EA029145B1 - Ингибиторы hcv сериновой протеазы, полученные из макроциклического пролина - Google Patents

Ингибиторы hcv сериновой протеазы, полученные из макроциклического пролина Download PDF

Info

Publication number
EA029145B1
EA029145B1 EA201500728A EA201500728A EA029145B1 EA 029145 B1 EA029145 B1 EA 029145B1 EA 201500728 A EA201500728 A EA 201500728A EA 201500728 A EA201500728 A EA 201500728A EA 029145 B1 EA029145 B1 EA 029145B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
present
genotype
compound
variants
virus
Prior art date
Application number
EA201500728A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500728A3 (ru
EA201500728A2 (ru
Inventor
Ят Сунь Ор
Цзюнь Ма
Гоцян ВАН
Цзян ЛУН
Бинь Ван
Original Assignee
Энанта Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45817947&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029145(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Энанта Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Энанта Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201500728A2 publication Critical patent/EA201500728A2/ru
Publication of EA201500728A3 publication Critical patent/EA201500728A3/ru
Publication of EA029145B1 publication Critical patent/EA029145B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • C07K5/123—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/215—IFN-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу лечения вирусной инфекции у субъекта, включающему введение субъекту, нуждающемуся в данном лечении, эффективного количества соединения, представленного формулойили его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также раскрывает применение упомянутого выше соединения для лечения вирусной инфекции, которая в предпочтительном варианте представляет собой гепатит С.

Description

Настоящее изобретение относится к способу лечения вирусной инфекции у субъекта, включающему введение субъекту, нуждающемуся в данном лечении, эффективного количества соединения, представленного формулой
029145 Β1
или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также раскрывает применение упомянутого выше соединения для лечения вирусной инфекции, которая в предпочтительном варианте представляет собой гепатит С.
Родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США № 61/385058, поданной 21 сентября 2010 года, предварительной патентной заявки США № 61/499994, поданной 22 июня 2011 года, и предварительной патентной заявки США № 61/504616, поданной 5 июля 2011 года. Описание приведенных выше предварительных заявок включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.
Соглашение на совместные исследования
Изобретения, описанные в настоящей заявке, осуществлены или проведены по поручению Епап1а РЬагтасеийсак, 1пс. и ЛЬЬоО ЬаЬогаЮпсх. которые являются сторонами соглашения на совместные исследования, которое является действующим в или до даты, когда настоящие изобретения были получены, или настоящие изобретения были осуществлены как результат действий, предпринятых в пределах объема соглашения на совместное исследование.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к способам лечения НСУ инфекции.
Уровень техники настоящего изобретения
НСУ является главной причиной гепатита, отличного от гепатитов А и В, и все более возрастающей серьезной проблемой общественного здравоохранения и в развитых, и в развивающихся странах. Предполагается, что вирусом инфицировано более 200 миллионов людей по всему миру, что превосходит число индивидуумов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (Н1У) приблизительно в пять раз. НСУ инфицированные пациенты из-за большого процента индивидуумов, страдающих от хронических инфекций, подвержены высокому риску развития цирроза печени, последующей гепатоклеточной карциномы и заболевания печени, ведущего к смерти. НСУ является самой распространенной на Западе причиной гепатоцеллюлярного рака и того, что пациентам требуется трансплантация печени.
Существуют значительные препятствия для разработки анти-НСУ терапевтических средств, которые включают, но без ограничения, жизнестойкость вируса, генетическую изменчивость вируса в процессе репликации в хозяине, высокую скорость возникновения мутантов, устойчивых к лекарственным средствам, и отсутствие репродуцируемых инфекционных культуральных систем и моделей небольших животных для НСУ репликации и патогенеза. В большинстве случаев, принимая во внимание легкое протекание инфекции и сложные биологические процессы печени, должны быть тщательно рассмотрены противовирусные лекарственные средства, которые, вероятно, обладают значительными побочными эффектами.
В настоящее время существуют только две одобренные терапии НСУ инфекции. Первоначальный режим терапии обычно включает 3-12 месячный курс внутривенного введения интерферона-α (ΙΡΝ-α), тогда как новый одобренный способ лечения второго поколения включает совместное лечение ΙΡΝ-α и обычными противовирусными нуклеозидными миметиками, подобными рибавирину. Оба данных способа лечения имеют побочные действия, связанные с интерфероном, а также низкую эффективность в отношении НСУ инфекций. Существует необходимость в разработке эффективных противовирусных агентов для лечения НСУ инфекции в случае низкой переносимости и неудовлетворительной эффективности существующих терапий.
В популяции пациентов, где большинство индивидуумов являются хронически инфицированными и у которых отсутствуют симптомы, и невозможно предсказать дальнейшее течение болезни, эффективное лекарственное средство желательно должно обладать значительно меньшими побочными эффектами, чем при имеющиеся в настоящее время способах лечения. Неструктурный белок-3 (N83) гепатита С представляет собой протеолитический фермент, необходимый для процессинга вирусного полипротеина и, затем, вирусной репликации. Несмотря на огромное количество вариантов вирусов, связанных с НСУ инфекцией, активный сайт N83 протеазы остается высококонсервативным, таким образом делая его ингибирование привлекательным способом вмешательства. Недавний успех лечения ингибиторами Н1У протеазы поддерживает концепцию, при которой ингибирование N83 является ключевым способом для борьбы с НСУ.
НСУ представляет собой РНК вирус семейства йаутйае. НСУ геном имеет оболочку и содержит одноцепочечную молекулу РНК, состоящую из приблизительно 9600 пар оснований. Он кодирует полипептид, состоящий из приблизительно 3010 аминокислот.
