Н), 2,67 (дд, J=7,5, 13,2 Гц, 1Н), 1,72-1,52 (м, 6Н), 1,30-1, 02 (м, 6Н).
Пример 191
(S)-2-Амино-3-(4-((3-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-циклогексилпропанамид (пример 191).
Соединение примера 191 получали подобно получению соединения примера 186 путем замены на стадии С NBS на NCS.
ЖХМС (метод 1): Rt=2,96 мин, m/z 413,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО) δ 12,03 (с, 1Н), 8,08 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,28 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,29 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 3,55-3,46 (м, 1Н), 3,39-3,34 (м, 1Н), 2,87 (дд, J=5,8, 13,2 Гц, 1Н), 2,68 (дд, J=7,4, 13,3 Гц, 1Н), 1,76 (с, 1Н), 1,70-1,52 (м, 5Н), 1,29-1, 05 (м, 6Н).
Пример 192.
Стадия А
Метил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3 -(4-((3 -йод-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 192А).
Промежуточное соединение 192А получали из промежуточного соединения 1D-e тем же способом, что и промежуточное соединение 186С, используя NIS вместо NBS.
ЖХМС (метод 4): Rt=1,91 мин, m/z 668,0 [М+Н]+.
Стадия В
(S)-2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-3-(4-((3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 192В).
Промежуточное соединение 192В получали из промежуточного соединения 192А тем же способом, что и на стадии Е примера 1. ЖХМС (метод 4): Rt=1,83 мин, m/z 654,0 [М+Н]+.
- 101 039783
Стадия С
трет-Бутил (S)-( 1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3-(4-((3-йод-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 192С).
Промежуточное соединение 192С получали из промежуточного соединения 192В и 1бензилпиперазина, используя те же условия, подобные тому, которые использовали на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 4): Rt=2,64 мин, m/z 812,1 [М+Н]+.
Стадия D
(S)-2-Амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-(пиридин-4-uл)-1H-nирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он (пример 192).
В раствор промежуточного соединения 192С (200 мг, 0,247 ммоль), пиридин-4-бороновой кислоты (61 мг, 0,496 ммоль), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2 (10 мг, 0,012 ммоль) и карбоната калия (75 мг, 0,543 ммоль) в смеси DME (3 мл) и воды (1 мл) барботировали аргон в течение 5 мин. Смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 18 ч и затем давали охладиться до комнатной температуры. Смесь наносили на картридж SCX-2 5 г, затем промывали ДХМ и метанолом. Продукт элюировали 2М раствором аммиака в метаноле, и упаривание давало остаток, который помещали в ДХМ (5 мл). Добавляли ТФУ (2 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления легколетучих компонентов в вакууме продукт очищали с помощью ВЭЖХ, элюируя с градиентом 10-98% ацетонитрила в воде (добавляли 0,1% NH4OH). Желаемое соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (53 мг).
ЖХМС (метод 1): Rt=1,69 мин, m/z 533,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 12,25 (с, 1Н), 8,47-8,45 (м, 2Н), 8,11 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,74-7,71 (м, 2Н), 7,32-7,24 (м, 6Н), 7,14 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,34 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,91 (дд, J=6,9, 6,9 Гц, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 3,43-3,38 (м, 5Н), 2,77 (дд, J=6,7, 13,1 Гц, 1Н), 2,70-2,62 (м, 1Н), 2,35-2,17 (м, 3Н), 2,062,02 (м, 1Н), 1,71 (с, 1Н). (% э.и. н.о.).
Примеры 193-202.
Следующие соединения по примерам были получены тем же способом, что и в соединение примера 192, путем замены на стадии D на бороновую кислота или боронатный эфир, указанные в таблице ниже.
- 102 039783
Пр. Структура Бороновая кислота Ή ЯМР ЖХ-МС
193 0 Л / Ai И QVVJ ΝΗ2 Пу Л 1:' Π (% э . и . н . о . ) (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он 1-Этил-5(4,4,5,5- тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 12,16 (с, 1Н) , 8,09 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н) , 7,37 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,34-7,21 (м, 6Н) , 6,99 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,28-6,24 (м, 2Н), 4,09 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,88 (дд, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н) , 3,57 (с, 2Н), 3,45-3,39 (м, 5Н) , 2,75 (дд, J=6,6, 13,1 Гц, 1Н), 2,67-2,60 (м, 1Н) , 2,34-2,28 (м, 2Н) , 2,23-2,18 (м, 1Н) , 2, 06-2, 02 (м, 1Н) , 1,69 (с, 2Н) , 1,25 (дд, J=7,2, 7,2 Гц, ЗН) . Rt=2,16 мин, m/z 550, 1 [М+Н]+ (способ 1)
194 0 0ХГ^ Ое νό О (% э.и. н.о.) (S)-2-амино-1-(4-бензил- пиперазин-1-ил)-3-(4-((3- 3-(4,4,5,5Тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 12,17 (с, 1Н) , 8,88 (д, J=l,6 Гц, 1Н) , 8,36 (дд, J=l,6, 4,7 Гц, 1Н) , 8,11-8,03 (м, 2Н) , 7,74 (с, 1Н), 7,36-7,24 (м, 8Н), 7,11 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,31 (д, J=5, 4 Гц, 1Н) , 3,90 (дд, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 3,57 (с, 1Н) , 3,47-3,39 (м, 5Н) , 2,77 Rt=l,86 мин, 533,1 m/z [М+Н]+ (способ 1)
(пиридин-3-ил)-1Нпирроло[ 2,3 —b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он (дд, J=6,6, 13,1 Гц, 1Н) , 2,65 (дд, J=7,l, 13,1 Гц, 1Н) , 2,332,26 (м, 2Н) , 2,22-2,18 (м, 1Н), 2,06-2,02 (м, 1Н), 1,71 (с, 2Н).
195 0 cn Д ό oCVCcy Ч ό π ( % Э . И . Η . ο . ) (S)-5-(4-(4-(2-амино-З-(4бензилпиперазин-1-ил)-3оксопропил)-фенокси)-1Ηпирроло[ 2 ,3 —b]пиридин-3- ил)тиофен-2-карбонитрил (5-Цианотиофен-2-ил)бороновая кислота Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 12,38 (с, 1Н) , 8,11 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н) , 7,83 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 7,347,28 (м, 4Н) , 7,25 (д, J=7,l Гц, ЗН), 7,18 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,36 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,92 (дд, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 3,48-3,39 (м, 5Н), 2,79 (дд, J=6,7, 13,1 Гц, 1Н) , 2,71-2,64 (м, 1Н), 2,53 (д, J=6,8 Гц, 1Н) , 2,35-2,30 (м, 2Н), 2,18-2,16 (м, 1Н) , 2,05-2, 02 (м, 1Н), 1,74 (с, 2Н). Rt=2,53 мин, m/z 563, 1 [М+Н]+ (способ 1)
196 0 №\ CibL г X nh2 х X о ( % э . и . н . о . ) 5-(4,4,5,5Тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2ил)тиазол Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 12,22 (с, 1Н) , 8,88 (д, J=0,7 Гц, 1Н) , 8,12-8,09 (м, 2Н) , 7,82 (с, 1Н), 7,32-7,24 (м, 6Н) , 7,14 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,33 (д, J=5, 4 Гц, 1Н) , 3,91 (дд, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н) , Rt=2,12 мин, m/z 539, 1 [М+Н]+ (способ 1)
- 103 039783
(S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3- (тиазол-5-ил)-1Нпирроло[ 2,3 —b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он 3,48-3,38 (м, 7Н) , 2,78 (дд, J=6,7, 13,1 Гц, 1Н), 2,70-2,63 (м, 1Н), 2,36-2,27 (м, 2Н), 2,21-2,16 (м, 1Н) , 2,03 (дд, J=7,7, 7,7 Гц, 1Н), 1,70-1,70 (м, 2Н).
197 0 [N-oAJ NH2 όι (% э.и. H. о . ) (S)-2-амино-1-(4- бензилпиперазин-1-ил)-3-(4((3-(1-метил-1Н-имидазол-5ил)-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)пропан-1-он 1-Метил-5(4,4,5,5- тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-имидазол ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 12,08 (с, 1Н) , 8,08 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н) , 7,51 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7, 34-7,23 (м, 6Н) , 7,01 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=l,l Гц, 1Н) , 6,27 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 3,91 (дд, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н) , 3,57 (с, ЗН) , 3,49-3, 38 (м, 5Н) , 2,77 (дд, J=6,4, 13,2 Гц, 1Н), 2,68-2,60 (м, 1Н) , 2,34-2,20 (м, 4Н) , 2,12-2,05 (м, 2Н). Rt=l,59 мин, m/z 536,2 [М+Н]+ (способ 1)
198 0 NQ οΌΟ0Ο Ή ό Н W (% э.и. H. о . ) 4-(4,4,5,5- тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)изоксазол ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 12,0912,05 (м, 1Н), 9,00 (д, J=16,l Гц, 2Н) , 8,08 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н) , 7,33-7,24 (м, 7Н) , 7,19 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,30 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,92 (дд, J=6,9, 6,9 Гц, Rt=2,14 мин, m/z 523,1 [М+Н]+ (способ 1)
(S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3(изоксазол-4-ил)-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он 1Н) , 3,46-3, 36 (м, 6Н) , 2,82-2,64 (м, 2Н) , 2,34-2,27 (м, 2Н) , 2,15 (дд, J=7,7, 7,7 Гц, 1Н), 1,98 (дд, J=7,7, 7,7 Гц, 1Н.
Пр. Структура Бороновая кислота ХН ЯМР ЖХ-МС
199 « и Η Ν (% э.и. Η.ο .) (S)-2-амино-1-(4бензилпиперазин-1-ил)-3- (4-( ( 3-фенил-1Нпирроло[2,3 —Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он Фенилбороновая кислота ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 12,00 (с, 1Н) , 8,07 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,69-7,66 (м, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,34-7,24 (м, 9Н) , 7,20-7,14 (м, 1Н) , 7,08 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,29 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 3,90 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 3,47-3,39 (м, 5Н), 3,273,23 (м, 1Н) , 2,76 (дд, J=6,7, 13,1 Гц, 1Н) , 2,65 (дд, J=7,0, 13,1 Гц, 1Н), 2,34-2,18 (м, ЗН), 2,10-2,03 (м, 1Н), 1,71 (с, 2Н). Rt=2,50 мин, m/z 532,2 [М+Н]+ (способ 1)
200 но Ώ 1ύV η ( % Э.И. Η.о .) ( 4 — ( (трет- Бу тилдиметилсилил)окси)фенил)бороновая кислота ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 11,83 (с, 1Н) , 9,25 (с, 1Н) , 8, 04 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,46-7,42 (м, ЗН), 7,33-7,23 (м, 6Н), 7,06 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6, 72-6, 69 (м, 2Н) , 6,26 Rt=2,06 мин, т/ ζ 548,2 [М+Н]+ (способ 1)
- 104 039783
(S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4- ( (3- (4-гидроксифенил)-1Нпирроло[ 2,3 —Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,89 (дд, J=6,9, 6,9 Гц, 1Н) , 3,57 (с, 1Н) , 3,48-3,39 (м, 6Н) , 2,76 (дд, J=6,7, 13,1 Гц, 1Н), 2,68-2,60 (м, 1Н) , 2,35-2,27 (м, 2Н), 2,21 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 2, 09-2, 04 (м, 1Н), 1,68-1,68 (м, 2Н).
