KR20210150501A - Hcv를 치료하기 위한 고체 약제학적 조성물 - Google Patents

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웨이 류
호이 케이 론
스벤 멘싱
제프리 쉬미트
네하 타크레
틴 위 툰
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애브비 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 고체 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 고체 약제학적 조성물은 (1) 모두 무정형 고체 분산액에 제제화된 50 mg의 화합물 1뿐만 아니라, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형; 및 (2) 모두 무정형 고체 분산액에 제제화된 20 mg의 화합물 2뿐만 아니라, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형을 포함한다.

Description

HCV를 치료하기 위한 고체 약제학적 조성물
본 발명은 항-HCV 화합물을 포함하는 고체 약제학적 조성물 및 HCV 감염을 치료하기 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV: hepatitis C virus)는 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 헤파시바이러스(Hepacivirus) 속에 속하는 RNA 바이러스이다. 외피가 있는 HCV 비리온은 단일의 연속된 오픈 리딩 프레임에서 모든 공지된 바이러스 특이적 단백질을 암호화하는 양성 가닥 RNA 게놈을 함유한다. 오픈 리딩 프레임은 대략 9500개의 뉴클레오타이드를 포함하고, 약 3000개의 아미노산의 단일의 큰 다단백질을 암호화한다. 다단백질은 코어 단백질, 외피 단백질 E1 및 E2, 막 결합 단백질 p7 및 비구조 단백질 NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B를 포함한다.
만성 HCV 감염은 간경변 및 간세포 암종을 비롯한 진행성 간 병리와 연관된다. 페그 인터페론-알파(peginterferon-alpha)를 리바비린과 병용하여 만성 C형 간염을 치료할 수 있다. 많은 사용자들이 부작용을 겪고 있기때문에 효능 및 관용성에 대한 실질적인 한계가 남아 있고, 신체로부터의 바이러스 제거가 대개 불완전하다. 또한, 12세 내지 18세의 성인 및 소아 집단에 대한 상업적으로 입수 가능한 치료가 있지만, 3세 내지 11세의 소아 집단에 대해서는 소수의 옵션이 이용 가능하다. 따라서, 이들 소아 하위집단에 대해 HCV 감염을 치료하기 위한 새로운 약물의 필요성이 있다.
본 발명은 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 고체 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 고체 약제학적 조성물은 (1) 모두 무정형 고체 분산액에 제제화된 50 mg의 화합물 1뿐만 아니라, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형; 및 (2) 모두 무정형 고체 분산액에 제제화된 20 mg의 화합물 2뿐만 아니라, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 (1) 화합물 1 및 (2) 화합물 2를 투여하는 단계를 포함하는 소아 환자에서 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 (i) 환자는 3세 내지 6세 미만이고, 화합물 1은 약 150 mg의 용량으로 투여되고, 화합물 2는 약 60 mg의 용량으로 투여되거나; (ii) 환자는 6세 내지 9세 미만이고, 화합물 1은 약 200 mg의 용량으로 투여되고, 화합물 2는 약 80 mg의 용량으로 투여되거나; (iii) 환자는 9세 내지 12세 미만이고, 화합물 1은 약 250 mg의 용량으로 투여되고, 화합물 2는 약 100 mg의 용량으로 투여된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 50 mg의 화합물 1 및 20 mg의 화합물 2를 포함하는 필름 코팅된 과립 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 소아 환자에서 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 필름 코팅된 과립 조성물은 사셰에 제공되고, 환자는 3세 내지 6세 미만이고, 총 약 150 mg의 화합물 1 및 약 60 mg의 화합물 2를 포함하는 3개의 사셰가 투여되고, 환자는 치료 후 약 12주에 지속 바이러스 반응(SVR12)을 얻는다.
일 실시형태에서, 본 발명은 50 mg의 화합물 1 및 20 mg의 화합물 2를 포함하는 필름 코팅된 과립 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 소아 환자에서 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 필름 코팅된 과립 조성물은 사셰에 제공되고, 환자는 6세 내지 9세 미만이고, 총 약 200 mg의 화합물 1 및 약 80 mg의 화합물 2를 포함하는 4개의 사셰가 투여되고, 환자는 치료 후 약 12주에 지속 바이러스 반응(SVR12)을 얻는다.
일 실시형태에서, 본 발명은 50 mg의 화합물 1 및 20 mg의 화합물 2를 포함하는 필름 코팅된 과립 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 소아 환자에서 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 필름 코팅된 과립 조성물은 사셰에 제공되고, 환자는 9세 내지 12세 미만이고, 총 약 250 mg의 화합물 1 및 약 100 mg의 화합물 2를 포함하는 5개의 사셰가 투여되고, 환자는 치료 후 약 12주에 지속 바이러스 반응(SVR12)을 얻는다.
다른 실시형태에서, 환자는 3세 내지 6세 미만이고, 화합물 1은 약 150 mg의 용량으로 투여되고, 화합물 2는 약 60 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 환자는 6세 내지 9세 미만이고, 화합물 1은 약 200 mg의 용량으로 투여되고, 화합물 2는 약 80 mg의 용량으로 투여된다.
다른 실시형태에서, 환자는 9세 내지 12세 미만이고, 화합물 1은 약 250 mg의 용량으로 투여되고, 화합물 2는 약 100 mg의 용량으로 투여된다.
일 실시형태에서, 화합물 1은 (i) 화합물 1, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형으로부터 투여된다. 추가로, 과립의 제1 유형에 포함된 화합물 1의 총 양은 50 mg이다.
다른 실시형태에서, 화합물 2는 (i) 화합물 2, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형으로부터 투여된다. 추가로, 과립의 제2 유형에 포함된 화합물 2의 총 양은 20 mg이다.
일 실시형태는 (1) 50 중량% 내지 80 중량%의 제1 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 5 중량% 내지 15 중량%의 제1 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 50 mg의 화합물 1; 및 (2) 50 중량% 내지 90 중량%의 제2 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 5 중량% 내지 15 중량%의 제2 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 20 mg의 화합물 2를 포함하는 고체 약제학적 조성물을 제공한다. 추가로, 일 실시형태에서, 상기 조성물은 (1) 상기 50 mg의 화합물 1을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형과 (2) 상기 20 mg의 화합물 2를 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형의 혼합물이다. 게다가, 일 실시형태에서, 화합물 1이 제제화된 무정형 고체 분산액은 20 중량%의 화합물 1을 포함하고, 화합물 2가 제제화된 무정형 고체 분산액은 10 중량%의 화합물 2를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 조성물은 (1) 상기 50 mg의 화합물 1을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형과 (2) 상기 20 mg의 화합물 2를 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형의 혼합물이다. 추가로, 상기 제1 중합체 및 제2 중합체는 코포비돈이고, 상기 제1 계면활성제 및 제2 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 실시형태에서, 상기 제1 중합체 및 제2 중합체는 코포비돈이고, 상기 제1 계면활성제는 비타민 E TPGS이고, 상기 제2 계면활성제는 비타민 E TPGS와 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트의 조합이다.
다른 실시형태는 (1) 50 중량% 내지 80 중량%의 제1 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 5 중량% 내지 15 중량%의 제1 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 50 mg의 화합물 1; 및 (2) 50 중량% 내지 90 중량%의 제2 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 5 중량% 내지 15 중량%의 제2 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 20 mg의 화합물 2를 포함하는 안정한 경구 속방형 고체 약제학적 조성물을 제공하고; 여기서 상기 조성물은 사셰에 제공되고, 사셰에서 약 24개월의 저장 수명의 기간 동안 안정하다.
일 실시형태에서, 상기 조성물은 (1) 50 mg의 화합물 1을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형과 (2) 20 mg의 화합물 2를 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형의 혼합물이다.
일 실시형태에서, 화합물 1이 제제화된 무정형 고체 분산액은 20 중량%의 화합물 1을 포함하고, 화합물 2가 제제화된 무정형 고체 분산액은 10 중량%의 화합물 2를 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 조성물은 (1) 50 mg의 화합물 1을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형과 (2) 20 mg의 화합물 2를 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형의 혼합물이다.
일 실시형태에서, 제1 중합체 및 제2 중합체는 코포비돈이고, 제1 계면활성제 및 제2 계면활성제는 비타민 E TPGS이다.
일 실시형태에서, 제1 중합체 및 제2 중합체는 코포비돈이고, 제1 계면활성제는 비타민 E TPGS이고, 제2 계면활성제는 비타민 E TPGS와 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트의 조합이다.
일 실시형태에서, 상기 조성물은 (i) 상기 조성물이 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커(Japanese sinker)를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 80%는 3시간 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 80%는 3시간 내에 방출되고, 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 갖는 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)인 프로파일; (ii) 상기 조성물이 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 30%는 50분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 45%는 50분 내에 방출되고, 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 갖는 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)인 프로파일; 또는 (iii) 상기 조성물이 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 5%는 25분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 10%는 25분 내에 방출되고, 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 갖는 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)인 프로파일 중 적어도 하나에 따른 시험관내 방출 프로파일을 갖는다.
일 실시형태에서, 상기 조성물은 (i) 상기 조성물이 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 표준 USP 용해 장치 1(바스킷)을 사용하여 500 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 80%는 40분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 80%는 40분 내에 방출되고, 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 갖는 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)인 프로파일; (ii) 상기 조성물이 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 표준 USP 용해 장치 1(바스킷)을 사용하여 500 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 30%는 20분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 45%는 20분 내에 방출되고, 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 갖는 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)인 프로파일; 또는 (iii) 상기 조성물이 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 표준 USP 용해 장치 1(바스킷)을 사용하여 500 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 5%는 10분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 10%는 10분 내에 방출되고, 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 갖는 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)인 프로파일 중 적어도 하나에 따른 시험관내 방출 프로파일을 갖는다.
일 실시형태에서, 3세 내지 6세 미만의 건강한 비공복 환자의 집단에게 투여된 3개의 사셰의 단일 용량은 화합물 1에 대해 약 6936 ng·h/mL 내지 약 10838 ng·h/mL의 평균 AUC 값 및 화합물 2에 대해 약 1840 ng·h/mL 내지 약 2875 ng·h/mL의 평균 AUC 값을 생성시킨다.
일 실시형태에서, 6세 내지 9세 미만의 건강한 비공복 환자의 집단에게 투여된 4개의 사셰의 단일 용량은 화합물 1에 대해 약 4776 ng·h/mL 내지 약 7463 ng·h/mL의 평균 AUC 값 및 화합물 2에 대해 약 1216 ng·h/mL 내지 약 1900 ng·h/mL의 평균 AUC 값을 생성시킨다.
일 실시형태에서, 9세 내지 12세 미만의 건강한 비공복 환자의 집단에게 투여된 5개의 사셰의 단일 용량은 화합물 1에 대해 약 5360 ng·h/mL 내지 약 8375 ng·h/mL의 평균 AUC 값 및 화합물 2에 대해 약 1328 ng·h/mL 내지 약 2075 ng·h/mL의 평균 AUC 값을 생성시킨다.
다른 실시형태는 본원에 기재된 조성물에 생물학적 동등성인 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시형태는 본원에 기재된 고체 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 환자는 치료 후 약 12주에 지속 바이러스 반응(SVR12)을 얻는다.
다른 실시형태는 상기에 기재된 고체 약제학적 조성물을 함유하는 분배 용기를 제공한다. 추가로, 분배 용기는 사셰이다.
일 실시형태는 상기에 기재된 것과 같은 고체 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태는 (1) 50 중량% 내지 80 중량%의 제1 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 5 중량% 내지 15 중량%의 제1 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 50 mg의 화합물 1; (2) 50 중량% 내지 90 중량%의 제2 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 5 중량% 내지 15 중량%의 제2 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 20 mg의 화합물 2를 포함하는 고체 약제학적 조성물을 제공하고; 여기서 상기 조성물은 사셰를 포함하는 분배 용기에 제공된다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 (1) 상기 50 mg의 화합물 1을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형과 (2) 상기 20 mg의 화합물 2를 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형의 혼합물을 제공한다.