НСУ полипротеин подвергается процессингу пептидазой вируса и хозяина до 10 небольших пептидов, которые выполняют ряд функций. Имеются три структурных белка: С, Е1 и Е2. Р7 белок осуществляет известную функцию и состоит из высоковариабельной последовательности. Имеются шесть неструктурных белков. N82 представляет собой цинк-зависимую металлопротеиназу, которая функционирует в сочетании с частью N83 белка. N83 объединяет две каталитические функции (отличные от его ассоциата с N82) : сериновая протеаза на Оконце, которая требует №4Л в качестве кофактора, и АТФаза-зависимая геликазная функция на карбоксильном конце. №4Л представляет собой сильно связанный, но нековалентный кофактор сериновой протеазы.
№3/4Л протеаза отвечает за расщепление четырех сайтов вирусного полипротеина. №3-№4Л
- 1 029145 расщепление является автокаталитическим, происходящим в цис-положении. Все три оставшихся гидролиза, Ν84Α-Ν84Β, Ν84Β-Ν85Ά и Ν85Α-Ν85Β, происходят в транс-положении. N83 представляет собой сериновую протеазу, которую структурно классифицируют как химотрипсинподобную протеазу. Тогда как Ν8 сериновая протеаза сама обладает протеолитической активностью, НСУ протеазный белок не является эффективным ферментом с точки зрения катализирующего полипротеинового расщепления. Было показано, что для этого усиления требуется центральная гидрофобная область Ν84Α белка. Образование комплекса Ν83 белка с Ν84Α, по-видимому, является необходимым для этапов процессинга, увеличивая протеолитическую активность во всех сайтах.
Общая стратегия для разработки противовирусных агентов заключается в дезактивации кодируемых вирусом ферментов, включая Ν83, которые являются важными для репликации вируса. Современные попытки, направленные на обнаружение Ν83 протеазных ингибиторов, рассмотрены 8. Тап, Α. Раизе, Υ. 8Ы, Ν. 8опепЬегд, НераНИз С ТНегареиЕез: Сиггеп! 81а1из апб Ешегдтд 81га1ед1е§, Ж1иге Кеу. 1)шд Όΐδοον. 1, 867-881 (2002).
Сущность настоящего изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения вирусной инфекции у субъекта, включающему введение субъекту, нуждающемуся данном лечении, эффективного количества соединения, представленного формулой
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения вирусной инфекции, причем соединение представлено формулой
Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут ясны из подробного описания которое последует далее. Понятно, однако, что подробное описание при указании предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения приведено только с целью иллюстрации, но не ограничения. Различные изменения и модификации в пределах объема настоящего изобретения станут ясны специалисту в данной области техники из подробного описания.
Подробное описание настоящего изобретения
Первый вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ лечения вирусной инфекции у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся данном лечении, эффективного количества соединения, представленного формулой
или его фармацевтически приемлемой соли.
В предпочтительном варианте вирусная инфекция представляет собой вирус гепатита С.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения вирусной инфекции, причем соединение представлено формулой
- 2 029145
В предпочтительном варианте вирусная инфекция представляет собой вирус гепатита С. Неожиданно было обнаружено, что соединение
может значительно ингибировать или подавлять определенные варианты НСУ генотипа 1 и 3 (например, варианты генотипа 1а К155К, Ώ168Ε или О168У, варианты генотипа 1Ь К155К или О168У или варианты генотипа 3а 8138Т, А166Т или Р168К). Клинические испытания и анализы с применением клеток с репликонами обнаружили НСУ варианты, которые являются устойчивыми ко многим известным ингибиторам протеаз. Например, показано, что К155К варианты обладают низкоуровневой устойчивостью к телапревиру и боцепревиру и обладают высокой степенью устойчивости к ВИА 2061 и данопревиру (ΙΤΜΝ-191). См. Ваг!е1з е! а1., .1оигпа1 оГ шГесБоиз б18еазе8 198: 800-807 (2008). См. также Ьи е! а1., Лийт1сгоЬ1а1 а§еп!з апб сйето!йегару, 48: 2260-2266 (2004); и ΖΗοπ е! а1., .1оигпа1 оГ Ью1о§1еа1 сйет18!гу, 282: 22619-22628 (2007). Рост концентрации вируса в крови, который часто указывает на терапевтическую неудачу, наблюдался у пациентов, подвергаемых лечению данопревиром после появления К155К вариантов. См. \\л\л\\па1ар.огц/2010/АА31.1)/АА31.1)_84.И1т (61!й Аппиа1 Мее!ш§ оГ !йе Атепсап Агоосча!юп Гог !йе 8!ибу оГ Ыуег Охзеазез, Воз!оп, МА, Ос!оЬег 30 - ШгетЬег 3, 2010). Аналогично, рост концентрации вируса в крови сообщался для пациентов, подвергаемых лечению ванипревиром (МК-7009). К155К или Ώ168ν варианты были обнаружены у данных пациентов, предполагая устойчивость или пониженную чувствительность данных вариантов к ванипревиру. См.
