CN105980364A - 可用作RORγ调节剂的双环杂芳基吲哚类似物 - Google Patents

可用作RORγ调节剂的双环杂芳基吲哚类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN105980364A
CN105980364A CN201480074962.XA CN201480074962A CN105980364A CN 105980364 A CN105980364 A CN 105980364A CN 201480074962 A CN201480074962 A CN 201480074962A CN 105980364 A CN105980364 A CN 105980364A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
compound
chloro
phenyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480074962.XA
Other languages
English (en)
Inventor
S·达斯
S·S·乔杜里
A·托马斯
S·R·帕德施
V·G·德希穆克
P·D·瓦德卡
N·凯拉特卡尔-裘西
D·M·沙阿
M·巴杰帕伊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ichnos Sciences SA
Original Assignee
Glenmark Pharmaceuticals SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glenmark Pharmaceuticals SA filed Critical Glenmark Pharmaceuticals SA
Publication of CN105980364A publication Critical patent/CN105980364A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本公开是针对式(I)化合物和其药学上可接受的盐，其中X、X1、M、R2、R3、R4、R5、m、n和p如本文所限定，其可用作视黄酸相关孤儿受体γt(RORγt)的调节剂。这些化合物预防、抑制或抑止RORγt的作用并且因此可用于治疗RORγt介导的疾病、病症、症状或病状，例如，疼痛、炎症、COPD、哮喘、类风湿性关节炎、结肠炎、多发性硬化、神经变性疾病和癌症。

Description

可用作RORγ调节剂的双环杂芳基吲哚类似物
相关申请
本申请要求2013年12月10日提交的印度临时申请No.3853/MUM/2013；2014年2月14日提交的印度临时申请No.527/MUM/2014；和2014年7月04日提交的印度临时申请No.2172/MUM/2014的权益，所述临时申请各自特此以全文引用的方式并入。
技术领域
本专利申请是针对可用作视黄酸相关孤儿受体γt(RORγt)调节剂的双环杂芳基化合物。
背景技术
视黄酸相关孤儿受体(ROR)是属于类固醇激素核受体超家族的转录因子。所述ROR家族由三种成员组成，RORα、RORβ和RORγ，也分别称为NR1F1、NR1F2和NR1F3(并且各自由单独的基因RORA、RORB和RORC编码)。ROR含有大多数核受体所共有的四个主要结构域：N端A/B结构域、DNA结合结构域、铰链结构域和配体结合结构域。每个ROR基因产生若干同功异型物，它们仅在其N端A/B结构域不同。已鉴别出RORγ、RORγ1和RORγt(也称为RORγ2)的两种同功异型物。
RORγt是RORγ的截短形式，缺乏第一N端21氨基酸并且相比于在多种组织(心脏、大脑、肾脏、肺、肝脏和肌肉)中表达的RORγ，仅在淋巴系细胞和胚胎淋巴组织诱导物中表达(Sun等,《科学(Science)》,2000,288,2369-2372；Eberl等,《自然—免疫学(NatImmunol.)》,2004,5:64-73)。
RORγt已鉴别为Thl7细胞分化的关键调节剂。Thl7细胞是T辅助细胞的子集，其产生IL-17和其他促炎性细胞因子并且已经证实在若干小鼠自身免疫性疾病模型(包括实验自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原蛋白诱导的关节炎(CIA))中具有关键作用。此外，Thl7细胞还牵涉于包括多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、克罗恩氏病(Crohn's disease)和哮喘的多种人类炎症性和自身免疫性病症的病理学中(Jetten等,《核受体信号转导(Nucl.Recept.Signal)》,2009,7:e003；Manel等,《自然—免疫学(Nat Immunol.)》.,2008,9,641-649)。慢性自身免疫性疾病(包括多发性硬化和类风湿性关节炎)的发病机制源于对自身抗原的耐受性突破和浸润目标组织的自动侵袭性效应T细胞的发展。研究已证实，Thl7细胞是组织特异性自身免疫性中的发炎过程的重要驱动物之一(Steinman等,《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》,2008,205:1517-1522；Leung等,《细胞与分子免疫学(Cell.Mol.Immunol.)》,2010 7:182-189)。Th17细胞在疾病过程期间被激活并且负责募集其他炎性细胞类型，特别是嗜中性粒细胞，以介导目标组织中的病理学(Korn等,《免疫学年度评论(Annu.Rev.Immunol.)》,2009,27:485-517)并且RORγt已证实在Thl7细胞的致病反应中起关键作用(Ivanov等,《细胞(Cell)》,2006 126:1121-1133)。RORγt缺陷型小鼠已证实无Thl7细胞并且还导致EAE的改善。小鼠结肠炎模型中的RORγ的基因破坏还预防结肠炎发展(Buonocore等,《自然(Nature)》,2010,464:1371-1375)。RORγt在自身免疫性或炎症性疾病的发病机制中的作用已经在文献中充分证明。(Jetten等,《发育生物学进展(Adv.Dev.Biol.)》,2006,16:313-355；Meier等,《免疫学(Immunity)》,2007,26:643-654；Aloisi等,《自然评论：免疫学(Nat.Rev.Immunol.)》,2006,6:205-217；Jager等,《免疫学杂志(J.Immunol.)》,2009,183:7169-7177；Serafmi等,《大脑病理学(Brain Pathol.)》,2004,14:164-174；Magliozzi等,《大脑(Brain)》,2007,130:1089-1104；Barnes等,《自然评论：免疫学(Nat.Rev.Immunol.)》,2008,8:183-192)。
此外，RORγt也证实在其他非Thl7细胞例如肥大细胞中起关键作用(Hueber等,《免疫学杂志(J.Immunol.)》,2010,184:3336-3340)。此外已经在NK T细胞(Eberl等,《自然—免疫学(Nat.Immunol.)》,2004,5:64-73)和γ-δT细胞(Sutton等,《自然—免疫学(Nat.Immunol.)》,2009,31:331-341；Louten等,《过敏症与临床免疫学杂志(J AllergyClin.Immunol.)》,2009,123:1004-1011)中报道了RORγt表达和Thl7型细胞因子的分泌，这表明RORγt在这些细胞中的重要作用。
PCT公开No.WO 2012/139775、WO 2012/027965、WO2012/028100、WO 2012/100732、WO 2012/100734、WO2012/064744和WO 2013/171729公开了作为视黄酸相关孤儿受体γ(RORγ)受体活性调节剂的杂环化合物。
鉴于上述，需要调节RORγt活性并且因此将提供用于治疗与RORγt调节相关的疾病或病状的新方法的新型治疗剂。
本申请是针对作为RORγt受体调节剂的化合物。
发明内容
在一个方面，本发明涉及式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中，
M选自-O-和-C(O)-；
X选自N和CH；
X1选自N和CH；
R2的每次出现独立地选自卤素、羟基和-CON(CH3)2；
R3的每次出现独立地选自卤素和羟基；
R4的每次出现独立地选自卤素、C1-8烷基、卤基C1-8烷基和C3-6环烷基；
R5选自氢和C1-4烷基；
‘m’是0、1、2或3；
‘n’是0、1、2或3；并且
‘p’是0、1、2、3或4。
所述式(I)化合物可涉及一种或多种实施方案。式(I)的实施方案包括如下文所述的式(Ia)和式(Ib)的化合物。应理解，下述任何实施方案说明本发明并且不旨在将权利要求限制于所示例的特定实施方案。此外应理解，本文限定的实施方案可独立地或结合任何定义、本文限定的任何其他实施方案使用。因此，本发明涵盖各种独立描述的实施方案的所有可能的组合和排列。例如，本发明提供如上文所限定的式(I)化合物，其中M是-O-(根据下文限定的一个实施方案)，X是N(根据下文限定的另一个实施方案)并且R3是F(根据下文限定的另一个实施方案)。
根据一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中M是-O-。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中M是-C(O)-。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中X是N。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中X是CH。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中X1是N。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中X1是CH。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中X1是N或CH。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中R2的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)或-CON(CH3)2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中R2的每次出现独立地是F或-CON(CH3)2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中‘m’是0或1。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中R2的每次出现独立地是F或CON(CH3)2并且‘m’是0或1。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中R3的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中‘n’是0或1。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中R3的每次出现是F。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中R3的每次出现是F并且‘n’是0或1。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中R4的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、卤基C1-8烷基(例如CHF2或CF3)或C3-6环烷基(例如环丙基)。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中‘p’是0、1或2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中R4的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)、卤基C1-4烷基(例如CHF2或CF3)或C3-6环烷基(例如环丙基)；并且‘p’是0、1或2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中R4的每次出现独立地是F、Cl、CH3、CF3、CHF2或环丙基。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中R4的每次出现独立地是F、Cl、CH3、CF3、CHF2或环丙基；并且‘p’是0、1或2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中R4存在于苯环上的2位或3位，和任选地一个或多个其他位置(例如，R4存在于苯环上的2位和3位、2位和4位、2位和5位、2位和6位、3位和4位、3位和5位、或3位和6位)。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中R4存在于苯环上的2位和6位。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中是苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、2-(三氟甲基)苯氧基、2,6-二氯苯氧基、2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基、4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基、2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基、2-氯-6-环丙基苯氧基、苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2,6-二氯苯甲酰基、2,6-二氟苯甲酰基、2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基或(2-氯-6-环丙基苯基)羰基。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中是苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-环丙基苯基。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中R5是氢。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中R5是C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中是
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中
是
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中
M是-O-或-C(O)-；
X是N或CH；
X1是N或CH；
R2的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)或-CON(CH3)2；
R3的每次出现是卤素(例如F、Cl或Br)；
R4的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、卤基C1-8烷基(例如CHF2或CF3)或C3-6环烷基(例如环丙基)；
R5是氢或C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)；
‘m’是0或1；
‘n’是0或1；并且
‘p’是0、1或2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中
M是-O-或-C(O)-；
X是N或CH；
X1是N或CH；
R2的每次出现独立地是F或-CON(CH3)2；
R3的每次出现是F；
R4的每次出现独立地是F、Cl、CH3、CHF2、CF3或环丙基；
R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；
‘m’是0或1；
‘n’是0或1；并且
‘p’是0、1或2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中
X是N或CH；
X1是N或CH；
R2的每次出现独立地是F或-CON(CH3)2；
R3的每次出现是F；
R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；
‘m’是0或1；
‘n’是0或1；并且
是苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、2-(三氟甲基)苯氧基、2,6-二氯苯氧基、2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基、4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基、2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基、2-氯-6-环丙基苯氧基、苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2,6-二氯苯甲酰基、2,6-二氟苯甲酰基、2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基或(2-氯-6-环丙基苯基)羰基。
根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中是
是 并且
是苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、2-(三氟甲基)苯氧基、2,6-二氯苯氧基、2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基、4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基、2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基、2-氯-6-环丙基苯氧基、苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2,6-二氯苯甲酰基、2,6-二氟苯甲酰基、2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基或(2-氯-6-环丙基苯基)羰基。
根据一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其关于RORγt活性展现小于约500nM、优选小于约100nM、更优选小于约50nM的IC50值。
与如上文关于式(I)所述的基团M、X、X1、R2、R3、R4、R5、m、n和p(和其中限定的基团)有关的其他实施方案在下文关于式(Ia)或式(Ib)的化合物进行描述。应理解，这些实施方案不限于与式(Ia)或(Ib)结合使用，但独立地且单独地适用于式(I)化合物。例如，在下文描述的实施方案中，本发明提供其中R3是F的式(Ia)或式(Ib)的化合物，并且因此还提供其中R3是F的式(I)化合物。
本发明还提供式(Ia)化合物，其是式(I)化合物的一个实施方案。
因此，本发明提供式(Ia)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中，
R2的每次出现独立地选自卤素、羟基和-CON(CH3)2；
R3的每次出现独立地选自卤素和羟基；
R4的每次出现独立地选自卤素、C1-8烷基、卤基C1-8烷基和C3-6环烷基；
R5选自氢和C1-4烷基；
‘m’是0、1、2或3；
‘n’是0、1、2或3；并且
‘p’是0、1、2、3或4。
所述式(Ia)化合物可涉及一个或多个实施方案。应理解，下文的实施方案说明本发明并且不旨在将权利要求限制于所示例的特定实施方案。此外应理解，本文限定的实施方案可独立地或结合本文限定的任何其他实施方案的任何定义使用。因此，本发明涵盖各种独立描述的实施方案的所有可能的组合和排列。例如，本发明提供如上文所限定的式(Ia)化合物，其中R3是F(根据下文限定的一个实施方案)，‘n’是0或1(根据下文限定的另一个实施方案)并且‘p’是0、1或2(根据下文限定的另一个实施方案)。
根据一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中R2的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中‘m’是0或1。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中R2的每次出现是F；并且‘m’是0或1。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中R3的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中‘n’是0或1。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中R3的每次出现是卤素(例如F、Cl或Br)；并且‘n’是0或1。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中R3的每次出现是F。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中R3的每次出现是F；并且‘n’是0或1。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中R4的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、卤基C1-8烷基(例如CHF2或CF3)或C3-6环烷基(例如环丙基)。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中‘p’是0、1或2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中R4的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)、卤基C1-4烷基(例如CHF2或CF3)或C3-6环烷基(例如环丙基)；并且‘p’是0、1或2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中R4的每次出现独立地是F、Cl、CH3、CHF2、CF3或环丙基。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中R4的每次出现独立地是F、Cl、CH3、CHF2、CF3或环丙基；并且‘p’是1或2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中R4存在于苯环上的2位或3位，和任选地一个或多个其他位置(例如，R4存在于苯环上的2位和3位、2位和4位、2位和5位、2位和6位、3位和4位、3位和5位、或3位和6位)。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中R4存在于苯环上的2位和6位。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中是苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-环丙基苯基。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中R5是氢。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中R5是C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中是
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中
是
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中
R2的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)；
R3的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)；
R4的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、卤基C1-8烷基(例如CHF2或CF3)或C3-6环烷基(例如环丙基)；
R5是氢或C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)；
‘m’是0或1；
‘n’是0或1；并且
‘p’是0、1或2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中
R2的每次出现是F；
R3的每次出现是F；
R4的每次出现独立地是F、Cl、CH3、CHF2、CF3或环丙基；
R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；
‘m’是0或1；
‘n’是0或1；并且
‘p’是0、1或2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中
R2的每次出现是F；
R3的每次出现是F；
R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；
‘m’是0或1；
‘n’是0或1；并且
是苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-环丙基苯基。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其中是
是并且
是苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-环丙基苯基。
根据一个实施方案，特别地提供式(Ia)化合物，其关于RORγt活性展现小于约500nM、优选小于约100nM、更优选小于约50nM的IC50值。
本发明还提供式(Ib)化合物，其是式(I)化合物的一个实施方案。
因此，本发明提供式(Ib)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中，
X选自N和CH；
X1选自N和CH；
R2的每次出现独立地选自卤素、羟基和-CON(CH3)2；
R3的每次出现独立地选自卤素和羟基；
R4的每次出现独立地选自卤素、C1-8烷基、卤基C1-8烷基和C3-6环烷基；
R5选自氢和C1-4烷基；
‘m’是0、1、2或3；
‘n’是0、1、2或3；并且
‘p’是0、1、2、3或4。
所述式(Ib)化合物可涉及一个或多个实施方案。应理解，下文的实施方案说明本发明并且不旨在将权利要求限制于所示例的特定实施方案。此外应理解，本文限定的实施方案可独立地或结合本文限定的任何其他实施方案的任何定义使用。因此，本发明涵盖各种独立描述的实施方案的所有可能的组合和排列。例如，本发明提供如上文所限定的式(Ib)化合物，其中R3是F(根据下文限定的一个实施方案)，‘n’是0或1(根据下文限定的另一个实施方案)并且‘p’是0、1或2(根据下文限定的另一个实施方案)。
根据一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中X是N。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中X是CH。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中X1是N。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中X1是CH。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中X1是N或CH。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中R2的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中‘m’是0或1。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中R2的每次出现是F。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中R2的每次出现是F；并且‘m’是0或1。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中R3的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中‘n’是0或1。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中R3的每次出现是卤素(例如F、Cl或Br)；并且‘n’是0或1。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中R3的每次出现是F。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中R3的每次出现是F；并且‘n’是0或1。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中R4的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、卤基C1-8烷基(例如CHF2或CF3)或C3-6环烷基(例如环丙基)。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中‘p’是0、1或2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中R4的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)、卤基C1-4烷基(例如CHF2或CF3)或C3-6环烷基(例如环丙基)；并且‘p’是0、1或2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中R4的每次出现独立地是F、Cl、CH3、CF3、CHF2或环丙基。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中R4的每次出现独立地是F、Cl、CH3、CF3、CHF2或环丙基；并且‘p’是1或2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中R4存在于苯环上的2位或3位和任选地一个或多个其他位置(例如，R4存在于苯环上的2位和3位、2位和4位、2位和5位、2位和6位、3位和4位、3位和5位、或3位和6位)。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中R4存在于苯环上的2位和6位。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中是苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-环丙基苯基。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中R5是氢。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中R5是C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中是
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中
是
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中
X是CH或N；
X1是N或CH；
R2的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)；
R3的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)；
R4的每次出现独立地是卤素(例如F、Cl或Br)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、卤基C1-8烷基(例如CHF2或CF3)或C3-6环烷基(例如环丙基)；
R5是氢或C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)；
‘m’是0或1；
‘n’是0或1；并且
‘p’是0、1或2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中
X是N或CH；
X1是N或CH；
R2的每次出现是F；