본 발명의 상기 목적은 완전한 것으로 의도되지 않거나 본 발명을 개시된 정확히 한 가지로 제한하려고 의도되지 않는다. 변형 및 변화는 상기 교시내용에 비추어 가능하거나 본 발명의 실행으로부터 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주는 청구범위 및 이의 등가물에 의해 정의된다는 점을 주목한다.
도 1 및 도 2는 각각 본원에 기재된 경구 투여 형태(예를 들어, 필름 코팅된 과립)에 따라 분배 용기로서 사용하기 위한 예시적인 사셰를 도시한다.
본 발명은 HCV를 치료하는 데 유용한 고체 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 이 고체 약제학적 조성물은
(1) 무정형 고체 분산액에 제제화된
Figure pct00001
(화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(2) 무정형 고체 분산액에 제제화된
Figure pct00002
(화합물 2) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
화합물 1은 강력한 HCV 프로테아제 억제제이고, 미국 특허출원공개 2012/0070416호에 기재되어 있고, 이는 본원에 그 전문이 인용되어 포함된다. 화합물 2는 강력한 NS5A 억제제이고, 미국 특허출원공개 2012/0220562호에 기재되어 있고, 이는 본원에 그 전문이 인용되어 포함된다. 일 실시형태에서, 본 발명은
(1) 50 중량% 내지 80 중량%의 제1 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 5 중량% 내지 15 중량%의 제1 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 50 mg의 화합물 1; 및
(2) 50 중량% 내지 90 중량%의 제2 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 5 중량% 내지 15 중량%의 제2 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 20 mg의 화합물 2를 포함하는 안정한 경구 속방형 고체 약제학적 조성물을 제공하고,
상기 조성물은 사셰에 제공되고, 사셰에서 약 24개월의 저장수명의 지속기간 동안 안정하다.
일 실시형태에서, 화합물 1 및 화합물 2는 상이한 무정형 고체 분산액에서 별개로 제제화된다. 이후, 이 고체 분산액은 화합물 1 및 화합물 2 둘 다를 함유하는 고체 약제학적 조성물을 제공하도록 다른 부형제와 밀링되고/되거나 혼합된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1 및 화합물 2는 상이한 무정형 고체 분산액에서 별개로 제제화된다. 화합물 1을 포함하는 고체 분산액은 다른 부형제와 밀링되고/되거나 혼합되고, 이후 정제의 제1 층으로 압축되고; 화합물 2를 포함하는 고체 분산액은 마찬가지로 다른 부형제와 밀링되고/되거나 혼합되고, 동일한 정제의 제2 층으로 압출된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1 및 화합물 2는 상이한 무정형 고체 분산액에서 별개로 제제화된다. 화합물 1을 포함하는 고체 분산액은 다른 부형제와 밀링되고/되거나 혼합되고, 이후 미니정제로 압축되고, 각각의 미니정제는 5 mm 이하의 크기이다. 화합물 2를 포함하는 고체 분산액은 마찬가지로 다른 부형제와 밀링되고/되거나 혼합되고, 이후 미니정제로 압축되고, 각각의 미니정제는 5 mm 이하의 크기이다. 이후, 화합물 1을 함유하는 미니정제는 화합물 1 및 화합물 2에 대한 원하는 투여를 제공하도록 화합물 2를 함유하는 미니정제와 혼합된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1 및 화합물 2는 상이한 무정형 고체 분산액에서 별개로 제제화된다. 화합물 1을 포함하는 고체 분산액은 다른 부형제와 밀링되고/되거나 혼합되고, 이후 미니정제로 압축되고, 각각의 미니정제는 3 mm 이하의 크기이다. 화합물 2를 포함하는 고체 분산액은 마찬가지로 다른 부형제와 밀링되고/되거나 혼합되고, 이후 미니정제로 압축되고, 각각의 미니정제는 3 mm 이하의 크기이다. 이후, 화합물 1을 함유하는 미니정제는 화합물 1 및 화합물 2에 대한 원하는 투여를 제공하도록 화합물 2를 함유하는 미니정제와 혼합된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1 및 화합물 2는 상이한 무정형 고체 분산액에서 별개로 제제화된다. 화합물 1을 포함하는 고체 분산액은 다른 부형제와 밀링되고/되거나 혼합되고, 이후 미니정제로 압축되고, 각각의 미니정제는 2 mm 이하의 크기이다. 화합물 2를 포함하는 고체 분산액은 마찬가지로 다른 부형제와 밀링되고/되거나 혼합되고, 이후 미니정제로 압축되고, 각각의 미니정제는 2 mm 이하의 크기이다. 이후, 화합물 1을 함유하는 미니정제는 화합물 1 및 화합물 2에 대한 원하는 투여를 제공하도록 화합물 2를 함유하는 미니정제와 혼합된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1 및 화합물 2는 상이한 무정형 고체 분산액에서 별개로 제제화된다. 화합물 1을 포함하는 고체 분산액은 과립을 형성하도록 다른 부형제와 밀링되고/되거나 혼합되고, 이후 압축된다. 이후, 화합물 1을 함유하는 과립은 비기능적 필름 코팅으로 코팅된다. 화합물 2를 포함하는 고체 분산액은 과립을 형성하도록 마찬가지로 다른 부형제와 밀링되고/되거나 혼합되고, 이후 압축된다. 이후, 화합물 2를 함유하는 과립은 비기능적 필름 코팅으로 코팅된다. 이후, 화합물 1 및 화합물 2에 대한 원하는 투여를 제공하기 위해 화합물 1을 함유하는 필름 코팅된 과립은 (예를 들어, 사셰와 같은 분배 용기에서) 화합물 2를 함유하는 필름 코팅된 과립과 혼합된다.
또 다른 실시형태는 (1) 50 중량% 내지 80 중량%의 제1 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 5 중량% 내지 15 중량%의 제1 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 50 mg의 화합물 1; (2) 50 중량% 내지 90 중량%의 제2 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 5 중량% 내지 15 중량%의 제2 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 20 mg의 화합물 2를 포함하는 고체 약제학적 조성물을 제공하고; 여기서 상기 조성물은 사셰를 포함하는 분배 용기에 제공된다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 (1) 상기 50 mg의 화합물 1을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형과 (2) 상기 20 mg의 화합물 2를 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형의 혼합물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 화합물 1 및 화합물 2는 동일한 무정형 고체 분산액에서 제제화된다. 고체 분산액은 화합물 1 및 화합물 2 둘 다를 함유하는 고체 약제학적 투여 형태를 제공하도록 다른 부형제와 밀링되고/되거나 혼합된다.
또 다른 실시형태에서, 화합물 1 및 화합물 2는 동일한 무정형 고체 분산액에서 제제화된다. 고체 분산액은 다른 부형제와 밀링되고/되거나 혼합되고, 이후 정제로 압축된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 제1 무정형 고체 분산액에 제제화된 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
(2) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 제2 무정형 고체 분산액에 제제화된 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함하는 정제이다:
(1) (i) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 제1 무정형 고체 분산액을 포함하는 제1 층; 및
(2) (i) 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 제2 무정형 고체 분산액을 포함하는 제2 층.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에서 제제화된 100 mg의 화합물 1; 및
(2) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에서 제제화된 40 mg의 화합물 2.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 코포비돈 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(비타민 E TPGS)를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 100 mg의 화합물 1; 및
(2) 코포비돈 및 비타민 E TPGS를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 40 mg의 화합물 2.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 코포비돈 및 비타민 E TPGS를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 100 mg의 화합물 1; 및
(2) 코포비돈, 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 40 mg의 화합물 2.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에서 제제화된 50 mg의 화합물 1; 및
(2) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에서 제제화된 20 mg의 화합물 2.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 코포비돈 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(비타민 E TPGS)를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 50 mg의 화합물 1; 및
(2) 코포비돈 및 비타민 E TPGS를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 20 mg의 화합물 2.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 코포비돈 및 비타민 E TPGS를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 50 mg의 화합물 1; 및
(2) 코포비돈, 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 20 mg의 화합물 2.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함하는 정제이다:
(1) 모두가 무정형 고체 분산액에 제제화된 100 mg의 화합물 1뿐만 아니라, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 제1 층; 및
(2) 모두가 무정형 고체 분산액에 제제화된 40 mg의 화합물 2뿐만 아니라, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 제2 층.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함하는 정제이다:
(1) 모두가 무정형 고체 분산액에 제제화된 100 mg의 화합물 1뿐만 아니라, 코포비돈 및 비타민 E TPGS를 포함하는 제1 층; 및
(2) 모두가 무정형 고체 분산액에 제제화된 40 mg의 화합물 2뿐만 아니라, 코포비돈 및 비타민 E TPGS를 포함하는 제2 층.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함하는 정제이다:
(1) 모두가 무정형 고체 분산액에 제제화된 100 mg의 화합물 1뿐만 아니라, 코포비돈 및 비타민 E TPGS를 포함하는 제1 층; 및
(2) 모두가 무정형 고체 분산액에서 제제화된 40 mg의 화합물 2뿐만 아니라, 코포비돈, 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 제2 층.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 5 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제1 유형; 및
(2) 각각 5 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제2 유형.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 3 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제1 유형; 및
(2) 각각 3 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제2 유형.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 2 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제1 유형; 및
(2) 각각 2 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제2 유형.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 5 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제1 유형이되, 미니정제의 제1 유형에 포함된 화합물 1의 총 양은 100 mg인 제1 유형; 및
(2) 각각 5 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제2 유형이되, 미니정제의 제2 유형에 포함된 화합물 2의 총 양은 40 mg인 제2 유형.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 3 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제1 유형이되, 미니정제의 제1 유형에 포함된 화합물 1의 총 양은 100 mg인 제1 유형; 및
(2) 각각 3 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제2 유형이되, 미니정제의 제2 유형에 포함된 화합물 2의 총 양은 40 mg인 제2 유형.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 2 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제1 유형이되, 미니정제의 제1 유형에 포함된 화합물 1의 총 양은 100 mg인 제1 유형; 및
(2) 각각 2 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제2 유형이되, 미니정제의 제2 유형에 포함된 화합물 2의 총 양은 40 mg인 제2 유형.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 5 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제1 유형이되, 미니정제의 제1 유형에 포함된 화합물 1의 총 양은 100 mg인 제1 유형; 및
(2) 각각 5 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제2 유형이되, 미니정제의 제2 유형에 포함된 화합물 2의 총 양은 40 mg인 제2 유형.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 3 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제1 유형이되, 미니정제의 제1 유형에 포함된 화합물 1의 총 양은 100 mg인 제1 유형; 및
(2) 각각 3 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제2 유형이되, 미니정제의 제2 유형에 포함된 화합물 2의 총 양은 40 mg인 제2 유형.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 2 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제1 유형이되, 미니정제의 제1 유형에 포함된 화합물 1의 총 양은 100 mg인 제1 유형; 및
(2) 각각 2 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제2 유형이되, 미니정제의 제2 유형에 포함된 화합물 2의 총 양은 40 mg인 제2 유형.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 5 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제1 유형이되, 미니정제의 제1 유형에 포함된 화합물 1의 총 양은 100 mg인 제1 유형; 및
(2) 각각 5 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제2 유형이되, 미니정제의 제2 유형에 포함된 화합물 2의 총 양은 40 mg인 제2 유형.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 3 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제1 유형이되, 미니정제의 제1 유형에 포함된 화합물 1의 총 양은 100 mg인 제1 유형; 및
(2) 각각 3 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제2 유형이되, 미니정제의 제2 유형에 포함된 화합물 2의 총 양은 40 mg인 제2 유형.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 2 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제1 유형이되, 미니정제의 제1 유형에 포함된 화합물 1의 총 양은 100 mg인 제1 유형; 및
(2) 각각 2 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 미니정제의 제2 유형이되, 미니정제의 제2 유형에 포함된 화합물 2의 총 양은 40 mg인 제2 유형.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) (i) 화합물 1, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형이되, 과립의 제1 유형에 포함된 화합물 1의 총 양은 50 mg인 제1 유형; 및
(2) (i) 화합물 2, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형이되, 과립의 제2 유형에 포함된 화합물 2의 총 양은 20 mg인 제2 유형. 일부 이러한 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제1 유형 및/또는 필름 코팅된 과립의 제2 유형은 사셰와 같은 분배 용기에 함유된다.
바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 무정형 고체 분산액 중의 화합물 1의 총 중량은 무정형 고체 분산액의 총 중량에 대해 10 중량% 내지 40 중량%이다. 더 바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 무정형 고체 분산액 중의 화합물 1의 총 중량은 무정형 고체 분산액의 총 중량에 대해 15 중량% 내지 30 중량%이다. 매우 바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 무정형 고체 분산액 중의 화합물 1의 총 중량은 무정형 고체 분산액의 총 중량에 대해 20 중량%이다.
바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 무정형 고체 분산액 중의 화합물 2의 총 중량은 무정형 고체 분산액의 총 중량에 대해 5 중량% 내지 20 중량%이다. 더 바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 무정형 고체 분산액 중의 화합물 2의 총 중량은 무정형 고체 분산액의 총 중량에 대해 10 중량%이다.
더 바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 무정형 고체 분산액 중의 화합물 1의 총 중량은 무정형 고체 분산액의 총 중량에 대해 15 중량% 내지 30 중량%이다. 그리고 무정형 고체 분산액 중의 화합물 2의 총 중량은 무정형 고체 분산액의 총 중량에 대해 5 중량% 내지 15 중량%이다.
매우 바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 무정형 고체 분산액 중의 화합물 1의 총 중량은 무정형 고체 분산액의 총 중량에 대해 20 중량%이다. 그리고 무정형 고체 분산액 중의 화합물 2의 총 중량은 무정형 고체 분산액의 총 중량에 대해 10 중량%이다.
바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 무정형 고체 분산액은 무정형 고체 분산액의 총 중량에 대해 50 중량% 내지 80 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체, 및 무정형 고체 분산액의 총 중량에 대해 5 중량% 내지 15 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 무정형 고체 분산액은 무정형 고체 분산액의 총 중량에 대해 50 중량% 내지 90 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체, 및 무정형 고체 분산액의 총 중량에 대해 5 중량% 내지 15 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함할 수 있다.
또한 바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 무정형 고체 분산액은 무정형 고체 분산액의 총 중량에 대해 60 중량% 내지 80 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체, 및 무정형 고체 분산액의 총 중량에 대해 10 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체는 Tg가 적어도 50℃일 수 있고; 바람직하게는, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체는 Tg가 적어도 80℃일 수 있고; 더 바람직하게는, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체는 Tg가 적어도 100℃일 수 있다. 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체는 Tg가 80℃ 내지 180℃, 또는 100℃ 내지 150℃일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 사용된 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체는 수용성이다. 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 또한 가교결합된 중합체와 같은 난용성 중합체 또는 수불용성 중합체를 포함할 수 있다. 본 발명의 고체 약제학적 조성물에 포함된 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체는 바람직하게는, 2%(w/v)에서의 수용액 중에 20℃에서 용해될 때, 겉보기 점도가 1 내지 5000 mPa·s., 및 더 바람직하게는 1 내지 700 mPa·s, 및 가장 바람직하게는 5 내지 100 mPa·s.이다.
본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예 및 조성물에서, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체는 N-비닐 락탐의 동종중합체, N-비닐 락탐의 공중합체, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트 중합체, 올리고당, 다당류 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 적합한 친수성 중합체의 비제한적 예는 N-비닐 피롤리돈의 동종중합체, N-비닐 피롤리돈의 공중합체, N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, N-비닐 피롤리돈과 비닐 프로피오네이트의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시알킬알킬셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 숙시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(하이드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트), 비닐 아세테이트 및 크로톤산의 공중합체, 부분 수소화된 폴리비닐 아세테이트, 카라기난, 갈락토만난, 잔탄 검, 또는 이들의 조합을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 중합체는 코포비돈이다.
본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제는 HLB 값이 적어도 10일 수 있다. HLB 값이 10 미만인 계면활성제를 또한 사용할 수 있다.
본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 캐스터유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 모노 에스테르, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 적합한 계면활성제의 비제한적 예는 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리신올레에이트 또는 폴리옥실 35 캐스터유(Cremophor® EL; BASF Corp.) 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 40 수소화 캐스터유(폴리옥실 40 수소화 캐스터유 또는 마이크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트로도 공지된 Cremophor® RH 40) 또는 폴리에틸렌글리콜 60 수소화 캐스터유 (Cremophor® RH 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(Tween® 80), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트(Tween® 60), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트(Tween® 40) 또는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(Tween® 20), 폴리옥시에틸렌(3) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(5) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(5) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(3) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(4) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(3) 옥틸페닐 에테르, PEG-200 모노라우레이트, PEG-200 디라우레이트, PEG-300 디라우레이트, PEG-400 디라우레이트, PEG-300 디스테아레이트, PEG-300 디올레에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(예를 들어, 라우로글리콜), 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 디라우레이트, 소르비탄 모노 라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 스테아레이트, 또는 이들의 조합을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제는 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(비타민 E TPGS)이거나 이를 포함한다.
또한 바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 화합물 2를 포함하는 무정형 고체 분산액에 사용된 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제는 비타민 E TPGS와 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트의 조합이거나 이를 포함한다.
매우 바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체는 코포비돈이고, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제는 비타민 E TPGS이거나 이를 포함한다.
본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 무정형 고체 분산액은 바람직하게는 (열역학에 정의된) 단일 상을 포함하거나 이것으로 이루어지고, 여기서 화합물 1 또는 화합물 2는 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 매트릭스에 무정형으로 분산된다. 시차 주사 열량계(DSC: differential scanning calorimetry)를 사용한 무정형 고체 분산액의 열 분석은 통상적으로 오직 하나의 단일 Tg를 나타내고, 무정형 고체 분산액은 통상적으로 X선 분말 회절 분광법에 의해 측정된 것처럼 임의의 측정 가능한 결정질 화합물을 함유하지 않는다.
본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 정제일 수 있다.
본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 미니정제의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 패킷 또는 사셰와 같은 분배 용기에 함유될 수 있는 과립의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 캡슐, 드라제, 과립 또는 분말과 같은 다른 적합한 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 HCV를 치료하기 위해 음식과 함께 HCV 환자에게 투여된다. 음식과의 투여는 본 발명의 고체 약제학적 조성물을 사용하여 전달될 때 환자에서 화합물 1 및 화합물 2의 생체이용률을 상당히 개선할 수 있다.
본 발명의 고체 약제학적 조성물은 다른 항-HCV 물질, 예를 들어 HCV 헬리카제 억제제, HCV 중합효소 억제제, HCV 프로테아제 억제제, HCV NS5A 억제제, CD81 억제제, 사이클로필린 억제제 또는 내부 리보솜 진입 부위(IRES: internal ribosome entry site) 억제제로부터 선택된 물질을 추가로 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 안정한 경구 속방형 고체 약제학적 조성물을 제공한다:
(1) (i) 50 mg의 화합물 1, (ii) 50 중량% 내지 80 중량%의 제1 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 (iii) 5 중량% 내지 15 중량%의 제1 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형; 및
(2) (i) 20 mg의 화합물 2, (ii) 50 중량% 내지 90 중량%의 제2 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 (iii) 5 중량% 내지 15 중량%의 제2 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 안정한 경구 속방형 고체 약제학적 조성물을 제공한다:
(1) (i) 50 mg의 화합물 1, (ii) 50 중량% 내지 80 중량%의 코포비돈 및 (iii) 5 중량% 내지 15 중량%의 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형; 및
(2) (i) 20 mg의 화합물 2, (ii) 50 중량% 내지 90 중량%의 코포비돈 및 (iii) 5 중량% 내지 15 중량%의 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 안정한 경구 속방형 고체 약제학적 조성물을 제공하고:
(1) (i) 50 mg의 화합물 1, (ii) 50 중량% 내지 80 중량%의 제1 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 (iii) 5 중량% 내지 15 중량%의 제1 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형; 및
(2) (i) 20 mg의 화합물 2, (ii) 50 중량% 내지 90 중량%의 제2 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 (iii) 5 중량% 내지 15 중량%의 제2 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형,
상기 조성물은 사셰에 제공되고, 사셰에서 약 24개월의 저장수명의 지속기간 동안 안정하다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 안정한 경구 속방형 고체 약제학적 조성물을 제공하고:
(1) (i) 50 mg의 화합물 1, (ii) 50 중량% 내지 80 중량%의 코포비돈 및 (iii) 5 중량% 내지 15 중량%의 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형; 및
(2) (i) 20 mg의 화합물 2, (ii) 50 중량% 내지 90 중량%의 코포비돈 및 (iii) 5 중량% 내지 15 중량%의 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형,
상기 조성물은 사셰에 제공되고, 사셰에서 약 24개월의 저장수명의 지속기간 동안 안정하다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 안정한 경구 속방형 고체 약제학적 조성물을 제공하고:
(1) (i) 50 mg의 화합물 1, (ii) 약 172.5 mg의 코포비돈 및 (iii) 약 25 mg의 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형; 및
(2) (i) 20 mg의 화합물 2, (ii) 약 158.0 mg의 코포비돈 및 (iii) 약 16.0 mg의 비타민 E TPGS 및 약 4.0 mg 또는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 안정한 경구 속방형 고체 약제학적 조성물을 제공하고:
(1) (i) 50 mg의 화합물 1, (ii) 약 172.5 mg의 코포비돈 및 (iii) 약 25 mg의 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형; 및
(2) (i) 20 mg의 화합물 2, (ii) 약 158.0 mg의 코포비돈 및 (iii) 약 16.0 mg의 비타민 E TPGS 및 약 4.0 mg 또는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형,
상기 조성물은 사셰에 제공되고, 사셰에서 약 24개월의 저장수명의 지속기간 동안 안정하다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 80%가 3시간 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 80%가 3시간 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 상기 조성물이 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 표준 USP 용해 장치 1(바스켓)을 사용하여 500 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 80%가 40분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 80%가 40분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 90%가 3시간 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 90%가 3시간 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 75%가 105분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 80%가 105분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 80%가 100분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 80%가 100분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 40%가 50분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 50%가 50분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 30%가 50분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 45%가 50분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 상기 조성물이 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 표준 USP 용해 장치 1(바스켓)을 사용하여 500 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 30%가 20분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 45%가 20분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 10%가 25분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 20%가 25분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 5%가 25분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 10%가 25분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 상기 조성물이 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 표준 USP 용해 장치 1(바스켓)을 사용하여 500 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 5%가 10분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 10%가 10분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 80% 내지 100%가 3시간 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 80% 내지 100%가 3시간 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 90% 내지 100%가 3시간 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 90% 내지 100%가 3시간 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 75% 내지 100%가 105분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 80% 내지 100%가 105분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 80% 내지 100%가 100분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 85% 내지 100%가 100분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 40% 내지 60%가 50분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 50% 내지 80%가 50분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 30% 내지 60%가 50분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 45% 내지 80%가 50분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 10% 내지 30%가 25분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 20% 내지 40%가 25분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 5% 내지 30%가 25분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 10% 내지 40%가 25분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 10% 내지 30%가 25분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 20% 내지 40%가 25분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 1의 40% 내지 60%가 50분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 50% 내지 80%가 50분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 1의 80% 내지 100%가 100분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 85% 내지 100%가 100분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 일본 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 1000 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 5% 내지 30%가 25분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 10% 내지 40%가 25분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 1의 30% 내지 60%가 50분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 45% 내지 80%가 50분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 1의 75% 내지 100%가 105분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 80% 내지 100%가 105분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 상기 조성물이 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 표준 USP 용해 장치 1(바스켓)을 사용하여 500 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 80% 내지 100%가 40분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 80% 내지 100%가 40분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 상기 조성물이 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 표준 USP 용해 장치 1(바스켓)을 사용하여 500 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 30% 내지 60%가 20분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 45% 내지 80%가 20분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
본원에 기재되거나 고려되는 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 조성물)은 바람직하게는, 상기 조성물이 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 표준 USP 용해 장치 1(바스켓)을 사용하여 500 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 5% 내지 25%가 10분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 10% 내지 30%가 10분 내에 방출된다는 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 여기서 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 고체 약제학적 조성물에 생물학적 동등성인 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 이의 용해 프로파일에 따라 생물학적 동등성이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 이의 생체이용률 프로파일에 따라 생물학적 동등성이다. 예를 들어, 생물학적 동등성 조성물은 본원에 기재된 고체 약제학적 조성물의 AUC 값의 약 80% 내지 약 125%인 AUC 값을 가질 수 있다. 다른 예에서, 생물학적 동등성 조성물은 본원에 기재된 고체 약제학적 조성물의 Cmax 값의 약 80% 내지 약 125%인 Cmax 값을 가질 수 있다.
다른 양태에서, 본원에 기재된 고체 약제학적 조성물은 저장수명 동안 안정하다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 사셰에서 저장수명이 약 24개월이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 사셰에서 저장수명이 약 12개월이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 사셰에서 저장수명이 약 36개월이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 사셰에서 저장수명이 약 18개월이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 사셰에서 저장수명이 약 6개월이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 사셰에서 저장수명이 약 6개월 내지 약 36개월이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 사셰에서 저장수명이 약 6개월 내지 약 30개월이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 사셰에서 저장수명이 약 6개월 내지 약 24개월이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 사셰에서 저장수명이 약 6개월 내지 약 18개월이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 사셰에서 저장수명이 약 6개월 내지 약 12개월이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 사셰에서 저장수명이 약 6개월 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 사셰에서 저장수명이 약 12개월 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 사셰에서 저장수명이 약 18개월 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 사셰에서 저장수명이 약 24개월 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 사셰에서 저장수명이 약 30개월 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 사셰에서 저장수명이 약 36개월 이하이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 고체 약제학적 조성물을 제조하는 공정을 특징으로 한다. 상기 공정은 (1) 관심 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 용융물을 제조하는 단계; 및 (2) 상기 용융물을 고화시키는 단계를 포함한다. 고화된 용융물은 본원에 기재되거나 고려되는 임의의 무정형 고체 분산액을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 "관심 화합물"은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다. 상기 공정은 고화된 용융물을 밀링하는 단계, 이후 정제, 미니정제 또는 정제에서의 층을 형성하도록 밀링된 생성물을 하나 이상의 다른 부형제 또는 성분과 압축하는 단계(예를 들어, 밀링된 생성물을 하나 이상의 다른 부형제 또는 성분과 블렌딩하는 단계 및 이후 블렌드 혼합물을 압축하는 단계)를 추가로 포함할 수 있다. 이 다른 부형제 또는 성분은 예를 들어 착색제, 향료, 활택제 또는 보존제를 포함할 수 있다. 이렇게 제조된 정제 또는 미니정제에 필름 코팅을 또한 첨가할 수 있다.
일 실시형태에서, 150℃ 내지 180℃의 온도에서 용융물이 형성된다. 다른 실시형태에서, 150℃ 내지 170℃의 온도에서 용융물이 형성된다. 또 다른 실시형태에서, 150℃ 내지 160℃의 온도에서 용융물이 형성된다. 또 다른 실시형태에서, 160℃ 내지 170℃의 온도에서 용융물이 형성된다.
본원에 기재되거나 고려되는 임의의 공정에 따라 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서 기재되거나 고려되는 임의의 무정형 고체 분산액을 포함하여 본원에 기재되거나 고려되는 임의의 무정형 고체 분산액을 제조할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 공정에 따라 제조된 고체 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 관심 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 고체 약제학적 조성물을 제조하도록 본원에 기재되거나 고려되는 임의의 공정을 사용할 수 있다.
본 발명은 추가로 HCV 감염을 치료하기 위해 본 발명의 고체 약제학적 조성물을 사용하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 본 발명의 고체 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 환자는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다.
제한 없이 용융 압출, 분무 건조, 공침, 동결 건조 또는 다른 용매 증발 기법과 같은 다양한 기법에 의해 본 발명에 사용된 무정형 고체 분산액을 제조할 수 있고, 용융 압출 및 분무 건조가 바람직하다. 용융 압출 공정은 통상적으로 활성 성분(들), 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체(들) 및 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제(들)를 포함하는 용융물을 제조하는 단계 및 이후 이것이 고화될 때까지 용융물을 냉각시키는 단계를 포함한다. "용융"은 하나의 성분이 다른 성분 또는 성분들에 임베딩, 바람직하게는 균질하게 임베딩될 수 있는 액체 또는 고무 상태로의 전이를 의미한다. 많은 경우에, 중합체 성분(들)은 용융할 것이고, 활성 성분(들) 및 계면활성제(들)를 포함하는 다른 성분은 용융물에 용해하여 용액을 형성할 것이다. 용융은 보통 중합체(들)의 연화점 초과로 가열하는 단계를 포함한다. 다양한 방식으로 상기 용융물의 제조를 수행할 수 있다. 상기 용융물의 형성 전에, 도중에 또는 후에 상기 성분들의 혼합을 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 성분들을 먼저 혼합하고 이후 용융하거나, 동시에 혼합하고 용융할 수 있다. 활성 성분(들)을 효율적으로 분산시키기 위해 용융물을 또한 균질화할 수 있다. 게다가, 중합체(들)를 먼저 용융하고 이후 활성 성분(들)을 혼합하고 균질화하는 것이 편리할 수 있다. 일 예에서, 계면활성제(들)를 제외한 모든 재료는 블렌딩되고 압출기로 공급되지만, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제(들)는 외부로 용융되고 압출 동안 펌핑된다.
용융 압출 공정을 시작하기 위해, 활성 성분(들)(예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2)을 이의 고체 형태로, 예컨대 이의 각각의 결정질 형태로 사용할 수 있다. 적합한 액체 용매, 예컨대 알코올, 지방족 탄화수소, 에스테르 또는 일부 경우에는 액체 이산화탄소 중의 용액 또는 분산액으로서 활성 성분(들)을 또한 사용할 수 있다. 용융물의 제조 시 용매가 제거, 예를 들어 증발될 수 있다.
용융물, 예를 들어 유동 조절제(예를 들어, 콜로이드성 실리카), 결합제, 활택제, 충전제, 붕괴제, 가소제, 착색제 또는 안정화제(예를 들어, 항산화제, 광 안정화제, 라디칼 소거제 및 미생물 공격에 대한 안정화제)에 다양한 첨가제가 또한 포함될 수 있다.
이러한 목적을 위해 통상적인 장치에서 용융 및/또는 혼합을 수행할 수 있다. 특히 적합한 것은 압출기 또는 혼련기이다. 적합한 압출기는 일축 압출기, 치합형 압출기(intermeshing screw extruder) 또는 다축 압출기, 바람직하게는, 동시회전되거나 역회전될 수 있고, 선택적으로, 혼련 디스크가 장착될 수 있는 이축 압출기를 포함한다. 작업 온도는 압출기의 종류 및 사용되는 압출기 내의 배열의 종류에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다. 가열 소자에 의해 압출기에서 성분들을 용융하고 혼합하고 용해하는 데 필요한 에너지의 일부가 제공될 수 있다. 그러나, 압출기에서의 물질의 마찰 및 전단이 또한 상당량의 에너지를 혼합물에 제공하고 성분들의 균질한 용융물의 형성을 도울 수 있다.
용융물은 묽은 내지는 점착성 내지는 점성의 범위일 수 있다. 표면에 대한 상호 일치하는 오목부를 갖는 2개의 역회전 롤러에 의한 캘린더에 의해 압출물의 형상화를 편리하게 수행할 수 있다. 압출물은 냉각되고 고화하도록 허용될 수 있다. 고화 이전에(고온 절단 (hot-cut)) 또는 고화 이후에(저온 절단(cold-cut)) 압출물을 또한 조각으로 절단할 수 있다.
고화된 압출 생성물을 추가로 밀링하거나 분쇄하거나 그렇지 않으면 감소시켜 과립이 될 수 있다. 고화된 압출물뿐만 아니라, 생성된 각각의 과립은 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체(들) 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제(들)로 이루어진 매트릭스에 활성 성분(들)의 고체 분산액, 바람직하게는 고체 용액을 포함한다. 압출 생성물을 또한 과립으로 밀링하거나 분쇄하기 전에 다른 활성 성분(들) 및/또는 첨가제(들)와 블렌딩할 수 있다. 과립을 적합한 고체 경구 투여 형태로 추가로 가공할 수 있다.
일 예에서, 코포비돈 및 하나 이상의 계면활성제(예를 들어, 비타민 E TPGS)를 혼합하고 과립화한 후, 에어로실 및 관심 화합물을 첨가한다. 혼합물을 밀링하고, 이후 압출로 처리한다. 캡슐 또는 정제 또는 미니정제를 제조하기 위해 추가의 가공을 위해서 이렇게 제조된 압출물을 밀링하고 체질할 수 있다. 압출 동안 예를 들어 액체 투입을 통해 이 실시예에 사용된 계면활성제(들)를 첨가할 수 있다.
바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제에서 별개의 층에 포함된 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 155 내지 180℃의 온도에서 화합물 1을 용융 압출하고, 150 내지 195℃의 온도에서 화합물 2를 용융 압출한다. 이 경우에, 150℃ 내지 222℃ 미만의 온도에서 화합물 2를 또한 용융 압출할 수 있다.
허용 가능한 무정형 화합물 2 압출물의 생성은 어려운 것으로 발견되었다. 예를 들어, 압출에 사용된 결정질 화합물 2의 입자 크기 분포(PSD)는 압출물 외관에 상당한 영향을 갖는 것으로 나타났는데, 입자가 더 클수록 잔류 결정성에 의해 혼탁한 압출물을 얻을 위험이 더 높다. 따라서, 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제에서 별개의 층에 포함된 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 용융 압출 전에, 결정질 화합물 2는 중앙치 입자 크기(D50)가 15 μm 이하인 입자로 밀링된다. 더 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제에서 별개의 층에 포함된 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 용융 압출 전에, 결정질 화합물 2는 중앙치 입자 크기(D50)가 10 μm 이하인 입자로 밀링된다. 매우 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제에서 별개의 층에 포함된 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 용융 압출 전에, 결정질 화합물 2는 중앙치 입자 크기가 9 μm 이하인 입자로 밀링된다.
또한, 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제에서 별개의 층에 포함된 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 용융 압출 전에, 결정질 화합물 2는 D90이 100 μm 이하인 입자로 밀링된다. 더 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제에서 별개의 층에 포함된 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 용융 압출 전에, 결정질 화합물 2는 D90이 80 μm 이하인 입자로 밀링된다. 매우 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제에서 별개의 층에 포함된 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 용융 압출 전에, 결정질 화합물 2는 D90이 60 μm 이하인 입자로 밀링된다.
바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제에서 별개의 층에 포함된 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 용융 압출 전에, 결정질 화합물 2는 D50이 15 μm 이하이고 D90이 100 μm 이하인 입자로 밀링된다. 더 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제에서 별개의 층에 포함된 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 용융 압출 전에, 결정질 화합물 2는 D50이 10 μm 이하이고 D90이 80 μm 이하인 입자로 밀링된다. 매우 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제에서 별개의 층에 포함된 본 발명의 임의의 양태, 실시형태, 실시예, 선호도 및 조성물에서, 용융 압출 전에, 결정질 화합물 2는 D50이 9 μm 이하이고 D90이 60 μm 이하인 입자로 밀링된다.
Mastersizer에 의한 레이저 회절에 의해 본원에 사용된 입자 크기를 측정한다. D90은 입자의 90%가 존재하는 입자 크기를 지칭한다.
분무 건조를 통한 용매 증발의 접근법은 필요한 경우 더 낮은 온도에서의 가공성을 허용하는 이점을 제공하고, 분말 특성을 추가로 개선하기 위해 가공에 대한 다른 변형을 허용한다. 이후, 분무 건조된 분말을 필요하면 제제화할 수 있고, 캡슐, 정제, 미니정제 또는 임의의 다른 고체 투여 형태가 원해지는지와 관련하여 최종 약물 생성물은 가요성이다.
예시적인 분무 건조 공정 및 분무 건조 장비는 문헌[K. Masters, Spray Drying Handbook (Halstead Press, New York, 4th ed., 1985)]에 기재되어 있다. 본 발명에 적합한 분무 건조 장치의 비제한적 예는 Niro Inc. 또는 GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG 및 Spray Drying Systems, Inc.가 제조한 분무 장치를 포함한다. 분무 건조 공정은 일반적으로 액체 혼합물을 작은 액적으로 파괴하는 것 및 액적으로부터의 용매의 증발을 위한 강한 추진력이 있는 용기(분무 건조 장치)에서 액적으로부터 용매를 신속히 제거하는 것을 수반한다. 분무화 기법은 예를 들어 2-유체 또는 압력 노즐 또는 회전 분무기를 포함한다. 예를 들어 건조 액적의 온도에서 용매의 증기압보다 아주 낮은 분무 건조 장치에서 용매의 분압을 유지시켜 용매 증발을 위한 강한 추진력이 제공될 수 있다. 이것은 (1) 부분 진공에서 분무 건조 장치에서의 압력의 유지; (2) 액체 액적과 따뜻한 건조 가스(예를 들어, 가열된 질소)의 혼합; 또는 (3) 둘 다에 의해 달성될 수 있다.
액적이 장치의 벽에 도달하는 시간까지 충분한 건조하도록 건조 가스의 온도 및 유속뿐만 아니라, 분무 건조기 설계가 선택될 수 있다. 이것은 건조된 액적이 본질적으로 고체이고, 최종 분말을 형성할 수 있고, 장치 벽에 점착하지 않도록 보장하도록 돕는다. 수동으로, 공기역학으로, 기계적으로 또는 다른 적합한 수단에 의해 재료를 제거하여 분무 건조된 생성물을 조절할 수 있다. 바람직한 건조 수준을 달성하기 위한 시간의 실제 길이는 액적의 크기, 제제 및 분무 건조기 작동에 따라 달라진다. 고체 분말로부터 용매를 추가로 증발시키기 위해 고체 분말은 고화 후 추가 시간(예를 들어, 5초 내지 60초) 동안 분무 건조 챔버에 머물 수 있다. 고체 분산액 중의 최종 용매 함량은 이것이 건조기에 존재하면서 바람직하게는 최종 생성물의 안정성을 개선하도록 충분히 낮은 수준에 있다. 예를 들어, 분무 건조된 분말의 잔류 용매 함량은 2 중량% 미만일 수 있다. 매우 바람직하게는, 잔류 용매 함량은 국제 조화 회의(ICH: International Conference on Harmonization ) 가이드라인에 기재된 한계 내에 있다. 게다가, 잔류 용매를 훨씬 더 낮은 수준으로 낮추기 위해 분무 건조된 조성물을 추가의 건조로 처리하는 것이 유용할 수 있다. 용매 수준을 추가로 낮추기 위한 방법은 유동층 건조, 적외선 건조, 텀블 건조, 진공 건조, 및 이들 공정과 다른 공정의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
상기에 기재된 고체 압출물과 같이, 분무 건조된 생성물은 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체(들) 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제(들)로 이루어진 매트릭스에 활성 성분(들)의 고체 분산액, 바람직하게는 고체 용액을 함유한다.
활성 성분(들)(예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2), 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체(들)뿐만 아니라, 다른 부형제, 예컨대 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제(들)를 분무 건조기로 공급하기 전에 용매에 용해할 수 있다. 적합한 용매는 알칸올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 이들의 혼합물), 아세톤, 아세톤/물, 알칸올/물 혼합물(예를 들어, 에탄올/물 혼합물), 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 용액을 또한 분무 건조기로 공급하기 전에 예열할 수 있다.
용융 압출, 분무 건조 또는 다른 기법에 의해 제조된 고체 분산액을 임의의 적합한 고체 경구 투여 형태로 제조할 수 있다. 일 실시형태에서, 용융 압출, 분무 건조 또는 다른 기법에 의해 제조된 고체 분산액(예를 들어, 압출물 또는 분무 건조된 분말)을 정제 또는 미니정제로 압축할 수 있다. 고체 분산액은 압축 전에 과립 또는 분말로 직접 압축되거나 밀링되거나 분쇄될 수 있다. 2개의 이동 펀치 사이에 스틸 다이와 같은 정제 프레스에서 압축을 수행할 수 있다.
고체 분산액을 압축하는 데 유동 조절제, 결합제, 활택제, 충전제, 붕괴제 또는 가소제로부터 선택된 적어도 하나의 첨가제를 사용할 수 있다. 이 첨가제를 압축 전에 분쇄되거나 밀링된 고체 분산액과 혼합할 수 있다. 붕괴제는 위에서 압축물의 신속한 붕괴를 촉진하고, 방출된 과립을 서로 별개로 유지시킨다. 적합한 붕괴제의 비제한적 예는 가교결합된 중합체, 예컨대 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스 또는 나트륨 크로스카르멜로스이다. 적합한 충전제(벌크화제라고도 칭함)의 비제한적 예는 락토스 일수화물, 인산수소칼슘, 미정질 셀룰로스(예를 들어, Avicell), 실리케이트, 특히 이산화규소, 산화마그네슘, 탈크, 감자 전분 또는 옥수수 전분, 이소말트 또는 폴리비닐 락토스이다. 적합한 유동 조절제의 비제한적 예는 고도로 분산된 실리카(예를 들어, 콜로이드성 실리카, 예컨대 Aerosil), 및 동물 또는 식물 지방 또는 왁스를 포함한다. 적합한 활택제의 비제한적 예는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 분자량이 1000 내지 6000임), 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함한다.
본 발명의 고체 조성물을 제조하기 위해 다양한 다른 첨가제 또는 성분, 예를 들어 염료, 예컨대 아조 염료, 유기 안료 또는 무기 안료, 예컨대 산화알루미늄 또는 이산화티탄, 또는 자연 기원의 염료; 안정화제, 예컨대 항산화제, 광 안정화제, 라디칼 소거제, 미생물 공격에 대한 안정화제; 또는 다른 활성 약제학적 성분을 또한 사용할 수 있다.
고체 투여 형태의 섭취를 수월하게 하기 위해, 투여 형태에 적절한 형상을 주는 것이 유리하다. 편안하게 연하될 수 있는 큰 정제는 따라서 바람직하게는 형상이 원형이기보다는 세장형이다.
정제 상의 필름 코트는 이것이 연하될 수 있는 용이성에 추가로 기여한다. 필름 코트는 또한 맛을 개선하고, 우아한 외관을 제공한다. 필름 코트는 보통 중합체성 필름 형성 재료, 예컨대 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 및 아크릴레이트 공중합체 또는 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 필름 코트는 필름 형성 중합체 이외에 가소제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트, 및 선택적으로 안료, 예를 들어 이산화티탄 또는 산화철을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 불투명화제로 이산화티탄을 사용할 수 있고/있거나, 착색제로서 산화철 레드를 사용할 수 있다. 필름 코팅은 또한 충전체, 예를 들어 락토스를 포함할 수 있다. 필름 코팅은 또한 항접착제로서 탈크를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 필름 코트는 본 발명의 약제학적 조성물의 5 중량% 미만을 차지한다. 더 높은 양의 필름 코팅을 또한 사용할 수 있다.
본 발명에 사용된 모든 미니정제를 또한 필름 코팅할 수 있다. 바람직하게는, 필름 코트는 각각의 미니정제의 30 중량% 이하를 차지한다. 더 바람직하게는, 필름 코트는 각각의 미니정제의 10 중량% 내지 20 중량%를 차지한다.
본 발명은 또한 예상치 못하게, 본원에 기재된 미니정제가 동일한 고체 분산액 제제에서 동일한 양의 약물을 함유하는 정기적 정제의 것과 유사한 적절한 생체이용률을 제공하기 위해서, 미니정제가 음식과 투여될 필요가 있다는 것을 발견하였다. 인간 임상 연구는 음식이 미니정제 및 고체 분산액 형태에서 제제화된 화합물 1 및 화합물 2의 생체이용률을 상당히 증가시킬 수 있다는 것을 보여주었다. 예를 들어, 음식 없이는, 200 mg의 화합물 1을 함유하는 미니정제는 미니정제에서처럼 동일한 고체 분산액 제제에서 동일한 양의 화합물 1을 함유하는 2개의 정기적 정제에 의해 제공된 것보다 41% 더 낮은 AUC를 제공하였다. 비교하면, 음식과 투여될 때, 미니정제는 정기적 정제에 의해 제공된 것보다 불과 5% 더 낮은 AUC를 제공하였다. 마찬가지로, 음식 없이 투여될 때, 120 mg의 화합물 2를 함유하는 미니정제는 미니정제에서처럼 동일한 고체 분산액 제제에서 동일한 양의 화합물 2를 함유하는 3개의 정기적 정제에 의해 제공된 것보다 28% 더 낮은 AUC를 제공하였지만, 음식과 함께 투여될 때 미니정제는 정기적 정제에 의해 제공된 것보다 6% 더 높은 AUC를 제공하였다. 공복 상태 하에 정기적 정제의 기준 AUC의 모두를 측정하였다.
따라서, 본 발명은 HCV 감염을 치료하는 방법을 특징으로 하고, 여기서 상기 방법은, 고체 약제학적 조성물에서처럼 동일한 고체 분산액 제제 중에 동일한 양의 화합물 1을 포함하는 정기적 정제에 의해 제공된 화합물 1 AUC에 대한 고체 약제학적 조성물에 의해 제공된 화합물 1 AUC의 비율이 0.8 내지 1.25이고, 고체 약제학적 조성물에서처럼 동일한 고체 분산액 제제 중에 동일한 양의 화합물 2를 포함하는 정기적 정제에 의해 제공된 화합물 2 AUC에 대한 고체 약제학적 조성물에 의해 제공된 화합물 2 AUC의 비율이 0.8 내지 1.25이도록 미니정제를 함유하는 본 발명의 고체 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 음식과 함께 투여하는 단계를 포함한다. 모든 AUC는 인간 AUC이고, 정기적 정제가 공복 상태 하에 투여될 때 정기적 정제의 모든 AUC를 측정한다. 미니정제를 함유하는 본원에 기재된 임의의 조성물을 이 방법에 사용할 수 있다. 환자는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 HCV 감염을 치료하는 방법을 특징으로 하고, 여기서 상기 방법은, 고체 약제학적 조성물에서처럼 동일한 고체 분산액 제제 중에 동일한 양(예를 들어, 100 mg)의 화합물 1을 포함하는 정기적 정제에 의해 제공된 화합물 1 AUC에 대한 고체 약제학적 조성물에 의해 제공된 화합물 1 AUC의 비율이 0.8 내지 1.25이고, 고체 약제학적 조성물에서처럼 동일한 고체 분산액 제제 중에 동일한 양(예를 들어, 40 mg)의 화합물 2를 포함하는 정기적 정제에 의해 제공된 화합물 2 AUC에 대한 고체 약제학적 조성물에 의해 제공된 화합물 2 AUC의 비율이 0.8 내지 1.25이도록, 미니정제를 함유하는 본 발명의 고체 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 음식과 함께 투여하는 단계를 포함한다. 모든 AUC는 인간 AUC이고, 정기적 정제가 공복 상태 하에 투여될 때 정기적 정제의 모든 AUC를 측정한다. 미니정제를 함유하는 본원에 기재된 임의의 조성물을 이 방법에 사용할 수 있다. 환자는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다.
일 양태에서, 본 개시내용은 분배 용기에서 분말, 펠릿, 및/또는 과립(예를 들어, 필름 코팅된 과립)을 포함하는 경구 투여 형태를 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 필름 코팅된 과립은 분배 용기에 함유된다. 분배 용기의 예는 관, 패킷 또는 사셰, 및 개별 포장지를 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 본원에 기재된 필름 코팅된 과립은 사셰에 함유된다. 이러한 사셰는 통상적으로 종이, 호일 및/또는 플라스틱 필름으로 제조된다.
일부 실시형태에서, 경구 투여 형태는 화합물 1을 포함하는 필름 코팅된 과립 및 화합물 2를 포함하는 필름 코팅된 과립을 포함하고, 이러한 필름 코팅된 과립은 분배 용기, 바람직하게는 사셰에 동시포장된다. 일부 실시형태에서, 사셰는 상기 조성물의 1의 단위 용량 또는 이의 약수, 예를 들어 약 50 mg의 화합물 1을 함유하는 약 319.0 mg의 필름 코팅된 과립 및/또는 약 20 mg의 화합물 2를 함유하는 약 242.4 mg의 필름 코팅된 과립을 함유할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 개별 분배 용기(예를 들어, 사셰)는 약 40 mg의 화합물 1 및 약 20 mg의 화합물 2, 대안적으로 약 45 mg의 화합물 1 및 약 20 mg의 화합물 2, 대안적으로 약 50 mg의 화합물 1 및 약 20 mg의 화합물 2, 대안적으로 약 55 mg의 화합물 1 및 약 20 mg의 화합물 2, 대안적으로 약 40 mg의 화합물 1 및 약 15 mg의 화합물 2, 대안적으로 약 45 mg의 화합물 1 및 약 15 mg의 화합물 2, 대안적으로 약 50 mg의 화합물 1 및 약 15 mg의 화합물 2, 또는 대안적으로 약 55 mg의 화합물 1 및 약 15 mg의 화합물 2를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 개별 분배 용기(예를 들어, 사셰)는 화합물 1의 제1 양 및 화합물 2의 제2 양을 포함하고, 각각 제1 양 및 제2 양은 각각 화합물 1 및 화합물 2의 원하는 용량의 약수이다.
일부 이러한 실시형태에서, 사셰는 화합물 1의 제1 양을 포함하고, 제1 양은 120 내지 165 mg, 대안적으로 130 내지 165 mg, 대안적으로 160 내지 245 mg, 대안적으로 180 내지 220 mg, 대안적으로 210 내지 285 mg, 또는 대안적으로 225 내지 275 mg의 용량의 약수이다. 특정 실시형태에서, 제1 양은 약 150, 200, 및/또는 250 mg의 용량의 약수이다. 하나의 특정 실시형태에서, 제1 양은 약 150, 200 및 200 mg의 용량의 약수(예를 들어, 5, 10, 25 또는 50 mg)이다.
일부 이러한 실시형태에서, 사셰는 화합물 2의 제2 양을 포함하고, 제2 양은 45 내지 75 mg, 대안적으로 60 내지 75 mg, 대안적으로 60 내지 90 mg, 대안적으로 65 내지 90 mg, 대안적으로 75 내지 110 mg, 또는 대안적으로 85 내지 110 mg의 용량의 약수이다. 특정 실시형태에서, 제2 양은 약 60, 80, 및/또는 100 mg의 용량의 약수이다. 하나의 특정 실시형태에서, 제2 양은 약 60, 80 및 100 mg의 용량의 약수(예를 들어, 4, 5, 10 또는 20 mg)이다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 제1 필름 코팅된 과립 및 제2 필름 코팅된 과립을 포함하는 경구 투여 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 제1 필름 코팅된 과립은 화합물 1을 함유하고, 제2 필름 코팅된 과립은 화합물 2를 함유한다.
소정의 실시형태에서, 제1 필름 코팅된 과립 및 제2 필름 코팅된 과립은 사셰와 같은 분배 용기에 동시포장된다.
소정의 실시형태에서, 환자는 소아 환자이다.
과립을 함유하는 본원에 기재된 임의의 조성물을 이 방법에 사용할 수 있다. 환자는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 소아 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 화합물 1 및 화합물 2를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 소아 환자는 3세 내지 6세 미만이고, 화합물 1은 약 120 내지 약 165 mg, 바람직하게는 약 135 내지 약 165 mg의 용량으로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 소아 환자는 6세 내지 9세 미만이고, 화합물 1은 약 160 내지 약 220 mg, 바람직하게는 약 180 내지 약 220 mg의 용량으로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 소아 환자는 9세 내지 12세 미만이고, 화합물 1은 약 210 내지 약 285 mg의 용량으로 투여되고, 바람직하게는 약 225 내지 약 275 mg의 용량으로 투여된다.
소정의 실시형태에서, 소아 환자는 3세 내지 6세 미만이고, 화합물 2는 약 45 내지 약 75 mg의 용량으로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 소아 환자는 6세 내지 9세 미만이고, 화합물 2는 약 60 내지 약 90 mg의 용량으로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 소아 환자는 9세 내지 12세 이고, 화합물 1은 약 75 내지 약 110 mg의 용량으로 투여된다.
소정의 실시형태에서, (i) 소아 환자는 3세 내지 6세 미만이고, 화합물 1은 약 150 mg의 용량으로 투여되고, 화합물 2는 약 60 mg의 용량으로 투여되거나; (ii) 환자는 6세 내지 9세 미만이고, 화합물 1은 약 200 mg의 용량으로 투여되고, 화합물 2는 약 80 mg의 용량으로 투여되거나; (iii) 환자는 9세 내지 12세 미만이고, 화합물 1은 약 250 mg의 용량으로 투여되고, 화합물 2는 약 100 mg의 용량으로 투여된다.
소정의 실시형태에서, 소아 환자는 3세 내지 6세 미만이고, 화합물 1은 약 150 mg의 용량으로 투여되고, 화합물 2는 약 60 mg의 용량으로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 소아 환자는 6세 내지 9세 미만이고, 화합물 1은 약 200 mg의 용량으로 투여되고, 화합물 2는 약 80 mg의 용량으로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 소아 환자는 9세 내지 12세 미만이고, 화합물 1은 약 250 mg의 용량으로 투여되고, 화합물 2는 약 100 mg의 용량으로 투여된다.
소정의 실시형태에서, 소아 환자는 3세 내지 6세 미만이고, 화합물 1은 약 150 mg의 용량으로 투여되고, 화합물 2는 약 60 mg의 용량으로 투여되고, 환자는 치료 후 약 12주에 지속 바이러스 반응(SVR12)을 얻는다. 소정의 실시형태에서, 소아 환자는 6세 내지 9세 미만이고, 화합물 1은 약 200 mg의 용량으로 투여되고, 화합물 2는 약 80 mg의 용량으로 투여되고, 환자는 치료 후 약 12주에 지속 바이러스 반응(SVR12)을 얻는다. 소정의 실시형태에서, 소아 환자는 9세 내지 12세 미만이고, 화합물 1은 약 250 mg의 용량으로 투여되고, 화합물 2는 약 100 mg의 용량으로 투여되고, 환자는 치료 후 약 12주에 지속 바이러스 반응(SVR12)을 얻는다.
소정의 실시형태에서, 화합물 1은 (i) 화합물 1, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형으로부터 투여된다. 일부 이러한 실시형태에서, 과립의 제1 유형에 포함된 화합물 1의 총 양은 50 mg이다.
소정의 실시형태에서, 화합물 2는 (i) 화합물 2, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형으로부터 투여된다. 일부 이러한 실시형태에서, 과립의 제2 유형에 포함된 화합물 2의 총 양은 20 mg이다.
따라서, 본 발명은 HCV 감염을 치료하는 방법을 특징으로 하고, 여기서 상기 방법은, 성인 환자에 대한 100 mg의 화합물 1을 포함하는 정제의 투여에 의해 제공된 화합물 1 AUC에 대한 필름 코팅된 과립의 제1 유형에 의해 제공된 화합물 1 AUC의 비율이 0.8 내지 1.25이고, 성인 환자에 대한 40 mg의 화합물 2를 포함하는 정제의 투여에 의해 제공된 화합물 2 AUC에 대한 필름 코팅된 과립의 제2 유형에 의해 제공된 화합물 2 AUC의 비율이 0.8 내지 1.25이도록, 화합물 1을 함유하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형 및 화합물 2를 함유하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형을 이를 필요로 하는 소아 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 모든 AUC는 인간 AUC이고, 정기적 정제가 공복 상태 하에 투여될 때 정기적 정제의 모든 AUC를 측정한다.
소정의 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제1 유형의 투여는 100 mg의 화합물 1을 포함하는 정제의 투여로 생긴 화합물 1 AUC와 생물학적 동등성인 화합물 1 AUC를 생성시키고, 필름 코팅된 과립의 제2 유형의 투여는 40 mg의 화합물 2를 포함하는 정제의 투여로 생긴 화합물 2 AUC와 생물학적 동등성인 화합물 2 AUC를 생성시킨다. 모든 AUC는 인간 AUC이고, 정기적 정제가 공복 상태 하에 투여될 때 정기적 정제의 모든 AUC를 측정한다.
소정의 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제1 유형에 의해 제공된 화합물 1 AUC는 약 8670 ± 268 ng·h/mL이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제1 유형에 의해 제공된 화합물 1 AUC는 약 5970 ± 179 ng·h/mL이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제1 유형에 의해 제공된 화합물 1 AUC는 약 6700 ± 244 ng·h/mL이다.
소정의 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제1 유형에 의해 제공된 화합물 1 AUC는 약 8420 ng·h/mL 내지 약 8938 ng·h/mL이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제1 유형에 의해 제공된 화합물 1 AUC는 약 5791 ng·h/mL 내지 약 6149 ng·h/mL이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제1 유형에 의해 제공된 화합물 1 AUC는 약 6456 ng·h/mL 내지 약 6944 ng·h/mL이다.
소정의 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제1 유형에 의해 제공된 화합물 1 AUC는 화합물 1 기하 평균 AUC의 약 80% 내지 약 125%이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제1 유형에 의해 제공된 화합물 1 AUC는 약 6936 ng·h/mL 내지 약 10838 ng·h/mL이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제1 유형에 의해 제공된 화합물 1 AUC는 약 4776 ng·h/mL 내지 약 7463 ng·h/mL이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제1 유형에 의해 제공된 화합물 1 AUC는 약 5360 ng·h/mL 내지 약 8375 ng·h/mL이다.
소정의 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제2 유형에 의해 제공된 화합물 2 AUC는 약 2300 ±114 ng·h/mL이다. 소정의 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제2 유형에 의해 제공된 화합물 2 AUC는 약 1520 ± 72 ng·h/mL이다. 소정의 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제2 유형에 의해 제공된 화합물 2 AUC는 약 1660 ±59 ng·h/mL이다.
소정의 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제2 유형에 의해 제공된 화합물 2 AUC는 약 2186 ng·h/mL 내지 약 2414 ng·h/mL이다. 소정의 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제2 유형에 의해 제공된 화합물 2 AUC는 약 1448 ng·h/mL 내지 약 1592 ng·h/mL이다. 소정의 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제2 유형에 의해 제공된 화합물 2 AUC는 약 1601 ng·h/mL 내지 약 1719 ng·h/mL이다.
소정의 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제2 유형에 의해 제공된 화합물 2 AUC는 화합물 2 기하 평균 AUC의 약 80% 내지 약 125%이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제2 유형에 의해 제공된 화합물 2 AUC는 약 1840 ng·h/mL 내지 약 2875 ng·h/mL이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제2 유형에 의해 제공된 화합물 2 AUC는 약 1216 ng·h/mL 내지 약 1900 ng·h/mL이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅된 과립의 제2 유형에 의해 제공된 화합물 2 AUC는 약 1328 ng·h/mL 내지 약 2075 ng·h/mL이다.
소정의 실시형태에서, 제1 필름 코팅된 과립 및 제2 필름 코팅된 과립은 사셰와 같은 분배 용기에 동시포장된다.
과립을 함유하는 본원에 기재된 임의의 조성물을 이 방법에 사용할 수 있다. 환자는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다.
본 발명의 방법의 유효성을 나타내도록 다양한 측정치를 사용할 수 있다. 하나의 이러한 측정치는 SVR인데, 이는 본원에 사용된 바와 같이, 치료 종료 시 및 치료 종료 후 적어도 8주 동안 바이러스가 검출 불가능(SVR8)하고; 바람직하게는, 바이러스가 치료 종료 시 및 치료 종료 후 적어도 12주 이상 동안 검출 불가능(SVR12)하고; 더 바람직하게는, 바이러스가 치료 종료 시 및 치료 종료 후 적어도 16주 동안 검출 불가능(SVR16)하고; 매우 바람직하게는, 바이러스가 치료 종료 시 및 치료 종료 후 24주 이상 동안 검출 불가능(SVR24)하다는 것을 의미한다. SVR24는 대개 치유의 기능적 정의로서 간주되고, 치료 후 24주 미만에 높은 비율의 SVR(예를 들어, SVR8 또는 SVR12)은 높은 비율의 SVR24를 예측할 수 있다.
바람직하게는, 본원에 기재된 방법은 적어도 70%의 SVR8을 달성한다. 더 바람직하게는, 본원에 기재된 방법은 적어도 80%의 SVR8을 달성한다. 매우 바람직하게는, 본원에 기재된 방법은 적어도 90%의 SVR8을 달성한다. 가장 바람직하게는, 본원에 기재된 방법은 적어도 95%의 SVR8을 달성한다. 소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 치료된 환자는 8주에 치료 후 지속 바이러스 반응(SVR8)을 얻는다.
바람직하게는, 본원에 기재된 방법은 적어도 70%의 SVR12를 달성한다. 더 바람직하게는, 본원에 기재된 방법은 적어도 80%의 SVR12를 달성한다. 매우 바람직하게는, 본원에 기재된 방법은 적어도 90%의 SVR12를 달성한다. 가장 바람직하게는, 본원에 기재된 방법은 적어도 95%의 SVR12를 달성한다. 소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 치료된 환자는 12주에 치료 후 지속 바이러스 반응(SVR12)을 얻는다.
바람직하게는, 본원에 기재된 방법은 적어도 70%의 SVR16을 달성한다. 더 바람직하게는, 본원에 기재된 방법은 적어도 80%의 SVR16을 달성한다. 매우 바람직하게는, 본원에 기재된 방법은 적어도 90%의 SVR16을 달성한다. 소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 치료된 환자는 16 치료 후 지속 바이러스 반응(SVR16)을 얻는다.
바람직하게는, 본원에 기재된 방법은 적어도 70%의 SVR24를 달성한다. 더 바람직하게는, 본원에 기재된 방법은 적어도 80%의 SVR24를 달성한다. 매우 바람직하게는, 본원에 기재된 방법은 적어도 90%의 SVR24를 성한다. 소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 치료된 환자는 24 치료 후 지속 바이러스 반응(SVR24)을 얻는다.
상기에 기재된 실시형태 및 하기의 실시예는 제한이 아니라 예시로 제공된다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명의 범주 내의 다양한 변화 및 변형은 본 설명으로부터 당업자에게 분명하게 될 것이다.
실시예 1. 이중층 필름 코팅된 정제
100 mg의 화합물 1 및 40 mg의 화합물 2를 이중층 필름 코팅된 정제로 제조한다. 이중층 필름 코팅된 정제의 조성은 표 1a 또는 표 1b에 기재되어 있다. 정제 코어는 2개의 층으로 이루어지고, 이들 각각은 각각 화합물 1(표 2) 및 화합물 2(표 3)를 포함하는 압출물 중간체에 기초한다. 비기능적 코팅으로서 하이프로멜로스에 기초한 코팅 제제에 의해 압축 정제를 필름 코팅한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 2. 미니정제
각각 실시예 1의 표 2 및 표 3에 기재된 압출물을 사용하여 화합물 1 또는 화합물 2를 함유하는 미니정제를 제조할 수 있다. 화합물 1 미니정제의 제조는 화합물 1 압출물(예를 들어, 실시예 1의 표 2에 기재된 것)을 밀링하는 단계 및 이후 크로스카르멜로스, 콜로이드성 이산화규소 및 나트륨 스테아릴푸마레이트와 함께 블렌딩하고, 이후 19 폴드 2 mm 타정 도구를 사용하여 KORSCH XL 100 회전 프레스에 의해 타정하는 단계를 포함할 수 있다.
화합물 2 미니정제의 제조는 화합물 2 압출물(예를 들어, 실시예 1의 표 3에 기재된 것)을 밀링하는 단계 및 이후 콜로이드성 이산화규소 및 나트륨 스테아릴푸마레이트와 함께 블렌딩하고, 이후 19 폴드 2 mm 타정 도구를 사용하여 KORSCH XL 100 회전 프레스에 의해 타정하는 단계를 포함할 수 있다.
실시예 3. 사셰에 함유된 필름 코팅된 과립
상기에 실시예 1 및 실시예 2에 일반적으로 기재된 것처럼 압출물을 과립외 부형제와 블렌딩하여 화합물 1 또는 화합물을 포함하는 과립을 제조하였다. 화합물 1을 포함하는 밀링된 압출물 블렌드를 과립(2 mm, 직경)으로 압축하고, 비기능적 코팅으로서 하이프로멜로스에 기초한 코팅 제제에 의해 필름 코팅하였다. 유사하게, 화합물 2를 포함하는 밀링된 압출물 블렌드를 과립(2 mm, 직경)으로 별개로 압축하고, 비기능적 코팅으로서 하이프로멜로스에 기초한 코팅 제제에 의해 별개로 필름 코팅하였다. 이후, 사셰에서 필름 코팅된 과립을 배합하였다.
화합물 1을 포함하는 필름 코팅된 과립의 조성은 표 4에 기재되어 있다.
Figure pct00007
화합물 2를 포함하는 필름 코팅된 과립의 조성은 표 5에 기재되어 있다.
Figure pct00008
50 mg의 화합물 1/20 mg의 화합물 2 사셰를 제조하도록 표 4의 필름 코팅된 과립은 표 5의 필름 코팅된 과립과 사셰로 충전하였다.
실시예 4. 화합물 1/화합물 2 이중층 정제에 대한 생체이용률 및 음식에 대한 효과
화합물 1/화합물 2 필름 코팅된 이중층 정제의 생체이용률 및 음식 효과를 결정하기 위해 1상, 단일 용량, 4기간, 무작위화된, 완전한 크로스오버 임상 실험을 수행하였다. 요법 A, 요법 B 및 요법 C에 표 1b에 기재된 정제를 사용하고, 요법 D에 화합물 1 또는 화합물 2 중 어느 하나를 함유하는 별개의 정제를 사용하였다.
대상체는 각각의 기간의 1일에 화합물 1/화합물 2의 단일 용량을 취했다. 용량 사이에 4일의 휴약이 있었다.
i. 요법 A 및 요법 D: 공복 조건 하에 연구 약물을 취했다.
ii. 요법 B: 저지방 조식(지방으로부터 약 30%의 칼로리)의 시작 후 대략 30분 후에 연구 약물을 취했다.
iii. 요법 C: 고지방 조식(지방으로부터 50%의 칼로리)의 시작 후 대략 30분에 연구 약물을 취했다.
연구 설계는 표 6a 및 표 6b에 요약되어 있다. 요법 A, 요법 B 및 요법 C의 경우, 단일 용량은 표 1b의 3개의 정제로 이루어졌고, 각각의 정제는 100 mg/40 mg의 화합물 1/화합물 2를 함유한다. 요법 D의 경우, 단일 용량은 각각 100 mg의 화합물 1을 함유하는 화합물 1의 3개의 정제를 함유할 뿐만 아니라, 각각 40 mg의 화합물 2를 함유하는 화합물 2의 3개의 정제를 함유하였다.
Figure pct00009
Figure pct00010
표 7a는 이 연구에서의 화합물 1의 약동학적 프로파일뿐만 아니라, 화합물 1의 생체이용율에 대한 음식 효과를 보여준다. 표 7b는 화합물 2의 약동학적 프로파일뿐만 아니라, 화합물 2의 생체이용율에 대한 음식 효과를 보여준다.
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 연구는 음식과의 투여가 화합물 1 및 화합물 2 둘 다의 생체이용률을 상당히 개선하고, 음식에서 지방 함량과 관련하여 개선이 달성되었다는 것을 보여주었다. 코팅된 필름을 비코팅된 이중층 정제와 비교하는 추가 연구는 필름 코팅이 동시제제화된 화합물 1 및 화합물 2의 생체이용률에 대한 최소 영향을 갖는다는 것을 추가로 보여주었다.
실시예 5. 화합물 1/화합물 2 미니정제의 생체이용률
14명의 대상체가 이 연구에 등록하였고, 미니정제에서 동시제제화된 화합물 1/화합물 2가 투여되었다. 연구 설계는 표 8a 및 표 8b에 요약되어 있다. 1명의 대상체는 기간 2(요법 G)의 투여 동안 (100개 내지 150개의 총 미니정제 중에서) 4개의 미니정제를 흘렸고, 분석에서 배제되지 않았다. 실시예 2에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 미니정제를 제조하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
표 9a는 이 연구에서의 화합물 1의 약동학적 프로파일뿐만 아니라, 화합물 1의 생체이용율에 대한 음식 효과를 보여준다. 표 9b는 화합물 2의 약동학적 프로파일뿐만 아니라, 화합물 2의 생체이용율에 대한 음식 효과를 보여준다.
Figure pct00015
Figure pct00016
상기 연구는 음식과의 투여가 동시제제화된 미니정제로 전달될 때 화합물 1 및 화합물 2 둘 다의 생체이용률을 상당히 증가시킨다는 것을 보여주었다.
실시예 6. 화합물 1/화합물 2 필름 코팅된 과립의 생체이용률
정상 상태 AUC를 평가하고, 연령 그룹에 의해 소아 대상체에서 화합물 1/화합물 2의 약동학(PK)을 평가하도록 연구를 설계하였다. 놀랍게도, 이 연구는 화합물 1과 화합물 2 사이의 약물-약물 상호작용, 연구된 연령 그룹에서 화합물 1 및 화합물 2의 비선형 약동학적 프로파일뿐만 아니라, 다른 예측 불가능한 변수로 인해 간단하지 않았다.
대상체는 이 연구에 등록하였고, 상기에 실시예 3에 일반적으로 기재된 것처럼 화합물 1/화합물 2를 함유하는 필름 코팅된 과립이 투여되었다. 연구 그룹은 표 10에 요약되어 있다.
Figure pct00017
2주 방문에 중점적 PK 샘플 채취를 수행하였고, 투여 직전(0시간)에 및 투여 후 2시간, 4시간, 6시간 및 12시간에 혈액 샘플을 취했다.
조정전 그룹.
표 11a는 조정전 그룹에서의 화합물 1의 약동학적 프로파일을 보여준다. 표 11b는 조정전 그룹에서의 화합물 2의 약동학적 프로파일을 보여준다.
화합물 1 및 화합물 2를 받은 성인 대상체의 집단으로부터의 AUC 값의 기하 평균으로부터 목표 AUC가 도출되었다. 화합물 1에 대한 목표 AUC는 4800 hr*ng/mL인 것으로 결정되었다. 화합물 2에 대한 목표 AUC는 1430 hr*ng/mL인 것으로 결정되었다.
Figure pct00018
Figure pct00019
표 11a 및 표 11b에 기재된 것처럼, 각각의 코호트에서의 평균 노출은 목표한 AUC보다 낮았다.
조정후 그룹.
조정전 용량(사셰당 40 mg 화합물 1 + 15 mg 화합물)에 의해 관찰된 예상보다 낮은 AUC 값은 후속하는 대상체에서 용량 조정으로 이어졌다.
표 12a는 조정후 그룹에서의 화합물 1의 약동학적 프로파일을 보여준다. 표 12b는 조정후 그룹에서의 화합물 2의 약동학적 프로파일을 보여준다.
Figure pct00020
Figure pct00021
연구에서 수집된 모든 PK 정보(다른 연구 주로부터의 데이터를 포함)에 기초한 화합물 1/화합물 2의 예측된 PK 노출("Pop-PK AUC")은 표 13 및 표 13a에 기재되어 있다.
Figure pct00022
소아 대상체의 3개의 코호트에 걸쳐, AUC/AUCTarg 기하 평균 비율은 화합물 1에 대해 1.08 내지 1.31이고, 화합물 2에 대해 1.00 내지 1.02이다.
Figure pct00023
소아 대상체의 3개의 코호트에 걸쳐, AUC/AUCTarg 기하 평균 비율은 화합물 1에 대해 1.07 내지 1.87이고, 화합물 2에 대해 1.22 내지 1.64이다.
실시예 7. 소아 환자의 치료
3세 내지 12세 미만이고 체중이 12 kg 내지 45 kg 미만인 소아
보상된 간 질병(간경변을 동반하거나 동반하지 않음)을 갖는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 감염된 환자에 대한 추천된 치료 기간은 표 14 및 표 15에 제공된다. 사셰의 수 및 소아에 대한 체중에 기초한 투여량은 표 16에 기재되어 있다. 1일 1회 음식과 함께 사셰를 취해야 한다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
체중이 45 kg 이상인 소아에서 화합물 1/화합물 2 정제의 성인 용량을 사용해야 한다.
3세 내지 12세 미만이거나 체중이 12 kg 내지 45 kg 미만인 소아에 대해 코팅된 과립 제제가 의도된다. 체중이 45 kg 이상인 소아는 정제 제제를 사용해야 한다. 상기 제제가 상이한 약동학적 프로파일을 가지므로, 정제 및 코팅된 과립은 상호교환 가능하지 않다.
투여 방법
경구 투여를 위한 사셰에서의 코팅된 과립
환자는 1일 1회 음식과 함께 추천된 용량을 취하도록 지시되어야 한다.
게다가, 물 함량이 적은 소량의 부드러운 음식(예를 들어, 피넛 버터, 초코릿 헤이즐넛 스프레드, 연질 치즈/크림 치즈, 두꺼운 잼 또는 그릭 요거트)에 총 일일 용량을 위한 과립을 뿌려야 하고, 이 음식은 스푼에 부착할 것이고 씹힘 없이 연하될 수 있다.
약제가 빨리 용해하고 덜 효과적이 될 수 있으므로, 스푼에서 떨어지거나 미끄러지는 액체 또는 음식을 사용하지 않아야 한다.
음식과 과립의 혼합물을 즉시 연하해야 하고, 과립을 분쇄하거나 씹지 않아야 한다.
임상 효능 및 안전성
DORA(2 파트)는 8주 동안 경구 투여를 위해 사셰에서 중량 기반 코팅된 과립을 받은 3세 내지 12세 미만의 48명의 소아에서 안전성 및 효능을 평가하기 위한 오픈 라벨 연구였다. 18명의 대상체는 초기 더 낮은 용량을 받았고, 30명의 대상체는 최종 추천된 용량을 받았다. 중앙치 연령은 7세(범위: 3세 내지 11세이고); 75%는 HCV 유전자형 1을 가졌고; 23%는 HCV 유전자형 3을 가졌고; 2%는 HCV 유전자형 4를 가졌고; 60%는 여성이고; 6%는 흑인이고; 모두 HCV 치료 미경험이고; 누구도 간경변을 갖지 않고; 평균 체중은 26 kg(범위: 13 내지 44)였다. 추천된 용량을 받은 대상체에서, SVR12 비율은 100%(30/30)였다. 추천된 용량을 취한 대상체는 바이러스학적 실패를 경험하지 않았다.
환자의 체중에 따른 추천된 용량에서, 3세 내지 12세 미만의 소아에서 화합물 1 및 화합물 2의 노출은 2/3상 연구로부터 12세 내지 18세 미만의 청소년 및 성인에서의 것과 필적하였다.
약동학적 특성
화합물 1/화합물 2의 약동학적 특성은 표 17에 제공된다.
Figure pct00027
본 발명의 상기 설명은 예시 및 설명을 제공하지만, 완전한 것으로 의도하지 않거나 본 발명을 개시된 정확한 것으로 제한하려고 의도하지 않는다. 변형 및 변화는 상기 교시내용에 비추어 가능하거나 본 발명의 실행으로부터 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주는 청구범위 및 이의 등가물에 의해 정의된다는 점을 주목한다.

Claims (20)

  1. 소아 환자에서 C형 간염 바이러스(HCV: hepatitis C virus) 감염을 치료하는 방법으로서,
    50 mg의 화합물 1(
    Figure pct00028
    ) 및
    20 mg의 화합물 2(
    Figure pct00029
    )를 포함하는 필름 코팅된 과립 조성물을 투여하는 단계를 포함하고,
    필름 코팅된 과립 조성물은 사셰에 제공되고,
    여기서
    (i) 환자는 3세 내지 6세 미만이고, 총 약 150 mg의 화합물 1 및 약 60 mg의 화합물 2를 포함하는 3개의 사셰가 투여되고, 환자는 치료 후 약 12주에 지속 바이러스 반응(SVR12)을 얻거나;
    (ii) 환자는 6세 내지 9세 미만이고, 총 약 200 mg의 화합물 1 및 약 80 mg의 화합물 2를 포함하는 4개의 사셰가 투여되고, 환자는 치료 후 약 12주에 지속 바이러스 반응(SVR12)을 얻거나;
    (iii) 환자는 9세 내지 12세 미만이고, 총 약 250 mg의 화합물 1 및 약 100 mg의 화합물 2를 포함하는 5개의 사셰가 투여되고, 환자는 치료 후 약 12주에 지속 바이러스 반응(SVR12)을 얻는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 환자는 3세 내지 6세 미만이고, 필름 코팅된 과립 조성물은 총 약 150 mg의 화합물 1 및 약 60 mg의 화합물 2를 포함하는 3개의 사셰로 투여되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 환자는 6세 내지 9세 미만이고, 필름 코팅된 과립 조성물은 총 약 100 mg의 화합물 1 및 약 80 mg의 화합물 2를 포함하는 4개의 사셰로 투여되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 환자는 9세 내지 12세 미만이고, 필름 코팅된 과립 조성물은 총 약 250 mg의 화합물 1 및 약 100 mg의 화합물 2를 포함하는 5개의 사셰로 투여되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화합물 1은 (i) 화합물 1, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형으로 존재하는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 과립의 제1 유형에 포함된 화합물 1의 총 양은 50 mg인, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화합물 2는 (i) 화합물 2, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 무정형 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형으로 존재하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 과립의 제2 유형에 포함된 화합물 2의 총 양은 20 mg인, 방법.
  9. 안정한 경구 속방형 고체 약제학적 조성물로서,
    (1) 50 중량% 내지 80 중량%의 제1 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 5 중량% 내지 15 중량%의 제1 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 50 mg의 화합물 1(
    Figure pct00030
    ); 및
    (2) 50 중량% 내지 90 중량%의 제2 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 5 중량% 내지 15 중량%의 제2 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산액에 제제화된 20 mg의 화합물 2(
    Figure pct00031
    )를 포함하고,
    상기 조성물은 사셰에 제공되고, 사셰에서 약 24개월의 저장수명의 지속기간 동안 안정한, 고체 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 조성물은 (1) 50 mg의 화합물 1을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형과 (2) 20 mg의 화합물 2를 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형의 혼합물인, 고체 약제학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 화합물 1이 제제화된 무정형 고체 분산액은 20 중량%의 화합물 1을 포함하고, 화합물 2가 제제화된 무정형 고체 분산액은 10 중량%의 화합물 2를 포함하는, 고체 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 (1) 50 mg의 화합물 1을 포함하는 필름 코팅된 과립의 제1 유형과 (2) 20 mg의 화합물 2를 포함하는 필름 코팅된 과립의 제2 유형의 혼합물인, 고체 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 제1 중합체 및 제2 중합체는 코포비돈이고, 제1 계면활성제 및 제2 계면활성제는 비타민 E TPGS인, 고체 약제학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 제1 중합체 및 제2 중합체는 코포비돈이고, 제1 계면활성제는 비타민 E TPGS이고, 제2 계면활성제는 비타민 E TPGS와 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트의 조합인, 고체 약제학적 조성물.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은
    (i) 상기 조성물이 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 표준 USP 용해 장치 1(바스켓)을 사용하여 500 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 80%는 40분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 80%는 40분 내에 방출되고, 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80인 프로파일;
    (ii) 상기 조성물이 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 표준 USP 용해 장치 1(바스켓)을 사용하여 500 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 30%는 20분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 45%는 20분 내에 방출되고, 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80인 프로파일; 또는
    (iii) 상기 조성물이 37℃에서 75 RPM에서 작동하는 표준 USP 용해 장치 1(바스켓)을 사용하여 500 mL의 용해 매질에 용해될 때, 상기 조성물 중의 화합물 1의 적어도 5%는 10분 내에 방출되고, 상기 조성물 중의 화합물 2의 적어도 10%는 10분 내에 방출되고, 용해 매질은 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)과 1% 폴리소르베이트 80인 프로파일 중 적어도 하나에 따른 시험관내 방출 프로파일을 갖는, 고체 약제학적 조성물.
  16. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 3세 내지 6세 미만의 건강한 비공복 환자의 집단에게 투여된 3개의 사셰의 단일 용량은 화합물 1에 대해 약 6936 ng·h/mL 내지 약 10838 ng·h/mL의 평균 AUC 값 및 화합물 2에 대해 약 1840 ng·h/mL 내지 약 2875 ng·h/mL의 평균 AUC 값을 생성시키는, 고체 약제학적 조성물.
  17. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 6세 내지 9세 미만의 건강한 비공복 환자의 집단에게 투여된 4개의 사셰의 단일 용량은 화합물 1에 대해 약 4776 ng·h/mL 내지 약 7463 ng·h/mL의 평균 AUC 값 및 화합물 2에 대해 약 1216 ng·h/mL 내지 약 1900 ng·h/mL의 평균 AUC 값을 생성시키는, 고체 약제학적 조성물.
  18. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 9세 내지 12세 미만의 건강한 비공복 환자의 집단에게 투여된 5개의 사셰의 단일 용량은 화합물 1에 대해 약 5360 ng·h/mL 내지 약 8375 ng·h/mL의 평균 AUC 값 및 화합물 2에 대해 약 1328 ng·h/mL 내지 약 2075 ng·h/mL의 평균 AUC 값을 생성시키는, 고체 약제학적 조성물.
  19. 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항의 조성물에 생물학적 동등성인, 약제학적 조성물.
  20. C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법으로서, 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자는 치료 후 약 12주에 지속 바이러스 반응(SVR12)을 얻는, 방법.
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