\\\.па!ар.ог§/2009/ЕА8Е/ЕА8Б_27.й!т (ЕАЗБ 44!й Аппиа1 Мее!ш§, Аргй 2009, Сорепйадеп, Оептагк). Более того, НСУ варианты, содержащие К155К, были обнаружены в качестве преобладающих квазивидов у некоторых ранее не лечимых пациентов. См. 8а11оит е! а1., Апйу1га1 гезеагсй 87: 272-275 (2010). Соответственно со значительно повышенной ингибирующей активностью относительно дикого типа, а также вариантов соединения настоящего изобретения дают возможность эффективного лечения инфекций широкого спектра НСУ.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения НСУ вариантов. Способы включают введение пациентам, инфицированным или содержащим данные варианты эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Данные пациенты могут быть ранее не подвергавшимися лечению пациентами или пациентами, подвергавшимися ранее лечению. В одном варианте осуществления пациент, подвергаемый лечению согласно данному аспекту настоящего изобретения, содержит вариант, выбранный из вариантов генотипа 1а К155К, Ώ168Ε или О168У, вариантов генотипа 1Ь К155К или О168У или вариантов генотипа 3а А166Т или Р168К. В другом варианте осуществления пациент содержит НСУ вариант, выбранный из вариантов генотипа 1 К155К или О168У или вариантов генотипа 3 Р168К. Например, пациент может содержать вариант, выбранный из вариантов генотипа 1а К155К или О168У, вариантов генотипа 1Ь К155К или О168У или вариантов генотипа 3δ Р168К. В еще одном варианте осуществления пациент содержит вариант, выбранный из вариантов генотипа 1 К155К или О168У, например, вариантов генотипа 1а К155К или О168У или вариантов генотипа 1Ь К155К или О168У. В одном примере, пациент содержит вариант генотипа 1 К155К (например, вариант генотипа 1а или 1Ь К155К). В другом примере пациент содержит вариант генотипа 1 О168У (например, вариант генотипа 1а или 1Ь О168У).
Пациенты, подвергаемые лечению согласно данному аспекту настоящего изобретения, могли ранее получать, но неудачно, лечение, включающее другой НСУ протеазный ингибитор. Другой НСУ протеазный ингибитор(ы), применяемый в предшествующем лечении, может быть выбран из, например и без ограничений, телапревира, боцепревира, данопревира, ванипревира, нарлапревира, ТМС-435 (Т1Ьо!ес), ВИА 2061 (Воейгшдег 1п§еШе1т), ΒΙ-201335 (Воейппдег 1п§еШе1т), ВМ8-650032 (ВМ8), или их комбинации.
- 3 029145
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения НСУ пациентов, которые ранее подвергались лечению, включающему другой НСУ протеазный ингибитор. Способы включают введение указанному пациенту эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Не ограничивая настоящее изобретение любой конкретной теорией, данные пациенты, подвергаемые ранее лечению, могут содержать устойчивые варианты или иметь склонность к НСУ мутациям и, как результат, быть менее чувствительными к другим протеазным ингибиторам (например, телапревиру, боцепревиру, данопревиру, ванипревиру, нарлапревиру, ТМС-435 (ΤίЬо1ес). В1ЬИ 2061 (Воейттдет 1и§е1Ье1т), ΒΙ-201335 (Воейттдет 1и§е1Ье1т), ВМБ-650032 (ВМБ) или их комбинации).
Более того, настоящее изобретение относится к способам лечения НСУ пациентов, инфицированных вирусами генотипа 3 НСУ. Данные способы основаны на неожиданном результате, что соединения настоящего изобретения являются эффективными при ингибировании НСУ вирусов генотипа 3, включая определенные варианты (например, А166Т, 0168В или 8138Τ варианты). Данные способы включают введение указанным пациентам эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение включает способы лечения вирусной инфекции, такие как, но без ограничения, инфекции гепатита С у субъекта, нуждающегося в данном лечении, введением указанному субъекту эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства.
Согласно следующему варианту осуществления настоящее изобретение включает способы лечения инфекций гепатита С у субъекта, нуждающегося в данном лечении, введением указанному субъекту эффективного количества или ингибирующего количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.
Определения
Ниже приведены определения различных терминов, применяемых при описании настоящего изобретения. Данные определения применяют относительно терминов, так как их применяют во всем описании и формуле изобретения, если иначе не указано в конкретных случаях, или индивидуально, или как часть большей группы.
Термин вирусная инфекция относится к внедрению вируса в клетки или ткани, например, вируса гепатита С (НСУ). В общем, внедрение вируса также связано с репликацией. Вирусную инфекцию можно определить измерением титра вирусных антител в образцах биологических жидкостей, таких как кровь, применяя, например, иммуноферментный анализ. Другие подходящие диагностические способы включают молекулярные способы, такие как ΚΤ-РСК, прямой способ улавливания гибридов, амплификация, основанная на последовательности нуклеиновых кислот, и подобные. Вирус может инфицировать орган, например печень, и вызывать заболевание, например, гепатит, цирроз, хроническую печеночную недостаточность и гепатоклеточную карциному.
Противовирусная активность
Ингибирующее количество или доза соединений настоящего изобретения может находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг, альтернативно от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг. Ингибирующие количества или дозы также могут изменяться в зависимости от пути введения, и возможности совместного применения с другими агентами.
Термин эффективное количество против вируса гепатита С соединения настоящего изобретения, как применяют здесь, обозначает количество соединения, достаточное для снижения концентрации вируса в крови в биологическом образце или у субъекта (например, приводя в результате по меньшей мере к 10%, предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% или 95% снижению концентрации вируса в крови). Как хорошо известно в медицинской области техники, эффективное количество соединения настоящего изобретения против вируса герпеса С будет иметь приемлемое соотношение польза/риск, применимое для любого медицинского лечения.
Термин ингибирующее количество соединения настоящего изобретения обозначает количество, достаточное для снижения концентрации вируса гепатита С в биологическом образце или у субъекта (например, приводя в результате по меньшей мере к 10%, предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% или 95% снижению концентрации вируса в крови). Понятно, что когда вводят указанное ингибирующее количество соединения настоящего изобретения субъекту, оно должно иметь приемлемое соотношение польза/риск, применимое для любого медицинского лечения, как определено лечащим врачом. Термин биологический образец(образцы), как применяют в настоящем изобретении, обозначает биологическое вещество, предназначенное для введения субъекту. Примеры биологических образцов включают, но без ограничения, кровь и ее компоненты, такие как плазма, тромбоциты, субпопуляции кровяных клеток и подобные; органы, такие как почка, печень, сердце, легкое и подобные; сперма и яйцеклетка; костный мозг и его компоненты; или стволовые клетки. Таким образом, другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ обработки биологического образца ингибирующим количест- 4 029145 вом соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.
После улучшения состояния субъекта можно при необходимости вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации настоящего изобретения. Затем дозу или частоту ведения, или обе, можно снижать, в зависимости от симптомов, до степени, при которой поддерживается улучшенное состояние, когда симптомы облегчены до требуемой степени, лечение следует прекратить. Однако субъект может требовать интермиттирующую терапию на продолжительной основе при любом рецидиве симптомов заболевания.
Понятно, что дневная доза соединений и композиций настоящего изобретения будет определяться лечащим врачом по результатам тщательной медицинской оценки. Конкретная ингибирующая доза для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая заболевание, подвергаемое лечению, и тяжесть заболевания; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; продолжительность введения, путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; применяемые лекарственные средства в комбинации с или совместно с конкретным применяемым соединением; и подобные факторы, известные в медицинской области техники.
Суммарная дневная ингибирующая доза соединений настоящего изобретения, вводимая субъекту в виде одной или разделенных доз, может составлять, например, от 0,01 до 50 мг/кг веса тела или более обычно от 0,1 до 25 мг/кг веса тела. Однократная доза композиции может содержать данные количества или ее дольные величины, образуя дневную дозу. В общем режимы лечения согласно настоящему изобретению включают введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг соединения(й) настоящего изобретения в день в виде единичной или нескольких доз.
Если не определено иначе, все технические и научные термины, применяемые в настоящем изобретении, соответствуют значению, обычно известному специалисту в данной области техники. Все публикации, патенты, опубликованные патентные заявки и другие ссылочные материалы, приведенные в настоящем изобретении, включены в настоящее изобретение с помощью ссылки во всей своей полноте.
Биологические анализы
Анти-НСУ активность соединения определяли измерением активности люциферазного генарепортера в репликоне в присутствии 5% ΡΒδ. Люциферазный ген-репортер и ген селектируемого маркера для репликонов, стабильно сохраняющихся в клеточных линиях, помещали под контроль на уровне трансляции полиовируса ΙΚΕδ вместо НСУ ΙΚΕδ, и НиН-7 клетки применяли для поддержания репликации репликона.
Ингибирующую активность соединения настоящего изобретения оценивали применяя ряд анализов, известных в данной области техники. Например, клеточные линии, содержащие стабильный субгеномный репликон, можно применять для получения характеристик соединений в клеточной культуре, включая те, что получены из генотипов 1а-Н77, Ш-Ν и 1Ь-Сои1, полученных у ипкегкку οί Техак МеШса1 Втаиек, СакекЮп, ТХ (1а-Н77 и Ш-Ν) или Ара1к. ЬЬС, δί Ьошк, МО (1Ь-Соп1). Гибридные репликоны, применяя репликоны генотипа 1а или 1Ь со вставкой Νδ3 генов из изолятов от людей, инфицированных генотипами 1а или 1Ь, можно применять для измерения ингибирующей активности против панели белков-мишеней из природных изолятов. Гибридные репликоны, применяя репликоны генотипа 1а или 1Ь со вставкой Νδ3 генов из изолятов от людей, инфицированных генотипами 3а, 4 или 6, можно применять для измерения ингибирующей активности против представителей данных генотипов. Репликоновый конструкт генотипа 1а содержит Νδ3-Νδ5Β кодирующую область, полученную из Н77 штамма НСУ (1аН77). Репликон также содержит репортер люциферазы светлячка и селектируемый маркер неомицинфосфотрансферазы (№о). Данные две кодирующие области, разделенные РМОУ 2а протеазой, содержат первый цистрон бицистронного репликонового конструкта, со вторым цистроном, содержащим Νδ3Νδ5Β кодирующую область с добавлением адаптивных мутаций Е1202С, Κ1691Κ, Κ2040Κ и δ2204Ι. 1ЬСоп1 и Ш-Ν репликоновые конструкты являются идентичными 1а-Н77 репликону, за исключением того, что НСУ 5' итк, 3' итк и Νδ3-Νδ5Β кодирующие области получены из 1Ь-Соп1 или Ш-Ν штамма, и адаптивными мутациями являются Κ1609Ε, К1846Т и У3005С для 1Ь-Соп1или А1098Т, Е1202С и δ2204Ι для Ш-Ν. Кроме того, 1Ь-Соп1 репликоновый конструкт содержит полиовирус ΙΚΕδ между НСУ ΙΚΕδ и люциферазным геном. Клеточные линии, содержащие репликон, можно хранить в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ΌΜΕΜ), содержащей 10% (об./об.) фетальную бычью сыворотку (ΡΒδ), 100 Ιυ/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина (ЧпуПгодеп) и 200 мг/мл С418 (ЧпуПгодеп).
Ингибирующий эффект соединения настоящего изобретения на НСУ репликацию также определяли измерением активности люциферазного гена-репортера, кодируемого субгеномными репликонами, не содержащими №о селектируемого маркера, который временно экспрессируется в клетках. Адаптивные мутации, кодируемые 1а-Н77, Ш-Ν и 1Ь-Соп-1 репликонами, являются такими же, как приведено выше. 1Ь-Соп1 репликон, применяемый для данных транзиторных анализов, содержит Νδ2-Νδ5Β кодирующую область, отличную от Νδ3-5Β кодирующей области. Данные репликоны могут кодировать Νδ3 генымишени, как описано для стабильных субгеномных репликонов, или они могут кодировать аминокислотные варианты, которые придают различные степени чувствительности к лекарственному средству. На- 5 029145 пример, варианты могут содержать К155К, Ώ168Ε или Ώ168ν в N83 гене генотипа 1а; К155К или Ώ168ν в N83 гене генотипа 1Ь; 8138Т, А166Т или 9168К в N83 гене генотипа 3а. Например, клетки можно трансфицировать репликоном электропорацией и высевать в 96-луночные планшеты при плотности 5000 клеток на лунку в 100 мкл ΏΜΕΜ, содержащей 5% РВ8. Затем соединения, разбавленные диметилсульфоксидом (ΏΜ8Ο) для получения 200х исходного раствора в серии восьми полу-1од разбавлений, можно дополнительно разбавлять в 100 раз в среде, содержащей 5% РВ8, и добавлять к планшетам с клеточными культурами, уже содержащим 100 мкл ΏΜΕΜ с 5% РВ8. После периода выдерживания или 3, или 4 дня 30 мкл Раь81уе лизирующего буфера (Рготеда) можно добавлять к каждой лунке, с выдерживанием в течение 15 мин при качании для лизиса клеток. Раствор люциферина (100 мкл, Рготеда) можно добавлять к каждой лунке и люциферазную активность можно измерить люминометром. Ингибирование в процентах ПСА ΡΝΆ репликации можно рассчитать для каждой концентрации соединения и ЕС50 величину можно рассчитать, применяя аппроксимацию кривой нелинейной регрессией до логистического уравнения с 4 параметрами и ОгарйРаб Рпьт 4 программное обеспечение.
При испытании, применяя анализы со стабильными репликонами генотипа 1а Ний-7, соединение
показало ЕС50 величины от 1 до 10 нМ; и соединение примера 34 показало ЕС50 величины от 10 до 100 нМ.
При испытании с применением анализов со стабильными репликонами генотипа 1Ь Соп1 соединение
показало ЕС50 менее чем 1 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа 1а дикого типа соединение
показало ЕС50 от 1 до 10 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа 1а К155К соединение
показало ЕС50 менее чем 0,1 нМ.
Предшествующее описание настоящего изобретения является иллюстрацией и описанием, но не
- 6 029145 предполагается, что оно является исчерпывающим или ограничивает настоящее изобретение до точно описанного. Модификации и варианты являются возможными в свете приведенных выше идей или могут быть получены из практического осуществления настоящего изобретения. Таким образом, следует отметить, что объем настоящего изобретения определяется формулой изобретения и его эквивалентами.
Настоящее изобретение частично показано и описано со ссылкой на его предпочтительные варианты осуществления, но специалисту в данной области техники понятно, что различные изменения в форме и деталях можно осуществлять, не выходя за пределы объема настоящего изобретения, охватываемого прилагаемой формулой изобретения.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения вирусной инфекции у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в данном лечении, эффективного количества соединения, представленного формулой или его фармацевтически приемлемой соли.
  2. 2. Способ по п.1, где вирусная инфекция представляет собой вирус гепатита С.
  3. 3. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения вирусной инфекции, причем соединение представлено формулой
  4. 4. Применение по п.3, где вирусная инфекция представляет собой вирус гепатита С.
EA201500728A 2010-09-21 2011-09-20 Ингибиторы hcv сериновой протеазы, полученные из макроциклического пролина EA029145B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38505810P 2010-09-21 2010-09-21
US201161499994P 2011-06-22 2011-06-22
US201161504616P 2011-07-05 2011-07-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201500728A2 EA201500728A2 (ru) 2016-03-31
EA201500728A3 EA201500728A3 (ru) 2016-07-29
EA029145B1 true EA029145B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=45817947

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500728A EA029145B1 (ru) 2010-09-21 2011-09-20 Ингибиторы hcv сериновой протеазы, полученные из макроциклического пролина
EA201390425A EA023009B1 (ru) 2010-09-21 2011-09-20 Ингибитор hcv сериновой протеазы, полученный из макроциклического пролина, и фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения вирусной инфекции

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390425A EA023009B1 (ru) 2010-09-21 2011-09-20 Ингибитор hcv сериновой протеазы, полученный из макроциклического пролина, и фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения вирусной инфекции

Country Status (42)

Country Link
US (7) US8648037B2 (ru)
EP (2) EP2618831B1 (ru)
JP (5) JP5857053B2 (ru)
KR (5) KR102128232B1 (ru)
CN (2) CN104829688B (ru)
AR (1) AR083052A1 (ru)
AU (2) AU2011305695B2 (ru)
BR (1) BR112013006693B1 (ru)
CA (1) CA2812261C (ru)
CL (2) CL2013000791A1 (ru)
CO (1) CO6700835A2 (ru)
CR (2) CR20180517A (ru)
CY (2) CY1117113T1 (ru)
DK (1) DK2618831T3 (ru)
DO (2) DOP2013000062A (ru)
EA (2) EA029145B1 (ru)
EC (2) ECSP13012559A (ru)
ES (1) ES2560003T3 (ru)
GT (2) GT201300077AA (ru)
HK (2) HK1186979A1 (ru)
HR (1) HRP20160083T1 (ru)
HU (2) HUE028384T2 (ru)
IL (1) IL225412A (ru)
LT (1) LTC2618831I2 (ru)
LU (1) LUC00037I2 (ru)
MX (3) MX343275B (ru)
MY (1) MY164754A (ru)
NL (1) NL300900I2 (ru)
NO (2) NO2017056I2 (ru)
NZ (2) NZ703416A (ru)
PE (1) PE20140015A1 (ru)
PL (1) PL2618831T3 (ru)
PT (1) PT2618831E (ru)
RS (1) RS54638B1 (ru)
SG (1) SG188618A1 (ru)
SI (1) SI2618831T1 (ru)
SM (1) SMT201600100B (ru)
TW (1) TWI523658B (ru)
UA (1) UA116616C2 (ru)
UY (2) UY33617A (ru)
WO (1) WO2012040167A1 (ru)
ZA (2) ZA201302317B (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102458444A (zh) * 2009-05-13 2012-05-16 英安塔制药有限公司 用作丙型肝炎病毒抑制剂的大环化合物
US9193740B2 (en) * 2009-10-19 2015-11-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
KR102128232B1 (ko) 2010-09-21 2020-06-30 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 매크로사이클릭 프롤린 유도된 ｈｃｖ 세린 프로테아제 억제제
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
US9499550B2 (en) 2012-10-19 2016-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2964664B1 (en) 2013-03-07 2017-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20200368229A9 (en) * 2013-03-14 2020-11-26 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
AU2014239322B2 (en) 2013-03-14 2018-04-05 Abbvie Inc. Combination of direct acting antiviral agents and ribavirin for treating HCV patients
US20180042982A1 (en) * 2013-03-14 2018-02-15 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
EP3213750B1 (en) * 2013-03-14 2020-08-12 AbbVie Inc. Combination of two antivirals for treating hepatitis c
WO2015153792A1 (en) * 2014-04-02 2015-10-08 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
BR112015021768A2 (pt) 2013-03-15 2016-02-02 Gilead Sciences Inc inibidores do vírus da hepatite c
CN105658219A (zh) * 2013-10-25 2016-06-08 艾伯维公司 用于治疗hcv的方法
WO2015100144A1 (en) * 2013-12-23 2015-07-02 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of a macrocyclic hcv ns3 inhibiting tripeptide
PT3087085T (pt) * 2013-12-23 2019-06-04 Gilead Sciences Inc Síntese de um tripéptido macrocíclico inibidor de ns3 de hcv
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
CN112891511A (zh) * 2014-04-02 2021-06-04 艾伯维公司 治疗hcv的方法
MX2016016127A (es) * 2014-06-06 2017-02-23 Abbvie Inc Formas cristalinas.
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
US9809576B1 (en) 2014-07-18 2017-11-07 Abbvie Inc. Synthetic route to anti-viral agents
US9809534B1 (en) 2014-07-21 2017-11-07 Abbvie Inc. Difluoroalkylcyclopropyl amino acids and esters, and syntheses thereof
US10059969B1 (en) 2014-10-03 2018-08-28 Abbvie Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-non-8-enoic acid
US10316338B1 (en) 2015-01-30 2019-06-11 Abb Vie Inc. Enzymatic process for the preparation of (1S,2R)-2-(difluoromethyl)-1-(propoxycarbonyl)cyclopropanecarboxylic acid
WO2016134058A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
MX2018000218A (es) * 2015-06-26 2018-03-08 Abbvie Inc Composiciones farmaceuticas solidas para el tratamiento del vhc.
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
JP6808660B2 (ja) 2015-07-08 2021-01-06 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖを処置するための方法
KR20180025317A (ko) * 2015-07-17 2018-03-08 애브비 인코포레이티드 Hcv의 치료를 위한 고형 약제학적 조성물
KR101726567B1 (ko) 2016-07-08 2017-04-13 박공영 수직형 식물 재배장치
CN110461812A (zh) 2017-02-01 2019-11-15 艾伯维公司 用于制备(±)-2-(二氟甲基)-1-(烷氧基羰基)-环丙烷甲酸和(±)-2-(乙烯基)-1-(烷氧基羰基)-环丙烷甲酸的酶促方法
CA2994496A1 (en) 2017-02-14 2018-08-14 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
CA2981993A1 (en) * 2017-08-02 2019-02-02 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
US20200330460A1 (en) * 2017-09-01 2020-10-22 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
AU2017435897A1 (en) 2017-10-12 2020-04-30 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CN107739319A (zh) * 2017-10-31 2018-02-27 上海同昌生物医药科技有限公司 一种Glecaprevir合成中间体及其胺盐的制备方法
WO2019084740A1 (zh) * 2017-10-31 2019-05-09 上海同昌生物医药科技有限公司 一种Glecaprevir合成中间体及其胺盐的制备方法
CN108329332A (zh) * 2018-03-16 2018-07-27 安徽华昌高科药业有限公司 一种制备Glecaprevir的方法
KR20210150501A (ko) 2019-04-08 2021-12-10 애브비 인코포레이티드 Hcv를 치료하기 위한 고체 약제학적 조성물
KR102681664B1 (ko) 2019-06-12 2024-07-05 엘지디스플레이 주식회사 폴더블 디스플레이와 그 구동 방법
WO2021137256A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of glecaprevir
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN114085458A (zh) * 2021-12-08 2022-02-25 宁波塑之华塑化有限公司 一种高强度高韧性阻燃聚丙烯复合材料及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2247126C2 (ru) * 1999-04-06 2005-02-27 БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХЕЙМ (Канада) ЛТД. Макроциклические пептиды, обладающие активностью в отношении вируса гепатита c
WO2009108507A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1003775B1 (en) 1997-08-11 2005-03-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptides
JP4452401B2 (ja) 1997-08-11 2010-04-21 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド Ｃ型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ
DE69933860T2 (de) 1998-02-25 2007-05-31 Emory University 2'-fluoronukleoside
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
AU1262001A (en) 1999-11-04 2001-05-14 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
SK13752001A3 (sk) 1999-12-27 2002-07-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv
WO2001060315A2 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
EP1268525B1 (en) 2000-04-05 2008-12-31 Schering Corporation Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP1337550B1 (en) 2000-11-20 2006-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
JP4558314B2 (ja) 2001-07-20 2010-10-06 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド ウイルスポリメラーゼインヒビター
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US20030134853A1 (en) 2001-09-26 2003-07-17 Priestley Eldon Scott Compounds useful for treating hepatitis C virus
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6869964B2 (en) 2002-05-20 2005-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis C virus inhibitors
US6878722B2 (en) 2002-05-20 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl P1′ hepatitis C virus inhibitors
AU2003299519A1 (en) 2002-05-20 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
DE60319820T2 (de) 2002-06-04 2009-03-26 Schering Corp. Pyrazoloä1,5-aüpyrimidin-verbindungen als antivirale agentien
US20040138109A1 (en) 2002-09-30 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Potent inhibitor of HCV serine protease
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US20050159345A1 (en) 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2004072243A2 (en) 2003-02-07 2004-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
EP1601685A1 (en) 2003-03-05 2005-12-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibiting compounds
ES2354282T3 (es) 2003-03-05 2011-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Análogos peptídicos inhibidores de la hepatitis c.
GB0307891D0 (en) 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
ES2386161T3 (es) 2003-04-16 2012-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico usando una enzima
AU2004231987C1 (en) 2003-04-18 2010-09-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US7176208B2 (en) 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
AU2004240704B9 (en) 2003-05-21 2009-10-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor compounds
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
JP2007501189A (ja) 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
KR20060094083A (ko) 2003-09-22 2006-08-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃ형 간염 바이러스에 대해 활성인 마크로사이클릭펩타이드
AU2004281780B2 (en) 2003-10-14 2009-03-19 F. Hoffmann-La Roche Ltd Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1688420A4 (en) 2003-11-19 2008-10-22 Japan Tobacco Inc 5-5 LOW-CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND AND THEIR USE AS HCV POLYMERASE INHIBITOR
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1689770A1 (en) 2003-11-20 2006-08-16 Schering Corporation Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2358333T3 (es) 2004-01-21 2011-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c.
CN103319464A (zh) 2004-02-20 2013-09-25 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
JP4914348B2 (ja) 2004-06-28 2012-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
PE20060569A1 (es) 2004-07-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Int Compuestos de indol carbonilamino como inhibidores de la polimerasa ne5b del vhc
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
WO2006007708A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Boehringer Engelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
JP4705164B2 (ja) 2005-05-02 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
EP2305695A3 (en) 2005-07-25 2011-07-27 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
NZ565269A (en) 2005-08-01 2010-03-26 Merck & Co Inc Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
PE20080992A1 (es) 2006-06-26 2008-08-06 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macrociclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US7582605B2 (en) 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
WO2008051475A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007309546A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
CA2667266C (en) 2006-10-24 2015-11-24 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007318165B2 (en) 2006-10-27 2011-11-17 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
CA2667032A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US20080287449A1 (en) 2007-04-26 2008-11-20 Deqiang Niu Aza-tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US20080267917A1 (en) 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
US8377872B2 (en) 2007-04-26 2013-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors
AU2008277377B2 (en) 2007-07-19 2013-08-01 Msd Italia S.R.L. Macrocyclic compounds as antiviral agents
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
CA2705803A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic tetrazolyl hepatitis c serine protease inhibitors
CL2008003384A1 (es) 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
CA2708042A1 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl derivatives
MX2010006210A (es) 2007-12-05 2010-08-10 Enanta Pharm Inc Inhibidores de serina proteasa de hcv de tripeptido fluorado.
WO2009079353A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors
CA2709089A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic oximyl hepatitis c serine protease inhibitors
US8283309B2 (en) 2007-12-20 2012-10-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
CA2719008A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
CA2720850A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2009134987A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
PT2310095E (pt) 2008-07-22 2012-11-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Compostos de quinoxalina macrocílicos como inibidores da protease ns3 do hcv
CN102458444A (zh) * 2009-05-13 2012-05-16 英安塔制药有限公司 用作丙型肝炎病毒抑制剂的大环化合物
EP2459582B1 (en) 2009-07-30 2015-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
US9193740B2 (en) 2009-10-19 2015-11-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
EP2618665A4 (en) 2010-09-21 2014-08-20 Merck Sharp & Dohme HCV NS3 PROTEASE INHIBITORS
KR102128232B1 (ko) 2010-09-21 2020-06-30 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 매크로사이클릭 프롤린 유도된 ｈｃｖ 세린 프로테아제 억제제

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2247126C2 (ru) * 1999-04-06 2005-02-27 БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХЕЙМ (Канада) ЛТД. Макроциклические пептиды, обладающие активностью в отношении вируса гепатита c
WO2009108507A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR102163902B1 (ko) 2020-10-12
KR101894704B1 (ko) 2018-09-05
HUS1700039I1 (hu) 2017-11-28
KR20200117065A (ko) 2020-10-13
CN104829688B (zh) 2021-02-09
ZA201302317B (en) 2014-09-25
KR20190069623A (ko) 2019-06-19
JP6352238B2 (ja) 2018-07-04
EP3020723A1 (en) 2016-05-18
US20190263860A1 (en) 2019-08-29
CA2812261C (en) 2017-02-21
AU2011305695B2 (en) 2016-05-19
UA116616C2 (uk) 2018-04-25
CN104829688A (zh) 2015-08-12
NZ703416A (en) 2016-06-24
CR20130135A (es) 2013-10-04
NZ608720A (en) 2015-03-27
PT2618831E (pt) 2016-03-04
CO6700835A2 (es) 2013-06-28
EA201500728A3 (ru) 2016-07-29
SI2618831T1 (sl) 2016-06-30
ECSP13012559A (es) 2014-05-31
HRP20160083T1 (hr) 2016-02-26
KR20190110648A (ko) 2019-09-30
AU2011305695A1 (en) 2013-04-11
KR20130098369A (ko) 2013-09-04
JP2018162265A (ja) 2018-10-18
JP2016104756A (ja) 2016-06-09
CA2812261A1 (en) 2012-03-29
PL2618831T3 (pl) 2016-06-30
CY2017033I1 (el) 2018-04-04
DK2618831T3 (en) 2016-04-04
CL2014000612A1 (es) 2014-09-05
US9220748B2 (en) 2015-12-29
NO2017056I1 (no) 2017-11-10
KR20180099929A (ko) 2018-09-05
CL2013000791A1 (es) 2013-07-12
WO2012040167A1 (en) 2012-03-29
NL300900I2 (nl) 2017-11-16
GT201300077AA (es) 2019-11-13
ZA201308655B (en) 2014-11-26
CN103209703A (zh) 2013-07-17
JP2020015730A (ja) 2020-01-30
LTC2618831I2 (lt) 2021-11-10
DOP2013000062A (es) 2013-07-15
US20140194350A1 (en) 2014-07-10
KR102128232B1 (ko) 2020-06-30
EA201500728A2 (ru) 2016-03-31
HUE028384T2 (en) 2016-12-28
CN103209703B (zh) 2015-05-27
AU2016204491A1 (en) 2016-07-21
UY38339A (es) 2020-12-31
SMT201600100B (it) 2016-04-29
KR101990279B1 (ko) 2019-06-19
ECSP19072215A (es) 2019-10-31
US20180162905A1 (en) 2018-06-14
EP2618831A4 (en) 2014-11-19
DOP2019000218A (es) 2019-09-15
JP2021063130A (ja) 2021-04-22
SG188618A1 (en) 2013-04-30
CY1117113T1 (el) 2017-04-05
EA023009B1 (ru) 2016-04-29
AR083052A1 (es) 2013-01-30
IL225412A0 (en) 2013-06-27
HK1186979A1 (zh) 2014-03-28
ES2560003T3 (es) 2016-02-17
LUC00037I2 (ru) 2017-12-13
PE20140015A1 (es) 2014-02-16
MX2013003230A (es) 2013-10-17
EP2618831A1 (en) 2013-07-31
JP2013538235A (ja) 2013-10-10
TW201216979A (en) 2012-05-01
MX369246B (es) 2019-11-01
US20160145298A1 (en) 2016-05-26
MX2019013037A (es) 2020-02-05
LTPA2017034I1 (lt) 2017-11-10
JP6574023B2 (ja) 2019-09-11
RS54638B1 (en) 2016-08-31
BR112013006693B1 (pt) 2022-07-12
LUC00037I1 (ru) 2017-10-12
CY2017033I2 (el) 2018-04-04
IL225412A (en) 2017-02-28
GT201300077A (es) 2014-12-16
JP5857053B2 (ja) 2016-02-10
EP2618831B1 (en) 2016-01-06
US20200270303A1 (en) 2020-08-27
MX343275B (es) 2016-10-31
HK1223955A1 (zh) 2017-08-11
US20120070416A1 (en) 2012-03-22
UY33617A (es) 2012-07-31
BR112013006693A2 (pt) 2016-06-14
US8648037B2 (en) 2014-02-11
MY164754A (en) 2018-01-30
NO2017056I2 (no) 2018-11-26
EA201390425A1 (ru) 2013-09-30
NO2021040I1 (no) 2021-09-16
US20170088583A1 (en) 2017-03-30
CR20180517A (es) 2018-12-06
TWI523658B (zh) 2016-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029145B1 (ru) Ингибиторы hcv сериновой протеазы, полученные из макроциклического пролина
Zhang et al. Gastrointestinal symptoms, pathophysiology, and treatment in COVID-19
Halfon et al. Future treatment of chronic hepatitis C with direct acting antivirals: is resistance important?
Elazar et al. The anti-hepatitis C agent nitazoxanide induces phosphorylation of eukaryotic initiation factor 2α via protein kinase activated by double-stranded RNA activation
Guo et al. A conserved inhibitory mechanism of a lycorine derivative against enterovirus and hepatitis C virus
Goodarzi et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Immunological approaches and emerging pharmacologic treatments
Sarin et al. Treatment of patients with genotype 3 chronic hepatitis C‐current and future therapies
JP2010539165A (ja) Ｃ型肝炎患者を処置する方法
WO2022148314A1 (zh) 外源性atg10s蛋白在制备抗病毒药物中的应用
Fleckenstein Chronic hepatitis C in African Americans and other minority groups
Varshney et al. A review on an update of NS5B polymerase hepatitis C virus inhibitors
Eltahla et al. Cross-genotypic examination of hepatitis C virus polymerase inhibitors reveals a novel mechanism of action for thumb binders
Mishra et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): origin, impact, and drug development
Doi et al. Combinations of two drugs among NS3/4A inhibitors, NS5B inhibitors and non-selective antiviral agents are effective for hepatitis C virus with NS5A-P32 deletion in humanized-liver mice
Kanwal et al. Occurrence of genetic modifications in core, 5′ UTR and NS5b of HCV associated with viral response to treatment
CN110256536B (zh) 一种抗丙型肝炎病毒感染合成肽及其应用
Giersch et al. Strong replication interference between hepatitis delta viruses in human liver chimeric mice
RU2678332C1 (ru) Пегилированный интерферон лямбда, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении, и способ его получения
EP2787999B1 (en) Methods and compositions for treating viral diseases
Zhu et al. Hemoglobin subunit beta interacts with the capsid, RdRp and VPg proteins, and antagonizes the replication of rabbit hemorrhagic disease virus
Chen et al. Ubiquitin-like protein modifiers and their potential for antiviral and anti-HCV therapy
EP1867339A1 (en) Anti-viral agent
Jain et al. COVID-19 pandemic: The deadly respiratory disease of 21st century
CN104780918B (zh) 用于预防和/或治疗丙型肝炎的氮杂环丁酮化合物及其组合物
Thippeswamy Immunological mechanisms associated with clinical features of Ebola virus disease and its control and prevention

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent