CN103462896A - 诱导癌细胞凋亡的方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及诱导癌细胞凋亡的方法，该方法是通过在药学可接受的载体中递送外源性辅酶Q10或其代谢物，以实现内源性辅酶Q10或其代谢物以及但不限于甲羟戊酸和油酸的细胞接触，以形成细胞内复合物。本发明还提供一种通过在药学可接受的载体中递送辅酶Q10以恢复癌细胞的凋亡潜力的方式调节p53途径和Bcl-2蛋白质家族的方法。本发明还提供一种按比例将Bcl-2基因家族的促凋亡和抗凋亡成员的比例特异性标准化以再编程癌细胞使之经历凋亡的方法。

Description

诱导癌细胞凋亡的方法和应用
本申请是申请日为2009年4月9日、申请号为200980116142.1和发明名称为“诱导癌细胞凋亡的方法和应用”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2008年4月11日提交的美国临时申请61/044,085的权利和优先权，该临时申请的全部公开内容通过参考并入本文。
背景技术
程序性细胞死亡(凋亡)对于生命的维持是不可或缺的，因为恒定的组织更新为再生代谢提供生理支持。凋亡促进细胞更新的稳态平衡，允许总体组织健康，从而维持组织代谢的增生、免疫调节和血管发生成分的完整性。上述过程中的任一个或其组合的调节障碍可导致凋亡控制的缺乏。这种凋亡控制的缺乏，任选地与基因突变相结合，可能导致促进性的致癌环境。
在健康条件下，基因组的“守卫”p53识别何时细胞的完整性受到损害，以及通过在线粒体中利用Bcl-2蛋白质家族使之经历凋亡，导致核破碎。参见，例如，Selivanova等人，“Reactivation of mutant p53：molecular mechanisms and therapeutic potential，”Oncogene(2007)26，2243-2254。
而且，Bcl-2蛋白质家族的“促”凋亡和“抗”凋亡成员之间的平衡可以决定细胞的总体凋亡潜力。在所有癌症的超过60％中，p53被突变或灭活，而Bcl-2蛋白过量表达，导致对细胞死亡和化疗方法的抗性。
已经证明，癌症患者的血清CoQ10水平总体下降，这可导致不适、虚弱和嗜睡的指征和症状，特别是当使用化疗方案时。参见，例如，Okamoto等人“Serum levels of coenzyme Q10and lipids inpatients during total parenteral nutrition，”J Nutr Sci Vitaminol(Tokyo)，(1986)Feb；32(1)：1-12。迈阿密大学采用无胸腺小鼠模型进行的研究已经证明CoQ10脂质体制剂在30天内使人黑素瘤减少53.2％，同时观察到肿瘤血管发生总体减弱。参见，例如，Persaud等人，“Attenuation of tumor angiogenesis in murine melanoma model usingliposomal formulation of coenzyme Q10，”Proceedings of the AmericanAssociation for Cancer Research，(2006)；47：A977。另外，后来证明CoQ10的效果是通过Bcl-2蛋白的下调来介导的。参见，例如，Narain等人，“Coenzyme Q10：A novel Bcl-2drug target for thetreatment of melanoma，”Proceedings of the American Association forCancer Research，(2006)；47：A791。
在恢复促凋亡和抗凋亡蛋白质的平衡的努力中，已经开发了通过直接抗体抑制或通过利用干扰可导致二聚化或寡聚化的结合的特异性构建体针对Bcl-2蛋白质家族的药物。参见，例如，美国专利Nos.6,514,761和6,040,181。然而，在能够使特定细胞经历凋亡的p53再活化后，这基本上不改变Bcl-2蛋白质家族的主要凋亡成员如Bcl-2、Bax和Bid的上游水平。
发明内容
本公开内容描述了向细胞内递送CoQ10或其代谢物并且与内源性CoQ10和膜脂形成复合物的方法，该复合物通过调节Bcl-2亚家族成员诱导癌细胞中p53的激活和Bcl-2介导的凋亡的启动。
在一些实施方案中，本发明提供了一种包含CoQ10和磷脂脂质体的组合物，其结合维持膜完整性的内源性脂质，如油酸以及甲羟戊酸和醌类。本发明还涉及在细胞是致癌细胞时以使特定细胞经历凋亡的方式活化p53和调节Bcl-2蛋白质家族的表达的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗癌症的组合物，其包含CoQ10、脂质体和药学可接受的载体。在某些实施方案中，所述组合物包含大约0.001％至大约60％(w/w)的辅酶Q10。
在其它实施方案中，所述组合物可以是凝胶、软膏、乳膏、油膏、洗剂、摩丝(mousse)、泡沫、喷剂和/或气雾剂、液体(静脉内)、雾化粉末、栓剂或任何其它商业上可行的肠胃外途径的形式。
在其它实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，该方法包括向需要的患者的肿瘤形成(oncogenesis)区域施用包含治疗有效量的CoQ10、脂质体和药学可接受的载体的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含大约0.001％至大约60％(w/w)的辅酶Q10。
在其它实施方案中，本发明提供了通过向需要的患者向肿瘤形成区域施用包含治疗有效量的CoQ10、脂质体和药学可接受的载体的组合物来接触内源性CoQ10的方法。所述组合物可包含大约0.001％至大约60％(w/w)的辅酶Q10。
本发明还提供了靶向Bcl-2蛋白质家族的方法，该方法包括向需要的患者的肿瘤形成区域施用包含治疗有效量的CoQ10、脂质体和药学可接受的载体的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含大约0.001％至大约60％(w/w)的辅酶Q10。
本发明还提供了再激活p53蛋白的方法，包括向需要的患者的肿瘤形成区域施用包含治疗有效量的CoQ10、脂质体和药学可接受的载体的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含大约0.001％至大约60％(w/w)的辅酶Q10。
本发明还提供了调节Bcl-2家族的BH3结合域(例如Bid、Bim、Bik)的方法，包括向需要的患者的肿瘤形成区域施用包含治疗有效量的CoQ10、脂质体和药学可接受的载体的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含大约0.001％至大约60％(w/w)的辅酶Q10。
也提供了调节Bax蛋白的方法，在一些实施方案中，所述方法包括向需要的患者的肿瘤形成区域施用包含治疗有效量的CoQ10、脂质体和药学可接受的载体的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含大约0.001％至大约60％(w/w)的辅酶Q10。
本发明还提供了通过向需要的患者的肿瘤形成区域施用包含治疗有效量的CoQ10、脂质体和药学可接受的载体的组合物来调节诸如VEGF、FGF、Hif-1α和制管张素(angiostatin)等血管生成因子的方法。在一些实施方案中，所述组合物包含大约0.001％至大约60％(w/w)的辅酶Q10。
在另一实施方案中，提供了调节诸如smad蛋白、TGF-β、cdk’s(细胞周期蛋白依赖性激酶)和PI3K/akt等细胞周期因子的方法，包括向需要的患者的肿瘤形成区域施用包含治疗有效量的CoQ10、脂质体和药学可接受的载体的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含大约0.001％至大约60％(w/w)的辅酶Q10。
具体地，本发明涉及以下各项：
1.一种方法，包括：
向细胞施用包含含磷脂的脂质体和含辅酶Q10或其代谢物的生物活性剂的组合物；以及
使辅酶Q10或其代谢物与内源性辅酶Q10和膜脂形成复合物，
其中该复合物的形成诱导细胞经历凋亡。
2.如第1项的方法，其中所述膜脂包括选自油酸、甲羟戊酸和醌类的内源性脂质。
3.如第1项的方法，其中所述组合物还包含药学可接受的载体，并且其中辅酶Q10的含量为该组合物的大约0.001％至大约60％(w/w)。
4.如第1项的方法，其中所述组合物为选自以下的形式：凝胶、软膏、乳膏、油膏、洗剂、摩丝、泡沫、喷剂、气雾剂、液体、雾化粉末和栓剂。
5.如第1项的方法，其中所述复合物的形成诱导选自p53、Bcl-2、Bcl-2亚家族成员和Bak的细胞蛋白质的调节。
6.如第5项的方法，其中所述细胞蛋白质的调节包括p53蛋白的再激活。
7.如第5项的方法，其中所述细胞蛋白质的调节包括调节Bcl-2家族的至少一个BH3结合域。
8.如第7项的方法，其中所述Bcl-2家族的至少一个BH3结合域选自Bid、Bim、Bik及其组合。
9.如第7项的方法，其中所述细胞是致癌细胞。
10.一种治疗癌症的方法，包括：
向致癌细胞施用包含含磷脂的脂质体和含辅酶Q10或其代谢物的生物活性剂的组合物；以及
使辅酶Q10或其代谢物与内源性辅酶Q10和膜脂形成复合物，
其中该复合物的形成调节致癌细胞的血管生成因子。
11.如第10项的方法，其中所述膜脂包括选自油酸、甲羟戊酸和醌类的内源性脂质。
12.如第10项的方法，其中所述组合物还包含药学可接受的载体，并且其中辅酶Q10的含量为该组合物的大约0.001％至大约60％(w/w)。
13.如第10项的方法，其中所述组合物为选自以下的形式：凝胶、软膏、乳膏、油膏、洗剂、摩丝、泡沫、喷剂、气雾剂、液体、雾化粉末和栓剂。
14.如第10项的方法，其中所述复合物的形成调节选自VEGF、FGF、Hif-1α和制管张素的血管生成因子。
15.一种治疗癌症的方法，包括：
向致癌细胞施用包含含磷脂的脂质体和含辅酶Q10或其代谢物的生物活性剂的组合物；以及
使辅酶Q10或其代谢物与内源性辅酶Q10和膜脂形成复合物，
其中该复合物的形成调节致癌细胞的细胞周期因子。
16.如第15项的方法，其中所述膜脂包括选自油酸、甲羟戊酸和醌类的内源性脂质。
17.如第15项的方法，其中所述组合物还包含药学可接受的载体，并且其中辅酶Q10的含量为该组合物的大约0.001％至大约60％(w/w)。
18.如第15项的方法，其中所述组合物为选自以下的形式：凝胶、软膏、乳膏、油膏、洗剂、摩丝、泡沫、喷剂、气雾剂、液体、雾化粉末和栓剂。
19.如第15项的方法，其中所述复合物的形成调节选自smad蛋白、TGF-β、细胞周期蛋白依赖性激酶和PI3K/akt的细胞周期因子。
附图说明
参考以下描述，结合附图，可以更好地理解本发明的以上和其它优点，在这些附图中：
图1是CoQ10的代谢合成图；
图2是凋亡诱导中Bax、P53和Bcl-2相互作用的概括；
图3显示用50μM CoQ10处理后黑素瘤细胞和新生成纤维细胞中的Bcl-2表达；
图4显示与50μM和100μM CoQ10温育24小时的黑素瘤细胞中的Bcl-2表达；
图5显示采用24小时Take Away(TA)法，在存在和不存在CoQ10的条件下处理的黑素瘤细胞中的Bcl-2表达。在TA实验中，用CoQ10处理黑素瘤细胞6、12和24小时。温育后，将培养基替换为正常培养基24小时。测定Bcl-2表达以评估凋亡情况；
图6显示与CoQ10(50μM和100μM)温育12和24小时后黑素瘤细胞中的Bax表达；
图7显示采用24小时Take Away(TA)法，在存在和不存在CoQ10的条件下处理的黑素瘤细胞中的Bax表达。在TA实验中，用CoQ10处理黑素瘤细胞6、12和24小时。温育后，将培养基替换为正常培养基24小时。测定Bax表达以评估凋亡情况；
图8显示与CoQ10温育12小时后黑素瘤细胞中的Bid表达；
图9显示在无胸腺裸鼠中诱导的人黑素瘤的组织病理学分析。治疗组接受CoQ10局部应用30天。肿瘤病理学分析表明肿瘤血管***遭到破坏；
图10a-10d显示与CoQ10和/或血管内皮生长因子(VEGF)温育24小时的黑素瘤细胞中的Bcl-2表达；
图11显示与50μM和100μM CoQ10温育24小时的黑素瘤细胞中的p53表达；
图12是显示与50μM和100μM CoQ10温育12小时的黑素瘤细胞中的p53表达的图；
图13显示与CoQ10温育6小时的黑素瘤细胞中的Bcl-xl表达；
图14显示与CoQ10温育12小时的黑素瘤细胞中的Bcl-xl表达；
图15是定量用CoQ10处理12小时的黑素瘤细胞中的Bcl-xl表达的图；
图16显示用CoQ10处理12小时的黑素瘤细胞中的胱天蛋白酶-3(Caspase-3)表达；
图17是定量用CoQ10处理12小时的黑素瘤细胞中的胱天蛋白酶-3表达的图；
图18显示用辅酶Q10处理3、6、12和24小时的黑素瘤细胞中的Mcl-l表达；
图19a是定量与CoQ10温育12小时的黑素瘤细胞中的Mcl-1表达的图；图19b是定量与CoQ10温育24小时的黑素瘤细胞中的Mcl-1表达的图；
图20是定量与CoQ10温育4小时的PC-3(***癌)细胞中的BAX表达的图；
图21是定量与CoQ10温育4小时的PC-3细胞中的Bcl-2表达的图；
图22是显示用CoQ10处理4和24小时的PC-3细胞中的Bcl-2表达的时间点比较的图；
图23是定量与CoQ10温育4小时的SkBr-3(乳腺癌)细胞中的Bcl-2表达的图；
图24是定量与CoQ10温育8小时的SkBr-3细胞中的Bax表达的图；
图25显示与CoQ10温育8小时的SkBr3细胞中的Bax表达；
图26是比较用CoQ10处理24小时后的Bcl-2和Bax表达的图。
发明详述
本发明提供了包含辅酶Q10(CoQ10)的药物组合物和连接到内源性脂质分子上以调节与致癌状态有关的分子机制的方法。本发明的范围涉及分子医学和肿瘤学领域，特别是p53途径和Bcl-2基因家族的基因调节。
定义
根据本公开内容及在此使用时，除非另外明确说明，以下术语定义为具有以下含义。
此处使用的“一”包括复数形式，除非上下文清楚地说明不是这样。
此处使用的“药学上可接受的”成分是适合人和/或动物使用、没有不当的不利副作用(如毒性、刺激和变应性应答)、具有合理的效益/风险比的成分。
如此处所用的术语“安全和治疗有效的量”是指当以本发明的方式使用时足以产生希望的治疗反应而没有不当的不利副作用(如毒性、刺激或变应性应答)，具有合理的效益/风险比的成分的量。“治疗有效量”的意思是有效产生希望的治疗反应的本发明化合物的量。例如，加速创伤愈合、缓解疼痛和疲劳。具体的安全和有效的量或治疗有效量随诸如所治疗的具体病症、患者的身体状况、所治疗的哺乳动物或动物的类型、治疗持续时间、同时治疗(如果有的话)的性质和使用的具体制剂和化合物或其衍生物的结构等因素而不同。
如此处使用的“药用盐”包括但不限于碱性残基如胺的无机酸或有机酸盐、酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐。合适的盐可以使用有机酸或无机酸制备。这样的盐包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。在一些实施方案中，可以使用盐酸盐。
“诊断”或“诊断的”是指确定病理状况的存在或性质。诊断方法在灵敏度和特异性方面不同。诊断试验的“灵敏度”是检测为阳性的患病个体的百分比(“真阳性”的百分比)。该试验未检测出的患病个体为“假阴性”。在该试验中检测为阴性的未患病对象被称为“真阴性”。诊断试验的“特异性”是1减假阳性率，其中“假阳性”率被定义为检测为阳性的未患病者的比例。尽管一种具体的诊断方法可能无法提供疾病的明确诊断，但是该方法能提供帮助诊断的阳性指征就足够了。
术语“患者”或“个体”在此可以互换使用，是指将要治疗的哺乳动物对象，在一些实施方案中人类患者是合适的。在某些情况下，本发明的方法可用于实验动物、兽医应用以及开发疾病的动物模型，包括但不限于啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；以及灵长类动物。
“样品”在此最广义地使用。包含多核苷酸、多肽、肽、抗体等的样品可以包括体液；细胞制品的可溶性级分，或细胞在其中生长的培养基；从细胞分离或提取的染色体、细胞器或膜；溶液中的或与基底结合的基因组DNA、RNA或cDNA、多肽或肽；细胞；组织；组织印渍(tissue print)；指纹、皮肤或毛发；等等。
“治疗”是意图阻止疾病病理或症状的发展或对其进行改变而进行的干预。因此，“治疗”是指治疗性处置和预防性措施两者。需要治疗者包括已患疾病的个体以及想要预防疾病的个体。如本文使用的“改善”或“治疗”是指症状接近正常值(例如在健康患者或个体中获得的值)，例如，与正常值相差不到50％，在一些实施方案中与正常值相差不到大约25％，在其它实施方案中与正常值相差不到10％，在其它实施方案中，利用常规统计学检验确定，症状的存在与正常值没有明显不同。
如此处所用的“改善的症状”或“治疗的症状”是指症状接近正常值，例如与正常值相差不到50％，在一些实施方案中与正常值相差不到大约25％，在其它实施方案中与正常值相差不到大约10％，在其它实施方案中，利用常规统计学检验确定，症状的存在与正常值没有明显不同。
受试者
来自许多不同种的受试者可以用本发明的组合物治疗。这些动物的非穷尽实例列表包括哺乳动物如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、马、牛、狗、猫，和灵长类动物如猴、猿和人类。已知患有肌肉疲劳、疼痛、创伤等的那些动物受试者可能适用于本发明。具体地，遭受损伤、手术、关节炎、肌肉疲劳等的人类患者是用于本发明的合适的动物受试者。通过使此处所述的方法适应于医学或兽医学已知的其它方法(例如根据受试动物的体重调整施用物质的剂量)，可以容易地优化本发明使用的组合物以用于其它动物。
药物组合物和对受试者的给药
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗和预防癌症的CoQ10组合物。2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸异戊烯基-1，4-苯醌(辅酶Q-10)的透皮、口服、静脉内和其它肠胃外制品可以包含辅助剂、有效量的肺表面活性剂和/或与脂质体联合。
在一些实施方案中，包含CoQ10的组合物可以局部给药。例如CoQ10的活性成分作为药物制剂提供可能是理想的。在下面的实施例中详细描述了示例性的组合物。对于局部给药，在终产品中活性成分可以包括制剂重量的0.001％至大约60％w/w，尽管它可以包括多达80％w/w，在某些实施方案中为制剂的大约0.001％至大约60％w/w。本发明的局部制剂包含活性成分以及一种或多种可接受的载体和任选的任何其它治疗成分。在与制剂的其它成分相容的意义上，该载体必须是“可接受的”，而且对其接受者必须无害。
在某些实施方案中，CoQ10可以包含在组合物中，如系列号为12/052,825的美国专利申请中公开的组合物，该申请的全部公开内容通过参考并入本文。
本发明的组合物可以以其自身的形式给药，或者与合适的载体或赋形剂混合的药物组合物给药。在治疗表现出目标紊乱的患者时，施用治疗有效量的一种或多种药剂。治疗有效剂量是指导致患者症状改善或存活期延长的化合物的量。
这些化合物的毒性和疗效可以通过标准药学方法在细胞培养或实验动物中确定，例如用于确定LD50(致群体中50％死亡的剂量)和ED50(对于群体中的50％治疗有效的剂量)。毒性和疗效之间的剂量比是治疗指数，可以表示为LD50/ED50比值。显示高治疗指数的化合物是理想的。从这些细胞培养试验和动物研究获得的数据可以用于制定用于人类的剂量范围。这些化合物的剂量可以在没有毒性或只有极小毒性的包括ED50的循环浓度范围内。剂量可以根据使用的剂型和采用的给药途径在该范围内变化。
对于在本发明方法中使用的任一化合物，开始时可以通过细胞培养试验估计治疗有效剂量。例如，可以在动物模型中制定剂量，以达到包括在细胞培养中确定的IC50的循环血浆浓度范围。该信息可以用来更准确地确定在人类中有用的剂量。血浆水平例如可以通过HPLC测定。
确切的制剂、给药途径和剂量可以由医生个人根据患者的状况来选择。(参见，例如Fingl等人，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，1975，Ch.1p.1)。应当注意，主治医生将知道如何以及何时由于毒性或器官机能障碍而终止、中断或调整给药。相反，如果临床反应不足，主治医生也将知道调整治疗至更高的水平(避免毒性)。控制目标致癌紊乱时给予的剂量水平将随所治疗的病症的严重程度和给药途径而变化。例如，可以通过标准预后评估法部分评估病症的严重程度。进一步地，剂量，以及也许给药频率，也随着患者个体的年龄、体重和反应而不同。在兽医中可以使用与以上对于人类所述相当的计划。
本发明的组合物可以通过为患者(如损伤类型、损伤的严重程度、损伤部位)制定的治疗方案应用于患者。例如，在治疗期间可以再次根据损伤的严重程度、类型等调整活性组合物的百分比。在最终产品中，活性成分CoQ10可以占制剂重量的0.001％至大约60％w/w，尽管它可以占多达80％w/w，在某些实施方案中为制剂的大约0.001％至大约60％w/w。
组合物可以给患者应用每天至少一次。在其它实施方案中，药物组合物可以每天应用两次、每天三次或更多。时间和含有活性成分的组合物可以由医生容易地确定。
根据所治疗的具体病症，这些药剂可以配制并全身或局部给药。配制和给药技术可见于Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.(1990)。合适的途径可包括，例如，口服、直肠、经皮、***、经粘膜或肠内给药；肠胃外给药，包括肌肉内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
上述组合物可以在任何适当的制剂中给受试者施用。除了用CoQ10的局部制剂治疗癌症以外，在本公开内容的其它方面，CoQ10也可以利用其它方法递送。例如，CoQ10可以配制用于肠胃外递送，例如用于皮下、静脉内、肌肉内或肿瘤内注射。可以采用其它递送方法，例如脂质体递送或从充满组合物的装置扩散。组合物可以通过单一大团剂、多次注射或通过连接输注(例如静脉内或通过腹膜透析)给药。对于肠胃外给药，组合物可以配制为灭菌的无热原形式。本发明的组合物也可以在体外通过将该组合物简单地添加到包含细胞的液体中而给予细胞(例如，细胞或体外培养中的Bcl-2产生)。
根据所治疗的具体病症，这些药剂可以配制并全身或局部给药。配制和给药技术可见于Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thed.，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.(1990)。合适的途径可包括，例如，口服、直肠、经皮、***、经粘膜或肠内给药；肠胃外给药，包括肌肉内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
对于注射，本发明的药剂可以配制在水溶液中，例如，在生理相容的缓冲液，如Hanks液、Ringer液或生理盐水缓冲液中。对于这种经粘膜给药，在制剂中使用适合于将要渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域公知的。
应用药学可接受的载体将此处公开的用于实施本发明的化合物配制为适合全身给药的剂量属于本发明的范围内。通过适当选择载体和合适的制备实践，本发明的组合物，特别是配制为溶液的组合物，可以肠胃外给药，例如通过静脉注射给药。这些化合物可以使用本领域公知的药学可接受的载体容易地配制为适合口服的剂量。这些载体能够使本发明的化合物配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮剂等，用于所治疗的患者口服摄入。
打算细胞内给药的药剂可以利用本领域技术人员公知的技术给药。例如，这样的药剂可以包封到脂质体内，然后如上所述给药。脂质体是具有水性内部的球状脂双层。在脂质体形成时存在于水溶液中的所有分子都并入水性内部。脂质体内容物针对外部微环境受到保护，并且由于脂质体与细胞膜融合，有效递送到细胞质内。另外，由于它们具有疏水性，有机小分子可以直接细胞内给药。
适用于本发明的药物组合物包括其中含有达到预期目的的有效量的活性成分的组合物。有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据此处提供的详细公开内容。除了活性成分外，这些药物组合物还可含有合适的药学可接受的载体，包括有利于活性化合物加工为可以药用的制剂的赋形剂和辅助剂。配制用于口服的制剂可以是片剂、糖锭剂、胶囊或溶液的形式。本发明的药物组合物可以以本身已知的方式制备，例如利用常规的混合、溶解、粒化、制锭、飘浮、乳化、包封、圈闭(entrapping)或冻干方法来制备。
适合局部给药的制剂包括适合透过皮肤渗透到需要治疗的部位的液体或半液体制剂，如搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适合向眼、耳或鼻给药的滴剂。根据本发明的滴剂可包括无菌水溶液或油状溶液或悬浮液，并且可以通过将活性成分溶解在杀细菌和/或杀真菌剂的合适的水溶液中和/或任何其它合适的防腐剂(在某些实施方案中包括表面活性剂)中而制备。然后可以通过过滤澄清并灭菌得到的溶液，并通过无菌技术转移到容器中。适合包含在滴剂中的杀细菌剂和/或杀真菌剂的例子有硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。用于制备油状溶液的合适的溶剂包括甘油、稀释的乙醇和丙二醇。
本发明的洗剂包括适合应用于皮肤或眼睛的洗剂。眼洗剂可以包括任选地包含杀细菌剂的无菌水溶液，并可通过类似于制备滴剂的方法来制备。应用于皮肤的洗剂或搽剂也可包含加速干燥和冷却皮肤的药剂，如醇或丙酮，和/或湿润剂如甘油或诸如蓖麻油或花生油的油。
本发明的乳膏、软膏或糊剂是外用的活性成分的半固体制剂。它们可以通过以下方法来制备：借助合适的机制，使用油脂样或非油脂样基质，将细分的或粉末化形式的活性成分单独地或在水或非水流体的溶液或悬浮液中混合。该基质可以包括烃类，如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；粘液；天然来源的油，如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物，或脂肪酸，如硬脂酸或油酸，以及醇，如丙二醇或大粒凝胶。制剂中可以掺入任何合适的表面活性剂，如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，如脱水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可以包含悬浮剂如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料如二氧化硅(silicaceous silicas)和其它成分如羊毛脂。
用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以制备为适当的油状注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有提高悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液也可含有合适的稳定剂或提高化合物的溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
用于口服使用的药物制剂可以如下获得：将活性化合物与固体赋形剂混合，任选地研磨得到的混合物，在加入合适的辅助剂(需要的话)后加工该颗粒混合物，以获得片剂或糖锭剂核心。合适的赋形剂尤其是填料如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制品，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要，可以加入崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。
糖锭剂核心具有适当的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其任选地可含有***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普(carbopol)胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可以添加到片剂或糖锭剂包衣中用于识别或区分活性化合物剂量的不同的组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入-配合胶囊，以及由明胶和诸如甘油或山梨糖醇等增塑剂制成的密封软胶囊。推入-配合胶囊可以含有与诸如乳糖的填料、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，也可以添加稳定剂。
如果需要，组合物可以包括缓冲液***。选择缓冲液***以维持或缓冲组合物的pH在希望的范围内。本文使用的术语“缓冲液***”或“缓冲液”是指一种或多种当在水溶液中时能够稳定该溶液使得在添加酸或碱时pH(或氢离子浓度或活性)没有大的变化的溶质试剂。导致起始缓冲pH值在上述范围中抵抗变化的一种或多种溶质试剂是公知的。尽管有无数的合适的缓冲液，但是一水合磷酸钾是合适的缓冲液。
药物组合物的最终pH值可以在生理相容的范围内变化。最终pH值应当不刺激人类皮肤，并且也可以经过选择使得可以促进活性化合物如CoQ10的透皮转运。在不违背这一限制的情况下，可以选择pH以提高CoQ10化合物的稳定性并在需要时调节一致性。在一个实施方案中，pH值可以是大约3至大约7.4，在某些实施方案中为大约3.2至大约6.5，在另外一些实施方案中为大约3.5至大约6。
在某些实施方案中，局部递送载体的其余成分可以是水，在某些实施方案中，是纯化水例如去离子水。这样的递送载体组合物可含有基于组合物的总重量为大约50％至大约95％的水。但是，具体的含水量不是关键的，可进行调节以获得希望的粘度(通常为大约50cps至大约10,000cps)和/或其它成分的浓度。局部递送载体可具有至少大约30厘泊的粘度。
也可以使用其它已知的透皮皮肤渗透增强剂以促进CoQ10的递送。说明性的例子有亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)等；环酰胺类，如1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(
Figure BSA0000093462950000161
，Nelson Research，Inc.的注册商标)等；酰胺类，如N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N，N-二乙基甲苯酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基辛酰胺、N，N-二甲基癸酰胺等；吡咯烷酮衍生物，如N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-甲酸、N-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮或其脂肪酸酯、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-牛脂烷基吡咯烷酮等；多元醇类，如丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、甘油、己三醇等；直链及支链脂肪酸类，如油酸、亚油酸、月桂酸、戊酸、庚酸、己酸、肉豆蔻酸、异戊酸、新戊酸、三甲基己酸、异硬脂酸等；醇类，如乙醇、丙醇、丁醇、辛醇、油醇、硬脂醇、亚油醇等；阴离子表面活性剂，如月桂酸钠、十二烷基硫酸钠等；阳离子表面活性剂，如苯扎氯铵、十二烷基三甲基氧化铵、鲸蜡基三甲基溴化铵等；非离子表面活性剂，如丙氧基化聚氧乙烯醚，例如Poloxamer231、Poloxamer182、Poloxamer184等，乙氧基化脂肪酸，例如Tween20、Myrj45等，脱水山梨糖醇衍生物，例如Tween40、Tween60、Tween80、Span60等，乙氧基化醇类，例如聚氧乙烯(4)月桂醚(Brij30)、聚氧乙烯(2)油基醚(Brij93)等，卵磷脂和卵磷脂衍生物等；萜类，如D-柠檬烯、α-蒎烯、β-蒈烯、α-萜品醇、香芹醇(carvol)、香芹酮、薄荷酮、氧化柠檬烯、α-蒎烯氧化物、桉油等。
有机酸类和酯类，如水杨酸、水杨酸甲酯、柠檬酸、琥珀酸等，也适合作为皮肤渗透增强剂。
有效量
上述组合物可以以有效量施用于受试者。有效量是能够在被处理的动物或细胞中产生希望的结果的量。医学和兽医学领域公知，用于任一种动物的剂量取决于许多因素，包括具体的动物大小、体表面积、年龄、所施用的具体组合物、施用时间和途径、一般健康状况、以及同时施用的其它药物。预期用于局部施用本发明组合物的合适剂量是大约0.1至大约2.5mg CoQ10/kg体重(例如，对于大约110至大约300磅的受试者为大约10至大约500mg)。用于培养中的细胞的有效量也是变化的，但是可以根据经验容易地确定(例如，通过向细胞添加不同的浓度，并且选择产生希望的结果的最佳浓度)。预期合适的浓度为大约1至大约250μM。
实施例
用于这些实验以产生本申请公开内容提供的数据的材料包括以下材料：Skmel-28(HTB-72)、PC-3(CRL-1435)和SkBr3(HBT-30)购自ATCC。细胞系在补充有5％小牛血清的DMEM/F12培养基(Dulbecco改良Eagle培养基：养分混合物F-12，购自Invitrogen Corporation)中培养。Bcl-2(Cat#：2872)、Bax(Cat#：2774)、Bid(Cat#：2002)、p53(Cat#：9282)、Bcl-xl(Cat#：2762)、胱天蛋白酶-3(Cat#：9662)、Mcl-l(Cat#：4572)、Bax(Cat#：2772)、抗兔IgG(Cat#：7074)和抗小鼠IgG(Cat#：7076)抗体购自Cell Signaling Technology(Boston，MA)。试剂和化学品购自Sigma Aldrich(St Louis，MO)。Western印迹凝胶和缓冲液购自Bio-Rad(Hercules，CA)。
实施例1
蛋白质表达方案(产生图3、4、5、6、7、10a-10d、13、14、16、18、19a和25中的数据)
Skmel-28、PC-3和SkBr3细胞生长至80％汇合并且在培养皿中亚培养。24小时后，提取贴附到平板上的细胞和培养基。向每块板上添加处理培养基。在预期的温育时间后，除去培养基，用冷磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤细胞。将细胞刮到冷PBS中，收集在离心管中。然后沉淀细胞，并用冷PBS洗涤(3次)。除去PBS，之后添加裂解缓冲液，并超声处理，以分散蛋白质结构。向每个管中添加样品缓冲液，煮沸溶液5分钟。使用BCA(二辛可宁酸)蛋白质分析试剂盒，定量每个样品的蛋白质浓度。这些数值决定了每种样品的加样体积。
将样品加样到4％积层胶和12％Tris-Hcl电泳胶western印迹凝胶上。分离后，利用电泳将蛋白质条带转移到硝酸纤维素纸上。硝酸纤维素纸用5％牛奶溶液封闭过夜。向含有蛋白质样品的每张硝酸纤维素纸上添加相应的抗体。24小时后，除去第一抗体，洗涤提取试纸以除去任何未结合的第一抗体。根据第一抗体的类型，向蛋白质提取物中添加抗小鼠或抗兔第二抗体。温育后，除去抗体，洗涤硝酸纤维素纸。添加Pico化学发光剂(Chemo-luminescent)，在暗室条件下将硝酸纤维素纸暴露于x-射线显色膜。使膜显色以记录蛋白质表达。
Western印迹分析的图形分析(产生图12、15、17、19a、20、21、22、23、24、26中的数据)
利用蛋白质表达程序获得蛋白质表达的摄影图象。将这些图像扫描为图像文件用于计算机分析。利用美国国立卫生研究院(NIH)开发的ImageJ软件，定量蛋白质表达水平。然后基于作为样品的负载对照的肌动蛋白的表达水平计算表达。统计学分析数值的统计学显著性。
组织学标本
Skmel-28细胞在补充有5％血清的DMEM/F12培养基中生长至80％汇合。用胰蛋白酶消化细胞，利用离心沉淀。然后将沉淀物重悬浮在冷PBS中。用于该研究的对象为无胸腺裸鼠。每个对象在小鼠的背区接受两次细胞悬浮液的注射。目视评估肿瘤的形成后，开始通过局部应用进行处理。处理30天后，从小鼠中切除肿瘤，并置于***中。将每个肿瘤样品包埋在石蜡中，并用切片机切片。对切片进行H & E或S-100染色。然后由病理学家分析这些样品，以评估肿瘤的血管完整性。
附图提供了关于CoQ10合成的细节，和癌症状态下内源性蛋白质的相互作用，包括其在癌症状态的表达。附图也显示了从上述实验获得的数据，并证明了施用不同浓度的化合物如CoQ10不同时间对各种类型癌细胞的效果。简要地说，附图包括以下各图：
图1是CoQ10的代谢合成图；
图2是凋亡诱导中Bax、P53和Bcl-2相互作用的概括；
图3显示用50μM CoQ10处理后黑素瘤细胞和新生成纤维细胞中的Bcl-2表达；
图4显示与50μM和100μM CoQ10温育24小时的黑素瘤细胞中的Bcl-2表达；
图5显示采用24小时Take Away(TA)法，在存在和不存在CoQ10的条件下处理的黑素瘤细胞中的Bcl-2表达。在TA实验中，用CoQ10处理黑素瘤细胞6、12和24小时。温育后，将培养基替换为正常培养基24小时。测定Bcl-2表达以评估凋亡情况；
图6显示与CoQ10(50μM和100μM)温育12和24小时后黑素瘤细胞中的Bax表达；
图7显示采用24小时Take Away(TA)法，在存在和不存在CoQ10的条件下处理的黑素瘤细胞中的Bax表达。在TA实验中，用CoQ10处理黑素瘤细胞6、12和24小时。温育后，将培养基替换为正常培养基24小时。测定Bax表达以评估凋亡情况；
图8显示与CoQ10温育12小时后黑素瘤细胞中的Bid表达；
图9显示在无胸腺裸鼠中诱导的人黑素瘤的组织病理学分析。治疗组接受CoQ10局部应用30天。肿瘤病理学分析表明肿瘤血管***遭到破坏；
图10a-10d显示与CoQ10和/或血管内皮生长因子(VEGF)温育24小时的黑素瘤细胞中的Bcl-2表达；
图11显示与50μM和100μM CoQ10温育24小时的黑素瘤细胞中的p53表达；
图12是显示与50μM和100μM CoQ10温育12小时的黑素瘤细胞中的p53表达的图；
图13显示与CoQ10温育6小时的黑素瘤细胞中的Bcl-xl表达；
图14显示与CoQ10温育12小时的黑素瘤细胞中的Bcl-xl表达；
图15是定量用CoQ10处理12小时的黑素瘤细胞中的Bcl-xl表达的图；
图16显示用CoQ10处理12小时的黑素瘤细胞中的胱天蛋白酶-3表达；
图17是定量用CoQ10处理12小时的黑素瘤细胞中的胱天蛋白酶-3表达的图；
图18显示用辅酶Q10处理3、6、12和24小时的黑素瘤细胞中的Mcl-1表达；
图19a是定量与CoQ10温育12小时的黑素瘤细胞中的Mcl-1表达的图；图19b是定量与CoQ10温育24小时的黑素瘤细胞中的Mcl-1表达的图；
图20是定量与CoQ10温育4小时的PC-3(***癌)细胞中的BAX表达的图；
图21是定量与CoQ10温育4小时的PC-3细胞中的Bcl-2表达的图；
图22是显示用CoQ10处理4和24小时的PC-3细胞中的Bcl-2表达的时间点比较的图；
图23是定量与CoQ10温育4小时的SkBr-3(乳腺癌)细胞中的Bcl-2表达的图；
图24是定量与CoQ10温育8小时的SkBr-3细胞中的Bax表达的图；
图25显示与CoQ10温育8小时的SkBr3细胞中的Bax表达；
图26是比较用CoQ10处理24小时后的Bcl-2和Bax表达的图。
病症/紊乱/应用
如上所述，本发明的组合物可用于治疗癌症。这些组合物可以在药学可接受的载体中包含CoQ10或其代谢物。这种组合物可以实现除了但不限于甲羟戊酸和油酸外内源性辅酶Q10或其代谢物的细胞接触，以形成细胞内复合物。在一些实施方案中，这种组合物可包含大约0.001％至大约60％(w/w)的辅酶Q10。这样的组合物可以是局部组合物，它可以是凝胶、软膏、液体、乳膏、油膏、洗剂、喷剂、气雾剂、摩丝、泡沫、其组合等。
如上所述，本发明的组合物可以是本领域技术人员已知的、能够通过任何给药手段或途径引入受试者的液体形式。例如，组合物可以通过包括但不限于肺、静脉内、口服、透皮、直肠、皮下、经粘膜、口腔、舌下、肿瘤内、它们的组合等的给药途径给药。
在某些实施方案中，可能希望喷雾或雾化该组合物用于给药。
还提供了使用此处的组合物治疗疾病状态的方法。这些方法可包括治疗癌症。当用于治疗癌症时，组合物可以在药学可接受的载体中，其可以以治疗有效量施用到肿瘤形成区域作为单一疗法、与至少一种其它化疗剂联合用于特定适应症、与放射疗法联合、在根除肿瘤的手术干预后、与其它可接受的替代和/或补充癌症治疗联合，等等。
在一些实施方案中，本发明还提供了一种通过向患者的肿瘤形成区域施用本发明的组合物来重新激活突变的/灭活的p53蛋白的方法。
本发明还提供了通过向患者的肿瘤形成区域施用本发明的组合物来调节与肿瘤形成有关的蛋白质的方法。本发明的组合物可以调节的这样的蛋白质包括但不限于：Bcl-2蛋白；Bax蛋白；Bid蛋白；Bim蛋白；Bad蛋白；Bak蛋白；mcl-1蛋白；Bcl-xl蛋白；Bcl-xs蛋白；Bcl-w蛋白；Bik蛋白；Bok蛋白；BimL蛋白；Al蛋白；Hrk蛋白；Bik蛋白；BNIP3蛋白；Blk蛋白；Noxa蛋白；Puma蛋白；VEGF蛋白；FGF-1/FGF-2蛋白；Hif-α蛋白；制管张素蛋白；TGF-β蛋白；smad蛋白；cdk(细胞周期蛋白依赖性激酶)；PI3K/akt复合物。
在其它实施方案中，本发明的组合物可用于调节和/或恢复癌细胞的健康凋亡状态。线粒体功能障碍和凋亡的调节障碍与诸如癌症和神经退化等许多疾病有关。呼吸链(Rc)功能障碍可能在凋亡中具有作用，这利用线粒体DNA突变作为遗传模型得到了证明。尽管某些突变消除了整个RC，但是其它一些针对特定复合物，导致电子通量减少或完全丧失，从而导致呼吸和三磷酸腺苷(ATP)合成受损。尽管具有这些相似性，但是对凋亡刺激物的反应还是有明显的差异。缺乏RC的细胞受到保护而免于线粒体和内质网(ER)应激诱导的凋亡。具有RC但是不能产生电子通量的细胞受到保护而免于线粒体凋亡，尽管它们对ER应激的敏感性提高。最后，电子通量部分降低的细胞在两种条件下的凋亡都增加。RC以依赖于环境的方式调节凋亡，不依赖于ATP的产生，并且凋亡应答是线粒体功能状态和环境因素(environmental cues)之间的相互作用的结果。
凋亡以及致癌因素之间的通讯的执行也可以由诸如细胞色素C、Endo G或AIF等释放的因素通过在膜去极化时打开的线粒体膜孔介导。
在存在氧的条件下，癌细胞也产生过量的乳酸盐(有氧糖酵解)。似乎该现象是两个因素的结果：恢复到更多的胚胎糖分解代谢和氧化磷酸化(OXPHOS)改变以提高线粒体活性氧(ROS)的产生。Ras-PI3K-Akt信号转导途径的改变可导致诱导己糖激酶II以及它附着到线粒体孔蛋白上，重新引导线粒体ATP以将葡萄糖磷酸化并驱动糖酵解。此外，线粒体基因突变(种系突变或体细胞突变)对OXPHOS的部分抑制可减少通过电子传递链的电子通量，提高线粒体ROS产生。提高的ROS诱使核原癌基因突变(启动)并且驱动核复制(推动)，导致癌症。因此，己糖激酶II和线粒体ROS可能是癌症治疗剂的有用的替代目标。
代谢通量由于与癌症有关因此在致癌状态下受损并且向糖酵解状态转变。癌细胞的存活严重依赖于葡萄糖代谢和低氧水平。更复杂的是线粒体活性明显减弱到休眠点。通常与从三羧酸循环(TCA)接受电子的复合物1-IV有关的氧化磷酸化基本关闭。自由基含量和乳酸脱氢酶活性明显提高。因此，癌细胞处于以下状态：
1)氧减少(低氧)
2)自由基形成增加
3)凋亡调节障碍(细胞死亡)
4)葡萄糖代谢依赖性
5)血管形成增加
6)免疫识别改变(自身调节状态开始)
在一些实施方案中，CoQ10对癌细胞的效应可能部分依赖于癌细胞表现出的代谢和氧化通量的各种状态。CoQ10可以用来中断和/或干扰致癌细胞的糖酵解依赖性的转变和提高的乳酸盐利用。由于它与癌症状态有关，这种对肿瘤微环境的糖酵解和氧化通量的干扰可能以减少癌细胞生长的方式影响凋亡和血管发生。
在一些实施方案中，辅酶Q10与糖酵解和氧化通量因子的相互作用可以提高辅酶Q10在癌症中发挥其恢复性凋亡效应同时建立用于药物发现和开发的有效药物目标的能力。
尽管以上公开内容集中于辅酶Q10及其代谢物，但是可以代替CoQ10施用或者与之联用的与CoQ10有关的其它化合物包括但不限于苯醌类、异戊二烯类、法尼醇类、乙酸法尼酯、焦磷酸法尼酯、1-苯丙氨酸、d-苯丙氨酸、dl-苯丙氨酸、1-酪氨酸、d-酪氨酸、dl-酪氨酸、4-羟基-苯丙酮酸、4-羟基-苯基乳酸酯、4-羟基-肉桂酸酯、酪氨酸或苯丙氨酸的二肽类和三肽类、3，4-二羟基扁桃酸酯、3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇、3-甲氧基-4-羟基扁桃酸酯、香草酸、乙酸苯酯、吡多辛、S-腺苷甲硫氨酸、泛醇、甲羟戊酸、焦磷酸异戊酯、丁酸苯酯、4-羟基-苯甲酸酯、焦磷酸十异戊二烯酯、β-羟丁酸酯、3-羟基-3-甲基-戊二酸酯、乙酰肉碱、乙酰乙酰基肉碱、乙酰甘氨酸、乙酰乙酰基甘氨酸、肉碱、乙酸、丙酮酸、3-羟基-3-甲基戊二酰肉碱、丝氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸、异亮氨酸和亮氨酸的所有异构形式、肉碱和甘氨酸的偶碳原子数C4至C18脂肪酸(丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸)盐，例如棕榈酰肉碱(palmitoylcarnitine)和棕榈酰甘氨酸，以及4-羟基-苯甲酸聚异戊烯转移酶，这些化合物的任何盐，及其任意组合，等等。
附图是为了说明而提供的，并不是限制。虽然已经提供了具体实施例，但是以上描述是说明性的而不是限制性的。前面描述的实施方案的任何一个或多个特征可以与本公开内容中的任何其它实施方案的一个或多个特征以任何方式组合。此外，本领域技术人员在阅读本说明书后将会明白本公开内容的许多变化。
其它参考文献
本申请引用的所有出版物和专利文件通过参考引入相关部分用于所有目的，如同每一单独的出版物或专利文件单独引用。尽管在该文件中引用各篇参考文献，申请人不承认任何具体参考文献是其公开内容的“现有技术”。
应当理解，本公开内容已经结合详细说明进行了描述，前面的描述旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附的权利要求书的范围限定。其它方面、优点和改变也在以下权利要求及其等同物的范围内。

Claims (12)

1.一种用于治疗癌症的组合物，该组合物包含含磷脂的脂质体和含辅酶Q10或其代谢物的生物活性剂，其中所述治疗癌症包括使包括Bcl-2和Bax的致癌标志物的表达或活性正常化。
2.权利要求1的组合物，其进一步包含药学上可接受的载体，且其中辅酶Q10的存在量为该组合物的大约0.001％至大约60％(w/w)。
3.权利要求1的组合物，其中所述组合物为选自以下的形式：凝胶、软膏、乳膏、油膏、洗剂、摩丝、泡沫、喷剂、气雾剂、液体、雾化粉末和栓剂。
4.权利要求1的组合物，其中所述使致癌标志物的表达或活性正常化进一步包括使p53蛋白的活性正常化。
5.权利要求1的组合物，其中所述使致癌标志物的表达或活性正常化进一步包括使Bcl-2家族的至少一个BH3结合域的表达正常化。
6.权利要求5的组合物，其中所述Bcl-2家族的至少一个BH3结合域选自Bid、Bim、Bik及其组合。。
7.权利要求1的组合物，其中所述使致癌标志物的表达或活性正常化进一步包括使bid、bcl-xl、胱天蛋白酶-3和Mcl-1的表达正常化及使p53的活性正常化。
8.权利要求1的组合物，其中所述使致癌标志物的表达或活性正常化进一步包括使Bid、Bim蛋白、Bad、Bak、mcl-1、bcl-xl、bcl-xs、bcl-w、Bik、Bok、BimL、Al蛋白、Hrk、Bik、BNIP3、Blk、Noxa、Puma、VEGF、FGF-1、FGF-2、Hif-α、制管张素、TGF-β、smad、cdk(细胞周期蛋白依赖性激酶)和PI3K/akt复合物中至少一种的表达正常化。
9.权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述标志物的正常化值与健康患者或个体中获得的正常化值相差不到50％。
10.权利要求1的组合物，其中所述癌症是***癌。
11.权利要求1的组合物，其中所述癌症是乳腺癌。
12.权利要求7的组合物，其中所述癌症是黑素瘤。
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