201 2- (2,5- Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,97 Rt=2,12
О Ц> ΟΛ0 nh2 Дм ХпХ Ча Дигидрофуран-3ил)-4,4,5,5тетраметил- (с, 1Н) , 8,06 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 7,45 (с, 1Н) , 7,33-7,24 (м, 7Н), 7,14 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,42-6,39 мин, m/z 524,2 [М+Н]+
(S)-2-амино-1-(4-бензил- пиперазин-1-ил)-3-(4- ( (3- (2,5-дигидрофуран-З-ил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)пропан-1- он 1,3,2- диоксаборолан (м, 1Н) , 6,30 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 4, 90-4,85 (м, 2Н) , 4,66-4,61 (м, 2Н) , 3,92 (дд, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 3,46-3,36 (м, 6Н), 2,82-2,64 (м, 2Н) , 2,34-2, 30 (м, 2Н), 2,16 (дд, J=7,7, 7,7 Гц, 1Н), 1,97 (дд, J=7,9, 7,9 Гц, 1Н) , 1,72- 1,72 (м, 2Н). (способ 1)
Пр. Структура Бороновая кислота Ή ЯМР ЖХ-МС
202 о трет-Бутил 3- Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,92 Rt=l,59
Г Υ ί N 1 и 0ΛΥ νη2 Дм XfS О (4,4,5,5- тетраметил- 1,3,2-диокса- (с, 1Н), 8,04 (дд, J=4,6, 4,6 Гц, 1Н) , 7,55-7, 37 (м, 1Н) , 7,34-7,24 (м, 7Н), 7,12 (дд, мин, m/z 523, 2 [М+Н]+
kJ (S)-2-амино-1- (4бензилпиперазин-1-ил)-3(4-((3-(2,5-дигидро-1H- пиррол-3-ил)-1Hпирроло[ 2 ,3-b]пиридин-4 ил)окси)фенил)пропан-1-он боролан-2-ил)2,5-дигидро-1Н — пиррол-1карбоксилат J=7,6, 7,6 Гц, 2Н) , 6,37 (с, 1Н) , 6,28 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 4,29 (д, J=121,7 Гц, 1Н) , 3,973,89 (м, 2Н) , 3,69 (с, 1Н) , 3,47-3,37 (м, 8Н), 2,81-2,64 (м, 2Н) , 2,36-2, 30 (м, 2Н) , 2,19- 2, 17 (м, 1Н) , 2, 02 (с, 1Н) . (способ 1)
Пример 203
(S)-2-Амино-N-циклогексил-3-(4-((3-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид (пример 203).
Пример 203 получали из промежуточного соединения 188С и циклопропилбороновой кислоты с использованием способа, подобного способу на стадии D примера 192.
ЖХМС (метод 1): Rt=2,75 мин, m/z 419,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, 06-ДМСО) δ 11,37 (с, 1Н), 7,99 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,05 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,02 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,26 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,54-3,45 (м, 1Н), 3,383,34 (м, 1Н), 2,85 (дд, J=5,9, 13,2 Гц, 1Н), 2,67 (дд, J=7,5, 13,1 Гц, 1Н), 2,08-2,02 (м, 1Н), 1,72-1,61 (м, 5Н), 1,55-1,51 (м, 1Н), 1,28-1,01 (м, 6Н), 0,77-0,71 (м, 2Н), 0,60-0,55 (м, 2Н).
% э.и.=82%.
Пример 204.
Стадия А
Метил (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3 -(3 -фтор-4-(( 1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н- 105 039783 пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 204А).
Промежуточное соединение 204А получали из промежуточного соединения 1 С-с и промежуточного соединения 1А-а, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии D примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,99 мин, m/z 560,3 [М+Н]+.
Стадия В
Метил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)αмино)-3-(3-фтор-4-((3-йод-1-((2-(триметилсилил)эmокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 204В).
Промежуточное соединение 204В получали из промежуточного соединения 204А, используя способ, подобный тому, который использовали для получения промежуточного соединения 186С, заменяя NBS на NIS.
ЖХМС (метод 4): Rt=2,09 мин, m/z 686,3 [М+Н]+.
Стадия С
(S)-2-((трет-Бутоксикαрбонил)амино)-3-(3-фтор-4-((3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 204С).
Промежуточное соединение 204С получали из промежуточного соединения 204В, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии Е примера 1.
ЖХМС (метод 9): Rt=2,70 мин, m/z 672,1 [М+Н]+.
Стадия D
трет-Бутил (S)-(3-(3-фтор-4-((3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 204D).
Промежуточное соединение 204D получали из промежуточного соединения 204С и 1-метилпиперидин-4-амина, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 4): Rt=1,51 мин, m/z 768,3 [М+Н]+.
Стадия Е
трет-Бутил (S)-(3-(3-фтор-4-((3-фенил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 204Е).
Смесь промежуточного соединения 204D (500 мг, 0,651 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-фенил-1,3,2диоксаборолана (266 мг, 1,30 ммоль), Pd2Cl2(dppf)-CH2Cl2 (27 мг, 0,033 ммоль ), карбоната калия (198 мг, 1,43 ммоль), DME (4 мл) и воды (0,4 мл) нагревали при температуре 95°С в течение 19 ч. После охлаждения смесь фильтровали через Celite®. Раствор разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (10 мл) и сушили (Na2SO4). Упаривание давало сырой продукт, который подвергали хроматографии на кар- 106 039783 тридже Si (24 г), элюируя 0-100% этилацетатом в циклогексане, затем 0-10% метанолом в ДХМ. Чистый продукт получали в виде бесцветной пены (180 мг).
ЖХМС (метод 4): Rt=1,35 мин, m/z 718,5 [М+Н]+.
Стадия F
(S)-2-Амино-3-(3-фтор-4-((3-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(1метилпиперидин-4-ил)пропанамид (пример 204).
Пример 204 получали из промежуточного соединения 204Е, используя способ, подобный используемому на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 1): Rt=2,21 мин, m/z 488,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,04 (с, 1Н), 8,07 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,70-7,60 (м, 4Н), 7,36-7,18 (м, 5Н), 7,07 (дд, J=1,3, 8,4 Гц, 1Н), 6,24 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 3,51-3,43 (м, 1Н), 3,37 (т, J=6,7 Гц, 1Н), 2,85 (дд, J=6,1, 13,2 Гц, 1Н), 2,73-2,54 (м, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,94-1,87 (м, 2Н), 1,75 (с, 2Н), 1,62-1,54 (м, 2Н), 1,42-1,24 (м, 2Н).
Пример 205.
Следующие соединения по примерам были получены из промежуточного соединения 204D и данного боронатного эфира, используя способ, подобный тому, который использовали при получении соединения по примеру 204, путем замены на боронатный эфир, данный на стадии Е.
Пр. Структура Бороновая кислота Ή ЯМР ЖХ-МС
205 0 [''V х VrW О o-CJ nh2 oS Й N (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3(тиазол-5-ил)-1H- пирроло[ 2 ,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)-N-(1метилпиперидин-4ил)пропанамид 5-(4,4,5,5- Тетраметил- 1,3,2- диоксаборолан- 2-ил)тиазол Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,22 (с, 1Н), 8,92 (д, J=0,7 Гц, 1Н), 8,12-8,09 (м, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 7,65 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,367,25 (м, 2Н), 7,11 (дд, J=l,3, 8,2 Гц, 1Н) , 6,28 (дд, J=0,8, 5,5 Гц, 1Н) , 3, 53-3,43 (м, 1Н) , 3,41-3,36 (м, 1Н), 2,88 (дд, J=5,9, 13,2 Гц, 1Н), 2,72 (дд, J=7,6, 13,1 Гц, 1Н), 2,66-2,57 (м, 2Н) , 2,54 (с, 1Н) , 2,12 (с, ЗН), 1,96-1,85 (м, ЗН), 1,681,56 (м, 2Н), 1,43-1,23 (м, 2Н). Rt=2,95 мин, m/z 495,3 [М+Н]+ (способ 2)
Пример 206.
Стадия А
Вг
МеО
4-Бром-1-(4-метоксибензил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (промежуточное соединение 206А)
4-Бром-7-азаиндол (2,5 г, 12,69 ммоль) растворяли в ДМФ (20 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане в токе азота. Добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 635 мг, 15,88 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли 4-метоксибензил бромид (2,81 г, 13,96 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого времени смесь гасили осторожным добавлением воды (30 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и упаривали. Сырой продукт подвергали хроматографии на картридже Si 80 г, элюируя 0-30% этилацетатом в циклогексане. Чистый продукт получали в виде твердого вещества кремового цвета (3,62 г). ЖХМС (метод 4): Rt=1,61 мин, m/z 316,9/318,9 [М+Н]+.
- 107 039783
Стадия В
Метил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3 -(4-(( 1 -(4-метоксибензил)-1 Н-пирроло [2,3-b] пиридин4-ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 206В).
Промежуточное соединение 206В получали из промежуточного соединения 206А и 1В-с в соответствии со способом, используемым на стадии D примера 1.
ЖХМС (метод 4): Rt=1,65 мин, m/z 532,1 [М+Н]+.
Стадия С
Метил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3 -(4-((3 -йод-1 -(4-метоксибензил)-1 Н-пирроло [2,3b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 206С).
Промежуточное соединение 206С получали из промежуточного соединения 206В и NIS, используя способ, подобный тому, который использовали для получения промежуточного соединения 186С, заменяя NBS на NIS.
ЖХМС (метод 4): Rt=1,75 мин, m/z 658,0 [М+Н]+.
Стадия D
(S)-2-((трет-Буmоксикарбонил)амино)-3-(4-((3-йод-1-(4 -метоксибензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин4-ил)окси)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 206D).
Промежуточное соединение 206D получали из промежуточного соединения 206С, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии Е примера 1.
ЖХМС (метод 4): Rt=1,68 мин, m/z 644,0 [М+Н]+.
Стадия Е
трет-Бутил (S)-(3-(4-((3-йод-1-(4-метоксибензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1оксо-1-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 206Е).
Промежуточное соединение 206Е получали из промежуточного соединения 206D и 2-(пиридин-4ил)этан-1-амина, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 4): Rt=1,27 мин, m/z 748,0 [М+Н]+.
- 108 039783
Стадия F
О OAJ nh2 h
H N (S)-2-Амино-3-(4-((3-(4-гидроксифенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]nиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(2(пиридин-4-ил)этил)пропанамид (пример 206).
Смесь промежуточного соединения 206Е (170 мг, 0,228 ммоль), (4-((третбутилдиметилсилил)окси)фенил)бороновой кислоты (115 мг, 0,456 ммоль), PCl2Cl2(dppf)-CH2Cl2 (9 мг, ммоль), карбоната калия (69 мг, ммоль), DME (3 мл) и воды (1 мл) нагревали при температуре 90°С в течение 19 ч. Упаривание давало сырой продукт, который подвергали хроматографии на картридже Si (24 г), элюируя 0-10% метанолом в ДХМ. Продукт растворяли в ТФУ (2 мл) и перемешивали при температуре 90°С в течение 18 ч. Добавляли трифторметансульфоновую кислоту (34 мг, 0,288 ммоль) и нагревание продолжали при температуре 65°С в течение 3 ч. Реакционной смеси давали охладиться и выливали на картридж SCX-2 (5 г). После промывки ДХМ и метанолом продукт элюировали 2М раствором аммиака в метаноле. Упаривание давало сырой продукт, который очищали с помощью ВЭЖХ, элюируя с градиентом 10-98% ацетонитрила в воде (добавляли 0,1% NH4OH) с получением твердого вещества белого цвета (7 мг).
ЖХМС (метод 1): Rt=1,74 мин, m/z 494,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 11,82 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,46-8,43 (м, 2Н), 8,02 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,95 (дд, J=5,8, 5,8 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 3Н), 7,26-7,19 (м, 4Н), 7,06 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,71-6,68 (м, 2Н), 6,25 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,39-3,27 (м, 3Н), 2,88 (дд, J=5,1, 13,3 Гц, 1Н), 2,70 (дд, J=7,1, 7,1 Гц, 2Н), 2,60 (кв, J=7,4 Гц, 1Н), 1,69 (с, 2Н).
% э.и. (н.о.).
Пример 207.
Стадия А
4-Бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбальдегид (промежуточное соединение 207А).
Промежуточное соединение 207А получали из 3-формил-4-бром-7-азаиндола, используя способ, подобный тому, который использовали для получения промежуточного соединения 1С-а.
ЖХМС (метод 4): Rt=1,91 мин, m/z 355,1/357,1 [М+Н]+.
Стадия В
Метил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-фтор-4-((3-формил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 207В).
Промежуточное соединение 207В получали из промежуточного соединения 207'А и промежуточного соединения 1В-а в соответствии со способом на стадии D примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,76 мин, m/z 588,4 [М+Н]+.
- 109 039783
Стадия С
(S)-2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-3-(3-фтор-4-((3-формил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 207С).
Промежуточное соединение 207С получали из промежуточного соединения 207В, используя способ, подобный используемому на стадии Е примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,69 мин, m/z 574,3 [М+Н]+.
Стадия D
(S)-2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-3-(3-фтор-4-((3-(гидроксиметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]иридин-4-ил)окси)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 207D).
Промежуточное соединение 207С (386 мг, 0,674 ммоль) растворяли в смеси ДХМ (10 мл) и метанола (1 мл) и добавляли боргидрид натрия (26 мг, 0,684 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительную часть боргидрида натрия (52 мг, 1,37 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водой (10 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали. Продукт получали в виде твердого вещества кремового цвета (346 мг).
ЖХМС (метод 6): Rt=1,59 мин, m/z 576,3 [М+Н]+.
Стадия Е
трет-Бутил (S)-(1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3 -(3-фтор-4-((3-(гидроксиметил)-1 -((2-(триметил силил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-оксопропαн-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 207Е).
Промежуточное соединение 207Е получали из промежуточного соединения 207D и 1бензилпиперазина, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,30 мин, m/z 734,5 [М+Н]+.
Стадия F
(S)-2-Amuho- 1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3 -(3 -фтор-4-((3 -(гидроксиметил)-1 Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он (пример 207).
Пример 207 получали из промежуточного соединения 207Е, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 2): Rt=3,23 мин, m/z 504,4 [М+Н]+.
- 110 039783
1Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО) δ 11,55 (с, 1Н), 8,00 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,34-7,22 (м, 9Н), 7,11 (дд, J=1,3,
8,3 Гц, 1Н), 6,17 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,79-4,76 (м, 3Н), 3,94 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 3,46-3,42 (м, 5Н), 2,80 (дд,
J=6,3, 13,1 Гц, 1Н), 2,67 (дд, J=7,4, 13,1 Гц, 1Н), 2,39-2,29 (м, 2Н), 2,25-2,14 (м, 1Н), 2,11-2,01 (м, 1Н),
1,72-1,71 (м, 2Н).
Примеры 208-215.
Следующие соединения по примерам были получены подобно получению соединения примера 207 путем замены 1-бензилпиперазина на стадии Е амином, . показанным ниже.
Пр. Структура Амин А ЯМР ЖХ-МС
208 Циклогексан- А ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ Rt=3,11
0 ΓΫ zoh nh2 h Й A (S)-2-амино-П-циклогексил-3(З-фтор-4- ( (3- ( гидроксиметил)-1Hпирроло[ 2 ,3-b ]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид амин 11,57 (с, 1Н) , 7,99 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7, 61 (д, J=8, 0 Гц, 1Н) , 7,31-7,20 (м, ЗН) , 7,127,07 (м, 1Н), 6,17 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 4, 78-4, 73 (м, ЗН) , 3,55-3,47 (м, 1Н) , 3,40-3,35 (м, 1Н) , 2,87 (дд, J=5,9, 13,2 Гц, 1Н) , 2,71 (дд, J=7,3, 13,3 Гц, 1Н), 1,78 (с, 2Н), 1,701,61 (м, 4Н) , 1,53 (д, J=12,2 Гц, 1Н) , 1,31-1,06 (м, 5Н) . мин, m/z 427, 4 [М+Н]+ (способ 2)
209 О А Тетрагидро- А ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,54 Rt=l,74
210 Va/W ун νη2 н У nA (% э.и. н.о.) (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3- (гидроксиметил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-N-(тетрагидро- 2Н-пиран-4-ил)пропанамид о /V 2Н-пиран-4- амин 1-Метил- (с, 1Н), 8,00 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,29-7,22 (м, ЗН), 7,09 (дд, J=l,3, 8,3 Гц, 1Н) , 6,17 (дд, J=0,9, 5,4 Гц, 1Н), 4,78-4,73 (м, ЗН) , 3, 83-3,71 (м, ЗН) , 3,42-3,35 (м, 2Н), 2,88 (дд, J=5, 9, 13,2 Гц, 1Н) , 2,72 (дд, J=7,5, 13,2 Гц, 1Н) , 1,76 (с, 2Н) , 1, 66-1,57 (м, 2Н) , 1,44- 1,22 (м, 2Н). А ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,56 мин, m/z 429, 0 [М+Н]+ (способ 1) Rt=2,44
^А^А^^ ,он X У nh2 н Ьб А/ Н N (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3- (гидроксиметил)-1Н- пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4- ил)окси)фенил)-N-(1- метилпиперидин-4ил)пропанамид пиперидин-4- амин (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (м, ЗН), 7,09 (дд, J=l,3, 8,3 Гц, 1Н) , 6,18 (дд, J=0,8, 5,5 Гц, 1Н) , 4,75 (с, ЗН), 3,52-3,42 (м, 2Н) , 2,90 (дд, J=6,l, 13,3 Гц, 1Н), 2,79-2,60 (м, ЗН), 2,15 (с, ЗН) , 1,99-1,91 (м, 2Н) , 1,68-1,56 (м, 2Н), 1,46-1,23 (м, 2Н). мин, m/z 442,2 [М+Н]+ (способ 2)
211 0 (IS,4S)-2- А ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,58- Rt=2,29
fYYAa .ОН 0>А nh2 АА Метил-2,5диазабицикло [2,2,1]- 11,53 (м, 1Н), 8,01 (дд, J=3,l, 5,4 Гц, 1Н) , 7,37-7,22 (м, ЗН) , 7,13 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1Н) , мин, т/ζ 440,2 [М+Н]+
Ν Ν (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3(гидроксиметил)-1Н- пирроло[ 2 ,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)-1-((13,43)-5- гептан 6,25-6,14 (м, 1Н), 4,79-4,72 (м, ЗН) , 4,50-4,22 (м, 1Н) , 3,78-3,50 (м, 1Н), 3,38-3,35 (м, 2Н), 3,15-3,00 (м, 1Н), 2,81-2,65 (м, ЗН), 2,27 (с, (способ 2)
- 111 039783
метил-2,5диазабицикло[2,2,1]гептан-2ил)пропан-1-он 1Н), 2,15 (с, ЗН), 1,72 (дд, J=8,9, 8,9 Гц, 1Н), 1,50-1,28 (м, 1Н) .
212 0 Σ Af γ'N N ,°Н NH2 н 1 А (S)-2-aMHHO-N-(3- (диметиламино)пропил)-3-(3фтор-4- ( (3-(гидроксиметил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид N,N-Диметилпропан-1,3диамин ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,55 (д, J=l,2 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,87 (дд, J=5,7, 5,7 Гц, 1Н), 7,29-7,22 (м, ЗН), 7,10 (дд, J=l,3, 8,3 Гц, 1Н) , 6,18-6,16 (м, 1Н), 4,75 (с, ЗН) , 3,43-3,37 (м, 2Н) , 3,123,00 (м, 2Н) , 2,92 (дд, J=5,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,75-2,67 (м, 1Н), 2,17-2,10 (м, ЗН), 2,09 (с, 6Н) , 1,51-1,42 (м, 2Н) . Rt=2,42 мин, m/z 430,2 [М+Н]+ (способ 2)
213 0 YfA .он АЭ νη2 Аж А ό п (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3- (гидроксиметил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1-(4-(пиридин- 1-(Пиридин2-илметил)пиперазин ХН ЯМР (400 МГц, аб-дмсо) δ 11,56-11,56 (м, 1Н) , 8,49 (дд, J=0,9, 4,9 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,79-7,74 (м, 1Н), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,34-7,22 (м, 4Н), 7,11 (дд, J=l,3, 8,3 Гц, 1Н), 6,19-6,17 (м, 1Н) , 4, 82-4, 74 (м, ЗН) , 3,94 (дд, J=6,9, 6,9 Гц, 1Н) , Rt=l,57 мин, m/z 505, 2 [М+Н]+ (способ 1)
2-илметил)пиперазин-1ил)пропан-1-он 3,58 (с, 2Н), 3,54-3,37 (м, 4Н) , 2,80 (дд, J=6,4, 13,2 Гц, 1Н) , 2,71-2,64 (м, 1Н) , 2,422,23 (м, ЗН), 2,18-2,07 (м, 1Н), 1,79-1,75 (м, 2Н).
214 0 Ао ΜθΟΛ oAJ NH2 H ас5 AN Выделен при получении соединения по примеру 211 ( % э.и. н.о.) (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3(метоксиметил)-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-N-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид Тетрагидро2Н-пиран-4амин ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,73 (с, 1Н) , 8,24 (с, 1Н) , 8,03 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,82 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 7,30-7,22 (м, 2Н) , 7,09 (дд, J=l,2, 8,3 Гц, 1Н) , 6,22 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,82-3,70 (м, 4Н), 3,45 (дд, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н) , 3,383,28 (м, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 2,90 (дд, J=6,l, 13,3 Гц, 1Н), 2,76 (дд, J=7,4, 13,3 Гц, 1Н) , 1,69-1,54 (м, 2Н), 1,44-1,23 (м, 2Н). Rt=2,07 мин, m/z 443, 1 [М+Н]+ (способ 1)
215 0 аА YA мн2 А А МеО—. 0 - ' АЗ А Продукт выделен, когда синтезировали производное гидроксиалкила по Ri ( % э.и. н.о.) (S)-2-амино-З-(З-фтор-4-((3(метоксиметил)-1Н-пирроло[2 , 3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-метилпиперазин-1ил)пропан-1-он 1-Метил- пиперазин ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,70 (с, 1Н), 8,03 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,31 (дд, J=2,l, 12,0 Гц, 1Н) , 7,24 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1Н) , 7,11 (дд, J=l,4, 8,3 Гц, 1Н) , 6,23-6,21 (м, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,95 (дд, J=6,9, 6,9 Гц, 1Н) , 3,563,49 (м, 1Н), 3,46-3,36 (м, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 2,80 (дд, J=6,6, 13,2 Гц, 1Н) , 2,72-2,65 (м, 1Н) , 2,28 (дд, J=3,5, 10,4 Гц, 2Н) , 2,14 (с, ЗН) , 2,ΙΟ- Ι, 89 (м, 2Н), 1,74 (с, 2Н). Rt=l,56 мин, m/z 442, 1 [М+Н]+ (способ 1)
- 112 039783
Пример 213 (альтернативный способ). Стадия А
(4-Бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанол (промежуточное соединение 213А).
Промежуточное соединение 213А получали из промежуточного соединения 207А, используя способ, подобный тому, который использовали для получения промежуточного соединения 207D.
ЖХМС (метод 4): Rt=1,58 мин, m/z 357,1/359,1 [М+Н]+.
Стадия В
4-Бром-3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-б]пиридин (промежуточное соединение 213В).
Промежуточное соединение 213А (204 мг, 0,57 ммоль) в ДХМ (6,5 мл) обрабатывали имидазолом (78 мг, 1,14 ммоль). Добавляли трет-бутилдиметилсилил хлорид (102 мг, 0,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и слой с ДХМ отделяли. Водный слой затем экстрагировали ДХМ (10 мл) и объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на картридже Si 25 г, элюируя 0-30% этилацетатом в циклогексане с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (240 мг).
ЖХМС (метод 4): Rt=2,19 мин, m/z 471,2/473,2 [М+Н]+.
Стадия С
Метил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-((3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)-3-фторфенил)пропаноат (промежуточное соединение 213С).
Промежуточное соединение 213С получали из промежуточного соединения 213В и промежуточного соединения 1В-а в соответствии со способом на стадии D примера 1.
ЖХМС (метод 4): Rt=4,55 мин, m/z 704,5 [М+Н]+.
Стадия D
(S)-2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-3-(4-((3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1-((2- 113 039783 (триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)-3-фторфенил)проnановая кислота (промежуточное соединение 213D).
Промежуточное соединение 213D получали из промежуточного соединения 213С, используя способ на стадии Е примера 1. ЖХМС (метод 4): Rt=4,39 мин, m/z 690 [М+Н]+.
Стадия Е
трет-Бутил (S)-(3-(4-((3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-1-оксо-1-(4(пиридин-2-илметил)пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 213Е).
Промежуточное соединение 213Е получали из промежуточного соединения 213D и 1-(пиридин-2илметил)пиперазина, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 4): Rt=3,33 мин, m/z 849,5 [М+Н]+.
Стадия F
(S)-2-Амино-3-(3-фтор-4-((3-(гидроксиметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4(пиридин-2-илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он (пример 213).
Пример 213 получали из промежуточного соединения 213Е, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 1): Rt=1,57 мин, m/z 505,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 11,56-11,56 (м, 1Н), 8,49 (дд, J=0,9, 4,9 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,79-7,74 (м, 1Н), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,34-7,22 (м, 4Н), 7,11 (дд, J=1,3, 8,3 Гц, 1Н), 6,19-6,17 (м, 1Н), 4,82-4,74 (м, 3Н), 3,94 (дд, J=6,9, 6,9 Гц, 1Н), 3,58 (с, 2Н), 3,54-3,37 (м, 4Н), 2,80 (дд, J=6,4, 13,2 Гц, 1Н), 2,71-2,64 (м, 1Н), 2,42-2,23 (м, 3Н), 2,18-2,07 (м, 1Н), 1,79-1,75 (м, 2Н).
Пример 216
Стадия А
МеО zC Br С/ \ 1 у/ ОС
Метил 2-(4-бром-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)ацетат (промежуточное соединение 216А).
Промежуточное соединение 216А получали из метил 2-(4-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)ацетата, используя способ, подобный тому, который использовали для получения промежуточного соединения 1С-а.
ЖХМС (метод 4): Rt=1,70 мин, m/z 399,1/401,1 [М+Н]+.
Стадия В
2-(4-Бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-nирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)этан-1-ол (промежуточное соединение 216В).
Промежуточное соединение 216В получали из промежуточного соединения 216А, используя способ, подобный тому, который использовали при получении промежуточного соединения 207D.
ЖХМС (метод 4): Rt=1,64 мин, m/z 371,0/373,0 [М+Н]+.
- 114 039783
Стадия С
4-Бром-3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-Ъ]пиридин (промежуточное соединение 216С).
Промежуточное соединение 216С получали из промежуточного соединения 216В, используя способ, подобный тому, который использовали при получении промежуточного соединения 213В.
ЖХМС (метод 4): Rt=2,27 мин, m/z 485,0/487,0 [М+Н]+.
Стадия D.
Метил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-((3-(2-((трет-бутилдиметил-силил)окси)этил)-1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 216D).
Промежуточное соединение 216D получали из промежуточного соединения 216С и промежуточного соединения 1В-с, используя способ similar для стадии D примера 1.
ЖХМС (метод 4): Rt=2,11 мин, m/z 700,5 [М+Н]+.
Стадия Е
(S)-2-((трет-Бутоксикарбонuл)амино)-3-(4-((3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропановая кислота (промежуточное соединение 216Е).
Промежуточное соединение 216Е получали из промежуточного соединения 216D, используя способ, аналогичный тому, который использовался на стадии Е примера 1.
ЖХМС (метод 4): Rt=2,08 мин, m/z 686,5 [М+Н]+.
Стадия F
трет-Бутил (S)-(1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-(2-гидроксиэтил)-1-((2-(триметилсилил) этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 216F).
Промежуточное соединение 216F получали из промежуточного соединения 216Е и 1бензилпиперазина, используя способ, подобный используемому на стадии D примера 1.
ЖХМС (метод 4): Rt=2,29 мин, m/z 730,7 [М+Н]+.
Стадия G
(S)-2-Амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-(2-гидроксиэтил)-1H-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он (пример 216).
Пример 216 синтезировали из промежуточного соединения 216F, как описано на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 1): Rt=1,71 мин, m/z 500,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,42 (с, 1Н), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,33-7,24 (м, 7Н), 7,16 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,21 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,53 (дд, J=5,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,91 (дд, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н),
- 115 039783
3,71-3,63 (м, 2Н), 3,45-3,42 (м, 6Н), 2,95-2,89 (м, 2Н), 2,78 (дд, J=6,8, 13,1 Гц, 1Н), 2,66 (дд, J=6,6, 12,7 Гц,
1Н), 2,35-2,29 (м, 2Н), 2,22-2,17 (м, 1Н), 2,03 (с, 1Н), 1,77 (с, 2Н).
Пример 217.
Стадия А
трет-Бутил (S)-(1 -(циклогексиламино)-1 -оксо-3 -(4-(( 1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 217А).
Промежуточное соединение 217А получали из промежуточного соединения 1Е-е и циклогексанамина, используя тот же способом, что и на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 5): Rt=1,91 мин, m/z 609,4 [М+Н]+.
Стадия В о сХ со о-7 — Si /хтрет-Бутил (S)-( 1 -(циклогексиламино)-3 -(4-((3 -йод-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 217В).
Промежуточное соединение 217В получали из промежуточного соединения 217А, используя тот же способ, что и для получения промежуточного соединения 186С путем замены NBS на NIS.
ЖХМС (метод 4): Rt=2,27 мин, m/z 735,4 [М+Н]+.
Стадия С
трет-Бутил (S)-(3-(4-((3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)-окси)проп-1-ин-1-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(циклогексиламино)-1-оксопропан-2ил)карбамат (промежуточное соединение 217С).
Промежуточное соединение 217В (390 мг, 0,531 ммоль), трет-бутилдиметил(проп-2-ин-1илокси)силан (181 мг, 1,06 ммоль), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2 (22 мг, 0,027 ммоль), йодид меди(!) (10 мг, 0,053 ммоль) и триметиламин (739 мл, 5,32 ммоль) в ТГФ (10 мл) герметизировали в реакционной пробирке и сосуд продували аргоном в течение 5 мин. Смесь нагревали при температуре 90°С в течение ночи и затем давали охладиться до комнатной температуры. Смесь концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на картридже Si 24 г, элюируя 0-30% этилацетатом в циклогексане. Продукт получали в виде твердого вещества кремового цвета (410 мг).
ЖХМС (метод 6): Rt=2,18 мин, m/z 777,6 [М+Н]+.
- 116 039783
Стадия D
(S)-2-Амино-N-циклогексил-3-(4-((3-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид (пример 217).
Пример 217 получали из промежуточного соединения 217С, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 2): Rt=3,25 мин, m/z 433,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 12,09 (с, 1Н), 8,07 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,59 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,07 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,32 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 3,55-3,47 (м, 1Н), 3,36 (дд, J=5,8, 7,4 Гц, 1Н), 2,87 (дд, J=5,7, 13,3 Гц, 1Н), 2,67 (дд, J=7,8, 13,2 Гц, 1Н), 1,84 (с, 2Н), 1,72-1,48 (м, 4Н), 1,29-1,05 (м, 6Н).
Пример 218.
Стадия А
трет-Бутил (S)-(3-(4-((3-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-1-оксо-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 218А).
Промежуточное соединение 189А (122 мг, 0,177 ммоль), цианид цинка (13 мг, 0,111 ммоль), Pd2(dba)3 (8 мг, 0,009 ммоль), 1,1'-ферроцендиилбис(дифенилфосфин) (12 мг, 0,022 ммоль) и воду (5 капель) в ДМФ (3 мл) нагревали при температуре 125°С в течение ночи. Смеси давали остыть и затем распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным солевым раствором (8 мл). Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и упаривали. Сырой продукт (160 мг) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС (метод 8): Rt=1,65 мин, m/z 636,4 [М+Н]+.
Стадия В
(S)-2-Амино-3-(4-((3-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пропанамид (пример 218).
Пример 218 получали из промежуточного соединения 218А, используя способ подобный способу на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 1): Rt=2,26 мин, m/z 406,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,38 (с, 1Н), 8,19 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,16 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,40 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 3,83-3,71 (м, 3Н), 3,41-3,36 (м, 3Н), 2,89 (дд, J=5,8, 13,2 Гц, 1Н), 2,72 (дд, J=7,6, 13,2 Гц, 1Н), 1,67-1,55 (м, 2Н), 1,43-1,27 (м, 2Н).
Примеры 219-222.
Следующие соединения по примерам были получены двустадийным синтезом способом, подобным способу по примеру 218 из показанных исходных соединений
- 117 039783
Пр. Структура Исходно е соедин. ХН ЯМР ЖХ-МС
219 0 ХА АААХ^ N L н m NH2 Й (% э.и.=87%) (S)-2-амино-З-(4-((3-циано- 1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)-N- циклогексилпропанамид Промеж. соедин. 217В ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 8,37 (с, 1Н), 8,18 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 7,59 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 7,32 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7,16 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,39 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 3,55-3,47 (м, 1Н), 3,41-3,35 (м, 1Н), 2,89 (дд, J=5,7, 13,2 Гц, 1Н) , 2,70 (дд, J=7, 6, 13,3 Гц, 1Н) , 1,70-1,57 (м, 4Н), 1,55-1,47 (м, 1Н), 1,30-1,16 (м, 2Н) , 1, 14-1, 03 (м, ЗН) . Rt=2,79 мин, m/z 404, 3 [М+Н]+ (способ 1)
220 0 'γγΆχ п % NH, У (% э.и. н.о.) ( S )-4- (4-(2-амино- 3-(4 - бензилпиперазин-1-ил)-3оксопропил)-2-фторфенокси)1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-3- Промеж, соедин. 187С ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,42 (с, 1Н), 8,20 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (м, 6Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 7,16 (дд, J=l,2, 8,3 Гц, 1Н), 6,39 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 3,95 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 3,54-3,39 (м, 8Н), 2,82 (дд, J=6,l, 13,2 Гц, 1Н) , 2,69 (дд, J=7,5, 13,2 Гц, 1Н) , 2,39-2,29 (м, 2Н) , 2,24-2,15 (м, 1Н) , 2,12-2,02 (м, 1Н) . Rt=2,15 мин, m/z 499, 3 [М+Н]+ (способ 1)
карбонитрил
221 0 г оз У й N (S)-2-амино-З-(4-((3-циано- 1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)-3-фторфенил)-N- циклогексилпропанамид Промеж, соедин. 186С ХН ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 8,42 (с, 1Н) , 8,20 (д, J=5,6 Гц, 1Н) , 7,63 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,36 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=l,9, 11,7 Гц, 1Н) , 7,14 (дд, J=l,2, 8,3 Гц, 1Н), 6,39 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 3,56-3,47 (м, 1Н), 3,44-3,37 (м, 2Н) , 2,90 (дд, J=5,8, 13,2 Гц, 1Н) , 2,73 (дд, J=7,5, 13,2 Гц, 1Н) , 1, 70-1,49 (м, 6Н) , 1,30-1,07 (м, 6Н) . Rt=2,79 мин, m/z 422,2 [М+Н]+ (способ 1)
222 0 N X JJ nh2 н щ ΝΗ2 /о (S)-2-амино-З-(4-((3-циано- 1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)-3-фторфенил)-Ν-(1метилпиперидин-4ил)пропанамид Промеж. соедин. 204D ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,39 (с, 1Н) , 8,18 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 7,66 (д, J=7,9 Гц, 1Н) , 7,37-7,28 (м, 2Н) , 7,13 (дд, J=l,3, 8,3 Гц, 1Н) , 6,38 (дд, J=0,8, 5,5 Гц, 1Н) , 3, 53-3,44 (м, 1Н) , 3,39 (дд, J=6,0, 7,4 Гц, 2Н) , 2,89 (дд, J=5,8, 13,3 Гц, 1Н) , 2,72 (дд, J=7,6, 13,3 Гц, 1Н) , 2, 66-2,58 (м, 2Н) , 2,12 (с, ЗН) , 1, 96-1, 87 (м, 2Н) , 1, 68-1,57 (м, 2Н) , 1,43-1,23 (м, 2Н). Rt=l,74 мин, m/z 437, 1 [М+Н]+ (способ 1)
Примеры 223-224.
Получение промежуточных соединений от 223А до 224В.
Следующие промежуточные соединения были получены из промежуточного соединения 204С и указанного амина способом, подобным тому, который представлен на стадии F примера 1.
- 118 039783
Промежут очное соединен ие Структура Амин ЖХ-МС
223А АааАа оАуо NH <54 \ Х° -Si.^ АЯ ' (IS,4S)-2метил-2,5диазабицикло[2,2,1]гептан Rt=2,83 мин, m/z 766,1 [М+Н]+ (способ 9)
224А яА 1 ./ Ά х° о 1- (пиридин-2илметил)пиперазин Rt=3,19 мин, m/z 831,3 [М+Н]+ (способ 9)
Получение соединения по примеру.
Следующие соединения по примерам были получены двухстадийным синтезом подобным примеру 218 исходя из показанных исходных соединений.
Пр. Структура Амин Ή ЯМР ЖХ-МС
223 0 чоУ « 0AJ νη2 Ζν·. αί NAY H N 4 - (4 - ( (S)-2-амино-З-( (IS,4S)5-метил-2, 5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)-3оксопропил)-2-фторфенокси)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонитрил Промеж соедин . 223А Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,41 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,23-8,20 (м, 1Н), 7,41-7,31 (м, 2Н), 7,19-7,14 (м, 1Н), 6,47-6,34 (2хм, 1Н), 4,51-31 (2хс, 1Н) , 3,70-3,55 (2хт, J=7,2 Гц, 1Н) , 3,39-3, 33 (м, 4Н) , 3,14-3,00 (2хд, J=10,l Гц, 1Н) , 2, 84-2, 65 (м, ЗН) , 2,28-2,26 (2хс, ЗН) , 1,76-1,68 (м, 1Н) , 1,57-1,25 (м, 1Н) . Rt=l,73 мин, m/z 435, 0 [М+Н] + (способ 1)
224 0 5 0AJ nh2 Ay (S)-4-(4-(2-амино-З-оксо-З-(4(пиридин-2-илметил)пиперазин1-ил)пропил)-2-фторфенокси)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонитрил Промеж соедин . 224А Ή ЯМР (4 00 МГц, ДМСО) δ 8,50-8,48 (м, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,22 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,79-7,74 (м, 1Н), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 7,16 (дд, J=l,l, 8,3 Гц, 1Н) , 6,40 (д, J=5,l Гц, 1Н), 3,96 (дд, J=6,8, 6,8 Гц, 1Н) , 3,59 (с, 2Н) , 3,56-3,40 (м, 5Н) , 2,84 (дд, J=6,0, 13,2 Гц, 1Н), 2,72-2,64 (м, 1Н), 2,47-2,21 (м, 5Н) . Rt=l,96 мин, m/z 500,3 [М+Н] + (способ 1)
Пример 225.
Стадия А
Вг
4-Бром-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (промежуточное соединение 225А).
Промежуточное соединение 225А получали способом, подобным способу получения промежуточного соединения 131А-а из 4-бром-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина.
ЖХМС (метод 7): Rt=3,82 мин, m/z 351,9/353,9 [М+Н]+.
- 119 039783
Стадия В
Метил
(S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-((7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4 ил)окси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 225В).
Промежуточное соединение 225В получали из промежуточного соединения 225А и 1В-с, используя способ, подобный тому, который использовали на стадии D примера 1.
ЖХМС (метод 5): Rt=1,73 мин, m/z 567,3 [М+Н]+.
Стадия С
(S)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-{4-[7-(толуол-4-сульфонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4илокси]фенил}пропионовая кислота (промежуточное соединение 225С).
Промежуточное соединение 225В (406 мг, 1,02 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 2М раствор гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Метанол упаривали в вакууме и полученный водный раствор подкисляли до pH 5 путем добавления 1н. HCl. Продукт экстрагировали ДХМ (3x8 мл) и объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и упаривали. Продукт получали в виде твердого вещества кремового цвета (299 мг).
ЖХМС (метод 5): Rt=1,29 мин, m/z 399,2 [М+Н]+.
Стадия D
трет-Бутил (S)-(3-(4-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1-(циклогексиламино)-1оксопропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 225D).
Промежуточное соединение 225D получали из промежуточного соединения 225С и циклогексанамина, используя способ, подобный способу на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,43 мин, m/z 480,4 [М+Н]+.
Стадия Е
(S)-3-(4-((7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-циклогексилпропанамид (пример 225).
Пример 225 получали из промежуточного соединения 225D, используя способ, подобный способу на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 1): Rt=2,82 мин, m/z 380,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, 06-ДМСО) δ 12,19 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,63 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,44 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,41 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 3,57-3,47 (м, 1Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 2,90 (дд, J=5,5, 13,3 Гц, 1Н), 2,66 (дд, J=7,8, 13,3 Гц, 1Н), 1,72-1,62 (м, 5Н), 1,54 (дд, J=3,6, 8,9 Гц, 1Н), 1,29-1,05 (м, 6Н).
- 120 039783
Пример 226.
Следующее пример получали подобно способу примера 225, путем замены амина на стадии D указанными в таблице аминами.
Пр. Структура Амин Ή ЯМР ЖХ-МС
226 0 0ЛЧ nh2 ч Ч ό п (S)-3- ( 4 - ( ( 7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)окси)- фенил)-2-амино-1-(4- бензилпиперазин-1ил)пропан-1-он 1-Бензилпиперазин Ή ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО) δ 12,20 (с, 1Н) , 8,28 (с, 1Н) , 7,45 (д, J=3,5 Гц, 1Н) , 7,35-7,21 (м, 7Н), 7,14 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,44 (д, J=3,5 Гц, 1Н) , 3,92 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 3,47-3,41 (м, 6Н) , 2,79 (дд, J=6,7, 13,1 Гц, 1Н), 2,67 (дд, J=7,2, 13,2 Гц, 1Н), 2,32-2,24 (м, ЗН) , 2,12-2,05 (м, 1Н) , 1,77-1,77 (м, 2Н). Rt = 2,0 8 мин, m/z 457,3 [М+Н]+ (способ 1)
Пример 227.
Стадия А
Метил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(5-гидроксипиридин-2-ил)пропаноат (промежуточное соединение 227А).
Промежуточное соединение 227А получали из метил (8)-2-амино-3-(5-гидроксипиридин-2ил)пропаноата гидрохлорида, используя способ, подобный способу на стадии В примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=0,86 мин, m/z 297,1 [М+Н]+.
Стадия В
6-Хлор-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (промежуточное соединение 227В).
Промежуточное соединение 227В получали из 6-хлор-4-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, используя способ, подобный способу на стадии С примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=4,71 мин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,99 (с, 1Н), 7,68 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 0,98 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Стадия С
Метил (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(5-((6-хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)пропаноат (промежуточное соединение 227С).
Промежуточное соединение 227В (302 мг, 0,924 ммоль), промежуточное соединение 227А (273 мг, 0,922 ммоль) и карбонат калия (382 мг, 2,77 ммоль) нагревали при температуре 120°С в ДМСО (5 мл) в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться и затем выливали в воду (15 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и упаривали. Чистый продукт получали с помощью хроматографии на картридже Si (24 г), элюируя 0-40% этилацетатом в циклогексане. Продукт получали в виде твердого вещества кремового цвета (320 мг).
ЖХМС (метод 6): Rt=1,85 мин, m/z 577,3 [М+Н]+.
- 121 039783
Метил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(5-((1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)пропаноат (промежуточное соединение 227D).
Раствор промежуточного соединения 227С (320 мг, 0,556 ммоль) и триметиламина (93 мкл, 0,663 ммоль) в IMS (20 мл) перемешивали в присутствии 10% палладия на углероде (32 мг) под подушкой
Стадия D
газообразного водорода. Через 18 ч при комнатной температуре смесь фильтровали через Celite® и растворитель упаривали с получением желаемого продукта в виде твердого вещества кремового цвета (309 мг).
ЖХМС (метод 4): Rt=1,96 мин, m/z 543,3 [М+Н]+.
Стадия Е
(S)-2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-3-(5-((1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси) пиридин-2-ил)пропановая кислота (промежуточное соединение 227Е).
Промежуточное соединение 227Е получали из промежуточного соединения 227D в соответствии со способом, описанным на стадии Е примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,65 мин, m/z 529,3 [М+Н]+.
Стадия F
трет-Бутил (S)-(1 -(циклогексиламино)-1 -оксо-3 -(5-(( 1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ил)карбамат (промежуточное соединение 227F).
Промежуточное соединение 227F получали из промежуточного соединения 227Е и циклогексанамина, используя способ, аналогичный способу, используемому на стадии F примера 1.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,79 мин, m/z 610,4 [М+Н]+.
Стадия G
(S)-3-(5-((1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-амино-N-циклогексилпропанамид (пример 227).
Пример 227 получали из промежуточного соединения 227F, используя способ, аналогичный способу, используемому на стадии G примера 1.
ЖХМС (метод 1): Rt=2,36 мин, m/z 380,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,80 (с, 1Н), 8,42 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=2,9, 8,5 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,43 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,24 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 3,57-3,47 (м, 2Н), 3,05 (дд, J=5,3, 13,4 Гц, 1Н), 2,83 (дд, J=8,2, 13,4 Гц, 1Н), 1,83 (с, 2Н), 1,72-1,59 (м, 3Н), 1,58-1,49 (м, 1Н), 1,28-1,06 (м, 6Н).
Пример 228.
Следующее соединение по примеру получали способом, подобным способу по примеру 227, путем
- 122 039783 замены амина на стадии F на амины, указанные в таблице.
Пр. Структура Амин Ή ЯМР ЖХ-МС
228 0 fVO Jx, J nh2 d ό (S)-3-(5-((1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4- ил)окси)пиридин-2-ил)-2амино-1-(4-бензилпиперазин1-ил)пропан-1-он 1-Бензилпиперазин Ή ЯМР (4 00 МГц, ДМСО) δ 11,81 (с, 1Н) , 8,42 (д, J=2,7 Гц, 1Н) , 8,10 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,56 (дд, J=2,9, 8,5 Гц, 1Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7, 36-7,22 (м, 8Н) , 6,44 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,23 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 4,10 (дд, J=5,7, 7,8 Гц, 1Н), 3,553,37 (м, 4Н), 2,96 (дд, J=5,6, 13,5 Гц, 1Н) , 2,78 (дд, J=8,0, 13,5 Гц, 1Н), 2,39-2,18 (м, 4Н), 1,78 (с, 2Н) . Rt=l,77 мин, m/z 457,3 [М+Н]+ (способ 1)
Пример 229.
Стадия А
трет-Бутил (R)-( 1 -(цикл огексиламино)-3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-1 -оксопропан-2ил)карбамат (пример 229А).
(R)-2-((τpeτ-Бyτoκcиκapбoнил)aминo)-3-(3,5-диφτop-4-гидpoκcиφeнил)πpoπaнoвyю кислоту (500 мг, 1,58 ммоль) и циклогексанамин (172 мг, 1,74 ммоль), DIPEA (822 мкл, 4,74 ммоль) и HATU (719 мг, 1,90 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в смеси ДМФ (2 мл) и ДХМ (10 мл). Спустя 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ДХМ (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на картридже Si (40 г), элюируя 0-100% этилацетатом в циклогексане с получением пены кремового цвета (468 мг).
ЖХМС (метод 6): Rt=l,40 мин, m/z 397,1 [М-Н]
Стадия В
трет-Бутил (R)-(3-(4-((6-xлop-l-((2-(τpимeτилcилил)эτoκcи)мeτил)-lH-πиppoлo[2,3-b]πиpидин-4ил)окси)-3,5-дифторфенил)-1 -(циклогексиламино)- 1-оксопропан-2-ил)карбамат (пример 229В).
Промежуточное соединение 229В получали из промежуточного соединения 229А и промежуточного соединения 227В, используя способ, подобный тому, который использовали для получения промежуточного соединения 227С.
ЖХМС (метод 6): Rt=l,97 мин, m/z 679,3 [М+Н]+.
Стадия С
^Si / х трет-Бутил (R)-( 1 -(циклогексиламино)-З -(3,5-дифтор-4-(( 1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (пример 229С).
Промежуточное соединение 229С получали из промежуточного соединения 229В, используя спо
- 123 039783 соб, подобный тому, который использовали для получения промежуточного соединения 227D.
ЖХМС (метод 6): Rt=1,87 мин, m/z 645,4 [М+Н]+.
Стадия D
(R)-3-(4-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)-3,5-дифторфенил)-2-амино-Nциклогексилпропанамид (пример 229).
Промежуточное соединение 229С (216 мг, 0,336 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ТФУ (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч летучие вещества упаривали и остаток растворяли в метаноле (10 мл). Добавляли 2М раствор гидроксида лития (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Метанол упаривали и водную смесь экстрагировали ДХМ (12 мл). Органический продукт сушили (Na2SO4) и упаривали. Продукт очищали с помощью ВЭЖХ, элюируя с градиентом 10-98% ацетонитрила в воде (добавляли 0,1% муравьиной кислоты) с получением твердого вещества белого цвета (67 мг). ЖХМС (метод 1): Rt=2,86 мин, m/z 415,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,85 (с, 1Н), 8,07 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (дд, J=2,5, 3,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,36 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 6,34 (дд, J=1,9, 3,4 Гц, 1Н), 3,58-3,49 (м, 1Н), 3,47 (т, J=6,7 Гц, 1Н), 2,91 (дд, J=6,1, 13,2 Гц, 1Н), 2,77 (дд, J=7,5, 13,3 Гц, 1Н), 1,73-1,49 (м, 6Н), 1,32-1,03 (м, 6Н).
Следующее рацемические соединения по примерам разделяли с использованием условий, приведенных ниже, с получением чистых энантиомеров.
Рацемат Выделение Анализ 1-ый, элюируя 2-ой, элюируя
Пример 8 Выделение 1 MD СФК YMC Амилоза-С 30/70 MeOH/MeCN (50/50/0,1% DEA)/СО2 100 мл/мин 40°С 230 нМ; размеры колонки 250x20 мм вн. диам. 5 мкм MD СФК YMC Амилоза-С 30/70 MeOH/MeCN (50/50/0,1% DEA)/СО2 0,95 мл/мин 40°С; размеры колонки 150x2 мм, 5 мкм Rt=5,6 мин (требуется дальнейшая очистка) Rt= 6,4 мин (требуется дальнейшая очистка)
Пример 8 Выделение 2 Первый, элюируя диастереоизоме р А MD СФК YMC Амилоза-С 30/70 MeOH/MeCN (50/50/0,1% DEA)/СО2 100 мл/мин 40°С 220 нМ; размеры колонки 250x20 мм вн. диам. 5 мкм MD СФК YMC Амилоза-С 30/70 MeOH/MeCN (50/50/0,1% DEA)/СО2 0,95 мл/мин 40°С; размеры колонки 150x2 мм, 5 мкм Пример 8А Rt=5,6 мин
- 124 039783
Пример 8 Выделение 2 Второй, элюируя диастереоизоме р В MD СФК YMC Амилоза-С 30/70 MeOH/MeCN (50/50/0,1% DEA)/СО2 100 мл/мин 40°С 220 нМ; размеры колонки 250x20 мм вн. диам. 5 мкм MD СФК YMC Амилоза-С 30/70 MeOH/MeCN (50/50/0,1% DEA)/СО2 0,95 мл/мин 40°С; размеры колонки 150x2 мм, 5 мкм Пример 8В Rt= 6,3 мин
Пример 132 MD СФК YMC Амилоза-С 40/60 IPA(0,l% DEA)/CO2 100 мл/мин 40°С 225 нМ; размеры колонки 250x20 мм вн. диам. 5 мкм MD СФК YMC Амилоза-С 30/70 IPA(0,l% DEA)/СО2 5 мл/мин 40°С 225 нМ; размеры колонки 250x4,6 мм 5 мкм Пример 132А Rt=3,1 мин Пример 132В Rt=3,9 мин
Пример 91 MD СФК YMC Амилоза-С 40/60 IPA(0,l% DEA)/CO2 70 мл/мин 40°С 250 нМ; размеры колонки 250x20 мм вн. диам. 5 мкм MD СФК YMC Амилоза-С 40/60 IPA(0,l% DEA)/СО2 5 мл/мин 40°С 250 нМ; размеры колонки 250x4,6 мм 5 мкм Пример 91А Rt=2,1 мин Пример 91В Rt=3,2 мин
Пример 57 MD СФК YMC Амилоза-С 30/70 МеОН (0,1% DEA)/СО2 100 мл/мин 40°С 220 нМ; размеры колонки 250x20мм вн. диам. 5 мкм MD СФК YMC Амилоза-С 30/70 МеОН (0,1% DEA)/СО2 5,0 мл/мин 40°С 220 нМ; размеры колонки 250x4,6 мм 5мкм Пример 57А Rt=5,0 мин Пример 57В Rt=6,1 мин
Пример 55 Хиральная ВЭЖХ (способ А) Diacel Chiralpak ΙΑ, Растворитель А СО2 Растворитель В ΙΡΑ (+0,1% DEA) 1,7 мл/мин Время %А %В 0 95 5 0,5 95 5 2 45 55 4,5 45 55 4,6 95 5 5 95 5 40°С 400 нМ; размеры колонки 100x3,0 мм 3 мкм Пример 54 Rt=3,16 мин Пример 55 Rt=3,22 мин
Фармакологическая активность соединений по изобретению.
Описание анализа ингибирующей активности in vitro.
Эффективность соединений по настоящему изобретению в отношении ингибирования активности Rho-киназы можно определить в 10 мкл анализе, содержащем 40 мМ Трис pH 7,5, 20 мМ MgCl2 0,1 мг/мл BSA, 50 мкМ DTT и 2,5 мкМ пептидный субстрат (основной белок миелина) с использованием набора ADP-Glo (Promega). Соединения растворяли в ДМСО, так что конечная концентрация ДМСО в анализе составляла 1%. Все реакции/инкубации проводятся при 25°С. Соединение (2 мкл) и Rho-киназу 1 или 2 (4 мкл) смешивали и инкубировали в течение 30 мин. Реакции инициировали добавлением АТФ (4 мкл), так что конечная концентрация АТФ в анализе составляла 10 мкМ. После 1-часовой инкубации добавляли 10 мкл реагента ADP-Glo и после дальнейшей 45-минутной инкубации добавляли 20 мкл буфера для обнаружения киназы и смесь инкубировали в течение дополнительных 30 мин. Люминесцентный сигнал измеряли на люминометре. Контроли состояли из лунок для анализа, которые не содержали соединения с фоном, определенным с использованием лунок для анализа без добавления фермента. Соединения тести
- 125 039783 ровали в формате доза-ответ, и ингибирование активности киназы рассчитывали для каждой концентрации соединения. Для определения IC50 (концентрация соединения, необходимая для ингибирования 50% активности фермента) данные были подобраны для графика зависимости % ингибирования от концентрации соединения Log10 с использованием сигмоидального подбора с переменным наклоном и фиксации максимума до 100% и минимума до 0%. Для определения значений Ki использовали уравнение Ченга-Прусоффа (Ki=IC50/(1+[S]/Km).
Соединения по изобретению показали значения Ki ниже 5 мкМ, а для большинства соединений по изобретению Ki даже ниже чем 500 нМ.
Результаты для отдельных соединений представлены ниже в таблице в виде диапазона активности.
Пример Актив- ность ROCK 1 Активность ROCK 2
1 + + + + + +
2 + + + + + +
3 + + + +
4 + + + + + +
5 + + + + + +
6 + + + + + +
7 + + + + + +
8 + + + + + +
9 + + + + + +
10 + + + + + +
11 + + + + + +
12 + + + + + +
13 + + + + + +
14 + + + + + +
15 + + + + + +
16 + + + + + +
17 + + + + + +
18 + + + + + +
19 + + + + + +
20 + + + + + +
21 + + + + + +
22 + + + + + +
23 + + + + + +
24 + + + + + +
25 + + + + + +
26 + + + + + +
27 + + + + + +
28 + + + + + +
29 + + + + + +
30 + + + + + +
31 + + + + + +
- 126 039783
- 127 039783
- 128 039783
- 129 039783
- 130 039783
- 131 039783
где соединения классифицированы по эффективности относительно их ингибирующей активности в отношении изоформ ROCK-I и ROCK-II в соответствии со следующим критерием классификации:
+ + + : Ki <3 нМ
+ + : Ki в интервале 3-30 нМ
+ : Ki >30 нМ
- 132 039783
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) о
    (I) где X1 и Х2 в каждом случае независимо представляют собой группу СН или атом азота;
    p обозначает 0 или целое число от 1 до 3;
    каждый R, когда присутствует, представляет собой галоген;
    R0 представляет собой -H или (C1-C6)алкил и
    R1 выбран из группы, состоящей из -H, галогена, -CN, (C1-C6)алкила, (C1-C6)гидроксиалкила, (C1C6)алкокси(C1-C6)алкила, (C3-C10)циклоалкила, (С2-С6)гидроксиалкинила, арила, представляющего собой фенил, или замещенного арила, представляющего собой гидроксифенил, гетероарил, представляющий собой изоксазолил, пиридинил, тиазолил, или замещенный гетероарил, представляющий собой Nметилимидазолил, N-этилпиразолил, тиофенил-карбонитрил, и (С3-С6)гетероциклоалкил, представляющий собой дигидропирролил или дигидрофуранил;
    R2 представляет собой -H или (C1-C6)алкил,
    R3 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C1-C6)аминоалкила, (C1-C6)алкокси(C1C6)алкила, (C3-C10)циклоалкила или замещенного (C3-C10)циклоалкила, представляющего собой гидроксиметилциклогексил, гидроксиэтилциклогексил, цианоциклогексил, 4-аминокарбонилциклогексан-4-ил, 4-диметиламинометилциклогексан-4-ил, (С3-С8)гетероциклоалкил, представляющий собой тетрагидропиранил, хинуклидинил, или замещенный (С3-С8)гетероциклоалкил, представляющий собой Nметилпиперидинил, (гидроксиметил)-N-метилпиперидинил, N-бензилпиперидинил, N-метилазетидин-3ил, 4-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ил, арил, представляющий собой фенил, дигидроинденил, или замещенный арил, представляющий собой трифторметилфенил, гетероарил, представляющий собой тиазолил, пиридинил, изохинолил, или замещенный гетероарил, представляющий собой хлорпиридинил, арил(C1-C6)алкил, представляющий собой бензил, фенэтил, или замещенный арил(C1-C6)алкил, представляющий собой п-гидроксиметилбензил, гетероарил(C1-C6)алкил, представляющий собой (пиридинил)этил, (тиофенил)метил, или замещенный гетероарил(C1-C6)алкил, представляющий собой (N-фенилпиразолил)этил, (С3-С8)циклоалкил(C1-C6)алкил, (С3-С8)гетероциклоалкил(C1-C6)алкил, представляющий собой (пиперидин-4-ил)метил, морфолинопропил, или замещенный (С3-С8)гетероциклоалкил(C1C6)алкил, представляющий собой (N-бензилпиперидинил)метил, (N-метилпиперидин-4-ил)метил, Nметилазетидин-3-ил-метил, или
    R2 и R3, альтернативно, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моноциклический гетероциклический радикал или замещенный гетероциклический радикал, выбранный из пиперазин-N-ила, метилпиперазин-N-ила, фенил-N-метилпиперазин-N-ила, N-фенилпиперазин-N-ила, триметилпиперазин-N-ила, 4-бензил-3,5-диметилпиперазин-N-ила, (гидроксиметил)-N-метилпиперазин-N-ила, ацетил(пиперазин-N-ила), фенилацетил(пиперазин-N-ила), бензоил(пиперазин-N-ила), 4-(((диметиламино)метил)бензоил)пиперазин-1-ила, циклопропил(пиперазин-N-ила), циклопропилметил(пиперазинN-ила), циклопропанкарбонил(пиперазин-N-ил), циклогексанкарбонил(пиперазин-N-ила), Nметилпиперидин-4-карбонил(пиперазин-N-ила), 4-(пиридин-3-карбонил)пиперазин-N-ила, 4-( 1 -метил1 Н-пиразол-4-карбонил)пиперазин-N-ила, 4-( 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбонил)пиперазин-N-ила, 4-( 1Нтиазол-4-карбонил)пиперазин-N-ила, 4-диметиламинокарбонил(пиперазин-N-ила), (фенилсульфонил)пиперазин-N-ила, (пиридинил)пиперазин-N-ила, (пиридинилметил)пиперазин-N-ила, (метоксиэтил)пиперазин-N-ила, (бензил)пиперазин-N-ила, (метоксибензил)пиперазин-N-ила, (3-(диметиламинопропокси)бензил)пиперазин-N-ила, (фторбензил)пиперазин-N-ила, (метилбензил)пиперазин-N-ила, N(((метиламинокарбонил)фенил)метил)пиперазин-N-ила, N-(((метиламинокарбонил)фуранил)метил)пиперазин-N-ила, (фенэтил)пиперазин-N-ила, (пиримидинилметил)пиперазин-N-ила, (2-(метилтио)пиримидинилметил)пиперазин-N-ила, (((метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-N-ила, ((Nметилимидазол-5-ил)метил)пиперазин-N-ила, ((1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил)пиперазин-N-ила, ((метилтиазолил)метил)пиперазин-N-ила, ((пиразин-2-ил)метил)пиперазин-N-ила, ((1-метил-1Н-пиразол-4ил)метил)пиперазин-N-ила, (бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперазин-N-ила, (хиноксалин-2-илметил)пиперазин-N-ила, ((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)пиперазин-N-ила, (пиридазин-4-илметил)пиперазин-Nила, фенилпирролидин-N-ила, (пиридинил)пирролидин-N-ила, пиперидин-N-ила, (диметилами
    - 133 039783 но)пиперидин-К-ила, 4-((диметиламино)метил)пиперидин-К-ила, бензилпиперидин-К-ила, бензилгидроксипиперидин-К-ила, пиридинилпиперидин-К-ила, пиридинилоксипиперидин-К-ила, (фенилсульфонил)пиперидин-К-ила, 4-фенил-5,6-дигидропиридин-1-(2Н)-ила, фенилморфолин-К-ила, 3-(диметиламино)азетидин-К-ила, 3-(диметиламино)метилазетидин-К-ила, 3-(диметиламино)пирролидин-К-ила, 3(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-К-ила, или бициклический гетероциклический радикал или замещенный гетероциклический радикал, выбранный из 5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-ила, 3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-2(1Н)-ила, 1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-ила, гексагидропиразино[2,1с][1,4]оксазин-8(1Н)-ила, 3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ила, 5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ила, 5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ила, 2,6диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила,
    R4 выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкила, (С3С6)циклоалкил-карбонила и (пирролидин-З-ил)карбонила,
    R5 независимо выбран из группы, включающей H, (С1-С6)алкил,
    R6 выбран из группы, включающей -H, (С1-С6)алкил;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где каждый из X1 и Х2 представляет собой группу CH, все остальные переменные соответствуют определениям в п.1; или его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п.1, где
    X1 и Х2, оба, представляют собой группу СН;
    p обозначает 0 или целое число от 1 до 3;
    ка ждый R, когда присутствует, представляет собой галоген;
    R0 представляет собой -Н, и
    R1 независимо выбран из группы, включающей -СК, (С1-С6)алкил, (С1-С6)гидроксиалкил,
    R2 представляет собой -Н и
    R3 выбран из группы, включающей (С3-С10)циклоалкил,
    R4 и R5, оба, представляют собой Н,
    R6 представляет собой -Н;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение по п.1, выбранное из следующих:
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(1метилпиперидин-4-ил)пропанамид;
    (S)-2-амино-1 -(7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(6-метил-2,6диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пропан-1 -он;
    (2S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(2фенилморфолино)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4фенилпиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (2S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-метил-3фенилпиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4(фенилсульфонил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он;
    (2S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(3 -(3 -метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1 -ил)пропан-1 -он;
    (S)-2-амино-1 -(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1 -ил)-3-(3-фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(пиридин-3 илокси)пиперидин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(пиридин-4ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-1 -(4-бензилпиперидин-1 -ил)-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-1 -(4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил)-3-(3-фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-N-(3 -(диметиламино)пропил)-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид;
    (2S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 (гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)пропан-1 -он;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-((3S,5R)-3,4,5
    - 134 039783 триметилпиперазин-1 -ил)пропан-1 -он;
    (S)-2-aMUHO-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(3,3,4триметилпиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(2метоксиэтил)пиперазин-1 -ил)пропан-1 -он;
    (S)-2-амино-N-циклогексил-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-фенил-5,6дигидропиридин-1(2Н)-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4(фенилсульфонил)пиперазин-1 -ил)пропан-1 -он;
    (S)-4-(2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноил)-N,Nдиметилпиперазин-1-карбоксамид;
    (S)-2-амино-1-((1S,4S)-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-((1S,4S)-5-метил2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-1 -((3 S,5R)-4-бензил-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-3 -(3-фтор-4-((3 -метил-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(пиридин-2илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(пиридин-3 илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(2,6диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пропан-1 -он;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-((3aR,6aS)-5метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1 Н)-ил)пропан-1 -он;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-((3aR,6aS)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(1(гидроксиметил)циклогексил)пропанамид;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(4(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
    (S)-2-амино-N-(1 -цианоциклогексил)-3-(3-фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид;
    (S)-1 -(2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамидо)циклогексанкарбоксамид;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(1-(2гидроксиэтил)циклогексил)пропанамид;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(4(гидроксиметил)-1-метилпиперидин-4-ил)пропанамид;
    (S)-2-амино-N-( 1 -((диметиламино)метил)циклогексил)-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамид;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-метил-N-((1метилпиперидин-4-ил)метил)пропанамид;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-((1метилпиперидин-4-ил)метил)пропанамид;
    (S)-2-амино-1 -(3 -(диметиламино)азетидин-1 -ил)-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(1метилазетидин-3-ил)пропанамид;
    (S)-2-амино-1 -((R)-3-(диметиламино)пирролидин-1 -ил)-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-метил-N-(1метилпиперидин-4-ил)пропанамид;
    (S)-2-амино-1 -(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1 -ил)-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-((R)хинуклидин-3 -ил)пропанамид;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-((1метилазетидин-3-ил)метил)пропанамид;
    (S)-2-амино-1-(3 -((диметиламино)метил)азетидин-1 -ил)-3-(3-фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3- 135 039783
    Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-aMUHO-1 -((S)-3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил)-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-aMUHO-1 -((R)-3-(диметиламино)пиперидин-1 -ил)-3 -(3-фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-(пиридин-4илметил)пиперазин-1 -ил)пропан-1 -он;
    2-амино-1 -(4-(бензо[d] [ 1,3]диоксо-5-илметил)пиперазин-1 -ил)-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4фенетилпиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
    (R)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(2-( 1 -фенил- 1Нпиразол-4-ил)этил)пропанамид;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(2-(пиридин-4ил)этил)пропанамид;
    2-амино-1 -(4-(циклопропилметил)пиперазин-1 -ил)-3-(3-фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-метилпиперазин1-ил)пропан-1-он;
    2-амино-1 -(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(тиофен-2илметил)пропанамид;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(4(гидроксиметил)бензил)пропанамид;
    2-амино-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(2-(гидроксиметил)4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(1Н-пирроло[3,4с]пиридин-2(3Н)-ил)пропан-1 -он;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(3-(пиридин-4ил)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
    2-амино-1 -(3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-2(1 Н)-ил)-3-(3-фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(3метоксипропил)пропанамид;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(2-(пиридин-2ил)этил)пропанамид;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(пиридин-3ил)пропанамид;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(пиридин-4ил)пропанамид;
    2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(4метилбензил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(3 метилбензил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(4фторбензил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-Nфенетилпропанамид;
    2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(пиперидин-1 ил)пропан-1-он;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(изохинолин-5ил)пропанамид;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(3- 136 039783 морфолинопропил)пропанамид;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-Ш-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-(пиридин-2ил)пиперазин-1 -ил)пропан-1 -он;
    2-амино-1-(5,6-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-ил)-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    2-aMUHO-N-((1 -бензилпиперидин-4-ил)метил)-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид;
    2-амино-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид;
    диастереоизомеры 2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1(2-фенилпирролидин-1-ил)пропан-1-она;
    (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(3-фтор-4-((2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-N-(3-метоксипропил)-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид;
    (S)-2-aMUHO-1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3-(4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(2-(пиридин-4ил)этил)пропанамид;
    (S)-2-амино-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пропанамид;
    3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-(4-(трифторметил)фенил)пропанамид;
    (S)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-(циклогексилметил)-Nметилпропанамид;
    (S)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-бензил-N-метилпропанамид;
    (S)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-(6-хлорпиридин-3ил)пропанамид;
    (S)-3-(4-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-(2-(диметиламино)этил)пропанамид;
    (R)-3-(4-(( 1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-(2-(диметиламино)этил)пропанамид;
    (S)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-бензилпропанамид;
    (R)-3-(4-(( 1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-бензилпропанамид;
    (S)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
    (R)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
    (S)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-циклогексил-Nметилпропанамид;
    (R)-3-(4-(( 1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-циклогексил-Nметилпропанамид;
    (S)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-(1-метилпиперидин-4ил)пропанамид;
    (R)-3-(4-(( 1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-(1 -метилпиперидин-4ил)пропанамид;
    (S)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-(тиазол-2-ил)пропанамид;
    (R)-3-(4-(( 1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-(тиазол-2-ил)пропанамид;
    (S)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-(циклогексилметил)пропанамид;
    (R)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-(циклогексилметил)пропанамид;
    (S)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-фенилпропанамид;
    (R)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-фенилпропанамид;
    (S)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-циклогексилпропанамид;
    (R)-3-(4-(( 1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-циклогексилпропанамид;
    3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N,N-диметилпропанамид;
    (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(3-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-N-(3-(диметиламино)пропил)-3-(3-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)окси)фенил)пропанамид;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-N-(1- 137 039783 метилпиперидин-4-ил)пропанамид;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1-(4метилпиперазин-1 -ил)пропан-1 -он;
    (S)-2-амино-1-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-(3-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-(пиридин-2илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    2-амино-3-(3-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1-((1S,4S)-5-метил2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-(пиридин-4ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-1-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-(3-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)пропан-1 -он;
    (S)-2-aMUHO-1 -(3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)-3-(3 -фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)пропан-1 -он;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-N-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-(пиридин-3илокси)пиперидин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1-(4(фенилсульфонил)пиперидин-1 -ил)пропан-1 -он;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-N-(2-(пиридин4-ил)этил)пропанамид;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((5-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-1-((3S,5R)-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-4-(4-(2-амино-3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-2-фторфенокси)-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин-5-кар бонитрил;
    (S)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-циклогексил-2-(метиламино)пропанамид;
    2-амино-1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3-(3-фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    1 -(4-ацетилпиперазин-1 -ил)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-N-циклогексил-N-метил-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамид;
    (S)-2-амино-N-бензил-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамид;
    (R)-2-амино-N-бензил-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамид;
    (S)-2-амино-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-фенилпропанамид;
    (R)-2-амино-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-фенилпропанамид;
    (S)-2-амино-N-(циклогексилметил)-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамид;
    (R)-2-амино-N-(циклогексилметил)-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид;
    (S)-2-амино-N-циклогексил-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамид;
    (R)-2-амино-N-циклогексил-3-(4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамид;
    (R)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-(циклогексилметил)-Nметилпропанамид;
    (R)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-бензил-N-метилпропанамид;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-Nфенилпропанамид;
    (S)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-2-амино-N-циклогексилпропанамид;
    (S)-3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-2-амино-N-фенилпропанамид;
    (R)-2-амино-N-циклогексил-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид;
    (R)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N фенилпропанамид;
    3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-N-циклогексил-2-метилпропанамид;
    3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-2-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(пиперазин-1 ил)пропан-1-он;
    - 138 039783 (S)-2-aMUHO-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(пиридазин-4илметил)пиперазин-1 -ил)пропан-1 -он;
    (S)-2-aMUHO-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-((2(метилтио)пиримидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-aMUHO-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(пиразин-2илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-aMUHO-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(( 1 -метил- 1Нимидазол-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-((2метилтиазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(( 1 -метил- 1Нимидазол-5 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)пропан-1 -он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(хиноксалин2-илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-1 -(4-(4-(3 -(диметиламино)пропокси)бензил)пиперазин-1 -ил)-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(( 1 (метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4-(пиримидин-5илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(( 1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-1-(4-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)пиперазин-1 -ил)-2-амино-3 -(3-фтор-4-((3 -метил- 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-3-((4-(2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноил)пиперазин-1-ил)метил)-N-метилбензамид;
    (S)-5-((4-(2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропаноил)пиперазин-1-ил)метил)-N-метилфуран-2-карбоксамид;
    (S)-2-амино-1 -(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-1 -(4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1 -ил)-3-(3-фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(2фенилацетил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-1 -(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1 -ил)-3-(3-фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-( 1 метилпиперидин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-1 -(4-(4-((диметиламино)метил)бензоил)пиперазин-1 -ил)-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-1 -(4-(3 -((диметиламино)метил)бензоил)пиперазин-1 -ил)-3-(3 -фтор-4-((3 -метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4никотиноилпиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-( 1 -метил-1Нпиразол-4-карбонил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-( 1 -метил-1Нимидазол-4-карбонил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(3 -фтор-4-((3 -метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1 -(4-(тиазол-2карбонил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    N-(3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(диметиламино)-1-оксопропан-2ил)пирролидин-3-карбоксамид;
    N-(3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-оксо-1-(фениламино)пропан-2ил)пирролидин-3-карбоксамид;
    N-(3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(циклогексиламино)-1-оксопропан-2ил)пирролидин-3-карбоксамид;
    N-(3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-((2-(диметиламино)этил)амино)-1оксопропан-2-ил)циклогексанкарбоксамид;
    3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-(диметиламино)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
    3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-циклогексил-2-(диметиламино)пропанамид;
    (S)-N-циклогексил-2-(диметиламино)-3-(4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4- 139 039783 ил)окси)фенил)пропанамид;
    3-(4-((Ш-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-((циклогексилметил)aмино)-Nметилпропанамид;
    (8)-2-амино-3-(4-((3-бром-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-N циклогексилпропанамид;
    (S)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-((3-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)-3фторфенил)пропан-1-он;
    (S)-2-амино-3-(4-((3-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-циклогексилпропанамид;
    (S)-2-амино-3-(4-((3-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
    (S)-2-амино-N-циклогексил-3-(4-((3-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамид;
    (S)-2-амино-3-(4-((3-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-циклогексилпропанамид;
    (S)-2-aMUHO-1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3-(4-((3-(пиридин-4-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-aмино-1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3-(4-((3-(1 -этил-1 Н-пиразол-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-aмино-1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3-(4-((3-(пиридин-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-5-(4-(4-(2-aмино-3-(4-бензилпиперaзин-1 -ил)-3-оксопропил)фенокси)-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-3-ил)тиофен-2-кaрбонитрил;
    (S)-2-aмино-1-(4-бензилпиперaзин-1-ил)-3-(4-((3-(тиaзол-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-aмино-1-(4-бензилпиперaзин-1-ил)-3-(4-((3-(1-метил-1Н-имидaзол-5-ил)-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропaн-1-он;
    (S)-2-aмино-1-(4-бензилпиперaзин-1-ил)-3-(4-((3-(изоксaзол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-aмино-1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3-(4-((3-фенил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-aмино-1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3-(4-((3-(4-гидроксифенил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    (S)-2-aмино-1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3-(4-((3-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропaн-1-он;
    (S)-2-aмино-1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3-(4-((3-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-1 Н-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропaн-1-он;
    (S)-2-aмино-N-циклогексил-3-(4-((3-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропанамид;
    (S)-2-aмино-3-(3 -фтор-4-((3-фенил-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(1 метилпиперидин-4-ил)пропанамид;
    (S)-2-aмино-3-(3 -фтор-4-((3-(тиазол-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(1 метилпиперидин-4-ил)пропанамид;
    (S)-2-aмино-3-(4-((3-(4-гидроксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(2(пиридин-4-ил)этил)пропанамид;
    (S)-2-aмино-1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3-(3-фтор-4-((3 -(гидроксиметил)-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропaн-1-он;
    (S)-2-aмино-N-циклогексил-3-(3-фтор-4-((3-(гидроксиметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид;
    (S)-2-aмино-3-(3-фтор-4-((3-(гидроксиметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
    (S)-2-aмино-3-(3-фтор-4-((3-(гидроксиметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N-(1метилпиперидин-4-ил)пропанамид;
    (S)-2-aмино-3-(3-фтор-4-((3-(гидроксиметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1((1S,4S)-5-метил-2,5-диaзaбицикло[2.2.1]гептaн-2-ил)пропaн-1-он;
    (S)-2-aмино-N-(3 -(диметиламино)пропил)-3-(3 -фтор-4-((3 -(гидроксиметил)-1 Н-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропaнaмид;
    (S)-2-aмино-3-(3-фтор-4-((3-(гидроксиметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4(пиридин-2-илметил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-aмино-3-(3-фтор-4-((3-(метоксиметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-N(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
    (S)-2-aмино-3-(3-фтор-4-((3-(метоксиметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)окси)фенил)-1-(4метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он;
    (S)-2-aмино-1-(4-бензилпиперaзин-1-ил)-3-(4-((3-(2-гидроксиэтил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)окси)фенил)пропан-1-он;
    - 140 039783 (8)-2-амино-И-циклогексил-3 -(4-((3 -(3 -гидроксипроп-1 -ин-1 -ил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4ил)окси)фенил)пропанамид;
    (8)-2-амино-3-(4-((3-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-Х-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пропанамид;
    (8)-2-амино-3-(4-((3-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-Хциклогексилпропанамид;
    (8)-4-(4-(2-амино-3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-2-фторфенокси)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбонитрил;
    (S)-2-амино-3 -(4-((3 -циано-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4-ил)окси)-3 -фторфенил)-И циклогексилпропанамид;
    (S)-2-амино-3 -(4-((3 -циано-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4-ил)окси)-3 -фторфенил)-И-(1 метилпиперидин-4-ил)пропанамид;
    4-(4-((8)-2-амино-3-((18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3-оксопропил)-2фторфенокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонитрил;
    (8)-4-(4-(2-амино-3-оксо-3-(4-(пиридин-2-илметил)пиперазин-1-ил)пропил)-2-фторфенокси)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонитрил;
    (8)-3-(4-((7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-Х-циклогексилпропанамид;
    (8)-3-(4-((7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1ил)пропан-1-он;
    (8)-3-(5-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-амино-Х-циклогексилпропанамид;
    (8)-3-(5-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-амино-1-(4-бензилпиперазин-1ил)пропан-1-он;
    (R)-3 -(4-(( 1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4-ил)окси)-3,5-дифторфенил)-2-амино-И циклогексилпропанамид;
    энантиомеры 2-амино-1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3 -(3 -фтор-4-((3 -метил-1 Н-пирроло[2,3 Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)пропан-1-она;
    диастереоизомеры (8)-2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)1 -(3 -(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1 -ил)пропан-1 -она;
    энантиомеры 3-(4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-2-амино-Х-(4-(трифторметил)фенил)пропанамида;
    энантиомеры 2-амино-3-(3-фтор-4-((3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)фенил)-Х-(2(пиридин-4-ил)этил)пропанамида;
    или их фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителем или эксципиентом.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, подходящая для введения ингаляцией, такая как вдыхаемые порошки, пропеллентсодержащие дозирующие аэрозоли или ингаляционные составы, не содержащие пропеллент.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп. 1 -4 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания легких, выбранного из группы, состоящей из астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), идиопатического легочного фиброза (ИЛФ), легочной гипертензии (ЛГ) и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).
  8. 8. Устройство, содержащее фармацевтическую композицию по п.5, которое представляет собой ингалятор сухого порошка, состоящий из одной или нескольких доз.
  9. 9. Устройство, содержащее фармацевтическую композицию по п.5, которое представляет собой ингалятор с отмеренной дозой.
  10. 10. Устройство, содержащее фармацевтическую композицию по п.5, которое представляет собой ингалятор мягкого тумана.
EA201991793A 2017-01-30 2018-01-26 ПРОИЗВОДНЫЕ ТИРОЗИНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ EA039783B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17153785 2017-01-30
PCT/EP2018/052009 WO2018138293A1 (en) 2017-01-30 2018-01-26 Tyrosine amide derivatives as rho- kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201991793A1 EA201991793A1 (ru) 2020-03-20
EA039783B1 true EA039783B1 (ru) 2022-03-14

Family

ID=57914904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201991793A EA039783B1 (ru) 2017-01-30 2018-01-26 ПРОИЗВОДНЫЕ ТИРОЗИНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ

Country Status (24)

Country Link
US (2) US10501461B2 (ru)
EP (1) EP3573987B1 (ru)
JP (1) JP7208142B2 (ru)
KR (1) KR102429419B1 (ru)
CN (1) CN110248939B (ru)
AR (1) AR110782A1 (ru)
AU (1) AU2018212593B2 (ru)
BR (1) BR112019015707A2 (ru)
CA (1) CA3047212A1 (ru)
CL (1) CL2019002103A1 (ru)
CO (1) CO2019008986A2 (ru)
EA (1) EA039783B1 (ru)
ES (1) ES2866152T3 (ru)
IL (1) IL268004B (ru)
MX (1) MX2019008895A (ru)
MY (1) MY195588A (ru)
PE (1) PE20191744A1 (ru)
PH (1) PH12019501572A1 (ru)
PL (1) PL3573987T3 (ru)
SA (1) SA519402319B1 (ru)
SG (1) SG11201906134YA (ru)
TW (1) TW201831481A (ru)
WO (1) WO2018138293A1 (ru)
ZA (1) ZA201904239B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3433256B1 (en) 2016-10-24 2019-08-07 Astrazeneca AB 6,7,8,9-tetrahydro-3h-pyrazolo[4,3-f]isoquinoline derivative useful in the treatment of cancer
MA52555A (fr) 2017-01-30 2021-03-17 Astrazeneca Ab Modulateurs du récepteur des oestrogènes
CN111315746B (zh) * 2017-08-24 2022-11-29 光州科学技术院 色氨酸羟化酶抑制剂和包括该抑制剂的药物组合物
EP3679039B1 (en) * 2017-09-07 2021-06-16 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tyrosine analogues derivatives as rho- kinase inhibitors
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
WO2019121233A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Oxadiazole derivatives as rho-kinase inhibitors
US11332468B2 (en) 2017-12-18 2022-05-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Azaindole derivatives as Rho-kinase inhibitors
WO2019121223A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Meta tyrosine derivatives as rho-kinase inhibitors
AR114926A1 (es) * 2018-06-13 2020-10-28 Chiesi Farm Spa Derivados de azaindol como inhibidores de rho-quinasa
TW202019923A (zh) * 2018-07-16 2020-06-01 義大利商吉斯藥品公司 作為Ｒｈｏ－激酶抑制劑之酪胺酸醯胺衍生物
AU2019361193A1 (en) * 2018-10-19 2021-05-20 Ohio State Innovation Foundation Nanocarriers for lung inflammation therapy
CN112979675B (zh) * 2019-12-12 2023-12-19 维眸生物科技（上海）有限公司 一种小分子含硫杂环化合物
CN111217834B (zh) * 2020-02-21 2021-10-26 维眸生物科技（上海）有限公司 Rock激酶抑制剂的硝基氧衍生物
WO2022086581A1 (en) * 2020-10-22 2022-04-28 Woolsey Pharmaceuticals, Inc Methods of treating 4-repeat tauopathies
JP2023552902A (ja) 2020-12-15 2023-12-19 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ Ｒｈｏ－キナーゼ阻害剤としてのジヒドロフロピリジン誘導体
JP2023552901A (ja) 2020-12-15 2023-12-19 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのジヒドロフロピリジン誘導体
MX2023005867A (es) 2020-12-15 2023-06-05 Chiesi Farm Spa Derivados de dihidrofuropiridina como inhibidores de la cinasa rho.
WO2023110700A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dihydrofuropyridine derivatives as rho-kinase inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005097790A1 (de) * 2004-04-08 2005-10-20 Bayer Healthcare Ag Hetaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinasehemmer
WO2006009889A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Smithkline Beecham Corporation Novel inhibitors of rho-kinases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2273047T3 (es) 2002-10-28 2007-05-01 Bayer Healthcare Ag Fenilaminopirimidinas sustituidas con heteroariloxi como inhibidores de rho-cinasa.
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
CA2709918A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 The Scripps Research Institute Benzopyrans and analogs as rho kinase inhibitors
CN102159547A (zh) 2008-09-18 2011-08-17 安斯泰来制药株式会社 杂环甲酰胺化合物
EA022046B1 (ru) 2010-07-14 2015-10-30 Новартис Аг Гетероциклические соединения, агонисты рецептора ip
RU2606121C2 (ru) * 2011-06-10 2017-01-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов и агонистической активностью в отношении бета2-адренорецепторов
LT2951172T (lt) 2013-01-29 2017-07-25 Redx Pharma Plc Piridino dariniai, kaip lengvai suyrantys rock inhibitoriai
US9902702B2 (en) * 2014-07-15 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005097790A1 (de) * 2004-04-08 2005-10-20 Bayer Healthcare Ag Hetaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinasehemmer
WO2006009889A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Smithkline Beecham Corporation Novel inhibitors of rho-kinases

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAST ET AL.: "Cardiovascular effects of a novel potent and highly selective azaindole-based inhibitor of Rho-kinase", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 152, 15 October 2008 (2008-10-15), pages 1070 - 1080, XP002768087, DOI: 10.1038/sj.bjp.0707484 *
SCHIROK ET AL.: "Improved Synthesis of the Selective hibitor 6-Chloro-N4-(3,5-difluoro-4-((3-methyl-1H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-4-yl)oxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 14, 12 November 2009 (2009-11-12), pages 168 - 173, XP002768086 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20180215758A1 (en) 2018-08-02
US10954236B2 (en) 2021-03-23
EA201991793A1 (ru) 2020-03-20
AU2018212593A1 (en) 2019-07-25
CN110248939B (zh) 2022-05-17
CL2019002103A1 (es) 2019-12-27
ZA201904239B (en) 2020-12-23
CN110248939A (zh) 2019-09-17
SG11201906134YA (en) 2019-08-27
KR20190112000A (ko) 2019-10-02
PL3573987T3 (pl) 2021-08-30
JP7208142B2 (ja) 2023-01-18
PH12019501572A1 (en) 2020-03-16
KR102429419B1 (ko) 2022-08-05
AR110782A1 (es) 2019-05-02
BR112019015707A2 (pt) 2020-03-24
WO2018138293A1 (en) 2018-08-02
MY195588A (en) 2023-02-02
MX2019008895A (es) 2019-09-13
EP3573987B1 (en) 2021-03-10
SA519402319B1 (ar) 2022-03-02
CO2019008986A2 (es) 2020-01-17
EP3573987A1 (en) 2019-12-04
US10501461B2 (en) 2019-12-10
CA3047212A1 (en) 2018-08-02
IL268004A (en) 2019-09-26
US20200079774A1 (en) 2020-03-12
AU2018212593B2 (en) 2022-05-19
ES2866152T3 (es) 2021-10-19
TW201831481A (zh) 2018-09-01
PE20191744A1 (es) 2019-12-12
JP2020505328A (ja) 2020-02-20
IL268004B (en) 2021-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10954236B2 (en) Tyrosine amide derivatives as Rho-Kinase inhibitors
JP7073359B2 (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ７の阻害剤としてのピペリジン誘導体
CN112752757B (zh) 作为rho-激酶抑制剂的酪氨酸酰胺衍生物
JP7030776B2 (ja) アミノピリジン誘導体およびそれらの選択的ａｌｋ－２阻害剤としての使用
US11147812B2 (en) Tyrosine analogues derivatives as Rho-kinase inhibitors
US11807646B2 (en) 4-hydroxypiperidine derivatives and their use as inhibitors of ubiquitin specific protease 19 (USP19)
JP2022512128A (ja) 医薬化合物およびユビキチン特異的プロテアーゼ１９（ｕｓｐ１９）阻害剤としてのその使用