R3的每次出现是F；
R4的每次出现独立地是F、Cl、CH3、CHF2、CF3或环丙基；
R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；
‘m’是0或1；
‘n’是0或1；并且
‘p’是0、1或2。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中
X是N或CH；
X1是N或CH；
R2的每次出现是F；
R3的每次出现是F；
R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；
‘m’是0或1；
‘n’是0或1；并且
是苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-环丙基苯基。
根据另一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其中是
是 并且
是苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-环丙基苯基。
根据一个实施方案，特别地提供式(Ib)化合物，其关于RORγt活性展现小于约500nM、优选小于约100nM、更优选小于约50nM的IC50值。
本发明的化合物包括实施例1-48中的化合物。因此，在一个实施方案中，所述式(I)化合物选自
4-[3-(2-甲基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸；
4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸；
4-[3-(3-甲基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸；
4-(3-苯氧基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1H-吲唑-1-基)苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸；
3-氟-4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸；
4-{3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸；
4-{3-[2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-{3-[2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2-氯-6-环丙基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2-氯-6-环丙基苯氧基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-{3-[(2-氟苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
4-{3-[(2,6-二氟苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸；
4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸；
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-6-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯-苯甲酰基)-6-二甲基氨甲酰基-吲哚-1-基]-3-氟-苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-(苯基羰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸；
4-(3-苯甲酰基-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸；
4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸；
4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-苯甲酸；
4-{3-[(2-氯-6-环丙基苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸；
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸；
4-{3-[(2-氯-6-环丙基苯基)羰基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸；
4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯甲酸；
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯；
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸丙酯；
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸丁酯；
4-[3-(2,6-二氯-苯甲酰基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯；
4-[3-(2,6-二氯-苯甲酰基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸丙酯；
4-[3-(2,6-二氯-苯甲酰基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸丁酯；
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯；
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸丙酯；
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸丁酯；
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸异丙酯；
和其药学上可接受的盐。
应理解，式(I)、(Ia)和(Ib)在结构上涵盖所有几何异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体、N-氧化物和其药学上可接受的盐。
如本文所定义，本发明化合物的酯是指母体化合物的修饰形式或前体，其已经被酯化并且被设计以增强递送特性并且在身体内被转化成所述母体化合物。
酯(例如，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中变量R5是C1-4烷基)是在结构上与母体酸性药物化合物(变量R5是H)有关的实体，其在施用后由于代谢过程(例如敏感性官能团的酶促或化学水解)而在体内释放母体药物。
本申请还提供药物组合物，其包括至少一种本文描述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选地，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种本文描述的化合物。本文描述的化合物可能与药学上可接受的赋形剂(例如载体或稀释剂)相缔合或被载体稀释，或者封入可以呈片剂、胶囊、药囊、纸或其他容器形式的载体内。
本发明的化合物和药物组合物可用于抑制RORγt的活性。因此，本发明还提供抑制有需要的受试者中的RORγt的方法，其通过向所述受试者施用可有效造成这种受体抑制的量的一种或多种本文描述的化合物来实现。
在另一个方面，本发明涉及治疗由RORγt调节的疾病、病症或病状(例如自身免疫性疾病、炎症性疾病、呼吸道病症、疼痛和癌症)的方法，其包括向有需要的受试者施用根据任何本文描述的实施方案的化合物。
在另一个其他方面，本发明涉及治疗由RORγt调节的疾病、病症或病状(例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、咳嗽、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、关节炎、骨关节炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、结肠炎、溃疡性结肠炎和炎症性肠病)的方法，其包括向有需要的受试者施用根据任何本文描述的实施方案的化合物。
具体实施方式
定义
术语“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指在主链中仅包括碳和氢原子、不含不饱和度、具有一至八个碳原子(即C1-8烷基)并且通过单键连接至分子其余部分的烃链基团，例如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基链。术语“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基链。除非相反地阐述或叙述，否则本文描述或要求保护的所有烷基可能是直链或支链的。
术语“卤烷基”是指连接至如上文所定义的烷基的至少一个卤基(选自F、Cl、Br或I)(即，卤基C1-8烷基)。这种卤烷基部分的实例包括(但不限于)三氟甲基、二氟甲基和氟甲基。术语“卤基C1-4烷基”是指连接具有1至4个碳原子的烷基链的至少一个卤基。除非相反地阐述或叙述，否则本文描述的所有卤烷基可能是直链或支链的。
术语“羟基C1-4烷基”是指其中不同碳原子上的一至三个氢原子被羟基代替的如上文所定义的C1-4烷基(即羟基C1-4烷基)。羟基C1-4烷基部分的实例包括(但不限于)-CH2OH和-C2H4OH。
术语“环烷基”表示具有3至约12个碳原子的非芳族单环或多环环系(即C3-12环烷基)。单环环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基的实例包括(但不限于)全氢萘基、金刚烷基和降冰片烷基、桥接环状基团或螺双环基团，例如，螺(4,4)壬-2-基。术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个碳原子的环状环。“C3-6环烷基”的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳族基团(即C6-14芳基)，包括单环、双环和三环芳族体系，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。
除非另外说明，否则术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5至14元芳族杂环基团(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基可能是单环、双环或三环体系。所述杂芳基环基团可能在导致产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至主要结构。这些杂芳基环基团的实例包括(但不限于)噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、***基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基和酞嗪基。
术语“药学上可接受的盐”包括由药学上可接受的碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。这些盐的实例包括(但不限于)乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇基对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸盐。从无机碱衍生的盐的实例包括(但不限于)铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠和锌。
术语状态、病症或病状的“治疗”包括：(a)预防或延迟在可能罹患或易患上状态、病症或病状但尚未经历或显示所述状态、病症或病状的临床或亚临床症状的受试者中发展的所述状态、病症或病状的临床症状的出现；(b)抑制状态、病症或病状，即抑止或降低疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展；或(c)减轻疾病，即造成状态、病症或病状或者至少一种其临床或亚临床症状的衰退。
术语“受试者”包括哺乳动物(特别是人类)和其他动物，例如家养动物(例如，家庭宠物，包括猫和狗)和非家养动物(例如野生动物)。
“治疗有效量”是指化合物当施用至受试者用于治疗状态、病症或病状时足以实现这种治疗的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病和其严重程度以及待治疗的受试者的年龄、体重、身体状况和反应性而改变。
药物组合物
本发明的化合物通常以药物组合物形式施用。这些组合物可以使用制药技术中众所周知的程序来制备并且包含至少一种本发明化合物。本文描述的药物组合物包含一种或多种本文描述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。通常，药学上可接受的赋形剂由监管机构批准或通常被视为对于人类或动物使用是安全的。所述药学上可接受的赋形剂包括(但不限于)载体、稀释剂、助流剂和润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、胶凝剂、增粘剂、溶剂等。
合适的载体的实例包括(但不限于)水、盐溶液、醇、聚乙二醇、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸酯和聚氧乙烯。
本文描述的药物组合物还可包括一种或多种药学上可接受的辅助剂、润湿剂、悬浮剂、防腐剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色剂或上述物质的任何组合。
所述药物组合物可呈常规形式，例如，胶囊、片剂、溶液、悬浮液、注射剂或用于局部应用的产品。此外，本发明的药物组合物可被配制以提供所需释放曲线。
呈纯形式或于适当药物组合物中的本发明化合物的施用可以使用这些化合物或药物组合物的任何可接受的施用途径进行。所述施用途径可以是有效地将专利申请的活性化合物运输至适当或所需作用部位的任何途径。合适的施用途径包括(但不限于)口服、经鼻、含服、经皮、皮内、透皮、肠胃外、经直肠、皮下、静脉内、尿道内、肌内和经局部。
固体口服制剂包括(但不限于)片剂、胶囊(软或硬明胶)、糖衣药丸(含有呈粉末或球粒形式的活性成分)、锭剂和糖锭。
液体制剂包括(但不限于)糖浆、乳液和无菌可注射液体，例如悬浮液或溶液。
所述化合物的局部剂型包括(但不限于)软膏、糊剂、乳膏、洗剂、散剂、溶液、滴眼剂或滴耳剂、浸渗敷料，并且可含有适当的常规添加剂，例如防腐剂、辅助药物渗透的溶剂。
本文描述的药物组合物可通过常规技术来制备，例如，如《雷明顿药物科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》,第20版,2003(LippincottWilliams&Wilkins)中所述。
用于治疗本文描述的疾病和病状的化合物的合适剂量可以通过相关领域的技术人员来确定。通常基于从动物研究获得的初步证据通过在人类中的剂量范围研究来确定治疗剂量。剂量必须足以产生所需治疗益处而不造成不希望的副作用。施用模式、剂型和合适的药物赋形剂也可以由本领域技术人员充分使用和调整。所有改变和修改涵盖在本专利申请的范围内。
治疗方法
本发明的化合物是特别可用的，因为它们抑制视黄酸相关孤儿受体γ、特别是视黄酸相关孤儿受体γt(RORγt)的活性，即，它们预防、抑制或抑止RORγt的作用和/或可引起RORγt调节作用。本发明的化合物因此可用于治疗其中需要RORγ活性和特别是RORγt的抑制的那些病状。
本专利申请的化合物是RORγt的调节剂并且可用于治疗由RORγt介导的疾病/病症。因此，本发明的化合物和药物组合物可用于治疗由RORγt介导的炎症性、代谢性和自身免疫性疾病。
术语“自身免疫性疾病”将被本领域技术人员理解为是指当免疫***错误地攻击和破坏健康的身体组织时发生的病状。自身免疫性病症可导致一种或多种类型的身体组织的破坏、器官的异常生长和器官功能的变化。自身免疫性病症可能影响一种或多种器官或组织类型，其包括(但不限于)血管、***、内分泌腺如甲状腺或胰腺、关节、肌肉、红血细胞和皮肤。自身免疫性(或自身免疫相关)病症的实例包括多发性硬化、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、克罗恩氏病、胃肠道障碍、炎症性肠病、肠易激综合征、结肠炎、溃疡性结肠炎、Sjorgen综合征、特应性皮炎、视神经炎、呼吸障碍、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、I型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、格林-巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)、牛皮癣性关节炎、格雷夫斯病、过敏症、骨关节炎、川崎病、粘膜利什曼病、桥本氏甲状腺炎、恶性贫血、阿狄森氏病(Addison's disease)、全身性红斑狼疮、皮肌炎、Sjogren综合征、红斑狼疮、重症肌无力、活动性关节炎、乳糜泻-口炎性腹泻(麸质敏感性肠病)、格雷夫斯病、胸腺生成(thymopoiesis)和狼疮。
本专利申请的化合物还可用于治疗炎症。术语“炎症”将由本领域技术人员理解为包括以局部化或全身性保护反应为特征的任何病状，其可能由身体创伤、感染、慢性疾病和/或对于外界刺激的化学和/或生理反应(例如作为过敏反应的一部分)引起。可用来破坏、稀释或螯合损害剂和受损组织的任何这样的反应可体现为例如发热、肿胀、疼痛、发红、血管扩张和/或血流量增加、被蛋白侵入受影响区域。
术语“炎症”也应理解为包括任何炎症性疾病、病症或病状本身，具有与其相关的炎性成分的任何病状，和/或以炎症作为症状为特征的任何病状，尤其包括急性、慢性、溃疡性、特异性、过敏性、病原体感染、由于超敏性造成的免疫反应、进入异物、身体损伤和坏死性炎症，以及本领域技术人员已知的其他形式的炎症。出于本专利申请的目的，所述术语因此还包括炎症性疼痛、全身性疼痛和/或发热。
本发明的化合物可用于治疗关节炎，包括(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、全身性红斑狼疮和少年关节炎、骨关节炎、胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)和其他关节炎性病状。
本发明的化合物可用于治疗呼吸道病症，包括(但不限于)慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛和咳嗽。
其他呼吸道病症包括(但不限于)支气管炎、细支气管炎、支气管扩张、急性鼻咽炎、急性和慢性鼻窦炎、上颌窦炎、咽炎、扁桃体炎、喉炎、气管炎、会厌炎、喉炎、慢性扁桃体和腺样体疾病、扁桃体和腺样体的肥大、扁桃体周围脓肿、鼻炎、鼻子脓肿或溃疡、肺炎、病毒性和细菌性肺炎、支气管肺炎、流行性感冒、外源性过敏性肺泡炎、煤工尘肺病、石棉肺、尘肺病、肺病、由于化学烟雾、蒸气和其他外部试剂造成的呼吸道病状、肺气肿、胸膜炎、气胸、肺和纵膈脓肿、肺充血和血液沉积、炎症后肺纤维化、其他肺泡和壁层肺泡肺病、特发性纤维性肺泡炎、Hamman-Rich综合征、肺不张、ARDS、急性呼吸衰竭、纵隔炎。
本发明的化合物也可用于治疗疼痛病状。所述疼痛可能是急性或慢性疼痛。因此，本发明的化合物可用于治疗例如炎症性疼痛、关节炎疼痛、神经性疼痛、手术后疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性疼痛、癌症疼痛、由于烧伤造成的疼痛；偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、病毒性、寄生虫或细菌性感染、创伤后损伤或与肠易激综合征相关的疼痛。
本发明的化合物此外可用于治疗胃肠道障碍，例如(但不限于)肠易激综合征、炎症性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、胆绞痛和其他胆道病症、肾绞痛、腹泻主导型IBS和与胃肠道扩张相关的疼痛。
此外，本发明的化合物可用于治疗癌症，和与癌症相关的疼痛。这些癌症包括例如多发性骨髓瘤和与多发性骨髓瘤相关的骨骼疾病、黑素瘤、髓母细胞瘤、急性骨髓性白血病(AML)、头和颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、胃癌、膀胱癌和结肠癌。
本发明的化合物可用于治疗选自以下的疾病、病症、综合征或病状：慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、咳嗽、疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、关节炎、骨关节炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、结肠炎、溃疡性结肠炎和炎症性肠病。
本文描述的任何治疗方法包括向有需要的受试者(特别是人类)施用有效量的根据式I、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及本文描述的化合物用于制备用于治疗由RORγt介导的疾病的药物的用途。
本发明的化合物在上述病状的治疗性和/或预防性治疗中都是有效的。对于上述治疗性用途，所施用的剂量可随着所用的化合物、施用模式、所需治疗和病症而改变。
所施用的本发明化合物的日剂量可在约0.05mg/kg至约100mg/kg范围内。
一般制备方法
本文描述的化合物，包括通式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物和特定实施例，是通过方案1至10中所描绘的合成方法来制备的。此外，在以下方案中，当提及特定酸、碱、试剂、偶联试剂、溶剂等时，应理解，可使用其他合适的酸、碱、试剂、偶联试剂、溶剂等并且其包括在本发明的范围内。反应条件(例如，温度、反应持续时间或其组合)的修改预期作为本发明的一部分。使用一般反应顺序获得的化合物可能具有不足纯度。这些化合物可以使用本领域技术人员已知的任何用于纯化有机化合物的方法(例如，结晶或使用合适比率的不同溶剂的硅胶或氧化铝柱色谱法)来纯化。所有可能的几何异构体和立体异构体涵盖在本发明的范围内。
本文使用的原料可购得或者通过本领域普通技术人员已知的方法或通过本文公开的方法来制备。一般来说，本发明的中间体和化合物可以通过如下反应方案来制备。
用于合成通式(Ia-A)的化合物(其中R2、R3、R4、‘m’、‘n’和‘p’是如关于式(Ia)化合物所限定)的一般方法示于方案1中。因此，式(1)的4-氨基苯甲酸乙酯在与亚硝酸钠和氯化锡反应时可得到式(2)的苯基肼化合物。所述式(2)化合物在与式(3a)的靛红酸酐在碱如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下进行偶联反应时就地形成相应的氨基甲酸苯酯，接着脱羧化，得到式(4)的苯基酰肼。可选地，式(4)的中间体化合物还可以通过苯基肼衍生物(2)与被取代的邻氨基苯甲酸(3b)在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并***(HOBT)和碱如N-甲基吗啉的存在下的反应来制备。所述式(4)化合物在用亚硝酸钠和浓盐酸处理时可得到式(5)的吲唑化合物。
式(5)化合物与式(6)的苯基硼酸化合物的反应可得到式(7)化合物。在一个实施方案中，式(5)化合物可与式(6)化合物在催化剂如乙酸铜存在下反应。在另一个实施方案中，式(5)化合物可与式(6)化合物在合适的碱存在下反应。所述合适的碱可能是三乙胺或吡啶。所述反应可在合适的溶剂或溶剂混合物下进行。所述合适的溶剂可能是DCM。
在另一个实施方案中，式(5)化合物可与式(6)化合物在DCM中在乙酸铜和三乙胺存在下反应。
式(7)化合物的酯水解可得到式(Ia-A)化合物。在一个实施方案中，式(7)化合物的酯水解可在合适的碱存在下进行。所述合适的碱可能是NaOH、KOH或LiOH。所述反应可在合适的溶剂或其混合物中进行。所述合适的溶剂可能是THF、甲醇、水或其混合物。
在一个实施方案中，式(7)化合物得到式(Ia-A)化合物的酯水解可在选自THF、甲醇和水或其组合的溶剂中使用LiOH进行。
在另一个实施方案中，式(Ia-A)化合物可任选地进一步转化成药学上可接受的盐。
方案1
可选地，如方案2中所述，式(Ia-A)化合物也可以从式(5)的3-羟基吲唑化合物来制备。因此，中间体(5)在与式(8)的适当卤基硝基化合物(其中Z可以是F、Cl或Br)反应时可得到中间体(9)。中间体(9)的硝基可被还原，得到相应的胺中间体，其在用亚硝酸叔丁酯处理时可通过形成其重氮盐而得到脱氨化产物(10)或者可以通过用氯化铜(II)淬灭所述重氮盐而用氯置换。
式(10)化合物的酯水解可得到式(Ia-A)化合物。在一个实施方案中，式(10)化合物的酯水解可在合适的碱存在下进行。所述合适的碱可能是NaOH、KOH或LiOH。所述反应可在合适的溶剂或其混合物中进行。所述合适的溶剂可能是THF、甲醇、水或其组合。
在一个实施方案中，式(10)化合物得到式(Ia-A)化合物的酯水解可在选自THF、甲醇和水或其组合的溶剂中使用LiOH进行。
在另一个实施方案中，所述式(Ia-A)化合物可任选地进一步转化成药学上可接受的盐。
方案2
用于合成式(Ib-A)化合物(其中X1、R2、R3、R4、‘m’、‘n’和‘p’如关于式(Ib)化合物所限定)的方法示于方案3中。式(11)的吲哚化合物在与4-碘苯甲酸乙酯衍生物(12)在碱如碳酸氢钾存在下使用L-脯氨酸和碘化铜反应时可得到式(13)的酯中间体化合物。苯甲酰氯中间体{通过苯甲酸衍生物(14)与草酰氯的反应就地形成}和氯化铝可与中间体(13)反应得到相应的酮酯中间体，接着与氢氧化锂介导的乙酯中间体的水解反应可得到通式(Ib-A)的最终化合物。
在一个实施方案中，所述式(Ib-A)化合物可任选地进一步转化成药学上可接受的盐。
方案3
还可以如方案4中所示来制备式(Ib-B)化合物(其中R2、R3、R4、‘m’、‘n’和‘p’如关于式(Ib)化合物所限定)。式(11a)的吲哚化合物与式(15)的苯甲酰氯化合物在氯化铝、乙基溴化镁和氯化锌的存在下的反应可得到式(16)的酮基吲哚化合物。式(16)化合物与式(12)的4-碘苯甲酸乙酯化合物使用碱如碳酸氢钾和L-脯氨酸在碘化铜存在下的N-芳基化可得到酯中间体，其在氢氧化锂介导的水解时可得到式(Ib-B)的最终化合物。
在一个实施方案中，所述式(Ib-B)化合物可任选地进一步转化成药学上可接受的盐。
方案4
用于合成式(Ib-C)化合物(其中R2、R3、R4、‘m’、‘n’和‘p’如关于式(Ib)化合物所限定)的一般方法示于方案5中。因此，靛红衍生物(17)发生碱介导的水解，接着用亚硝酸钠和浓硫酸处理可得到相应的重氮中间体。使用氯化锡和浓盐酸将因此获得的重氮中间体环化可得到式(18)的吲唑中间体。可通过使用EDCI.HCl和碱如吡啶使中间体(18)与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应来获得式(19)的Weinreb酰胺化合物。中间体(19)与式(20)的芳基溴化镁的Grignard反应可得到式(21)的酮中间体。中间体(21)与式(12)的4-碘苯甲酸乙酯化合物发生N-芳基化，接着进行氢氧化锂介导的水解，可得到式(Ib-C)的最终化合物。
在一个实施方案中，所述式(Ib-C)化合物可任选地进一步转化成药学上可接受的盐。
方案5
式(Ib-D)的吲唑衍生物(其中X1、R2、R3、R4、‘m’、‘n’和‘p’如关于式(Ib)化合物所限定)也可以如方案6中所示来制备。式(22)的3-卤基吲唑化合物(其中Z可能是卤素，例如F、Cl或Br)在使用式(23)的1-卤基甲基-4-甲氧基苯(其中Z可能是卤素，例如F、Cl或Br)和碱如氢化钠进行苄基化反应时可得到式(24)的N保护的中间体化合物。通过中间体(24)与异丙基氯化镁的反应产生的亲核试剂进一步可与式(25)的苯甲醛化合物反应以得到式(26)的羟基吲唑化合物。式(26)的羟基吲唑使用适当的氧化剂如Dess-Martin高碘烷、氧化锰等氧化成酮基可得到相应的苯甲酰基中间体，其在使用三氟甲磺酸和三氟乙酸进行脱保护时可得到式(27)的吲唑化合物。用4-碘苯甲酸乙酯衍生物将中间体(27)进行N-芳基化，接着氢氧化锂介导的水解可得到通式(Ib-D)的最终化合物。
在一个实施方案中，所述式(Ib-D)的化合物可任选地进一步转化成药学上可接受的盐。
方案6
用于合成通式(I)化合物(其中M、X、X1、R2、R3、R4、‘m’、‘n’和‘p’如关于式(I)化合物所限定)的一般方法示于方案7中。
方案7
用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(i)使式(28)化合物与式(29)化合物(其中R5是C1-4烷基)反应，得到式(I)化合物；
(ii)任选地使所述式(I)化合物水解，得到其中R5是H的式(I)化合物；和
(iii)任选地将所述式(I)化合物转化成其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，使式(28)化合物与式(29)化合物在碘化铜和L-脯氨酸存在下反应。
在另一个实施方案中，使式(28)化合物与式(29)化合物在合适的碱存在下反应。所述合适的碱可能是碳酸氢钾。
在另一个实施方案中，使式(28)化合物与式(29)化合物在合适的溶剂或其混合物中反应。所述合适的溶剂可能是DMSO。
在另一个实施方案中，使式(28)化合物与式(29)化合物在DMSO中在碘化铜、碳酸氢钾和L-脯氨酸存在下反应。
在另一个实施方案中，在合适的碱存在下进行式(I)化合物的水解。所述合适的碱可能是NaOH、KOH或LiOH。
在另一个实施方案中，在合适的溶剂或溶剂混合物中进行式(I)化合物的水解。所述合适的溶剂可能是THF、甲醇、水或其混合物。
在另一个实施方案中，在选自THF、甲醇和水的溶剂混合物中在NaOH、KOH或LiOH存在下进行式(I)化合物的水解。
在另一个实施方案中，在选自THF、甲醇、水和其任何组合的溶剂中使用LiOH进行式(I)化合物的水解。
在另一个实施方案中，所述式(I)化合物可任选地进一步转化成药学上可接受的盐。
用于合成通式(I”)化合物(其中M、X、X1、R2、R3、R4、‘m’、‘n’和‘p’如关于式(I)化合物所限定并且R5*是C1-4烷基)的方法示于方案8中。
方案8
用于制备式(I”)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括：
将式(I')化合物转化成式(I”)化合物(其中R5*是C1-4烷基)；和任选地将所述式(I”)化合物转化成其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，可使所述式(I')化合物与卤基C1-4烷基在合适的碱存在下反应以获得所述式(I”)化合物。所述合适的碱可能是碳酸钾。
在另一个实施方案中，可使所述式(I')化合物与卤基C1-4烷基在合适的溶剂或溶剂混合物中反应以获得所述式(I”)化合物。所述合适的溶剂可能是DMF。
在另一个实施方案中，可使所述式(I')化合物与卤基C1-4烷基(例如溴丙烷、碘丁烷或溴丁烷)在DMF中在碳酸钾存在下反应以获得式(I”)化合物。
在另一个实施方案中，可使所述式(I')化合物与羟基C1-4烷基在合适的酸存在下反应以获得式(I”)化合物。所述合适的酸可能是硫酸。
在另一个实施方案中，可在回流温度下在硫酸存在下用羟基C1-4烷基处理所述式(I')化合物以获得式(I”)化合物。
用于合成通式(Ia)化合物(其中R2、R3、R4、‘m’、‘n’和‘p’如关于式(Ia)化合物所限定)的一般方法示于方案9中。
方案9
用于制备式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(i)使式(31)化合物(其中R5是C1-4烷基)与式(6)化合物反应以得到式(Ia)化合物；
(ii)任选地使所述式(Ia)化合物水解以得到其中R5是H的式(Ia)化合物；和
(iii)任选地将所述式(Ia)化合物转化成其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，使式(31)化合物与式(6)化合物在乙酸铜存在下反应。
在另一个实施方案中，使式(31)化合物与式(6)化合物在合适的碱存在下反应。所述合适的碱可能是三乙胺或吡啶。
在另一个实施方案中，使式(31)化合物与式(6)化合物在合适的溶剂或溶剂混合物中反应。所述合适的溶剂可能是DCM。
在另一个实施方案中，使式(31)化合物与式(6)化合物在DCM中在乙酸铜和三乙胺存在下反应。
在另一个实施方案中，在合适的碱存在下进行式(Ia)化合物的水解。所述合适的碱可能是NaOH、KOH或LiOH。
在另一个实施方案中，在合适的溶剂或溶剂混合物中进行式(Ia)化合物的水解。所述合适的溶剂可能是THF、甲醇、水或其组合。
在另一个实施方案中，在选自THF、甲醇和水的溶剂混合物中在NaOH、KOH或LiOH存在下进行式(Ia)化合物的水解。
在另一个实施方案中，在选自THF、甲醇、水和其任何组合的溶剂中使用LiOH进行式(Ia)化合物的水解。
在另一个实施方案中，所述式(Ia)化合物可任选地进一步转化成药学上可接受的盐。
用于合成通式(Ib)化合物(其中X、X1、R2、R3、R4、‘m’、‘n’和‘p’如关于式(Ia)化合物所限定)的一般方法示于方案10中。
方案10
用于制备式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(i)使式(32)化合物与式(29)化合物(其中R5是C1-4烷基)反应以得到式(Ib)化合物；
(ii)任选地使所述式(Ib)化合物水解以得到其中R5是H的式(Ib)化合物；和
(iii)任选地将所述式(Ib)化合物转化成其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，使式(32)化合物与式(29)化合物在催化剂如碘化铜和L-脯氨酸存在下反应。
在另一个实施方案中，使式(32)化合物与式(29)化合物在合适的碱存在下反应。所述合适的碱可能是碳酸氢钾。
在另一个实施方案中，使式(32)化合物与式(29)化合物在合适的溶剂或其混合物中反应。所述合适的溶剂可能是DMSO。
在另一个实施方案中，使式(32)化合物与式(29)化合物在DMSO中在碘化铜、碳酸氢钾和L-脯氨酸存在下反应。
在另一个实施方案中，在合适的碱存在下进行式(Ib)化合物的水解。所述合适的碱可能是NaOH、KOH或LiOH。
在另一个实施方案中，在合适的溶剂或溶剂混合物中进行式(Ib)化合物的水解。所述合适的溶剂可能是THF、甲醇、水或其混合物。
在另一个实施方案中，在选自THF、甲醇和水的溶剂混合物中在NaOH、KOH或LiOH存在下进行式(Ib)化合物的水解。
在另一个实施方案中，在选自THF、甲醇、水和其任何组合的溶剂中使用LiOH进行式(Ib)化合物的水解。
在另一个实施方案中，所述式(Ib)化合物可任选地进一步转化成药学上可接受的盐。
实验
除非另外说明，否则处理包括将反应混合物分配在括号内指出的有机相与水相之间，分离各层和经硫酸钠干燥有机层，过滤和蒸发溶剂。除非另外提及，否则纯化包括通常使用具有合适极性的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相的硅胶色谱技术进行纯化。不同洗脱剂体系的使用示于括号内。
在实施例和测定法中使用的缩写、符号和术语通篇具有以下含义：DCM：二氯甲烷；DMSO-d6：六氘代二甲亚砜；DMSO二甲亚砜；1H NMR：质子核磁共振；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；EDCI.HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐；HOBT：1-羟基苯并***；NaOH：氢氧化钠；KOH：氢氧化钾；LiOH：氢氧化锂；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；THF：四氢呋喃；HCl：盐酸；Na2SO4：硫酸钠；J：耦合常数，单位是Hz；h：小时；RT或rt：室温(22-26℃)；APCI-MS：大气压化学电离质谱；MHz：兆赫兹
中间体
中间体1
4-(3-羟基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸乙酯
步骤1：4-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐：
向搅拌和冷却(-20℃)的4-氨基苯甲酸乙酯(2g，12.181mmol)于浓盐酸(22mL)中的溶液中添加亚硝酸钠水溶液(925mg，13.40mmol)。将这种混合物非常缓慢地添加至预冷却(-10℃)的氯化锡(13.8g，60.905mmol)于浓盐酸(15mL)中的混合物中并在相同温度下搅拌30分钟。将所得沉淀物过滤并用二***(2×20mL)洗涤，得到2.2g呈灰白色固体状的标题产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29(t,J＝7.2Hz,3H),4.26(q,J＝7.5Hz,2H),6.99(d,J＝7.8Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),8.95(br s,1H),10.48(br s,2H)；APCI-MS(m/z)181(M+H)+。
步骤2：4-{2-[(2-氨基苯基)羰基]肼基}苯甲酸乙酯：
向步骤1中间体(2g，9.25mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中添加DIPEA(1.4mL，0.87mmol)并在室温下搅拌15分钟。将靛红酸酐(1.5g，9.250mmol)添加至反应混合物并回流16小时。减压浓缩反应混合物，得到粘性残余物，通过硅胶柱色谱法纯化，得到516mg呈灰白色固体状的标题产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(t,J＝6.9Hz,3H),4.22(q,J＝6.9Hz,2H),6.39(br s,2H),6.55(t,J＝6.9Hz,1H),6.71-6.79(m,3H),7.19(t,J＝6.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),8.51(br s,1H),10.48(br s,1H)。
步骤3：4-(3-羟基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸乙酯：
向充分搅拌和冷却(0℃)的步骤2中间体(200mg，0.668mmol)于1M HCl(2mL)中的溶液中以多份添加亚硝酸钠水溶液(90mg，1.336mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温，然后添加乙醇-水混合物(1:1比率，10mL)并回流3小时。将所得沉淀物过滤并用水(10mL)洗涤。使产物从二***(15mL)和正戊烷(15mL)中重结晶，得到130mg呈灰白色固体状的标题产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(t,J＝6.6Hz,3H),4.33(q,J＝6.9Hz,2H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,2H),11.58(br s,1H)；APCI-MS(m/z)283(M+H)+。
中间体2
3-氟-4-(3-羟基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸乙酯
步骤1：3-氟-4-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐：
向搅拌和冷却(20℃)的4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯(18g，98.809mmol)于浓盐酸(200mL)中的溶液中添加NaNO2水溶液(7.5g，108.69mmol)。将这种混合物非常缓慢地添加至预冷却(-10℃)的氯化锡(100g，444.7mmol)于浓盐酸(80mL)中的混合物中并在相同温度下搅拌30分钟。将所得沉淀物过滤并用二***(2×100mL)洗涤，获得19.6g呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(t,J＝7.2Hz,3H),4.27(q,J＝6.9Hz,2H),7.19(t,J＝8.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.94(br s,1H),10.50(br s,2H)；APCI-MS(m/z)199(M+H)+。
步骤2：4-{2-[(2-氨基苯基)羰基]肼基}-3-氟苯甲酸乙酯：
向搅拌的2-氨基苯甲酸(19.5g，83.28mmol)于DMF(400mL)中的溶液中添加步骤1中间体(11.4g，83.28mmol)、EDCI(24g，124.9mmol)、HOBt(17g，124.9mmol)和N-甲基吗啉(45.8mL，416.41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水(500mL)淬灭反应混合物。将所得沉淀物过滤，用水(3×200mL)洗涤并且用二***(50mL)和正戊烷(100mL)湿磨所得固体，得到11.9g呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(t,J＝7.4Hz,3H),4.24(q,J＝6.9Hz,2H),6.43(br s,2H),6.55(br s,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(br s,1H),7.20(br s,1H),7.56-7.65(m,3H),8.47(m,1H),10.26(br s,1H)；APCI-MS(m/z)318(M+H)+。
步骤3：3-氟-4-(3-羟基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸乙酯：
向搅拌和冷却(0℃)的步骤2中间体(11.8g，37.18mmol)于1M HCl(100mL)中的溶液中以多份添加亚硝酸钠水溶液(5.2g，74.37mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温，然后添加乙醇-水混合物(1:1比率，100mL)并回流3小时。将所得沉淀物过滤并用水(50mL)洗涤。使产物从二***(50mL)和正戊烷(50mL)中重结晶，得到8.9g呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝7.5Hz,3H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.38(br s,1H),7.49(br s,1H),7.73-7.79(m,2H),7.92-7.98(m,2H),11.55(br s,1H)；APCI-MS(m/z)301(M+H)+。
中间体3
3-氟-4-(7-氟-3-羟基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸乙酯
步骤1：4-{2-[(2-氨基-3-氟苯基)羰基]肼基}-3-氟苯甲酸乙酯：
向搅拌和冷却(0℃)的2-氨基-3-氟苯甲酸(136mg，0.879mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加3-氟-4-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐(206mg，0.879mmol)、EDCI(185mg，0.966mmol)、HOBt(130mg，0.966mmol)和N-甲基吗啉(0.29mL，2.637mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(50mL)中。将所得沉淀物过滤，干燥并通过硅胶柱色谱法纯化，得到116mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(t,J＝7.5Hz,3H),4.24(q,J＝6.9Hz,2H),6.36(br s,2H),6.54-6.63(m,1H),6.84(t,J＝8.7Hz,1H),7.18-7.27(m,1H),7.53-9.59(m,2H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),8.54(br s,1H),10.40(br s,1H)。
步骤2：3-氟-4-(7-氟-3-羟基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸乙酯：
向搅拌和冷却(0℃)的步骤1中间体(2g，5.964mmol)于1M HCl(30mL)中的溶液中以多份添加亚硝酸钠水溶液(823mg，11.928mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温并使其沉降。将所得沉淀物过滤并通过硅胶柱色谱法纯化，得到346mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝7.2Hz,3H),4.35(q,J＝7.5Hz,2H),7.13-7.20(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝9.3Hz,2H),11.70(br s,1H)。
中间体4
4-(1H-吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
向搅拌的吲哚(700mg，5.975mmol)于DMSO(7mL)中的溶液中添加4-碘苯甲酸乙酯(2.47g，8.692mmol)、碳酸钾(3.3g，23.9mmol)、L-脯氨酸(275mg，2.390mmol)和碘化铜(227mg，1.195mmol)并且将反应物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，得到900mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(t,J＝6.9Hz,3H),4.42(q,J＝6.9Hz,2H),6.72(s,1H),7.17-7.22(m,2H),7.37(s,1H),7.58-7.65(m,3H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,2H)；APCI-MS(m/z)266(M+H)+。
中间体5
3-氟-4-(1H-吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
向搅拌的吲哚(300mg，2.560mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加3-氟-4-碘苯甲酸乙酯(1.13mg，3.84mmol)、碳酸钾(1.41g，10.242mmol)、L-脯氨酸(300mg，2.560mmol)和碘化铜(96mg，0.516mmol)并且将反应物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，得到305mg呈无色液体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(t,J＝6.9Hz,3H),4.37(q,J＝7.5Hz,2H),6.78(br s,1H),7.16-7.22(m,2H),7.31(br s,1H),7.63(br s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(t,J＝8.4Hz,1H),7.95-8.02(m,2H)；APCI-MS(m/z)284(M+H)+。
中间体6
[2-氯-6-(三氟甲基)苯基](1H-吲哚-3-基)甲酮
向搅拌的吲哚(300mg，2.560mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加氯化锌(767mg，5.633mmol)，接着添加乙基溴化镁(1.02ml，3.072mmol)并在室温下搅拌1小时。将2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰氯(933mg，3.841mmol)添加至反应混合物并且在相同温度下持续搅拌。1小时后，将氯化铝(170mg，1.280mmol)添加至反应混合物并且再在室温下搅拌20小时。用氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应混合物并且分离各层。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层并且用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物。有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到170mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.28(br s,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(br s,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.87-7.93(m,2H),8.24(br s,1H),12.16(br s,1H)；APCI-MS(m/z)324(M+H)+。
中间体7
3-氟-4-(4-氟-1H-吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
按照中间体4中所述的方法，通过在DMSO(10mL)中在碳酸钾(2.04g，14.799mmol)、L-脯氨酸(170mg，1.479mmol)和碘化铜(140mg，0.739mmol)存在下使4-氟吲哚(500mg，3.699mmol)与3-氟-4-碘苯甲酸乙酯(1.30mg，4.439mmol)反应来制备标题化合物，得到410mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(t,J＝7.5Hz,3H),4.43(q,J＝7.5Hz,2H),6.83(br s,1H),6.89(d,J＝9.3Hz,1H),7.11-7.17(m,2H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,2H)；APCI-MS(m/z)302(M)+。
中间体8
3-氟-4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
按照中间体4中所述的方法，通过在DMSO(10mL)中使用碳酸钾(2.04g，14.799mmol)、L-脯氨酸(170mg，1.479mmol)和碘化铜(140mg，0.739mmol)使5-氟吲哚(500mg，3.699mmol)与3-氟-4-碘苯甲酸乙酯(1.63g，5.549mmol)反应来制备标题化合物，得到300mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(t,J＝6.9Hz,3H),4.37(q,J＝7.5Hz,2H),6.78(s,1H),7.07(t,J＝8.7Hz,1H),7.31(br s,1H),7.46(t,J＝9.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.94-8.01(m,2H)；APCI-MS(m/z)302(M+H)+。
中间体9
3-氟-4-(6-氟-1H-吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
按照中间体4中所述的方法，通过在DMSO(10mL)中使用碳酸钾(2.04g，14.799mmol)、L-脯氨酸(170mg，1.479mmol)和碘化铜(140mg，0.739mmol)使6-氟吲哚(500mg，3.699mmol)与3-氟-4-碘苯甲酸乙酯(1.30mg，4.439mmol)反应来制备标题化合物，得到314mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.35(br s,3H),4.35(br s,2H),6.79(br s,1H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),7.13(br s,1H),7.64(br s,2H),7.82(br s,1H),7.97(br s,2H)；APCI-MS(m/z)302(M+H)+。
中间体10
3-氟-4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
按照中间体4中所述的方法，通过在DMSO(10mL)中使用碳酸钾(2.04g，14.799mmol)、L-脯氨酸(170mg，1.479mmol)和碘化铜(140mg，0.739mmol)使7-氟吲哚(500mg，3.699mmol)与3-氟-4-碘苯甲酸乙酯(1.30g，4.439mmol)反应来制备标题化合物，得到351mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(t,J＝6.9Hz,3H),4.37(q,J＝6.9Hz,2H),6.84(br s,1H),6.92-7.06(m,1H),7.11(br s,1H),7.39(br s,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.79(t,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝9.3Hz,1H)；APCI-MS(m/z)302(M+H)+。
中间体11
4-[6-(二甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯
步骤1：N,N-二甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺：
向搅拌的吲哚-6-甲酸(1.5g，9.307mmol)于乙腈(15mL)中的悬浮液中添加EDCI.HCl(3.55g，18.61mmol)、HOBt(2.51g，18.6mmol)、三乙胺(4.03mL，27.9mmol)并在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中添加二甲胺盐酸盐(2.27g，27.92mmol)并在室温下持续搅拌3小时。将反应混合物浓缩并且用水(10mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水性混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂并且通过柱色谱法纯化所得残余物，得到1.22g呈白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.07(br s,6H),6.53(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝3.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),9.21(br s,1H)；APCI-MS(m/z)189(M+H)+。
步骤2：4-[6-(二甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
按照中间体4中所述的方法，通过在DMSO(5mL)中使用碳酸钾(1.47g，10.6mmol)、L-脯氨酸(122mg，1.065mmol)和碘化铜(100mg，0.531mmol)使步骤1中间体(500mg，2.65mmol)与3-氟-4-碘苯甲酸乙酯(859mg，2.92mmol)反应来制备标题化合物，得到475mg呈玻璃状液体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(t,J＝7.2Hz,3H),2.94(s,6H),4.36(q,J＝7.5Hz,2H),6.84(d,J＝3.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(br s,1H),7.70-7.73(m,2H),7.83(t,J＝8.4Hz,1H),7.99(t,J＝9.3Hz,2H)；APCI-MS(m/z)355(M+H)+。
中间体12
3-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸乙酯
按照中间体4中所述的方法，通过在DMSO(5mL)中使用碳酸钾(2.33g，16.928mmol)、L-脯氨酸(194mg，1.692mmol)和碘化铜(161mg，0.846mmol)使7-氮杂吲哚(500mg，4.232mmol)与3-氟-4-碘苯甲酸乙酯(1.493mg，5.078mmol)反应来制备标题化合物，得到311mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.35(t,J＝6.9Hz,3H),4.37(q,J＝7.5Hz,2H),6.79(br s,1H),7.24(br s,1H),7.82(br s,1H),7.97(br s,3H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),8.30(br s,1H)；APCI-MS(m/z)285(M+H)+。
中间体13
1H-吲唑-3-基(苯基)甲酮
步骤1：1H-吲唑-3-甲酸：
向搅拌的氢氧化钠水溶液(35mL，NaOH)中添加靛红(5g，33.98mmol)并且将混合物加热至50℃。10分钟后，将反应混合物冷却至0℃。将预冷却(0℃)的亚硝酸钠(2.34g，33.98mmol)和浓H2SO4(3.5mL)的水性混合物添加至反应物质并在相同温度下搅拌1小时。向反应物质中缓慢添加浓盐酸(30mL)和氯化锡(14.8g，78.16mmol)。将反应混合物再在室温下搅拌16小时。将所得沉淀物过滤并用水洗涤，得到2.3g呈黄色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),12.85(br s,1H),13.79(br s,1H)。
步骤2：N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺：
向搅拌的步骤1中间体(500mg，3.083mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(360mg，3.70mmol)。将反应混合物冷却至0℃并添加吡啶(2.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时并且然后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中再添加一些吡啶(2mL)，接着添加EDCI.HCl(1.18g，6.167mmol)并且再在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(2×15mL)、盐水(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶液并且通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，得到361mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.55(s,3H),3.82(s,3H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(t,J＝6.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),13.62(br s,1H)。
步骤3：1H-吲唑-3-基(苯基)甲酮：
向搅拌的步骤2中间体(350mg，1.705mmol)于无水THF(2mL)中的溶液中添加苯基溴化镁溶液(1.55g，8.527mmol)并且将混合物在80℃下搅拌15分钟。将反应物质冷却至室温并搅拌1小时。将氯化铵水溶液(35mL)缓慢添加至所述反应物质并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，得到303mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(br s,1H),7.50-7.62(m,5H),8.29(d,J＝7.2Hz,2H),8.48(d,J＝7.8Hz,1H)；APCI-MS(m/z)223(M+H)+。
中间体14
(2,6-二氯苯基)(1H-吲唑-3-基)甲酮
步骤1：3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑：
向搅拌的3-碘-1H-吲唑(10g，40.978mmol)于DMF(50mL)中的溶液中以多份添加氢化钠(60％w/w，2.45g，61.250mmol)并且将混合物在室温下搅拌45分钟。向这种混合物中缓慢地添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(8.37mL，51.464mmol)于DMF(50mL)中的溶液并再在室温下搅拌18小时。将反应混合物用氯化铵水溶液(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×350mL)萃取。将合并的有机层用水(3×200mL)、盐水(200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到10.2g呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.70(s,3H),5.59(s,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.18-7.26(m,3H),7.41-7.49(m,2H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H)；APCI-MS(m/z)364(M+H)+。
步骤2：(2,6-二氯苯基)[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲醇：
在-10℃下向搅拌的步骤1中间体(5g，13.729mmol)于THF(30mL)中的溶液中缓慢添加异丙基氯化镁(10.3mL，20.594mmol)并在相同温度下搅拌1小时。在-10℃下向反应混合物中添加2,6-二氯苯甲醛(3.6g，20.594mmol)于THF(10mL)中的溶液。使反应混合物逐渐升温至室温并搅拌18小时。将反应混合物用氯化铵水溶液(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将合并的有机层用水(2×200mL)、盐水(150mL)洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，得到2.1g呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.67(s,3H),5.46(s,2H),6.35(br s,1H),6.78-6.84(m,3H),7.07(d,J＝7.8Hz,3H),7.28-7.37(m,2H),7.46(d,J＝7.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,1H)；APCI-MS(m/z)413(M+H)+。
步骤3：(2,6-二氯苯基)[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲酮：
向搅拌的步骤2中间体(2g，4.839mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(2.46g，5.805mmol)并在室温下搅拌18小时。用水(100mL)稀释反应混合物并且分离各层。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取水层。用水(3×100mL)、碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机提取物。将溶液干燥并且在减压下完全蒸馏出溶剂，得到1.9g呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.67(s,3H),5.70(s,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,2H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.54-7.64(m,4H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H)；APCI-MS(m/z)411(M+H)+。
步骤4：(2,6-二氯苯基)(1H-吲唑-3-基)甲酮：
向充分搅拌的步骤3中间体(1.9g，4.619mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸(11mL，144.4mmol)，接着添加三氟甲磺酸(4mL，46.175mmol)并在室温下搅拌18小时。用水(100mL)稀释反应混合物并且分离各层。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层并且用水(2×100mL)、碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物。将有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩至干燥，得到750mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.49-7.59(m,4H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),14.07(s,1H)；APCI-MS(m/z)291(M)+。
中间体15
(2,6-二氯苯基)(7-氟-1H-吲唑-3-基)甲酮
步骤1：7-氟-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑：
按照中间体14的步骤1中所述的方法，通过在DMF(50mL)中在氢化钠(60％w/w，3.06g，71.07mmol)存在下使7-氟-3-碘-1H-吲唑(12.5g，47.70mmol)与1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(9.74ml，71.51mmol)反应来制备标题化合物，得到10.1g呈灰白色固体状的产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.69(s,3H),5.61(s,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.14-7.21(m,3H),7.26-7.36(m,2H)；APCI-MS(m/z)382(M+H)+。
步骤2：(2,6-二氯苯基)[7-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲醇：
按照中间体14的步骤2中所述的方法，通过在THF(30mL)中使步骤1中间体(5g，13.08mmol)与2,6-二氯苯甲醛(3.43g，19.62mmol)和异丙基氯化镁(9.8mL，19.62mmol)反应来制备标题化合物，得到1.30g呈黄色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.68(s,3H),5.48(s,2H),6.42-6.43(m,1H),6.79-6.85(m,3H),6.99-7.07(m,3H),7.11-7.18(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H)；APCI-MS(m/z)430(M+H)+。
步骤3：(2,6-二氯苯基)[7-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲酮：
按照中间体14的步骤3中所述的方法，通过在DCM(15mL)中用1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(1.47g，3.47mmol)氧化步骤2中间体(1.25g，2.89mmol)来制备标题化合物，得到1.10g呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.68(s,3H),5.70(s,2H),6.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.06(d,J＝8.1Hz,2H),7.28-7.42(m,2H),7.58-7.66(m,3H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H)；APCI-MS(m/z)430(M+H)+。
步骤4：(2,6-二氯苯基)(7-氟-1H-吲唑-3-基)甲酮：
按照中间体14的步骤4中所述的方法，通过在DCM(15mL)中在三氟乙酸(6mL，80.06mmol)和三氟甲磺酸(3.39mL，38.37mmol)存在下使步骤3中间体(1.10g，2.56mmol)脱保护来获得标题化合物，得到600mg呈黄色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.43(m,2H),7.54-7.64(m,3H),8.06(d,J＝5.4Hz,1H),14.73(s,1H)；APCI-MS(m/z)308(M)+。
中间体16
[2-氯-6-(三氟甲基)苯基](1H-吲唑-3-基)甲酮
步骤1：[2-氯-6-(三氟甲基)苯基][1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲醇：
按照中间体14的步骤2中所述的方法，通过在THF(15mL)中使3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑(1.30g，3.56mmol)与2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醛(0.93g，5.35mmol)和异丙基氯化镁(2.0M于THF中)(2.67mL，5.35mmol)发生Grignard反应来制备标题化合物，得到610mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.66(s,3H),5.43(s,2H),6.51(d,J＝6.0Hz,1H),6.62(d,J＝5.7Hz,1H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),7.03-7.09(m,3H),7.29-7.31(m,1H),7.52-7.59(m,2H),7.76-7.85(m,3H)；APCI-MS(m/z)446(M+H)+。
步骤2：[2-氯-6-(三氟甲基)苯基][1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲酮：
按照中间体14的步骤3中所述的方法，通过在DCM(10mL)中用1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.68g，1.51mmol)氧化步骤1中间体(0.6g，2.89mmol)来制备标题化合物，得到0.55g呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.67(s,3H),5.68(s,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.76-7.98(m,4H),8.24(br s,1H)；APCI-MS(m/z)489(M+H)+。
步骤3：[2-氯-6-(三氟甲基)苯基](1H-吲唑-3-基)甲酮：
按照中间体14的步骤4中所述的方法，通过在DCM(10mL)中使用三氟乙酸(2.95mL，38.58mmol)和三氟甲磺酸(1mL，12.32mmol)使步骤2中间体(0.55g，1.23mmol)脱保护来制备标题化合物，得到250mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.43(t,J＝7.2Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.73-7.7.80(m,2H),7.89-7.95(m,2H),8.24(d,J＝7.8Hz,1H),14.06(s,1H)；APCI-MS(m/z)324(M+H)+。
中间体17
(2-氯-6-环丙基苯基)(7-氟-1H-吲唑-3-基)甲酮
步骤1：(2-氯-6-环丙基苯基)[7-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲醇：
在-10℃下向搅拌的7-氟-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑(1.2g，3.13mmol)于THF(30mL)中的溶液中缓慢添加异丙基氯化镁(2.35mL，4.71mmol)并在相同温度下搅拌1小时。在-10℃下向反应混合物中添加2-氯-6-环丙基苯甲醛(0.6g，3.76mmol)于THF(15mL)中的溶液。使反应混合物逐渐升温至室温并搅拌18小时。将反应混合物用氯化铵水溶液(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。用水(2×200mL)、盐水(150mL)洗涤合并的有机层。将溶液经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，得到320mg呈黄色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.20-0.35(m,2H),0.64-0.77(m,2H),2.32-2.40(m,1H),3.68(s,3H),5.49(s,2H),6.37(d,J＝4.2Hz,1H),6.80-6.84(m,4H),6.93-7.13(m,3H),7.15-7.28(m,3H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H)；APCI-MS(m/z)436(M+H)+。
步骤2：(2-氯-6-环丙基苯基)[7-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲酮：
向搅拌的步骤1中间体(1.20g，2.74mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(1.39g，3.29mmol)并在室温下搅拌18小时。用水(100mL)稀释反应混合物并且分离各层。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取水层。用水(3×100mL)、碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机提取物。将溶液干燥并且在减压下完全蒸馏出溶剂，得到1.10g呈黄色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.58-1.00(m,4H),1.62-1.78(m,1H),3.68(s,3H),5.69(s,2H),6.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.02-7.09(m,3H),7.36-7.41(m,4H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H)。
步骤3：(2-氯-6-环丙基苯基)(7-氟-1H-吲唑-3-基)甲酮：
将步骤2中间体(1.0g，2.29mmol)和三氟乙酸(10mL)在75℃下搅拌1.5小时。在减压下除去过量试剂并且将所得残余物溶解在水(10mL)中。将水性混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机提取物用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并减压浓缩。通过柱色谱法纯化因此获得的残余物，得到490mg呈黄色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.65-0.84(m,4H),1.59-1.64(m,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.34-7.41(m,4H),8.03-8.06(m,1H),14.60(s,1H)。
中间体18
(2,6-二氯苯基)(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮
步骤1：3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶：
按照中间体14的步骤1中所述的方法，通过在DMF(50mL)中在氢化钠(60％w/w)(1.19g，29.5mmol)存在下使3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(4.90g，19.99mmol)与1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(4mL，29.9mmol)反应来制备标题化合物，得到5.10g呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.69(s,3H),5.60(s,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),7.28-7.32(m,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),8.60-8.66(m,1H)；APCI-MS(m/z)366(M+H)+。
步骤2：(2,6-二氯苯基)[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]甲醇：
按照中间体14的步骤2中所述的方法，通过在THF(50mL)中使步骤1中间体(5.00g，13.69mmol)与2,6-二氯苯甲醛(3.50g，20.53mmol)和异丙基氯化镁(10mL，20.53mmol)发生Grignard反应来制备标题化合物，得到3.15g呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.67(s,3H),5.50(s,2H),6.50(d,J＝5.4Hz,1H),6.78-6.84(m,3H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),7.17-7.22(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.45-7.47(m,2H),8.30-8.32(m,1H),8.52(d,J＝4.5Hz,1H)；APCI-MS(m/z)414(M)+。
步骤3：(2,6-二氯苯基)[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]甲酮：
按照中间体14的步骤3中所述的方法，通过在DCM(30mL)中使步骤2中间体(3.10g，7.48mmol)与1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(3.80g，8.97mmol)发生氧化反应来制备标题化合物，得到2.68g呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.68(s,3H),5.72(s,2H),6.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.54-7.65(m,4H),8.63(d,J＝7.8Hz,1H),8.76(d,J＝4.5Hz,1H)；APCI-MS(m/z)412(M+H)+。
步骤4：(2,6-二氯苯基)(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮：
按照中间体17的步骤3中所述的方法，通过使用三氟乙酸(25mL)使步骤3中间体(2.65g，6.42mmol)发生脱保护反应来制备标题化合物，得到1.05g呈棕色固体状的产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.45(m,1H),7.56-7.64(m,3H),8.62(d,J＝8.1Hz,1H),8.72(d,J＝3.9Hz,1H),14.74(s,1H)；APCI-MS(m/z)292(M+H)+。
中间体19
(2-氯-6-环丙基苯基)(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮
步骤1：(2-氯-6-环丙基-苯基)-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-甲醇
在-10℃下向搅拌的3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.50g，9.584mmol)于THF(35mL)中的溶液中缓慢添加异丙基氯化镁(2M于THF中，7.18mL，14.376mmol)并在相同温度下搅拌1小时。在-10℃下向反应混合物中添加2-氯-6-环丙基苯甲醛(2.50g，14.376mmol)于THF(10mL)中的溶液。使反应混合物逐渐升温至室温并搅拌18小时。将反应混合物用氯化铵水溶液(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。用水(2×200mL)、盐水(150mL)洗涤合并的有机层。将溶液经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，得到1.65g呈黄色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.12-0.13(m,2H),0.67-0.72(m,2H),2.28-2.31(m,1H),3.67(s,3H),5.42-5.56(m,2H),6.43(d,J＝5.1Hz,1H),6.78-6.84(m,3H),6.92(d,J＝4.8Hz,1H),7.09-7.27(m,5H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.50-8.51(m,1H)；APCI-MS(m/z)420(M+H)+。
步骤2：(2-氯-6-环丙基苯基)[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]甲酮：
向搅拌的步骤1中间体(1.62g，3.858mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(1.96g，4.629mmol)并在室温下搅拌18小时。用水(100mL)稀释反应混合物并且分离各层。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取水层。用水(3×100mL)、碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机提取物。将溶液干燥并且在减压下完全蒸馏出溶剂，得到1.56g呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.58-0.62(m,2H),0.63-0.85(m,2H),1.59-1.62(m,1H),3.68(s,3H),5.71-5.73(m,2H),6.82(d,J＝9.0Hz,2H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,2H),7.51-7.55(m,1H),8.63(d,J＝8.1Hz,1H),8.74(d,J＝4.5Hz,1H)；APCI-MS(m/z)418(M+H)+。
步骤3：(2-氯-6-环丙基苯基)(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮：
将步骤2中间体(1.50g，3.589mmol)和三氟乙酸(20mL)在75℃下搅拌1.5小时。在减压下除去过量试剂并且将所得残余物溶解在水(10mL)中。将水性混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机提取物用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并减压浓缩。通过柱色谱法纯化因此获得的残余物，得到650mg呈棕色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.66-0.67(m,2H),0.68-0.83(m,2H),1.62-1.64(m,1H),7.04(d,J＝6.9Hz,1H),7.34-7.50(m,3H),8.62(d,J＝7.8Hz,1H),8.68(d,J＝4.5Hz,1H),14.59(s,1H)；APCI-MS(m/z)298(M+H)+。
中间体20
[2-氯-6-(三氟甲基)苯基](1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮
步骤1：(2-氯-6-三氟甲基-苯基)-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-甲醇：
按照中间体14的步骤2中所述的方法，通过在THF(15mL)中使3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1g，5.713mmol)与2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醛(3.12g，18.570mmol)和异丙基氯化镁(2M于THF中，5.71mL，11.427mmol)反应来制备标题化合物，得到1.4g呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.67(s,3H),5.48(s,2H),6.63(dd,J＝5.4,16.2Hz,2H),6.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.18-7.23(m,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.75-7.82(m,2H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),8.52(br s,1H)；APCI-MS(m/z)448(M+H)+。
步骤2：(2-氯-6-三氟甲基苯基)[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]甲酮：
按照中间体14的步骤3中所述的方法，通过在DCM(15mL)中使步骤1中间体(1.4g，3.1261mmol)与1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(1.59g，3.751mmol)反应来合成标题化合物，得到1.52g呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.67(s,3H),5.70(s,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),7.53-7.58(m,1H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.92-7.99(m,2H),8.63-8.67(m,1H),8.75(br s,1H)。
步骤3：[2-氯-6-(三氟甲基)苯基](1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮：
按照中间体17的步骤3中所述的方法，通过使用三氟乙酸(20mL)使步骤2中间体(1.5g，3.364mmol)发生N-脱保护反应来制备标题化合物，得到650mg呈棕色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.53(m,1H),7.79-7.83(m,1H),7.94(t,J＝10.5Hz,2H),8.62-8.72(m,2H),14.72(s,1H)；APCI-MS(m/z)326(M+H)+。
实施例
实施例1
4-[3-(2-甲基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
步骤1：4-[3-(2-甲基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸乙酯：
向充分搅拌的中间体1(150mg，0.530mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加乙酸铜(96mg，0.530mmol)、2-甲基苯基硼酸(144mg，1.06mmol)，接着添加分子筛(120mg)，并且将反应混合物脱气10分钟。将三乙胺(0.36mL，2.65mmol)添加至反应混合物并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM(2mL)稀释并过滤。用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤过滤床。减压浓缩滤液，得到粘性残余物，通过硅胶柱色谱法纯化，得到86mg呈灰白色固体状的所需产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝6.6Hz,3H),2.30(s,3H),4.33(q,J＝6.9Hz,2H),7.18(br s,1H),7.24-7.30(m,3H),7.37(br s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,2H)；APCI-MS(m/z)373(M+H)+。
步骤2：4-[3-(2-甲基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸：
向搅拌和冷却(0℃)的步骤1中间体(80mg，0.214mmol)于THF(3mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂(27mg，0.644mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。减压蒸馏出溶剂，得到粘性残余物，将其用水稀释并用1N HCl酸化。过滤因此获得的沉淀物并用水洗涤。通过硅胶柱色谱法纯化所得固体，得到23mg呈灰白色固体状的标题产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.30(s,3H),7.18(br s,1H),7.24-7.32(m,3H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(br s,2H),7.81(d,J＝7.8Hz,2H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,2H),13.04(br s,1H)；APCI-MS(m/z)345(M+H)+。
实施例2
4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸
步骤1：4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸乙酯：
按照实施例1的步骤1中所述的方法，通过在DCM(10mL)中使用乙酸铜(130mg，0.707mmol)和三乙胺(0.49mL，3.535mmol)使中间体1(200mg，0.707mmol)与2-(三氟甲基苯基)硼酸(268mg，1.415mmol)反应来制备标题化合物，得到26mg呈灰白色固体状的产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝6.9Hz,3H),4.34(q,J＝6.9Hz,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.67(m,3H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,3H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,2H)；ESI-MS(m/z)427(M+H)+。
步骤2：4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(3mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(18mg，0.422mmol)使步骤1中间体(60mg，0.140mmol)水解来制备标题化合物，得到19mg呈灰白色固体状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.59-7.66(m,3H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,3H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,2H),13.07(br s,1H)；APCI-MS(m/z)397(M-H)+。
实施例3
4-[3-(3-甲基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
步骤1：4-[3-(3-甲基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸乙酯：
按照实施例1的步骤1中所述的方法，通过在DCM(10mL)中使用乙酸铜(128mg，0.707mmol)和三乙胺(0.49mL，3.535mmol)使中间体1(200mg，0.707mmol)与3-(甲基苯基)硼酸(105mg，0.778mmol)反应来制备标题化合物，得到80mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(t,J＝7.2Hz,3H),2.28(s,3H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),7.04(brs,1H),7.30(br s,2H),7.37-7.46(m,3H),7.58(d,J＝7.8Hz,2H),7.63-7.69(m,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤2：4-[3-(3-甲基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(3mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(36mg，0.856mmol)使步骤1中间体(80mg，0.214mmol)水解来制备标题化合物，得到26mg呈灰白色固体状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(s,3H),7.04(br s,1H),7.30(br s,3H),7.37-7.43(m,2H),7.56(d,J＝7.8Hz,2H),7.68(br s,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,2H),12.96(br s,1H)；APCI-MS(m/z)345(M+H)+。
实施例4
4-(3-苯氧基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸
步骤1：4-(3-苯氧基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸乙酯：
按照实施例1的步骤1中所述的方法，通过在DCM(10mL)中使用乙酸铜(130mg，0.707mmol)和三乙胺(0.49mL，3.535mmol)使中间体1(200mg，0.707mmol)与苯基硼酸(95mg，0.778mmol)反应来制备标题化合物，得到115mg呈棕色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(t,J＝6.9Hz,3H),4.27(q,J＝6.9Hz,2H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.38-7.48(m,4H),7.58(t,J＝8.7Hz,4H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.86-7.98(m,3H)；APCI-MS(m/z)359(M+H)+。
步骤2：4-(3-苯氧基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(3mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(51mg，1.229mmol)使步骤1中间体(110mg，0.307mmol)水解来合成标题化合物，得到55mg呈灰白色固体状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.21(t,J＝6.6Hz,1H),7.38-7.47(m,4H),7.56(d,J＝7.8Hz,4H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.89-7.96(m,3H),13.07(brs,1H)；APCI-MS(m/z)331(M+H)+。
实施例5
4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1H-吲唑-1-基)苯甲酸
步骤1：4-[3-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸乙酯：
向充分搅拌的中间体1(200mg，0.707mmol)于DMF(3mL)中的溶液中以小份添加氢化钠(60％w/w)(34mg，0.848mmol)并且将混合物在室温下搅拌30分钟。向混合物中缓慢添加3,5-二氯-4-氟硝基苯(165mg，0.778mmol)于DMF(3mL)中的溶液并且再在室温下搅拌16小时。将反应混合物用氯化铵水溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，得到206mg呈灰白色固体状的标题产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,J＝6.9Hz,3H),4.31(q,J＝6.9Hz,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.68(t,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),8.60(br s,2H)；APCI-MS(m/z)472(M)+。
步骤2：4-[3-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸乙酯：
向搅拌的步骤1中间体(200mg，0.423mmol)于乙醇(5mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中添加氯化铵(225mg，4.234mmol)并且将反应加热至90℃。在90℃下向反应混合物中添加铁粉(70mg，1.269mmol)并且将反应物再在相同温度下搅拌2小时。过滤反应混合物并且减压蒸馏出溶剂。用乙酸乙酯(250mL)稀释所得粘性残余物。分离各层并且依次用碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层。在减压下完全蒸馏出溶剂，得到160mg呈灰白色固体状的标题产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,J＝6.6Hz,3H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),5.72(s,2H),6.73(s,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.72-7.77(m,3H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H)；APCI-MS(m/z)442(M)+。
步骤3：4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸乙酯：
在50℃下向搅拌的亚硝酸叔丁酯(0.05mL，0.395mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加步骤2中间体(100mg，0.226mmol)于DMF(3mL)中的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物用1N HCl(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。依次用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物。将溶液经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到77mg呈灰白色固体状的标题产物；APCI-MS(m/z)427(M)+。
步骤4：4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1H-吲唑-1-基)苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在甲醇(2mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(16mg，0.655mmol)使步骤3中间体(70mg，0.163mmol)水解来制备标题化合物，得到26mg呈灰白色固体状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.46(m,2H),7.64-7.71(m,5H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),13.02(br s,1H)；APCI-MS(m/z)399(M+H)+。
实施例6
4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸
步骤1：4-[3-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例5的步骤1和2中所述的方法，通过在DMF(6mL)中在氢化钠(60％w/w)(32mg，0.798mmol)存在下使中间体2(200mg，0.665mmol)与3,5-二氯-4-氟硝基苯(155mg，0.731mmol)反应得到相应的硝基中间体(230mg，0.469mmol)，通过在乙醇(5mL)和水(1mL)的混合物中使用氯化铵(250mg，4.691mmol)和铁粉(79mg，1.407mmol)将其还原来制备标题化合物，得到190mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37(t,J＝6.9Hz,3H),4.38(q,J＝6.6Hz,2H),7.19-7.34(m,4H),7.35-7.36(m,2H),7.51-7.53(m,2H),7.82-7.91(m,3H)；APCI-MS(m/z)460(M+H)+。
步骤2：4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例5的步骤3中所述的方法，通过在DMF(6mL)中使步骤1中间体(150mg，0.325mmol)与亚硝酸叔丁酯(0.07mL，0.570mmol)反应来制备标题化合物，得到90mg产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40(t,J＝7.5Hz,3H),4.34(q,J＝7.0Hz,2H),7.18-7.21(m,1H),7.26-7.36(m,1H),7.41-7.44(m,2H),7.50-7.53(m,2H),7.83-8.02(m,3H)。
步骤3：4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在甲醇(2mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(34mg，0.808mmol)使步骤2中间体(90mg，0.202mmol)水解来制备标题化合物，得到15mg呈灰白色固体状的产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.16(t,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.32(m,2H),7.40-7.46(m,2H),7.50-7.57(m,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.93-7.99(m,2H)；APCI-MS(m/z)417(M+H)+。
实施例7
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸
步骤1：3-氟-4-{3-[2-硝基-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸乙酯：
向搅拌的中间体2(900mg，2.994mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加氢化钠(60％w/w)(143mg，3.593mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下向反应混合物中添加2-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯溶液(626mg，2.994mmol)并持续搅拌16小时。将反应混合物用氯化铵水溶液(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，获得665mg呈棕色油状的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40(t,J＝7.2Hz,3H),4.39(q,J＝6.9Hz,2H),7.32-7.41(m,2H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.59(m,2H),7.90(d,J＝9.0Hz,3H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(d,J＝7.5Hz,1H)。
步骤2：4-{3-[2-氨基-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯：
将搅拌的步骤1中间体(660mg，1.349mmol)和催化量的钯/碳于甲醇(40mL)中的悬浮液在氢压力下搅拌2小时。过滤反应混合物并且浓缩滤液，得到510mg呈棕色油状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝6.9Hz,3H),4.35(q,J＝6.6Hz,2H),5.47(s,2H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.15-7.20(m,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),7.44(br s,1H),7.56-7.68(m,3H),7.92-7.98(m,2H)。
步骤3：4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯：
向搅拌的亚硝酸叔丁酯(0.19mL，1.625mmol)和氯化铜(II)(218mg，1.625mmol)于乙腈(5mL)中的悬浮液中非常缓慢地添加步骤2中间体(500mg，1.083mmol)于乙腈(5mL)中的溶液并加热至50℃持续1小时。将反应混合物用1N HCl(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。依次用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机提取物。将溶液经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到500mg呈棕色油状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝6.6Hz,3H),4.34(q,J＝6.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(br s,1H),7.61(brs,3H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.90-8.03(m,4H)。
步骤4：4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸：
方法A：向搅拌和冷却(0℃)的步骤3中间体(500mg，1.049mmol)于THF(6mL)、甲醇(4mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂(175mg，4.176mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并用1N HCl酸化，得到浓稠沉淀物。将固体过滤，干燥并通过硅胶柱色谱法纯化，得到285mg呈灰白色固体状的标题产物。
方法B：向搅拌和冷却(0℃)的步骤3中间体(54mg，0.112mmol)于甲醇(3mL)中的溶液中添加2N氢氧化钠水溶液(281μL，0.563mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并用1N HCl酸化，得到浓稠沉淀物。将沉淀物搅拌30分钟并使其沉降。将固体过滤，用水洗涤，在100℃下干燥30分钟，得到32mg呈白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.49(br s,1H),7.61(br s,3H),7.83-7.90(m,4H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),13.46(br s,1H)；APCI-MS(m/z)451(M+H)+。
实施例8
3-氟-4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸
步骤1：4-{3-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯：
通过在DMF(5mL)中在氢化钠(60％w/w)(40mg，0.997mmol)存在下使中间体2(250mg，0.831mmol)与1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(173mg，0.831mmol)反应得到相应的硝基中间体，其在钯催化的氢化时制备标题化合物，得到200mg呈灰白色固体状的产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝6.9Hz,3H),4.36(q,J＝6.6Hz,2H),5.55(s,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(s,1H),7.24-7.27(m,2H),7.48-7.55(m,3H),7.74-7.77(m,1H),7.95(t,J＝10.8Hz,2H)；APCI-MS(m/z)460(M+H)+。
步骤2：3-氟-4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸乙酯：
按照实施例5的步骤3中所述的方法，通过在DMF(6mL)中使步骤1中间体(150mg，0.325mmol)与亚硝酸叔丁酯(0.07mL，0.569mmol)反应来制备标题化合物，得到130mg呈棕色油状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝6.6Hz,3H),4.34(q,J＝6.9Hz,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.57-7.59(m,4H),7.70-7.72(m,1H),7.80-7.83(m,2H),7.93-8.00(m,2H)；APCI-MS(m/z)445(M+H)+。
步骤3：3-氟-4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在甲醇(2mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(37mg，0.873mmol)使步骤2中间体(130mg，0.291mmol)水解来制备标题化合物，得到60mg呈灰白色固体状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.31(t,J＝7.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),7.54-7.60(m,4H),7.70-7.82(m,2H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.95-8.01(m,2H),13.51(br s,1H)；APCI-MS(m/z)417(M+H)+。
实施例9
4-{3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸
步骤1：4-{3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例7的步骤3中所述的方法，在乙腈(6mL)中使4-{3-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯(60mg，0.130mmol)与亚硝酸叔丁酯(0.23mL，1.461mmol)和氯化铜(II)(26mg，0.195mmol)反应，得到45mg呈灰白色固体状的产物。APCI-MS(m/z)479(M+H)+。
步骤2：4-{3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(15mg，0.375mmol)使步骤1中间体(45mg，0.0939mmol)水解来制备标题化合物，得到10mg呈灰白色固体状的标题产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.45(m,1H),7.52-7.57(m,3H),7.71(br s,3H),8.02-8.06(m,2H),13.35(br s,1H)；APCI-MS(m/z)451(M+H)+。
实施例10
4-{3-[2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸
步骤1：4-{3-[2-氨基-6-(二氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯：
通过如下制备标题化合物：在DMF(5mL)中在氢化钠(60％w/w)(79mg，1.995mmol)存在下使中间体2(500mg，1.663mmol)与1-(二氟甲基)-2-氟-3-硝基苯(302mg，1.579mmol)反应得到相应的硝基衍生物，其在钯催化的氢化时得到430mg呈棕色油状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝7.5Hz,3H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),5.31(s,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.8Hz,2H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.44(m,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.64(t,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(t,J＝8.7Hz,2H)；APCI-MS(m/z)442(M+H)+。
步骤2：4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例7的步骤3中所述的方法，在乙腈(15mL)中使步骤1中间体(430mg，0.974mmol)与亚硝酸叔丁酯(0.17ml，1.461mmol)和氯化铜(II)(196mg，1.461mmol)反应，得到365mg呈黄色半固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝6.9Hz,3H),4.36(q,J＝6.9Hz,2H),7.26(br s,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.48-7.64(m,4H),7.75(d,J＝6.9Hz,1H),7.82-7.97(m,4H)；APCI-MS(m/z)461(M+H)+。
步骤3：4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在甲醇(2mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(132mg，3.168mmol)使步骤2中间体(365mg，0.792mmol)水解来制备标题化合物，得到70mg呈灰白色固体状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.25(t,J＝54Hz,1H),7.35(br s,1H),7.48(br s,1H),7.53-7.60(m,3H),7.38(d,J＝6.9Hz,1H),7.83-7.93(m,4H),13.45(br s,1H)；APCI-MS(m/z)433(M+H)+。
实施例11
4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸
步骤1：4-[3-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
向充分搅拌的中间体3(108mg，0.339mmol)于DMF(8mL)中的溶液中以小份添加氢化钠(60％w/w)(16mg，0.406mmol)并且将混合物在室温下搅拌30分钟。向混合物中缓慢添加1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(64mg，0.305mmol)于DMF(3mL)中的溶液并且再在室温下搅拌16小时。将反应混合物用氯化铵水溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，得到123mg呈浅黄色固体状的标题产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝7.5Hz,3H),4.34(q,J＝6.9Hz,2H),7.35(br s,1H),7.45-7.60(m,1H),7.72(t,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.85-7.95(m,2H),8.57(s,2H)。
步骤2：4-[3-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
向搅拌的步骤1中间体(116mg，0.228mmol)于乙醇(5mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中添加(122mg，2.282mmol)并且将反应加热至90℃。在90℃下向反应混合物中添加铁粉(38mg，0.684mmol)并且将反应再在相同温度下搅拌2小时。过滤反应混合物并且减压蒸馏出溶剂。用乙酸乙酯(250mL)稀释所得粘性残余物。分离各层并且依次用碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层。在减压下完全蒸馏出溶剂，得到112mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝6.9Hz,3H),4.35(q,J＝6.9Hz,2H),5.71(s,2H),7.27-7.40(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(t,J＝7.4Hz,1H),7.90-7.92(m,2H)。
步骤3：4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
在55-60℃下经20分钟的时期向搅拌的亚硝酸叔丁酯(0.05ml，0.468mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加步骤2中间体(112mg，0.234mmol)于DMF(6mL)中的溶液。将反应混合物在55℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并用1N HCl(10mL)淬灭。将溶液倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，得到88mg呈浅黄色油状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝7.5Hz,3H),4.34(q,J＝6.9Hz,2H),7.32-7.49(m,3H),7.65-7.74(m,4H),7.88-7.94(m,2H)。
步骤4：4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸：
向搅拌和冷却(0℃)的步骤3中间体(81mg，0.175mmol)于THF(3mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中的溶液中添加氢氧化锂(22mg，0.525mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物并且用1N HCl酸化所得残余物，获得浓稠沉淀物。过滤所得固体，用二***(10mL)洗涤并干燥，获得43mg呈灰白色固体状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.37(m,1H),7.40-7.51(m,2H),7.66(d,J＝7.8Hz,3H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,2H),13.50(br s,1H)；APCI-MS(m/z)435(M+H)+。
实施例12
4-{3-[2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸
步骤1：4-{3-[2-氨基-6-(二氟甲基)苯氧基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例5的步骤1和2中所述的方法，通过在DMF(6mL)中在氢化钠(60％w/w)(29mg，0.739mmol)存在下使中间体3(196mg，0.616mmol)与1-(二氟甲基)-2-氟-3-硝基苯(118mg，0.616mmol)反应得到相应的硝基中间体(130mg，0.265mmol)，通过在乙醇(5mL)和水(1mL)的混合物中使用氯化铵(142mg，2.65mmol)和铁粉(45mg，0.795mmol)将其还原来制备标题化合物，得到116mg呈浅黄色油状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(t,J＝6.6Hz,3H),4.34(q,J＝6.9Hz,2H),6.79(s,2H),6.80(d,J＝7.2Hz,1H),6.81-6.96(m,1H),7.10-7.19(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.36-7.45(m,1H),7.55-7.90(m,2H),7.91(d,J＝9.3Hz,2H),8.53(d,J＝9.3Hz,1H)；APCI-MS(m/z)439(M)+。
步骤2：4-{3-[2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例7的步骤3中所述的方法，通过在乙腈(3mL)中使步骤1中间体(110mg，0.239mmol)与亚硝酸叔丁酯(0.057ml，0.478mmol)和氯化铜(II)(65mg，0.478mmol)反应来制备标题化合物，得到106mg呈棕色固体状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝7.2Hz,3H),4.35(q,J＝6.9Hz,2H),7.31-7.32(m,1H),7.44-7.56(m,3H),7.67-7.74(m,3H),7.86-7.93(m,3H)；APCI-MS(m/z)458(M)+。
步骤3：4-{3-[2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(3mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(27mg，0.632mmol)使步骤2中间体(101mg，0.210mmol)水解来制备标题化合物，得到41mg呈浅灰色固体状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.35(m,2H),7.43-7.56(m,2H),7.62-7.74(m,3H),7.84-7.89(m,3H)；APCI-MS(m/z)450(M)+。
实施例13
4-[3-(2-氯-6-环丙基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸
步骤1：4-[3-(4-氨基-2-氯-6-环丙基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例5的步骤1和2中所述的方法，通过在DMSO(3ml)中在氢化钠(60％w/w)(16mg，0.399mmol)存在下使中间体2(100mg，0.333mmol)与1,2-二氯-3-环丙基-5-硝基苯(76mg，0.333mmol)反应得到相应的硝基化合物(304mg，0.591mmol)，通过在乙醇(5mL)和水(1mL)中使用氯化铵(316mg，5.91mmol)和铁粉(100mg，1.773mmol)将其还原来制备标题化合物，得到281mg呈灰白色固体状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.54-0.55(m,2H),0.75-0.77(m,2H),1.34(t,J＝6.9Hz,3H),1.86-1.90(m,1H),4.34(q,J＝6.9Hz,2H),5.27(s,2H),6.14(d,J＝1.8Hz,1H),6.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(t,J＝6.9Hz,1H),7.43-6.46(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.263-7.69(m,2H),7.92-7.97(m,2H)；APCI-MS(m/z)466(M+H)+。
步骤2：4-[3-(2-氯-6-环丙基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例5的步骤3中所述的方法，通过在DMF(5mL)中使步骤1中间体(273mg，0.585mmol)与亚硝酸叔丁酯(0.14ml，1.17mmol)发生脱氨化反应来合成标题化合物，得到211mg呈棕色油状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.67-0.69(m,2H),0.80-0.83(m,2H),1.31(t,J＝6.9Hz,3H),1.96-2.01(m,1H),4.34(q,J＝6.9Hz,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.21-7.33(m,2H),7.39-7.44(m,2H),7.54-7.64(m,2H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.89-7.95(m,2H)；APCI-MS(m/z)451(M+H)+。
步骤3：4-[3-(2-氯-6-环丙基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在甲醇(2mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(76mg，1.80mmol)使步骤2中间体(203mg，0.45mmol)水解来制备标题化合物，得到151mg呈浅黄色固体状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.69-0.70(m,2H),0.81-0.84(m,2H),1.96-2.02(m,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.22-7.34(m,2H),7.40-7.46(m,2H),7.55-7.63(m,2H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.89-7.93(m,2H),13.4(br s,1H)；APCI-MS(m/z)423(M+H)+。
实施例14
4-[3-(2-氯-6-环丙基苯氧基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸
步骤1：4-[3-(4-氨基-2-氯-6-环丙基苯氧基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例5的步骤1和2中所述的方法，通过在DMSO(5mL)中在氢化钠(60％w/w)(22.5mg，0.564mmol)存在下使中间体3(150mg，0.470mmol)与1,2-二氯-3-环丙基-5-硝基苯(110mg，0.470mmol)反应得到相应的硝基中间体(358mg，0.696mmol)，其在乙醇(4mL)和水(1mL)中使用氯化铵(372mg，6.96mmol)和铁粉(117mg，2.08mmol)还原时制备标题化合物，得到318mg呈浅黄色固体状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.50-0.51(m,2H),0.72-0.74(m,2H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H),1.82-1.85(m,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),5.24(s,2H),6.13(d,J＝1.8Hz,1H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.20-7.24(m,1H),7.35-6.41(m,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,2H)；APCI-MS(m/z)484(M+H)+。
步骤2：4-[3-(2-氯-6-环丙基苯氧基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例5的步骤3中所述的方法，通过在DMF(5mL)中使步骤1中间体(312mg，0.644mmol)与亚硝酸叔丁酯(0.16mL，1.289mmol)发生脱氨化反应来合成标题化合物，得到219mg呈浅黄色油状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.62-0.69(m,2H),0.79-0.83(m,2H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H),1.97-2.01(m,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.22-7.29(m,2H),7.40-7.48(m,2H),7.64-7.73(m,2H),7.89(d,J＝10.8Hz,2H)；APCI-MS(m/z)469(M+H)+。
步骤3：4-[3-(2-氯-6-环丙基苯氧基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在甲醇(2mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(76mg，1.80mmol)使步骤2中间体(211mg，0.45mmol)水解来制备标题化合物，得到153mg呈灰白色固体状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.67-0.69(m,2H),0.81-0.84(m,2H),1.96-2.01(m,1H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.22-7.31(m,2H),7.40-7.47(m,2H),7.64-7.69(m,2H),7.86-7.89(m,2H)13.5(br s,1H)；APCI-MS(m/z)441(M+H)+。
实施例15
4-{3-[(2-氟苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸
步骤1：4-{3-[(2-氟苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸乙酯：
向搅拌的氯化铝(301mg，2.261mmol)于DCM(7mL)中的悬浮液中添加2-氟苯甲酰氯(0.14mL，1.130mmol)并且将混合物在室温下搅拌15分钟。将中间体4(100mg，0.377mmol)于DCM(7mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物并且将其在室温下搅拌2小时。用水(50mL)稀释反应混合物并且分离各层。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。将合并的有机提取物用碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(50mL)、盐水(25mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压蒸馏溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到45mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝7.2Hz,3H),4.35(q,J＝6.9Hz,2H),7.35-7.40(m,4H),7.363-7.69(m,3H),7.83(d,J＝7.8Hz,2H),8.14(d,J＝6.9Hz,3H),8.19(s,1H)。
步骤2：4-{3-[(2-氟苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在甲醇(2mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(17mg，0.413mmol)使步骤1中间体(40mg，0.103mmol)水解来制备标题化合物，得到30mg呈灰白色固体状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.39(m,4H),7.62-7.68(m,3H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),8.15(s,1H),8.34(br s,1H),13.22(br s,1H)；APCI-MS(m/z)360(M+H)+。
实施例16
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸
步骤1：4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸乙酯：
按照实施例15的步骤1中所述的方法，通过在DCM(5mL)中在三氯化铝(302mg，2.261mmol)存在下使中间体4(100mg，0.377mmol)与2,6-二氯苯甲酰氯{从2,6-二氯苯甲酸(216mg，1.130mmol)和草酰氯(286mg，2.261mmol)就地制备}反应来制备标题化合物，得到65mg呈白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝7.2Hz,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),7.43(br s,2H),7.53-7.65(m,4H),7.80(d,J＝7.8Hz,2H),8.13(d,J＝8.1Hz,2H),8.28(br s,1H)。
步骤2：4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(5mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(28mg，0.6845mmol)使步骤1中间体(60mg，0.1369mmol)水解来制备标题化合物，得到35mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.42(br s,3H),7.54-7.65(m,4H),7.77(d,J＝7.8Hz,2H),8.12(d,J＝7.8Hz,2H),8.27(br s,1H),13.22(br s,1H)；APCI-MS(m/z)410(M)+。
实施例17
4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸
步骤1：4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸乙酯：
按照实施例15的步骤1中所述的方法，通过在DCM(5mL)中在三氯化铝(300mg，2.261mmol)存在下使中间体4(100mg，0.377mmol)与2-氯苯甲酰氯{从2-氯苯甲酸(177mg，1.130mmol)和草酰氯(0.2mL，2.261mmol)就地制备}反应来制备标题化合物，得到75mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,J＝7.2Hz,3H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),7.40-7.49(m,3H),7.50-7.62(m,4H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),8.01(s,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,2H),8.28(br s,1H)；APCI-MS(m/z)404(M+H)+。
步骤2：4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(3mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(29mg，0.6933mmol)使步骤1中间体(70mg，0.1733mmol)水解来制备标题化合物，得到50mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.49(m,4H),7.54-7.60(m,3H),7.77(d,J＝7.8Hz,2H),8.01(s,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,2H),8.28(br s,1H),13.34(br s,1H)；APCI-MS(m/z)376(M+H)+。
实施例18
4-{3-[(2,6-二氟苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸
步骤1：4-{3-[(2,6-二氟苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸乙酯：
按照实施例15的步骤1中所述的方法，通过在DCM(5mL)中在三氯化铝(302mg，2.261mmol)存在下用2,6-二氟苯甲酰氯(0.14mL，1.130mmol)使中间体4(100mg，0.377mmol)酰化来制备标题化合物，获得75mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝7.2Hz,3H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),7.26(t,J＝7.8Hz,2H),7.44(brs,2H),7.59-7.66(m,2H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.33(br s,2H)。
步骤2：4-{3-[(2,6-二氟苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(4mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(28mg，0.6906mmol)使步骤1中间体(70mg，0.1726mmol)进行水解反应来制备标题化合物，得到50mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝7.8Hz,2H),7.44(br s,2H),7.60-7.66(m,3H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),8.11(d,J＝7.8Hz,2H),8.35(br s,1H)13.44(br s,1H)；APCI-MS(m/z)378(M+H)+。
实施例19
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸
步骤1：4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯：
向搅拌的氯化铝(424mg，3.176mmol)于DCM(5mL)中的悬浮液中添加2,6-二氯苯甲酰氯{从2,6-二氯苯甲酸(304mg，1.588mmol)和草酰氯(403mg，3.176mmol)就地制备}并且将混合物在室温下搅拌15分钟。将中间体5(150mg，0.529mmol)于DCM(5mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物并且将其在室温下搅拌2小时。用水(50mL)稀释反应混合物并且分离各层。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。将合并的有机提取物用碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(50mL)、盐水(25mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压蒸馏溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到90mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝6.9Hz,3H),4.37(q,J＝6.9Hz,2H),7.39(br s,3H),7.54-7.62(m,3H),7.86-8.01(m,3H),8.23(brs,2H)；APCI-MS(m/z)456(M+H)+。
步骤2：4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸：
向搅拌和冷却(0℃)的步骤1中间体(80mg，0.1753mmol)于THF(3mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂(29mg，0.7014mmol)。将反应混合物在室温下搅拌7小时。减压蒸馏出溶剂，得到粘性残余物，将其用水稀释并用1N HCl酸化。将因此获得的沉淀物过滤并用水洗涤。将固体充分干燥，得到60mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.39(br s,3H),7.54-7.59(m,3H),7.95(d,J＝9.3Hz,3H),8.23(s,2H),13.59(br s,1H)；APCI-MS(m/z)428(M)+。
实施例20
4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸
步骤1：4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例15的步骤1中所述的方法，通过在DCM(5mL)中在三氯化铝(282mg，2.117mmol)存在下使中间体5(100mg，0.352mmol)与2-氯苯甲酰氯{从2-氯苯甲酸(165mg，1.058mmol)和草酰氯(0.2mL，2.117mmol)就地制备}偶联来制备标题化合物，得到75mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝6.9Hz,3H),4.37(q,J＝6.9Hz,2H),7.39(br s,3H),7.47-7.61(br s,4H),7.88(t,J＝7.2Hz,1H),7.90-8.02(m,3H),8.28(br s,1H)；APCI-MS(m/z)422(M+H)+。
步骤2：4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(3mL)和水(2mL)中使用氢氧化锂(27mg，0.6637mmol)使步骤1中间体(70mg，0.1659mmol)水解来制备标题化合物，得到62mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.38(br s,3H),7.49(br s,1H),7.47-7.61(br s,3H),7.84(t,J＝7.2Hz,1H),7.92-7.98(m,2H),8.02(s,1H),8.30(br s,1H),13.21(br s,1H)；APCI-MS(m/z)394(M+H)+。
实施例21
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸
步骤1：4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲哚-1-基)-3-氟苯甲酸乙酯：
将中间体6(150mg，0.463mmol)、3-氟-4-碘苯甲酸乙酯(163mg，0.556mmol)、碳酸钾(256mg，1.853mmol)、L-脯氨酸(21mg，0.185mmol)和碘化铜(17mg，0.092mmol)于DMSO(5mL)中的混合物加热至110℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水性混合物。将合并的有机提取物用盐水(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，得到30mg呈灰白色固体状的标题产物。APCI-MS(m/z)490(M+H)+。
步骤2：4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在甲醇(2mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(8mg，0.204mmol)使步骤1中间体(25mg，0.051mmol)水解来制备标题化合物，得到19mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.39(br s,3H),7.73-7.78(m,2H),7.82-7.92(m,4H),8.18(br s,1H),8.21(br s,1H),13.57(br s,1H)；APCI-MS(m/z)462(M+H)+。
实施例22
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸
步骤1：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例15的步骤1中所述的方法，通过在DCM(5mL)中使用三氯化铝(797mg，5.974mmol)使中间体7(300mg，0.992mmol)与2,6-二氯苯甲酰氯(0.43ml，2.907mmol)发生酰化反应来制备标题化合物，得到310mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝6.9Hz,3H),4.37(q,J＝6.9Hz,2H),7.19(br s,2H),7.38(br s,1H),7.52-7.60(m,3H),7.85-7.90(m,1H),7.91-8.02(m,2H),8.29(s,1H)；APCI-MS(m/z)474(M+H)+。
步骤2：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(10mL)和水(2mL)中使用氢氧化锂(106mg，2.530mmol)使步骤1中间体(300mg，0.6325mmol)水解来制备标题化合物，得到260mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.18(d,J＝6.3Hz,2H),7.38(brs,1H),7.51-7.59(m,3H),7.84(t,J＝7.2Hz,1H),7.95(br s,2H),8.28(s,1H),13.61(brs,1H)；APCI-MS(m/z)446(M+H)+。
实施例23
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸
步骤1：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例15的步骤1中所述的方法，通过在DCM(5mL)中使用三氯化铝(531mg，3.982mmol)使中间体8(200mg，0.663mmol)与2,6-二氯苯甲酰氯(0.28mL，1.991mmol)发生酰化反应来制备标题化合物，获得155mg呈黄色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝6.9Hz,3H),4.37(q,J＝6.9Hz,2H),7.27(t,J＝6.9Hz,1H),7.44-7.62(m,5H),7.88-8.00(m,3H),8.33(s,1H)；APCI-MS(m/z)474(M+H)+。
步骤2：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(5mL)和水(2mL)中使用氢氧化锂(53mg，1.265mmol)使步骤1中间体(150mg，0.3162mmol)水解来制备标题化合物，得到100mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.27(t,J＝6.9Hz,1H),7.41(br s,1H),7.54-7.62(m,3H),7.82-7.89(m,1H),7.93-7.98(m,3H),8.33(s,1H),13.45(br s,1H)；APCI-MS(m/z)446(M+H)+。
实施例24
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-6-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸
步骤1：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-6-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例15的步骤1中所述的方法，通过在DCM(5mL)中使用三氯化铝(797mg，5.974mmol)使中间体9(300mg，0.995mmol)与2,6-二氯苯甲酰氯(0.43mL，2.907mmol)发生酰化反应来制备标题化合物，得到310mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝6.9Hz,3H),4.37(q,J＝6.9Hz,2H),7.25-7.31(m,2H),7.53-7.60(m,3H),7.88-7.99(m,3H),8.27(s,2H)；APCI-MS(m/z)474(M+H)+。
步骤2：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-6-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(10mL)和水(2mL)中使用氢氧化锂(106mg，2.530mmol)使步骤1中间体(300mg，0.6325mmol)水解来制备标题化合物，得到265mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.25-7.31(m,2H),7.53-7.60(m,3H),7.85(br s,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,2H),8.26(s,2H)；APCI-MS(m/z)446(M)+。
实施例25
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸
步骤1：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例15的步骤1中所述的方法，在DCM(5mL)中使用三氯化铝(531mg，3.982mmol)从中间体10(200mg，0.663mmol)与2,6-二氯苯甲酰氯(0.28mL，1.991mmol)的酰化反应来制备标题化合物，得到205mg呈粘性固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝6.9Hz,3H),4.37(q,J＝6.9Hz,2H),7.20-7.28(m,1H),7.38(br s,1H),7.53-7.62(m,3H),7.90-7.96(m,3H),8.06(br s,1H),8.27(s,1H)；APCI-MS(m/z)474(M)+。
步骤2：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(10mL)和水(2mL)中使用氢氧化锂(70mg，1.6867mmol)使步骤1中间体(200mg，0.4216mmol)水解来制备标题化合物，得到180mg呈白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.20-7.27(m,1H),7.40(br s,1H),7.53-7.61(m,3H),7.83-7.92(m,3H),8.06(br s,1H),8.26(s,1H),13.57(br s,1H)；ESI-MS(m/z)446(M)+。
实施例26
4-[3-(2,6-二氯-苯甲酰基)-6-二甲基氨甲酰基-吲哚-1-基]-3-氟-苯甲酸
步骤1：4-[3-(2,6-二氯-苯甲酰基)-6-二甲基氨甲酰基-吲哚-1-基]-3-氟-苯甲酸乙酯：
按照实施例15的步骤1中所述的方法，通过在DCM(10mL)中在三氯化铝(226mg，1.69mmol)存在下使中间体11(100mg，0.282mmol)与2,6-二氯苯甲酰氯(0.121mL，0.846mmol)发生酰化反应来制备标题化合物，得到100mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝6.9Hz,3H),2.94(br s,6H),4.37(q,J＝6.9Hz,2H),7.39-7.47(m,2H),7.56-7.61(m,3H),7.85-8.01(m,3H),8.25-8.35(m,2H)。
步骤2：4-[3-(2,6-二氯-苯甲酰基)-6-二甲基氨甲酰基-吲哚-1-基]-3-氟-苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(5mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(31mg，0.7584mmol)使步骤1(100mg，0.1896mmol)水解来制备标题化合物，得到81mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.95(br s,6H),7.39-7.47(m,2H),7.56-7.59(m,3H),7.85-7.96(m,3H),8.27-8.34(m,2H),13.60(br s,1H)；APCI-MS(m/z)499(M)+。
实施例27
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-3-氟苯甲酸
步骤1：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例15的步骤1中所述的方法，通过在DCM(5mL)中使用三氯化铝(845mg，6.331mmol)用2,6-二氯苯甲酰氯(0.45mL，3.165mmol)将中间体12(300mg，1.055mmol)酰化来制备标题化合物，得到310mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝6.9Hz,3H),4.35(q,J＝6.9Hz,2H),7.48-7.56(m,1H),7.57-7.63(m,3H),7.89-7.97(m,3H),8.44-8.50(m,3H)；APCI-MS(m/z)457(M+H)+。
步骤2：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-3-氟苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(10mL)和水(2mL)中使用氢氧化锂(110mg，2.6242mmol)使步骤1中间体(300mg，0.656mmol)水解来制备标题化合物，得到250mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.52(m,1H),7.56-7.63(m,3H),7.89-7.94(m,3H),8.44-8.50(m,3H)；APCI-MS(m/z)429(M+H)+。
实施例28
4-[3-(苯基羰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
步骤1：4-[3-(苯基羰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸乙酯：
按照实施例21的步骤1中所述的方法，通过在DMSO(5mL)中使用L-脯氨酸(20mg，0.180mmol)、碳酸钾(248g，1.801mmol)和碘化铜(17mg，0.090mmol)使中间体13(100mg，0.450mmol)与4-碘苯甲酸乙酯(186mg，0.675mmol)反应来制备标题化合物，得到85mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(t,J＝7.5Hz,3H),4.44(q,J＝7.5Hz,2H),7.47-7.64(m,5H),7.84-7.93(m,3H),8.27(d,J＝8.1Hz,2H),8.41(d,J＝6.9Hz,2H),8.57(d,J＝7.8Hz,1H)；APCI-MS(m/z)343(M+H)+。
步骤2：4-[3-(苯基羰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(3mL)和水(2mL)中使用氢氧化锂(36mg，0.8639mmol)使步骤1中间体(80mg，0.2159mmol)水解来制备标题化合物，得到70mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55-7.68(m,5H),8.05(d,J＝7.2Hz,3H),8.20(d,J＝8.4Hz,2H),8.31(d,J＝7.8Hz,2H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H),13.24(br s,1H)；APCI-MS(m/z)343(M+H)+。
实施例29
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
步骤1：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸乙酯：
按照实施例21的步骤1中所述的方法，通过在DMSO(5mL)中使用L-脯氨酸(23mg，0.205mmol)、碳酸钾(280mg，2.050mmol)和碘化铜(19mg，0.103mmol)使中间体14(150mg，0.515mmol)与4-碘苯甲酸乙酯(170mg，0.618mmol)反应来制备标题化合物，得到100mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝6.9Hz,3H),4.35(q,J＝6.9Hz,2H),7.58-7.75(m,5H),7.87(d,J＝9.0Hz,2H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,2H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤2：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(5mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(38mg，0.9105mmol)使步骤1中间体(100mg，0.227mmol)水解来制备标题化合物，得到60mg呈白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.73(m,5H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,2H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),13.25(br s,1H)。
实施例30
4-(3-苯甲酰基-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸
步骤1：4-(3-苯甲酰基-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例21的步骤1中所述的方法，通过在DMSO(5mL)中使用L-脯氨酸(41mg，0.360mmol)、碳酸钾(497mg，3.600mmol)和碘化铜(34mg，0.180mmol)使中间体13(200mg，0.900mmol)与3-氟-4-碘苯甲酸乙酯(291mg，0.990mmol)反应来制备标题化合物，得到27mg呈黄色粘性固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(t,J＝7.5Hz,3H),4.38(q,J＝7.5Hz,2H),7.57-7.64(m,4H),7.66(br s,2H),8.03(br s,3H),8.25-8.30(m,2H),8.38(brs,1H)；ESI-MS(m/z)389(M+H)+。
步骤2：4-(3-苯甲酰基-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(4mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(10mg，0.257mmol)使步骤1中间体(25mg，0.0643mmol)水解来制备标题化合物，得到17mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.57-7.62(m,4H),7.66(br s,2H),8.03(br s,3H),8.28(d,J＝7.5Hz,2H),8.41(d,J＝7.8Hz,1H),13.61(br s,1H)；ESI-MS(m/z)361(M+H)+。
实施例31
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸
步骤1：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例21的步骤1中所述的方法，通过在DMSO(5mL)中使用L-脯氨酸(94mg，0.824mmol)、碳酸钾(1.13g，8.243mmol)和碘化铜(78mg，0.412mmol)使中间体14(600mg，2.050mmol)与3-氟-4-碘苯甲酸乙酯(99mg，3.091mmol)反应来制备标题化合物，得到60mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,J＝7.2Hz,3H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),7.55-7.68(m,6H),7.82-7.89(m,1H),8.02(t,J＝9.3Hz,2H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤2：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(5mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(22mg，0.5248mmol)使步骤1中间体(50mg，0.1312mmol)水解来制备标题化合物，得到30mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.67(m,6H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.97-8.02(m,2H),8.40(d,J＝7.8Hz,1H),13.65(br s,1H)；ESI-MS(m/z)429(M)+。
实施例32
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸
步骤1：4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸乙酯：
按照实施例21的步骤1中所述的方法，通过在DMSO(5mL)中使用L-脯氨酸(29mg，0.258mmol)、碳酸钾(357mg，2.58mmol)和碘化铜(24mg，0.129mmol)使中间体15(200mg，0.646mmol)与4-碘苯甲酸乙酯(260mg，0.970mmol)反应来制备标题化合物，得到65mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝6.6Hz,3H),4.34(q,J＝6.6Hz,2H),7.55-7.65(m,5H),7.77-7.82(m,2H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.20-8.24(m,1H)。
步骤2：4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(5mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(22mg，0.5248mmol)使步骤1中间体(60mg，0.1312mmol)水解来制备标题化合物，得到40mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.65(m,5H),7.77(d,J＝6.0Hz,2H),8.10(d,J＝7.8Hz,2H),8.20-8.24(m,1H),13.28(br s,1H)；APCI-MS(m/z)428(M)+。
实施例33
4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸
步骤1：4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸乙酯：
按照实施例21的步骤1中所述的方法，通过在DMSO(5mL)中使用L-脯氨酸(28mg，0.246mmol)、碳酸钾(340mg，2.46mmol)和碘化铜(23mg，0.123mmol)使中间体16(200mg，0.615mmol)与3-氟-4-碘苯甲酸乙酯(270mg，0.923mmol)偶联来制备标题化合物，得到25mg呈黄色半固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝6.9Hz,3H),4.37(q,J＝6.9Hz,2H),7.60-7.70(m,3H),7.79-7.83(m,3H),7.91-8.05(m,3H),8.38(br s,1H)；ESI-MS(m/z)490(M+H)+。
步骤2：4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(5mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(7mg，0.1711mmol)使步骤1中间体(21mg，0.0427mmol)水解来制备标题化合物，得到13mg呈灰白色固体状的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.77(m,3H),7.79-7.80(m,2H),7.91-7.95(m,4H),8.39-8.41(m,1H),13.66(br s,1H)；APCI-MS(m/z)462(M)+。
实施例34
4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-苯甲酸
步骤1：4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-苯甲酸乙酯：
按照实施例21的步骤1中所述的方法，通过在DMSO(3mL)中使用L-脯氨酸(7mg，0.061mmol)、碳酸钾(85mg，0.615mmol)和碘化铜(5mg，0.030mmol)使中间体16(50mg，0.153mmol)与4-碘苯甲酸乙酯(63mg，0.230mmol)发生偶联反应来制备标题化合物，得到60mg呈灰白色半固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝7.5Hz,3H),4.35(q,J＝7.5Hz,2H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.72(t,J＝8.7Hz,1H),7.81-7.87(m,3H),7.90-8.05(m,3H),8.17(d,J＝8.1Hz,2H),8.37-8.44(m,1H)；ESI-MS(m/z)472(M)+。
步骤2：4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(5mL)和水(1mL)中使用氢氧化锂(19mg，0.4652mmol)使步骤1中间体(55mg，0.1163mmol)水解来制备标题化合物，得到30mg呈白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.58-7.63(m,1H),7.69-7.74(m,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,3H),7.94-8.04(m,3H),8.14(d,J＝9.0Hz,2H),8.16(d,J＝7.5Hz,1H),13.27(br s,1H)；APCI-MS(m/z)444(M+H)+。
实施例35
4-{3-[(2-氯-6-环丙基苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸
步骤1：4-{3-[(2-氯-6-环丙基苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸乙酯：
在室温下向密封管中搅拌的中间体17(150mg，0.476mmol)和4-碘苯甲酸乙酯(197mg，0.715mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加L-脯氨酸(21mg，0.190mmol)、碳酸钾(263mg，1.90mmol)和碘化铜(18mg，0.095mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水性混合物。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层。将溶液经无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，得到75mg呈灰白色半固体状的标题产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.67-0.90(m,4H),1.34(t,J＝6.9Hz,3H),1.69-1.75(m,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),7.06(d,J＝6.9Hz,1H),7.35-7.48(m,2H),7.51-7.58(m,2H),7.77-7.83(m,2H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.20-8.26(m,1H)。
步骤2：4-{3-[(2-氯-6-环丙基苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸：
向搅拌和冷却(0℃)的步骤1中间体(70mg，0.151mmol)于THF(5mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂(31mg，0.456mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。减压蒸馏出溶剂，得到粘性残余物，将其用水稀释并用1N HCl酸化。过滤因此获得的沉淀物并用水洗涤。将所得固体用正己烷(20mL)湿磨并充分干燥，获得35mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.65-0.91(m,4H),1.80-1.91(m,1H),7.01-7.07(m,1H),7.28-7.39(m,2H),7.40-7.55(m,2H),7.68-7.77(m,2H),8.10(d,J＝6.9Hz,2H),8.20-8.23(m,1H),13.28(br s,1H)；APCI-MS(m/z)435(M)+。
实施例36
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸
步骤1：4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸乙酯：
按照实施例21的步骤1中所述的方法，通过在DMSO(5mL)中使用L-脯氨酸(31mg，0.269mmol)、碳酸钾(378mg，2.73mmol)和碘化铜(26mg，0.136mmol)使中间体18(200mg，0.684mmol)与4-碘苯甲酸乙酯(280mg，1.02mmol)反应来制备标题化合物，得到200mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝6.9Hz,3H),4.33(q,J＝6.9Hz,2H),7.61-7.72(m,4H),8.15(d,J＝9.0Hz,2H),8.28(d,J＝8.7Hz,2H),8.80(d,J＝8.4Hz,1H),8.89(br s,1H)；APCI-MS(m/z)440(M)+。
步骤2：4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(5mL)和水(2mL)中使用氢氧化锂(76mg，1.1870mmol)使步骤1中间体(200mg，0.4542mmol)水解来制备标题化合物，得到120mg呈灰白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.73(m,4H),8.18(dd,J＝8.7,33Hz,4H),8.80(d,J＝6.6Hz,1H),8.80(d,J＝3.3Hz,1H),13.18(br s,1H)；APCI-MS(m/z)412(M)+。
实施例37
4-{3-[(2-氯-6-环丙基苯基)羰基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸
步骤1：4-{3-[(2-氯-6-环丙基苯基)羰基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸乙酯：
在室温下向密封管中搅拌的中间体19(250mg，0.839mmol)和4-碘苯甲酸乙酯(340mg，1.259mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加L-脯氨酸(38mg，0.335mmol)、碳酸钾(460mg，3.358mmol)和碘化铜(31mg，0.167mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水性混合物。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层。将溶液经无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，得到210mg呈灰白色半固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.67-0.95(m,4H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H),1.62-1.75(m,1H),4.34(q,J＝7.5Hz,2H),7.11(d,J＝6.9Hz,1H),7.40-7.52(m,2H),7.65-7.72(m,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,2H),8.32(d,J＝9.0Hz,2H),8.75(d,J＝7.8Hz,1H),8.86(br s,1H)；APCI-MS(m/z)446(M+H)+。
步骤2：4-{3-[(2-氯-6-环丙基苯基)羰基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸：
向搅拌和冷却(0℃)的步骤1中间体(200mg，0.448mmol)于THF(10mL)和水(4mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂(94mg，2.2426mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。减压蒸馏出溶剂，得到粘性残余物，将其用水稀释并用1N HCl酸化。过滤因此获得的沉淀物并用水洗涤。将所得固体用正己烷(20mL)湿磨并充分干燥，获得125mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.67-0.95(m,4H),1.62-1.75(m,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.39-7.48(m,2H),7.64-7.68(m,1H),8.20(dd,J＝8.7,39Hz,4H),8.73(d,J＝7.2Hz,1H),8.84(d,J＝3.6Hz,1H),13.18(br s,1H)；APCI-MS(m/z)418(M+H)+。
实施例38
4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯甲酸
步骤1：4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯甲酸乙酯：
按照实施例21的步骤1中所述的方法，通过在DMSO(6mL)中使用L-脯氨酸(84mg，0.7359mmol)、碳酸钾(1g，7.3694mmol)和碘化铜(70mg，0.3684mmol)使中间体20(600mg，1.8433mmol)与4-碘苯甲酸乙酯(1g，3.6847mmol)反应来制备标题化合物，得到510mg呈白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,J＝7.2Hz,3H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),7.70-7.77(m,1H),7.80-7.90(m,1H),7.95-8.05(m,2H),8.10-8.17(m,2H),8.20-8.28(m,2H),8.70-8.81(m,1H),8.89(br s,1H)；APCI-MS(m/z)462(M)+。
步骤2：4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯甲酸：
按照实施例1的步骤2中所述的方法，通过在THF(10mL)和水(3mL)中使用氢氧化锂(265mg，6.331mmol)使步骤1中间体(500mg，1.0552mmol)水解来制备标题化合物，得到350mg呈白色固体状的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.75(m,1H),7.80-7.90(m,1H),7.95-8.02(m,2H),8.15(dd,J＝7.8,28.2Hz,4H),8.81-8.91(m,2H),13.21(br s,1H)；APCI-MS(m/z)446(M+H)+。
实施例39
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯
向搅拌的氯化铝(16.9g，127.07mmol)于DCM(30mL)中的悬浮液中添加2,6-二氯苯甲酰氯(9.11mL，63.53mmol)并且将混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中逐滴添加中间体5(6g，21.17mmol)于DCM(30mL)中的溶液并且将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒在碎冰上。分离各层并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。将合并的有机提取物用碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(50mL)、盐水(25mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压蒸馏溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到4.50g呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝6.9Hz,3H),4.37(q,J＝6.9Hz,2H),7.39(br s,3H),7.54-7.62(m,3H),7.86-8.01(m,3H),8.23(br s,2H)；APCI-MS(m/z)456(M+H)+。
实施例40
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸丙酯
向搅拌的实施例19(200mg，0.465mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加1-溴丙烷(0.22mL，2.276mmol)和碳酸钾(320mg，2.315mmol)、碘化钾(77mg，0.466mmol)并且将反应混合物加热至80℃持续18小时。将反应混合物冷却至室温并倒入水(20mL)中并且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到140mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.97(t,J＝7.2Hz,3H),1.75(q,J＝7.2Hz,2H),4.28(t,J＝6.3Hz,2H),7.39(br s,3H),7.54-7.62(m,3H),7.87-8.01(m,3H),8.23(s,2H)；APCI-MS(m/z)470(M+H)+。
实施例41
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸丁酯
向搅拌的实施例19(100mg，0.233mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加1-碘丁烷(15μL，0.116mmol)和碳酸钾(152mg，0.116mmol)并且将反应混合物加热至90℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温并倒入水(10mL)中并且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂并且用二***和正戊烷湿磨所得残余物，得到52mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J＝7.2Hz,3H),1.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.71(t,J＝6.3Hz,2H),4.33(t,J＝6.3Hz,2H),7.39(brs,3H),7.54-7.62(m,3H),7.87-8.01(m,3H),8.23(s,2H)。
实施例42
4-[3-(2,6-二氯-苯甲酰基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯
向搅拌的氯化铝(264mg，0.918mmol)于DCM(5mL)中的悬浮液中添加2,6-二氯苯甲酰氯(0.12mL，0.992mmol)并且将混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中逐滴添加中间体10(100mg，0.333mmol)于DCM(5mL)中的溶液并且将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒在碎冰上。分离各层并且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。将合并的有机提取物用碳酸氢钠水溶液(10mL)、水(10mL)、盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压蒸馏溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到83mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝6.9Hz,3H),4.37(q,J＝6.9Hz,2H),7.25-7.30(m,1H),7.40(br s,1H),7.55-7.62(m,3H),7.90-7.96(m,3H),8.08(br s,1H),8.27(s,1H)；ESI-MS(m/z)474(M+H)+。
实施例43
4-[3-(2,6-二氯-苯甲酰基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸丙酯
向搅拌的实施例25(50mg，0.112mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加1-溴丙烷(5μL，0.561mmol)和碳酸钾(77mg，0.563mmol)并且将反应混合物加热至70℃持续16小时。减压浓缩反应混合物并且用水(10mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂并且用二***和正戊烷湿磨所得残余物，得到25mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.97(t,J＝6.9Hz,3H),1.75(q,J＝6.9Hz,2H),4.27(br s,2H),7.23(br s,1H),7.39(br s,1H),7.50-7.60(m,3H),7.90-8.01(m,3H),8.08(br s,1H),8.27(s,1H)；ESI-MS(m/z)474(M+H)+。
实施例44
4-[3-(2,6-二氯-苯甲酰基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸丁酯
向搅拌的实施例25(50mg，0.112mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加1-碘丁烷(6μL，0.561mmol)和碳酸钾(77mg，0.563mmol)并且将反应混合物加热至90℃持续16小时。减压浓缩反应混合物并且用水(10mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂并且用二***和正戊烷湿磨所得残余物，得到21mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J＝6.9Hz,3H),1.44(q,J＝6.9Hz,2H),1.71(br s,2H),4.33(br s,2H),7.25(br s,1H),7.40(br s,1H),7.50-7.60(m,3H),7.85-8.01(m,3H),8.07(br s,1H),8.27(s,1H)。
实施例45
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯
向搅拌的实施例7(250mg，0.554mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加催化量的硫酸并且使反应混合物回流18小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用碳酸氢钠溶液(20mL)和盐水(20mL)依次洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。用二***和正戊烷的混合物湿磨因此获得的残余物，获得207mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝7.5Hz,3H),4.35(q,J＝7.5Hz,2H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.40-7.50(m,1H),7.62(br s,3H),7.82-8.04(m,5H)；ESI-MS(m/z)479(M+H)+。
实施例46
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸丙酯
向搅拌的实施例7(100mg，0.221mmol)于正丙醇(5mL)中的溶液中添加催化量的硫酸并且使反应混合物回流18小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化因此获得的残余物，获得81mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.97(t,J＝7.2Hz,3H),1.73(q,J＝7.8Hz,2H),4.26(t,J＝5.7Hz,2H),7.36-7.40(m,1H),7.45-7.52(m,1H),7.62(br s,3H),7.83-8.04(m,5H)；ESI-MS(m/z)493(M+H)+。
实施例47
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸丁酯
向搅拌的实施例7(50mg，0.111mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加正丁基溴化物(24μL，0.222mmol)和碳酸钾(46mg，0.333mmol)并且将反应混合物加热至90℃持续3小时。将反应混合物冷却至室温并倒入水(10mL)中并且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂并且用二***和正戊烷湿磨所得残余物，得到43mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94(t,J＝7.2Hz,3H),1.40(br s,2H),1.69(br s,2H),4.30(br s,2H),7.35(br s,1H),7.50(br s,1H),7.61(br s,3H),7.84-8.02(m,5H)；ESI-MS(m/z)507(M+H)+。
实施例48
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸异丙酯
向搅拌的实施例7(50mg，0.111mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加2-溴丙烷(21μL，0.222mmol)和碳酸钾(46mg，0.333mmol)并且将反应混合物加热至90℃持续3小时。将反应混合物冷却至室温并倒入水(10mL)中并且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂并且用二***和正戊烷湿磨所得残余物，得到43mg呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37(d,J＝6.3Hz,6H),5.20-5.30(m,1H),7.27-7.36(m,3H),7.45-7.55(m,2H),7.68(t,J＝8.7Hz,2H),7.71-7.92(m,3H)；APCI-MS(m/z)493(M+H)+。
药理学活性
生物测定法
使用如JBC 2011,286,26:22707-10；和《药物代谢和处置(Drug Metabolism andDisposition)》2009,37,10:2069-78中所述的Lantha Screen的TR-FRET测定法对本文所述的化合物筛选RORγ调节剂活性。
用于RORγ的TR-FRET测定法：
所述测定法是基于如下原则：激动剂与RORγ的结合造成配体结合结构域中的螺旋12周围的构象变化，从而导致对于共活化剂肽的亲和力更高。RORγ具组成性活性，在测定法中使用的荧光素-D22共活化剂肽在不存在配体的情况下被募集。所述共活化剂肽的结合造成TR-FRET信号增加，而拮抗剂的结合降低了所述共活化剂肽的募集，从而导致TR-FRET信号相比于不具有化合物的对照有所降低。所述测定法是使用两步骤程序进行的，利用所述化合物的预温育步骤，接着是在添加抗GST标记铽(Tb)和荧光素标记的荧光团作为受体时的检测步骤。
将测试化合物或参考化合物如T0901317(Calbiochem)溶解在二甲亚砜(DMSO)中以制备10.0mM储备溶液并稀释至所需浓度。反应中的DMSO最终浓度是4％(v/v)。通过在存在或不存在所需浓度的所述化合物的情况下将10nM的GST标记RORγ配体结合结构域(LBD)混合在含有25mM HEPES、100mM NaCl、5mM DTT和0.01％BSA的测定缓冲液中来制备测定混合物。将反应物在22℃下温育1小时。通过将含有300nM荧光素-D22共活化剂肽和10nMlantha screen Tb抗GST抗体的检测混合物添加至反应混合物中来终止预温育步骤。在振摇5分钟后，将反应物再在室温下温育1小时并且在4℃下按照试剂盒说明书(Invitrogen)在Infinite F500读取器上读取。基于520/495的TR-FRET比率来计算测试化合物的抑制。以对照反应的百分比计算活性。通过使用GraphPad Prism软件的非线性回归分析，根据剂量反应曲线来计算IC50值。
使用上述测定程序来测试所制备的化合物并且所得结果提供于表1中。在1.0μM和10.0μM的浓度下的抑制百分比以及所选实施例的IC50(nM)细节提供于表格中。测得所述化合物具有小于500nM、优选小于100nM、更优选小于50nM的IC50。
IC50(nM)值阐述于表1中，其中“A”是指小于50nM的IC50值，“B”是指50.01至100.0nM范围内的IC50值并且“C”是指大于100nM的IC50值。
表1：体外筛选结果
(-)：未测定。

Claims (46)

1.一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中，
M选自-O-和-C(O)-；
X选自N和CH；
X1选自N和CH；
R2的每次出现独立地选自卤素、羟基和-CON(CH3)2；
R3的每次出现独立地选自卤素和羟基；
R4的每次出现独立地选自卤素、C1-8烷基、卤基C1-8烷基和C3-6环烷基；
R5选自氢和C1-4烷基；
‘m’是0、1、2或3；
‘n’是0、1、2或3；并且
‘p’是0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2的每次出现独立地是F或CON(CH3)2并且‘m’是0或1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3的每次出现是F并且‘n’是0或1。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中R4的每次出现独立地是F、Cl、CH3、CF3、CHF2或环丙基；并且‘p’是0、1或2。
6.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中是苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-环丙基苯基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
X是N或CH；
X1是N或CH；
R2的每次出现独立地是F或-CON(CH3)2；
R3的每次出现是F；
R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；
‘m’是0或1；
‘n’是0或1；并且
是苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、2-(三氟甲基)苯氧基、2,6-二氯苯氧基、2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基、4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基、2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基、2-氯-6-环丙基苯氧基、苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2,6-二氯苯甲酰基、2,6-二氟苯甲酰基、2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基或(2-氯-6-环丙基苯基)羰基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
是
是 并且
是苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、2-(三氟甲基)苯氧基、2,6-二氯苯氧基、2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基、4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基、2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基、2-氯-6-环丙基苯氧基、苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2,6-二氯苯甲酰基、2,6-二氟苯甲酰基、2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基或(2-氯-6-环丙基苯基)羰基。
9.一种式(Ia)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中，
R2的每次出现独立地选自卤素、羟基和-CON(CH3)2；
R3的每次出现独立地选自卤素和羟基；
R4的每次出现独立地选自卤素、C1-8烷基、卤基C1-8烷基和C3-6环烷基；
R5选自氢和C1-4烷基；
‘m’是0、1、2或3；
‘n’是0、1、2或3；并且
‘p’是0、1、2、3或4。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2的每次出现是F；并且‘m’是0或1。
11.根据权利要求9或10所述的化合物，其中R3的每次出现是F；并且‘n’是0或1。
12.根据权利要求9至11中的任一项所述的化合物，其中R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3。
13.根据权利要求9至12中的任一项所述的化合物，其中R4的每次出现独立地是F、Cl、CH3、CHF2、CF3或环丙基；并且‘p’是1或2。
14.根据权利要求9至12中的任一项所述的化合物，其中是苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-环丙基苯基。
15.根据权利要求9所述的化合物，其中
R2的每次出现是F；
R3的每次出现是F；
R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；
‘m’是0或1；
‘n’是0或1；并且
是苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-环丙基苯基。
16.根据权利要求9所述的化合物，其中
是
是并且
是苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-环丙基苯基。
17.一种式(Ib)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中，
X选自N和CH；
X1选自N和CH；
R2的每次出现独立地选自卤素、羟基和-CON(CH3)2；
R3的每次出现独立地选自卤素和羟基；
R4的每次出现独立地选自卤素、C1-8烷基、卤基C1-8烷基和C3-6环烷基；
R5选自氢和C1-4烷基；
‘m’是0、1、2或3；
‘n’是0、1、2或3；并且
‘p’是0、1、2、3或4。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R2的每次出现是F；并且‘m’是0或1。
19.根据权利要求17或18所述的化合物，其中R3的每次出现是F；并且‘n’是0或1。
20.根据权利要求17至19中的任一项所述的化合物，其中R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3。
21.根据权利要求17至20中的任一项所述的化合物，其中R4的每次出现独立地是F、Cl、CH3、CHF2、CF3或环丙基；并且‘p’是1或2。
22.根据权利要求17所述的化合物，其中
X是N或CH；
X1是N或CH；
R2的每次出现是F；
R3的每次出现是F；
R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；
‘m’是0或1；
‘n’是0或1；并且
是苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-环丙基苯基。
23.根据权利要求17所述的化合物，其中
是
是 并且
是苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-环丙基苯基。
24.一种化合物，其选自
4-[3-(2-甲基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸；
4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸；
4-[3-(3-甲基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸；
4-(3-苯氧基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1H-吲唑-1-基)苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸；
3-氟-4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸；
4-{3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸；
4-{3-[2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-{3-[2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2-氯-6-环丙基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2-氯-6-环丙基苯氧基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-{3-[(2-氟苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
4-{3-[(2,6-二氟苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸；
4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸；
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-6-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯-苯甲酰基)-6-二甲基氨甲酰基-吲哚-1-基]-3-氟-苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-(苯基羰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸；
4-(3-苯甲酰基-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸；
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸；
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸；
4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸；
4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-苯甲酸；
4-{3-[(2-氯-6-环丙基苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸；
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸；
4-{3-[(2-氯-6-环丙基苯基)羰基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸；
4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯甲酸；
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯；
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸丙酯；
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸丁酯；
4-[3-(2,6-二氯-苯甲酰基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯；
4-[3-(2,6-二氯-苯甲酰基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸丙酯；
4-[3-(2,6-二氯-苯甲酰基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸丁酯；
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯；
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸丙酯；
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸丁酯；
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸异丙酯；
和其药学上可接受的盐。
25.一种下式化合物
或其药学上可接受的盐。
26.一种下式化合物
或其药学上可接受的盐。
27.一种下式化合物
或其药学上可接受的盐。
28.一种下式化合物
或其药学上可接受的盐。
29.一种下式化合物
或其药学上可接受的盐。
30.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至29中的任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是载体或稀释剂。
32.一种治疗受试者中的RORγt介导的疾病、病症或症状的方法，其包括施用有效量的根据权利要求1至29中的任一项所述的化合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病是炎症性或自身免疫性疾病。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述炎症性或自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、多发性硬化、结肠炎、溃疡性结肠炎和炎症性肠病。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病、病症、症状或病状是疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、关节炎疼痛、神经性疼痛、手术后疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性疼痛、癌症疼痛、由于烧伤造成的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、病毒性、寄生虫或细菌性感染、创伤后损伤或与肠易激综合征相关的疼痛。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病、病症、症状或病状是慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛或咳嗽。
37.一种治疗选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、咳嗽、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、关节炎、骨关节炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、结肠炎、溃疡性结肠炎和炎症性肠病的疾病、病症、症状或病状的方法，其包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至29中的任一项所述的化合物。
38.一种制备式(I)化合物
或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(i)使式(28)化合物与式(29)化合物(其中R5是C1-4烷基)反应，得到式(I)化合物；
其中，
M选自-O-和-C(O)-；
X选自N和CH；
X1选自N和CH；
R2的每次出现独立地选自卤素、羟基和-CON(CH3)2；
R3的每次出现独立地选自卤素和羟基；
R4的每次出现独立地选自卤素、C1-8烷基、卤基C1-8烷基和C3-6环烷基；
‘m’是0、1、2或3；
‘n’是0、1、2或3；并且
‘p’是0、1、2、3或4；
(ii)任选地使所述式(I)化合物水解，得到其中R5是H的式(I)化合物；和
(iii)任选地将所述式(I)化合物转化成其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求38所述的方法，其中使所述式(28)化合物与式(29)化合物在DMSO中在碘化铜、碳酸氢钾和L-脯氨酸存在下反应。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述水解是在选自THF、甲醇、水和其任何组合的溶剂中使用LiOH进行的。
41.一种用于制备式(Ia)化合物
或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(i)使式(31)化合物(其中R5是C1-4烷基)与式(6)化合物反应，得到式(Ia)化合物；
其中，
R2的每次出现独立地选自卤素、羟基和-CON(CH3)2；
R3的每次出现独立地选自卤素、羟基和-C(O)OH；
R4的每次出现独立地选自卤素、C1-8烷基、卤基C1-8烷基、C3-6环烷基和-C(O)OH；
‘m’是0、1、2或3；
‘n’是0、1、2或3；并且
‘p’是0、1、2、3或4；
(ii)任选地使所述式(Ia)化合物水解，得到其中R5是H的式(Ia)化合物；和
(iii)任选地将所述式(Ia)化合物转化成其药学上可接受的盐。
42.根据权利要求41所述的方法，其中使所述式(31)化合物与式(6)化合物在DCM中在乙酸铜和三乙胺存在下反应。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述水解是在选自THF、甲醇、水和其任何组合的溶剂中使用LiOH进行的。
44.一种用于制备式(Ib)化合物
或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(i)使式(32)化合物与式(29)化合物(其中R5是C1-4烷基)反应，得到式(Ib)化合物；
其中，
X选自N和CH；
X1选自N和CH；
R2的每次出现独立地选自卤素、羟基和-CON(CH3)2；
R3的每次出现独立地选自卤素和羟基；
R4的每次出现独立地选自卤素、C1-8烷基、卤基C1-8烷基和C3-6环烷基；
‘m’是0、1、2或3；
‘n’是0、1、2或3；并且
‘p’是0、1、2、3或4；
(ii)任选地使所述式(Ib)化合物水解，得到其中R5是H的式(Ib)化合物；和
(iii)任选地将所述式(Ib)化合物转化成其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求44所述的方法，其中使所述式(32)化合物与式(29)化合物在DMSO中在碘化铜、碳酸氢钾和L-脯氨酸存在下反应。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述水解是在选自THF、甲醇、水和其任何组合的溶剂中使用LiOH进行的。
CN201480074962.XA 2013-12-10 2014-12-09 可用作RORγ调节剂的双环杂芳基吲哚类似物 Pending CN105980364A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3853/MUM/2013 2013-12-10
IN3853MU2013 2013-12-10
IN527/MUM/2014 2014-02-14
IN527MU2014 2014-02-14
IN2172/MUM/2014 2014-07-04
IN2172MU2014 2014-07-04
PCT/IB2014/066720 WO2015087234A1 (en) 2013-12-10 2014-12-09 Bicyclic heteroaryl indole analogues useful as ror gamma modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105980364A true CN105980364A (zh) 2016-09-28

Family

ID=52355020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480074962.XA Pending CN105980364A (zh) 2013-12-10 2014-12-09 可用作RORγ调节剂的双环杂芳基吲哚类似物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9682977B2 (zh)
EP (1) EP3080090B1 (zh)
JP (1) JP2016539989A (zh)
CN (1) CN105980364A (zh)
AP (1) AP2016009281A0 (zh)
AU (1) AU2014363035A1 (zh)
BR (1) BR112016013425A2 (zh)
CA (1) CA2933003A1 (zh)
CL (1) CL2016001441A1 (zh)
EA (1) EA029489B1 (zh)
IL (1) IL246123A0 (zh)
MX (1) MX2016007604A (zh)
PE (1) PE20160687A1 (zh)
PH (1) PH12016501105A1 (zh)
SG (1) SG11201604714SA (zh)
TW (1) TW201605797A (zh)
WO (1) WO2015087234A1 (zh)
ZA (1) ZA201604454B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019007382A1 (zh) * 2017-07-06 2019-01-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 吲哚甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110945002A (zh) * 2017-08-01 2020-03-31 正大天晴药业集团股份有限公司 作为RORγ抑制剂的双环化合物

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201419015D0 (en) 2014-10-24 2014-12-10 Orca Pharmaceuticals Ltd Compounds
EP3256450B1 (en) 2015-02-11 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as ror-gamma-t inhibitors and uses thereof
WO2017051319A1 (en) * 2015-09-21 2017-03-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl ether compounds as ror gamma modulators
US10584121B2 (en) 2015-10-27 2020-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as RORgammaT inhibitors and uses thereof
EP3368516B1 (en) * 2015-10-27 2020-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED BICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
JP2018535958A (ja) 2015-10-27 2018-12-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害薬としての置換インダゾール化合物及びその使用
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
UY37507A (es) 2016-12-05 2018-06-29 Lead Pharma Holding Bv Moduladores de ror gamma (ror¿)
WO2019100106A1 (en) * 2017-11-24 2019-05-31 The University Of Sydney Antibacterial compounds and methods of use thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006050006A2 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Wyeth ((1h-indazol-3-yl)methyl) phenols and (hydroxyphenyl)(1h-indazol-3-yl) methanones as ligands of the estrogen receptor
WO2012064744A2 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease
WO2012106995A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Rorgammat inhibitors
CN103201262A (zh) * 2010-08-20 2013-07-10 艾米拉医药股份有限公司 自分泌运动因子抑制剂及其用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7781479B2 (en) * 2005-01-14 2010-08-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Heteroaryl derivatives
WO2012028100A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012100734A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators
WO2012100732A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof
EP2511263A1 (en) 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
WO2013171729A2 (en) 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006050006A2 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Wyeth ((1h-indazol-3-yl)methyl) phenols and (hydroxyphenyl)(1h-indazol-3-yl) methanones as ligands of the estrogen receptor
CN103201262A (zh) * 2010-08-20 2013-07-10 艾米拉医药股份有限公司 自分泌运动因子抑制剂及其用途
WO2012064744A2 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease
WO2012106995A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Rorgammat inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019007382A1 (zh) * 2017-07-06 2019-01-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 吲哚甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110945002A (zh) * 2017-08-01 2020-03-31 正大天晴药业集团股份有限公司 作为RORγ抑制剂的双环化合物
US11466024B2 (en) 2017-08-01 2022-10-11 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Bicylic compound acting as an inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
IL246123A0 (en) 2016-08-02
PE20160687A1 (es) 2016-08-11
ZA201604454B (en) 2017-11-29
AU2014363035A1 (en) 2016-06-30
MX2016007604A (es) 2017-02-28
US20160326163A1 (en) 2016-11-10
CL2016001441A1 (es) 2017-03-03
EP3080090B1 (en) 2018-01-31
JP2016539989A (ja) 2016-12-22
WO2015087234A1 (en) 2015-06-18
BR112016013425A2 (pt) 2017-08-08
EP3080090A1 (en) 2016-10-19
TW201605797A (zh) 2016-02-16
AP2016009281A0 (en) 2016-06-30
SG11201604714SA (en) 2016-07-28
EA201691002A1 (ru) 2016-12-30
PH12016501105A1 (en) 2016-07-11
EA029489B1 (ru) 2018-04-30
CA2933003A1 (en) 2015-06-18
US9682977B2 (en) 2017-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105980364A (zh) 可用作RORγ调节剂的双环杂芳基吲哚类似物
JP6977111B2 (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤としての二環式ヘテロシクリル誘導体
JP7489381B2 (ja) Ｉｌ－１２、ｉｌ－２３および／またはｉｆｎアルファの調節に関連する疾患を治療するためのアミド置換ヘテロ環化合物
CN102325753B (zh) 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
CN106232582A (zh) 作为RORγ调节剂的芳基和杂芳基醚化合物
CN101759645B (zh) p38抑制剂及它们的使用方法
JP4783729B2 (ja) ４−シアノピラゾール−３−カルボキシアミド誘導体、それらの製造法およびｃｂ１カンナビノイドアンタゴニストとしての用途
CN108026050B (zh) 作为RORγ调节剂的新型化合物
CN110049982A (zh) 杂环fxr调节剂
JPH08507056A (ja) インターロイキン−１および腫瘍壊死因子阻害作用を有するピラゾリトリアジン
WO2013171729A2 (en) Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
TW201416362A (zh) １－（環烷基羰基）脯胺酸衍生物
JP2021525728A (ja) Ｍａｓｐ−２阻害剤および使用方法
KR20090028841A (ko) 아세틸렌 유도체
FR2882365A1 (fr) Derives de 2-(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)-1,3,4-oxadiazole leur preparation et leur application en therapeutique
WO2015008234A1 (en) Bicyclic heterocyclic compounds as ror gamma modulators
MX2013001202A (es) Compuestos de piridina de anillo fusionado.
AU2004277436A1 (en) Arylalkylcarbamate derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics
AU2004303579B2 (en) Amide derivatives bearing a cyclopropylaminoacarbonyl substituent useful as cytokine inhibitors
BRPI0615285A2 (pt) composto, processo para a sua preparação, composição farmacêutica que o compreende, sua utilização, e métodos para o tratamento de um distúrbio metabólico, diabetes, obesidade ou sìndrome metabólica
JP2022552158A (ja) キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド
CN104853757A (zh) 作为RORγT抑制剂的4-杂芳基取代的苯甲酸化合物及其用途
CN108026039A (zh) 作为RORγ调节剂的新型碳环化合物
NZ575354A (en) Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
JPS588015A (ja) 強心剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160928

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication