TW201512192A - 喹唑啉衍生物之固態形式及其作爲ｂｒａｆ抑制劑之用途 - Google Patents

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Abstract

本申請案係關於化合物I之各種鹽及固態形式。本申請案亦關於醫藥組成物以及此等物質及組成物之治療用途。

Description

喹唑啉衍生物之固態形式及其作為BRAF抑制劑之用途 【概要】
本申請案係關於以下化合物(在下文中被稱作化合物I)之各種鹽
以及化合物I之固態形式及其鹽及包含其之醫藥組成物。本申請案亦關於此等物質及組成物之治療用途。
【背景】
BRAF為絲胺酸/蘇胺酸特異性蛋白激酶之RAF激酶家族之成員。蛋白質在調節MEK/ERK信號傳導路徑中起作用，該路徑影響細胞***、分化及分泌。成人BRAF基因(亦即致癌基因)之後天性突變可組成性地活化激酶MEK及ERK，藉此推動癌症生長。已在包括黑素瘤、結腸直 腸癌、乳頭狀甲狀腺癌、低級漿液性卵巢癌及非小細胞肺癌之癌症中鑑別出BRAF之若干突變形式。V600E突變在大多數情況(約80%)下發現於此等類型之癌症中且發現於超過50%患有黑素瘤之患者中，為引起相對於野生型(wt)BRAF活性大出大致500倍之活化突變(Curtin等人2005，Davies等人2002)。激酶活性增加造成下游信號傳導路徑之過度刺激，其可賦予細胞不朽化及致腫瘤潛能。BRAFV600E不僅為致癌的，而且近期證據亦指示此基因型有助於各種組織中之良性病變之發展，且可在額外基因事件之情況下進展為完全惡性表型(Michaloglou等人2008)。
已在動物及人類中顯示BRAFV600E蛋白之抑制對於腫瘤生長具有深遠影響。來自患有BRAFV600E突變之患者之臨床研究的結果已顯示與先前標準療法相比臨床上顯著且統計學上顯著之優良存活、無進展存活及腫瘤反應。舉例而言，維羅非尼(vemurafenib)為美國經批准用於患有伴以BRAFV600E突變之不可切除或轉移性黑素瘤之患者的BRAFV600E抑制劑。大致一半接受維羅非尼之患者反應有利，具有相比於其他可用療法之較長無進展存活及顯著減小之死亡風險(Chapman等人2011)。
已報告各種BRAF抑制劑。舉例而言，WO 2009/117080揭示喹唑啉衍生物作為RAF激酶(包括BRAF激酶)之調節劑。化合物I具有以下結構：
及以下化學名稱：1-[3-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯基]-3-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-異唑-3-基]-脲或N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-異唑基]脲。化合物I為BRAF激酶(包括突變型)之強力及選擇性抑制劑。舉例而言，化合物I在完整細胞以及分離系統中於試管內以低奈莫耳濃度抑制BRAF V600E。
化合物I之不同鹽及/或固態形式可具有顯著不同物理特性，其可單獨或以組合形式影響生物可用性。類似地，化合物I之各種鹽/固態形式之物理特性亦可影響其他態樣，諸如加工及儲存特性。所有此等特性為選擇用於臨床測試及商業發展之鹽及/或固態形式之因素。
化合物I之多種不同鹽形式已進行鑑別且描述於本文中。亦鑑別此等鹽之各種固態形式以及化合物I之自由鹼之固態形式。本文亦提供此等物質之製備及物理特性。
本申請案亦提供包含化合物I(自由鹼)及/或化合物I之鹽之醫藥組成物，其可用於治療各種疾病病況，諸如黑素瘤、結腸直腸癌、 乳頭狀甲狀腺癌、低級漿液性卵巢癌及非小細胞肺癌。在另一態樣中，本申請案提供包含化合物I(自由鹼)及/或化合物I之鹽之醫藥組成物以治療與BRAF激酶之突變形式相關之疾病病況。
【詳述】
醫藥固體(亦稱作活性醫藥成分或API)可以一種以上固態形式(亦即結晶、非結晶/非晶形、準晶/有序聚集體)存在。多晶型現象(Polymorphism)定義為固體化合物以一種以上具有相同共價化學結構，但不同超分子結構且分子在晶格內有序排列之結晶形式存在的能力。除展示 多晶型現象以外，許多醫藥固體形成水合物及有機溶劑合物，其本身可為結晶且展現多晶型現象。水合物可為化學計算量或非化學計算量的。在化學計算量水合物中，水分子與醫藥化合物以及其他水分子(相對)緊密地聯合或結合且因此使晶格具整體性。相比之下，非化學計算量水合物(有時稱作可變水合物)之水分子與醫藥化合物及晶格較鬆散地聯合。
公認的是相同化合物之不同固態形式可展現顯著不同化學及物理特性，包括顏色、形態、穩定性、溶解度、溶解性及生物可用性。如同所有醫藥化合物及組成物，化合物之特定固態形式之化學及物理特性對於其商業發展為重要的。此等特性包括(但不限於)：(1)填充特性，諸如莫耳體積、密度及吸濕性；(2)熱力學特性，諸如熔化溫度、蒸氣壓及溶解度；(3)動力學特性，諸如溶解速率及穩定性(包括在環境條件(尤其對於水分)及儲存條件，包括加速儲存條件，亦即高相對濕度及溫度下之化學及固態穩定性)；(4)表面特性，諸如表面積、可濕性、界面張力及形狀；(5)機械特性，諸如硬度、拉伸強度、壓實性、處理、流動及摻合；及(6)過濾特性。此等特性可影響例如醫藥組成物(有時稱作藥品)之加工及儲存及/或API(其有時稱作原料藥)之加工及儲存。如上所述，API之不同固態形式可具有不同溶解速率，其可轉換為活體內生物可用性之差異。
總體而言，可使用以下技術中之一或多者區分化合物(或該化合物之鹽)之固態形式與相同化合物(或鹽)之另一固態形式：x射線粉末繞射(XRPD)、包括熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)之熱技術、重量蒸氣吸附(GVS)以及紅外光譜(IR)、拉曼光譜(Raman) 及/或固態NMR(ssNMR)光譜法。特定言之，XRPD尤其適用於在給定化合物(或該化合物之鹽)之多晶型物之間進行鑑別及/或區分，因為普遍認可且理解給定化合物(或該化合物之鹽)之每一晶相產生特徵性x射線繞射圖案。大體上參見USP 35,<941>第427-431頁(2012年12月1日)。亦普遍認可互補分析技術可用於證實特定結晶形式之標識。
表1闡述描述於本申請案中之鹽。
主要基於XRPD圖案指定表1中之固態描述。在字母「A」之後指定下標「1」以指示單鹽形式。如本文所用，下標「0」用於指代自由鹼(非鹽)形式。熟習此項技術者將易於理解諸如「氯化物鹽」或「氯化物-化合物I鹽」或「化合物I-氯化物鹽」之描述詞係指化合物I之HCl(或鹽酸鹽)鹽。
如本文所用之術語「分離」意謂自溶劑、反溶劑或溶劑及反溶劑之混合物分離化合物以提供固體、半固體或漿狀物。典型地藉助於諸如離心、在存在或不存在真空之情況下之過濾、正壓下之過濾、蒸餾、蒸發或其組合來將此實現。分離可或可不伴隨有純化，在該純化期間分離物之化學、手性或化學及手性純度增加。典型地藉助於諸如以下之方式進行純化：結晶；蒸餾；萃取；經由酸性、鹼性或中性氧化鋁過濾；經由酸性、鹼性或中性木炭過濾；填充有手性固定相之管柱上之管柱層析；經由多孔 紙、塑膠或玻璃屏障過濾；矽膠上之管柱層析；離子交換層析法；再結晶；正相高效液相層析；逆相高效液相層析；研磨及其類似者。
術語「多晶型」或「多晶型現象」定義為相同化學分子之至少兩種不同結晶排列之可能性。
如本文所用之術語「固態形式」係指以任何比之化合物I及其混合物之結晶及非晶形(非結晶)形式。應理解術語固態形式亦包括化合物I之結晶及非晶形(非結晶)水合物及溶劑合物。
如本文所用之術語「化學形式」係指以任何比之化合物I或其混合物之鹽或非鹽(自由鹼)形式。應理解術語化學形式亦包括化合物I之水合物及溶劑合物以及化合物I之鹽之水合物及溶劑合物。
如本文所用之術語「溶質」係指溶解於另一物質中之物質，其通常為以較低量存在之溶液組分。
如本文所用之術語「溶液」係指含有至少一種溶劑及至少一種至少部分溶解於該溶劑中之化合物之混合物。
如本文所用之術語「溶劑合物」係指在晶體結構內含有溶劑分子之結晶物質。
如本文所用之術語「溶劑」意謂能夠完全或部分溶解另一物質(典型地為固體)之物質(典型地為液體)。除非另外規定，否則用於本發明之實踐之典型溶劑包括(但不限於)水、乙酸、丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、丁腈、第三丁醇、氯苯、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、二伸乙甘醇二丁醚、二異丙胺、二異丙醚、1,2-二甲氧乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、1,4-二、乙二醇二甲醚、 乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、異丁醇、乙酸異丙酯、異丙胺、甲醇、甲氧基苯、乙酸甲酯、甲基異丁基酮、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁醚、1：1甲醯胺：水、1：1 N-甲基吡咯啶酮、2-戊酮、3-戊酮、1戊醇、1,2-丙二醇、2-丙醇、1-丙醇、丙腈、吡啶、四氫呋喃、四氫哌喃、甲苯、三乙胺、二甲苯、其混合物及其類似者。
如本文所用之術語「治療有效量」係指如根據對於給定投藥途徑已建立之藥物動力學方法及技術所量測，經測定對於產生預期生理效果所需且與給定藥物相關之量。可由作為熟習此項技術者之主治診斷醫師藉由使用習知技術容易地測定適當及特定治療有效量。治療有效量或劑量將視多種因素而變化，包括疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之整體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、活性劑與適當賦形劑之調配物及投藥途徑。典型地，本發明之固態及化學形式將在較低劑量濃度下進行投予，逐步增加劑量直至達到所需效果。
除非另外說明，否則在整個本說明書中陳述之百分比為重量/重量(w/w)百分比。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗覆劑、抗微生物及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。將該等介質及試劑用於醫藥活性物質在此項技術中，諸如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第20版；Gennaro,A.R.編；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2000中為熟知的。除非任何習知介質或試劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療組成物中。補充活性成分亦可併入組成物中。
出於治療目的，可藉由使得活性劑與個體身體中之試劑作用位點接觸之任何方法投予本發明之結晶或非晶形形式。可藉由可用於與藥劑(以個別治療劑或與其他治療劑，諸如鎮痛劑組合形式)結合之任何習知方法投予化合物I及/或其鹽之固態形式。較佳以就治療本文所述之疾病及病症而言之治療有效量向已確定需要該治療之個體投予本發明之固體及化學形式。
典型劑量範圍為每天每公斤體重約0.01mg至約500mg。對於成人之較佳單位劑量包括約25、50、100及200mg之化合物I之選定固態形式或化學形式，其可每天投予一次至四次。在描述治療有效劑量之替代方法中，該劑量為實現特定血清濃度所需之特定劑量。
可藉由與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑摻合而將本發明之固態及/或化學形式調配為醫藥組成物。基於所選投藥途徑及標準醫藥實踐來選擇賦形劑，如例如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第20版；Gennaro,A.R.編；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2000中所描述。組成物可經調配以控制及/或延遲活性劑之釋放(如在快速溶解、控釋或持續釋放調配物中)。該等控制釋放或緩釋組成物可利用例如生物相容性、可生物降解丙交酯聚合物；丙交酯/乙交酯共聚物；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物或此項技術中已知的其他固體或半固體聚合基質。
可製備本發明之組成物以藉由經口方式；非經腸方式，包括靜脈內、肌肉內及皮下途徑；局部或經皮方式；經黏膜方式，包括經直腸、經***、舌下及經頰途徑；經眼方式；或吸入方式進行投予。較佳地，製備組成物以經口投予，特定言之以錠劑、膠囊或糖漿劑形式；非經腸投予， 特定言之以液體溶液、懸浮液或乳液形式；鼻內投予，特定言之以散劑、滴鼻劑或氣溶膠形式；或局部投予，諸如乳膏、軟膏、溶液、懸浮液、氣溶膠、散劑及其類似者。
對於經口投予，錠劑、丸劑、散劑、膠囊、糖衣錠及其類似者可含有以下中之一或多者：稀釋劑或填充劑，諸如澱粉或纖維素；結合劑，諸如微晶纖維素、明膠或聚乙烯吡咯啶酮；崩解劑，諸如澱粉或纖維素衍生物；潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷或櫻桃調味劑。膠囊可含有前述賦形劑中之任一者，且可另外含有半固體或液體載劑，諸如聚乙二醇。固體口服劑型可具有糖、蟲膠或腸溶劑之包衣。液體製劑可呈水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿劑、酏劑等形式，或可呈現為在使用之前用水或其他適合之媒劑復原之乾燥產品。該等液體製劑可含有習知添加劑，諸如界面活性劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、甜味及調味劑、染料及防腐劑。
亦可非經腸投予組成物。對於注射使用可接受之醫藥形式包括例如無菌水溶液或懸浮液。水性載劑包括醇及水、緩衝介質及其類似者之混合物。非水性溶劑包括醇及二醇，諸如乙醇及聚乙二醇；油，諸如植物油；脂肪酸及脂肪酸酯及其類似者。可添加之其他組分包括界面活性劑；諸如羥丙基纖維素；等張劑，諸如氯化鈉；流體及營養補充劑；電解質補充劑；控制活性化合物之釋放之試劑，諸如單硬脂酸鋁及各種共聚物；抗微生物劑，諸如氯丁醇或酚；緩衝劑及其類似者。非經腸製劑可密封於安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。其他潛在適用之活性化合物之非經腸 傳遞系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入灌注系統及脂質體。
其他可能之投藥模式包括用於吸入之調配物，其包括諸如乾粉、氣溶膠或滴劑之方式。其可為以滴鼻劑形式投予之含有例如聚氧化乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽及去氧膽酸鹽之水溶液或油性溶液或呈鼻內施用之凝膠形式。局部使用之調配物呈軟膏、乳膏或凝膠形式。典型地，此等形式包括載劑，諸如石蠟脂、羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇或其組合，及乳化劑，諸如月桂基硫酸鈉，或膠凝劑，諸如黃蓍。適合於經皮投予之調配物可呈現為離散貼劑，如在儲集器或微儲集器系統、黏著劑擴散控制系統或基質分散型系統中。經頰投予之調配物包括例如***錠或片劑且亦可包括調味基質，諸如蔗糖或***膠，及其他賦形劑，諸如甘膽酸鹽。適合於經直腸投予之調配物較佳呈現為單位劑量栓劑，其具有基於固體之載劑，諸如可可脂，且可包括水楊酸鹽。
溶劑及酸
藉由101版ACD軟體來計算化合物I之pKa值。喹唑啉部分2.8之pKa表明可藉由廣泛範圍之酸嘗試鹽篩選。然而，此並不保證或預測對於選擇用於測試之所有條件或所有酸成功。藉由表2中所列之24種酸嘗試鹽或共晶體形成。基於pKa及監管機構之可接受性(1、2及3級)選擇此等酸。大體上參見Stahl,Heinrich P.,Wermuth,Camile G.，編者，2002.Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,Verlag Helvetica Chimica Acta及Wiley-VCH.Weinheim.Germany及Switzerland；Bundavari,Susan，編者，1996,Merck Index,第十二版，Merck有限公司，Whitehouse Station,New Jersey, USA。
一般情況下，當化合物I之酸之pKa與無水自由鹼(形式A0)之pKa之間的差異大於2時較可能促成鹽形成，而當pKa差異小於2時較可能為共晶體。應用共晶體技術僅在最近才作為提高某些API之溶解度及穩定性之方式變得較被認可。表2中所列之24種酸通常認為相比於共晶體形成較可能產生鹽形成。各形式A0/酸組合在3種不同溶劑中經受成熟作用、緩慢冷卻及蒸發結晶技術。在本文所述之實驗中，試劑級丙酮、氯仿及四氫呋喃不經進一步純化即使用。
X射線粉末繞射(XRPD)
使用45kV及40mA下之Cu K α輻射於配備有超能偵測器(X celerator detector)之PANalytical X Pert Pro繞射儀上記錄粉末X射線繞射圖案。藉由高度定向晶體(Ge111)入射光束單色器獲得K α 1輻射。在入射光束側上***10mm光束遮罩及固定(1/4°)發散及防散射(1/2°)狹縫。在繞射光束側上***固定5mm接收狹縫及0.04索勒(Soller)擋塊。樣品在PANalytical PW3065/12旋轉器(15轉/分鐘)上旋轉。在0.0080°步長及96.06秒計數時間(其產生大致0.5°/min之掃描速率)下自約2至40° 2 θ收集典型X射線粉末圖案掃描。在無矽背景(ZBG)板上擴散樣品以用於量測。 對於篩選研究，樣品擴散於ZBG或玻璃板上且在0.0334°步長及31.75秒計數時間(其產生大致7.1°/min之掃描速率)下自約2至35° 2 θ量測樣品。 在資料收集之前之Si參考標準之量測產生完全在28.42<2 θ<28.48之公差內及顯著大於150厘泊之最小峰值高度之2 θ及強度之值。
可變溫度X射線粉末繞射(VT-XRPD)
藉由經由Anton Paar TCU100溫度控制單元之電腦控制下之Anton Paar TTK450溫度室進行可變溫度研究。典型地，藉由通過相機之氮氣流進行量測。使用受限制及連續之兩個量測方案。在受限制模式下，在TK450室達到要求溫度之後進行量測。在連續模式下，以10℃/min加熱樣品且當溫度變化時量測快速掃描。在達到要求溫度之後，以35℃/min冷卻樣品且在25℃量測緩慢掃描。基於DSC結果選擇溫度。對於繞射儀裝配，在入射光束側上***10mm光束遮罩、0.04弧度索勒擋塊、固定(1/4°)發散及防散射(1/2°)狹縫。在繞射光束側上***固定5mm接收狹縫、0.04弧度索勒狹縫及0.02mm鎳濾光片。在0.0080°步長及100.97秒計數時間(其產生大致0.5°/min之掃描速率)下自約3至40° 2 θ收集緩慢掃描。在0.0167°步長及1.905秒計數時間(其產生大致44°/min之掃描速率)下自3至30° 2 θ收集快速掃描。
差示掃描熱量測定(DSC)
使用藉由銦校準之配備有運行Pyris軟體版本6.0之自動取樣器之Perkin-Elmer Sapphire DSC單元獲得熱曲線，隨後進行分析。1-10mg固體樣品稱重至藉由針孔盤固定住之20μL鋁樣品中。隨後用氮氣淨化DSC室且將溫度以10℃/min自0℃加熱至300℃。使用銦(Tm=156.6℃； △HFUS=28.45 J g-1)進行校準。
熱解重量質譜分析(TGA-MS)
使用藉由阿留麥爾鎳合金(alumel)(95%鎳、2%錳、2%鋁及1%矽)、鎳及單水合草酸鈣校準之運行Pyris軟體版本6.0之Perkin-Elmer Pyris 1 TGA單元獲得熱曲線。當在以約50mL/min之氦氣淨化之爐中以10℃/min自25℃加熱至250℃時，監測1-5mg之間的TGA樣品之重量損失百分比。為同步跟隨在所研究之溫度範圍之氣態分解產物之析出，將熱天平連接到ThermoStar四極質譜儀(Asslar,Germany)。將氣態分解產物引入至質譜儀中之輸送管線為去活化熔融二氧化矽毛細管(SGE Analytical science，熔融二氧化矽(100%甲基去活化)，220mm OD，150mm ID，Australia)，其溫度控制於200℃以避免析出氣體之可能的冷凝。以此方式，可同時記錄所選離子物質之TGA重量損失及質譜分析離子強度曲線。
重量蒸氣吸附(GVS)
已使用DVS-HT儀器(Surface Measurement Systems,London,UK)進行GVS實驗。此儀器使用具有±0.1μg之質量解析度之記錄超測微天平以重量分析方式量測蒸氣之吸收及損失。藉由使用電子質量流控制器混合飽和及乾燥載體氣流來控制樣品周圍之蒸氣分壓(±1.0%)。所需溫度維持於±0.1℃。將樣品(1-10mg)在所需溫度下置放至DVS-HT及DVS-1儀器中。
在40% RH及25℃(典型室內條件)下裝載及卸載樣品。如下文中所概述進行水分吸附等溫線(2次掃描給出1個完整循環)。軟體使用最小平方最小化程序連同質量鬆弛模型以預測漸進值。在選擇下一RH% 值之前，量測之質量平衡值必須在軟體預測值的2%內。最小平衡時間設定於1小時且最大為4小時。
傅里葉變換紅外(Fourier Transform Infrared；FTIR)光譜法
使用具有含有鑽石晶體窗口之Smart Orbit ATR附件之Thermo Electron-Nicolet Avatar 370 DTGS儀器獲得光譜。使用Thermo Electron OmnicTM軟體(版本3.1)來計算來自初始干涉圖之4000至400cm-1之光譜。在頻譜解析之前收集背景掃描且進行平均化。使用Know It All軟體(版本8.0)進行吸收頻率之標定。
光學顯微法(OM)
使用Olympus B60偏光顯微鏡進行樣品形態之顯微觀測。將樣品在觀測之前懸浮於礦物油中且在玻璃載片上用蓋玻片進行壓縮。藉由FW-24(PAX CAM)相機獲取影像。顯微鏡光學器件之10×物鏡與另外10×放大率聯合給出100×之總放大率。Pax-it軟體(版本6.2)係用於分析及拍攝影像。
藉由HPLC之標識、檢定及純度
典型地，藉由樣品溶劑(1：1(v：v)移動相A：移動相B)稀釋1-5mg樣品至10mL且使用以下HPLC方法自重複注射之平均值測定檢定濃度。使用習知HPLC進行純度及雜質分析。
管柱：Zorbax SB-CN，1.8μm，50×4.6mm(長度×ID)
管柱預濾器：OptiSolv EXP 0.2μm
管柱溫度：50℃
偵測器：UV，280nm
注射：10μL
流動速率：0.8mL/min.
移動相：A. 15mM乙酸銨(水溶液)，pH=4.0
B 100%甲醇
梯度：
測定固態穩定性
在無乾燥劑之情況下，在開口玻璃小瓶(4cm3)中於40℃/75% RH下儲存化合物I自由鹼及其鹽之樣品(大致各10mg)四週。
形式A 0 之溶解度
使用以下程序來評估在表3中所列之九種有機溶劑範圍內之化合物I之無水自由鹼(形式A0)之溶解度。使用1.8mL HPLC小瓶，在200μL九種不同溶劑中於沸點下攪拌大致10mg形式A0。若固體不溶解，則在加熱至沸點之情況下再添加100、200或500μL溶劑。當固體溶解時或當已分配1000μL時停止添加。在丙酮、氯仿及四氫呋喃中觀測到形式A0之最佳溶解度。選擇甲基第三丁基醚作為反溶劑(<10mg/mL)。
化合物I之鹽之特性化
在形式A0上進行結晶研究以研究鹽形成。採用成熟作用、緩慢冷卻及蒸發技術以獲得化合物I之不同鹽。當可能時，在產生之新形式上進行完全特性化。此特性化由以下組成：X射線粉末繞射及可變溫度X射線粉末分析；熱分析；重量蒸氣吸附；傅里葉變換紅外光譜法及光學顯微法。
藉由丙酮之成熟作用實驗
對於列於以下之酸中之每一者，將經計算每20mg自由鹼得到大致1.05當量酸之量稱重至玻璃小瓶中。若酸為液體，則使用密度來確定得到相同質量所需之體積。添加1mL溶解於丙酮中之形式A0(20mg/1mL)至小瓶。使用HEL PolyblockTM Unit以50℃及5℃之交替4小時時段(±0.5℃/min)經總共96小時將所得混合物製成漿液。藉由過濾來分離固體物質、在室內真空下於40℃下乾燥18小時且藉由XRPD、DSC及TGA進行分析。結果之概述顯示於表4中。在玻璃小瓶(1.5mL，32×11.6mm)中進行結晶實驗。
藉由氯仿之成熟作用實驗
對於列於以下之酸中之每一者，將經計算每20mg自由鹼得到大致1.05當量酸之量稱重至玻璃小瓶中。若酸為液體，則使用密度來確定得到相同質量所需之體積。添加1mL溶解於氯仿中之形式A0(20mg/1mL)至小瓶。使用HEL PolyblockTM Unit以50℃及5℃之交替4小時時段(±0.5℃/min)經總共96小時將所得混合物製成漿液。藉由過濾來分離固體物質、在室內真空下於40℃下乾燥18小時且藉由XRPD、DSC及TGA進行分析。結果顯示於表5中。在玻璃小瓶(1.5mL，32×11.6mm)中進行結晶實驗。
藉由四氫呋喃之成熟作用實驗
對於列於以下之酸中之每一者，將經計算每20mg自由鹼得到大致1.05當量酸之量稱重至玻璃小瓶中。若酸為液體，則使用密度來確定得到相同質量所需之體積。添加1mL溶解於四氫呋喃中之形式A0(20mg/1mL)至小瓶。使用HEL PolyblockTM Unit以50℃及5℃之交替4小時時段(±0.5℃/min)經總共96小時將所得混合物製成漿液。藉由過濾來分離固 體物質、在室內真空下於40℃下乾燥18小時且藉由XRPD、DSC及TGA進行分析。結果顯示於表6中。在玻璃小瓶(1.5mL，32×11.6mm)中進行結晶實驗。
藉由丙酮之緩慢冷卻實驗
對於列於下表中之酸中之每一者，將經計算每20mg自由鹼得到大致1.05當量酸之量稱重至玻璃小瓶中。若酸為液體，則使用密度來確定得到相同質量所需之體積。添加1mL溶解於丙酮中之形式A0(20mg/1mL)至小瓶。使用HEL PolyblockTM Unit以5℃/min之速率將樣品自20℃加熱至80℃且在60分鐘之後以緩慢速率(-0.25℃/min)冷卻至5℃之最終溫度且保持於該溫度下持續18h。藉由過濾來分離固體物質、在室內真空下於40℃下乾燥18小時且藉由XRPD、DSC及TGA進行分析。結果顯示於表7中。在玻璃小瓶(1.5mL，32×11.6mm)中進行結晶實驗。
藉由氯仿之緩慢冷卻實驗
對於列於下表中之酸中之每一者，將經計算每20mg自由鹼得到大致1.05當量酸之量稱重至玻璃小瓶中。若酸為液體，則使用密度來 確定得到相同質量所需之體積。添加1mL溶解於氯仿中之形式A0(20mg/1mL)至小瓶。使用HEL PolyblockTM Unit以5℃/min之速率將樣品自20℃加熱至80℃且在60分鐘之後以緩慢速率(-0.25℃/min)冷卻至5℃之最終溫度且保持於該溫度下持續18h。藉由過濾來分離固體物質、在室內真空下於40℃下乾燥18小時且藉由XRPD、DSC及TGA進行分析。結果顯示於表8中。在玻璃小瓶(1.5mL，32×11.6mm)中進行結晶實驗。
藉由四氫呋喃之緩慢冷卻實驗
對於列於下表中之酸中之每一者，將經計算每20mg自由鹼得到大致1.05當量酸之量稱重至玻璃小瓶中。若酸為液體，則使用密度來確定得到相同質量所需之體積。添加1mL溶解於四氫呋喃中之形式A0(20mg/1mL)至小瓶。使用HEL PolyblockTM Unit以5℃/min之速率將樣品自20℃加熱至80℃且在60分鐘之後以緩慢速率(-0.25℃/min)冷卻至5℃之最終溫度且保持於該溫度下持續18h。藉由過濾來分離固體物質、在室內真空下於40℃下乾燥18小時且藉由XRPD、DSC及TGA進行分析。結果顯示於表9中。在玻璃小瓶(1.5mL，32×11.6mm)中進行結晶實驗。
丙酮中之蒸發實驗
對於列於下表中之酸中之每一者，將經計算每20mg自由鹼得到大致1.05當量酸之量稱重至玻璃小瓶中。若酸為液體，則使用密度來確定得到相同質量所需之體積。添加1mL溶解於丙酮中之形式A0(20mg/1mL)至小瓶。添加大致20mg形式A0至小瓶(20mL，26×58mm)。在環境條件下使溶液或混合物緩慢蒸發至乾燥。藉由XRPD、DSC及TGA分析所得固體。結果顯示於表10中。
氯仿中之蒸發實驗
對於列於下表中之酸中之每一者，將經計算每20mg自由鹼得到大致1.05當量酸之量稱重至玻璃小瓶中。若酸為液體，則使用密度來確定得到相同質量所需之體積。添加大致20mg形式A0至小瓶(20mL，26×58mm)。以0.5至1.0mL增量添加氯仿，接著在攪拌之情況下加熱至沸點。若達成澄清溶液，則停止增量添加。若在添加總共10mL溶劑時未觀測到澄清溶液，則將混合物進行注射器過濾(5μ耐綸膜)至清潔小瓶中。在環境條件下使溶液緩慢蒸發至乾燥。藉由XRPD、DSC及TGA分析所得固體。結果顯示於表11中。
四氫呋喃中之蒸發實驗
對於列於下表中之酸中之每一者，將經計算每20mg自由鹼得到大致1.05當量酸之量稱重至玻璃小瓶中。若酸為液體，則使用密度來確定得到相同質量所需之體積。添加大致20mg形式A0至小瓶(20mL，26×58mm)。以0.5至1.0mL增量添加四氫呋喃，接著在攪拌之情況下加熱至沸點。若達成澄清溶液，則停止增量添加。若在添加總共10mL溶劑時未觀測到澄清溶液，則將混合物進行注射器過濾(5μ耐綸膜)至清潔小瓶中。在環境條件下使溶液緩慢蒸發至乾燥。藉由XRPD、DSC及TGA分析所得固體。結果顯示於表12中。
鹽結果之概述
鑑別出形式A0之一種穩定結晶形式(參見表13)。在若干情況下，形式A0自溶液沈澱，無鹽形成之指示。關於四種鹽之資料顯示於表12及14中。亦在本申請案中描述此等鹽之詳細特性。
固態分析
化合物I自由鹼，形式A 0
自形式A 0 之製備
添加化合物2(200.0g，637mmol)、化合物3(177.0g，596mmol)及4-二甲胺基吡啶(DMAP)(2.88g)繼之以4.0L乙酸異丙酯至具有N2入口/出口之10L Chemglass夾套反應器。內部溫度升高至70℃且加熱9小時。反應物在整個反應中保持為漿液且在該時段之加熱之後HPLC顯示無化合物2剩餘。然後，在70℃下添加2.0L庚烷且冷卻反應物至20℃。攪拌固體1小時、過濾且用2.0L 1：1乙酸異丙酯/庚烷洗滌濾餅。將白色固體置放在75毫巴真空下在55℃下放出N2之烘箱中。所得固體稱重為295g(96%產率)形式A0，藉由HPLC之純度為99.3%。
藉由XRPD之特性化
結晶形態A0之X射線繞射圖案特性顯示於表15及圖1中。
藉由VT-XRPD之特性化
在加熱至要求溫度及冷卻回25℃之後量測緩慢掃描。初始掃描與形式A0之圖案匹配。在加熱至200℃之後，強度存在變化，但峰位置無變化(圖2)。在加熱至255℃之後，XRPD圖案無特徵且VT板上之樣品為呈小滴形狀之金色固體。藉由通過樣品台之氮氣流進行所有量測。
藉由熱分析之形式A 0 之特性化
形式A0顯示在約214.0℃之單峰，△HFus為93.0J/g。未藉由TGA偵測到質量損失。忽視去溶劑化過程之存在，因為藉由TGA偵測到極小重量損失(圖3)。
藉由形式A 0 之水吸附之特性化(dm/dt模式)
40%至約90% RH之形式A0具有小於1.3%(w/w)之水分吸收。在第二吸附步驟中，樣品經歷水之緩慢吸收(圖4)。在GVS實驗之兩次循環之後對樣品進行XRPD分析。此物質之XRPD圖案與GVS之前的物質之圖案很好地相比(圖5)。
藉由FTIR光譜法之特性化
形式A0之傅里葉變換紅外光譜及其特性譜帶提供於表16及圖6中。
光學顯微法
形式A0之樣品顯示小針狀物(放大率100×)且物質展示雙折射(圖7)。
溴化物形式A 1
製備
藉由成熟作用之結晶
將與80mg自由鹼反應之大致1.05當量計算量之氫溴酸(48%)稱重至4000μL THF之玻璃小瓶中。使用HEL PolyblockTM Unit以5℃/min之速率將樣品自20℃加熱至80℃且在60分鐘之後以緩慢速率(0.25℃/min)冷卻至5℃之最終溫度且保持於該溫度下持續18小時。在玻璃小瓶(4.0mL；46×14.5mm)中進行結晶實驗。藉由過濾來分離固體物質且在室內真空下於40℃下乾燥18小時。藉由XRPD、DSC、TGA、FTIR及OM分析樣品。
藉由XRPD之特性化
結晶溴化物形式A1之峰值及X射線繞射圖案特性顯示於表17及圖8中。
藉由熱分析之溴化物形式A 1 之特性化
溴化物形式A1顯示在約230.9℃之單峰，熔化焓(△HFus)為123.6J/g。當藉由TGA研究時，溴化物形式A1在25℃與150℃之間展示0.07%之平均重量損失(圖9)。
在25℃下藉由溴化物形式A 1 之水吸附之特性化(dm/dt模式)
75% RH下吸附之水分量小於0.7%且在90% RH下為大致1%。吸附及解吸附曲線重疊表明形式A1為非吸濕的(圖10及圖11)。在兩個循環重量蒸氣吸附實驗之後對樣品進行XRPD分析。此物質之XRPD圖案與GVS之前的物質之圖案很好地相比(圖12)。
藉由FTIR光譜法之特性化
溴化物形式A1之傅里葉變換紅外光譜及其特性譜帶提供於表18及圖13中。
光學顯微法
溴化物形式A1之樣品顯示聚集體及小針狀物(放大100×)。物質展示雙折射(圖14)。
氯化物形式A 1
製備
結晶
氯化物形式A1係由在四氫呋喃/乙酸異丙酯中溶解形式A0形成。在添加含1.3當量5-6N氯化氫之異丙醇之後，攪拌混合物隔夜。分離產率為96.6%。藉由XRPD、DSC、TGA、FTIR及OM分析樣品。
藉由XRPD之特性化
結晶氯化物形式A1之峰值及X射線繞射圖案特性顯示於表19及圖15中。
藉由VT-XRPD之特性化
氯化物形式A1在25℃與200℃之間不進行固-固轉化。當加熱至245℃時，樣品熔化且在冷卻至25℃時無再結晶跡象(圖16)。
藉由熱分析之氯化物形式A 1 之特性化
氯化物形式A1顯示在約236.1℃之單峰，△HFus為256.1J/g。TGA量測在25℃與150℃之間展示0.2%之平均重量損失(圖17)。
在25℃下藉由氯化物形式A 1 之水吸附之特性化(dm/dt模式)
第一吸附曲線(圖18)經由90% RH展現1.7%之重量增加。形式A1之第二循環緊密複製第一循環。在GVS循環期間未出現形式變化。樣品在GVS實驗之後的結晶形式與圖19中的XRPD圖案所示相同。
藉由FTIR之氯化物形式A 1 之特性化
形式A1之FTIR光譜顯示於圖20中，且在表20中給出提出之峰值標定。
光學顯微法
氯化物形式A1之樣品顯示聚集體及小針狀物(放大100×)。物質展示雙折射(圖21)。
丙二酸鹽形式A 1
製備
藉由成熟作用之結晶
將與80mg形式A0反應之大致1.05當量計算量之丙二酸稱重至具有4000μL THF之玻璃小瓶中。使用HEL PolyblockTM Unit以50℃及5℃之交替4小時時段(±0.5℃/min)經總共48小時將此混合物製成漿液。在玻璃小瓶(4.0nL，346×14.5mm)中進行結晶實驗。藉由過濾來分離固體物質且在室內真空下於40℃下乾燥18小時。藉由XRPD、DSC、TGA、GVS、FTIR及OM分析樣品。
藉由XRPD之特性化
結晶丙二酸鹽形式A1之峰值及X射線繞射圖案特性顯示於表21及圖22中。
藉由熱分析之丙二酸鹽形式A 1 之特性化
丙二酸鹽形式A1在約171.7℃給出單峰，△HFus為140.6J/g。當藉由TGA研究時，丙二酸鹽形式A1在25℃與150℃之間展示1.7%之平均重量損失(圖23)。
在25℃下藉由丙二酸鹽形式A 1 之水吸附之特性化(dm/dt模式)
在0-90%之RH範圍內之水中存在穩定吸收。發生伴以有限體吸收之表面吸附。總吸收<4%。在GVS循環期間未出現形式變化。
藉由FTIR之丙二酸鹽形式A 1 之特性化
丙二酸鹽形式A1之FTIR光譜顯示於圖24中，且在表22中給出提出之峰值標定。
光學顯微法
丙二酸鹽形式A1之樣品顯示聚集體(放大100×)且物質展示雙折射(圖25)。
磷酸鹽形式A 1
製備
藉由成熟作用之結晶
將與80mg形式A0反應之大致1.05當量計算量之正磷酸添加至具有2mL丙酮之玻璃小瓶中。使用HEL PolyblockTM Unit以50℃及5℃之交替4小時時段(±0.5℃/min)經總共48小時將此混合物製成漿液。在玻璃小瓶(4.0mL，46×14.5mm)中進行結晶實驗。藉由過濾來分離固體物質且在室內真空下於40℃下乾燥18小時。藉由XRPD、DSC、TGA、GVS、FTIR及OM分析樣品。
藉由XRPD之特性化
結晶磷酸鹽形式A1之峰值及X射線繞射圖案特性顯示於表23及圖26中。
藉由熱分析之磷酸鹽形式A 1 之特性化
磷酸鹽形式A1顯示在約186.3℃之單峰，熔化焓(△HFus)為78.7J/g(圖27)。當藉由TGA研究時，磷酸鹽形式A1在25℃與150℃之間展示0.12%之平均重量損失。
25℃下藉由磷酸鹽形式A 1 之水吸附之特性化(dm/dt模式)
75% RH下吸附之水分量小於1.8%且在90% RH下為大致2.7%。吸附及解吸附曲線重疊表明化合物I磷酸鹽形式A1為非吸濕的(圖 28及圖29)。在GVS實驗之兩次循環之後對樣品進行XRPD分析。此物質之XRPD圖案與GVS之前的物質之圖案很好地相比(圖30)。
藉由FTIR之磷酸鹽形式A 1 之特性化
磷酸鹽形式A1之FTIR光譜顯示於圖31中，且在表24中給出提出之峰值標定。
光學顯微法
磷酸鹽形式A1之樣品顯示聚集體及小粒子(放大100×)。物質展示雙折射(圖32)。
動力學溶解度量測
在純水中進行化合物I自由鹼形式A0及四種鹽之溶解度量 測。
樣品溶液製備
以過量(飽和)添加下表中所列之自由鹼及鹽至2.0mL玻璃小瓶中之水中。在環境室溫下置放樣品於端對端旋轉器(50rpm)上達至20分鐘。在20分鐘之後，進行採樣以用於HPLC分析。
結果呈現於表25中。水溶解度量測確認氯化物鹽為就溶解於純水(pH=7)中而言之最佳鹽。
溶解於水中之化合物之量表示為自由鹼。
固態形式之間的關係
固態應力穩定性
進行應力穩定性研究以得到溫度及濕度對形式穩定性之影響之及時印象。
形式A 0 及氯化物形式A 1
在無乾燥劑之情況下，在40℃/75%相對濕度之標準ICH應力條件下，呈固態之游離鹼形式A0及氯化物形式A1持續28天保持穩定(表26及表27)。

Claims (18)

  1. 一種化合物I之結晶形式，其中化合物I為： 具有包含一或多個選自以下之峰值之x射線粉末繞射圖案：4.77±0.2度2□、15.82±0.2度2□、14.39±0.2度2□、11.37±0.2度2□及12.56±0.2度2□。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物I之結晶形式，具有包含4.77±0.2度2□之峰值之x射線粉末繞射圖案。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物I之結晶形式，具有包含4.77±0.2度2□之峰值及一或多個選自以下之峰值之x射線粉末繞射圖案：15.82±0.2度2□、14.39±0.2度2□、11.37±0.2度2□及12.56±0.2度2□。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物I之結晶形式，具有包含4.77±0.2度2□及11.37±0.2度2□之峰值及一或多個選自15.82±0.2度2□、14.39±0.2度2□及12.56±0.2度2□之峰值之x射線粉末繞射圖案。
  5. 一種化合物I之非晶形形式，其中化合物I為：
  6. 一種化合物I-氯化物鹽之結晶形式，其中化合物I為： 具有包含一或多個選自以下之峰值之x射線粉末繞射圖案：5.67±0.2度2□、8.55±0.2度2□、9.96±0.2度2□、14.48±0.2度2□及15.89±0.2度2□。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物I-氯化物鹽之結晶形式，具有包含5.67±0.2度2□之峰值之x射線粉末繞射圖案。
  8. 如申請專利範圍第5項之化合物I-氯化物鹽之結晶形式，具有包含5.67±0.2度2□之峰值及一或多個選自以下之峰值之x射線粉末繞射圖案：8.55±0.2度2□9.96±0.2度2□、14.48±0.2度2□及15.89±0.2度2□。
  9. 如申請專利範圍第5項之化合物I-氯化物鹽之結晶形式，具有包含5.67±0.2度2□及8.55±0.2度2□之峰值及一或多個選自以下之峰值之x 射線粉末繞射圖案：9.96±0.2度2□、14.48±0.2度2□及15.89±0.2度2□。
  10. 一種化合物I-溴化物鹽之結晶形式，其中化合物I為： 具有包含一或多個選自以下之峰值之x射線粉末繞射圖案：5.64±0.2度2□、8.15±0.2度2□、9.87±0.2度2□、11.16±0.2度2□及13.85±0.2度2□。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物I-溴化物鹽之結晶形式，具有包含5.64±0.2度2□之峰值之x射線粉末繞射圖案。
  12. 如申請專利範圍第10項之化合物I-溴化物鹽之結晶形式，具有包含5.64±0.2度2□之峰值及一或多個選自以下之峰值之x射線粉末繞射圖案：8.15±0.2度2□、9.87±0.2度2□、11.16±0.2度2□及13.85±0.2度2□。
  13. 如申請專利範圍第10項之化合物I-溴化物鹽之結晶形式，具有包含5.64±0.2度2□及13.85±0.2度2□之峰值及一或多個選自以下之峰值之x射線粉末繞射圖案：8.15±0.2度2□、9.87±0.2度2□及11.16±0.2度2□。
  14. 一種化合物I-丙二酸鹽之結晶形式，其中化合物I為： 具有包含一或多個選自以下之峰值之x射線粉末繞射圖案：3.57±0.2度2□、7.08±0.2度2□、10.44±0.2度2□、14.12±0.2度2□及17.67±0.2度2□。
  15. 一種化合物I-磷酸鹽之結晶形式，其中化合物I為： 具有包含一或多個選自以下之峰值之x射線粉末繞射圖案：6.47±0.2度2□、12.89±0.2度2□及15.54±0.2度2□。
  16. 一種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之化合物I及醫藥學上可接受之賦形劑。
  17. 一種治療人類個體中之黑素瘤、結腸直腸癌、乳頭狀甲狀腺癌、低級漿液性卵巢癌及/或非小細胞肺癌之方法，該人類個體經認可需要該治療，該方法包含投予如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之化合 物I。
  18. 一種治療人類個體中之黑素瘤、結腸直腸癌、乳頭狀甲狀腺癌、低級漿液性卵巢癌及/或非小細胞肺癌之方法，該人類個體經認可需要該治療，該方法包含投予如申請專利範圍第17項之組成物。
TW103108291A 2013-03-11 2014-03-11 喹唑啉衍生物之固態形式及其作爲ｂｒａｆ抑制劑之用途 TW201512192A (zh)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP7105774B2 (ja) * 2016-12-01 2022-07-25 イグナイタ インコーポレイテッド がん治療のための方法
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CN111153860B (zh) * 2019-12-30 2021-06-29 广州六顺生物科技股份有限公司 一种喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070244120A1 (en) * 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
MX2010010172A (es) 2008-03-17 2010-11-25 Ambit Biosciences Corp Derivados de quinazolina como moduladores de quinasa raf y metodos de uso de los mismos.
EP2694677A2 (en) * 2011-04-04 2014-02-12 Netherland Cancer Institute Methods and compositions for predicting resistance to anticancer treatment with protein kinase inhibitors
EA025561B1 (ru) 2013-03-11 2017-01-30 Игнита, Инк. Твёрдые формы производного хиназолина и их применение в качестве ингибитора braf

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