EA029489B1

EA029489B1 - Бициклические гетероарильные аналоги индола, подходящие в качестве модуляторов ror гамма

Info

Publication number: EA029489B1
Application number: EA201691002A
Authority: EA
Inventors: Санджиб Дас; Сачин Сундарлал Чаудхари; Абрахам Томас; Шайлеш Рамеш Пардеши; Вишал Говиндрао Дешмух; Прашант Дилип Вадекар; Неелима Каираткар-Джоши; Дайси Маниш Шах; Малини Бажпай
Original assignee: Гленмарк Фармасьютикалс С.А.
Priority date: 2013-12-10
Filing date: 2014-12-09
Publication date: 2018-04-30
Also published as: IL246123A0; PE20160687A1; ZA201604454B; AU2014363035A1; MX2016007604A; US20160326163A1; CL2016001441A1; EP3080090B1; JP2016539989A; CN105980364A; WO2015087234A1; BR112016013425A2; EP3080090A1; TW201605797A; AP2016009281A0; SG11201604714SA; EA201691002A1; PH12016501105A1; CA2933003A1; US9682977B2

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, где X, X, M, R, R, R, R, m, n и p определены в описании изобретения, которые являются активными в качестве модуляторов ретиноид-родственного сиротского рецептора гамма t (RORγt). Данные соединения предотвращают, ингибируют или подавляют действие RORγt и, таким образом, подходят для лечения заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, опосредованных RORγt, таких как, например, боль, воспаление, ХОБЛ, астма, ревматоидный артрит, колит, множественный склероз, нейродегенеративные заболевания и рак.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, где X, X¹, М, К², К³, К⁴, К⁵, т, η и р определены в описании изобретения, которые являются активными в качестве модуляторов ретиноид-родственного сиротского рецептора гамма ί (ΚΟΚγί). Данные соединения предотвращают, ингибируют или подавляют действие ΚΟΚγί и, таким образом, подходят для лечения заболеваний, расстройств, синдромов или состояний, опосредованных ΚΟΚγί, таких как, например, боль, воспаление, ХОБЛ, астма, ревматоидный артрит, колит, множественный склероз, нейродегенеративные заболевания и рак.

029489

Родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент Индии № 3853/МиМ/2013, поданной 10 декабря 2013 г.; № 527/МИМ/2014, поданной 14 февраля 2014 г.; и № 2172/МИМ/2014, поданной 04 июля 2014 г., содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники

Настоящая патентная заявка относится к бициклическим гетероарильным соединениям, которые могут подходить в качестве модуляторов ретиноид-родственного сиротского рецептора гамма ΐ (КОКуГ).

Уровень техники

Ретиноид-родственные сиротские рецепторы (КОК) представляют собой факторы транскрипции, которые принадлежат к суперсемейству ядерных рецепторов стероидных гормонов. Семейство КОК состоит из трех членов, КОК альфа (КОКа), КОК бета (ΚΟΚβ) и КОК гамма (ΚΟΚγ), также известных как ΝΚ1Ρ1, ΝΡ.1Ε2 и ΝΡ.1Ε3 соответственно (и каждый закодирован отдельным геном КОКА, КОКВ и КОКС соответственно). КОК содержат четыре основных домена, разделяемые большинством ядерных рецепторов: Ν-терминальный А/В домен, ДНК-связывающий домен, шарнирный домен и лиганд-связывающий домен. Каждый ген КОК генерирует несколько изоформ, которые отличаются только их Νтерминальным А/В доменом. Идентифицированы две изоформы КОКу, КОКу1 и КОК/ΐ (также известного как КОКу2).

КОК/ΐ является процессированной формой КОКу с отсутствующими первыми 21 Ν-терминальными аминокислотами и экспрессируется исключительно в клетках лимфоидной клеточной линии и эмбриональных индукторах лимфоидной ткани (8ип еΐ а1., 8с1епсе, 2000, 288, 2369-2372; ЕЪег1 еΐ а1., Ναΐ 1ттипо1., 2004, 5: 64-73) по сравнению с КОКу, который экспрессируется во многих тканях (сердца, головного мозга, почек, легких, печени и мышц).

КОК/ΐ был идентифицирован как ключевой регулятор клеточной дифференциации ТЙ17. Клетки ТЙ17 представляют собой разновидность клеток Т-хелперов, которые продуцируют 1Ь-17 и другие провоспалительные цитокины, и было продемонстрировано наличие ключевых функций на некоторых мышиных моделях аутоиммунных заболеваний, включая экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ) и коллаген-индуцированный артрит (С1А). Кроме того, клетки ТЙ17 также были связаны с патологией множества воспалительных и аутоиммунных расстройств человека, включая множественный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона и астму (1ейеп еΐ а1., Иис1. КесерГ 8фпа1. 2009, 7:е003; Мапе1 еΐ а1., ΝαΙ. 1ттипо1, 2008, 9, 641-649). Патогенез хронических аутоиммунных заболеваний, включая множественный склероз и ревматоидный артрит, возникает из-за нарушения толерантности по отношению к аутоантигенам и развития аутоагрессивных эффекторных Т-клеток, проникающих в тканимишени. Исследования показали, что клетки ТЙ17 являются одним из важных факторов воспалительного процесса в тканеспецифическом аутоиммунитете (81ештап еΐ а1., 1. Ехр. Мей, 2008, 205: 1517-1522; Ьеипд еΐ а1., Се11. Мо1. 1ттипо1, 2010 7: 182-189). Клетки ТЙ17 активируются в течение болезни и отвечают за привлечение воспалительных клеток других типов, особенно нейтрофилов, выступать посредниками патологии в тканях-мишенях (Кот еΐ а1., Аппи. Кеу. 1ттипо1, 2009,27:485-517), и было показано, что КОК/ΐ играет решающую роль в патогенетических реакциях клеток ТЙ17 (Капоу еΐ а1., Се11, 2006 126: 1121-1133). КОКуСдефицитные мыши показали отсутствие клеток ТЙ17, и что привело к улучшению ЕАЕ. Генетическое нарушение КОКу у мышиной модели колита также предотвратило развитие колита (Виопосоге еΐ а1., ИаЮге, 2010, 464: 1371-1375). Роль КОКу! в патогенезе аутоиммунных или воспалительных заболеваний была хорошо раскрыта в литературе. (1ейеп еΐ а1., Айу. Эеу. Вю1., 2006,16:313-355; Ме1ег еΐ а1. 1ттипйу, 2007, 26:643-654; А1о181 еΐ а1., №1. Кеу. 1ттипо1, 2006, 6:205-217; 1адег еΐ а1., 1. 1ттипо1, 2009, 183:7169-7177; 8ега£т1 еΐ а1., Вгат Ра1йо1., 2004, 14: 164-174; МадПо/ζί еΐ а1., Вгат, 2007, 130: 1089-1104; Вагпек еΐ а1., №1. Кеу. 1ттипо1., 2008, 8: 183-192).

Кроме того, было показано, что РОРу! также играет решающую роль в других клетках, не относящихся к ТЙ17, таких как тучные клетки (НиеЪег еΐ а1., 1 1ттипо1, 2010, 184: 3336-3340). Экспрессия КОКй и секреция цитокинов Тй17-типа также описана в ΝΚ Т-клетках (ЕЪег1 еΐ а1., №ιΙ. 1ттипо1, 2004, 5: 64-73) и гамма-дельта Т-клетках (8ийоп еΐ а1., №ιΙ. 1ттипо1, 2009, 31: 331-341; йоШеп еΐ а1., 1 А11егду С1ш. 1ттипо1., 2009, 123: 1004-1011), свидетельствуя о важной функции КОК^ в этих клетках.

С учетом вышеизложенного существует потребность в новых терапевтических агентах, которые модулируют активность КОК^ и тем самым будут обеспечивать новые способы лечения заболеваний или состояний, связанных с модуляцией КОКуТ

Настоящая заявка относится к соединениям, которые являются модуляторами рецептора КОКуй

Краткое описание изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

- 1 029489

или его фармацевтически приемлемой соли, где М выбран из -О- и -С(О)-;

X выбран из N и СН;

X^I выбран из N и СН;

в каждом случае К² независимо выбран из галогена, гидроксила и -СО^СН₃)₂; в каждом случае К³ независимо выбран из галогена и гидроксила;

в каждом случае К⁴ независимо выбран из галогена, С_1-8алкила, гало-С_1-8алкила и С_3-6циклоалкила;

К⁵ выбран из водорода и С_1-4алкила; т составляет 0, 1, 2 или 3; η составляет 0, 1, 2 или 3; и р составляет 0, 1, 2, 3 или 4.

Соединения формулы (I) могут включать один или более вариантов реализации. Варианты реализации соединений формулы (I) включают соединения формулы (1а) и формулы (1Ь), как описано ниже. Следует понимать, что любой из вариантов реализации, описанных ниже, является иллюстрацией настоящего изобретения и не предназначен для ограничения формулы изобретения определенными вариантами реализации, примеры которых приведены. Также следует понимать, что варианты реализации, описанные в настоящем документе, можно применять независимо или в сочетании с любым определением, любым другим вариантом реализации, определенным в настоящем документе. Таким образом, настоящее изобретение охватывает все возможные комбинации и перестановки различных вариантов реализации, описанных независимо друг от друга. Например, в настоящем изобретении предложены соединения формулы (I), определенные выше, где М представляет собой -О- (согласно варианту реализации, определенному выше), X представляет собой N (согласно другому варианту реализации, описанному ниже) и К³ представляет собой Р (согласно другому варианту реализации, описанному ниже).

Согласно одному варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых М представляет собой -О-.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых М представляет собой -С(О)-.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых X представляет собой N.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых X представляет собой СН.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых X¹ представляет собой N.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых X¹ представляет собой СН.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых X¹ представляет собой N или СН.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых в каждом случае К² независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг) или -СО^СЩ^.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых в каждом случае К² независимо представляет собой Р или -СО^СН₃)₂.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых т составляет 0 или 1.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых в каждом случае К² независимо представляет собой Р или СО^СН₃)₂ и т составляет 0 или 1.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых в каждом случае К³ независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг).

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых η составляет 0 или 1.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых в каждом случае К³ представляет собой Р.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых в каждом случае К³ представляет собой Р и η составляет 0 или 1.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в кото- 2 029489

рых в каждом случае К⁴ независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг), С_1-8алкил (например, метил или этил), гало-С1_-8алкил (например, СНР₂ или СР₃) или С_3-6циклоалкил (например, циклопропил).

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых р составляет 0, 1 или 2.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых в каждом случае К⁴ независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг), С_1-4алкил (например, метил или этил), гало-С_1-4алкил (например, СНР₂ или СР₃) или С_3-бциклоалкил (например, циклопропил); и р составляет 0, 1 или 2.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых в каждом случае К⁴ независимо представляет собой Р, С1, СН₃, СР₃, СНР₂ или циклопропил.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых в каждом случае К⁴ независимо представляет собой Р, С1, СН3, СР3, СНР2 или циклопропил; и р составляет 0, 1 или 2.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых К⁴ находится на фенильном кольце в 2-положении или 3-положении и необязательно один или более в других положениях (например, К⁴ находится на фенильном кольце в 2-положении и 3-положении, 2положении и 4-положении, 2-положении и 5-положении, 2-положении и 6-положении, 3-положении и 4положении, 3-положении и 5-положении или 3-положении и 6-положении).

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых К⁴ находится на фенильном кольце в 2-положении и 6-положении.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в кото(К⁴)р м_у

рых представляет собой фенокси, 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 2-(трифторметил)фенокси,

2,6-дихлорфенокси, 2-хлор-6-(трифторметил)фенокси, 4-хлор-2-(трифторметил)фенокси, 2-хлор-6(дифторметил)фенокси, 2-хлор-6-циклопропилфенокси, бензоил, 2-фторбензоил, 2-хлорбензоил, 2,6дихлорбензоил, 2,6-дифторбензоил, 2-хлор-6-(трифторметил)бензоил или (2-хлор-6-циклопропилфенил)карбонил.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в кото(К⁴)_р>/Г

рых — представляет собой фенил, 2-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 2-(трифторметил)фенил, 2,6-дихлорфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-(трифторметил)фенил, 4-хлор-2(трифторметил)фенил, 2-хлор-6-(дифторметил)фенил или 2-хлор-6-циклопропилфенил.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых К⁵ представляет собой водород.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых К⁵ представляет собой С_1-4алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил или н-бутил).

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых К⁵ представляет собой водород, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН₂СН(СН₃)₂ или -СН₂СН₂СН₂СН₃.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в кото-

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в которых

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), в кото- 3 029489

рых

М представляет собой -О- или -С(О)-;

X представляет собой N или СН;

X^I представляет собой N или СН;

в каждом случае К² независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг) или -СО^СНз)₂; _з

в каждом случае К³ представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг);

в каждом случае К⁴ независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг), С_1-8алкил (например, метил или этил), гало-С_1-8алкил (например, СНР₂ или СР₃) или С_3-6циклоалкил (например, циклопропил);

К⁵ представляет собой водород или С_1-4алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил или нбутил);

т составляет 0 или 1; η составляет 0 или 1; р составляет 0, 1 или 2.

М представляет собой -О- или -С(О)-;

X представляет собой N или СН;

X^I представляет собой N или СН;

в каждом случае К² независимо представляет собой Р или -СО^СН₃)₂; в каждом случае К³ представляет собой Р;

в каждом случае К⁴ независимо представляет собой Р, С1, СН₃, СНР₂, СР₃ или циклопропил;

К⁵ представляет собой водород, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2 или -СН2СН2СН2СН3; т составляет 0 или 1; η составляет 0 или 1; р составляет 0, 1 или 2.

X представляет собой N или СН;

X^I представляет собой N или СН;

К⁵ представляет собой водород, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2 или -СН2СН2СН2СН3; т составляет 0 или 1; η составляет 0 или 1 ;и ПГ)_:, М

о

'' представляет собой фенокси, 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 2-(трифторметил)фенокси, 2,6-дихлорфенокси, 2-хлор-6-(трифторметил)фенокси, 4-хлор-2-(трифторметил)фенокси, 2-хлор-6-(дифторметил)фенокси, 2-хлор-6-циклопропилфенокси, бензоил, 2-фторбензоил, 2-хлорбензоил, 2,6-дихлорбензоил, 2,6-дифторбензоил, 2-хлор-6-(трифторметил)бензоил или (2-хлор-6циклопропилфенил)карбонил.

- 4 029489

;К)_;, м

представляет собой фенокси, 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 2-(трифторметил)фенокси, 2,6-дихлорфенокси, 2-хлор-6-(трифторметил)фенокси, 4-хлор-2-(трифторметил)фенокси, 2хлор-6-(дифторметил)фенокси, 2-хлор-6-циклопропилфенокси, бензоил, 2-фторбензоил, 2-хлорбензоил, 2,6-дихлорбензоил, 2,6-дифторбензоил, 2-хлор-6-(трифторметил)бензоил или (2-хлор-6-циклопропилфенил)карбонил.

Согласно одному варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (I), которые показывают величину ГС₅₀ относительно активности ΗϋΗγΐ, составляющую менее чем примерно 500 нМ, предпочтительно менее чем примерно 100 нМ, более предпочтительно менее чем примерно 50 нМ.

Дополнительные варианты реализации, касающиеся групп М, X, X¹, К², К³, К⁴, К⁵, т, η и р (и группы определены в настоящем документе), как описано далее для формулы (I), описаны далее в настоящем документе для соединений формулы (1а) или формулы (ГЬ). Следует понимать, что данные варианты реализации не ограничены применением в совокупности с формулой (Га) или (ГЬ), но применяются независимо и индивидуально с соединениями формулы (I). Например, в одном варианте реализации описанном далее, в настоящем изобретении предложены соединения формулы (Га) или формулы (ГЬ), в где К³ представляет собой Р, и следовательно, также предложено соединение формулы (Г), в котором К³ представляет собой Р.

В настоящем изобретении также предложено соединение формулы (Га), которое представляет собой вариант реализации соединения формулы (Г).

Соответственно в настоящем изобретении предложено соединение формулы (Га)

СООК⁵

( \ ^(р3)п

(1а)

или его фармацевтически приемлемая соль, в котором

в каждом случае К² независимо выбран из галогена, гидроксила и -СОХ(СН₃)₂; в каждом случае К³ независимо выбран из галогена и гидроксила;

К⁵ выбран из водорода и С_1-4алкила; т составляет 0, 1, 2 или 3; η составляет 0, 1, 2 или 3; р составляет 0, 1, 2, 3 или 4.

Соединения формулы (Га) могут включать один или более вариантов реализации. Следует понимать, что варианты реализации, описанные ниже, являются иллюстрацией настоящего изобретения и не предназначены для ограничения формулы изобретения определенными вариантами реализации, примеры которых приведены. Также следует понимать, что варианты реализации, определенные в настоящем документе, можно применять независимо или в сочетании с любым определением любого другого варианта реализации, определенного в настоящем документе. Таким образом, настоящее изобретение охватывает все возможные комбинации и перестановки различных вариантов реализации, описанных независимо друг от друга. Например, в настоящем изобретении предложены соединения формулы (Га), как определено выше, в которых К³ представляет собой Р (согласно варианту реализации, определенному выше), η составляет 0 или 1 (согласно другому варианту реализации, описанному ниже) и р составляет 0, 1 или 2 (согласно другому варианту реализации, описанному ниже).

Согласно одному варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (Га), в которых в каждом случае К² независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг).

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (Га), в которых т составляет 0 или 1.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (Га), в которых в каждом случае К² представляет собой Р и т составляет 0 или 1.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (Га), в которых в каждом случае К³ независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг).

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (Га), в которых η составляет 0 или 1.

- 5 029489

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которых в каждом случае К³ представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг); и η составляет 0 или 1.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которых в каждом случае К³ представляет собой Р.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которых в каждом случае К³ представляет собой Р и η составляет 0 или 1.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которых в каждом случае К⁴ независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг), С_1-8алкил (например, метил или этил), гало-С_1-8алкил (например, СНР₂ или СР₃) или С_3-6циклоалкил (например, циклопропил).

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которых р составляет 0, 1 или 2.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которых в каждом случае К⁴ независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг), С_1-8алкил (например, метил или этил), гало-С_1-8алкил (например, СНР₂ или СР₃) или С_3-6циклоалкил (например, циклопропил); и 'р' составляет 0, 1 или 2.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которых в каждом случае К⁴ независимо представляет собой Р, С1, СН3, СНР2, СР3 или циклопропил.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которых в каждом случае К⁴ независимо представляет собой Р, С1, СН3, СНР2, СР3 или циклопропил; и р составляет 1 или 2.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которых К⁴ находится на фенильном кольце в 2-положении или 3-положении и необязательно один или более в других положениях (например, К⁴ находится на фенильном кольце в 2-положении и 3положении, 2-положении и 4-положении, 2-положении и 5-положении, 2-положении и 6-положении, 3положении и 4-положении, 3-положении и 5-положении или 3-положении и 6-положении).

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которых К⁴ находится на фенильном кольце в 2-положении и 6-положении.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которых представляет собой фенил, 2-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 2-(трифторметил)фенил, 2,6-дихлорфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-(трифторметил)фенил, 4-хлор-2-(трифторметил)фенил, 2-хлор-6-(дифторметил)фенил или 2-хлор-6-циклопропилфенил.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которых К⁵ представляет собой водород.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которых К⁵ представляет собой С_1-4алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил или н-бутил).

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которых К⁵ представляет собой водород, -СН₃, -СН₂СН_3; -СН₂СН₂СН_3; -СН₂СН(СН₃)₂ или -СН₂СН₂СН₂СН₃.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в коЩ³⁾п

К^Ьс°°к⁵

торых представляет собой

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в коN

торых А представляет собой

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которых

в каждом случае К² независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг); в каждом случае К³ независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг); в каждом случае К⁴ независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг), С_1-8алкил (на- 6 029489

пример, метил или этил), гало-С1_₈алкил (например, СНР₂ или СР₃) или С_3-6циклоалкил (например, циклопропил);

в каждом случае К² представляет собой Р; в каждом случае К³ представляет собой Р;

К⁵ представляет собой водород, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН₂СН(СН₃)₂ или -СН₂СН₂СН₂СН₃; т составляет 0 или 1;

η составляет 0 или 1; р составляет 0, 1 или 2.

К⁵ представляет собой водород, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2 или -СН2СН2СН2СН3; т составляет 0 или 1; η составляет 0 или 1;

представляет собой фенил, 2-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 2-(трифторметил)фенил, 2,6-дихлорфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-(трифторметил)фенил, 4-хлор-2-(трифторметил)фенил, 2-хлор-6-(дифторметил)фенил или 2-хлор-6-циклопропилфенил.

представляет собой

Согласно одному варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1а), которые показывают величину 1С₅₀ относительно активности КОКу£, составляющую менее чем примерно 500 нМ, предпочтительно менее чем примерно 100 нМ, более предпочтительно менее чем примерно 50 нМ.

В настоящем изобретении также предложено соединение формулы (1Ъ), которое представляет собой вариант реализации соединения формулы (I).

Соответственно в настоящем изобретении предложено соединение формулы (1Ъ)

- 7 029489

X выбран из N и СН;

X^I выбран из N и СН;

Соединения формулы (ГЬ) могут включать один или более вариантов реализации. Следует понимать, что варианты реализации, описанные ниже, являются иллюстрацией настоящего изобретения и не предназначены для ограничения формулы изобретения определенными вариантами реализации, примеры которых приведены. Также следует понимать, что варианты реализации, определенные в настоящем документе, могут быть использованы независимо или в сочетании с любым определением любого другого варианта реализации, определенного в настоящем документе. Таким образом, настоящее изобретение охватывает все возможные комбинации и перестановки различных вариантов реализации, описанных независимо друг от друга. Например, в настоящем изобретении предложены соединения формулы (ГЬ), как определено выше, в которых К³ представляет собой Р (согласно варианту реализации, определенному выше), η составляет 0 или 1 (согласно другому варианту реализации, описанному ниже) и р составляет 0, 1 или 2 (согласно другому варианту реализации, описанному ниже).

Согласно одному варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (ГЬ), в которых X представляет собой N.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (ГЬ), в которых X представляет собой СН.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (ГЬ), в которых X¹ представляет собой N.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (ГЬ), в которых X¹ представляет собой СН.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (ГЬ), в которых X¹ представляет собой N или СН.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (ГЬ), в которых в каждом случае К² независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг).

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (ГЬ), в которых т составляет 0 или 1.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (ГЬ), в которых в каждом случае К² представляет собой Р.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (ГЬ), в которых в каждом случае К² представляет собой Р и т составляет 0 или 1.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (ГЬ), в которых в каждом случае К³ независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг).

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (ГЬ), в которых η составляет 0 или 1.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (ГЬ), в которых в каждом случае К³ представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг) и η составляет 0 или 1.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (ГЬ), в которых в каждом случае К³ представляет собой Р.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (ГЬ), в которых в каждом случае К³ представляет собой Р и η составляет 0 или 1.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (ГЬ), в которых в каждом случае К⁴ независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг), С_1-8алкил (например, метил или этил), гало-С_1-8алкил (например, СНР₂ или СР₃) или С_3-6циклоалкил (например, циклопропил).

- 8 029489

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1Ь), в которых 'р' составляет 0, 1 или 2.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1Ь), в которых в каждом случае К⁴ независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг), С_1-4алкил (например, метил или этил), гало-С_1-4алкил (например, СНР₂ или СР₃) или С_3-6циклоалкил (например, циклопропил) и р составляет 0, 1 или 2.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1Ь), в которых в каждом случае К⁴ независимо представляет собой Р, С1, СН₃, СР₃, СНР₂ или циклопропил.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1Ь), в которых в каждом случае К⁴ независимо представляет собой Р, С1, СН₃, СР₃, СНР₂ или циклопропил и р составляет 1 или 2.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1Ь), в которых К⁴ находится на фенильном кольце в 2-положении или 3-положении и необязательно один или более в других положениях (например, К⁴ находится на фенильном кольце в 2-положении и 3положении, 2-положении и 4-положении, 2-положении и 5-положении, 2-положении и 6-положении, 3положении и 4-положении, 3-положении и 5-положении или 3-положении и 6-положении).

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1Ь), в которых К⁴ находится на фенильном кольце в 2-положении и 6-положении.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1Ь), в ко-

торых ' представляет собой фенил, 2-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 2-(трифторметил)фенил, 2,6-дихлорфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-(трифторметил)фенил, 4-хлор-2-(трифторметил)фенил, 2-хлор-6-(дифторметил)фенил или 2-хлор-6-циклопропилфенил.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1Ь), в которых К⁵ представляет собой водород.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1Ь), в которых К⁵ представляет собой С_1-4алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил или н-бутил).

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1Ь), в которых К⁵ представляет собой водород, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН₂СН(СН₃)₂ или -СН₂СН₂СН₂СН₃.

Согласно другому варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1Ь), в которых

торых

представляет собой

X представляет собой СН или Ν;

X^I представляет собой N или СН;

в каждом случае К² независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг); в каждом случае К³ независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг); в каждом случае К⁴ независимо представляет собой галоген (например, Р, С1 или Вг), С_1-8алкил (например, метил или этил), гало-С_1-8алкил (например, СНР₂ или СР₃) или С_3-6циклоалкил (например, циклопропил);

- 9 029489

X представляет собой N или СН;

X^I представляет собой N или СН;

К⁵ представляет собой водород, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН₂СН(СН₃)₂ или -СН₂СН₂СН₂СН₃ ; т составляет 0 или 1;

η составляет 0 или 1; р составляет 0, 1 или 2.

X представляет собой N или СН;

X^I представляет собой N или СН;

К⁵ представляет собой водород, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2 или -СН2СН2СН2СН3; т составляет 0 или 1;

η составляет 0 или 1;

торых

представляет собой

метил)фенил, 2,6-дихлорфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-(трифторметил)фенил, 4-хлор-2-(трифторметил)фенил, 2-хлор-6-(дифторметил)фенил или 2-хлор-6-циклопропилфенил.

Согласно одному варианту реализации, в частности, предложены соединения формулы (1Ь), которые показывают величину 1С₅₀ относительно активности КОКу!, составляющую менее чем примерно 500 нМ, предпочтительно менее чем примерно 100 нМ, более предпочтительно менее чем примерно 50 нМ.

Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения в примерах 1-48. Таким образом, в одном варианте реализации соединение формулы (I) выбрано из

- 10 029489

4- [3 -(2-Метилфенокси)- 1//-индазол-1 -ил] бензойной кислоты;

4- { 3 -[2-(Трифторметил)фенокси] - 17/-и ндазол-1 -ил } бензойной кислоты;

4- [3 -(3 -Метилфенокси)- 1/7-индазол-1 -ил] бензойной кислоты;

4-(3 -Фенокси- 1/7-индазол-1 -ил)бензойной кислоты;

4- [3 -(2,6-Дихл орфенокси)- 1/7-индазол-1 -ил)бензойной кислоты;

4- [3 -(2,6-Дихл орфенокси)- 1/7-индазол-1 -ил] -3 -фторбензойной кислоты;

4- { 3 -[2-Хлор-6-(трифторметил)фенокси] - 1Я-индазол-1 -ил } -3 -фторбензойной

кислоты;

3 -Фтор-4- { 3 - [2-(трифторметил)фенокси] - 17/-и ндазол-1 -ил } бензойной кислоты;

4- { 3 -[4-Хлор-2-(трифторметил)фенокси] - 1Я-индазол-1 -ил } -3 -фторбензойной кислоты;

4- { 3 -[2-Хлор-6-(дифторметил)фенокси]- 1Я-индазол-1 -ил } -3 -фторбензойной кислоты;

4-[3-(2,6-Дихлорфенокси)-7-фтор-1Я-индазол-1-ил]-3-фторбензойной кислоты;

4- { 3 -[2-Хлор-6-(дифторметил)фенокси]-7-фтор- 1Я-индазол-1 -ил } -3 -фторбензойной кислоты;

- 11 029489

4- [3 -(2-Хлор-6-циклопропилфенокси)- 1/7-индазол-1 -ил] -3 -фторбензойной кислоты;

4- [3 -(2-Хлор-6-циклопропилфенокси)-7-фтор- 1/7-инд азол-1 -ил]-3 -фторбензойной кислоты;

4-{3-[(2-Фторфенил)карбонил]- 1/7-индол-1 -ил}бензойной кислоты;

4-{3 -[(2,6-Дихлорфенил)карбонил]-1/7-индол-1 -ил}бензойной кислоты;

4- { 3 -[(2-Хлорфенил)карбонил] - 1/7-индол-1 -ил } бензойной кислоты;

4- { 3 -[(2,6-Дифторфенил)карбонил] - 1/7-индол-1 -ил } бензойной кислоты;

4-{3-[(2,6-Дихлорфенил)карбонил]-1/7-индол-1 -ил}-3-фторбензойной кислоты;

4- { 3 -[(2-Хлорфенил)карбонил] - 1/7-индол-1 -ил } -3 -фторбензойной кислоты;

4- { 3 -[2-Хлор-6-(трифторметил)бензоил] - 1/7-индол-1 -ил } -3 -фторбензойной кислоты;

4- [3 -(2,6-Дихлорбензоил)-4-фтор- 1/7-индол-1 -ил] -3 -фторбензойной кислоты;

4- [3 -(2,6-Дихлорбензоил)-5 -фтор- 1/7-индол-1 -ил] -3 -фторбензойной кислоты;

4- [3 -(2,6-Дихлорбензоил)-6-фтор- 1/7-индол-1 -ил] -3 -фторбензойной кислоты;

4- [3 -(2,6-Дихлорбензоил)-7-фтор- 1/7-индол-1 -ил] -3 -фторбензойной кислоты;

4- [3 -(2,6-Дихл орбензоил)-6-д иметилкарбамоил-индол-1 -ил] -3 -фторбензойной кислоты;

4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-1/7-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]-3-фторбензойной

кислоты;

4- [3 -(Фенилкарбонил)- 1/7-индазол-1 -ил] бензойной кислоты;

4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-1/7-индазол-1-ил]бензойной кислоты;

4-(3 -Б ензоил- 1/7-индазол-1 -ил)-3 -фторбензойной кислоты;

4- [3 -(2,6-Дихлорбензоил)- 1/7-индазол-1 -ил] -3 -фторбензойной кислоты;

4-{3-[(2,6-Дихлорфенил)карбонил]-7-фтор- 1/7-индазол-1 -ил}бензойной кислоты;

4-(3 - {[2-Хлор-6-(трифторметил)фенил] карбонил } - 1/7-индазол-1 -ил)-3 фторбензойной кислоты;

4-(3-{[2-Хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}- 1/7-индазол-1 -ил)- бензойной кислоты;

- 12 029489

4- { 3 -[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)карбонил]-7-фтор- 177-индазол-1 -ил } бензойной кислоты;

4- { 3 -[(2,6-Дихлорфенил)карбонил]- 177-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1 -ил } бензойной кислоты;

4- { 3 -[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)карбонил]- 177-пиразоло[3,4-ά] пиридин-1 ил (бензойной кислоты;

4-(3 - {[2-Хлор-6-(трифторметил)фенил] карбонил } - 177-пиразоло[3,4-ά] пиридин-1 ил)бензойной кислоты;

Этил 4- { 3 -[(2,6-дихлорфенил)карбонил] - 177-индол-1 -ил } -3 -фторбензоата;

Пропил 4- { 3 -[(2,6-дихлорфенил)карбонил] - 177-индол-1 -ил } -3 -фторбензоата;

Бутил 4- { 3 - [(2,6-дихлорфенил)карбонил]-177- и ндол-1 -ил } -3 -фторбензоата;

Этил 4- [3 -(2,6-дихлор-бензоил)-7-фтор- 177-индол-1 -ил] -3 -фторбензоата;

Пропил 4- [3 -(2,6-дихлор-бензоил)-7-фтор- 177-индол-1 -ил] -3 -фторбензоата;

Бутил 4-[3-(2,6-дихлор-бензоил)-7-фтор-177-индол-1-ил]-3-фторбензоата;

Этил 4- { 3 -[2-хлор-6-(трифторметил)фенокси] - 177-индазол-1 -ил } -3 -фторбензоата;

Пропил 4- { 3 -[2-хлор-6-(трифторметил)фенокси] - 177-индазол-1 -ил } -3 -фторбензоата;

Бутил 4- { 3 - [2-хлор-6-(трифторметил)фенокси]- 177-индазол-1 -ил } -3 -фторбензоата;

Изопропил 4- { 3 - [2-хлор-6-(трифторметил)фенокси]- 177-индазол-1 -ил} -3 фторбензоата;

и их фармацевтически приемлемых солей.

Следует понимать, что формулы (I), (1а) и (1Ь) структурно охватывают все геометрические изомеры, стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры, Ν-оксиды и их фармацевтически приемлемые соли.

Как определено в настоящем документе, сложные эфиры соединений согласно настоящему изобретению относятся к модифицированной версии или предшественнику исходного соединения, которое было этерифицировано, и сконструированы, чтобы усилить свойства доставки и конверсии в исходное соединение в организме.

Сложные эфиры (например, соединения формулы (I), (1а) или (1Ь), в которых переменная К⁵ представляет собой С^алкил) представляют собой единицы, структурно связанные с исходным кислотным соединением лекарственного средства (переменная К⁵ представляет собой Н), которое после введения высвобождает исходное лекарственное средство ίη νίνο в результате метаболического процесса, такого как ферментативный или химический гидролиз чувствительных функциональных групп.

В настоящей заявке также предложена фармацевтическая композиция, которая содержит по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем документе, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество (такое как фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель). Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, описанного в настоящем документе. Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть связаны с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом (например, в качестве носителя или разбавителя) или могут быть разбавлены носителем или заключены в носитель, который может быть в форме таблетки, капсулы, саше, бумаги или другой емкости.

Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно применять для ингибирования активности ΚΟΚγΐ. Таким образом, в настоящем изобретении также предложен способ ингибирования ΚΟΚγΐ у нуждающегося в этом субъекта посредством введения субъекту одного или более соединений, описанных в настоящем документе, в количестве, эффективном для возникновения ингибирования такого рецептора.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния, модулируемого посредством ΚΟΚγΐ, такого как аутоиммунное заболевание, воспалитель- 13 029489

ное заболевание, респираторные расстройства, боль и рак, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения согласно любому из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния, модулируемого посредством ΚΌΚγΐ, такого как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма, кашель, боль, воспалительная боль, хроническая боль, острая боль, артрит, остеоартрит, множественный склероз, ревматоидный артрит, колит, язвенный колит и воспалительное заболевание кишечника, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения согласно любому из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.

Подробное описание изобретения

Определения.

Термины "галоген" или "галоген (На1о)" обозначают фтор (фтор), хлор (хлор), бром (бром) или йод (йод).

Термин "алкил" относится к радикалу углеводородной цепи, который содержит только атомы углерода и водорода в основе, не содержащему ненасыщенных связей, содержащему от одного до восьми атомов углерода (т.е. С_|-8алкил). и который присоединен к остатку молекулы одинарной связью, например, но не ограничиваясь, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1диметилэтил (трет-бутил). Термин "С_1-6алкил" относится к алкильной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Термин "С_1-4алкил" относится к алкильной цепи, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Если не указано или не перечислено обратное, все алкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут иметь прямую или разветвленную цепь.

Термин "галоалкил" относится по меньшей мере к одной галогеновой группе (выбранной из Р, С1, Вг или I), связанной с алкильной группой, как определено выше (т.е., гало-С_1-8алкил). Примеры таких галоалкильных фрагментов включают, но не ограничиваясь, трифторметильные, дифторметильные и фторметильные группы. Термин "гало-С_1-8алкил" относится по меньшей мере к одной галогеновой группе, связанной с алкильной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Если не указано или не перечислено обратное, все галоалкильные группы, описанные в настоящем документе, могут иметь прямую или разветвленную цепь.

Термин "гидрокси-С^алкил" относится к С1_-4алкильной группе, как определено выше, где от одного до трех атомов водорода на разных атомах углерода замещены гидроксильными группами (т.е. гидрокси-С1_-8алкил). Примеры гидрокси-С1_-8алкильных фрагментов включают, но не ограничиваясь -СН₂ОН и -С₂Н₄ОН.

Термин "циклоалкил" обозначает неароматическую моно или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до примерно 12 атомов углерода, (т.е. С_3-1₂циклоалкил). Примеры моноциклических циклоалкилов включают, но не ограничиваясь, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры полициклических циклоалкильных групп включают, но не ограничиваясь, пергидронафтильные, адамантильные и норборнильные группы, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро(4,4)нон-2-ил. Термин "С_3-6циклоалкил" относится к циклическому кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода. Примеры "С3-6циклоалкила" включают, но не ограничиваясь, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "арил" относится к ароматическому радикалу, содержащему от 6 до 14 атомов углерода (т.е. С1_-6арил), включая моноциклические, бициклические и трициклические ароматические системы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил.

Термин "гетероарил", если не обозначено иное, относится к 5-14-членному ароматическому гетероциклическому кольцевому радикалу с одним или более гетероатомом(ами), независимо выбранными из Ν, О или δ (т.е. от 5- до 14-членному гетероарилу). Гетероарил может представлять собой моно-, би- или трициклическую кольцевую систему. Гетероарильный кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Примеры таких гетероарильных кольцевых радикалов включают, но не ограничиваясь, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, фурил, индолил, изоиндолил, пирролил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиенил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, бензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензопиранил, карбазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пуринил, хиноксалинил, хинолил, изохинолил, тиадиазолил, индолизинил, акридинил, феназинил и фталазинил.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" включает соли, полученные из фармацевтически приемлемых оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Примеры таких солей включают, но не ограничиваясь, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, Ν-метилглюкаминовую аммониевую соль, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат, дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат,

- 14 029489

основной ацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат. Примеры солей, полученных из неорганических оснований, включая, но не ограничиваясь, соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка.

Термин "обработка" или "лечение" состояния, расстройства или патологии включает: (а) предотвращения или сдерживание появления клинических симптомов состояния, расстройства или патологии, развивающихся у субъекта, который может быть поражен или предрасположен к состоянию, расстройству или патологии, но еще не испытывает или не проявляет клинических или субклинических симптомов состояния, расстройства или патологии; (Ь) ингибирование состояния, расстройства или патологии, т.е. прекращение или замедление развития заболевания или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома; или (с) ослабление заболевания, т.е. возникновение регрессии состояния, расстройства или патологии или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов.

Термин "субъект" включает млекопитающих (особенно человека) и других животных, таких как домашние животные (например, домашние питомцы, включая кошек и собак) и не домашние животные (например, дикие).

"Терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения, которое, при введении субъекту для лечения состояния, расстройства или патологии, является достаточным для осуществления такого лечения. "Терапевтически эффективное количество" будет варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, массы тела, физического состояния и восприимчивости субъекта, подлежащего лечению.

Фармацевтические композиции

Соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены с применением методик, хорошо известных в фармацевтической области, и включают по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, включают одно или более соединений, описанных в настоящем документе, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Как правило, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества одобрены регулирующими органами или в целом считаются безопасными для применения для человека или животного. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают, но не ограничиваясь, носители, разбавители, скользящие вещества и смазочные вещества, консерванты, буферные агенты, хелатирующие агенты, полимеры, желирующие агенты, загущающие агенты, растворители и им подобные.

Примеры подходящих вспомогательных веществ включают, но не ограничиваясь, воду, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактозу, каолин, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеариновую кислоту, низшие алкильные эфиры целлюлозы, кремниевую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилен.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут также включать один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, смачивающих агентов, суспендирующих агентов, консервантов, буферов, подслащающих агентов, вкусовых агентов, красителей или любую комбинацию вышеперечисленного.

Фармацевтические композиции могут быть изготовлены в традиционных формах, например капсулы, таблетки, растворы, суспензии, инъекционные средства или продукты для местного применения. Кроме того, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть приготовлена таким образом, чтобы обеспечить необходимый профиль высвобождения.

Введение соединений согласно настоящему изобретению в чистой форме или в форме, соответствующей фармацевтической композиции, может быть осуществлено с применением любого из принятых способов введения таких соединений или фармацевтических композиций. Способ введения может представлять собой любой способ, который эффективно транспортирует активное соединение настоящей патентной заявки к соответствующему или необходимому месту действия. Подходящие способы введения включают, но не ограничиваясь, пероральный, назальный, буккальный, кожный, внутрикожный, чрескожный, парентеральный, ректальный, подкожный, внутривенный, внутриуретральный, внутримышечный и наружный.

Твердые пероральные лекарственные формы включают, но не ограничиваясь, таблетки, капсулы (мягкие или твердые желатиновые), драже (содержащие активный ингредиент в форме порошка или пеллет), пастилки и леденцы.

Жидкие составы включают, но не ограничиваясь, сиропы, эмульсии и стерильные инъекционные жидкости, такие как суспензии или растворы.

Наружные лекарственные формы соединений включают, но не ограничиваясь, мази, пасты, кремы, лосьоны, порошки, растворы, глазные или ушные капли, пропитанные перевязочные материалы, и могут содержать соответствующие традиционные добавки, такие как консерванты, растворители, способст- 15 029489

вующие проникновению лекарственных средств.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть получены обычными способами, например, как описано в Репипфоп: ТНе Зшепсе апб Ргаейее о£ Рйагтасу, 20¹¹' Εά., 2003 (Ырршсой ХУППапъ & ХУйкиъ).

Подходящие дозы соединений для применения для лечения заболеваний и расстройств, описанных в настоящем документе, могут быть определены специалистами в соответствующей области техники. Терапевтические дозы в целом идентифицируют с применением исследования по подбору дозы у человека на основе предварительных данных, полученных при исследованиях на животных. Дозы должны быть достаточными для получения необходимого терапевтического эффекта, не вызывая нежелательных побочных эффектов. Способ введения, лекарственные формы и подходящие фармацевтические вспомогательные вещества также можно применять и корректировать специалистами в данной области техники. Все изменения и модификации предусмотрены в пределах объема настоящей патентной заявки.

Способы лечения

Соединения согласно настоящему изобретению являются особенно подходящими, поскольку они ингибируют активность ретиноид-родственного сиротского рецептора гамма, в частности ретиноидродственного сиротского рецептора гамма ΐ (ΚΟΚγΐ), т.е. они предотвращают, ингибируют или подавляют действие ΚΌΚγΐ и/или могут вызвать модулирующее действие ΚΘΚγΐ. Соединения согласно настоящему изобретению, следовательно, подходят для лечения тех состояний, в которых необходимо ингибирование активности ΚΟΚ гамма и особенно ΚΟΚγΐ.

Соединения согласно настоящей заявке на патент являются модуляторами ΚΟΚγΐ и могут подходить для лечения заболеваний/расстройств, опосредованных ΚΟΚγΐ. Соответственно соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут подходить для лечения воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний, опосредованных ΚΟΚγΐ.

Термин "аутоиммунные заболевания" будет понятен специалистам в данной области техники для обозначения состояния, которое возникает, когда иммунная система ошибочно атакует и разрушает здоровые ткани организма. Аутоиммунное расстройство может привести к разрушению одного или более типов тканей тела, аномальному росту органа и изменениям функционирования органа. Аутоиммунное расстройство может повлиять на один или более органов или типов тканей, которые включают, но не ограничиваясь, кровеносные сосуды, соединительные ткани, эндокринные железы, такие как щитовидная железа или поджелудочная железа, суставы, мышцы, красные кровяные клетки и кожа.

Примеры аутоиммунных (или относящихся к аутоиммунным) расстройств включают множественный склероз, артрит, ревматоидный артрит, псориаз, Болезнь Крона, нарушение со стороны желудочнокишечного тракта, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, колит, язвенный колит, синдром Шегрена, атопический дерматит, неврит зрительного нерва, расстройство деятельности органов дыхания, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), астму, диабет типа I, нейромиелит зрительного нерва, миастению гравис, увеит, синдром Гийена-Барре, псориатический артрит, болезнь Грейвса, аллергию, остеоартрит, болезнь Кавасаки, мукозальный лейшманиоз, тиреоидит Хашимото, пернициозную анемию, болезнь Аддисона, системную красную волчанку, дерматомиозит, синдром Шегрена, красную волчанку, миастению гравис, реактивный артрит, глютеновую болезнь - целиакию (глютен-чувствительную энтеропатию), болезнь Грейвса, тимопоэз и волчанку.

Соединения согласно настоящей заявке на патент также могут подходить для лечения воспаления. Термин "воспаление" будет понятен специалистам в данной области техники и включает любое состояние, характеризующееся локализованной или системной защитной реакцией, которая может быть вызвана физической травмой, инфекцией, хроническими заболеваниями и/или химическими и/или физиологическими реакциями на внешние стимулы (например, как часть аллергической реакции). Любая такая реакция, которая может служить для разрушения, разбавления или изолирования и повреждающего агента и поврежденных тканей, может проявляться посредством, например, жара, отека, боли, покраснения, расширения кровеносных сосудов и/или усиления кровотока, притока белых кровяных телец к пораженному участку.

Термин "воспаление" также следует понимать как включающий любое воспалительное заболевание, расстройство или состояние рег 8е, любое состояние, которое имеет воспалительный компонент, связанный с ним, и/или любое состояние, характеризующееся воспалением, как симптомом, в том числе, среди прочего, острое, хроническое, язвенное, специфическое, аллергическое воспаление, инфекцию патогенными организмами, иммунные реакции, обусловленные гиперчувствительностью, введением инородных тел, физической травмой, и некротическое воспаление, и другие формы воспаления, известные специалистам в данной области техники. Термин также включает, для целей настоящей заявки на патент, воспалительную боль, боль в целом и/или лихорадку.

Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения артрита, в том числе, но не ограничиваясь, ревматоидного артрита, остеоартрита, псориатического артрита, септического артрита, спондилоартропатии, подагрического артрита, системной красной волчанки и ювенильного артрита, остеоартрита, коллаген-индуцированного артрита (С1А) и других типов артрита.

- 16 029489

Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения респираторных заболеваний, в том числе, но не ограничиваясь, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, бронхоспазма и кашля.

Другие респираторные расстройства включают, но не ограничиваясь, бронхит, бронхиолит, бронхоэктаз, острый назофарингит, острый и хронический синусит, гайморит, фарингит, тонзиллит, ларингит, трахеит, эпиглоттит, круп, хроническое заболевание миндалин и аденоидов, гипертрофию миндалин и аденоидов, перитонзиллярный абсцесс, ринит, абсцесс или язву носа, пневмонию, вирусную и бактериальную пневмонию, бронхопневмонию, грипп, экзогенный аллергический альвеолит, пневмокониоз шахтеров, асбестоз, пневмокониоз, пневмопатию, респираторные состояния, вызванные химическими газами, парами и другими внешними агентами, эмфизему, плеврит, пневмоторакс, абсцесс легких и средостения, легочную конгестию и гипостаз, поствоспалительный легочный фиброз, другую альвеолярную и париетоальвеолярную пневмопатию, идиопатический фиброзирующий альвеолит, синдром ХамменаРича, ателектаз, острый респираторный дистресс-синдром (АКО8), острую дыхательную недостаточность, медиастинит.

Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять для лечения болевых состояний. Боль может представлять собой острую или хроническую боль. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения например, воспалительной боли, артритной боли, нейропатической боли, послеоперационной боли, хирургической боли, висцеральной боли, зубной боли, предменструальной боли, центральной боли, раковой боли, боли из-за ожогов; мигрени или кластерных головных болей, повреждения нерва, неврита, невралгии, отравления, ишемического повреждения, интерстициального цистита, вирусной, паразитарной или бактериальной инфекции, посттравматического повреждения или боли, связанной с синдромом раздраженного кишечника.

Соединения согласно настоящему изобретению, кроме того, можно применять для лечения желудочно-кишечных расстройств, таких как, но не ограничиваясь ими, синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, колит, язвенный колит, желчная колика и другие желчные расстройства, почечная колика, синдром раздраженного кишечника с преобладанием диареи и боль, связанная с желудочно-кишечным вздутием.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут подходить для лечения рака и боли, связанной с раком. Такие виды рака включают, например, множественную миелому и заболевания костной ткани, связанные с множественной миеломой, меланому, медуллобластому, острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), плоскоклеточную карциному головы и шеи, гепатоцеллюлярную карциному, рак желудка, карциному мочевого пузыря и рак толстой кишки.

Соединения согласно настоящему изобретению могут подходить для лечения заболевания, расстройства, синдрома или состояния, выбранного из группы, состоящей из хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, кашля, боли, воспалительной боли, хронической боли, острой боли, артрита, остеоартрита, множественного склероза, ревматоидного артрита, колита, язвенного колита и воспалительного заболевания кишечника.

Любой из способов лечения, описанных в настоящем документе, включает введение эффективного количества соединения формулы I, (1а) или (1Ъ) или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту (в частности, человеку).

Настоящие изобретения также относятся к применению соединений, описанных в настоящем документе, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных КОКуЕ

Соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными и для терапевтического и/или для профилактического лечения вышеуказанных состояний. Для указанных выше терапевтических применений вводимая доза может варьироваться в зависимости от применяемого соединения, способа введения, требуемого лечения и расстройства.

Суточная доза вводимого соединения согласно настоящему изобретению может находиться в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 100 мг/кг.

Общие способы получения.

Соединения, описанные в настоящем документе, в том числе соединения общей формулы (I), (1а) и (1Ъ), и конкретные примеры получают с применением способов синтеза, как показано на схемах от 1 до 10. Кроме того, в следующих схемах, где указаны определенные кислоты, основания, реагенты, конденсирующие реагенты, растворители и т.д., следует понимать, что другие подходящие кислоты, основания, реагенты, конденсирующие реагенты, растворители и т.д. могут быть использованы и включены в объем настоящего изобретения. Модификации условий реакции, например, температура, продолжительность реакции или их комбинация, предусмотрены как часть настоящего изобретения. Соединения, полученные с применением общих последовательностей реакций, могут обладать недостаточной чистотой. Эти соединения могут быть очищены с применением любого из способов очистки органических соединений, известных специалистам в данной области техники, например, кристаллизацией или колоночной хроматографией на колонке с силикагелем или оксидом алюминия с применением различных растворителей в подходящих соотношениях. Все возможные геометрические изомеры и стереоизомеры предусмотрены в пределах объема настоящего изобретения.

- 17 029489

Исходные материалы, которые применяют в настоящем документе, являются коммерчески доступными или были получены способами, известными специалистам в данной области техники, или способами, описанными в настоящем документе. В целом, промежуточные вещества и соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с применением следующих схем реакций.

Общий подход для синтеза соединения с общей формулой (1а-А) (где К², К³, К⁴, т, η и р являются такими, как определены для соединения формулы (1а)) показан на схеме 1. Таким образом, этил 4аминобензоат формулы (1) при реакции с нитритом натрия и хлоридом олова может образовывать соединение фенилгидразина формулы (2). Соединение формулы (2) при реакции сочетания с N карбоксиантраниловым ангидридом формулы (3а) в присутствии основания, такого как NN диизопропилэтиламин (ΌΙΡΕΑ), образует соответствующий фенилкарбамат ίη-δίΐυ, после чего следует декарбоксилирование с получением фенилгидразида формулы (4). Кроме того, промежуточное соединение формулы (4) также может быть получено посредством осуществления реакции производного фенилгидразина (2) с замещенной антраниловой кислотой (3Ь) в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕИС1), 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) и основания, такого как N метилморфолин. Соединение формулы (4) при обработке нитритом натрия и концентрированной хлористоводородной кислотой может образовывать индазольное соединение формулы (5).

При реакции соединения формулы (5) с соединением фенилбороновой кислоты формулы (6) можно получать соединение формулы (7). В одном варианте реализации соединение формулы (5) может быть введено в реакцию с соединением формулы (6) в присутствии катализатора, такого как ацетат меди. В другом варианте реализации соединение формулы (5) может быть введено в реакцию с соединением формулы (6) в присутствии подходящего основания. Подходящее основание может представлять собой триэтиламин или пиридин. Реакция может быть проведена в подходящем растворителе или смеси растворителей. Подходящий растворитель может представлять собой ДХМ.

В другом варианте реализации соединение формулы (5) может быть введено в реакцию с соединением формулы (6) в присутствии ацетата меди и триэтиламина в ДХМ.

Гидролиз сложного эфира соединения формулы (7) может образовывать соединение формулы (1аА). В одном варианте реализации гидролиз сложного эфира соединения формулы (7) можно проводить в присутствии подходящего основания. Подходящее основание может представлять собой №ГОН. КОН или ПОН. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе или их смеси. Подходящий растворитель может представлять собой ТГФ, метанол, воду или их смесь.

В одном варианте реализации гидролиз сложного эфира соединения формулы (7) с получением соединения формулы (1а-А) можно проводить с применением ПОН в растворителе, выбранном из ТГФ, метанола и воды или их комбинации.

В другом варианте реализации соединение формулы (1а-А)) необязательно может быть далее превращено в фармацевтически приемлемую соль.

Схема 1

Кроме того, соединения формулы (1а-А) также могут быть получены из 3-гидроксииндазольного соединения формулы (5), как описано на схеме 2. Таким образом, промежуточное соединение (5) при

- 18 029489

реакции с подходящим гало-нитросоединением формулы (8) (где Ζ может представлять собой Р, С1 или Вг) может образовывать промежуточное соединение (9). Нитрогруппа промежуточного соединения (9) может быть восстановлена с получением соответствующего аминного промежуточного соединения, которое при обработке трет-бутилнитритом может образовывать дезаминированный продукт (10) посредством образования его соли диазония или может быть замещен хлором посредством гашения соли диазония хлоридом меди (II).

Гидролиз сложного эфира соединения формулы (10) может образовывать соединение формулы (1аА). В одном варианте реализации гидролиз сложного эфира соединения формулы (10) можно проводить в присутствии подходящего основания. Подходящее основание может представлять собой ΝαΟΗ, КОН или ЫОН. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе или их смеси. Подходящий растворитель может представлять собой ТГФ, метанол, воду или их комбинацию.

В одном варианте реализации гидролиз сложного эфира соединения формулы (10) с получением соединения формулы (1а-А) можно проводить с применением ЫОН в растворителе, выбранном из ТГФ, метанола и воды или их комбинации.

В другом варианте реализации соединение формулы (1а-А) необязательно может быть далее превращено в фармацевтически приемлемую соль.

Схема 2

ζ

Подход для синтеза соединения формулы (1Ь-А) (где X¹, К², К³, К⁴, т, η и р являются такими, как определены для соединения формулы (1Ь)) показан на схеме 3. Индольное соединение формулы (11) при реакции с производным этил-4-йодбензоата (12) в присутствии основания, такого как бикарбонат калия, с применением Ь-пролина и йодида меди, может образовывать сложноэфирное промежуточное соединение формулы (13). Бензоилхлоридное промежуточное соединение {образованное ίη 811и посредством реакции производного бензойной кислоты (14) с оксалилхлоридом} и хлорид алюминия могут быть введены в реакцию с промежуточным соединением (13) с получением соответствующего кетонного сложноэфирного промежуточного соединения, после чего посредством следующей реакции гидролиза этил сложноэфирного промежуточного соединения, опосредованного гидроксидом лития, можно получать конечное соединение общей формулы (1Ь-А).

В одном варианте реализации соединение формулы (1Ь-А)) необязательно может быть далее превращено в фармацевтически приемлемую соль.

Соединение формулы (1Ь-В) (где К², К³, К⁴, т, η и р являются такими, как определены для соединения формулы (1Ь)) также может быть получено, как показано на схеме 4. При реакции индольного соединения формулы (11а) с бензоилхлоридным соединением формулы (15) в присутствии хлорида алюминия, этилмагния бромида и хлорида цинка может образовываться кето индольное соединение формулы (16). Ν-арилирование соединения формулы (16) посредством этил 4-йодобензоатного соединения формулы (12) с применением основания, такого как бикарбонат калия и Ь-пролин, в присутствии йодида меди может образовывать сложноэфирное промежуточное соединение, которое при гидролизе, опосредованном гидроксидом лития, может образовывать конечное соединение формулы (1Ь-В).

- 19 029489

В одном варианте реализации соединение формулы (1Ь-В)) необязательно может быть далее превращено в фармацевтически приемлемую соль.

Схема 4

Общий подход синтеза соединения формулы (!Ь-С) (где К², К³, К⁴, т, η и р являются такими, как определены для соединения формулы (!Ъ)) показан на схеме 5. Таким образом, при гидролизе производного ^карбоксиантранила(17), опосредованном основанием, после которого следует обработка нитритом натрия и концентрированной серной кислотой, может образовываться соответствующее диазо промежуточное соединение. Посредством циклизации этого полученного диазо промежуточного соединения с применением хлорида олова и концентрированной НС1 можно получать индазольное промежуточное соединение формулы (18). Амид Вайнреба - соединение формулы (19) может быть получено посредством реакции промежуточного соединения (18) с ХО-диметилгидроксиламина гидрохлоридом с применением ЕОС1.НС1 и основания, такого как пиридин. Посредством реакции Гринарда промежуточного соединения (19) с арилмагния бромидом формулы (20) можно получать кето промежуточное соединение формулы (21). Посредством ^арилирования промежуточного соединения (21) этил 4-йодбензоатным соединением формулы (12), после которого следует гидролиз, опосредованный гидроксидом лития, можно получать конечное соединение формулы (ГЬ-С).

В одном варианте реализации соединение формулы (!Ь-С)) необязательно может быть далее превращено в фармацевтически приемлемую соль.

Индазольные производные формулы ОЬ-ϋ) (где X¹, К², К³, К⁴, т, η и р являются такими, как определены для соединения формулы (1Ъ)) также могут быть получены, как показано на схеме 6. 3-Галоген индазольное соединение формулы (22) (где Ζ может представлять собой галоген, например, Р, С1 или Вг) при реакции бензилирования с применением 1-галометил-4-метоксибензола формулы (23) (где Ζ может представлять собой галоген например, Р, С1 или Вг) и основания, такого как гидрид натрия, может образовывать Н-защищенное промежуточное соединение формулы (24). Нуклеофил, образованный посредством реакции промежуточного соединения (24) с изопропилмагния хлоридом, далее может быть введен в реакцию с бензальдегидным соединением формулы (25) с получением гидроксииндазольного соединения формулы (26). Посредством окисления гидроксииндазола формулы (26) в кетон с применением подходящего окисляющего агента, такого как периодинан Десс-Мартина, оксид марганца и т.д., можно получать соответствующее бензоильное промежуточное соединение, которое при снятии защиты с применением трифторметансульфокислоты и трифторуксусной кислоты может образовывать индазольное соединение формулы (27). Посредством N-арилирования промежуточного соединения (27) производным 4йодбензоата, после которого следует гидролиз, опосредованный гидроксидом лития, можно получать конечное соединение общей формулы ОЬ-Э).

В одном варианте реализации соединение формулы (бЬ-ϋ)) необязательно может быть далее превращено в фармацевтически приемлемую соль.

- 20 029489

Общий подход синтеза соединения общей формулы (I) (где М, X, X¹, К², К³, К⁴, т, η и р являются такими, как определены для соединения формулы (I)) показан на схеме 7.

Схема 7

СООГС⁵

Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, при этом способ включает:

(ί) осуществление реакции соединения формулы (28) с соединением формулы (29) (где К⁵ представляет собой С_1-4алкил) с получением соединения формулы (I);

(ίί) необязательный гидролиз соединения формулы (I) с получением соединения формулы (I), в котором К⁵ представляет собой Н; и

(ΐΐϊ) необязательное превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте реализации соединение формулы (28) вступает в реакцию с соединением формулы (29) в присутствии йодида меди и Ь-пролина.

В другом варианте реализации соединение формулы (28) вступает в реакцию с соединением формулы (29) в присутствии подходящего основания. Подходящее основание может представлять собой бикарбонат калия.

В другом варианте реализации соединение формулы (28) вступает в реакцию с соединением формулы (29) в подходящем растворителе или их смеси. Подходящий растворитель может представлять собой ДМСО.

В другом варианте реализации соединение формулы (28) вступает в реакцию с соединением формулы (29) в присутствии йодида меди, бикарбоната калия и Ь-пролина в ДМСО.

В другом варианте реализации гидролиз соединения формулы (I) проводят в присутствии подходящего основания. Подходящее основание может представлять собой №ЮН. КОН или ЫОН.

В другом варианте реализации гидролиз соединения формулы (I) проводят в подходящем растворителе или смеси растворителей. Подходящий растворитель может представлять собой ТГФ, метанол, воду или их смесь.

В другом варианте реализации гидролиз соединения формулы (I) проводят в присутствии №ОН, КОН или ЫОН в смеси растворителей, выбранных из ТГФ, метанола и воды.

В другом варианте реализации гидролиз соединения формулы (I) проводят с применением ЫОН в растворителе, выбранном из ТГФ, метанола, воды и любой их комбинации.

В другом варианте реализации соединение формулы (I) необязательно может быть далее превращено в фармацевтически приемлемую соль.

Подход для синтеза соединения общей формулы (I") (где М, X, X¹, К², К³, К⁴, т, η и р являются такими, как определены для соединения формулы (I), и К⁵ представляет собой С_1-4алкил) показан на схеме 8.

- 21 029489

Способ получения соединения формулы (I") или его фармацевтически приемлемой соли, который включает:

превращение соединения формулы (I') в соединение формулы (I") (где К⁵ представляет собой С1_₈алкил); и необязательно превращение соединения формулы (I") в его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте реализации соединение формулы (I') может быть введено в реакцию с гало-С₁₈алкилом в присутствии подходящего основания с получением соединения формулы (I"). Подходящее основание может представлять собой карбонат калия.

В другом варианте реализации соединение формулы (I') может быть введено в реакцию с гало-С₁₈алкилом в подходящем растворителе или смеси растворителей с получением соединения формулы (I"). Подходящий растворитель может представлять собой ДМФА.

В другом варианте реализации соединение формулы (I') может быть введено в реакцию с гало-С₁₈алкилом (например, бромпропаном, йодбутаном или бромбутаном) в присутствии карбоната калия в ДМФА с получением соединения формулы (I").

В другом варианте реализации соединение формулы (I') может быть введено в реакцию с гидроксиС_1-8алкилом в присутствии подходящей кислоты с получением соединения формулы (I"). Подходящая кислота может представлять собой серную кислоту.

В другом варианте реализации соединение формулы (I') можно обрабатывать гидрокси-С_1-4алкилом в присутствии серной кислоты при температуре кипения с получением соединения формулы (I").

Общий подход синтеза соединения общей формулы (Ш) (где К², К³, К⁴, т, η и р являются такими, как определены для соединения формулы (Ш)) показан на схеме 9.

Схема 9

Способ получения соединения формулы (Ш) или его фармацевтически приемлемой соли, при этом способ включает:

(ί) осуществление реакции соединения формулы (31) (где К⁵ представляет собой С_1-4алкил) с соединением формулы (6) с получением соединения формулы (Ш);

(ΐΐ) необязательно гидролиз соединения формулы (Ш) с получением соединения формулы (Ш), в котором К⁵ представляет собой Н; и

(ΐΐΐ) необязательно превращение соединения формулы (Ш) в его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте реализации соединение формулы (31) вступает в реакцию с соединением формулы (6) в присутствии ацетата меди.

В другом варианте реализации соединение формулы (31) вступает в реакцию с соединением формулы (6) в присутствии подходящего основания. Подходящее основание может представлять собой триэтиламин или пиридин.

В другом варианте реализации соединение формулы (31) вступает в реакцию с соединением формулы (6) в подходящем растворителе или смеси растворителей. Подходящий растворитель может представлять собой ДХМ.

В другом варианте реализации соединение формулы (31) вступает в реакцию с соединением формулы (6) в присутствии ацетата меди и триэтиламина в ДХМ.

В другом варианте реализации гидролиз соединения формулы (Ш) проводят в присутствии подходящего основания. Подходящее основание может представлять собой ΝαΟΗ, КОН или ПОН.

В другом варианте реализации гидролиз соединения формулы (Ш) проводят в подходящем растворителе или смеси растворителей. Подходящий растворитель может представлять собой ТГФ, метанол,

- 22 029489

воду или их комбинацию.

В другом варианте реализации гидролиз соединения формулы (Та) проводят в присутствии ЫаОН, КОН или ЫОН в смеси растворителей, выбранных из ТГФ, метанола и воды.

В другом варианте реализации гидролиз соединения формулы (ϊα) проводят с применением ПОН в растворителе, выбранном из ТГФ, метанола, воды и любой их комбинации.

В другом варианте реализации соединение формулы (Да) необязательно может быть далее превращено в фармацевтически приемлемую соль.

Общий подход синтеза соединения общей формулы (Ю) (где X, X¹, К², К³, К⁴, т, η и р являются такими, как определены для соединения формулы (Ю)) показан на схеме 10.

Схема 10

Способ получения соединения формулы (ГЬ) или его фармацевтически приемлемой соли, при этом способ включает:

(ί) осуществление реакции соединения формулы (32) с соединением формулы (29) (где К⁵ представляет собой С_1-4алкил) с получением соединения формулы (Ф);

(ίί) необязательно гидролиз соединения формулы (Ф) с получением соединения формулы (Ф), в котором К⁵ представляет собой Н; и

(ίίί) необязательно превращение соединения формулы (Ф) в его фармацевтически приемлемую

соль.

В одном варианте реализации соединение формулы (32) вступает в реакцию с соединением формулы (29) в присутствии катализатора, такого как йодид меди и Ь-пролин.

В другом варианте реализации соединение формулы (32) вступает в реакцию с соединением формулы (29) в присутствии подходящего основания. Подходящее основание может представлять собой бикарбонат калия.

В другом варианте реализации соединение формулы (32) вступает в реакцию с соединением формулы (29) в подходящем растворителе или их смеси. Подходящий растворитель может представлять собой ДМСО.

В другом варианте реализации соединение формулы (32) вступает в реакцию с соединением формулы (29) в присутствии йодида меди, бикарбоната калия и Ь-пролина в дмсо.

В другом варианте реализации гидролиз соединения формулы (ΣΠ) проводят в присутствии подходящего основания. Подходящее основание может представлять собой ЫаОН, КОН или ЫОН.

В другом варианте реализации гидролиз соединения формулы (ХЬ) проводят в подходящем растворителе или смеси растворителей. Подходящий растворитель может представлять собой ТГФ, метанол, воду или их смесь.

В другом варианте реализации гидролиз соединения формулы (Ф) проводят в присутствии ЫаОН, КОН или ЫОН в смеси растворителей, выбранных из ТГФ, метанола и воды.

В другом варианте реализации гидролиз соединения формулы (Ф) проводят с применением ЫОН в растворителе, выбранном из ТГФ, метанола, воды и любой их комбинации.

В другом варианте реализации соединение формулы (Ф) необязательно может быть далее превращено в фармацевтически приемлемую соль.

Экспериментальная часть.

Если не указано иное, выделение включает распределение реакционной смеси между органической и водной фазой, указанными в скобках, разделение слоев и сушку органического слоя над сульфатом натрия, фильтрацию и выпаривание растворителя. Очистка, если не указано иначе, включает очистку с помощью хроматографических методов на силикагеле, в целом с применением смеси этилацетата/петролейного эфира подходящей полярности в качестве подвижной фазы. Применение другой элюирующей системы указано в скобках.

Аббревиатуры, символы и термины, используемые в примерах и анализах, имеют следующие значения в настоящем документе: ДХМ: дихлориметан; ДМСО-б₆: гексадейтеродиметил сульфоксид; ДМСО диметилсульфоксид; ¹Н ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс; ДМФА: Ν,Νдиметилформамид; ЕЭСТНС1: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид; НОВТ: 1гидроксибензотриазол; №ГОН: гидроксид натрия; КОН: гидроксид калия; ЫОН: Гидроксид лития; ΩΡ РЕА: Ν,Ν-диизопропилэтиламин; ТГФ: тетрагидрофуран; НС1: хлористоводородная кислота; №₂8О₄

- 23 029489

сульфат натрия; I: постоянная взаимодействия в единицах Гц; й: час(ы); КТ или г1: комнатная температура (22-26°С); АРСГ-Μδ: масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении; МГц: Мегагерц.

Промежуточные соединения.

Промежуточное соединение 1. Этил-4-(3-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)бензоат

Стадия 1. Этил 4-гидразинилбензоат гидрохлорид.

К перемешанному и охлажденному (-20°С) раствору этил 4-аминобензоата (2 г, 12,181 ммоль) в конц. НС1 (22 мл) добавляли водный раствор нитрита натрия (925 мг, 13,40 ммоль). Эту смесь очень медленно добавляли к предварительно охлажденной (-10°С) смеси хлорида олова (13,8 г, 60,905 ммоль) в конц. НС1 (15 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Полученный осадок фильтровали и промывали диэтиловым эфиром (2x20 мл) с получением 2,2 г указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆) δ 1,29 (1, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 4,26 (ц. 1 = 7,5 Гц, 2Н), 6,99 (4, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 7,87 (4, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 8,95 (Ьг 5, 1Н), 10,48 (Ьг 5, 2Н); АРСГ-М8 (т/ζ) 181 (М+Н)+.

Стадия 2. Этил-4-{2-[(2-аминофенил)карбонил]гидразинил}бензоат.

К раствору промежуточного соединения из стадии 1 (2 г, 9,25 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли ΌΓΡΕΑ (1,4 мл, 0,87 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли ^карбоксиантраниловый ангидрид (1,5 г, 9,250 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением липкого остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 516 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆) δ 1,27 (1, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,22 (ц, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 6,39 (Ьг 5, 2Н), 6,55 (1, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 6,71-6,79 (т, 3Н), 7,19 (1, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,65 (4, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,76 (4, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 8,51 (Ьг 5, 1Н), 10,48 (Ьг 5, 1Н).

Стадия 3. Этил-4-(3-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)бензоат.

К хорошо перемешанному и охлажденному (0°С) раствору промежуточного соединения из стадии 2 (200 мг, 0,668 ммоль) в 1М НС1 (2 мл) добавляли водный раствор нитрита натрия (90 мг, 1,336 ммоль) по частям. Реакционной смеси позволяли постепенно нагреваться до комнатной температуры, затем добавляли водно-этанольную смесь (1:1 соотношение, 10 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученный осадок фильтровали и промывали водой (10 мл). Продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира (15 мл) и н-пентана (15 мл) с получением 130 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆) δ 1,30 (1, 1 = 6,6 Гц, 3Н), 4,33 (ср 1 =

6,9 Гц, 2Н), 7,23 (1, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,54 (1, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,79 (4, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,87 (4, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,94 (4, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,09 (4, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 11,58 (Ьг 5, 1Н); ЛРСГ-М8 (т/ζ) 283 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 2. Этил-3-фтор-4-(3-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)бензоат

Стадия 1. Этил 3-фтор-4-гидразинилбензоат гидрохлорид.

К перемешанному и охлажденному раствору (-20°С) этил-4-амино-3-фторбензоата (18 г, 98,809 ммоль) в конц. НС1 (200 мл) добавляли водный раствор NаNО₂ (7,5 г, 108,69 ммоль). Эту смесь очень медленно добавляли к предварительно охлажденной (-10°С) смеси хлорида олова (100 г, 444,7 ммоль) в конц. НС1 (80 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Полученный осадок фильтровали и промывали диэтиловым эфиром (2x100 мл) с получением 19,6 г указанного в заголовке соединения в форме белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆) δ 1,30 (1, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 4,27 (ср 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,19 (1, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,67 (4, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,78 (4, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,94 (Ьг 5, 1Н), 10,50 (Ьг 5, 2Н); ЛРСГ-М8 (т/ζ) 199 (М+Н)+.

Стадия 2. Этил-4-{2-[(2-аминофенил)карбонил]гидразинил}-3-фторбензоат.

К перемешанному раствору 2-аминобензойной кислоты (19,5 г, 83,28 ммоль) в ДМФА (400 мл) добавляли промежуточное соединение стадии 1 (11,4 г, 83,28 ммоль), ΕΌΤΊ (24 г, 124,9 ммоль), НОВ1 (17 г,

124,9 ммоль) и Н-метилморфолин (45,8 мл, 416,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (500 мл). Полученный осадок фильтровали, промывали водой (3x200 мл), и полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром (50 мл) и н-пентаном (100 мл) с получением 11,9 г указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆) δ 1,28 (1, 1 = 7,4 Гц, 3Н), 4,24 (д, 1 = 6,9 Гц,

- 24 029489

2Н), 6,43 (Ьг 5, 2Н), 6,55 (Ьг 5, 1Н), 6,73 (ά, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,83 (Ьг 5, 1Н), 7,20 (Ьг 5, 1Н), 7,56-7,65 (т, 3Н), 8,47 (т, 1Н), 10,26 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 318 (М+Н)+.

Стадия 3. Этил-3-фтор-4-(3-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)бензоат.

К перемешанному и охлажденному раствору (0°С) промежуточного соединения стадии 2 (11,8 г,

37,18 ммоль) в 1М НС1 (100 мл) добавляли водный раствор нитрита натрия (5,2 г, 74,37 ммоль) по частям. Реакционной смеси позволяли постепенно нагреваться до комнатной температуры, затем добавляли водно-этанольную смесь (соотношение 1:1, 100 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3

4. Полученный осадок фильтровали и промывали водой (50 мл). Продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира (50 мл) и н-пентана (50 мл) с получением 8,9 г указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,34 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 4,36 (ς. 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,21 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,38 (Ьг 5, 1Н), 7,49 (Ьг 5, 1Н), 7,73-7,79 (т, 2Н), 7,92-7,98 (т, 2Н), 11,55 (Ьг

5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 301 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 3. Этил-3-фтор-4-(7-фтор-3-гидрокси-1Н-инд азол-1-ил)бензоат

Стадия 1. Этил-4-{2-[(2-амино-3-фторфенил)карбонил]гидразинил}-3-фторбензоат.

К перемешанному и охлажденному раствору (0°С) 2-амино-3-фторбензойной кислоты (136 мг, 0,879 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли этил 3-фтор-4-гидразинилбензоата гидрохлорид (206 мг, 0,879 ммоль), ΕΌΟ (185 мг, 0,966 ммоль), НОВ! (130 мг, 0,966 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,29 мл, 2,637 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл). Полученный осадок фильтровали, сушили и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 116 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,28 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 4,24 (ц, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 6,36 (Ьг 5, 2Н), 6,546,63 (т, 1Н), 6,84 (ΐ, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,18-7,27 (т, 1Н), 7,53-9,59 (т, 2Н), 7,64 (б, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,54 (Ьг 5, 1Н), 10,40 (Ьг 5, 1Н).

Стадия 2. Этил-3-фтор-4-(7-фтор-3-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)бензоат.

К перемешанному и охлажденному раствору (0°С) промежуточного соединения из стадии 1 (2 г, 5,964 ммоль) в 1М НС1 (30 мл) добавляли водный раствор нитрита натрия (823 мг, 11,928 ммоль) по частям. Реакционной смеси позволяли постепенно нагреваться до комнатной температуры и оставляли для осаждения. Полученный осадок фильтровали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 346 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,34 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 4,35 (ц, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 7,13-7,20 (т, 1Н), 7,30-7,37 (т, 1Н), 7,60 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,76 (ΐ, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,92 (б, 1 = 9,3 Гц, 2Н), 11,70 (Ьг 5, 1Н).

Промежуточное соединение 4. Этил-4-(1Н-индол-1-ил)бензоат

К перемешанному раствору индола (700 мг, 5,975 ммоль) в ДМСО (7 мл) добавляли этил-4йодбензоат (2,47 г, 8,692 ммоль), карбонат калия (3,3 г, 23,9 ммоль), Ь-пролин (275 мг, 2,390 ммоль) и йодид меди (227 мг, 1,195 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x100 мл), солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 900 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ’Н ЯМР (300 МГц, СПСГ) δ 1,43 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,42 (ц, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 6,72 (5, 1Н), 7,17-7,22 (т, 2Н), 7,37 (5, 1Н), 7,58-7,65 (т, 3Н), 7,69 (б, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 8,20 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н); АРС1-М8 (т/ζ) 266 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 5. Этил-3-фтор-4-(1Н-индол-1-ил)бензоат

К перемешанному раствору индола (300 мг, 2,560 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли этил-3-фтор-4йодбензоат (1,13 мг, 3,84 ммоль), карбонат калия (1,41 г, 10,242 ммоль), Ь-пролин (300 мг, 2,560 ммоль) и йодид меди (96 мг, 0,516 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные орга- 25 029489

нические слои промывали водой (2x100 мл), солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 305 мг указанного в заголовке продукта в форме бесцветной жидкости. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,35 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,37 (ф 1 = 7,5 Гц, 2Н), 6,78 (Ьг 5, 1Н), 7,16-7,22 (т, 2Н), 7,31 (Ьг 5, 1Н), 7,63 (Ьг 5, 1Н), 7,68 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,82 (ΐ, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,95-8,02 (т, 2Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 284 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 6. [2-Хлор-6-(трифторметил)фенил](1Н-индол-3-ил)метанон

К перемешанному раствору индола (300 мг, 2,560 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли хлорид цинка (767 мг, 5,633 ммоль), после чего добавляли этилмагния бромид (1,02 мл, 3,072 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 2-хлор-6(трифторметил)бензоилхлорид (933 мг, 3,841 ммоль) и продолжали перемешивать при той же температуре. Через 1 ч к реакционной смеси добавляли хлорид алюминия (170 мг, 1,280 ммоль) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (50 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (2x50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 170 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,28 (Ьг 5, 2Н), 7,51 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (Ьг 5, 1Н), 7,74 (ΐ, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,87-7,93 (т, 2Н), 8,24 (Ьг 5, 1Н), 12,16 (Ьг 5, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 324 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 7. Этил-3-фтор-4-(4-фтор-1Н-индол-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции 4-фториндола (500 мг, 3,699 ммоль) с этил-3-фтор-4-йодбензоатом (1,30 мг, 4,439 ммоль) в присутствии карбоната калия (2,04 г,

14,799 ммоль), Ь-пролина (170 мг, 1,479 ммоль) и йодида меди (140 мг, 0,739 ммоль) в ДМСО (10 мл) аналогично способу, описанному для промежуточного соединения 4, с получением 410 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 1,43 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 4,43 (с.], 1 = 7,5 Гц, 2Н), 6,83 (Ьг 5, 1Н), 6,89 (б, 1 = 9,3 Гц, 1Н), 7,11-7,17 (т, 2Н), 7,27 (б, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,60 (ΐ, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,98 (б, 1 = 9,6 Гц, 2Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 302 (М)+.

Промежуточное соединение 8. Этил-3-фтор-4-(5-фтор-1Н-индол-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции 5-фториндола (500 мг, 3,699 ммоль) с этил-3-фтор-4-йодбензоатом (1,63 г, 5,549 ммоль) с применением карбоната калия (2,04 г,

14,799 ммоль), Ь-пролина (170 мг, 1,479 ммоль) и йодида меди (140 мг, 0,739 ммоль) в ДМСО (10 мл) аналогично способу, описанному для промежуточного соединения 4, с получением 300 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,35 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,37 (с.|. 1 = 7,5 Гц, 2Н), 6,78 (5, 1Н), 7,07 (ΐ, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,31 (Ьг 5, 1Н), 7,46 (ΐ, 1 = 9,3 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,81 (ΐ, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,94-8,01 (т, 2Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 302 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 9. Этил-3-фтор-4-(6-фтор-1Н-индол-1-ил)бензоат

Р

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции 6-фториндола (500 мг, 3,699 ммоль) с этил-3-фтор-4-йодбензоатом (1,30 мг, 4,439 ммоль) с применением карбоната калия (2,04 г,

14,799 ммоль), Ь-пролина (170 мг, 1,479 ммоль) и йодида меди (140 мг, 0,739 ммоль) в ДМСО (10 мл)

- 26 029489

аналогично способу, описанному для промежуточного соединения 4, с получением 314 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 1,35 (Ьг 8, 3Н), 4,35 (Ьг 8, 2Н), 6,79 (Ьг 8, 1Н), 7,04 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,13 (Ьг 8, 1Н), 7,64 (Ьг 8, 2Н), 7,82 (Ьг 8, 1Н), 7,97 (Ьг 8, 2Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 302 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 10. Этил-3-фтор-4-(7-фтор-1Н-индол-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции 7-фториндола (500 мг, 3,699 ммоль) с этил-3-фтор-4-йодбензоатом (1,30 г, 4,439 ммоль) с применением карбоната калия (2,04 г,

14,799 ммоль), Ь-пролина (170 мг, 1,479 ммоль) и йодида меди (140 мг, 0,739 ммоль) в ДМСО (10 мл) аналогично способу, описанному для промежуточного соединения 4, с получением 351 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 1,35 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,37 (Д. 1 =

6,9 Гц, 2Н), 6,84 (Ьг 8, 1Н), 6,92-7,06 (т, 1Н), 7,11 (Ьг 8, 1Н), 7,39 (Ьг 8, 1Н), 7,50 (й, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,61 (8, 1Н), 7,79 (ΐ, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,93 (й, 1 = 9,3 Гц, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 302 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 11. Этил-4-[6-(диметилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]-3-фторбензоат

Стадия 1. У^диметил-1Н-индол-6-карбоксамид.

К перемешанной суспензии индол-6-карбоновой кислоты (1,5 г, 9,307 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли ЕОС1.НС1 (3,55 г, 18,61 ммоль), НΟВΐ (2,51 г, 18,6 ммоль), триэтиламин (4,03 мл, 27,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли диметиламина гидрохлорид (2,27 г, 27,92 ммоль) и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавляли водой (10 мл). Водную смесь экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1,22 г указанного в заголовке продукта в форме белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 3,07 (Ьг 8, 6Н), 6,53 (8, 1Н), 7,12 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,27 (й, 1 = 3,9 Гц, 1Н), 7,50 (8, 1Н), 7,61 (й, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 9,21 (Ьг 8, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 189 (М+Н)+.

Стадия 2. Этил-4-[6-(диметилкарбамоил)-1Н-индол-1 -ил] -3 -фторбензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения из стадии 1 (500 мг, 2,65 ммоль) с этил-3-фтор-4-йодбензоатом (859 мг, 2,92 ммоль) с применением карбоната калия (1,47 г, 10,6 ммоль), Ь-пролина (122 мг, 1,065 ммоль) и йодида меди (100 мг, 0,531 ммоль) в ДМСО (5 мл) аналогично способу, описанному для промежуточного соединения 4, с получением 475 мг продукта в форме стекловидной жидкости. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 1,35 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 2,94 (8, 6Н), 4,36 (ф 1 = 7,5 Гц, 2Н), 6,84 (й, 1 = 3,6 Гц, 1Н), 7,21 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,33 (Ьг 8, 1Н), 7,70-7,73 (т, 2Н), 7,83 (ΐ, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,99 (ΐ, 1 = 9,3 Гц, 2Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 355 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 12. Этил-3-фтор-4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции 7-азаиндола (500 мг, 4,232 ммоль) с этил-3-фтор-4-йодбензоатом (1,493 мг, 5,078 ммоль) с применением карбоната калия (2,33 г, 16,928 ммоль), Ь-пролина (194 мг, 1,692 ммоль) и йодида меди (161 мг, 0,846 ммоль) в ДМСО (5 мл) аналогично способу, описанному для промежуточного соединения 4, с получением 311 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 1,35 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,37 (Д, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 6,79 (Ьг 8, 1Н), 7,24 (Ьг 8, 1Н), 7,82 (Ьг 8, 1Н), 7,97 (Ьг 8, 3Н), 8,11 (й, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 8,30 (Ьг 8, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 285 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 13 1Н-Индазол-3-ил(фенил)метанон

- 27 029489

Стадия 1. 1Н-Индазол-3-карбоновая кислота.

К перемешанному водному раствору гидроксида натрия (35 мл, ЫаОН) добавляли изатин (5 г, 33,98 ммоль), и смесь нагревали до 50°С. Через 10 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С. Предварительно охлажденную (0°С) водную смесь нитрита натрия (2,34 г, 33,98 ммоль) и конц. Н₂§О₄ (3,5 мл) добавляли к реакционной массе и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. К реакционной массе медленно добавляли конц. НС1 (30 мл) и хлорид олова (14,8 г, 78,16 ммоль). Реакционную смесь далее перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный осадок фильтровали и промывали водой с получением 2,3 г указанного в заголовке продукта в форме желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 7,27 (ΐ, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,43 (ΐ, I = 7,2 Гц, 1Н), 7,64 (й, ί = 7,8 Гц, 1Н), 8,07 (й, ί = 8,1 Гц, 1Н), 12,85 (Ъг 5, 1Н), 13,79 (Ъг 5, 1Н).

Стадия 2. М-Метокси-М-метил-1Н-индазол-3-карбоксамид.

К перемешанному раствору промежуточного соединения из стадии 1 (500 мг, 3,083 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорид (360 мг, 3,70 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и добавляли пиридин (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч, и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли больше пиридина (2 мл), после чего добавляли ЕЭС1.НС1 (1,18 г, 6,167 ммоль) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x15 мл), солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 361 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 3,55 (5, 3Н), 3,82 (5, 3Н), 7,32 (ΐ, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,49 (ΐ, I =

6,9 Гц, 1Н), 7,64 (й, ί = 8,4 Гц, 1Н), 8,23 (й, ί = 8,4 Гц, 1Н), 13,62 (Ъг 5, 1Н).

Стадия 3. 1Н-Индазол-3-ил(фенил)метанон.

К перемешанному раствору промежуточного соединения из стадии 2 (350 мг, 1,705 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) добавляли раствор фенилмагния бромида (1,55 г, 8,527 ммоль), и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 мин. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Водный раствор хлорида аммония (35 мл) медленно добавляли к реакционной массе и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x50 мл), солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 303 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ^!Н ЯМР (300 МГц, СЪС1₃) δ 7,39 (Ъг 5, 1Н), 7,50-7,62 (т, 5Н), 8,29 (й, ί = 7,2 Гц, 2Н), 8,48 (й, ί = 7,8 Гц, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 223 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 14. (2,6-Дихлорфенил)(1Н-индазол-3-ил)метанон

Стадия 1. 3-Йод-1-(4-метоксибензил)-1Н-индазол.

К перемешанному раствору 3-йод-1Н-индазола (10 г, 40,978 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли гидрид натрия (60 мас./мас.%, 2,45 г, 61,250 ммоль) по частям и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. К этой смеси медленно добавляли раствор 1-(хлорметил)-4метоксибензола (8,37 мл, 51,464 ммоль) в ДМФА (50 мл) и дополнительно перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x350 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x200 мл), солевым раствором (200 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 10,2 г указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 3,70 (5, 3Н), 5,59 (5, 2Н), 6,86 (й, ί = 8,4 Гц, 2Н), 7,18-7,26 (т, 3Н), 7,41-7,49 (т, 2Н), 7,76 (й, ί = 8,1 Гц, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 364 (М+Н)+.

Стадия 2. (2,6-Дихлорфенил)[1-(4-метоксибензил)-1Н-индазол-3-ил]метанол.

К перемешанному раствору промежуточного соединения из стадии 1 (5 г, 13,729 ммоль) в ТГФ (30 мл) медленно добавляли изопропилмагния хлорид (10,3 мл, 20,594 ммоль) при -10°С и перемешивали

- 28 029489

при той же температуре в течение 1 ч. Раствор 2,6-дихлорбензальдегида (3,6 г, 20,594 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли к реакционной смеси при -10°С. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x250 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x200 мл), солевым раствором (150 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,1 г указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 3,67 (8, 3Н), 5,46 (8, 2Н), 6,35 (Ьг 8, 1Н), 6,78-6,84 (т, 3Н), 7,07 (ά, 1 = 7,8 Гц, 3Н), 7,28-7,37 (т, 2Н), 7,46 (ά, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 7,54 (ά, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,84 (ά, 1 = 7,2 Гц, 1Н); АРСГ-М8 (т/ζ) 413 (М+Н)+.

Стадия 3. (2,6-Дихлорфенил)[1-(4-метоксибензил)-1Н-индазол-3-ил]метанон.

К перемешанному раствору промежуточного соединения из стадии 2 (2 г, 4,839 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1Н)-он (2,46 г, 5,805 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3x100 мл), водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Раствор сушили и растворители отгоняли полностью при пониженном давлении с получением 1,9 г указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ 3,67 (8, 3Н), 5,70 (8, 2Н), 6,84 (ά, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,17 (ά, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 7,44 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,54-7,64 (т, 4Н), 7,86 (ά, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 8,24 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н); АРСГ-М8 (т/ζ) 411 (М+Н)+.

Стадия 4. (2,6-Дихлорфенил)(1Н-индазол-3-ил)метанон.

К хорошо перемешанному раствору промежуточного соединения из стадии 3 (1,9 г, 4,619 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (11 мл, 144,4 ммоль), после чего добавляли трифторметансульфоновую кислоту (4 мл, 46,175 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (2x100 мл), водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили (Ыа₂8О₄) и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 750 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ 7,41 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,49-7,59 (т, 4Н), 7,73 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,23 (ά, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 14,07 (8, 1Н); АРСГ-М8 (т/ζ) 291 (М)+.

Промежуточное соединение 15. (2,6-Дихлорфенил)(7-фтор-1Н-индазол-3-ил)метанон

Стадия 1. 7-Фтор-3-йод-1-(4-метоксибензил)-1Н-индазол.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции 7-фтор-3-йод-1Н-индазола (12,5 г, 47,70 ммоль) с 1-(хлорметил)-4-метоксибензолом (9,74 мл, 71,51 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60 мас./мас.%, 3,06 г, 71,07 ммоль) в ДМФА (50 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 промежуточного соединения 14, с получением 10,1 г продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ 3,69 (8, 3Н), 5,61 (8, 2Н), 6,87 (ά, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,14-7,21 (т, 3Н), 7,26-7,36 (т, 2Н); АРСГ-М8 (т/ζ) 382 (М+Н)+.

Стадия 2. (2,6-Дихлорфенил) [7-фтор-1 -(4-метоксибензил)-1Н-индазол-3 -ил]метанол.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения из стадии 1 (5 г, 13,08 ммоль) с 2,6-дихлорбензальдегидом (3,43 г, 19,62 ммоль) и изопропилмагния хлоридом (9,8 мл, 19,62 ммоль) в ТГФ (30 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 промежуточного соединения 14, с получением 1,30 г продукта в форме желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 3,68 (8, 3Н), 5,48 (8, 2Н), 6,42-6,43 (т, 1Н), 6,79-6,85 (т, 3Н), 6,99-7,07 (т, 3Н), 7,11-7,18 (т, 1Н), 7,33-7,38 (т, 1Н), 7,47 (ά, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 7,54 (ά, 1 = 8,1 Гц, 1Н); АРСГ-М8 (т/ζ) 430 (М+Н)+.

Стадия 3. (2,6-Дихлорфенил) [7-фтор-1 -(4-метоксибензил)-1Н-индазол-3 -ил]метанон.

Указанное в заголовке соединение получали посредством окисления промежуточного соединения из стадии 2 (1,25 г, 2,89 ммоль) 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1Н)-оном (1,47 г, 3,47 ммоль) в ДХМ (15 мл) аналогично способу, описанному в стадии 3 промежуточного соединения 14, с получением 1,10 г продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСОШ₆) δ 3,68 (8, 3Н), 5,70 (8, 2Н), 6,84 (ά, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,06 (ά, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,28-7,42 (т, 2Н), 7,58-7,66 (т, 3Н), 8,07 (ά, 1 = 7,2 Гц, 1Н); АРСГ-М8 (т/ζ) 430 (М+Н)+.

Стадия 4. (2,6-Дихлорфенил)(7-фтор-1Н-индазол-3-ил)метанон.

Указанное в заголовке соединение получали посредством снятия защиты с промежуточного соеди- 29 029489

нения из стадии 3 (1,10 г, 2,56 ммоль) в присутствии трифторуксусной кислоты (6 мл, 80,06 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (3,39 мл, 38,37 ммоль) в ДХМ (15 мл) аналогично способу, описанному в стадии 4 промежуточного соединения 14, с получением 600 мг продукта в форме желтого твердого вещества. ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,39-7,43 (т, 2Н), 7,54-7,64 (т, 3Н), 8,06 (б, Σ = 5,4 Гц, 1Н), 14,73 (5, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 308 (М)+.

Промежуточное соединение 16. [2-Хлор-6-(трифторметил)фенил](1Н-индазол-3-ил)метанон

Стадия 1. [2-Хлор-6-(трифторметил)фенил] [ 1 -(4-метоксибензил)-1Н-индазол-3 -ил]метанол.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции Гриньяра 3-йод-1-(4метоксибензил)-1Н-индазола (1,30 г, 3,56 ммоль) с 2-хлор-6-(трифторметил)бензальдегидом (0,93 г, 5,35 ммоль) и изопропилмагния хлоридом (2,0 М в ТГФ) (2,67 мл, 5,35 ммоль) в ТГФ (15 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 промежуточного соединения 14, с получением 610 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 3,66 (5, 3Н), 5,43 (5, 2Н), 6,51 (б, Σ = 6,0 Гц, 1Н), 6,62 (б, Σ = 5,7 Гц, 1Н), 6,78 (б, Σ = 9,0 Гц, 2Н), 7,03-7,09 (т, 3Н), 7,29-7,31 (т, 1Н), 7,52-7,59 (т, 2Н),7,76-7,85 (т, 3Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 446 (М+Н)+.

Стадия 2. [2-Хлор-6-(трифторметил)фенил][1-(4-метоксибензил)-1Н-индазол-3-ил]метанон.

Указанное в заголовке соединение получали посредством окисления промежуточного соединения из стадии 1 (0,6 г, 2,89 ммоль) 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1Н)-оном (0,68 г, 1,51 ммоль) в ДХМ (10 мл) аналогично способу, описанному в стадии 3 промежуточного соединения 14, с получением 0,55 г продукта в форме почти белого твердого вещества. 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 3,67 (5, 3Н), 5,68 (5, 2Н), 6,83 (б, Σ = 8,7 Гц, 2Н), 7,14 (б, Σ = 8,1 Гц, 2Н), 7,44 (ΐ, Σ = 7,2 Гц, 1Н), 7,54 (ΐ, Σ =

7,8 Гц, 1Н), 7,76-7,98 (т, 4Н), 8,24 (Ьг 5, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 489 (М+Н)+.

Стадия 3. [2-Хлор-6-(трифторметил)фенил](1Н-индазол-3-ил)метанон.

Указанное в заголовке соединение получали посредством снятия защиты с промежуточного соединения из стадии 2 (0,55 г, 1,23 ммоль) с применением трифторуксусной кислоты (2,95 мл, 38,58 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (1 мл, 12,32 ммоль) в ДХМ (10 мл) аналогично способу, описанному в стадии 4 промежуточного соединения 14 с получением 250 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,43 (ΐ, Σ = 7,2 Гц, 1Н), 7,54 (ΐ, Σ = 7,8 Гц, 1Н), 7,73-7,7.80 (т, 2Н), 7,89-7,95 (т, 2Н), 8,24 (б, Σ = 7,8 Гц, 1Н), 14,06 (5, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 324 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 17. (2-Хлор-6-циклопропилфенил)(7-фтор-1Н-индазол-3-ил)метанон

Стадия 1. (2-Хлор-6-циклопропилфенил) [7-фтор-1 -(4-метоксибензил)-1Н-индазол-3 -ил] метанол.

К перемешанному раствору 7-фтор-3-йод-1-(4-метоксибензил)-1Н-индазола (1,2 г, 3,13 ммоль) в

ТГФ (30 мл) медленно добавляли изопропилмагния хлорид (2,35 мл, 4,71 ммоль) при -10°С и перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Раствор 2-хлор-6-циклопропилбензальдегида (0,6 г, 3,76 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли к реакционной смеси при -10°С. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x250 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x200 мл), солевым раствором (150 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 320 мг указанного в заголовке продукта в форме желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,20-0,35 (т, 2Н), 0,64-0,77 (т, 2Н), 2,32-2,40 (т, 1Н), 3,68 (5, 3Н), 5,49 (5, 2Н), 6,37 (б, Σ = 4,2 Гц, 1Н), 6,80-6,84 (т, 4Н), 6,93-7,13 (т, 3Н), 7,15-7,28 (т, 3Н), 7,53 (б, Σ = 7,8 Гц, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 436 (М+Н)+.

Стадия 2. (2-Хлор-6-циклопропилфенил) [7-фтор-1 -(4-метоксибензил)-1Н-индазол-3 -ил] метанон.

К перемешанному раствору промежуточного соединения из стадии 1 (1,20 г, 2,74 ммоль) в ДХМ (15

мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1Н)-он (1,39 г, 3,29 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3x100 мл), водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Раствор сушили и растворители отгоняли полностью при пониженном давлении с получе- 30 029489

нием 1,10 г указанного в заголовке продукта в форме желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,58-1,00 (т, 4Н), 1,62-1,78 (т, 1Н), 3,68 (₈, 3Н), 5,69 (₈, 2Н), 6,84 (ά, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,02-7,09 (т, 3Н), 7,36-7,41 (т, 4Н), 8,08 (ά, 1 = 7,8 Гц, 1Н).

Стадия 3. (2-Хлор-6-циклопропилфенил)(7-фтор-1Н-индазол-3-ил)метанон.

Промежуточное соединение из стадии 2 (1,0 г, 2,29 ммоль) и трифторуксусную кислоту (10 мл) перемешивали пи 75°С в течение 1,5 ч. Избыток реагента удаляли при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в воде (10 мл). Водную смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2\\15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 490 мг указанного в заголовке продукта в форме желтого твердого вещества. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,65-0,84 (т, 4Н), 1,59-1,64 (т, 1Н), 7,01 (ά, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,34-7,41 (т, 4Н), 8,03-8,06 (т, 1Н), 14,60 (₈, 1Н).

Промежуточное соединение 18. (2,6-Дихлорфенил)(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)метанон

Стадия 1. 3-Иод-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции 3-йод-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридина (4,90 г, 19,99 ммоль) с 1-(хлорметил)-4-метоксибензолом (4 мл, 29,9 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60 мас./мас.%) (1,19 г, 29,5 ммоль) в ДМФА (50 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 промежуточного соединения 14, с получением 5,10 г продукта в форме почти белого твердого вещества. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 3,69 (8, 3Н), 5,60 (8, 2Н), 6,85 (б, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,23 (б, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,28-7,32 (т, 1Н), 7,94 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,85 (б, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,60-8,66 (т, 1Н); АРСЕМ8 (т/ζ) 366 (М+Н)+.

Стадия 2. (2,6-Дихлорфенил)[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]метанол.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции Гриньяра промежуточного соединения из стадии 1 (5,00 г, 13,69 ммоль) с 2,6-дихлорбензальдегидом (3,50 г, 20,53 ммоль) и изопропилмагния хлоридом (10 мл, 20,53 ммоль) в ТГФ (50 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 промежуточного соединения 14, с получением 3,15 г продукта в форме почти белого твердого вещества. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 3,67 (8, 3Н), 5,50 (8, 2Н), 6,50 (б, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 6,78-6,84 (т, 3Н), 7,05 (б, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,17-7,22 (т, 1Н), 7,33-7,38 (т, 1Н), 7,45-7,47 (т, 2Н), 8,30-8,32 (т, 1Н), 8,52 (б, 1 = 4,5 Гц, 1Н); АРСЕМ8 (т/ζ) 414 (М)+.

Стадия 3. (2,6-Дихлорфенил) [ 1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил]метанон.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции окисления промежуточного соединения из стадии 2 (3,10 г, 7,48 ммоль) 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1Н)-оном (3,80 г, 8,97 ммоль) в ДХМ (30 мл) аналогично способу, описанному в стадии 3 промежуточного соединения 14, с получением 2,68 г продукта в форме почти белого твердого вещества. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 3,68 (8, 3Н), 5,72 (8, 2Н), 6,82 (б, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,16 (б, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,54-7,65 (т, 4Н), 8,63 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,76 (б, 1 = 4,5 Гц, 1Н); АРСЕМ8 (т/ζ) 412 (М+Н)+.

Стадия 4. (2,6-Дихлорфенил)(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)метанон.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции снятия защиты с промежуточного соединения из стадии 3 (2,65 г, 6,42 ммоль) с применением трифторуксусной кислоты (25 мл) аналогично способу, описанному в стадии 3 промежуточного соединения 17, с получением 1,05 г продукта в форме коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,48-7,45 (т, 1Н), 7,56-7,64 (т, 3Н), 8,62 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 8,72 (б, 1 = 3,9 Гц, 1Н), 14,74 (8, 1Н); АРСЕМ8 (т/ζ) 292 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 19. (2-Хлор-6-циклопропилфенил)(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил)метанон

Стадия 1. (2-Хлор-6-циклопропилфенил)-[1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] метанол.

К перемешанному раствору 3-йод-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (3,50 г, 9,584 ммоль) в ТГФ (35 мл) медленно добавляли изопропилмагния хлорид (2М в ТГФ, 7,18 мл, 14,376 ммоль)

- 31 029489

при -10°С и перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Раствор 2-хлор-6циклопропилбензальдегида (2,50 г, 14,376 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли к реакционной смеси при 10°С. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x250 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x200 мл), солевым раствором (150 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,65 г указанного в заголовке продукта в форме желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆) δ 0,12-0,13 (т, 2Н), 0,67-0,72 (т, 2Н), 2,28-2,31 (т, 1Н), 3,67 (5, 3Н), 5,42-5,56 (т, 2Н), 6,43 (ά, I = 5,1 Гц, 1Н), 6,78-6,84 (т, 3Н), 6,92 (ά, I = 4,8 Гц, 1Н), 7,09-7,27 (т, 5Н), 8,13 (ά, I = 7,8 Гц, 1Н), 8,50-8,51 (т, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 420 (М+Н)+.

Стадия 2. (2-Хлор-6 -циклопропилфенил) [ 1 -(4 -метоксибензил) -1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-3 ил]метанон.

К перемешанному раствору промежуточного соединения из стадии 1 (1,62 г, 3,858 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1Н)-он (1,96 г, 4,629 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3x100 мл), водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Раствор сушили и растворители отгоняли полностью при пониженном давлении с получением 1,56 г указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД₆) δ 0,58-0,62 (т, 2Н), 0,63-0,85 (т, 2Н), 1,59-1,62 (т, 1Н), 3,68 (5, 3Н), 5,71-5,73 (т, 2Н), 6,82 (ά, I = 9,0 Гц, 2Н), 7,04 (ά, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,15 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,40 (ά, I = 7,8 Гц, 2Н), 7,51-7,55 (т, 1Н), 8,63 (ά, I = 8,1 Гц, 1Н), 8,74 (ά, I = 4,5 Гц, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 418 (М+Н)+.

Стадия 3. (2-Хлор-6-циклопропилфенил)(1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил)метанон.

Промежуточное соединение из стадии 2 (1,50 г, 3,589 ммоль) и трифторуксусную кислоту (20 мл) перемешивали при 75°С в течение 1,5 ч. Избыток реагента удаляли при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в воде (10 мл). Водную смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 650 мг указанного в заголовке продукта в форме коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 0,66-0,67 (т, 2Н), 0,68-0,83 (т, 2Н), 1,62-1,64 (т, 1Н), 7,04 (ά, I = 6,9 Гц, 1Н), 7,34-7,50 (т, 3Н), 8,62 (ά, I = 7,8 Гц, 1Н), 8,68 (ά, I = 4,5 Гц, 1Н), 14,59 (5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 298 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 20. [2-Хлор-6-(трифторметил)фенил](1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил)метанон

Стадия 1. (2-Хлор-6-трифторметилфенил)-[1 -(4-метокси-бензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] метанол.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции 3-йод-1-(4-метоксибензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридина (1 г, 5,713 ммоль) с 2-хлор-6-(трифторметил)бензальдегидом (3,12 г, 18,570 ммоль) и изопропилмагния хлоридом (2М в ТГФ, 5,71 мл, 11,427 ммоль) в ТГФ (15 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 промежуточного соединения 14, с получением 1,4 г продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД₆) δ 3,67 (5, 3Н), 5,48 (5, 2Н), 6,63 (άά, I = 5,4, 16,2 Гц, 2Н), 6,78 (ά, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,03 (ά, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,18-7,23 (т, 1Н), 7,57 (ΐ, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,75-7,82 (т, 2Н), 8,28 (ά, I = 7,8 Гц, 1Н), 8,52 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 448 (М+Н)+.

Стадия 2. (2-Хлор-6-трифторметилфенил) [ 1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 ил]метанон.

Указанное в заголовке соединение синтезировали посредством реакции промежуточного соединения из стадии 1 (1,4 г, 3,1261 ммоль) с 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1Н)-оном (1,59 г, 3,751 ммоль) в ДХМ (15 мл) аналогично способу, описанному в стадии 3 промежуточного соединения 14, с получением 1,52 г указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД₆) δ 3,67 (5, 3Н), 5,70 (5, 2Н), 6,82 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,13 (ά, I = 8,1Гц, 2Н), 7,53-7,58 (т, 1Н), 7,80 (ΐ, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,92-7,99 (т, 2Н), 8,63-8,67 (т, 1Н), 8,75 (Ьг 5, 1Н).

Стадия 3. [2-Хлор-6-(трифторметил)фенил] (1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил)метанон.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции снятия защиты азота с промежу- 32 029489

точного соединения из стадии 2 (1,5 г, 3,364 ммоль) с применением трифторуксусной кислоты (20 мл) аналогично способу, описанному в стадии 3 промежуточного соединения 17, с получением 650 мг продукта в форме коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,48-7,53 (т, 1Н), 7,797,83 (т, 1Н), 7,94 (ί, 1 = 10,5 Гц, 2Н), 8,62-8,72 (т, 2Н), 14,72 (₈, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 326 (М+Н)+.

Примеры.

Пример 1. 4-[3-(2-Метилфенокси)-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота

Стадия 1. Этил 4-[3-(2-метилфенокси)-1Н-индазол-1-ил]бензоат.

К хорошо перемешанному раствору промежуточного соединения 1 (150 мг, 0,530 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли ацетат меди (96 мг, 0,530 ммоль), 2-метилфенилбороновую кислоту (144 мг, 1,06 ммоль), после чего добавляли молекулярные сита (120 мг) и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (0,36 мл, 2,65 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли посредством ДХМ (2 мл) и фильтровали. Остаток на фильтре промывали этилацетатом (2x10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением липкого остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 86 мг необходимого продукта в форме почти белого твердого вещества; ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б) δ 1,33 (ί, 1 = 6,6 Гц, 3Н), 2,30 (₈, 3Н), 4,33 (ц, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,18 (Ьг ₈, 1Н), 7,24-7,30 (т, 3Н), 7,37 (Ьг 8, 1Н), 7,62 (б, б = 7,2 Гц, 2Н), 7,84 (б, б = 8,4 Гц, 2Н), 8,00 (б, б = 8,4 Гц, 1Н), 8,09 (б, б =

7,8 Гц, 2Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 373 (М+Н)+.

Стадия 2. 4-[3-(2-Метилфенокси)-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота.

К перемешанному и охлажденному раствору (0°С) промежуточного соединения из стадии 1 (80 мг, 0,214 ммоль) в смеси ТГФ (3 мл), метанола (2 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (27 мг, 0,644 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворители отгоняли при пониженном давлении с получением липкого остатка, который разбавляли водой и подкисляли посредством 1 н. НС1. Полученный таким образом осадок фильтровали и промывали водой. Полученное твердое вещество очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 23 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества; ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСОб_б) δ 2,30 (8, 3Н), 7,18 (Ьг 8, 1Н), 7,24-7,32 (т, 3Н), 7,37 (б, б = 7,2 Гц, 1Н), 7,61 (Ьг 8, 2Н), 7,81 (б, б = 7,8 Гц, 2Н), 8,00 (б, б = 8,1 Гц, 1Н), 8,07 (б, б = 7,8 Гц, 2Н), 13,04 (Ьг 8, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 345 (М+Н)+.

Пример 2. 4-{3-[2-(Трифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил}бензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-{3-[2-(трифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил}бензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 1 (200 мг, 0,707 ммоль) с 2-(трифторметилфенил)бороновой кислотой (268 мг, 1,415 ммоль) с применением ацетата меди (130 мг, 0,707 ммоль) и триэтиламина (0,49 мл, 3,535 ммоль) в ДХМ (10 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 1, с получением 26 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,34 (ί, б = 6,9 Гц, 3Н), 4,34 (ц, б = 6,9 Гц, 2Н), 7,33 (ί, б = 7,2 Гц, 1Н), 7,44 (ί, б = 7,8 Гц, 1Н), 7,59-7,67 (т, 3Н), 7,70 (ί, б = 7,8 Гц, 1Н), 7,89 (б, б = 7,8 Гц, 3Н), 8,03 (б, б = 8,7 Гц, 1Н), 8,12 (б, 7= 8,1 Гц, 2Н); Е51-М5 (т/ζ) 427 (М+Н)+.

Стадия 2. 4-{3-[2-(Трифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил}бензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения из стадии 1 (60 мг, 0,140 ммоль) с применением гидроксида лития (18 мг, 0,422 ммоль) в ТГФ (3 мл), метанола (2 мл) и воды (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 19 мг продукта в форме почти белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,33 (ί, б = 7,8 Гц, 1Н), 7,44 (ί, б = 7,5 Гц, 1Н), 7,59-7,66 (т, 3Н), 7,71 (ί, б = 7,8 Гц, 1Н), 7,87 (б, б = 7,8 Гц, 3Н), 8,03 (б, 7= 8,1 Гц, 1Н), 8,10 (б, 7= 8,1 Гц, 2Н), 13,07 (Ьг 8, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 397 (М-Н)+.

Пример 3. 4-[3-(3-Метилфенокси)-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-[3-(3-метилфенокси)-1Н-индазол-1-ил]бензоат.

- 33 029489

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 1 (200 мг, 0,707 ммоль) с 3-(метилфенил)бороновой кислотой (105 мг, 0,778 ммоль) с применением ацетата меди (128 мг, 0,707 ммоль) и триэтиламина (0,49 мл, 3,535 ммоль) в ДХМ (10 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 1, с получением 80 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,27 (ί, I = 7,2 Гц, 3Н), 2,28 (8, 3Н), 4,27 (ц, I = 7,2 Гц, 2Н), 7,04 (Ъг 8, 1Н), 7,30 (Ъг 8, 2Н), 7,37-7,46 (т, 3Н), 7,58 (ά, I = 7,8 Гц, 2Н), 7,63-7,69 (т, 1Н), 7,89 (б, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,97 (б, I =8,4Гц,2Н).

Стадия 2. 4-[3-(3-Метилфенокси)-1Н-индазол-1-ил] бензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения из стадии 1 (80 мг, 0,214 ммоль) с применением гидроксида лития (36 мг, 0,856 ммоль) в ТГФ (3 мл), метаноле (2 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 26 мг продукта в форме почти белого твердого вещества; ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 2,29 (8, 3Н), 7,04 (Ъг 8, 1Н), 7,30 (Ъг 8, 3Н), 7,37-7,43 (т, 2Н), 7,56 (б, I = 7,8 Гц, 2Н), 7,68 (Ъг 8, 1Н), 7,89 (б, I = 7,2 Гц, 1Н), 7,95 (б, I = 7,8 Гц, 2Н), 12,96 (Ъг 8, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 345 (М+Н)+.

Пример 4. 4-(3-Фенокси-1Н-индазол-1-ил)бензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-(3-фенокси-1Н-индазол-1-ил)бензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 1 (200 мг, 0,707 ммоль) с фенилбороновой кислотой (95 мг, 0,778 ммоль) с применением ацетата меди (130 мг, 0,707 ммоль) и триэтиламина (0,49 мл, 3,535 ммоль) в ДХМ (10 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 1, с получением 115 мг продукта в форме коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,27 (ί, I = 6,9 Гц, 3Н), 4,27 (ц, I = 6,9 Гц, 2Н), 7,21 (ί, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,38-7,48 (т, 4Н), 7,58 (ί, I = 8,7 Гц, 4Н), 7,70 (ί, I = 7,2 Гц, 1Н), 7,86-7,98 (т, 3Н); АРС1-М8 (т/ζ) 359 (М+Н)+.

Стадия 2. 4-(3-Фенокси-1Н-индазол-1-ил)бензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение синтезировали посредством гидролиза промежуточного соединения из стадии 1 (110 мг, 0,307 ммоль) с применением гидроксида лития (51 мг, 1,229 ммоль) в ТГФ (3 мл), метаноле (2 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 55 мг продукта в форме почти белого твердого вещества;

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,21 (ί, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,38-7,47 (т, 4Н), 7,56 (б, I = 7,8 Гц, 4Н), 7,69 (ί, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,89-7,96 (т, 3Н), 13,07 (Ъг 8, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 331 (М+Н)+.

Пример 5. 4-[3-(2,6-Дихлорфенокси)-1Н-индазол-1-ил)бензойная кислота

Стадия 1. Этил-4- [3 -(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1Н-индазол-1 -ил] бензоат.

К хорошо перемешанному раствору промежуточного соединения 1 (200 мг, 0,707 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли гидрид натрия (60 мас./мас.%) (34 мг, 0,848 ммоль) небольшими частями и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси медленно добавляли раствор 3,5дихлор-4-фторнитробензола (165 мг, 0,778 ммоль) в ДМФА (3 мл) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили (Ыа₂8О₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 206 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества; ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,31 (ί, I = 6,9 Гц, 3Н), 4,31 (ц, I = 6,9 Гц, 2Н), 7,41 (ί, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,68 (ί, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,74 (б, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,95 (б, I = 8,1 Гц, 1Н), 8,01 (б, I = 9,0 Гц, 1Н), 8,07 (б, I = 8,4 Гц, 2Н), 8,60 (Ъг 8, 2Н); АРС1-М8 (т/ζ) 472 (М)+.

Стадия 2. Этил-4- [3 -(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-1 Н-индазол-1 -ил] бензоат.

К перемешанному раствору промежуточного соединения из стадии 1 (200 мг, 0,423 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (1 мл) добавляли хлорид аммония (225 мг, 4,234 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С. Порошок железа (70 мг, 1,269 ммоль) добавляли к реакционной смеси при 90°С, и реакционную смесь далее перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворители отгоняли при пониженном давлении. Полученный липкий остаток разбавляли этилацетатом (250 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), после чего солевым раствором (50 мл). Растворитель отгоняли полностью при пониженном

- 34 029489

давлении с получением 160 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,32 (ί, 1 = 6,6 Гц, 3Н), 4,32 (ф 1 = 7,2 Гц, 2Н), 5,72 (5, 2Н), 6,73 (5, 2Н),

7,33 (ί, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,62 (ί, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,72-7,77 (т, 3Н), 7,97 (ά, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,08 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н); ΆΡΟ-Μδ (т/ζ) 442 (М)+.

Стадия 3. Этил-4-[3-(2,6-дихлорфенокси)-1Н-индазол-1-ил]бензоат.

К перемешанному раствору трет-бутилнитрита (0,05 мл, 0,395 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли раствор промежуточного соединения из стадии 2 (100 мг, 0,226 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 50°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили посредством 1н. НС1 (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2х 50 мл), после чего солевым раствором (50 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 77 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества; ΛΡί'Ί-Μδ (т/ζ) 427 (М)+.

Стадия 4. 4-[3-(2,6-Дихлорфенокси)-1Н-индазол-1-ил)бензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения из стадии 3 (70 мг, 0,163 ммоль) с применением гидроксида лития (16 мг, 0,655 ммоль) в метаноле (2 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 26 мг продукта в форме почти белого твердого вещества; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,37-7,46 (т, 2Н), 7,64-7,71 (т, 5Н), 7,88 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,99 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 8,06 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 13,02 (Ьг 5, 1Н); АРСЬМЗ (т/ζ) 399 (М+Н)+.

Пример 6. 4-[3-(2,6-Дихлорфенокси)-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-[3 -(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-1Н-индазол-1-ил] -3 -фторбензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 2 (200 мг, 0,665 ммоль) с 3,5-дихлор-4-фторнитробензолом (155 мг, 0,731 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60 мас./мас.%) (32 мг, 0,798 ммоль) в ДМФА (6 мл) с получением соответствующего промежуточного нитросоединения (230 мг, 0,469 ммоль), которое восстанавливали с применением хлорида аммония (250 мг, 4,691 ммоль) и порошка железа (79 мг, 1,407 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (1 мл) аналогично способу, описанному в стадиях 1 и 2 примера 5, с получением 190 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ1,37 (ί, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,38 (д. 1 = 6,6 Гц, 2Н), 7,19-7,34 (т, 4Н), 7,35-7,36 (т, 2Н), 7,51-7,53 (т, 2Н), 7,82-7,91 (т, 3Н); АРСЬМЗ (т/ζ) 460 (М+Н)+.

Стадия 2. Этил 4-[3-(2,6-дихлорфенокси)-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения из стадии 1 (150 мг, 0,325 ммоль) с трет-бутилнитритом (0,07 мл, 0,570 ммоль) в ДМФА (6 мл) аналогично способу, описанному в стадии 3 примера 5, с получением 90 мг продукта. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 1,40 (ί, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 4,34 (ф 1 = 7,0 Гц, 2Н), 7,18-7,21 (т, 1Н), 7,26-7,36 (т, 1Н), 7,41-7,44 (т, 2Н), 7,50-7,53 (т, 2Н), 7,83-8,02 (т, 3Н).

Стадия 3 4-[3-(2,6-Дихлорфенокси)-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения из стадии 2 (90 мг, 0,202 ммоль) с применением гидроксида лития (34 мг, 0,808 ммоль) в метаноле (2 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 15 мг продукта в форме почти белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 7,16 (ί, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,28-7,32 (т, 2Н), 7,40-7,46 (т, 2Н), 7,50-7,57 (т, 2Н), 7,86 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,93-7,99 (т, 2Н); АРСЬМЗ (т/ζ) 417 (М+Н)+.

Пример 7. 4-{3-[2-Хлор-6-(трифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил}-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-3 -фтор-4-{ 3-[2-нитро-6-(трифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1 -ил}бензоат.

К перемешанному раствору промежуточного соединения 2 (900 мг, 2,994 ммоль) в ДМФА (50 мл)

добавляли гидрид натрия (60 мас./мас.%) (143 мг, 3,593 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли раствор 2-фтор-1-нитро-3(трифторметил)бензола (626 мг, 2,994 ммоль) при комнатной температуре и продолжали перемешивать в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл) и су- 35 029489

шили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 665 мг указанного в заголовке соединения в форме коричневого масла. 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) 51,40 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 4,39 (ф 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,32-7,41 (т, 2Н), 7,46 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,51-7,59 (т, 2Н), 7,90 (й, 1 = 9,0 Гц, 3Н), 8,02 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,27 (й, 1 = 7,5 Гц, 1Н).

Стадия 2. Этил-4-{3-[2-амино-6-(трифторметил)фенокси] -1Н-индазол-1 -ил} -3 -фторбензоат.

Перемешанную суспензию промежуточного соединения из стадии 1 (660 мг, 1,349 ммоль) и каталитического количества палладиевого катализатора на углеродном носителе в метаноле (40 мл) перемешивали под давлением водорода в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 510 мг указанного в заголовке продукта в форме коричневого масла. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) 5 1,33 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,35 (ф 1 = 6,6 Гц, 2Н), 5,47 (к, 2Н), 6,91 (й, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,10 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,15-7,20 (т, 1Н), 7,29 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,44 (Ъг к, 1Н), 7,56-7,68 (т, 3Н), 7,92-7,98 (т, 2Н).

Стадия 3. Этил-4-{3-[2-хлор-6-(трифторметил)фенокси] -1Н-индазол-1 -ил}-3 -фторбензоат.

К перемешанной суспензии трет-бутилнитрита (0,19 мл, 1,625 ммоль) и хлорида меди (II) (218 мг, 1,625 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) очень медленно добавляли раствор промежуточного соединения из стадии 2 (500 мг, 1,083 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и нагревали до 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили посредством 1 н. НС1 (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x100 мл), после чего солевым раствором (100 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 500 мг указанного в заголовке продукта в форме коричневого масла. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) 5 1,33 (ΐ, 1 = 6,6 Гц, 3Н), 4,34 (ф 1 = 6,6 Гц, 2Н), 7,36 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,49 (Ъг к, 1Н), 7,61 (Ъг к, 3Н), 7,83 (й, 1 =

7,8 Гц, 1Н), 7,90-8,03 (т, 4Н).

Стадия 4. 4-{3-[2-Хлор-6-(трифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил}-3-фторбензойная кислота.

Способ А. К перемешанному охлажденному (0°С) раствору промежуточного соединения из стадии 3 (500 мг, 1,049 ммоль) в смеси ТГФ (6 мл), метанола (4 мл) и воды (2 мл) добавляли гидроксид лития (175 мг, 4,176 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и подкисляли посредством 1 н. НС1 с получением густого осадка. Твердое вещество отфильтровывали, сушили и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 285 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества.

Способ В. К перемешанному охлажденному (0°С) раствору промежуточного соединения из стадии 3 (54 мг, 0,112 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (281 мкл, 0,563 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и подкисляли посредством 1 н. НС1 с получением густого осадка. Осадок перемешивали в течение 30 мин и оставляли для осаждения. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили при 100°С в течение 30 мин с получением 32 мг указанного в заголовке продукта в форме белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЪС1₃) 5 7,36 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,49 (Ъг к, 1Н), 7,61 (Ъг к, 3Н), 7,83-7,90 (т, 4Н), 8,01 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 13,46 (Ъг к, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 451 (М+Н)+.

Пример 8. 3-Фтор-4-{3-[2-(трифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил}бензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-{3-[4-амино-2-(трифторметил)фенокси] -1Н-индазол-1 -ил} -3 -фторбензоат. Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 2

(250 мг, 0,831 ммоль) с 1-фтор-4-нитро-2-(трифторметил)бензолом (173 мг, 0,831 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60 мас./мас.%) (40 мг, 0,997 ммоль) в ДМФА (5 мл) с получением соответствующего промежуточного нитросоединения посредством гидрогенирования с катализом посредством палладия с получением 200 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) 5

1,34 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,36 (ф 1 = 6,6 Гц, 2Н), 5,55 (к, 2Н), 6,81 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,95 (к, 1Н), 7,24-7,27 (т, 2Н), 7,48-7,55 (т, 3Н), 7,74-7,77 (т, 1Н), 7,95 (ΐ, 1 = 10,8 Гц, 2Н); АРС1-М8 (т/ζ) 460 (М+Н)+.

Стадия 2. Этил-3-фтор-4-{3-[2-(трифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил}бензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения из

стадии 1 (150 мг, 0,325 ммоль) с трет-бутилнитритом (0,07 мл, 0,569 ммоль) в ДМФА (6 мл) аналогично способу, описанному в стадии 3 примера 5, с получением 130 мг указанного в заголовке продукта в форме коричневого масла. ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) 5 1,33 (ΐ, 1 = 6,6 Гц, 3Н), 4,34 (ф 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,30 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,30 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,57-7,59 (т, 4Н), 7,70-7,72 (т, 1Н), 7,80-7,83 (т, 2Н), 7,93-8,00 (т, 2Н); АРС1-М8 (т/ζ) 445 (М+Н)+.

Стадия 3. 3-Фтор-4-{3-[2-(трифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил}бензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения

- 36 029489

из стадии 2 (130 мг, 0,291 ммоль) с применением гидроксида лития (37 мг, 0,873 ммоль) в метаноле (2 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 60 мг продукта в форме почти белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 7,31 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,43 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,54-7,60 (т, 4Н), 7,70-7,82 (т, 2Н), 7,86 (ά, ί = 7,8 Гц, 1Н), 7,95-8,01 (т, 2Н), 13,51 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 417 (М+Н)+.

Пример 9. 4-{3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил}-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-{3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенокси] -1Н-индазол-1 -ил}-3 -фторбензоат.

При реакции этил 4-{3-[4-амино-2-(трифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил}-3-фторбензоата (60

мг, 0,130 ммоль) с трет-бутилнитритом (0,23 мл, 1,461 ммоль) и хлоридом меди (II) (26 мг, 0,195 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) аналогично способу, описанному в стадии 3 примера 7, получали 45 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ΛΡί'Ί-Μδ (т/ζ) 479 (М+Н)+.

Стадия 2. 4-{3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил}-3-фторбензойная кислота. Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения

из стадии 1 (45 мг, 0,0939 ммоль) с применением гидроксида лития (15 мг, 0,375 ммоль) в ТГФ (2 мл), метаноле (2 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 10 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества; Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ7,33-7,45 (т, 1Н), 7,52-7,57 (т, 3Н), 7,71 (Ьг 5, 3Н), 8,02-8,06 (т, 2Н), 13,35 (Ьг 5, 1Н); АР0-М8 (т/ζ) 451 (М+Н)+.

Пример 10. 4-{3-[2-Хлор-6-(дифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил}-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-{3-[2-амино-6-(дифторметил)фенокси] -1Н-индазол-1 -ил}-3 -фторбензоат. Указанное в заголовке соединение получали путем реакции промежуточного соединения 2 (500 мг,

1,663 ммоль) с 1-(дифторметил)-2-фтор-3-нитробензолом (302 мг, 1,579 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60 мас./мас.%) (79 мг, 1,995 ммоль) в ДМФА (5 мл) с получением соответствующего нитропроизводного, при котором посредством гидрогенирования с катализом посредством палладия получали 430 мг продукта в форме коричневого масла. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 1,34 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 4,36 (ς. 1 = 7,2 Гц, 2Н), 5,31 (5, 2Н), 6,81 (ά, ί = 8,4 Гц, 1Н), 7,00 (ΐ, ί = 7,8 Гц, 2Н), 7,15 (ΐ, ί = 7,8 Гц, 1Н), 7,28 (ΐ, ί = 7,2 Гц, 1Н), 7,42-7,44 (т, 1Н), 7,56 (ΐ, ί = 7,5 Гц, 1Н), 7,64 (ΐ, ί = 8,4 Гц, 1Н), 7,72 (ά, ί = 7,8 Гц, 1Н), 7,94 (ΐ, ί = 8,7 Гц, 2Н); АР0-М8 (т/ζ) 442 (М+Н)+.

Стадия 2. Этил-4-{3-[2-хлор-6-(трифторметил)фенокси] -1Н-индазол-1 -ил}-3 -фторбензоат.

При реакции промежуточного соединения из стадии 1 (430 мг, 0,974 ммоль) с трет-бутилнитритом

(0,17 мл, 1,461 ммоль) и хлоридом меди (II) (196 мг, 1,461 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) аналогично способу, описанному в стадии 3 примера 7 получали 365 мг указанного в заголовке продукта в форме желтого полутвердого вещества. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОШ₆) δ 1,33 (ΐ, I = 6,9 Гц, 3Н), 4,36 (ср I = 6,9 Гц, 2Н), 7,26 (Ьг 5, 1Н), 7,36 (ΐ, ί = 7,5 Гц, 1Н), 7,48-7,64 (т, 4Н), 7,75 (ά, ί = 6,9 Гц, 1Н), 7,82-7,97 (т, 4Н); АРСЬМЗ (т/ζ) 461 (М+Н)+.

Стадия 3. 4-{3-[2-Хлор-6-(трифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил}-3-фторбензойная кислота. Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения

из стадии 2 (365 мг, 0,792 ммоль) с применением гидроксида лития (132 мг, 3,168 ммоль) в метаноле (2 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 70 мг продукта в форме почти белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСОШ₆) δ 7,25 (ΐ, 1 = 54 Гц, 1Н), 7,35 (Ьг 5, 1Н), 7,48 (Ьг 5, 1Н), 7,53-7,60 (т, 3Н), 7,38 (ά, ί = 6,9 Гц, 1Н), 7,83-7,93 (т, 4Н), 13,45 (Ьг 5, 1Н); АРСЬМЗ (т/ζ) 433 (М+Н)+.

Пример 11. 4-[3-(2,6-Дихлорфенокси)-7-фтор-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-[3-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-7-фтор-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензоат.

К хорошо перемешанному раствору промежуточного соединения 3 (108 мг, 0,339 ммоль) в ДМФА

- 37 029489

(8 мл) добавляли гидрид натрия (60 мас./мас.%) (16 мг, 0,406 ммоль) небольшими частями и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси медленно добавляли раствор 1,3дихлор-2-фтор-5-нитробензола (64 мг, 0,305 ммоль) в ДМФА (3 мл) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили (№₂8О₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 123 мг указанного в заголовке продукта в форме светло-желтого твердого вещества; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,33 (ΐ, ί = 7,5 Гц, 3Н), 4,34 (ц, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,35 (Ьг 5, 1Н), 7,45-7,60 (т, 1Н), 7,72 (ΐ, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,80 (ά, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,85-7,95 (т, 2Н), 8,57 (5, 2Н).

Стадия 2. Этил-4-[3-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-7-фтор-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензоат.

К перемешанному раствору промежуточного соединения из стадии 1 (116 мг, 0,228 ммоль) в смеси

этанола (5 мл) и воды (1 мл) добавляли (122 мг, 2,282 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С. Порошок железа (38 мг, 0,684 ммоль) добавляли к реакционной смеси при 90°С и реакционную смесь далее перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворители отгоняли при пониженном давлении. Полученный липкий остаток разбавляли этилацетатом (250 мл). Слои разделяли и органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), после чего солевым раствором (50 мл). Растворитель отгоняли полностью при пониженном давлении с получением 112 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,33 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,35 (ц, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 5,71 (5, 2Н), 7,27-7,40 (т, 1Н), 7,417,47 (т, 1Н), 7,59 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,72 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,90-7,92 (т, 2Н).

Стадия 3. Этил 4-[3-(2,6-дихлорфенокси)-7-фтор-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензоат.

К перемешанному раствору трет-бутилнитрита (0,05 мл, 0,468 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли

раствор промежуточного соединения из стадии 2 (112 мг, 0,234 ммоль) в ДМФА (6 мл) при 55-60°С в течение периода 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили посредством 1 н. НС1 (10 мл). Раствор выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 88 мг указанного в заголовке продукта в форме светло-желтого масла. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,33 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 4,34 (ц, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,32-7,49 (т, 3Н), 7,65-7,74 (т, 4Н), 7,88-7,94 (т, 2Н).

Стадия 4. 4-[3-(2,6-Дихлорфенокси)-7-фтор-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензойная кислота.

К перемешанному и охлажденному раствору (0°С) промежуточного соединения из стадии 3 (81 мг,

0,175 ммоль) в ТГФ (3 мл), метаноле (2 мл) и воде (1 мл) добавляли гидроксид лития (22 мг, 0,525 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток подкисляли посредством 1 н. НС1 с получением густого осадка. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром (10 мл) и сушили с получением 43 мг продукта в форме почти белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,31-7,37 (т, 1Н), 7,40-7,51 (т, 2Н), 7,66 (б, 1 = 7,8 Гц, 3Н), 7,72 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,87 (б, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 13,50 (Ьг 5, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 435 (М+Н)+.

Пример 12. 4-{3-[2-Хлор-6-(дифторметил)фенокси]-7-фтор-1Н-индазол-1-ил}-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-{3-[2-амино-6-(дифторметил)фенокси]-7-фтор-1Н-индазол-1-ил}-3-фторбензоат. Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 3

(196 мг, 0,616 ммоль) с 1-(дифторметил)-2-фтор-3-нитробензолом (118 мг, 0,616 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60 мас./мас.%) (29 мг, 0,739 ммоль) в ДМФА (6 мл) с получением соответствующего промежуточного нитросоединения (130 мг, 0,265 ммоль), которое восстанавливали с применением хлорида аммония (142 мг, 2,65 ммоль) и порошка железа (45 мг, 0,795 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (1 мл) аналогично способу, описанному в стадиях 1 и 2 примера 5, с получением 116 мг продукта в форме светло-желтого масла; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- б₆) δ 1,35 (ΐ, 1 = 6,6 Гц, 3Н), 4,34 (д, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 6,79 (5, 2Н), 6,80 (б, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 6,81-6,96 (т, 1Н), 7,10-7,19 (т, 1Н), 7,24-7,28 (т, 1Н), 7,36-7,45 (т, 1Н), 7,55-7,90 (т, 2Н), 7,91(б, 1 = 9,3 Гц, 2Н), 8,53 (б, 1 = 9,3 Гц, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 439 (М)+.

Стадия 2. Этил-4-{3-[2-хлор-6-(дифторметил)фенокси]-7-фтор-1Н-индазол-1-ил}-3-фторбензоат: Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения из

- 38 029489

стадии 1 (110 мг, 0,239 ммоль) с трет-бутилнитритом (0,057 мл, 0,478 ммоль) и хлоридом меди (II) (65 мг, 0,478 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) аналогично способу, описанному в стадии 3 примера 7, с получением 106 мг продукта в форме коричневого твердого вещества; ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 1,33 (ί, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 4,35 (ц, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,31-7,32 (т, 1Н), 7,44-7,56 (т, 3Н), 7,67-7,74 (т, 3Н), 7,86-7,93 (т, 3Н); ΆΡΟ-Μδ (т/ζ) 458 (М)+.

Стадия 3. 4-{3-[2-Хлор-6-(дифторметил)фенокси]-7-фтор-1Н-индазол-1-ил}-3-фторбензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения из стадии 2 (101 мг, 0,210 ммоль) с применением гидроксида лития (27 мг, 0,632 ммоль) в ТГФ (3 мл), метаноле (2 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 41 мг продукта в форме светло-серого твердого вещества; ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ά₆) δ 7,30-7,35 (т, 2Н), 7,43-7,56 (т, 2Н), 7,62-7,74 (т, 3Н), 7,84-7,89 (т, 3Н); ΆΡΟ-Μδ (т/ζ) 450 (М)+.

Пример 13. 4-[3-(2-Хлор-6-циклопропилфенокси)-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-[3-(4-амино-2-хлор-6-циклопропилфенокси)-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензоат. Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 2

(100 мг, 0,333 ммоль) с 1,2-дихлор-3-циклопропил-5-нитробензолом (76 мг, 0,333 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60 мас./мас.%) (16 мг, 0,399 ммоль) в ДМСО (3 мл) с получением соответствующего нитросоединения (304 мг, 0,591 ммоль), которое восстанавливали с применением хлорида аммония (316 мг, 5,91 ммоль) и порошка железа (100 мг, 1,773 ммоль) в этаноле (5 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадиях 1 и 2 примера 5, с получением 281 мг продукта в форме почти белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ά₆) δ 0,54-0,55 (т, 2Н), 0,75-0,77 (т, 2Н), 1,34 (ί, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 1,86-1,90 (т, 1Н), 4,34 (ц, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 5,27 (8, 2Н), 6,14 (ά,Ι = 1,8 Гц, 1Н), 6,53 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 7,27(1, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,43-6,46 (т, 1Н), 7,52-7,55 (т, 1Н), 7,263-7,69 (т, 2Н), 7,92-7,97 (т, 2Н); ΆΡΟ-Μδ (т/ζ) 466 (М+Н)+.

Стадия 2. Этил-4-[3-(2-хлор-6-циклопропилфенокси)-1Н-индазол-1-ил1-3-фторбензоат.

Указанное в заголовке соединение синтезировали посредством реакции дезаминирования промежуточного соединения из стадии 1 (273 мг, 0,585 ммоль) с трет-бутилнитритом (0,14 мл, 1,17 ммоль) в ДМФА (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 3 примера 5, с получением 211 мг продукта в форме коричневого масла; ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 0,67-0,69 (т, 2Н), 0,80-0,83 (т, 2Н), 1,31 (1, 1 =

6,9 Гц, 3Н), 1,96-2,01 (т, 1Н), 4,34 (ц, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,02 (ά, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,21-7,33 (т, 2Н), 7,39-7,44 (т, 2Н), 7,54-7,64 (т, 2Н), 7,76 (ά, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,89-7,95 (т, 2Н); ΆΡΟ-Μδ (т/ζ) 451 (М+Н)+.

Стадия 3. 4-[3-(2-Хлор-6-циклопропилфенокси)-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензойная кислота. Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения

из стадии 2 (203 мг, 0,45 ммоль) с применением гидроксида лития (76 мг, 1,80 ммоль) в метаноле (2 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 151 мг продукта в форме светло-желтого твердого вещества; ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ά₆) δ 0,69-0,70 (т, 2Н), 0,81-0,84 (т, 2Н), 1,96-2,02 (т, 1Н), 7,02 (ά, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,22-7,34 (т, 2Н), 7,40-7,46 (т, 2Н), 7,55-7,63 (т, 2Н), 7,76 (ά, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,89-7,93 (т, 2Н), 13,4 (Ьг 8, 1Н); ΆΡΟ-Μδ (т/ζ) 423 (Μ+Β)+.

Пример 14. 4-[3-(2-Хлор-6-циклопропилфенокси)-7-фтор-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил 4-[3-(4-амино-2-хлор-6-циклопропилфенокси)-7-фтор-1Н-индазол-1-ил]-3фторбензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 3 (150 мг, 0,470 ммоль) с 1,2-дихлор-3-циклопропил-5-нитробензолом (110 мг, 0,470 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60 мас./мас.%) (22,5 мг, 0,564 ммоль) в ДМСО (5 мл) с получением соответствующего промежуточного нитросоединения (358 мг, 0,696 ммоль), которое восстанавливали с применением хлорида аммония (372 мг, 6,96 ммоль) и порошка железа (117 мг, 2,08 ммоль) в этаноле (4 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадиях 1 и 2 примера 5, с получением 318 мг продукта в форме светло-желтого твердого вещества; ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ά₆) δ 0,50-0,51 (т, 2Н), 0,72-0,74 (т, 2Н), 1,29 (1, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 1,82-1,85 (т, 1Н), 4,34 (д, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 5,24 (8, 2Н), 6,13 (ά, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 6,50 (ά, 1 =

- 39 029489

2,4 Гц, 1Н), 7,20-7,24 (т, 1Н), 7,35-6,41 (т, 1Н), 7,46 (ά, ΐ = 7,8 Гц, 1Н), 7,69 (ΐ, ΐ = 7,8 Гц, 1Н), 7,89 (ά, ΐ = 9,0 Гц, 2Н); АРС1-М8 (т/ζ) 484 (М+Н)+.

Стадия 2. Этил 4-[3-(2-хлор-6-циклопропилфенокси)-7-фтор-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензоат.

Указанное в заголовке соединение синтезировали посредством реакции дезаминирования промежуточного соединения из стадии 1 (312 мг, 0,644 ммоль) с трет-бутилнитритом (0,16 мл, 1,289 ммоль) в ДМФА (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 3 примера 5, с получением 219 мг продукта в форме светло-желтого масла; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ά₆) δ 0,62-0,69 (т, 2Н), 0,79-0,83 (т, 2Н), 1,33 (ΐ, ΐ = 6,9 Гц, 3Н), 1,97-2,01 (т, 1Н), 4,35 (ц, ΐ = 7,2 Гц, 2Н), 7,02 (ά, ΐ = 8,1 Гц, 1Н), 7,22-7,29 (т, 2Н), 7,407,48 (т, 2Н), 7,64-7,73 (т, 2Н), 7,89 (ά, ΐ = 10,8 Гц, 2Н); АРС1-М8 (т/ζ) 469 (М+Н)+.

Стадия 3. 4-[3-(2-Хлор-6-циклопропилфенокси)-7-фтор-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения из стадии 2 (211 мг, 0,45 ммоль) с применением гидроксида лития (76 мг, 1,80 ммоль) в метаноле (2 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 153 мг продукта в форме почти белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ά₆) δ 0,67-0,69 (т, 2Н), 0,81-0,84 (т, 2Н), 1,96-2,01 (т, 1Н), 7,02 (ά, ΐ = 7,8 Гц, 1Н), 7,22-7,31 (т, 2Н), 7,40-7,47 (т, 2Н), 7,64-7,69 (т, 2Н), 7,86-7,89 (т, 2Н) 13,5 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 441 (М+Н)+.

Пример 15. 4-{3-[(2-Фторфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}бензойная кислота.

Стадия 1. Этил 4-{3-[(2-фторфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}бензоат.

К перемешанной суспензии хлорида алюминия (301 мг, 2,261 ммоль) в ДХМ (7 мл) добавляли 2фторбензоил хлорид (0,14 мл, 1,130 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор промежуточного соединения 4 (100 мг, 0,377 ммоль) в ДХМ (7 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (50 мл), солевым раствором (25 мл) и сушили (Ыа₂8О₄). Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 45 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-άά δ 1,34 (ΐ, ΐ = 7,2 Гц, 3Н), 4,35 (ц, ΐ = 6,9 Гц, 2Н), 7,35-7,40 (т, 4Н), 7,363-7,69 (т, 3Н), 7,83 (ά, ΐ = 7,8 Гц, 2Н), 8,14 (ά, ΐ = 6,9 Гц, 3Н), 8,19 (5, 1Н).

Стадия 2. 4-{3-[(2-Фторфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}бензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения из стадии 1 (40 мг, 0,103 ммоль) с применением гидроксида лития (17 мг, 0,413 ммоль) в метаноле (2 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 30 мг продукта в форме почти белого твердого вещества; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-άά δ 7,34-7,39 (т, 4Н), 7,62-7,68 (т, 3Н), 7,80 (ά, ΐ = 8,4 Гц, 2Н), 8,12 (ά,ί = 8,4 Гц, 2Н), 8,15 (5, 1Н), 8,34 (Ьг 5, 1Н), 13,22 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 360 (М+Н)+.

Пример 16. 4-{3-[(2,6-Дихлорфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}бензойная кислота

Стадия 1. Этил 4-{3-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}бензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 4 (100 мг, 0,377 ммоль) с 2,6-дихлорбензоилхлоридом {получено ίη 5ίΙιι из 2,6-дихлорбензойной кислоты (216 мг, 1,130 ммоль) и оксалилхлорида (286 мг, 2,261 ммоль)} в присутствии трихлорида алюминия (302 мг, 2,261 ммоль) в ДХМ (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 15, с получением 65 мг продукта в форме белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άά δ 1,34 (ΐ, ί = 7,2 Гц, 3Н),

4,35 (ц, ί = 7,2 Гц, 2Н), 7,43 (Ьг 5, 2Н), 7,53-7,65 (т, 4Н), 7,80 (ά, ί = 7,8 Гц, 2Н), 8,13 (ά, ί = 8,1 Гц, 2Н), 8,28 (Ьг 5, 1Н).

Стадия 2. 4-{3-[(2,6-Дихлорфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}бензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения из стадии 1 (60 мг, 0,1369 ммоль) с применением гидроксида лития (28 мг, 0,6845 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 35 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άά δ 7,42 (Ьг 5, 3Н), 7,54-7,65 (т, 4Н), 7,77 (ά,

- 40 029489

1 = 7,8 Гц, 2Н), 8,12 (й, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 8,27 (Ьг к, 1Н), 13,22 (Ьг к, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 410 (М)+. Пример 17. 4-{3-[(2-Хлорфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}бензойная кислота

Стадия 1. Этил 4-{3-[(2-хлорфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}бензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 4 (100 мг, 0,377 ммоль) с 2-хлорбензоилхлоридом {получено ίη κίίυ из 2-хлорбензойной кислоты (177 мг, 1,130 ммоль) и оксалилхлорида (0,2 мл, 2,261 ммоль)} в присутствии трихлорида алюминия (300 мг, 2,261 ммоль) в ДХМ (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 15, с получением 75 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 1,32 (ΐ, ί = 7,2 Гц, 3Н), 4,33 (д, I = 7,2 Гц, 2Н), 7,40-7,49 (т, 3Н), 7,50-7,62 (т, 4Н), 7,80 (й, I = 8,1 Гц, 2Н), 8,01 (к, 1Н), 8,12 (й, I = 8,1 Гц, 2Н), 8,28 (Ьг к, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 404 (М+Н)+.

Стадия 2. 4-{3-[(2-Хлорфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}бензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения из стадии 1 (70 мг, 0,1733 ммоль) с применением гидроксида лития (29 мг, 0,6933 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 50 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 7,42-7,49 (т, 4Н), 7,54-7,60 (т, 3Н), 7,77 (й, I = 7,8 Гц, 2Н), 8,01 (к, 1Н), 8,11 (й, I = 7,8 Гц, 2Н), 8,28 (Ьг к, 1Н), 13,34 (Ьг к, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 376 (М+Н)⁺.

Пример 18. 4-{3-[(2,6-Дифторфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}бензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-{3-[(2,6-дифторфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}бензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством ацилирования промежуточного соединения 4 (100 мг, 0,377 ммоль) с 2,6-дифторбензоилхлоридом (0,14 мл, 1,130 ммоль) в присутствии трихлорида алюминия (302 мг, 2,261 ммоль) в ДХМ (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 15, с получением 75 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 1,34 (ΐ, I = 7,2 Гц, 3Н), 4,33 (д, I = 7,2 Гц, 2Н), 7,26 (ΐ, I = 7,8 Гц, 2Н), 7,44 (Ьг к, 2Н), 7,59-7,66 (т, 2Н), 7,82 (й, I = 8,1 Гц, 2Н), 8,13 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 8,33 (Ьг к, 2Н).

Стадия 2. 4-{3-[(2,6-Дифторфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}бензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции гидролиза промежуточного соединения из стадии 1 (70 мг, 0,1726 ммоль) с применением гидроксида лития (28 мг, 0,6906 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 50 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 7,21 (й, ί = 7,8 Гц, 2Н), 7,44 (Ьг к, 2Н), 7,60-7,66 (т, 3Н), 7,79 (й, I = 8,1 Гц, 2Н), 8,11 (й, I = 7,8 Гц, 2Н), 8,35 (Ьг к, 1Н) 13,44 (Ьг к, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 378 (М+Н)+.

Пример 19. 4-{3-[(2,6-Дихлорфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-{3-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}-3-фторбензоат.

К перемешанной суспензии хлорида алюминия (424 мг, 3,176 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 2,6дихлорбензоил хлорид {получено ίη кПи из 2,6-дихлорбензойной кислоты (304 мг, 1,588 ммоль) и оксалилхлорида (403 мг, 3,176 ммоль)} и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор промежуточного соединения 5 (150 мг, 0,529 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли по каплям к перемешанной реакционной смеси, и перемешивали ее в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (50 мл), солевым раствором (25 мл) и сушили (Ыа₂8О₄). Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 90 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 1,34 (ΐ, I = 6,9 Гц, 3Н), 4,37 (д, I = 6,9 Гц, 2Н), 7,39 (Ьг к, 3Н), 7,54-7,62 (т,

- 41 029489

3Н), 7,86-8,01 (т, 3Н), 8,23 (Ьг 5, 2Н); АРСЬМЗ (т/ζ) 456 (М+Н)+.

Стадия 2. 4-{3-[(2,6-Дихлорфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}-3-фторбензойная кислота.

К перемешанному и охлажденному раствору (0°С) промежуточного соединения из стадии 1 (80 мг,

0,1753 ммоль) в смеси ТГФ (3 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (29 мг, 0,7014 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Растворители отгоняли при пониженном давлении с получением липкого остатка, который разбавляли водой и подкисляли посредством 1 н. НС1. Полученный таким образом осадок фильтровали и промывали водой. Твердое вещество хорошо сушили с получением 60 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆) δ 7,39 (Ьг 5, 3Н), 7,54-7,59 (т, 3Н), 7,95 (4, 1 = 9,3 Гц, 3Н), 8,23 (5, 2Н), 13,59 (Ьг 5, 1Н); АРСЬМЗ (т/ζ) 428 (М)+.

Пример 20. 4-{3-[(2-Хлорфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-{3-[(2-хлорфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}-3-фторбензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством сочетания промежуточного соединения 5

(100 мг, 0,352 ммоль) с 2-хлорбензоилхлоридом {получено ίη 511и из 2-хлорбензойной кислоты (165 мг, 1,058 ммоль) и оксалилхлорида (0,2 мл, 2,117 ммоль)} в присутствии трихлорида алюминия (282 мг, 2,117 ммоль) в ДХМ (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 15, с получением 75 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆) δ 1,34 (1, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,37 (д, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,39 (Ьг 5, 3Н), 7,47-7,61 (Ьг 5, 4Н), 7,88 (1, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,90-8,02 (т, 3Н), 8,28 (Ьг 5, 1Н); АРСЬМЗ (т/ζ) 422 (М+Н)+.

Стадия 2. 4-{3-[(2-Хлорфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}-3-фторбензойная кислота.

из стадии 1 (70 мг, 0,1659 ммоль) с применением гидроксида лития (27 мг, 0,6637 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (2 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 62 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆) δ 7,38 (Ьг 5, 3Н), 7,49 (Ьг 5, 1Н), 7,47-7,61 (Ьг 5, 3Н), 7,84 (1, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,92-7,98 (т, 2Н), 8,02 (5, 1Н), 8,30 (Ьг 5, 1Н), 13,21 (Ьг 5, 1Н); АРСЬМЗ (т/ζ) 394 (М+Н)+.

Пример 21. 4-{3-[2-Хлор-6-(трифторметил)бензоил]-1Н-индол-1-ил}-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-(3-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}-1Н-индол-1-ил)-3-фторбензоат. Смесь промежуточного соединения 6 (150 мг, 0,463 ммоль), этил-3-фтор-4-йодбензоата (163 мг,

0,556 ммоль), карбоната калия (256 мг, 1,853 ммоль), Ь-пролина (21 мг, 0,185 ммоль) и йодида меди (17 мг, 0,092 ммоль) в ДМСО (5 мл) нагревали до 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл). Водную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 30 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. АРСЬМЗ (т/ζ) 490 (М+Н)+.

Стадия 2. 4-{3-[2-Хлор-6-(трифторметил)бензоил]-1Н-индол-1-ил}-3-фторбензойная кислота. Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения

из стадии 1 (25 мг, 0,051 ммоль) с применением гидроксида лития (8 мг, 0,204 ммоль) в метаноле (2 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 19 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆) δ 7,39 (Ьг 5, 3Н), 7,73-7,78 (т, 2Н), 7,827,92 (т, 4Н), 8,18 (Ьг 5, 1Н), 8,21 (Ьг 5, 1Н), 13,57 (Ьг 5, 1Н); АРСЬМЗ (т/ζ) 462 (М+Н)+.

Пример 22. 4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-4-фтор-1Н-индол-1-ил]-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-[3 -(2,6-дихлорбензоил)-4-фтор-1Н-индол-1 -ил] -3 -фторбензоат.

- 42 029489

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции ацилирования промежуточного соединения 7 (300 мг, 0,992 ммоль) с 2,6-дихлорбензоилхлоридом (0,43 мл, 2,907 ммоль) с применением трихлорида алюминия (797 мг, 5,974 ммоль) в ДХМ (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 15, с получением 310 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,34 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,37 (ф 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,19 (Ьг 5, 2Н), 7,38 (Ьг 5, 1Н), 7,52-7,60 (т, 3Н), 7,85-7,90 (т, 1Н), 7,91-8,02 (т, 2Н), 8,29 (5, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 474 (М+Н)+.

Стадия 2. 4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-4-фтор-1Н-индол-1-ил]-3-фторбензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения из стадии 1 (300 мг, 0,6325 ммоль) с применением гидроксида лития (106 мг, 2,530 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (2 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 260 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,18 (б, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 7,38 (Ьг 5, 1Н), 7,51-7,59 (т, 3Н), 7,84 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,95 (Ьг 5, 2Н), 8,28 (5, 1Н), 13,61 (Ьг 5, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 446 (М+Н)+.

Пример 23. 4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-5-фтор-1Н-индол-1-ил]-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-[3 -(2,6-дихлорбензоил)-5 -фтор-1Н-индол-1 -ил] -3 -фторбензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции ацилирования промежуточного

соединения 8 (200 мг, 0,663 ммоль) с 2,6-дихлорбензоилхлоридом (0,28 мл, 1,991 ммоль) с применением трихлорида алюминия (531 мг, 3,982 ммоль) в ДХМ (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 15, с получением 155 мг продукта в форме желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,34 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,37 (ф 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,27 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,44-7,62 (т, 5Н), 7,888,00 (т, 3Н), 8,33 (5, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 474 (М+Н)+.

Стадия 2. 4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-5-фтор-1Н-индол-1-ил]-3-фторбензойная кислота.

из стадии 1 (150 мг, 0,3162 ммоль) с применением гидроксида лития (53 мг, 1,265 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (2 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 100 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,27 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,41 (Ьг 5, 1Н), 7,54-7,62 (т, 3Н), 7,82-7,89 (т, 1Н), 7,93-7,98 (т, 3Н), 8,33 (5, 1Н), 13,45 (Ьг 5, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 446 (М+Н)+.

Пример 24. 4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-6-фтор-1Н-индол-1-ил]-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-[3 -(2,6-дихлорбензоил)-6-фтор-1Н-индол-1 -ил] -3 -фторбензоат.

соединения 9 (300 мг, 0,995 ммоль) с 2,6-дихлорбензоилхлоридом (0,43 мл, 2,907 ммоль) с применением трихлорида алюминия (797 мг, 5,974 ммоль) в ДХМ (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 15, с получением 310 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,34 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,37 (ф 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,25-7,31 (т, 2Н), 7,53-7,60 (т, 3Н), 7,88-7,99 (т, 3Н), 8,27 (5, 2Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 474 (М+Н)+.

Стадия 2. 4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-6-фтор-1Н-индол-1-ил]-3-фторбензойная кислота.

из стадии 1 (300 мг, 0,6325 ммоль) с применением гидроксида лития (106 мг, 2,530 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (2 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 265 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,25-7,31 (т, 2Н), 7,53-7,60 (т, 3Н), 7,85 (Ьг 5, 1Н), 7,93 (б, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 8,26 (5, 2Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 446 (М)+.

Пример 25. 4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-7-фтор-1Н-индол-1-ил]-3-фторбензойная кислота

- 43 029489

Стадия 1. Этил-4-[3 -(2,6-дихлорбензоил)-7 -фтор-1Н-индол-1 -ил] -3 -фторбензоат.

соединения 10 (200 мг, 0,663 ммоль) с 2,6-дихлорбензоилхлоридом (0,28 мл, 1,991 ммоль) с применением трихлорида алюминия (531 мг, 3,982 ммоль) в ДХМ (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 15, с получением 205 мг продукта в форме липкого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆) δ 1,34 (1, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,37 (ф 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,20-7,28 (т, 1Н), 7,38 (Ьг 5, 1Н), 7,53-7,62 (т, 3Н), 7,90-7,96 (т, 3Н), 8,06 (Ьг 5, 1Н), 8,27 (5, 1Н); ЛРСГ-М8 (т/ζ) 474 (М)+.

Стадия 2. 4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-7-фтор-1Н-индол-1-ил]-3-фторбензойная кислота.

из стадии 1 (200 мг, 0,4216 ммоль) с применением гидроксида лития (70 мг, 1,6867 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (2 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 180 мг продукта в форме белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆) δ 7,20-7,27 (т, 1Н), 7,40 (Ьг 5, 1Н), 7,537,61 (т, 3Н), 7,83-7,92 (т, 3Н), 8,06 (Ьг 5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 13,57 (Ьг 5, 1Н); Е8Г-М8 (т/ζ) 446 (М)+.

Пример 26. 4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-6-диметилкарбамоил-индол-1-ил]-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-[3-(2,6-дихлорбензоил)-6-диметилкарбамоил-индол-1-ил]-3-фторбензоат. Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции ацилирования промежуточного

соединения 11 (100 мг, 0,282 ммоль) с 2,6-дихлорбензоилхлоридом (0,121 мл, 0,846 ммоль) в присутствии трихлорида алюминия (226 мг, 1,69 ммоль) в ДХМ (10 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 15, с получением 100 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆) δ 1,34 (1, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 2,94 (Ьг 5, 6Н), 4,37 (ф 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,39-7,47 (т, 2Н), 7,567,61 (т, 3Н), 7,85-8,01 (т, 3Н), 8,25-8,35 (т, 2Н).

Стадия 2. 4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-6-диметилкарбамоил-индол-1-ил]-3-фторбензойная кислота. Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза стадии 1 (100 мг, 0,1896

ммоль) с применением гидроксида лития (31 мг, 0,7584 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 81 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆) δ 2,95 (Ьг 5, 6Н), 7,39-7,47 (т, 2Н), 7,56-7,59 (т, 3Н), 7,85-7,96 (т, 3Н), 8,27-8,34 (т, 2Н), 13,60 (Ьг 5, 1Н); ЛРСГ-М8 (т/ζ) 499 (М)+.

Пример 27. 4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-[3-(2,6-дихлорбензоил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]-3-фторбензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством ацилирования промежуточного соединения 12 (300 мг, 1,055 ммоль) с 2,6-дихлорбензоилхлоридом (0,45 мл, 3,165 ммоль) с применением трихлорида алюминия (845 мг, 6,331 ммоль) в ДХМ (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 15, с получением 310 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆) δ 1,34 (1, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,35 (ф 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,48-7,56 (т, 1Н), 7,57-7,63 (т, 3Н), 7,89-7,97 (т, 3Н), 8,44-8,50 (т, 3Н); ЛРСГ-М8 (т/ζ) 457 (М+Н)+.

Стадия 2. 4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]-3-фторбензойная кислота. Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения

из стадии 1 (300 мг, 0,656 ммоль) с применением гидроксида лития (110 мг, 2,6242 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (2 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 250 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆) δ 7,48-7,52 (т, 1Н), 7,56-7,63 (т, 3Н), 7,89-7,94 (т, 3Н), 8,44-8,50 (т, 3Н); ЛРСГ-М8 (т/ζ) 429 (М+Н)+.

Пример 28. 4-[3-(Фенилкарбонил)-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота

- 44 029489

Стадия 1. Этил-4-[3-(фенилкарбонил)-1Н-индазол-1-ил]бензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 13 (100 мг, 0,450 ммоль) с этил-4-йодбензоатом (186 мг, 0,675 ммоль) с применением Ь-пролина (20 мг, 0,180 ммоль), карбоната калия (248 г, 1,801 ммоль) и йодида меди (17 мг, 0,090 ммоль) в ДМСО (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 21, с получением 85 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ^!Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 1,44 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 4,44 (φ 1 = 7,5 Гц, 2Н), 7,477,64 (т, 5Н), 7,84-7,93 (т, 3Н), 8,27 (й, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 8,41 (й, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 8,57 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 343 (М+Н)+.

Стадия 2. 4-[3-(Фенилкарбонил)-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения из стадии 1 (80 мг, 0,2159 ммоль) с применением гидроксида лития (36 мг, 0,8639 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (2 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 70 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ7,55-7,68 (т, 5Н), 8,05 (й, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 8,20 (й, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 8,31 (й, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 8,43 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 13,24 (Ьг 8, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 343 (М+Н)+.

Пример 29. 4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-[3-(2,6-дихлорбензоил)-1Н-индазол-1-ил]бензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 14 (150 мг, 0,515 ммоль) с этил-4-йодбензоатом (170 мг, 0,618 ммоль) с применением Ь-пролина (23 мг, 0,205 ммоль), карбоната калия (280 мг, 2,050 ммоль) и йодида меди (19 мг, 0,103 ммоль) в ДМСО (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 21, с получением 100 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 1,34 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,35 (д, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,58-7,75 (т, 5Н), 7,87 (й, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 8,03 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,17 (й, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 8,41 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н).

Стадия 2. 4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения из стадии 1 (100 мг, 0,227 ммоль) с применением гидроксида лития (38 мг, 0,9105 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 60 мг продукта в форме белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 7,61-7,73 (т, 5Н), 7,85 (й, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 8,03 (й, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 8,16 (й, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 8,41 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 13,25 (Ьг 8, 1Н).

Пример 30. 4-(3-Бензоил-1Н-индазол-1-ил)-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-(3-бензоил-1Н-индазол-1-ил)-3-фторбензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 13 (200 мг, 0,900 ммоль) с этил-3-фтор-4-йодбензоатом (291 мг, 0,990 ммоль) с применением Ь-пролина (41 мг, 0,360 ммоль), карбоната калия (497 мг, 3,600 ммоль) и йодида меди (34 мг, 0,180 ммоль) в ДМСО (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 21, с получением 27 мг продукта в форме желтого липкого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 1,35 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 4,38 (д, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 7,57-7,64 (т, 4Н), 7,66 (Ьг 8, 2Н), 8,03 (Ьг 8, 3Н), 8,25-8,30 (т, 2Н), 8,38 (Ьг 8, 1Н); Е81-М8 (т/ζ) 389 (М+Н)+.

Стадия 2. 4-(3-Бензоил-1Н-индазол-1-ил)-3-фторбензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения из стадии 1 (25 мг, 0,0643 ммоль) с применением гидроксида лития (10 мг, 0,257 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 17 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 7,57-7,62 (т, 4Н), 7,66 (Ьг 8, 2Н), 8,03 (Ьг

- 45 029489

5, 3Н), 8,28 (б, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 8,41 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 13,61 (Ьг 5, 1Н); Е81-М8 (т/ζ) 361 (М+Н)+. Пример 31. 4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-[3-(2,6-дихлорбензоил)-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 14 (600 мг, 2,050 ммоль) с этил 3-фтор-4-йодбензоатом (99 мг, 3,091 ммоль) с применением Ь-пролина (94 мг, 0,824 ммоль), карбоната калия (1,13 г, 8,243 ммоль) и йодида меди (78 мг, 0,412 ммоль) в ДМСО (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 21, с получением 60 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,32 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 4,37 (ς. 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,55-7,68 (т, 6Н), 7,82-7,89 (т, 1Н), 8,02 (ΐ, 1 = 9,3 Гц, 2Н), 8,39 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н).

Стадия 2. 4-[3-(2,6-Дихлорбензоил)-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения из стадии 1 (50 мг, 0,1312 ммоль) с применением гидроксида лития (22 мг, 0,5248 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 30 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,54-7,67 (т, 6Н), 7,82 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,97-8,02 (т, 2Н), 8,40 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 13,65 (Ьг 5, 1Н); Е81-М8 (т/ζ) 429 (М)+.

Пример 32. 4-{3-[(2,6-Дихлорфенил)карбонил]-7-фтор-1Н-индазол-1-ил}бензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-{3-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-7-фтор-1Н-индазол-1-ил}бензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 15

(200 мг, 0,646 ммоль) с этил-4-йодбензоатом (260 мг, 0,970 ммоль) с применением Ь-пролина (29 мг, 0,258 ммоль), карбоната калия (357 мг, 2,58 ммоль) и йодида меди (24 мг, 0,129 ммоль) в ДМСО (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 21, с получением 65 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,33 (ΐ, 1 = 6,6 Гц, 3Н), 4,34 (ς. 1 = 6,6 Гц, 2Н), 7,55-7,65 (т, 5Н), 7,77-7,82 (т, 2Н), 8,13 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 8,20-8,24 (т, 1Н).

Стадия 2. 4-{3-[(2,6-Дихлорфенил)карбонил]-7-фтор-1Н-индазол-1-ил}бензойная кислота.

из стадии 1 (60 мг, 0,1312 ммоль) с применением гидроксида лития (22 мг, 0,5248 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 40 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,55-7,65 (т, 5Н), 7,77 (б, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 8,10 (б, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 8,20-8,24 (т, 1Н), 13,28 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 428 (М)+.

Пример 33. 4-(3-{[2-Хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}-1Н-индазол-1-ил)-3-фторбензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-(3-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}-1Н-индазол-1-ил)-3-фторбензоат. Указанное в заголовке соединение получали посредством сочетания промежуточного соединения

16 (200 мг, 0,615 ммоль) с этил-3-фтор-4-йодбензоатом (270 мг, 0,923 ммоль) с применением Ь-пролина (28 мг, 0,246 ммоль), карбоната калия (340 мг, 2,46 ммоль) и йодида меди (23 мг, 0,123 ммоль) в ДМСО (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 21, с получением 25 мг продукта в форме желтого полутвердого вещества. ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,33 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,37 (ς. 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,60-7,70 (т, 3Н), 7,79-7,83 (т, 3Н), 7,91-8,05 (т, 3Н), 8,38 (Ьг 5, 1Н); Е81-М8 (т/ζ) 490 (М+Н)+.

Стадия 2. 4-(3-{[2-Хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}-1Н-индазол-1-ил)-3-фторбензойная кислота.

- 46 029489

из стадии 1 (21 мг, 0,0427 ммоль) с применением гидроксида лития (7 мг, 0,1711 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 13 мг продукта в форме почти белого твердого вещества; 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,64-7,77 (т, 3Н), 7,79-7,80 (т, 2Н), 7,91-7,95 (т, 4Н), 8,39-8,41 (т, 1Н), 13,66 (Ъг 8, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 462 (М)+.

Пример 34. 4-(3-{[2-Хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}-1Н-индазол-1-ил)бензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-(3-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}-1Н-индазол-1-ил)бензоат. Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции сочетания промежуточного соединения 16 (50 мг, 0,153 ммоль) с этил 4-йодбензоатом (63 мг, 0,230 ммоль) с применением Ь-пролина (7 мг, 0,061 ммоль), карбоната калия (85 мг, 0,615 ммоль) и йодида меди (5 мг, 0,030 ммоль) в ДМСО (3 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 21, с получением 60 мг продукта в форме почти белого полутвердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,33 (ί, I = 7,5 Гц, 3Н), 4,35 (ς. I = 7,5 Гц, 2Н), 7,61 (ί, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,72 (ί, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,81-7,87 (т, 3Н), 7,90-8,05 (т, 3Н), 8,17 (б, I = 8,1 Гц, 2Н), 8,37-8,44 (т, 1Н); Е81-М8 (т/ζ) 472 (М)+.

Стадия 2. 4-(3-{[2-Хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}-1Н-индазол-1-ил)бензойная кислота. Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения

из стадии 1 (55 мг, 0,1163 ммоль) с применением гидроксида лития (19 мг, 0,4652 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (1 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 30 мг продукта в форме белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,58-7,63 (т, 1Н), 7,69-7,74 (т, 1Н), 7,82 (б, I = 8,7 Гц, 3Н), 7,94-8,04 (т, 3 Н), 8,14 (б, I = 9,0 Гц, 2Н), 8,16 (б, I = 7,5 Гц, 1Н), 13,27 (Ъг 8, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 444 (М+Н)+.

Пример 35. 4-{3-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)карбонил]-7-фтор-1Н-индазол-1-ил}бензойная кислота.

Стадия 1. Этил-4-{3-[(2-хлор-6-циклопропилфенил)карбонил] -7-фтор-1Н-индазол-1-ил}бензоат.

К перемешанному раствору промежуточного соединения 17 (150 мг, 0,476 ммоль) и этил-4йодбензоата (197 мг, 0,715 ммоль) в ДМСО (5 мл) в запечатанной пробирке добавляли Ь-пролин (21 мг, 0,190 ммоль), карбонат калия (263 мг, 1,90 ммоль) и йодид меди (18 мг, 0,095 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл). Водную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 75 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого полутвердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,67-0,90 (т, 4Н), 1,34 (ί, I = 6,9 Гц, 3Н), 1,69-1,75 (т, 1Н), 4,35 (д, I =7,2 Гц, 2Н), 7,06 (бД =6,9 Гц, 1Н), 7,35-7,48 (т, 2Н), 7,51-7,58 (т, 2Н), 7,77-7,83 (т, 2Н), 8,13 (б, I = 8,4 Гц, 2Н), 8,20-8,26 (т, 1Н).

Стадия 2. 4-{3-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)карбонил]-7-фтор-1Н-индазол-1-ил}бензойная кислота.

К перемешанному и охлажденному раствору (0°С) промежуточного соединения из стадии 1 (70 мг, 0,151 ммоль) в смеси ТГФ (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (31 мг, 0,456 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворители отгоняли при пониженном давлении с получением липкого остатка, который разбавляли водой и подкисляли посредством 1 н. НС1. Полученный таким образом осадок фильтровали и промывали водой. Полученное твердое вещество растирали с н-гексаном (20 мл) и хорошо сушили с получением 35 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,65-0,91 (т, 4Н), 1,80-1,91 (т, 1Н), 7,01-7,07 (т, 1Н), 7,28-7,39 (т, 2Н), 7,40-7,55 (т, 2Н), 7,68-7,77 (т, 2Н), 8,10 (б, I = 6,9 Гц, 2Н), 8,20-8,23 (т, 1Н), 13,28 (Ъг 8, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 435 (М)+.

Пример 36. 4-{3-[(2,6-Дихлорфенил)карбонил]-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-1-ил}бензойная кислота

- 47 029489

Стадия 1. Этил-4-{3-[(2,6-дихлорфенил)карбонил] -1Н-пиразоло [3,4-Ъ]пиридин-1-ил}бензоат. Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 18

(200 мг, 0,684 ммоль) с этил-4-йодбензоатом (280 мг, 1,02 ммоль) с применением Ь-пролина (31 мг, 0,269 ммоль), карбоната калия (378 мг, 2,73 ммоль) и йодида меди (26 мг, 0,136 ммоль) в ДМСО (5 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 21, с получением 200 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 1,33 (ΐ, I = 6,9 Гц, 3Н), 4,33 (ц, I = 6,9 Гц, 2Н), 7,617,72 (т, 4Н), 8,15 (й, ί = 9,0 Гц, 2Н), 8,28 (й, ί = 8,7 Гц, 2Н), 8,80 (й, ί = 8,4 Гц, 1Н), 8,89 (Ъг 5, 1Н); АРС1М8 (т/ζ) 440 (М)+.

Стадия 2. 4-{3-[(2,6-Дихлорфенил)карбонил]-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-1-ил}бензойная кислота. Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения

из стадии 1 (200 мг, 0,4542 ммоль) с применением гидроксида лития (76 мг, 1,1870 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (2 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 120 мг продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 7,61-7,73 (т, 4Н), 8,18 (йй, I = 8,7, 33 Гц, 4Н), 8,80 (й, ί = 6,6 Гц, 1Н), 8,80 (й, ί = 3,3 Гц, 1Н), 13,18 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 412 (М)+.

Пример 37. 4-{3-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)карбонил]-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-1-ил}бензойная кислота

Стадия 1. Этил-4-{3-[(2-хлор-6-циклопропилфенил)карбонил] -1Н-пиразоло [3,4-Ъ]пиридин-1 ил}бензоат.

К перемешанному раствору промежуточного соединения 19 (250 мг, 0,839 ммоль) и этил-4йодбензоата (340 мг, 1,259 ммоль) в ДМСО (5 мл) в запечатанной пробирке добавляли Ь-пролин (38 мг, 0,335 ммоль), карбонат калия (460 мг, 3,358 ммоль) и йодид меди (31 мг, 0,167 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл). Водную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 210 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого полутвердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 0,67-0,95 (т, 4Н), 1,33 (ΐ, I = 7,5 Гц, 3Н), 1,62-1,75 (т, 1Н), 4,34 (ц, I = 7,5 Гц, 2Н), 7,11 (й, ί = 6,9 Гц, 1Н), 7,40-7,52 (т, 2Н), 7,65-7,72 (т, 1Н), 8,16 (й, ί = 8,7 Гц, 2Н), 8,32 (й, ί = 9,0 Гц, 2Н), 8,75 (й, ί = 7,8 Гц, 1Н), 8,86 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 446 (М+Н)+.

Стадия 2. 4-{3-[(2-хлор-6-циклопропилфенил)карбонил]-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-1-ил}бензойная кислота.

К перемешанному и охлажденному раствору (0°С) промежуточного соединения из стадии 1 (200 мг, 0,448 ммоль) в смеси ТГФ (10 мл) и воды (4 мл) добавляли гидроксид лития (94 мг, 2,2426 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворители отгоняли при пониженном давлении с получением липкого остатка, который разбавляли водой и подкисляли посредством 1 н. НС1. Полученный таким образом осадок фильтровали и промывали водой. Полученное твердое вещество растирали с н-гексаном (20 мл) и хорошо сушили с получением 125 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 0,67-0,95 (т, 4Н), 1,62-1,75 (т, 1Н), 7,09 (й, ί = 7,2 Гц, 1Н), 7,39-7,48 (т, 2Н), 7,64-7,68 (т, 1Н), 8,20 (йй, ί = 8,7, 39 Гц, 4Н), 8,73 (й, ί = 7,2 Гц, 1Н), 8,84 (й, ί = 3,6 Гц, 1Н), 13,18 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 418 (М+Н)+.

Пример 38. 4-(3-{ [2-Хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-1-ил)бензойная кислота

- 48 029489

Стадия 1. Этил-4-(3-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1ил)бензоат.

Указанное в заголовке соединение получали посредством реакции промежуточного соединения 20 (600 мг, 1,8433 ммоль) с этил-4-йодбензоатом (1 г, 3,6847 ммоль) с применением Ь-пролина (84 мг, 0,7359 ммоль), карбоната калия (1 г, 7,3694 ммоль) и йодида меди (70 мг, 0,3684 ммоль) в ДМСО (6 мл) аналогично способу, описанному в стадии 1 примера 21, с получением 510 мг продукта в форме белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,31 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 4,32 (ц, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,707,77 (т, 1Н), 7,80-7,90 (т, 1Н), 7,95-8,05 (т, 2Н), 8,10-8,17 (т, 2Н), 8,20-8,28 (т, 2Н), 8,70-8,81 (т, 1Н), 8,89 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 462 (М)+.

Стадия 2. 4-(3-{[2-Хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)бензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получали посредством гидролиза промежуточного соединения из стадии 1 (500 мг, 1,0552 ммоль) с применением гидроксида лития (265 мг, 6,331 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (3 мл) аналогично способу, описанному в стадии 2 примера 1, с получением 350 мг продукта в форме белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,70-7,75 (т, 1Н), 7,80-7,90 (т, 1Н), 7,95-8,02 (т, 2Н), 8,15 (бб, 1 = 7,8, 28,2 Гц, 4Н), 8,81-8,91 (т, 2Н), 13,21 (Ьг 8, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 446 (М+Н)+.

Пример 39. Этил-4-{3-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}-3-фторбензоат.

К перемешанной суспензии хлорида алюминия (16,9 г, 127,07 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли 2,6дихлорбензоилхлорид (9,11 мл, 63,53 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор промежуточного соединения 5 (6 г, 21,17 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали на колотый лед. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (50 мл), солевым раствором (25 мл) и сушили (Яа₂8О₄). Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4,50 г указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,34 (ί, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 4,37 (ц, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,39 (Ьг 8, 3Н), 7,54-7,62 (т, 3Н), 7,86-8,01 (т, 3Н), 8,23 (Ьг 8, 2Н); АРС1-М8 (т/ζ) 456 (М+Н)+.

Пример 40. Пропил-4-{3-[(2,6-дихлорфенил)карбонил] -1Н-индол-1-ил}-3 -фторбензоат

К перемешанному раствору примера 19 (200 мг, 0,465 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 1бромпропан (0,22 мл, 2,276 ммоль) и карбонат калия (320 мг, 2,315 ммоль), йодид калия (77 мг, 0,466 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (20 мл), продукт экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 140 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,97 (ί, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 1,75 (ц, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 4,28 (ί, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 7,39 (Ьг 8, 3Н), 7,54-7,62 (т, 3Н), 7,87-8,01 (т, 3Н), 8,23 (8, 2Н); АРС1-М8 (т/ζ) 470 (М+Н)+.

Пример 41. Бутил-4-{3-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил} -3 -фторбензоат.

- 49 029489

К перемешанному раствору примера 19 (100 мг, 0,233 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 1-йодбутан (15 мкл, 0,116 ммоль) и карбонат калия (152 мг, 0,116 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (10 мл), продукт экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и полученный остаток растирали диэтиловым эфиром и н-пентаном с получением 52 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,93 (ΐ, ΐ = 7,2 Гц, 3Н), 1,43 (Я, I = 7,2 Гц, 2Н), 1,71 (ΐ, I = 6,3 Гц, 2Н), 4,33 (ΐ, I = 6,3 Гц, 2Н), 7,39 (Ьг 8, 3Н), 7,54-7,62 (т, 3Н), 7,878,01 (т, 3Н), 8,23 (8, 2Н).

Пример 42. Этил-4-[3-(2,6-дихлорбензоил)-7-фтор-1Н-индол-1-ил]-3-фторбензоат

К перемешанной суспензии хлорида алюминия (264 мг, 0,918 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 2,6дихлорбензоилхлорид (0,12 мл, 0,992 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор промежуточного соединения 10 (100 мг, 0,333 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали на колотый лед. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), водой (10 мл), солевым раствором (15 мл) и сушили Ща₂8О₄). Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 83 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,33 (ΐ, I = 6,9 Гц, 3Н), 4,37 (ц, I = 6,9 Гц, 2Н), 7,25-7,30 (т, 1Н), 7,40 (Ьг 8, 1Н), 7,55-7,62 (т, 3Н), 7,90-7,96 (т, 3Н), 8,08 (Ьг 8, 1Н), 8,27 (8, 1Н); Е8Т-М8 (т/ζ) 474 (М+Н)+.

Пример 43. Пропил-4-[3 -(2,6-дихлорбензоил)-7 -фтор-1Н-индол-1-ил] -3 -фторбензоат

К перемешанному раствору примера 25 (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 1бромпропан (5 мкл, 0,561 ммоль) и карбонат калия (77 мг, 0,563 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (10 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром и н-пентаном с получением 25 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,97 (ΐ, I = 6,9 Гц, 3Н), 1,75 (ц, I = 6,9 Гц, 2Н), 4,27 (Ьг 8, 2Н), 7,23 (Ьг 8, 1Н), 7,39 (Ьг 8, 1Н), 7,50-7,60 (т, 3Н), 7,90-8,01 (т, 3Н), 8,08 (Ьг 8, 1Н), 8,27 (8, 1Н); Е8Т-М8 (т/ζ) 474 (М+Н)+.

Пример 44. Бутил-4-[3 -(2,6-дихлорбензоил)-7-фтор-1Н-индол-1 -ил] -3 -фторбензоат

К перемешанному раствору примера 25 (50 мг, 0,112 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли 1-йодбутан (6 мкл, 0,561 ммоль) и карбонат калия (77 мг, 0,563 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (10 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром и н-пентаном с получением 21 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,93 (ΐ, ΐ = 6,9

- 50 029489

Гц, 3Н), 1,44 (φ 1 = 6,9 Гц, 2Н), 1,71 (Ъг к, 2Н), 4,33 (Ъг к, 2Н), 7,25 (Ъг к, 1Н), 7,40 (Ъг к, 1Н), 7,50-7,60 (т, 3Н), 7,85-8,01 (т, 3Н), 8,07 (Ъг к, 1Н), 8,27 (к, 1Н).

Пример 45. Этил-4-{3-[2-хлор-6-(трифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил} -3 -фторбензоат

К перемешанному раствору примера 7 (250 мг, 0,554 ммоль) в этиловом спирте (10 мл) добавляли каталитическое количество серной кислоты и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали раствором бикарбоната натрия (20 мл), после чего солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, растирали со смесью диэтилового эфира и н-пентана с получением 207 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) 5 1,33 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 4,35 (д. 1 = 7,5 Гц, 2Н), 7,39 (ΐ, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,40-7,50 (т, 1Н), 7,62 (Ъг к, 3Н), 7,82-8,04 (т, 5Н); Е81-М8 (т/ζ) 479 (М+Н)+.

Пример 46. Пропил-4-{3-[2-хлор-6-(трифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил}-3-фторбензоат

К перемешанному раствору примера 7 (100 мг, 0,221 ммоль) в н-пропиловом спирте (5 мл) добавляли каталитическое количество серной кислоты и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 81 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) 5 0,97 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 1,73 (ф 1 = 7,8 Гц, 2Н), 4,26 (ΐ, 1 = 5,7 Гц, 2Н), 7,367,40 (т, 1Н), 7,45-7,52 (т, 1Н), 7,62 (Ъг к, 3Н), 7,83-8,04 (т, 5Н); Е81-М8 (т/ζ) 493 (М+Н)+.

Пример 47. Бутил-4-{3-[2-хлор-6-(трифторметил)фенокси] -1Н-индазол-1 -ил}-3 -фторбензоат

К перемешанному раствору примера 7 (50 мг, 0,111 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли нбутилбромид (24 мкл, 0,222 ммоль) и карбонат калия (46 мг, 0,333 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (10 мл), продукт экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром и н-пентаном с получением 43 мг указанного в заголовке продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) 5 0,94 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 1,40 (Ъг к, 2Н), 1,69 (Ъг к, 2Н), 4,30 (Ъг к, 2Н), 7,35 (Ъг к, 1Н), 7,50 (Ъг к, 1Н), 7,61 (Ъг к, 3Н), 7,84-8,02 (т, 5Н); Е81-М8 (т/ζ) 507 (М+Н)+.

Пример 48. Изопропил-4-{ 3 -[2-хлор-6-(трифторметил)фенокси] -1Н-индазол-1-ил}-3 -фторбензоат

К перемешанному раствору примера 7 (50 мг, 0,111 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли 2бромпропан (21 мкл, 0,222 ммоль) и карбонат калия (46 мг, 0,333 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (10 мл), продукт экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром и н-пентаном с получением 43 мг указанного в заголовке

- 51 029489

продукта в форме почти белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 1,37 (б, Σ = 6,3 Гц, 6Н), 5,20-5,30 (т, 1Н), 7,27-7,36 (т, 3Н), 7,45-7,55 (т, 2Н), 7,68 (ΐ, Σ = 8,7 Гц, 2Н), 7,71-7,92 (т, 3Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 493 (М+Н)+.

Фармакологическая активность Биологический анализ

Соединения, описанные в настоящем документе, тестировали на наличие КОК гамма модулирующей активности посредством анализа с применением резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ) от БаШНа Зсгссп. как описано в 1ВС 2011, 286, 26: 22707-10 и Огид Ме1аЬоЙ5т апб Όί5ρο5ίίίοη 2009, 37, 10: 2069-78.

Анализ с применением резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ) для КОК гамма:

Анализ основан на том принципе, что связывание агониста к КОК гамма вызывает конформационные изменения вокруг спирали 12 в лиганд-связывающем домене, что приводит к более высокому сродству к пептиду-коактиватору. КОК гамма является конститутивно активным, при этом флуоресцеин-022 пептид-коактиватор, используемый в анализе, накапливается в отсутствие лиганда. Связывание пептидакоактиватора приводит к увеличению сигнала ТК-РКЕТ, в то время как связывание антагониста снижает накопление пептида-коактиватора, что приводит к уменьшению в ТК-РКЕТ сигнала по сравнению с контролем без соединения. Анализ проводили с применением двухстадийной методики, стадии предварительной инкубации с соединением, после чего стадии обнаружения при добавлении анти-О8Т меченого тербия (ТЬ) и флуорофоров, меченых флуоресцеином, в качестве акцептора.

Тестируемые соединения или эталонные соединения, такие как Т0901317 (Са1Ьюсйет), растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) для приготовления 10,0 мМ исходных растворов и разводили до необходимой концентрации. Конечная концентрация ДМСО в реакции составляла 4% (об./об.). Анализируемую смесь получали посредством смешивания 10 нМ О8Т-меченого КОК гамма лиганд-связывающего домена (ЬВО) в аналитическом буфере, содержащем 25 мМ НЕРЕ8, 100 мМ ЫаС1, 5 мМ ОТТ и 0,01% В8Л с добавлением или без добавления необходимой концентрации соединения. Реакционную смесь инкубировали при 22°С в течение 1 ч. Стадию предварительной инкубации заканчивали добавлением смеси для обнаружения, содержащей 300 нМ Флюоресцеин-022 пептида-коактиватора и 10 нМ 1аШНа 5сгееп ТЬанти О8Т антитела в реакционную смесь. После встряхивания в течение 5 мин реакционную смесь снова инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре и считывали при 4°С на считывателе 1пПпШе Р500 в соответствии с инструкциями к набору (1пуйтодеп). Ингибирование испытуемого соединения вычисляли на основании соотношения ТК-РКЕТ при 520/495. Активность рассчитывали как процент от контрольной реакции. Значения 1С₅₀ рассчитывали из кривой доза-ответ с применением нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения ОгарНРаб Рп5т.

Полученные соединения тестировали с применением описанной выше процедуры анализа, полученные результаты приведены в таблиые. Процент ингибирования при концентрациях 1,0 мкМ и 10,0 мкМ приведены в таблице совместно с данными 1С₅₀ (нМ) для выбранных примеров. Было обнаружено, что соединения имеют 1С₅₀ менее 500нМ, предпочтительно менее 100 нМ, более предпочтительно менее 50нМ.

Значения 1С₅₀ (нМ) приведены в таблице, где "А" относится к значению 1С₅₀ менее 50 нМ, "В" относится к значению 1С₅₀ в диапазоне от 50,01 до 100,0 нМ и "С" относится к значениям 1С₅₀ более 100 нМ.

- 52 029489

Результаты скрининга ίη-νίΐίο

8г. Νο	Пример	% ингибирования при	Величина 1С50 (нМ)
1 мкМ	10 мкМ
1.	Пример 1	89,97	96,26	А
2.	Пример 2	96,88	98,43	А
3.	Пример 3	23,45	34,59	-
4.	Пример 4	31,22	36,98	-
5.	Пример 5	98,44	99,0	А
6.	Пример 6	99,16	99,58	А
7.	Пример 7	95,26	94,76	А
8.	Пример 8	96,43	98,16	А
9.	Пример 9	86,45	96,89	С
10.	Пример 10	100	100	А
11.	Пример 11	98,06	97,75	А
12.	Пример 12	94,41	95,11	А
13.	Пример 13	91,69	91,71	А
14.	Пример 14	91,38	91,17	А
15.	Пример 15	76,38	95,85	С
16.	Пример 16	96,05	97,21	А
17.	Пример 17	84,89	95,97	В
18.	Пример 18	80,97	94,54	в
19.	Пример 19	94,48	94,87	А
20.	Пример 20	95,65	100	А
21.	Пример 21	92,24	92,44	А
22.	Пример 22	96,82	99,29	А
23.	Пример 23	98,15	96,72	А

- 53 029489

24.	Пример 24	95,79	97,79	А
25.	Пример 25	96,28	94,25	А
26.	Пример 26	31,30	33,68	-
27.	Пример 27	95,61	97,9	А
28.	Пример 28	30,18	62,89	-
29.	Пример 29	96,86	94,27	А
30.	Пример 30	47,11	88,92	-
31.	Пример 31	96,56	91,56	А
32.	Пример 32	94,58	90,44	А
33.	Пример 33	98,14	94,10	А
34.	Пример 34	96,87	92,03	А
35.	Пример 35	92,26	89,17	А
36.	Пример 36	95,67	96,43	А
37.	Пример 37	97,56	94,62	А
38.	Пример 38	96,84	93,45	А
39.	Пример 39	15,41	24,99	-
40.	Пример 40	9Д1	-	-
41.	Пример 41	5,13	-	-
42.	Пример 42	0,61	-	-
43.	Пример 43	6,99	1,02	-
44.	Пример 44	3,55	2,25	-
45.	Пример 45	97,89	93,7	В
46.	Пример 46	10,87	28,52	-
47.	Пример 47	51,96	91,94	-
48.	Пример 48	26,31	84,57	-

(-): не определено

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I)

- 54 029489

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где М выбран из -О- и -С(О)-;

X выбран из N и СН;

X^I выбран из N и СН;

в каждом случае К² независимо выбран из галогена, гидроксила и -СО^СН3)2; в каждом случае К³ независимо выбран из галогена и гидроксила; в каждом случае К⁴ независимо выбран из Р, С1, СН3, СР₃, СНР₂ и циклопропила;

К⁵ выбран из водорода, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН₂СН(СН₃)₂ и -СН₂СН₂СН₂СН₃;

т составляет 0, 1, 2 или 3;

η составляет 0, 1, 2 или 3;

р составляет 0, 1, 2, 3 или 4.

(*²)т

(1Ь)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X выбран из N и СН;

X¹ выбран из N и СН;

в каждом случае К² независимо выбран из галогена, гидроксила и -СО^СН₃)₂;

в каждом случае К³ независимо выбран из галогена и гидроксила;

в каждом случае К⁴ независимо выбран из Р, С1, СН₃, СР₃, СНР₂ и циклопропила;

К⁵ выбран из водорода, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2 и -СН2СН2СН2СН3; т составляет 0, 1, 2 или 3; η составляет 0, 1, 2 или 3; р составляет 0, 1, 2, 3 или 4.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

X представляет собой N или СН;

X^I представляет собой N или СН;

в каждом случае К² представляет собой независимо Р или -СО\(С11₃)₂;

в каждом случае К³ представляет собой Р;

К⁵ представляет собой водород, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2 или -СН2СН2СН2СН3;

т составляет 0 или 1;

η составляет 0 или 1; и

(Р⁴)р _ХМ

представляет собой фенокси, 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 2-(трифторметил)фенокси, 2,6дихлорфенокси, 2-хлор-6-(трифторметил)фенокси, 4-хлор-2-(трифторметил)фенокси, 2-хлор-6(дифторметил)фенокси, 2-хлор-6-циклопропилфенокси, бензоил, 2-фторбензоил, 2-хлорбензоил, 2,6дихлорбензоил, 2,6-дифторбензоил, 2-хлор-6-(трифторметил)бензоил или (2-хлор-6циклопропилфенил)карбонил.

3- фтор-4-{3-[2-(трифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил}бензойной кислоты;

⁽?³⁾" —

^г у_у представляет СООН СООН собой к—У , Р_ Р Р 'Н^^СООСН₂СН₃ -ζ /-СООСНз СООСН₂СН₃ СООСН₂СН₂СН₃ у_ Р_ Ч^^СООСН₂СН(СН₃)₂ СООСН₂СН₂СН₂СН₃или к—У ·

представляет собой фенокси, 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 2-(трифторметил)фенокси, 2,6дихлорфенокси, 2-хлор-6-(трифторметил)фенокси, 4-хлор-2-(трифторметил)фенокси, 2-хлор-6-(дифторметил)фенокси, 2-хлор-6-циклопропилфенокси, бензоил, 2-фторбензоил, 2-хлорбензоил, 2,6-дихлорбензоил, 2,6-дифторбензоил, 2-хлор-6-(трифторметил)бензоил или (2-хлор-6-циклопропилфенил)карбонил.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

4-(3 - {[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил }-1 Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин-1 -ил)бензойной слоты;

этил 4-{ 3-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-1 Н-индол-1 -ил } -3 -фторбензоата;

пропил 4-{3 -[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-1 Н-индол- 1-ил}-3 -фторбензоата;

бутил 4- { 3-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-1 Н-индол-1 -ил } -3 -фторбензоата;

этил 4-[3 -(2,6-дихлорбензоил)-7-фтор-1 Н-индол-1 -ил]-3 -фторбензоата;

пропил 4-[3-(2,6-дихлорбензоил)-7-фтор-1Н-индол-1-ил]-3-фторбензоата;

бутил 4-[3 -(2,6-дихлорбензоил)-7-фтор-1 Н-индол-1 -ил] -3 -фторбензоата;

этил 4-{ 3-[2-хлор-6-(трифторметил)фенокси] -1 Н-индазол-1 -ил}-3 -фторбензоата;

пропил 4- { 3-[2-хлор-6-(трифторметил)фенокси] -1 Н-индазол-1 -ил}-3 -фторбензоата;

бутил 4- { 3-[2-хлор-6-(трифторметил)фенокси] -1 Н-индазол- 1-ил}-3 -фторбензоата;

изопропил 4- { 3-[2-хлор-6-(трифторметил)фенокси] -1 Н-индазол-1 -ил}-3 -фторбензоата;

и их фармацевтически приемлемых солей.

4- { 3-[(2-хлор-6-циклопропилфенил)карбонил] -1 Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин- 1-ил} бензойной кислоты;

4- { 3-[(2,6-дихлорфенил)карбонил] -1 Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-1 -ил } бензойной кислоты;

4- { 3-[(2-хлор-6-циклопропилфенил)карбонил] -7-фтор-1 Н-индазол-1 -ил}бензойной кислоты;

4-(3 - {[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил }-1 Н-индазол-1 -ил)-3 -фторбензойной кислоты; 4-(3-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}-1Н-индазол-1-ил)бензойной кислоты;

4- { 3-[(2,6-дихлорфенил)карбонил] -7-фтор-1 Н-индазол-1 -ил } бензойной кислоты;

4-[3-(2,6-дихлорбензоил)-1 Н-индазол-1 -ил]-3 -фторбензойной кислоты;

4-(3 -бензоил-1 Н-индазол-1 -ил)-3 -фторбензойной кислоты;

4-[3-(2,6-дихлорбензоил)-1Н-индазол-1 -ил]бензойной кислоты;

- 56 029489

4- {3-[2-хлор-6-(трифторметил)бензоил]-1 Н-индол-1 -ил }-3-фторбензойной кислоты; 4-[3-(2,6-дихлорбензоил)-4-фтор-1Н-индол-1-ил]-3-фторбензойной кислоты; 4-[3-(2,6-дихлорбензоил)-5-фтор-1Н-индол-1-ил]-3-фторбензойной кислоты; 4-[3-(2,6-дихлорбензоил)-6-фтор-1Н-индол-1-ил]-3-фторбензойной кислоты; 4-[3-(2,6-дихлорбензоил)-7-фтор-1Н-индол-1-ил]-3-фторбензойной кислоты; 4-[3-(2,6-дихлорбензоил)-6-диметилкарбамоил-индол-1-ил]-3-фторбензойной кислоты; 4-[3-(2,6-дихлорбензоил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]-3-фторбензойной кислоты; 4-[3-(фенилкарбонил)-1Н-индазол-1-ил]бензойной кислоты;

4-{3-[(2-хлорфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}-3-фторбензойной кислоты;

4-{3-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}-3-фторбензойной кислоты;

4- {3-[(2,6-дифторфенил)карбонил] -1 Н-индол-1 -ил}бензойной кислоты;

4- {3-[(2-хлорфенил)карбонил] -1 Н-индол-1 -ил}бензойной кислоты;

4- {3-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-1 Н-индол-1 -ил}бензойной кислоты;

4- {3-[2-хлор-6-(дифторметил)фенокси] -7-фтор-1 Н-индазол-1 -ил}-3-фторбензойной кислоты; 4-[3-(2-хлор-6-циклопропилфенокси)-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензойной кислоты; 4-[3-(2-хлор-6-циклопропилфенокси)-7-фтор-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензойной кислоты; 4-{3-[(2-фторфенил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}бензойной кислоты;

4- {3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенокси] -1 Н-индазол- 1-ил }-3-фторбензойной кислоты; 4-{3-[2-хлор-6-(дифторметил)фенокси]-1Н-индазол-1-ил}-3-фторбензойной кислоты; 4-[3-(2,6-дихлорфенокси)-7-фтор-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензойной кислоты;

4- {3-[2-хлор-6-(трифторметил)фенокси] -1 Н-индазол- 1-ил }-3-фторбензойной кислоты;

4-[3-(2,6-дихлорфенокси)-1Н-индазол-1-ил]-3-фторбензойной кислоты;

4-[3-(2,6-дихлорфенокси)-1Н-индазол-1-ил)бензойной кислоты;

4-(3-фенокси-1Н-индазол-1-ил)бензойной кислоты;

4-[3-(3-метилфенокси)-1Н-индазол-1-ил]бензойной кислоты;

4- {3-[2-(трифторметил)фенокси] -1 Н-индазол- 1-ил} бензойной кислоты;

4-[3-(2-метилфенокси)-1Н-индазол-1-ил]бензойной кислоты;

4. Соединение по п.1 формулы (1а)

- 55 029489

соок⁵

или его фармацевтически приемлемая соль,

где в каждом случае К² независимо выбран из галогена, гидроксила и -СОК(СН3)2; в каждом случае К³ независимо выбран из галогена и гидроксила; в каждом случае К⁴ независимо выбран из Р, С1, СН3, СР₃, СНР₂ и циклопропила;

К⁵ выбран из водорода, -СН₃, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2 и -СН2СН2СН2СН3; т составляет 0, 1, 2 или 3;

η составляет 0, 1, 2 или 3; и

р составляет 0, 1, 2, 3 или 4.

5. Соединение по п.1 формулы (ГЬ)

СООР⁵

/ //

6. Соединение по п.1, выбранное из

7. Соединение по п.1 формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.1 формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1 формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1 формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного КОКу1, содержащая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, при этом фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель или разбавитель.