EA023273B1 - Способ получения плеуромутилинов - Google Patents

Способ получения плеуромутилинов Download PDF

Info

Publication number
EA023273B1
EA023273B1 EA201291370A EA201291370A EA023273B1 EA 023273 B1 EA023273 B1 EA 023273B1 EA 201291370 A EA201291370 A EA 201291370A EA 201291370 A EA201291370 A EA 201291370A EA 023273 B1 EA023273 B1 EA 023273B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
amino
resulting mixture
acetyl
Prior art date
Application number
EA201291370A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291370A1 (ru
Inventor
Роземари Ридль
Вернер Хайльмайер
Ли Спенс
Original Assignee
Набрива Терапьютикс Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Набрива Терапьютикс Аг filed Critical Набрива Терапьютикс Аг
Publication of EA201291370A1 publication Critical patent/EA201291370A1/ru
Publication of EA023273B1 publication Critical patent/EA023273B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/08—Acetic acid
    • C07C53/10—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/08—Lactic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
    • C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы Iв виде отдельного стереоизомера в кристаллической форме и его солям, которые полезны в качестве антимикробного агента.

Description

(57) Изобретение относится к соединению формулы I
023273 Β1
в виде отдельного стереоизомера в кристаллической форме и его солям, которые полезны в качестве антимикробного агента.
Настоящее изобретение относится к кристаллическому 14-О-{[(4-амино-2гидроксициклогексил)сульфанил]ацетил}мутилину, новым способам его получения и его кристаллическим солям.
Плеуромутилин, соединение формулы
представляет собой встречающийся в природе антибиотик, например, вырабатываемый базидиальными грибами Р1еиго1и5 тиШик и Р.раккескейапик, см., например, ТНс Мегск 1ийех, 12*сбНюп. Нет 7694.
Ряд последующих плеуромутилинов, имеющих основную кольцевую структуру плеуромутилина и замещенных по первичной гидроксигруппе, были разработаны, например, в качестве противомикробных препаратов. Ввиду их выраженной противомикробной активности было обнаружено, что особый интерес представляет группа производных плеуромутилинов, аминогидроксизамещенные циклогексилсульфанилацетилмутилины, как описано в \УО 2008/113089. Как описано в \УО 2008/11089, 14-О-{[(4-амино-2гидроксициклогексил)сульфанил]ацетил}мутилины являются особенно полезными соединениями ввиду проявляемой ими активности против грамположительных и грамотрицательных патогенов, например, связанных с инфекциями дыхательных путей и кожи и кожных структур. Для получения по существу чистых изомеров/диастереомеров данной группы соединений имеется потребность в способе получения, применяемом в промышленном масштабе, который позволил бы избегнуть применения дорогих исходных продуктов, экологически опасных реагентов и растворителей или отнимающих много времени и трудоемких стадий очистки. Способ получения, описанный в \УО 2008/113089, включает хроматографическую очистку соединений, полученных в соответствии с отдельными стадиями синтеза, а целевые диастереомеры разделяют с помощью хиральной хроматографии ВЭЖХ, что не может быть использовано в промышленном масштабе.
Неожиданно были обнаружены кристаллические промежуточные соединения, которые, с одной стороны, обладают неожиданной возможностью химической очистки, что является важным для способов получения чистых аминогидроксизамещенных циклогексилсульфанилацетилмутилинов без хроматографической очистки и стадий разделения.
Следует отметить, что 14-О-{[(4-амино-2-гидроксициклогексил)сульфанил]ацетил}мутилины являются потенциальными новыми лекарственными веществами на медицинском рынке с нормативными требованиями, определенными в соответствующих нормативах 1СН (Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для использования у человека - 1п1етпайопа1 СопГегепсе оп Нагтош/аОоп оГ ТесНтса1 Вес.|шгетеп15 Гог Кед151тайоп оГ РНаттасеийсак Гог Нитап Ике). Нормативы 1СН по содержанию примесей в новых лекарственных субстанциях (Ц3А(К2)) включают следующие пороги.
Максимальная Сообщаемый Идентифицируемый Квалифицируемый
дневная доза порог порог порог
<2 г 0,05% 0, 10% 0,15%
>2 г 0,03% 0, 05% 0,05%
Как можно видеть из порогов 1СН, указанных выше, желательно содержание всех индивидуальных неидентифицируемых примесей ниже 0,10% площади и примесей с идентифицируемыми структурами ниже 0,15% соответственно. Способы, представленные в соответствии с настоящим изобретением, позволяют получать АР1 (активные фармацевтические ингредиенты) в пределах желаемых характеристик и с соблюдением требований 1СН.
С другой стороны, даже более неожиданно, кристаллические промежуточные соединения приводят к значительному хиральному обогащению, что имеет огромное преимущество при получении чистых стереоизомеров, исходя из дешевых рацемических материалов или менее хирально чистых исходных материалов. Описанные способы не включали какую-либо хроматографическую очистку ни на нормальной, ни на хиральной фазе, в противоположность способам синтеза, описанным в \УО 2008/113089, где описано, например, в примере 1, стадия В, что 14-О-{[(4-амино-2гидроксициклогексил)сульфанил]ацетил}мутилины были выделены после нормально-фазовой хроматографии как диастереомерные смеси в виде бесцветных аморфных пен. В \УО 2008/113089 было описано достижение хиральной чистоты диастереомеров, например в примере 1А, подвергая смесь хиральной хроматографии, после чего разделенные чистые диастереомеры были выделены в виде бесцветных аморфных пен.
Хиральная хроматография, однако, не является настолько технологичной, чтобы могла быть использована в промышленном масштабе, и, более того, кристаллические соли 14-О-{[(4-амино-2- 1 023273 гидроксициклогексил)сульфанил]ацетил}мутилины не были получены в соответствии с АО 2008/113089.
В противоположность этому, в соответствии с настоящим изобретением были обнаружены кристаллические фармацевтически приемлемые соли 14-О-{[(4-амино-2-гидроксициклогексил)сульфанил]ацетил}мутилинов, обладающие неожиданными и превосходными способами по сравнению с аморфными солями предыдущего уровня техники, описанные в АО 2008/113089; например, неожиданно химическая стабильность кристаллический соли по настоящему изобретению является лучшей по сравнению с формами аморфных солей; а также и в дополнение, кристаллические соли по настоящему изобретению показывают неожиданно низкую гигроскопичность.
Также были разработаны способы получения таких кристаллических солей, где соли могут быть получены в виде отдельных стереоизомерных форм, исходя из 14-О-{[(4-амино-2гидроксициклогексил)сульфанил]ацетил}мутилинов, и способы получения стереохимически чистых 14-О-{[(4-амино-2-гидроксициклогексил)сульфанил]ацетил}мутилинов кристаллической формы в качестве основы для кристаллических солей были также найдены. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I
в виде отдельного стереоизомера кристаллической формы, включающему удаление аминозащитной группы либо в соединении формулы 11а
либо в смеси соединения формулы 11а и соединения формулы ПЬ
где К представляет собой аминозащитную группу, и выделение соединения формулы I, получаемого в виде отдельного диастереомера кристаллической формы либо непосредственно из реакционной смеси, либо путем перекристаллизации из органического растворителя.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I, описанному выше, в виде отдельного стереоизомера кристаллической формы.
Соединения формулы 11а являются новыми и также составляют часть настоящего изобретения.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы 11а.
В соединении формулы I или 11а соответственно атомы углерода циклогексильного кольца, к которому присоединены гидроксигруппа, аминогруппа и сульфанил-ацетил-мутилиновая группа, все имеют К конфигурацию, и, таким образом, соединение формулы I или Па представляет собой необязательно аминозащищенный 14-О-{ [(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин. В отличие от этого в соединении формулы 1Ь
или ПЬ атомы углерода циклогексильного кольца, к которому присоединены гидроксигруппа, амино группа и сульфанил-ацетил-мутилиновая группа, все имеют δ конфигурацию, и, таким образом, соединение формулы ПЬ представляет собой необязательно аминозащищенный 14-О-{[(18,2§,4§)-4-амино-2- 2 023273 гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин.
Аминозащитная группа включает защитные группы, известные специалистам в данной области, которые могут быть удалены с помощью кислотных, основных, гидрирующих, окислительных или восстановительных способов, например, путем гидрогенолиза, обработки кислотой, основанием, гидридом, сульфидом. Подходящие аминозащитные группы описаны, например, в обзоре Т.^. Сгееие, Р.С.М. \УШ5. РгоЮсОуе Сгоирк ίη Огдаше 8уйЬе818, ^|1еу-1п1ег5С1епсе. 4* еййюи, 2007, в частности р. 696868.
Аминозащитные группы, которые могут быть использованы в способе в соответствии с настоящим изобретением, включают, например бензилоксикарбонильную (СЬ/) группу, которая может быть удалена, например, путем гидрогенолиза;
п-метоксибензилкарбонильную (Μοζ или МеО2) группу, которая может быть удалена, например, путем гидрогенолиза;
трет-бутилоксикарбонильную (Вос) группу, которая может быть удалена, например, путем обработки сильной кислотой, такой как НС1, Н3РО4 или СР3СООН;
трифторацетильную группу, которая может быть удалена, например, путем обработки основанием, таким как ЛаОН, К2СО3, Ск2СО3;
9-флуоренилметилоксикарбонильную (Ртос) группу, которая может быть удалена, например, путем обработки основанием, таким как пиперидин;
бензильную (Ви) группу, которая может быть удалена, например, путем гидрогенолиза; п-метоксибензильную (РМВ) группу, которая может быть удалена, например, путем гидрогенолиза; 3,4-диметоксибензильную (ΌΜΡΜ) группу, которая может быть удалена, например, путем гидрогенолиза;
п-метоксифенильную (РМР) группу, которая может быть удалена, например, путем обработки нитратом аммония церия(1У) (САЛ);
тозильную (Ток) группу, которая может быть удалена, например, путем обработки концентрированной кислотой, такой как НВг, Н2§О4, или путем обработки сильными восстанавливающими агентами, такими как натрий в жидком аммиаке, натрий нафталин;
группы, которые образуют с амином сульфонамиды, иные, чем То5-амиды, например включая 2-нитробензолсульфонамид (нозил) или о-нитрофенилсульфенил (Νρκ), которые могут быть удалены, например, путем обработки йодидом самария, гидридом трибутилолово;
бензилиденовую группу, которая может быть удалена, например, путем обработки трифторметансульфоновой кислотой, трифторуксусной кислотой, диметилсульфидом;
трифенилметильную (тритильную, Тг) группу, диметокситритильную (ΌΜΤ), которая может быть удалена, например, путем обработки;
кислотой, такой как трифторуксусная кислота;
предпочтительно трифторацетильную или трет-бутилоксикарбонильную (Вос).
В случае трифторацетила для осуществления удаления защитной группы у соединения формулы 11а и ПЬ для получения соединения формулы I в виде отдельного стереоизомера может быть использовано основание, например неорганическое, такое как ЛаОН, КОН, Ск2СО3 и К2СО3, или органическое основание, такое как этаноламин. В предпочтительном варианте осуществления изобретения используется неорганическое основание, такое как ЛаОН и К2СО3.
В случае трет-бутилоксикарбонила (Вос) для осуществления удаления защитной группы у соединения формулы 11а и ПЬ для получения соединения формулы I в виде отдельного стереоизомера может быть использована кислота, например неорганическая, такая как минеральная кислота, или органическая кислота. В предпочтительном варианте осуществления изобретения используется органическая кислота, такая как трифторуксусная кислота (ТФУ), или минеральная кислота, такая как ортофосфорная кислота.
Альтернативно, атом азота, к которому присоединен К, образует гетероциклическое кольцо, например атом азота, присоединенный к циклогексильной группе, является частью фталимидо кольца; удаляемый, например, путем обработки гидразином. В этом случае атом водорода у атома азота отсутствует (см. пример 17).
Удаление защитных групп у соединения формулы 11а приводит к соединению формулы I в виде единственного продукта. В случае удаления защитных групп у смеси соединения формулы На и соединения формулы ПЬ полученные продукты формул 1а и 1Ь подвергают кристаллизации/перекристаллизации и соединение формулы I получают выделением из смеси.
Было обнаружено, что в процессе проведения реакции удаления аминозащитной группы стереохимия атомов углерода циклогексильной группы с присоединенными тио-, гидрокси- и аминогруппой соответственно сохраняется такой же, как в аминозащищенных соединениях формул Па и ПЬ, используемых в качестве исходных продуктов.
Неожиданно было обнаружено, что соединение формулы I может быть кристаллизовано после выделения или даже непосредственно в реакционной смеси, полученной после удаления защитной группы у аминогруппы. Например, раствор соединения формулы I в виде отдельной стереоизомерной формы,
- 3 023273 полученный в органическом растворителе, предпочтительно полярном органическом растворителе, такой как СН2С12, обрабатывают антирастворителем, таким как простой эфир, например диизопропиловый эфир (ΌΙΡΕ) или трет-бутиловый метиловый эфир (МТВЕ), предпочтительно ΌΙΡΕ; или раствор соединения формулы I в виде отдельной стереоизомерной формы, полученной в органическом растворителе, предпочтительно полярном органическом растворителе, таком как СН2С12, обрабатывают после концентрирования органическим растворителем, предпочтительно спиртом, таким как н-бутанол; или выделенное сырое вещество соединения формулы I в виде отдельной стереоизомерной формы обрабатывают органическим растворителем, таким как простой эфир, например тетрагидрофуран (ТГФ), и, необязательно, обрабатывают антирастворителем, таким как простой эфир, например ΌΙΡΕ или ΜΤΒΕ. Соединение формулы I в виде отдельной стереоизомерной формы, может быть кристаллизовано и может быть выделено в кристаллической форме.
Кристаллизация упрощает выделение и обработку выделяемых веществ и обеспечивает превосходные возможности для последующей очистки продукта.
Кристаллические соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть подвергнуты дальнейшей очистке, такой как перекристаллизация, например, из органического растворителя, предпочтительно спирта, такого как н-бутанол.
(Пере)кристаллизация может быть повторена, если желательно, и может приводить к высоким выходам и превосходной очистке.
В табл. 1 показана удивительно высокая возможность очистки кристаллического соединения формулы I.
Таблица 1
Стадия реакции ВЭЖХ чистота (% площади) соединения формулы I Примеси КВТ 1,32 (% площади)
Завершение реакции после удаления защитных групп ИЬ 87, 3 4,2
После кристаллизации в ϋΟΜ/ΠΙΡΕ 95, 0 2,2
После 1_ои кристаллизации из н-ВиОН 99, 0 0, 6
После 2“ои кристаллизации из н-ВиОН 3 99, 1 <0, 15
ККТ=относительное время удерживание по данным ВЭЖХ по отношению к I.
Как ясно можно видеть из табл. 1 выше, чистота соединения формулы I после удаление защитных групп у соединения формулы Па повышалась от 87,3до 95,0% после кристаллизации и выделения из ЭСМ (ΟΗνΟ/ΏΓΡΕ. Чистота далее повышалась при (пере)кристаллизациях из н-бутанола до конечной чистоты выделенного соединения формулы I, равной 99,7%.
В табл. показано снижение содержания отдельных примесей и повышение общей чистоты выделяемого из маточного раствора соединения формулы I после перекристаллизации из н-бутанола.
Таблица 2
Начальная чистота (% площади по данным ВЭЖХ) Чистота после перекристаллизации из н- бутанола площади по данным ВЭЖХ)
Соединение I 96, 29 99, 03
Примеси 1 0, 61 0, 14
Примеси 2 1, 88 0, 54
Кристаллизация может быть усилена и ускорена за счет использования затравочных кристаллов. Затравочные кристаллы могут быть получены способами, проиллюстрированными здесь примерами. Способ кристаллизации и перекристаллизации соединения формулы I обеспечивает желаемую чистоту и является весьма полезным в промышленных масштабах. Исключаются трудоемкая и дорогая очистка с помощью хроматографии, что делает способ промышленно применимым.
- 4 023273
Еще более неожиданно кристаллизация соединения I приводит к повышению диастереомерной чистоты соединения формулы I, когда исходят из смеси соединения формулы I и соединения формулы 1Ь. Удаление защитных групп у смеси соединения формулы 11а и соединения формулы 11Ь и кристаллизация полученного твердого вещества из органических растворителей или смесей растворителей, таких как ΌΟΜ/ΟΙΡΕ, приводит к существенному повышению содержания диастереомеров. Повышение содержания диастереомеров становится еще более заметным, если осуществлять перекристаллизацию из органического растворителя, предпочтительно спирта, такого как н-бутанол.
В табл. 3 показано повышение хиральной чистоты соединения формулы I в виде кристаллической формы.
Таблица 3
Хиральная чистота, определенная с помощью хиральной ВЭЖХ (площадь %)
14-0- { [ (1Д, 2Д, 4А)-4- амино-2-гидрокси- циклогексилсульфанил]- ацетил}-мутилин (соединение I) 14-0-{ [ (15, 25, 45) -4- амино-2-гидрокси- циклогексилсульфанил]- ацетил}-мутилин (соединение 1Ь)
Кристаллизация из ϋΟΜ/ϋΙΡΕ 59 41
Кристаллизация из н-бутанола 93 7
Маточные жидкости 16 84
Из табл. 3 видно, что использование диастереомерной смеси соединений формулы Па и ПЬ на стадии удаления защитных групп и выделение полученных продуктов из реакционной смеси путем кристаллизации из ИСМ/ИГРЕ приводит к удивительному увеличению хиральности 59:41 в пользу соединения формулы I. Осуществление перекристаллизации полученной обогащенной смеси продуктов соединения формулы I и соединения формулы Ф из н-бутанола приводит к существенному и еще более удивительному обогащению в пользу соединения формулы I в выделенном продукте (93:7). В противоположность выделенному продукту, обогащенному соединением формулы I, н-бутанольная маточная жидкость содержит почти исключительно соединение формулы Ф (84%).
Необязательно, перекристаллизация может быть повторена до достижения желаемой оптической чистоты.
Удивительные свойства соединения формулы I в виде кристаллической формы, которые показаны в табл. 1-3, являются чрезвычайно полезными при получении фармацевтического соединения.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I в виде отдельного стереоизомера кристаллической формы.
Неожиданно были выделены и охарактеризованы методом рентгеновской порошковой дифрактометрии две различные кристаллические формы соединения формулы I.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилину кристаллической формы 1, например, где кристаллическая форма 1 охарактеризована с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии с пиками 2-тета при (интенсивность, ±0,2, среди прочих):
10,6, 11,1, 12,0, 14,3, 15,1, 16,1, 21,1; такие как:
10.6, 11,1, 12,0, 14,3, 15,1, 16,1, 18,2, 19,2, 20,7, 21,1, 21,3, 21,8, 22,6, 23,5, 24,7, 28,2, 30,2.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилину кристаллической формы 2, полученному в виде н-бутанольного сольвата 1:1, например, который характеризуется с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии с пиками 2-тета при (интенсивность, ±0,2, среди прочих):
9,8, 11,1, 13,1, 14,1, 17,6, 19,7, 22,2; такие как:
9.6, 9,8, 11,1, 13,1, 14,1, 16,0, 17,6, 19,7, 22,2, 22,7, 23,0.
Содержание н-бутанола в 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилине кристаллической формы 2 составляет между 10 и 18% масс/масс, обычно между 11 и 14% мас./мас.
Соединение формулы I предпочтительно выделяют в виде соли, такой как фармацевтически приемлемая соль. Такие соли представляют собой предпочтительно соли аммония, а именно соли добавления
- 5 023273 кислот аминогруппы, присоединенной к циклогексильному кольцу, и включают ацетаты, лактаты, например Ь-лактаты, или малеаты, например гидромалеаты.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I в виде отдельного стереоизомера и в виде соли, например кристаллической соли, где соединение формулы I представлено в виде отдельного стереоизомера; соль предпочтительно представляет собой ацетат, лактат, например Ь-лактат, или малеат, например гидромалеат.
Кристаллические соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением в виде отдельного стереоизомера формулы I, например в виде соли, используются в фармацевтической композиции.
В соответствии со следующим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей кристаллический 14-0-{[((1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексил)сульфанил]ацетил}мутилин или включающей необязательно кристаллический, ацетат, лактат или гидромалеат 14-0-{[((1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексил)сульфанил]ацетил}мутилина в виде активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Полученные таким образом соединения формулы I в свободной форме и в виде отдельного стереоизомера могут быть преобразованы в соль путем добавления кислоты к свободному основанию соединения формулы I. Например, соединение формулы I может быть растворено или суспендировано, или получено в растворенной или суспендированной форме в органическом растворителе, предпочтительно растворителе или смеси растворителей, такого как спирт, например метанол, этанол; галогенированный углеводород, например дихлорметан; простой эфир, например тетрагидрофуран, ацетат, такой как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат; смесь растворителей из спирта с ацетатом, такая как метанол/изопропилацетат, смесь растворителей из галогенированного углеводорода с ацетатом, такая как дихлорметан/изопропилацетат, смесь растворителей из простого эфира с ацетатом, такая как тетрагидрофуран/изопропилацетат, и в полученную смесь добавляют кислоту, например органическую кислоту или неорганическую (минеральную) кислоту, например, уксусную кислоту, молочную кислоту, например Ь-молочную кислоту, малеиновую кислоту. Соединение формулы I может быть получено и может быть выделено в виде соли, например кристаллической соли.
Было обнаружено, что на стадии образования соли стереохимия атомов углерода циклогексильного кольца, к которому присоединены тио-, гидрокси- или аминогруппа, сохраняется и остается такой же, как в соединении формулы I в свободной форме.
Выделение фармацевтически активного соединения, как описано в \У0 2008/113089, пример I и !а соответственно, является удобным; но выделение в соответствии с настоящим изобретением в виде кристаллической соли, такой как соединение формулы I в виде кристаллической соли, намного более удобно. Например, повышенная чистота и неожиданно улучшенная стабильность кристаллической соли в соответствии с настоящим изобретением являются очень важными и полезными при получении фармацевтических композиций, предназначенных для использования в ветеринарии и у людей. Кристаллические соли соединения формулы I демонстрируют улучшенную стабильность относительно соответствующих аморфных форм и выделяются с химической и хиральной чистотой >90%, например даже >95%.
В табл. 4 показаны сравнительные данные по стабильности соответствующих кристаллических и аморфных солей соединения I.
Таблица 4
Ппощадь% 14-О-{ [(1 К,2В,4В)-4-амино-2-гидрокси-циклогексилсульфанил]- ацетил}-мутилина (соединение I) по данным ВЭЖХ при 60°С
Ацетат (форма В) Ацетат Ь-Лакгат Ь-Лактат Г идро- малеат Гидро- малеат
Кристал- лическая Аморфная Крисика- лическая Аморфная Кристал- лическая Кристал- лическая
Исход- ная 99,5 99,3 99,4 99,5 99,7 99,6
28 д 98,9 96,3* 98,3 96,3 98,7 70,9*
* Образец полностью не растворился в воде через 28 дней (28 д) и поэтому анализировали суспензию.
Растворимость фармацевтически активного соединения является важным свойством для доступности ίη νίνο, например пероральной биодоступности. Для внутривенного применения растворимость выбранной формы, например соли, также весьма важна, и является желательным иметь препараты без сложных технологий или эксципиентов.
Растворимость солей кристаллического ацетата, лактата и (гидро)малеата по настоящему изобретению в воде и разбавителе на водной основе, таком как 0,9% раствор ЫаС1, или в биорелевантной среде, такой как РаББШ (РаЧеб 5>1а1е БгшиШеб БИехОпб Р1шб) и РеББШ (Реб 5>1а1е БгшиЫеб !ηΐοχΙίηα1 Р1шб),
- 6 023273 является неожиданно высокой, что делает кристаллические соли по настоящему изобретению еще более фармацевтически целесообразными.
Противомикробная, например антибактериальная, активность 14-0-{[(4-амино-2гидроксициклогексил)сульфанил]ацетил}мутилинов была описана в АО 2008/113089. Например, соединения по настоящему изобретению, например соединение формулы I, показывает противомикробную, например антибактериальную, активность против грамположительных бактерий, таких как коагулазо положительные стафилококки, например золотистый стафилококк и стрептококк, например пневмококк, например проявляя МИК <0,4 мкг/мл против золотистого стафилококка АТСС49951 и пневмококка АТСС49619. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) была определена в соответствии с рекомендациями СЬ81.
В соответствии со следующим аспектом настоящее изобретение относится к кристаллическому 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилину в виде ацетата кристаллической формы А, например, который характеризуется с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии пиками 2-тета при (интенсивность, ±0,2, среди прочих):
7,0, 7,7, 11,6, 12,1, 12,6, 13,5, 13,7, 15,4, 15,7, 16,9, 17,3, 19,0, 19,9, 21,1, 23,4, 24,2, 24,4; такие как:
7,0, 7,7, 11,6, 12,1, 12,6, 13,5, 13,7, 14,1, 15,4, 15,7, 16,5, 16,9, 17,3, 19,0, 19,6, 19,9, 20,1, 21,1, 22,2, 22,5, 23,4, 24,2, 24,4, 26,7, 29,1, 29,6, 31,0.
В соответствии со следующим аспектом настоящее изобретение относится к кристаллическому 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилину в виде ацетата кристаллической формы В, например, который характеризуется с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии пиками 2-тета при (интенсивность, ±0,2, среди прочих):
10,3, 10,7, 12,7, 14,3, 15,5, 16,0, 17,2, 19,5, 20,6, 22,9; такие как:
9,0, 10,3, 10,7, 12,7, 14,3, 15,5, 16,0, 17,2, 19,5, 20,6, 21,7, 22,3, 22,7, 22,9, 24,4.
В соответствии со следующим аспектом настоящее изобретение относится к кристаллическому 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилину в виде Ь-лактата кристаллической формы 1, например, который характеризуется с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии пиками 2-тета при (интенсивность, ±0,2, среди прочих):
7,0, 11,6, 12,0, 12,5, 13,4, 13,6, 13,9, 15,3, 16,8, 18,8, 19,5, 19,8, 20,9, 23,3, 23,9, 24,2; такие как:
7,0, 7,6, 11,6, 12,0, 12,5, 13,4, 13,6, 13,9, 15,3, 15,5, 16,8, 17,2, 18,8, 19,5, 19,8, 20,0, 20,9, 22,0, 22,4,
22.7, 23,3, 23,9, 24,2; 25,3, 28,9, 29,4, 30,8.
В соответствии со следующим аспектом настоящее изобретение относится к кристаллическому 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде гидромалеата кристаллической формы 1, например, который характеризуется с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии пиками 2-тета при (интенсивность, ±0,2, среди прочих):
7,0, 11,3, 11,7, 12,5, 13,5, 13,8, 15,3, 16,7, 18,3, 19,4, 19,7, 21,1, 22,2, 23,8, 23,9; такие как:
7,0, 11,3, 11,7, 12,5, 13,3, 13,5, 13,8, 14,1, 15,3, 16,7, 17,2, 18,0, 18,3, 19,4, 19,7, 20,4, 21,1, 21,9, 22,2,
22.8, 23,8, 23,9, 24,9, 27,1, 27,8, 28,7, 29,3, 30,6, 30,8.
Соединение формулы I в виде (кристаллического) свободного основания проявляет такой же уровень фармацевтической активности, такой как противомикробная активность, что и соединение по настоящему изобретению в виде (кристаллической) соли.
Соединение формулы 11а в виде отдельного стереоизомера или смесь соединения формулы 11а и соединения формулы ПЬ могут быть получены, по мере необходимости, например, в соответствии, например, по аналогии с общеизвестным способом.
Предпочтительно соединение формулы 11а в виде отдельного стереоизомера или смесь соединения формулы 11а и соединения формулы 11Ь получают путем конденсации аминогидроксимеркаптоциклогексанового соединения формулы 111а или смеси соединения формулы 111а и соединения формулы 111Ь, где аминогруппа защищена аминозащитной группой, с активированным 14-0-ацетилмутилином.
В соответствии со следующим аспектом настоящее изобретение относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, где соединение формулы 11а или смесь соединения формулы 11а и соединения формулы 11Ь получают путем конденсации либо соединения формулы 111а
либо смеси соединения формулы 111а и соединения формулы 111Ь
- 7 023273 он
Η
Соответственно, где К имеет значения, указанные выше, с активированным 14-О-АКТ-ацетилмутилином формулы
где АКТ представляет собой активирующую группу, необязательно мезил, безил, тозил, или -О-АКТ представляет собой галоген; необязательно 14-О-АКТ-ацетил-мутилин представляет собой соединение формулы
и выделение из реакционной смеси полученных либо соединения формулы 11а, либо смеси соединения формулы На и соединения формулы 1ГЬ.
Соединения формулы ГГГа, где К имеет значения, указанные выше, являются новыми и также составляют часть настоящего изобретения.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы ГГГа в виде отдельной стереоизомерной формы.
В соединении формулы ГГГа атомы углерода циклогексильного кольца, к которому присоединены гидроксигруппа, аминогруппа и тиогруппа, все имеют К конфигурацию, и поэтому соединение формулы ГГГа представляет собой необязательно аминозащищенный (1К,2К,4К)-4-амино-2-гидрокси-1меркаптоциклогексан; и в соединении формулы ГГГЬ соответственно атомы углерода циклогексильного кольца, к которому присоединены гидроксигруппа, аминогруппа и тиогруппа, все имеют δ конфигурацию, и поэтому соединение формулы ГГГЬ представляет собой необязательно аминозащищенный (18,2§,4§)-4-амино-2-гидрокси-1-меркаптоциклогексан.
Реакция конденсации соединения формулы ГГГа или смеси соединения формулы ГГГа и соединения формулы ГГГЬ соответственно, где К имеет значения, указанные выше, с активированным 14-О-АКТ-ацетил-мутилином, где АКТ имеет значения, указанные выше, для получения соединения формулы ГГа или смеси ГГа и ГГЬ, где К имеет значения, указанные выше, может быть осуществлена, по мере необходимости, например, соответственно, например, аналогично общеизвестному способу, такому как в стандартных условиях, известных для этих реакций; например, в присутствии основания, например сильного неорганического основания, подобного гидроксиду, такому как ЫаОН, например, в двухфазной системе, и, если реакцию осуществляют в двухфазной системе, предпочтительно в присутствии катализатора, такого как катализатор фазового переноса, например бензил-трибутиламмоний хлорид. Реакция конденсации также может быть осуществлена в системе отдельного растворителя, например в органическом растворителе, таком как галогенированный углеводород, например хлорбензол, дихлорметан, ароматический растворитель, такой как толуол, нитрил, такой как ацетонитрил или простой эфир, например трет-бутил-метиловый эфир, тетрагидрофуран, в присутствии основания, предпочтительно органического основания, такого как ИВИ.
Предпочтительно реакцию конденсации осуществляют в органическом растворителе, например аполярном растворителе, таком как простой эфир, например трет-бутилметиловый эфир (МТВЕ), или полярном растворителе, таком как галогенированный углеводород, например дихлорметан; предпочтительно в присутствии водного раствора основания, такого как водный ЫаОН; или в присутствии основания в органическом растворителе, такого как ИВИ, ΌΒΝ, предпочтительно в присутствии катализатора фазового переноса в случае использования водного раствор основания, такого как бензилтрибутиламмоний хлорид.
Было обнаружено, что в процессе реакции конденсации стереохимия атомов углерода циклогексильной группы, к которой присоединены тио-, гидрокси- и аминогруппа, сохраняется и остается такой
- 8 023273 же, как в соединении формулы 111а и соединении формулы ШЬ соответственно, используемых в качестве исходного продукта.
Соединение формулы 111а в виде отдельного стереоизомера или смеси соединения формулы 111а и соединения формулы ШЬ соответственно могут быть получены, по мере необходимости, например, соответственно, например, аналогично общеизвестному способу. Предпочтительно соединение формулы 111а или смесь соединения формулы 111а и соединения формулы 111Ь соответственно получают путем удаления защитной группы тиола в аминогидрокси-меркаптоциклогексане, где обе группы, аминогруппа и тиоловая группа, защищены.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, где соединение формулы 111а или смесь соединения формулы 111а и соединения формулы 111Ь получают путем удаления тиоловой группы, либо в соединении формулы 1Уа
либо в смеси соединения 1Уа и соединения формулы 1УЬ
соответственно, где К имеет значения, указанные выше; и
К.! представляет собой защитную группу тиола, и выделение из реакционной смеси полученных либо соединения формулы 111а, либо смеси соединения формулы 111а и соединения формулы 111Ь соответственно.
Защитная группа тиола, например, в значении К! в соединении формулы 1Уа и 1УЬ в соответствии с настоящим изобретением включает, например
-(С1-6)алкил, где алкил необязательно дополнительно замещен, например далее замещен (С6 -12)арилом, таким как фенил, такой как тритил; например, который может быть удален с помощью сильной кислоты или обработкой Α§ΝΟ3;
-(С1-6)алкилкарбонил, например ацетил, например, который может быть удален обработкой с помощью основания, такого как метоксид натрия, -(С6-12)арилкарбонил, такой как бензоил, например, который может быть удален путем обработки восстанавливающим агентом, таким как ΌΙΒΑΒ, или путем обработки основанием, таким как гидразин, предпочтительно -С(=О)-(С6-12)арил; более предпочтительно бензоил.
Подходящие защитные группы для серы, например, описаны в Т.У. Сгееие, Р.С.М. ХУиК РгоЮсОус Сгоирк ίη Огдашс ЗуШЬеЖ, УПеу-Шещаепсе, 4'1' Εάίίίοη, 2007, в частности р. 647-695.
В соединении формулы 1Уа атомы углерода циклогексильного кольца, к которому присоединены гидроксигруппа, аминогруппа и тиогруппа, все имеют К конфигурацию, и поэтому соединение формулы 1Уа представляет собой амино- и тиозащищенный (1К,2К,4К)-4-амино-2-гидрокси-1меркаптоциклогексан; и в соединении формулы 1УЬ атомы углерода циклогексильного кольца, к которому присоединены гидроксигруппа, аминогруппа и тиогруппа, все имеют δ конфигурацию, и поэтому соединение формулы 1УЬ представляет собой амино- и тиозащищенный (1Б,2Б,4Б)-4-амино-2-гидрокси1-меркаптоциклогексан.
Было обнаружено, что в процессе реакции удаления защитных групп тиола стереохимия атомов углерода циклогексильной группы, к которой присоединены тио-, гидрокси- и аминогруппа, сохраняется и остается такой же, как в соединении формулы 1Уа и соединении формулы 1УЬ соответственно, используемых в качестве исходного продукта.
Удаление защитных групп у тиоловой группы осуществляют в зависимости от ситуации, например с использованием отщепляющего агента, например гидразингидрата. Реакцию удаления защитных групп осуществляют в органическом растворителе, таком как галогенированный углеводород, например хлорбензол, дихлорметан, ароматический растворитель, такой как толуол, нитрил, такой как ацетонитрил или простой эфир, например трет-бутил-метиловый эфир, тетрагидрофуран. Для минимизации образования дисульфида удаление защитных групп, необязательно, осуществляют в присутствии антиоксиданта или восстанавливающего агента, например дитиотреитола (ΌΤΤ).
Соединение формулы 1Уа или смесь соединения формулы 1Уа и соединения формулы 1УЬ соответственно могут быть получены в зависимости от ситуации, например аналогично обычному способу или как здесь описано, например в разделе Примеры.
- 9 023273
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I в виде отдельного стереоизомера, включающему использование соединения формулы Па в виде отдельного стереоизомера, или смеси соединения формулы 11а и соединения формулы ПЬ соответственно, и/или включающему использование соединения формулы 111а в виде отдельного стереоизомера или смеси соединения формулы 111а и соединения формулы ШЬ соответственно и/или использование соединения формулы 1Уа в виде отдельного стереоизомера или смеси соединения формулы 1Уа и соединения формулы 1УЬ соответственно в качестве промежуточного соединения; и к соединению формулы 11а в виде отдельного стереоизомера, и/или соединению формулы 111а в виде отдельного стереоизомера, и/или соединению формулы 1Уа в виде отдельного стереоизомера для применения в качестве промежуточного соединения в способе получения соединения формулы I в виде отдельного стереоизомера.
В соответствии со следующим аспектом настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I в виде отдельного стереоизомера, включающему конденсацию соединения формулы 111а в виде отдельного стереоизомера, или смеси соединения формулы 111а и соединения формулы ШЬ соответственно, где К имеет значения, указанные выше, с активированным 14-О-АКТ-ацетилмутилином, где АКТ является активирующей группой, такой как мезил, безил или тозилгруппа, или -О-АКТ представляет собой галоген, предпочтительно АКТ представляет собой тозильную группу, например, соединение формулы Ток-РЬЕИ, для получения соединения формулы 11а или смесь соединения формулы 11а и соединения формулы ПЬ соответственно, где К имеет значения, указанные выше;
необязательно выделение соединения формулы 11а в виде отдельного стереоизомера или смеси соединения формулы 11а и соединения формулы ПЬ соответственно, где К имеет значения, указанные выше, полученные из реакционной смеси;
удаление функциональной аминогруппы в полученных соединениях формулы 11а в виде отдельного стереоизомера в смеси соединения формулы 11а и соединения формулы ПЬ соответственно, где К имеет значения, указанные выше; и выделение соединения формулы I в виде отдельного стереоизомера, необязательно в виде соли, из реакционной смеси, необязательно, путем перекристаллизации, и, если желательно преобразование соединения формулы I в виде отдельного стереоизомера, полученного в свободной форме, в соединение формулы I в солевой форме в виде отдельного стереоизомера, или наоборот;
где необязательно соединение формулы Ша в виде отдельного стереоизомера или смесь соединения формулы Ша и соединения формулы ШЬ соответственно, где К имеет значения, указанные выше, получают путем удаления защитных групп у тиоловой функциональной группы в соединении формулы Аа в виде отдельного стереоизомера или в смеси соединения формулы Аа и соединения формулы IУЬ, где К и К1 определены выше.
В качестве аминозащитной группы в соединении формул Па, ПЬ, Ша, ШЬ, Аа или IУЬ могут быть использованы общеизвестные аминозащитные группы, предпочтительно трифторацетильная или третбутоксикарбонильная группа. При необходимости, аминозащитная группа К в соединении формул Па, ПЬ, Ша, ШЬ, Аа или IУЬ может быть изменена таким образом, что атом углерода циклогексильного кольца, к которой присоединена аминогруппа, не меняет своей конфигурации, т.е. не изменяет стереохимию, например, путем удаления защитных групп у аминогруппы, с последующей защитой с отличающейся аминозащитной группой.
Способы по настоящему изобретению позволяют выделить соединения формулы I в виде отдельного стереоизомера кристаллической формы. С одной стороны, способ контролирует, когда исходят из хиральных чистых исходных материалов, стереохимию и выходы продуктов в виде отдельных стереоизомеров, в соответствии с чем нет необходимости в усложненных способах разделения смесей диастереомеров и изомеров положения, таких как хроматография, например нормально фазовая или хирально фазовая, например хиральная ВЭЖХ, например, описанные в \УО 2008/113089, что является большим преимуществом по отношению к промышленно применимому способу. Обнаружение кристаллического соединения формулы I является ключевым в изобретении и позволяет осуществить идеальный контроль химической чистоты. В связи с наблюдаемыми желаемыми выходами кристаллических форм соединения формулы I способы по настоящему изобретению являются чрезвычайно приемлемыми для получения лекарственного средства, когда подходящий/хороший выход необходим с экономической точки зрения, и контроль чистоты имеет важное значение для конечного качества активного фармацевтического ингредиента (АР^.
С другой стороны, способы в соответствии с настоящим изобретением контролируют даже более неожиданно хиральную чистоту соединения формулы I опять по причине неожиданных свойств кристаллического соединения I. Неожиданные свойства кристаллического соединения I позволяют исходить из намного менее дорогих диастереомерных смесей. Хиральная чистота контролируется по кристаллическому соединению I, таким образом, соединение I выделяют в виде кристаллического твердого продукта, и количество нежелаемого диастереомера в маточной жидкости понижено.
- 10 023273
Соединения формулы I в кристаллической форме никаким образом не описаны в \7О 2008/113089. В примере 1 стадии В в \7О 2008/113089 смесь 14-О-{[(1К, 2К, 4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина (соединение I по настоящему изобретению) и 14-О-{[(18,28,48)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина выделена в виде аморфной пены. В примере 1А в \7О 2008/113089 описано разделение диастереомеров посредством хиральной хроматографии, и разделенные 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин (соединение I по настоящему изобретению) и 14-О-{[(18,28,48)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин (соединение 1Ь по настоящему изобретению) вновь выделяют в виде аморфной пены.
Неожиданные свойства кристаллического соединения I, контролирующие химическую и хиральную чистоту соединения I, являются чрезвычайно ценными при получении фармацевтического активного соединения для введения людям или животным.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к новым кристаллическим формам 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде ацетата, Ь-лактата или гидромалеата. 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-Амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин может быть преобразован в формы кристаллических солей с использованием способа кристаллизации в органической среде с образующим соль агентом. Способ получения новых кристаллических солей может быть усилен и ускорен за счет использования затравочных кристаллов. Затравочные кристаллы могут быть получены показанными в примерах способами.
Было обнаружено, что кристаллические соли по настоящему изобретению сохраняют стереохимию соединения формулы I в свободном виде в виде отдельного стереоизомера. Кристаллические соли в соответствии с настоящим изобретением имеют явные неожиданные преимущества, т.е. обладают повышенной стабильностью по сравнению с соответствующими формами аморфных солей, как, например, это видно из табл. 4.
Кроме того и довольно неожиданно, гигроскопичность кристаллической соли по настоящему изобретению, предпочтительно соли Ь-лактата и ацетата кристаллической формы В, является незначительной в соответственных интервалах уровней влажности, т.е. при соответственной влажности между 0-80% поглощение воды ниже 2%, что делает соли в сочетании с превосходной химической стабильностью фармацевтически приемлемыми.
Кристаллические соли по настоящему изобретению имеют желаемую и соответствующую химическую и хиральную чистоту, обладают лучшей стабильностью по сравнению с аморфными лиофилизованными формами, удобны при хранении и получении фармацевтических композиций. Форма кристаллической соли соединения формулы I не была описана ранее, например, в \7О 2008/113089.
В целом, формы кристаллических солей соединения формулы I обладают превосходной чистотой, а наблюдаемая стабильность не только превосходит стабильность форм аморфных солей, но и представляется абсолютно фармацевтически выгодной при нормальных условиях хранения.
Как здесь используется, в виде отдельного стереоизомера обозначается форма, когда соединение показывает диастереомерный или энантиомерный избыток >90% указанной стереохимии.
Особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают соединения по примерам 1-17, например, соединение, выбранное из группы, включающей трет-бутил [(1К,3К,4К)-3-гидрокси-4-меркаптоциклогексил]карбамат,
14-О-{[(1К,2К,4К)-4-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин,
14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин, кристаллическая форма 1,
14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин, кристаллическая форма 2,
2,2,2-трифтор-М-[(1К,3К,4К)-3-гидрокси-4-меркаптоциклогексил]ацетамид,
14-О-{[(1К,2К,4К)-4-[(2,2,2-трифторацетил)амино]-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин,
14-О-{ [(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин ацетат, кристаллическая форма А,
14-О-{ [(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин ацетат, кристаллическая форма В,
14-О-{ [(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин Ь-лактат, кристаллическая форма 1,
14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин гидромалеата, в виде кристаллической формы 1,
14-О-{[(1К,2К,4К)-4-этоксикарбониламино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин, и
14-О-{[(1К,2К,4К)-2-гидрокси-4-(фталимидо-Ы-ил)циклогексилсульфанил]ацетил}мутилин.
- 11 023273
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлены данные порошковой дифрактограммы 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина, форма 1.
На фиг. 2 показана порошковая дифрактограмма 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина, форма 2.
На фиг. 3 показана порошковая дифрактограмма 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде ацетата, форма А.
На фиг. 4 показана порошковая дифрактограмма 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде ацетата, форма В.
На фиг. 5 показана порошковая дифрактограмма 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде Ь-лактата, форма 1.
На фиг. 6 показана порошковая дифрактограмма 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде гидромалеата, форма 1.
Способ синтеза соединения формулы I, исходя из хиральных предшественников 11а, 111а и ГУа, представлен на схеме реакции 1.
Схема реакции 1
он Удаление защитной группы у атома серы растворитель для агента по удалению защитной группы
Конденсация основный растворитель 14-О'АКТ-ацетил-мутилина
Растворитель для агента по удалению защитной группы
Удаление аминозащитной группы
Образование сопи .ΡΐΈυ А/*
ΤΊΕΙΙ 5 АлМ
Гт Растворитель для уксусной 0
кислоты или ί-молочной кислоты
или малеиновой кислоты
ΝΗ, нн2
Кристаллический ацетат или выделение в виде
кристаллический к-лактат или твердого продукта
кристаллический гидромалеат
На схеме реакции 1 К представляет собой аминозащитную группу и Κι представляет собой защитную группу серы и определены выше.
Способ синтеза соединения формулы I, исходя из смесей 11а и 1ГЬ, Ша и ШЬ и 1Уа и 1УЬ, представлен на схеме реакции 2.
- 12 023273
На схеме реакции 2 К представляет собой аминозащитную группу и К! представляет собой защитную группу серы (К и К! имеют значения, указанные выше).
В данном документе, включая примеры и включая схемы реакций 1-6, используются следующие аббревиатуры:
°С - градусы Цельсия;
!Н ЯМР - спектроскопия протонного ядерного магнитного резонанса;
13С ЯМР - спектроскопия углеродного ядерного магнитного резонанса;
|α|·, - угол специфического оптического вращения при 589 нм;
ΒηΒιι3ΝΟ - бензилтрибутиламмоний хлорид;
Вос - трет-бутоксикарбонил; й - дни;
ЭСМ - СН2С12;
ΌΙΒΆΒ - диизобутилалюминий гидрид;
ΌΒΝ - 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен;
ΌΒυ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
ΌΙΡΕ - диизопропиловый эфир;
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ΌΜΤΡ - диметилтиоформамид;
ΌΡΡΆ - дифенилфосфорил азид;
ΌΤΤ - 1,4-дитио-ОЬ-треитол;
ΕδΙ - электрораспылительная ионизация;
ЕЮАс - этилацетат;
ОР - стекловолокно; ч - часы;
гептан - н-гептан;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
- 13 023273
КР - Карл Фишер;
М - молярность;
тСРВА - метахлорпероксибензойная кислота;
МТВЕ - метиловый трет-бутиловый эфир; мин - минуты;
Μδ - масс спектроскопия; т/ζ - соотношение масса/заряд;
1-ВиОН - трет-бутиловый спирт;
ВРАС1 - тетра-н-бутиламмоний хлорид;
РРСО8Н - тиобензойная кислота; г1 - комнатная температура;
ТСХ - тонкослойная хроматография ТЕА;
Εΐ3Ν - триэтиламин;
ТФУ - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
VI - масса;
мас./мас. - масса/масса;
ХРРЭ - порошковая рентгенография.
Массовый стрип-анализ, как указано в примерах, определяется следующим образом: содержание аликвоты партии или всей партии определяется путем удаления растворителя и определения содержания с помощью ВЭЖХ или ЯМР, используя внутренний или внешний стандарт и/или вычитая идентифицированные примеси из соединения. В случае аликвоты обратная экстраполяция к общей массе/объем не осуществляется.
Линейной промывкой, как указано в примерах, является система промывки с помощью соответствующего растворителя, чтобы минимизировать потери продукта и вводимых веществ.
Ток-РЬЕи представляет собой соединение формулы
РЬЕИ представляет собой остаток формулы
Соединение, предложенное в настоящем изобретении, указывается здесь также как соединение(я) по (в соответствии с) настоящему(им) изобретению(ем), и способ, предложенный в настоящем изобретении, указывается здесь также как способ(ы) по (в соответствии с) настоящему(им) изобретению(ем).
Соединение по настоящему изобретению может быть получено, в зависимости от ситуации, например, аналогично общеизвестному способу или как здесь описано.
В следующих примерах все температуры даны в градусах Цельсия (°С) и являются нескорректированными.
Используемые здесь аббревиатуры определены выше (после схемы реакции 2).
- 14 023273
Примеры
Пример 1.
трет-Бутил [(1К,3К,4К)-3-гидрокси-4-меркаптоциклогексил]карбамат
3,94 кг {(1К,2К,4К)-4-[(трет-бутоксикарбонил)-амино] -2-гидроксициклогексил}бензолкарботиоата и 37 л СН2С12 загружали в сосуд и полученную смесь перемешивали при температуре 15-25°С. К смеси добавляли 0,39 кг 1,4-дитио-ЭЬ-треитола (10 мас.%) и промывали с помощью 2 л СН2С12. В полученную смесь добавляли 0,84 кг моногидрата гидразина. Полученную смесь перемешивали при температуре 18-22°С в течение 3 ч и протекание реакции отслеживали с помощью ВЭЖХ. После завершения взаимодействия добавляли 39 л 1 М раствора фосфорной кислоты и полученную смесь перемешивали в течение еще 15-30 мин. Две образовавшиеся фазы разделяли и полученную органическую фазу промывали с помощью 39 л 1 М раствора фосфорной кислоты, затем 39 л 1%-ного водного раствора ЫаС1. Полученный органический слой упаривали в вакууме при температуре <40°С, к упаренному остатку добавляли 20 л СН2С12 и полученную смесь опять упаривали. К полученному упаренному остатку добавляли еще 8 л СН2С12 и полученную смесь упаривали досуха.
Получали 2,89 кг трет-бутил [(1К,3К,4К)-3-гидрокси-4-меркаптоциклогексил]карбамата в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-йб, м.д.) δ 6,79 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,99 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 3,34-3,24 (м, 1Н), 3,14-3,04 (м, 1Н), 2,37 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 2,00-1,89 (м, 1Н), 1,87-1,82 (м, 1Н), 1,73-1,67 (м, 1Н), 1,47-1,04 (м, 12Н).
Пример 2.
22-О-Тозилплеуромутилин
22-О-Тозилплеуромутилин является известным в литературе соединением. Тем не менее, далее представлен способ его получения.
Раствор 13,0 кг плеуромутилина и 6,57 кг 4-толуолсульфонил хлорида в 42,1 л СН2С12 при температуре от 10 до 15°С обрабатывали 9,1 л 5,7 М водного раствора ЫаОН в течение 20 мин, поддерживая температуру <25°С. Полученную суспензию не совсем белого цвета нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч и реакцию проводили до полного завершения, что определялось с помощью ВЭЖХ. После завершения взаимодействия полученную смесь охлаждали до температуры от 20 до 30°С, разбавляли 52 л СН2С12, перемешивали при температуре от 15 до 25°С в течение 10 мин и полученные слои разделяли. Полученную органическую фазу промывали несколько раз 52 л воды до достижения рН водного слоя <9. Полученный органический слой упаривали до 4 объемов и азеотропно высушивали два раза с помощью 52 л СН2С12. К полученному раствору добавляли по каплям 52 л гептана и полученный раствор упаривали при температуре <40°С до приблизительно 4 объемов. К полученному концентрату добавляли 52 л гептана и полученную суспензию перемешивали при температуре от 20 до 25°С в течение от 2 до 2,5 ч, фильтровали, полученную лепешку на фильтре промывали с помощью 39 л гептана и отжимали досуха на фильтре. Твердый продукт сушили в вакууме при температуре <40°С в течение по меньшей мере 12 ч.
Получали 16,9 кг 22-О-тозилплеуромутилина в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-йб, м.д., среди прочих) δ 7,81 (д, 2Н), 7,47 (д, 2Н), 6,14-6,0 (м, 1Н), 5,54 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,08-4,99 (м, 2Н), 4,70 (АВ, 1=16,2 Гц, 2Н), 3,41 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 2,41 (с, 4Н), 1,04 (с, 3Н), 0,81 (д, 3Н), 0,51 (д, 3Н).
- 15 023273
Пример 3.
14-О-{[(1К,2К,4К)-4-трет-Бутоксикарбониламино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин
4,75 кг тозилата плеуромутилина (Ток-РЬЕИ) и 44,4 л МТВЕ загружали в реакционный сосуд, в полученную смесь добавляли 0,31 кг бензил-три-н-бутиламмоний хлорида и промывали с помощью 2,4 л МТВЕ. В полученную смесь добавляли 20 л 1 М водного раствора №ЮН и 2,84 кг трет-бутил [(1К,3К,4К)-3-гидрокси-4-меркаптоциклогексил]карбамата и полученную смесь перемешивали при температуре от 17 до 23°С в течение 3 ч. После завершения взаимодействия (определено с помощью ВЭЖХ) образовавшиеся два слоя разделяли и нижний водный слой удаляли. Полученную органическую фазу промывали с помощью 19 л 1 М водного раствора №ЮН. два раза 20 л 0,1 М фосфорной кислоты, 20 л 10%-ного водного раствора NаНСОз и два раза 20 л воды. Полученные органические жидкости упаривали, полученный концентрат обрабатывали 7,46 кг 2-пропанола, полученную смесь опять упаривали и сушили в вакууме при температуре <40°С. Получали 6,66 кг 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-третбутоксикарбониламино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде пены белого цвета.
Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6, м.д., среди прочих) δ 6,78 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,22-6,08 (м, 1Н), 5,55 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,13-5,02 (м, 2Н), 4,95 (д, 1=5 Гц, 1Н), 4,52 (д, 1=6 Гц, 1Н), 3,36 (АВ, 1=15 Гц, 2Н), 2,40 (с, широкий, 1Н), 2,15-2,0 (м, 3Н), 1,9-1,8 (м, 1Н), 1,35 (с, 9Н), 0,81 (д, 1=7 Гц, 3Н), 0,62 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).
Μδ (Е8Г, г/моль): т/ζ 653 |\1·2Νι|'.
Пример 4.
14-О-{[(1К,2К,4К)-4-Амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин, кристаллическая форма 2
Стадия А. 14-О-{[(1К, 2К, 4К)-4-Амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин кристаллической формы 1.
6,6 кг 14-О-{ [(1К,2К,4К)-4-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина и 13,2 л изопропанола загружали в реакционный сосуд и перемешивали при температуре от 20 до 25°С. Добавляли 11,20 кг 85%-ной фосфорной кислоты и полученную смесь нагревали приблизительно при 50°С в течение по меньшей мере 16 ч. Полученную смесь анализировали на завершение взаимодействия с помощью ВЭЖХ. После завершения взаимодействия смесь охлаждали до температуры от 20 до 25°С и добавляли 52 л СН2С12. Полученную смесь охлаждали до температуры от 0 до 5°С и добавляли 51 л 30%-ного водного раствора К2СО3 в течение 1 ч при температуре <25°С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 30 мин и определяли рН водного слоя. В полученную смесь добавляли еще 15 л 30%-ного водного раствора К2СО3 при температуре <25°С, полученную смесь перемешивали при температуре от 15 до 25°С в течение 30 мин и полученные две фазы разделяли. Полученную водную фазу экстрагировали 51 л СН2С12 и объединенные органические фазы промывали с помощью 51 л очищенной воды. Полученную смесь упаривали до объема 25 л, добавляли 33,6 кг СН2С12 и полученную смесь упаривали до 25 л. К полученному концентрату добавляли 33,6 кг СН2С12 и полученную смесь упаривали до 10 л. Полученный концентрированный остаток охлаждали до температуры от 18 до 22°С и добавляли 50 л диизопропилового эфира в течение периода в 1 ч. Полученную взвесь перемешивали при температуре от 15 до 25°С в течение минимум 2 ч, фильтровали и полученное твердое вещество промывали с помощью 10 л диизопропилового эфира и сушили.
Получали 3,79 кг 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина кристаллической формы 1.
Стадия В. 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-Амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин, кристаллическая форма 2.
Для последующей очистки, 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин со стадии А и 18,75 л н-бутанола нагревали при температуре от 88 до 92°С до полного раство- 16 023273 рения и перемешивали в течение от 30 до 60 мин. Полученной смеси давали охладиться до температуры от 40 до 45°С в течение по меньшей мере 2 ч и далее перемешивали при данной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали и полученный осадок промывали с помощью 3,75 л н-бутанола, затем 3,75 л МТВЕ. Указанный способ очистки повторяли и полученный продукт сушили в вакууме при температуре <40°С.
Получали 3,27 кг кристаллического 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина кристаллической формы 2 в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, С1ХТ. м.д., среди прочих) δ 6,51-6,44 (м, 1Н), 5,78 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,38-5,20 (м, 2Н), 3,48-3,40 (м, 1Н), 3,36 (д, 1=7 Гц, 1Н), 3,25 (АВ, 1=15 Гц, 2Н), 2,92-2,82 (м, 1Н), 2,6-2,5 (м, 1Н), 1,45 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 0,88 (д, 1=7 Гц, 3Н), 0,73 (д, 1=8 Гц, 3Н).
Μδ (ΕδΙ, г/моль): т/ζ 508 [М+Н]+.
Пример 5.
14-0-{[(1К,2К,4К)-4-Амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин, кристаллическая
сульфанил]ацетил}мутилина в 9 л СН2С12 при температуре от 15 до 25°С добавляли 1,8 л ТФУ при температуре от 15 до 25°С и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакции смесь упаривали в вакууме и полученный концентрированный остаток подвергали азеотропной сушке с использованием всего 9 л СН2С12. Полученный концентрат растворяли в 4,5 л СН2С12, полученный раствор охлаждали до температуры от 0 до 5°С и рН устанавливали равным рН 11 с помощью 3,6 л водного раствора К2С03 (2,5 М). Двухфазную полученную смесь нагревали до температуры от 15 до 20°С и перемешивали в течение от 5 до 10 мин. Полученные слои разделяли, полученную водную фазу экстрагировали 1,8 л СН2С12, полученные органические фазы объединяли, промывали с помощью 2,3 л Н20, сушили над Να2δ0.·ι и упаривали досуха в вакууме при температуре <40°С. Получали сырой 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин.
Выход: 744 г.
Для последующей очистки применяли следующий способ.
К 744 г сырого 14-0-{[(1К,2К,4К)-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина добавляли 2,23 л ТГФ и полученную суспензию перемешивали при температуре от 15 до 25°С в течение 60 мин. В полученную смесь добавляли 7,44 л МТВЕ в течение от 15 до 30 мин, полученную суспензию выдерживали в течение 60 мин и фильтровали в атмосфере азота. Собранные твердые вещества промывали с помощью всего 3 л МТВЕ и отжимали досуха на фильтре в атмосфере азота в течение 1,5 ч.
Получали 626 г 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексил-сульфанил]ацетил}мутилина кристаллической формы 1.
Спектр ’Н ЯМР подтверждал структуру 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина. ЯМР спектр 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина описан в примере 4.
Пример 6.
14-0-{[(1К,2К,4К)-4-[(2,2,2-Трифторацетил)амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин.
45,3 г {(1К,2К,4К)-4-[(2,2,2-трифторацетил)амино]-2-гидроксициклогексил}бензолкарботиоата и 453 мл СН2С12 помещали в колбу и полученную смесь дегазировали при температуре 15-25°С с помощью аргона в течение 25 мин. В полученную смесь добавляли по каплям 12,79 г моногидрата гидразина, затем
90.6 мл СН2С12 линейной промывки. Полученную смесь перемешивали при температуре от 20 до 25°С в течение 2 ч и протекание реакции отслеживали с помощью ТСХ до завершения. После завершения взаимодействия полученную смесь охлаждали до температуры от 15 до 20°С и промывали с помощью
158.6 мл 2 М раствора НС1. Объединенные фазы разделяли, полученную водную фазу возвращали в ре- 17 023273 акционный сосуд, добавляли 158,6 мл насыщенного водного раствора ЫаС1 и полученную смесь вновь экстрагировали 2x78,8 мл СН2С12. Полученные объединенные органические фазы промывали с помощью
90,6 мл насыщенного водного раствора ЫаС1 и полученный органический слой упаривали до 2 объемов в вакууме при температуре <40°С. К полученному концентрату добавляли 226,5 мл СН2С12 и полученную смесь упаривали до 2 объемов. К полученному концентрату добавляли 362,4 мл СН2С12.
Массовый стрип-анализ полученной смеси осуществляли для определения содержания 2,2,2-трифтор-Н-[(1К,3К,4К)-3-гидрокси-4-меркаптоциклогексил]ацетамида, и был определен выход в
27,1 г.
Раствор 2,2,2-трифтор-Н-[(1К,3К,4К)-3-гидрокси-4-меркаптоциклогексил]ацетамида (содержащий
27,1 г), полученный, как описано выше, дегазировали с помощью аргона. Добавляли 56,5 г тозилата плеуромутилина, затем 54,3 мл СН2С12 линейной промывки и полученную смесь перемешивали при температуре от 20 до 25°С в течение 15 мин. В полученную смесь в течение 30 мин добавляли 34,0 г ΌΒυ, растворенного в 34 мл СН2С12 и полученную смесь перемешивали при температуре от 20 до 25°С в течение 1 ч до полного завершения реакции. Полученную смесь промывали с помощью 2x222,5 мл 2 М Н2§04, затем 2x222,5 мл 5%-ного водного раствора №НС03, и полученную смесь упаривали досуха в вакууме при температуре 40°С.
Получали 72,7 г 14-0-{[(1К,2К,4К)-[(2,2,2-трифторацетил)амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде пены не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-й6, м.д., среди прочих) δ 9,31 (д, 1Н,), 6,15 (дд, 1=17,8 Гц, 1=11,1 Гц, 1Н), 5,55 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,17-5,02 (м, 3Н, Н-20), 5,53 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 3,80-3,60 (м, 1Н), 3,50-3,20 (м, 4Н), 2,65-2,41 (м, 2Н), 2,29-1,84 (м, 6Н), 1,80-1,40 (м, 6Н), 1,40-1,17 (м, 9Н), 1,17-0,95 (м, 5Н), 0,82 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,63 (д, 1=5,8 Гц, 3Н).
Стадия А. 2,2,2-Трифтор-М-[(1К,3К,4К)-3-гидрокси-4-меркаптоциклогексил]ацетамид.
5,79 г {(1К,2К,4К)-4-[(2,2,2-трифторацетил)амино]-2-гидроксициклогексил}бензолкарботиоата растворяли в 81 мл дихлорметана, добавляли 1,67 г (1,62 мл) гидразингидрата и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. В полученную смесь добавляли 40 мл 1 М НС1 и двухфазную полученную смесь энергично перемешивали в течение 10 мин. Фазы разделяли и полученную органическую фазу промывали с помощью 4 0 мл 1 М НС1. Полученные объединенные водные слои насыщали ЫаС1 и промывали с помощью 30 мл ЭСМ; полученные объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали досуха.
Получали 3,41 г 2,2,2-трифтор-И-[(1К,3К,4К)-3-гидрокси-4-меркаптоциклогексил]ацетамида в виде бесцветных кристаллов.
Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-й6, м.д., среди прочих) δ 9,31 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,12 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 3,823,6 (м, 1Н), 3,24-3,09 (м, 1Н), 2,62-2,5 (м, 1Н), 2,40 (с, широкий, 1Н), 2,03-1,84 (м, 2Н), 1,74-1,71 (м, 1Н), 1,47-1,21 (м, 3Н).
Стадия В. 14-0-{ [(1К,2К,4К)-[(2,2,2-Трифторацетил)амино]-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин.
5,91 г 2,2,2-трифтор-Ы-[(1К,3К,4К)-3-гидрокси-4-меркаптоциклогексил]ацетамида и 11,78 г тозилата плеуромутилина растворяли в 82,5 мл ЭСМ и полученный раствор дегазировали с помощью аргона в течение 20 мин. В полученную смесь в течение 30 мин добавляли 6,91 г ΌΒυ в 27,5 мл ЭСМ. После завершения взаимодействия (контроль с помощью ТСХ) в полученную смесь добавляли 25 мл 2 М НС1 и полученную смесь энергично перемешивали в течение 10 мин. Полученные фазы разделяли, полученную органическую фазу промывали с помощью 12,5 мл 2 М НС1 и далее 25 мл 5%-ным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Из полученного фильтрата упаривали в вакууме растворитель.
16,8 г 14-0-{ [(1К,2К,4К)-4-[(2,2,2-трифторацетил)амино]-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина получали в виде бесцветной пены (вещество содержало тозилатную соль ΌΒυ и остаточный ЭСМ).
Спектр 'Н ЯМР подтверждал структуру 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-[(2,2,2-трифторацетил)амино]-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина. ЯМР спектр 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-[(2,2,2трифторацетил)амино]-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина описан в примере 6, способ 1.
- 18 023273
Пример 7.
14-О-{[(1К,2К,4К)-4-Амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин, кристаллическая
сульфанил]ацетил}мутилина, 419, 9 мл метанола и 168 мл воды помещали в колбу и полученную смесь нагревали до температуры от 40 до 45°С. В полученную смесь добавляли 67,3 г К2СО3 и полученную смесь перемешивали при температуре от 40 до 45°С в течение 5 ч. Протекание реакции отслеживали с помощью ВЭЖХ до завершения. После завершения взаимодействия полученную смесь охлаждали до температуры от 20 до 25°С, добавляли 588 мл СН2С12 и 588 мл 2 М фосфорной кислоты и полученную смесь перемешивали при температуре от 20 до 25°С в течение 15 мин. Полученную смесь фильтровали бифазно, разделяли и полученный органический слой экстрагировали 588 мл 1 М фосфорной кислоты. Объединенные фазы разделяли и к полученным объединенным водным (продукт) слоям добавляли 588 мл СН2С12 и полученную смесь охлаждали до температуры от 10 до 15°С. В полученную смесь добавляли по каплям 6 М №ЮН при температуре <25°С до достижения рН>9 (потребовалось 275 мл). Полученную смесь фильтровали бифазно и полученные слои разделяли. Полученный органический (продукт) слой упаривали приблизительно до 5 объемов в вакууме при температуре <40°С, добавляли 176 мл мл СН2С12 и полученную смесь упаривали еще раз до 2 объемов в вакууме при температуре <40°С. К полученному концентрату добавляли по каплям 323,5 мл н-бутанола, полученную смесь упаривали до 5 объемов в вакууме при температуре <40°С и полученный концентрат перемешивали при температуре от 20 до 25°С в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали, полученный осадок промывали с помощью
117,6 мл н-бутанола и полученное твердое вещество сушили в течение ночи в вакууме при температуре 40°С, получая 44,2 г 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина кристаллической формы 2.
44,2 г сырого 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина помещали в чистый сосуд и добавляли 221 мл н-бутанола. Полученную смесь нагревали до от 88 до 92°С, перемешивали в течение 40 мин, давали охладиться с постоянной скоростью в течение 3 ч до температуры от 40 до 45°С и перемешивали в течение еще 2 ч. Полученную смесь фильтровали, промывали с помощью 44,2 мл н-бутанола, затем 44,2 мл МТВЕ и сушили в вакууме при температуре <40°С.
37,6 г кристаллического 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина кристаллической формы 2 получали в виде кристаллического твердого продукта белого цвета.
Спектр 1Н ЯМР подтверждал структуру 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина. ЯМР спектр 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина описан в примере 4.
Пример 8.
трет-Бутил [(1К,3К,4К)-3-гидрокси-4-меркаптоциклогексил]карбамат и трет-бутил [(1δ,3δ,4δ)-3гидрокси-4 -меркаптоциклогексил] карбамат
В колбу помещали 7,22 г смеси {(1К,2К,4К)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2гидроксициклогексил}бензолкарботиоата и {(18,28,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2гидроксициклогексил}бензолкарботиоата и 72 мл СН2С12 и полученную смесь перемешивали при температуре 15-25°С. Полученную смесь дегазировали с использованием аргона в течение интервала времени в 20 мин. В полученную смесь добавляли 0,72 г 1,4-дитио-ЭЬ-треитола и добавляли по каплям 1,5 г моногидрата гидразина. Протекание реакции отслеживали с помощью ТСХ до завершения. После завершения взаимодействия (2,5 ч) в полученную смесь добавляли 72 мл 1 М раствора фосфорной кислоты и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Объединенные фазы разделяли, нижнюю органическую фазу промывали с помощью 72 мл 1 М фосфорной кислоты, затем 72 мл 1%-ного раствора №С1,
- 19 023273 сушили над безводным сульфатом магния (10 г), фильтровали и твердый продукт промывали с помощью 2x10 мл СН2С12. Полученную смесь упаривали в вакууме при температуре <40°С. Получали 5,01 г смеси трет-бутил [(1К,3К,4К)-3-гидрокси-4-меркаптоциклогексил]карбамата и трет-бутил [(18,38,48)-3гидрокси-4-меркаптоциклогексил]карбамата в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-а6, м.д., среди прочих) δ 6,79 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,01 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,40-3,20 (м, 1Н), 3,1-3,0 (м, 1Н), 2,38 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 2,01-1,78 (м, 2Н), 1,73-1,61 (м, 1Н), 1,47-1,01 (м, 12Н).
Пример 9.
14-О-{[(1К,2К,4К)-4-трет-Бутоксикарбониламино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин и 14-О-{[(18,28,48)-4-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}-
В колбу помещали 9,68 г тозилата плеуромутилина и 101 мл МТВЕ и полученную смесь дегазировали при комнатной температуре с использованием аргона в течение от 5 до 10 мин. В полученную смесь добавляли при перемешивании 0,64 г хлорида бензил-три-н-бутиламмония, 4,72 г смеси трет-бутил [(1К,3К,4К)-3-гидрокси-4-меркаптоциклогексил]карбамата и трет-бутил [(18,38,48)-3-гидрокси-4меркаптоциклогексил]карбамат и 40 мл 1 М водного раствора ЫаОН. Полученную смесь перемешивали при температуре 20-25°С и протекание реакции отслеживали с помощью ВЭЖХ до завершения. После завершения взаимодействия (1 ч) полученные слои разделяли и нижний водный слой удаляли. Полученную органическую фазу промывали с помощью 40 мл 1 М водного раствора ЫаОН, 2x40 мл 0,1 М фосфорной кислоты, затем 40 мл 10%-ного раствора ЫаНСО3 и 40 мл Н2О. Полученные органические жидкости упаривали и сушили в вакууме при температуре <40°С. Получали 11,88 г смеси 14-О-{[(1К,2К,4К)4-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина и 14-О-{[(18,28,48)4-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде пены белого цвета (без поправки на остатки растворителя)
Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-а6, м.д., среди прочих) δ 6,79 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,22-6,07 (м, 1Н), 5,55 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,12-4,96 (м, 3Н), 4,54 (д, 1=6 Гц, 1Н), 3,55-3,24 (м, 4Н), 2,54-2,50 (м, 1Н), 2,41 (с, широкий, 1Н), 2,23-1,80 (м, 5Н), 1,71-1,56 (м, 3Н), 1,56-1,43 (м, 2Н), 1,42-1,31 (м, 14Н), 1,31-1,18 (м, 4Н), 1,10-0,91 (м, 5Н), 0,82 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,63 (д, 1=5,8 Гц, 3Н).
Пример 10.
14-О-{[(1К,2К,4К)-4-Амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин, кристаллическая
гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина и 14-О-{[(18,28,48)-4-трет-бутоксикарбониламино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина (с поправкой на остатки растворителя) и 24 мл изо- 20 023273 пропанола и полученную смесь перемешивали. В полученную смесь добавляли 12 мл 85% фосфорной кислоты и полученную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. После завершения взаимодействия, определенного с помощью ВЭЖХ, полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 119 мл СН2С12. Полученную смесь охлаждали до температуры от 0 до 5°С и добавляли по каплям в течение 1 ч 119 мл 30%-ного водного раствора К2СО3. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и давали отстояться. Образовавшиеся фазы разделяли и полученные нижний органический (продукт) слой удаляли. Полученный водный слой (измеренный рН 10) экстрагировали 119 мл СН2С12 и полученные объединенные органические фазы промывали с помощью 119 мл Н2О. Полученную органическую фазу упаривали до приблизительно 5 объемов, добавляли 59 мл СН2С12 и полученную смесь упаривали опять до приблизительно 5 объемов. К полученному концентрату вновь добавляли 59 мл дихлорметана и полученную смесь упаривали до 2 объемов. К полученному концентрату при перемешивании добавляли по каплям 119 мл диизопропилового эфира в течение интервала времени в 1 ч. Получали густой маслянистый осадок, который становился кристаллами белого цвета через приблизительно 1 ч. Полученную смесь перемешивали при температуре от 15 до 25°С в течение 2 ч, фильтровали, полученный осадок промывали с помощью 24 мл диизопропилового эфира и отжимали досуха на фильтре. Получали 8,28 г (без поправки на остатки растворителя) смеси 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина и 14-О-{ [(18,2§,4§)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде твердого продукта (соотношение 59:41).
В колбу помещали 8,28 г полученной сырой смеси и 41 мл н-бутанола и полученную смесь нагревали при температуре от 88 до 92°С при перемешивании в течение 30 мин. Полученной смеси давали охладиться до комнатной температуры в течение приблизительно 3 ч. При температуре ~50°С наблюдалось начало образования осадка и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь фильтровали и полученный осадок промывали с помощью 16,6 мл н-бутанола, затем 16,6 мл МТВЕ и сушили в вакууме при температуре <40°С. Получали 4,27 г 14-О-{[(1К,2К,4К)-4амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде кристаллического твердого продукта белого цвета кристаллической формы 2. Оптическая чистота была определена равной 93% с помощью хиральной ВЭЖХ и химическая чистота была 99,14% площади, определенная с помощью ОФ ВЭЖХ.
Кроме того, сравнение оптического вращения оригинального образца 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина с оптическим вращением 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина, полученного, как описано выше, также подтверждало хиральную чистоту; ([α]Β (СНС13)=+24,9° по сравнению с +25,9° для оригинального образца).
Полученные после перекристаллизации в н-бутаноле маточные жидкости упаривали досуха с получением пены белого цвета. Получали 3,67 г смеси 14-О-{[(18,2§,4§)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина и 14-О-{ [(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина (соотношение 8 4,0:16,0; определено с помощью хиральной ВЭЖХ).
Спектр 1Н ЯМР подтверждал структуру 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина. ЯМР спектр 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина описан в примере 4.
Пример 11.
Ацетат 14-О-{ [(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексил-сульфанил]ацетил}мутилина, кристал-
К суспензии 615 г 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексил-сульфанил]ацетил}мутилина в 12,3 л метилацетата при температуре от 50 до 55°С добавляли 62 мл воды и полученный мутный раствор осветляли с помощью фильтровальной бумаги ОР. Полученный фильтраты нагревали при температуре от 50 до 55°С (прозрачный раствор), добавляли 123 мл уксусной кислоты, полученную смесь перемешивали при температуре от 50 до 55°С в течение 25 мин, охлаждали до температуры от 15 до 25°С в течение 80 мин и далее охлаждали до температуры от 0 до 5°С в течение 60 мин. Полученной суспензии давали отстояться при температуре от 0 до 5°С в течение 80 мин, фильтровали и лепешку на фильтре промывали с помощью 3,08 л метилацетата. Лепешку на фильтре отжимали досуха на фильтре в атмосфере азота в течение 2 ч. Получали 574,1 г 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде ацетата в виде кристаллического тонкого белого порошка кристаллической формы А.
Спектр 1Н ЯМР подтверждал структуру ацетата 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина. ЯМР спектр ацетата 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2- 21 023273 гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина описан в примере 12.
Пример 12.
Ацетат 14-0-{ [(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина, кристал-
К суспензии 3260 г 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в 56,8 л изопропилацетата добавляли 10 г затравочных кристаллов 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина кристаллической формы В. Кристаллизация протекает также и без затравочных кристаллов. Полученную суспензию перемешивали при температуре от 20 до 25°С в течение >10 мин. В полученную смесь добавляли 353 мл уксусной кислоты и полученную смесь перемешивали при температуре от 20 до 25°С в течение 1 ч и исследовали на завершение реакции и полиморфную форму с помощью ΧΚΡΌ. Полученную суспензию перемешивали в течение еще 1 ч при температуре от 20 до 25°С, фильтровали и полученную лепешку на фильтре два раза промывали по 2,84 л изопропилацетата. Полученное твердое вещество сушили в вакууме при температуре 50°С в течение по меньшей мере 12 ч.
Получали 3,15 кг ацетата 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде кристаллического белого твердого продукта кристаллической формы В.
Способ 2.
В 6 мл метанола растворяли 2,00 г 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина. В полученную смесь одной порцией добавляли 0,338 мл уксусной кислоты и полученный раствор перемешивали в течение 15 мин. В полученную смесь добавляли 30 мл изопропилацетата в течение 30 мин и полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин. Полученную взвесь нагревали при 30°С, отгоняли 15 объемов и осуществляли 3 отгонки (по 3 объема каждый раз) изопропилацетата. Полученную взвесь фильтровали и полученный осадок белого цвета отделяли, промывали с помощью изопропилацетата и сушили в течение ночи. Получали 1,74 г ацетата {[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина кристаллической формы В в виде кристаллического твердого продукта белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Д6, м.д., среди прочих) δ 6,16-6,10 (м, 1 ч), 5,54 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,09-5,02 (м, 2Н), 3,42 (д, 1=6 Гц, 1Н), 3,37 (АВ, 1=15 Гц, 2Н), 3,29-3,25 (м, 1Н), 2,77-2,67 (м, 1Н), 2,55-2,5 (м, 1Н), 2,40 (с, широкий, 1Н), 2,23-2,12 (м, 1Н), 2,12-2,03 (м, 3Н), 2,03-1,95 (м, 1Н), 1,94-1,85 (м, 1Н), 1,77 (с, 3Н), 1,77-1,71 (м, 1Н), 1,7-1,57 (м, 2Н), 1,52-1,43 (м, 1Н), 1,43-1,37 (м, 1Н), 1,36 (с, 3Н), 1,37-0,96 (м, 10Н), 0,81 (д, 1=7 Гц, 3Н), 0,62 (д, .1=7 Гц, 3Н).
Пример 13.
Ь-Лактат 14-0-{ [(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина, кристал-
гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина и 1,1 л ЕЮАс. Полученную суспензию нагревали до 50°С и выдерживали до растворения. В полученную смесь добавляли 1 экв. 98% Ь-молочной кислоты и полученную смесь постепенно охлаждали до температуры 25°С в течение 3 ч.
Необязательно добавляли затравочные кристаллы Ь-лактата 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина. Кристаллизация протекает также и без затравочных кристаллов.
Полученную суспензию перемешивали при температуре 20-25°С в течение ночи и затем охлаждали до температуры 5°С в течение 1 ч. Полученный осадок выделяли путем фильтрования и сушили в вакууме при температуре 40°С в течение ночи.
Получали 23,7 г Ь-лактата 14-0-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина кристаллической формы 1.
- 22 023273 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, м.д., среди прочих) δ 6,13 (дд, 1=11 и 18 Гц, 1Н), 5,54 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,10-5,01 (м, 2Н), 4,53 (д, широкий, 1Н), 3,60 (дд, 1=7 и 14 Гц, 1Н), 3,40 (АВ, 1=15 Гц, 2Н), 2,93 (м, 1Н), 2,55-2,48 (м, 1Н), 2,39 (с, широкий, 1Н), 1,36 (с, 3Н), 1,09 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,04 (с, 3Н), 0,81 (д, 1=7 Гц, 3Н), 0,61 (д, 1=7 Гц, 3Н).
Пример 14.
Гидромалеат 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина, кри-
гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина и 110 мл ЕЮАс. Полученную суспензию нагревали до 80°С и выдерживали до растворения. В полученную смесь помещали 10,8 мл 1 М малеиновой кислоты в ТГФ и полученной смеси давали охладиться до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании. Необязательно добавляли затравочные кристаллы гидромалеата 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина. Кристаллизация протекает также и без затравочных кристаллов. 6,16 г 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде кристаллической соли гидромалеата кристаллической формы 1 выделяли путем фильтрования и сушили в течение 6 ч в вакууме.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, м.д., среди прочих) δ 6,13 (дд, 1=11 и 18 Гц, 1Н), 6,00 (с, 2Н), 5,54 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,10-5,01 (м, 2Н), 4,54 (д, 1=6 Гц, 1Н), 3,40 (ΑΒ, 1=15 Гц, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 2,56-2,49 (м, 1Н), 2,40 (с, широкий, 1Н), 1,36 (с, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 0,81 (д, 1=7 Гц, 3Н), 0,61 (д, 1=7 Гц, 3Н).
Способ замещения аминозащитной группой К соединения формулы Ι показан на схеме реакции 3.
На схеме реакции 3 К представляет собой аминозащитную группу, определенную выше. Пример 15.
14-О-{[(1К,2К,4К)-4-[(2,2,2-Трифторацетил)амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}-
сульфанил]ацетил}мутилина и 10 мл ЭСМ при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали. В полученную смесь добавляли по каплям 0,41 мл триэтиламина, затем 0,29 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и полученную смесь перемешивали до завершения реакции (определялось с помощью ТСХ). Полученную смесь промывали с помощью 10 мл 0,1 М НС1, затем 10 мл 5% NаНСОз и 10 мл воды и упаривали досуха.
Получали 1,20 г 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-[(2,2,2-трифторацетил)амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде пены.
Спектр ’Н ЯМР подтверждал структуру 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-[(2,2,2-трифторацетил)амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина. ЯМР спектр 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-[(2,2,2трифторацетил)-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина описан в примере 6.
- 23 023273
Пример 16.
14-О-{[(1К,2К,4К)-4-Этоксикарбониламино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин
В колбу при комнатной температуре помещали 1 г 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина и 10 мл ЭСМ и полученную смесь перемешивали. В полученную смесь добавляли по каплям 0,41 мл триэтиламина, затем 0,2 мл этилхлорформиата и полученную смесь перемешивали до завершения реакции (определялось с помощью ТСХ). Полученную смесь промывали с помощью 10 мл 0,1 М НС1, затем 10 мл 5% ЛаНСО3 и 10 мл воды и упаривали досуха.
Получали 1,05 г 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-этоксикарбониламино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде пены.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, м.д., среди прочих) δ 7,07 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,16 (дд, 1=17,6 Гц, 1=11,0 Гц, 1Н), 5,55 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 5,13-4,96 (м, 3Н), 4,54 (д, 1Н, 1=5,8 Гц), 4,00-3,89 (кв, 2Н), 3,56-3,14 (м, 5Н), 2,51-2,36 (м, 2Н), 2,18-1,80 (м, 5Н), 1,80-1,40 (м, 5Н), 1,40-0,88 (м, 17Н), 0,82 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,63 (д, 1=5,8 Гц, 3Н).
Пример 17.
14-О-{[(1К,2К,4К)-2-Гидрокси-4-(фталимидо-Л-ил)циклогексилсульфанил]ацетил}мутилин
г 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина и 40 мл толуола помещали в колбу при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали. В полученную смесь добавляли по каплям 0,41 мл триэтиламина, затем 0,30 г фталевого ангидрида и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником и удаляли воду с помощью насадки Дина-Старка до завершения реакции (определялось с помощью ВЭЖХ). Полученную смесь промывали с помощью 10 мл 0,1 М НС1, затем 10 мл 5% ЛаНСО3 и 10 мл воды, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха.
Получали 0,87 г 14-О-{[(1К,2К,4К)-2-гидрокси-4-(фталимидо-Лил)циклогексилсульфанил]ацетил}мутилина в виде кристаллов бледного белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, м.д., среди прочих) δ 7,9-7,7 (м, 4Н), 6,17 (дд, 1=17,6 Гц, 1=11,2 Гц, 1Н), 5,58 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 5,16-5,06 (м, 3Н), 4,54 (д, 1Н, 1=6,0 Гц), 4,13-4,01 (м, 1Н), 3,62-3,29 (м, 4Н), 2,69-2,60 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,30-1,80 (м, 8Н), 1,80-1,15 (м, 12Н), 1,1-0,9 (м, 4Н), 0,83 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,65 (д, 1=5,8 Гц, 3Н).
Способ получения исходного продукта формулы !Уа, используемого для получения соединений формулы Ша, представлен на схеме реакции 4.
- 24 023273
На схеме реакции 4 К представляет собой аминозащитную группу и К! представляет собой защитную группу серы и определены выше.
Пример 18.
{(1К,2К,4К)-4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2-гидроксициклогексил}бензолкарботиоат.
Стадия А. трет-Бутил циклогекс-3-енил-1(К)-карбамат.
А. Получение соли циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты
В колбу помещали 1000 г рацемической циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты и добавляли 5 объемов ацетона. Полученную смесь перемешивали, нагревали при температуре от 55 до 60°С и перемешивали в течение 30 мин. В полученную смесь добавляли по каплям в течение приблизительно 25 мин 960,5 г (8)-(-)-α- метилбензиламина в 2 объемах ацетона. Получали прозрачный раствор оранжевого цвета и его медленно охлаждали. Кристаллизация начиналась при температуре 53°С (через 30 мин). Полная кристаллизация протекала через ~1 ч при температуре 49°С. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры в течение еще 3 ч на ледяной бане, затем перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1,5 ч. Полученный осадок отфильтровывали и промывали с помощью ацетона. Получали α-метилбензиламиновую соль циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты, как показано на схеме реакции выше.
Выход (влажный): 1966,9 г; оптическое вращение: 20[а]с=+8,05° (с=1, МеОН).
B. Разделение солей.
В 10-литровый сосуд помещали 1966,9 г (влажной) соли со стадии А и 3,8 объемов ацетона и полученную смесь нагревали при температуре от 55 до 60°С. Когда продукт растворялся, полученную смесь перемешивали в течение еще 15 мин и затем медленно охлаждали до комнатной температуры. Кристаллизация начиналась через 1 ч 10 мин (53°С). Полученную смесь охлаждали до температуры от 20 до 25°С в течение 4,5 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1,5 ч. Полученный осадок отфильтровывали и промывали с помощью ацетона. Получали α-метилбензиламиновую соль циклогекс3-ен-1-карбоновой кислоты, обогащенную К-изомером.
Выход (влажный): 1143 г; оптическое вращение: 20[а]с=+20,65° (с=1, МеОН).
Стадию В повторяли до достижения требуемого оптического вращения (20[а]с>40°).
C. Циклогекс-3-ен-1(К)-карбоновая кислота
579,6 г (8)-(-)-а-метилбензиламиновой соли циклогекс-3-ен-1(К)-карбоновой кислоты и 5 объемов МТВЕ помещали в колбу при температуре 20-25°С и полученную смесь перемешивали. В полученную смесь добавляли 10 объемов 1 М НС1, полученную смесь перемешивали в течение 5-10 мин и образовывались два слоя. Полученные слои разделяли и водный слой экстрагировали МТВЕ. Полученные органи- 25 023273 ческие слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора. Полученную органическую фазу сушили над Ν;·ι2δΟ4. фильтровали и полученную лепешку на фильтре промывали с помощью МТВЕ. Из полученного фильтрата в вакууме удаляли растворитель. Получали циклогекс-3-ен-1(К)карбоновую кислоту в виде прозрачного масла.
Выход: 301,78 г.
Оптическое вращение 20[а]с=+83,1° (с=1, СНС13).
Циклогекс-3-ен-1(К)-карбоновая кислота может быть получена аналогично способу, описанному ЗсЬ^айг, Н.М.; е1 а1. 1АС8, 1978, 100, 5199-5203.
Ό. Перегруппировка Курциуса для получения трет-бутил циклогекс-3-енил-(К)-карбамата
В колбу помещали 305 г циклогекс-3-ен-1(К)-карбоновой кислоты и 10 объемов толуола при температуре 20-25°С и полученную смесь перемешивали. В полученную смесь добавляли по каплям в течение 15 мин 1,1 эквивалентов триэтиламина и полученную смесь перемешивали в течение еще 20 мин. В полученную смесь добавляли по каплям в течение приблизительно 20 мин 1,05 экв. ИРРА, и температура повышалась до 95°С (экзотермическая реакция) с интенсивным выделением газа. Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин и нагревали при температуре кипения. Протекание реакции отслеживали с помощью 1Н ЯМР измерений до полного завершения. Полученную смесь охлаждали до температуры 80°С в течение 35 мин и по каплям добавляли в течение 10 мин 5 экв. трет-бутанола, затем 7,65 г СиС1. Полученную смесь нагревали до температуры 100°С и перемешивали в течение еще 40 мин. Протекание реакции отслеживали с помощью 1Н ЯМР измерений до полного завершения. Полученную смесь охлаждали и в течение 10 мин добавляли 5 объемов насыщенного водного раствора NаНСΟ3. Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин и оставляли на ночь. Полученную смесь фильтровали и оставшийся твердый продукт два раза промывали толуолом. Органические слои разделяли и водный слой промывали два раза толуолом. Все полученные органические слои объединяли, промывали с помощью Н2О и растворитель удаляли в вакууме. Получали трет-бутил циклогекс-3-енил-1(К)-карбамат в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. Выход сырого продукта: 479,7 г.
Полученный сырой трет-бутил циклогекс-3-енил-1(К)-карбамат подвергали хроматографии. Для 160 г сырого продукта колонку наполняли 1,5 кг силикагеля, используя 2,5 л циклогексана, и сверху наполняли песком. Сырой продукт загружали в 0,8 л смеси 5% ЕЮАс/циклогексан. Через колонку пропускали следующую градиентную систему, каждый раз собирая отдельные фракции:
2% ЕЮАс/циклогексан (9x0,8 л фракции),
5% ЕЮАс/циклогексан (7x0,8 л фракции),
10% ЕЮАс/циклогексан (4x0,8 л фракции).
Общий выход после хроматографии: 81,3% от теоретического.
Ή ЯМР (СИС13, 500 МГц, м.д.): δ 5,64-5,67 (м, 1Н), 5,56-5-60 (м, 1Н), 4,54 (с, широкий, 1Н), 3,77 (с, широкий, 1Н), 2,32-2,34 (м, 1Н), 2,07-2,17 (м, 2Н), 1,81-1,87 (м, 2Н), 1,48-1,56 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н).
13С ЯМР (СИС13, 500 МГц, м.д.): δ 155,3, 126,9, 124,5, 79,1, 45,7, 32,1, 28,4, 23,6.
Стадия В. трет-Бутил (1К,3К,68)-(7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-ил)карбамат
В сосуд помещали 4500 г тСРВА (70%) и 24 л мл СН2С12 и полученную смесь охлаждали до температуры 15°С. Добавляли по каплям в течение приблизительно 30 мин 3000 г трет-бутил циклогекс-3енил-1(К)-карбамата в 4,5 л СН2С12, поддерживая температуру от 15 до 25°С. В полученную смесь добавляли 1,5 л СН2С12 и полученную смесь перемешивали при температуре от 20 до 25°С в течение 1 ч и нагревали до температуры кипения (40°С) в течение 2 ч. После завершения взаимодействия ('Н ЯМР контроль) смесь охлаждали до температуры от -5 до 0°С, перемешивали в течение ночи и полученный твердый осадок отфильтровывали и промывали с помощью СН2С12. Полученный фильтрат промывали 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия для удаления пероксидов, 10%-ным водным раствором NаНСΟ3 до достижения рН>7 в водной фазе и водой. Полученную органическую фазу упаривали до минимального объема и добавляли 15 л толуола и полученную смесь упаривали опять до минимального
- 26 023273 объема. Этот способ выделения повторяли еще два раза, получали 2,63 кг (выход 2,05 кг с поправкой на остаточные тСВА и толуол) трет-бутил (1К,3К^)-(7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-ил)карбамата в виде раствора в толуоле.
Ή ЯМР (200 МГц, СОСк м.д.) δ 4,85 (д, 1=7 Гц, 1Н), 3,6-3,54 (м, 1Н), 3,10 (с, широкий, 2Н), 2,231,99 (м, 2Н), 1,92-1,67 (м, 2Н), 1,54-1,27 (м, 11Н).
Стадия С. {(1К,2К,4К)-4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2-гидроксициклогексил}бензолкарботиоат
В сосуд помещали 2630 г (уточненные 2050 г) трет-бутил (1К,3К^)-(7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3ил)карбамата в виде раствора в толуоле (масса раствора: 15,44 кг) со стадии В выше и 3,1 л толуола и полученную смесь перемешивали при температуре 15-25°С. В полученную смесь добавляли по каплям 1,44 л тиобензойной кислоты (10%). Температуру поддерживали ниже 30°С. Добавляли еще 1,9 л толуола и 85,3 г моногидрата тетрабутиламмоний хлорида одной порцией, прекращали контроль внешней температуры и полученную смесь подвергали экзотермической реакции. Полученную смесь нагревали при температуре 40-45°С и перемешивали в течение 4 ч. После завершения взаимодействия (ТСХ и 1Н ЯМР контроль) полученную смесь охлаждали до температуры от 15 до 20°С и промывали два раза 5%-ным водным раствором №-1НС03,. затем два раза Н20. Полученный органический слой упаривали в вакууме до минимального объема. Добавляли 10,25 л толуола и полученную смесь опять концентрировали до минимального объема. Этот способ повторяли и определяли полученную сухую массу. Все последующие объемы взвесей соотносятся с этой массой.
К полученному сырому концентрированному остатку при перемешивании добавляли 0,5 объемов толуола и полученную смесь перемешивали при температуре от 15 до 25°С в течение 30 мин. В полученную смесь добавляли по каплям 0,5 объемов гептана в течение 15 мин и полученную смесь перемешивали при температуре от 15 до 25°С в течение 40 мин. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали с помощью 0,25 объемов смеси толуол-гептан (1:1), затем взвесь промывали с помощью 0,5 объемов толуол-гептан (1:1), затем фильтрат промывали с помощью 0,25 объемов толуол-гептан (1:1). Данный способ уменьшал количество нежелаемых пространственного изомера и тиобензойной кислоты до неопределяемого количества (с помощью 1Н ЯМР). Полученное твердое вещество выделяли и сушили в вакууме при температуре 30°С.
Получали 1090 г {(1К,2К,4К)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидроксициклогексил}бензолкарботиоата в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-й6, м.д.) δ 7,92-7,87 (м, 2Н), 7,71-7,63 (м, 1Н), 7,58-7,49 (м, 2Н), 6,85 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,11 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,49-3,25 (м, 3Н), 2,12-1,95 (м, 2Н), 1,79-1,69 (м, 1Н), 1,54-1,14 (м, 12Н).
Альтернативный способ (в сокращенном виде) получения исходного продукта формулы 1Уа, который использовался для получения соединений формулы 111а, представлен на схеме реакции 5.
где К представляет собой аминозащитную группу и К1 представляет собой защитную группу серы и описаны выше.
- 27 023273
Пример 19.
{(1К,2К,4К)-4-[(2,2,2-Трифторацетил)амино]-2-гидроксициклогексил-бензо-карботиоат
Стадия А. Ы-(Циклогекс-3-ен-1(К)-ил)-2,2,2-трифторацетамид.
г 3-циклогексен-1(К)-карбоновой кислоты и 425 мл хлорбензола помещали в колбу при температуре 20-25°С и полученную смесь перемешивали. В полученную смесь добавляли по каплям 110 мл триэтиламина, затем 25 мл хлорбензола. Полученную смесь нагревали до температуры от 78 до 82°С и добавляли контролируемыми дозами 109,2 г ΌΡΡΑ, поддерживая температуру от 80 до 90°С и равномерное выделение газа и дополняли 20 мл хлорбензола для линейной промывки. Полученную смесь перемешивали при температуре от 78 до 82°С в течение 1 ч до полного завершения, определенного по данным ТСХ. Полученную смесь охлаждали до температуры приблизительно 70°С и добавляли по каплям 226 г трифторуксусной кислоты в 34 мл хлорбензола, поддерживая температуру от 70 до 80°С, затем 1,57 г СиС1 и 25 мл хлорбензола для линейной промывки. Полученную смесь перемешивали при температуре от 90 до 95°С в течение 2 ч и реакцию проводили до ее завершения по данным ТСХ. Полученную смесь охлаждали до температуры от 15 до 25°С и добавляли 375 мл 20%-ного водного раствора К2С03 и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Полученные слои разделяли и к полученному верхнему органическому слою добавляли 375 мл 20%-ного водного раствора К2С03. Полученную смесь фильтровали через целит для удаления оставшегося твердого продукта и целит промывали с помощью 50 мл хлорбензола. Полученные слои разделяли. Полученные объединенные низшие водные слои опять экстрагировали с помощью 250 мл хлорбензола и объединенные полученные органические фазы промывали с помощью 500 мл 0,5 М фосфорной кислоты. Полученный водный слой вновь экстрагировали 300 мл хлорбензола и полученные объединенные органические фазы промывали с помощью 500 мл 5%-ного водного раствора ЫаС1.
Осуществляли массовый стрип-анализ для определения содержания Ы-(циклогекс-3-ен-1(К)-ил)2,2,2-трифторацетамида для использования далее на стадии В эпоксидирования.
Полученный хлорбензольный раствор содержал 69,52 г Ы-(циклогекс-3-ен-1(К)-ил)-2,2,2трифторацетамида.
Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-й6, м.д.) δ 9,33 (д, 1Н), 5,69-5,56 (м, 2Н), 3,82 (с, широкий, 1Н), 2,25-1,96 (м, 4Н), 1,81-1,74 (м, 1Н), 1, 66-1, 58 (м, 1Н).
Μδ (Εδφ г/моль): т/ζ 194 [М+Н]+Стадия В. 2,2,2-Трифтор-Х-(1К,3К^)-(7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-ил)ацетамид.
В сосуд, содержащий охлажденный (10-15°С) раствор 69,5 г Ы-(циклогекс-3-ен-1(К)-ил)-2,2,2трифторацетамида со стадии А, порциями помещали 106,5 г м-хлорпербензойной кислоты (70%), поддерживая температуру <30°С и промывали с помощью 69,5 мл хлорбензола. Полученную смесь перемешивали при температуре от 20 до 25°С в течение 1 ч и реакцию проводили до ее завершения по данным ТСХ. После завершения взаимодействия полученную смесь охлаждали до температуры от 0 до -5°С, перемешивали в течение 30 мин и полученный твердый осадок (тСВА) отфильтровали и промывали с помощью 2x34,8 мл хлорбензола. Полученный фильтрат промывали с помощью 347,6 мл 10%-ного раствора тиосульфата натрия для удаления пероксидов и полученный водный слой вновь экстрагировали
208.6 мл хлорбензола. Полученные объединенные органические слои промывали с помощью 347,6 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия для установления рН>7 водной фазы и полученный водный слой вновь экстрагировали 208,6 мл хлорбензола. Объединенные органические слои промывали с помощью
347.6 мл воды.
Для определения содержания 2.2.2-трифтор-Х-(1Р.3Р.68)-(7-оксабицикло|4.1.0|гепт-3ил)ацетамида проводили массовый стрип-анализ.
Полученный хлорбензольный раствор содержал 58,64 г 2,2,2-трифтор-Х-(1К,3К^)-(7оксабицикло[4.1.0]гепт-3-ил)ацетамида, включающий приблизительно 11% анти(транс)эпоксида и органический раствор использовали на стадии С далее (раскрытие кольца).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, м.д.) δ 9,21 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,80-3,52 (м, 1Н), 3,10-3,09 (м, 2Н), 2,221,66 (м, 4Н), 2,03-2,10 (м, 1Н), 1,91-1,78 (м, 1Н), 1,76-1,68 (м, 1Н), 1,52-1,30 (м, 2Н).
Μδ (Εδφ г/моль): т/ζ 208 [МН]-.
Стадия С. {(1К,2К,4К)-4-[(2,2,2-Трифторацетил)амино]-2-гидроксициклогексил}бензолкарботиоат.
Хлорбензольный раствор со стадии В, содержащий 58,64 г 2,2,2-трифтор-Х-(1К,3К^)-(7- 28 023273 оксабицикло[4.1.0]гепт-3-ил)ацетамида, упаривали приблизительно до 5 объемов, основываясь на эпоксиде. Полученный концентрат дегазировали при температуре 15-25°С с помощью аргона в течение 30 мин и температуру устанавливали от 15 до 20°С. В полученную смесь добавляли по каплям 58,1 г тиобензойной кислоты (90%), устанавливая температуру ниже 30°С. В сосуд к полученной смеси добавляли 17,6 мл хлорбензола в качестве линейной промывки и порциями добавляли 2,49 г моногидрата тетрабутиламмоний хлорида при температуре <30°С. Полученную смесь нагревали при температуре от 4045°С, перемешивали и реакцию проводили до завершения по данным ТСХ. После завершения взаимодействия полученную смесь охлаждали до температуры от 0 до 5°С, перемешивали в течение 1 ч, фильтровали и полученную лепешку на фильтре промывали с помощью 2x58,64 мл хлорбензола. Полученное твердое вещество сушили в вакууме при температуре <40°С. Получали 45,5 г {(1К,2К,4К)-4-[(2,2,2трифторацетил)амино]-2-гидроксициклогексил}бензолкарботиоата в виде твердого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, м.д.) δ 9,38 (с, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 7,68 (м, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 5,23 (с, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,55-3,49 (м, 1Н), 3,41-3,34 (м, 1Н), 2,13-2,03 (м, 2Н), 1,82-1,79 (м, 1Н), 1,60-1,38 (м, 3Н).
М8 (Ε8Σ, г/моль): т/ζ 348,0 [М+Н]+.
Способ получения исходной смеси соединения формулы IV;·! и соединения формулы IVЬ, используемой для получения смеси соединения формулы Ша и соединения формулы ШЬ, представлен на схеме реакции 6.
где К представляет собой аминозащитную группу и К! представляет собой защитную группу серы, как определено выше.
Пример 20.
{(1К,2К,4К)-4-[(трет-Бутоксикарбонил)-мино] -2-гидроксициклогексил}бензолкарботиоат и {(18,28,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидроксициклогексил}бензолкарботиоат.
Стадия А. трет-Бутил циклогекс-3-енил-1(К)-карбамат и трет-бутил циклогекс-3-енил-1(8)карбамат
В 2-литровую колбу при температуре 20-25°С помещали 50,0 г 3-циклогексен-1-карбоновой кислоты и 500 мл толуола, полученную смесь перемешивали и добавляли по каплям 60,7 мл триэтиламина в течение 15 мин, затем в течение 20 мин добавляли по каплям 89,7 мл ΌΡΡΑ (выделение газа, экзотерм до ~50°С). В полученную смесь добавляли 50 мл толуола в качестве линейной промывки. Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником и перемешивали до завершения реакции, определяемой с помощью ТСХ и 1Н ЯМР. Завершение реакции было показано через 1 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры 80°С и в течение 10 мин добавляли по каплям 186 мл трет-ВиОН, затем 1,26 г СиС1 и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником. Реакцию отслеживали с помощью 1Н ЯМР и было показано ее полное завершением через 1 ч. Полученную смесь охлаждали до температуры от 20 до 25°С и в течение от 5 до 10 мин добавляли 250 мл насыщенного раствора ЫаНСОз. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, фильтровали для удаления оставшегося твердого продукта и твердый продукт промывали 25 мл толуола. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 2x150 мл толуола. Органические слои объединяли, промывали с помощью 150 мл воды и кон- 29 023273 центрировали в вакууме. Получали 79,8 г смеси трет-бутил циклогекс-3-енил-1(К)-карбамата и третбутил циклогекс-3-енил-1(8)-карбамата в виде твердого вещества коричневого цвета.
Оптическое вращение: [а]с (СНС13)=0°.
Очистка с помощью колоночной хроматографии.
Сырую смесь трет-бутил циклогекс-3-енил-1(К)-карбамата и трет-бутил циклогекс-3-енил-1(8)карбамата подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (элюент: циклогексан/ЕЮАс 9:1).
Требуемые чистые фракции идентифицировали и объединяли. Концентрирование в вакууме давало требуемый продукт. Получали 60,88 г смеси трет-бутил циклогекс-3-енил-1(К)-карбамата и трет-бутил циклогекс-3-енил-1(8)-карбамата в виде твердого вещества белого цвета.
Оптическое вращение: [а]с (СНС13)=0°.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13, м.д.) δ 5,69-5,53 (м, 2Н), 4,55 (с, широкий, 1Н), 3,76 (с, широкий, 1Н), 2,41-2,30 (м, 1Н), 2,12-2,08 (м, 2Н), 1,91-1,76 (м, 2Н), 1,6-1,48 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н).
Стадия В. трет-Бутил (1К,3К,68)-(7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-ил)карбамат и трет-бутил (18,38,6К)(7-оксабицикло [4.1.0] гепт-3 -ил)карбамат
В колбу объемом 1 л помещали 45 г м-хлорпербензойной кислоты (70%) и 240 мл мл СН2С12 и полученную смесь охлаждали до температуры от 10 до 15°С. В полученную смесь в течение приблизительно 30 мин добавляли по каплям 30,0 г трет-бутил циклогекс-3-енил-1(К)-карбамата и трет-бутил циклогекс-3-енил-1(8)-карбамата в 45 мл мл СН2С12, устанавливая температуру ниже 25°С. В полученную смесь добавляли 15 мл мл СН2С12 в качестве линейной промывки и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, нагревали до температуры кипения (40°С) в течение 2 ч и затем отслеживали реакцию с помощью ВЭЖХ и ТСХ до ее завершения. После завершения взаимодействия полученную смесь охлаждали до температуры от 0 до 5°С, перемешивали в течение 30 мин и полученный твердый осадок (тСВА) отфильтровали и промывали с помощью 2x15 мл СН2С12. Полученный фильтрат промывали 3x150 мл 10%-ного водного раствора тиосульфата натрия для удаления пероксидов, затем 3x150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия для установления рН>7 (зарегистрированный рН 8-9), затем 2x150 мл воды. Полученный органический слой упаривали, добавляли 150 мл толуола и полученную смесь упаривали опять. К полученному концентрату добавляли 150 мл толуола, полученную смесь упаривали досуха, добавляли толуол до приблизительно 2 объемов и полученную смесь хранили в холодильнике перед использованием на следующей стадии.
Получали 25,73 г смеси трет-бутил (1К,3К,68)-(7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-ил)карбамата и трет-бутил (18,38,6К)-(7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-ил)карбамата (всю партию упаривали досуха, взвешивали и содержание эпоксида, тСВА и толуола определяли с помощью ЯМР анализа). Продукт все еще содержал тСВА и толуол.
Соотношение син:анти составляло 100:0, определялось с помощью 1Н ЯМР.
Оптическое вращение: [а]с (СНС13)=0°.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13, м.д.) δ 4,82 (с, широкий, 1Н), 3,63-3,54 (м, 1Н), 3,13 (с, 2Н) 2,26-2,03 (м, 2Н), 1,96-1,70 (м, 2Н), 1,49-1,28 (м, 11Н).
Стадия С. {(1К,2К,4К)-4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2-гидроксициклогексил}бензолкарботиоат и {(18,28,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидроксициклогексил}бензолкарботиоат
Полученный раствор продукта на стадии В, содержащий 20,1 г трет-бутил (1К,3К,68)-(7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-ил)карбамата и трет-бутил (18,38,6К)-(7-окса-бицикло[4.1.0]гепт-3-ил)карбамата и 60 мл толуола, помещали в колбу, полученную смесь перемешивали при температуре 15-25°С и в полученную смесь расплавляли и добавляли по каплям 15 мл тиобензойной кислоты, устанавливая температуру ниже 30°С. В полученную смесь помещали 18 мл толуола в качестве линейной промывки, одной порцией добавляли 0,8 г моногидрата тетрабутиламмоний хлорида, прекращали внешний температурный
- 30 023273 контроль и полученной смеси давали нагреваться экзотермически. Полученную смесь нагревали при температуре 40-45°С и реакцию проводили до ее завершения по данным ТСХ. После завершения взаимодействия (3 ч) полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали два раза 2x101 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия, затем 2x101 мл воды. Полученный органический слой упаривали в вакууме до минимального объема. Затем добавляли 101 мл толуола и смесь опять концентрировали до минимального объема. Данный способ повторяли и в полученную смесь добавляли еще 101 мл толуола, смесь упаривали до ~40 мл. Содержание воды анализировали с помощью КР (0,04%). В полученную смесь добавляли 101 мл толуола и полученную смесь упаривали досуха.
Выход сырого продукта: 35,29 г.
К полученному сырому продукту добавляли 17,6 мл толуола и полученную смесь охлаждали до температуры от 10 до 15°С при перемешивании, при этом происходило образование осадка. Полученную взвесь перемешивали в течение 45 мин. В полученную смесь добавляли по каплям 17,6 мл гептана и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь фильтровали, полученное твердое вещество оставляли высушиться и помещали в заменяющий растворитель толуол-гептан (1:1, 8,8 мл), затем взвесь промывали смесью толуол-гептан (1:1, 17,6 мл), что уменьшало количество не желаемого региоизомера до неопределяемого с помощью анализа ЯМР. Полученное твердое вещество сушили в вакууме при температуре <40°С. Получали 8,24 г смеси {(1К,2К,4К)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2гидроксициклогексил}бензолкарботиоата и {(1§,2§,4§)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2гидроксициклогексил}бензолкарботиоата в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Оптическое вращение: [α]Β (СНС13)=0°.
Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6, м.д.) δ 7,91-7,87 (м, 2Н), 7,70-7,50 (м, 3Н), 6,85 (д, 1=6 Гц, 1Н), 5,13 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,50-3,26 (м, 3Н), 2,13-1,96 (м, 2Н), 1,79-1,69 (м, 1Н), 1,54-1,15 (м, 12Н).

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы Г в виде отдельного стереоизомера кристаллической формы.
  2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин кристаллической формы 1, характеризующееся пиками рентгеновской порошковой дифрактометрии 2-тета 10,6, 11,1, 12,0, 14,3, 15,1, 16,1, 21,1.
  3. 3. Соединение по п.1, которое представляет собой 14-О-{[(1К,2К,4К)-4-амино-2гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилин кристаллической формы 2 в виде сольвата с н-бутанолом, характеризующееся пиками рентгеновской порошковой дифрактометрии 2-тета 9,8, 11,1, 13,1, 14,1, 17,6, 19,7, 22,2.
  4. 4. Соединение формулы Г, как определено в п.1, в виде фармацевтически приемлемой кристаллической соли.
  5. 5. Кристаллическая соль по п.4, которая представляет собой ацетат, лактат или гидромалеат.
  6. 6. Соединение по любому из пп.4 или 5, которое выбрано из группы, состоящей из ацетата 14-О-{ [{1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина кристаллической формы А;
    ацетата 14-О-{ [{1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина кристаллической формы В;
    Ь-лактата 14-О-{ [{1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина кристаллической формы 1 и гидромалеата 14-О-{ [{1К,2К,4К)-4-амино-2-гидроксициклогексилсульфанил]ацетил}мутилина кристаллической формы 1.
EA201291370A 2010-05-26 2011-05-23 Способ получения плеуромутилинов EA023273B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20100450092 EP2399904A1 (en) 2010-05-26 2010-05-26 Process for the preparation of pleuromutilins
PCT/AT2011/000237 WO2011146954A1 (en) 2010-05-26 2011-05-23 Process for the preparation of pleuromutilins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291370A1 EA201291370A1 (ru) 2013-09-30
EA023273B1 true EA023273B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=42937801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291370A EA023273B1 (ru) 2010-05-26 2011-05-23 Способ получения плеуромутилинов

Country Status (29)

Country Link
US (1) US9120727B2 (ru)
EP (3) EP2399904A1 (ru)
JP (2) JP6038021B2 (ru)
KR (1) KR101935333B1 (ru)
CN (2) CN105111117A (ru)
AU (1) AU2011257938B2 (ru)
BR (1) BR112012029982A2 (ru)
CA (1) CA2799029C (ru)
DK (2) DK2576505T3 (ru)
EA (1) EA023273B1 (ru)
ES (2) ES2659729T3 (ru)
HK (1) HK1253006A1 (ru)
HR (1) HRP20220201T1 (ru)
HU (2) HUE057587T2 (ru)
IL (1) IL222999A (ru)
MA (1) MA34332B1 (ru)
MX (1) MX347176B (ru)
MY (1) MY164666A (ru)
NZ (1) NZ603804A (ru)
PL (2) PL2576505T3 (ru)
PT (2) PT3299356T (ru)
SG (1) SG185104A1 (ru)
SI (1) SI3299356T1 (ru)
TN (1) TN2012000506A1 (ru)
TR (1) TR201802636T4 (ru)
TW (1) TWI585073B (ru)
UA (1) UA108378C2 (ru)
WO (1) WO2011146954A1 (ru)
ZA (1) ZA201208056B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447294A (zh) * 2014-11-24 2015-03-25 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种3-环己烯-1-甲酸的手性拆分方法
WO2016202788A1 (en) * 2015-06-17 2016-12-22 Nabriva Therapeutics Ag Injectable pharmaceutical formulations of lefamulin
UA123098C2 (uk) 2015-06-18 2021-02-17 Естетра Спрл Диспергована у порожнині рота одиниця дозування, що містить естетрольний компонент
PE20231714A1 (es) 2015-06-18 2023-10-23 Estetra Sprl Unidad de dosificacion orodispersable que contiene un componente estetrol
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
CN107417586A (zh) * 2017-06-21 2017-12-01 华南农业大学 一种截短侧耳素类抗生素及其制备方法和应用
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI755055B (zh) * 2019-09-18 2022-02-11 台灣神隆股份有限公司 用於製備惡拉戈利鈉及其中間體的方法
CN111170893B (zh) * 2020-01-19 2022-04-26 郑州依米花手性药物研究有限公司 Lefamulin的中间体化合物及其在Lefamulin制备中的应用
EP4135682A1 (en) 2020-04-17 2023-02-22 Nabriva Therapeutics GMBH Therapeutic use of pleuromutilins
WO2021209173A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 Nabriva Therapeutics GmbH Novel therapeutic use of pleuromutilins
WO2023152115A1 (en) 2022-02-09 2023-08-17 Nabriva Therapeutics GmbH Lefamulin and its derivatives for use in the treatment of a spiral shaped bacteria
EP4338732A1 (en) 2022-09-16 2024-03-20 Nabriva Therapeutics GMBH Lefamulin and its derivatives for use in the treatment of tularemia

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060276503A1 (en) * 2003-09-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel process salts compositions and use
WO2008113089A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Nabriva Therapeutics Ag Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61207370A (ja) * 1985-03-11 1986-09-13 Seitetsu Kagaku Co Ltd ４−（メタンスルホニルオキシ）チオフエノ−ルの製法
GB0017031D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
WO2004011431A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Sandoz Ag Pleuromutilin derivatives as antimicrobbials
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2302011T3 (es) * 2003-08-04 2008-07-01 &quot;JOINT STOCK COMPANY GRINDEKS&quot; Sales de meldonio, metodo para su preparacion y composicion farmaceutica basado en las mismas.
US7772240B2 (en) * 2003-08-18 2010-08-10 H. Lundbeck A/S Trans-1(6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine
JP2009544354A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 ダブリューエムエス・ゲイミング・インコーポレーテッド 受動的ゲームプレイに基づく特別イベント資格機能（ｆｅａｔｕｒｅ）を有する賭け事ゲーム
EP1908750A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-09 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Process for the preparation of pleuromutilins
PT1961735E (pt) * 2007-02-22 2009-12-21 Indena Spa Processo para a preparação de sal de acetato de éster metílico de (2r,3s)-3-fenilisoserina
EP2014645A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-14 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives and their use as antimicrobials
EP2159220A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-03 Nabriva Therapeutics AG Organic compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060276503A1 (en) * 2003-09-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel process salts compositions and use
WO2008113089A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Nabriva Therapeutics Ag Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAIRA M.R.: "CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 198, 1 January 1998 (1998-01-01), pages 163-208, XP001156954, ISSN: 0340-1022, DOI: DOI:10.1007/3-540-69178-25, ISBN: 978-3-540-36760-4, pages 165-166, paragraph 2.1, *chapter 3* *
LEE S. ET AL.: "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Chapter 8 (Large-Scale Aspects of Salt Formation: Processing of Intermediates and Final Products, Chapter 12 (Monographs on Acids and Bases)", 1 January 2002 (2002-01-01), HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION, AND USE, ZÜRICH: VERL. HELVETICA CHIMICA ACTA; WEINHEIM [U.A.]: WILEY-VCH, DE, PAGE(S) 191-192, 211, XP002548973, ISBN: 978-3-906390-26-0, page 192, page 211, paragraph 7.3.5, page 214, paragraph 8.1.9 *

Also Published As

Publication number Publication date
MA34332B1 (fr) 2013-06-01
TR201802636T4 (tr) 2018-03-21
JP6038021B2 (ja) 2016-12-07
MX2012013645A (es) 2013-05-01
TW201209026A (en) 2012-03-01
BR112012029982A2 (pt) 2020-09-01
NZ603804A (en) 2014-03-28
WO2011146954A1 (en) 2011-12-01
CA2799029A1 (en) 2011-12-01
SI3299356T1 (sl) 2022-05-31
KR20130079406A (ko) 2013-07-10
PL3299356T3 (pl) 2022-04-04
HUE057587T2 (hu) 2022-05-28
AU2011257938B2 (en) 2016-06-23
CA2799029C (en) 2019-01-29
EP3299356A1 (en) 2018-03-28
JP2016210804A (ja) 2016-12-15
US9120727B2 (en) 2015-09-01
TN2012000506A1 (en) 2014-04-01
JP6501742B2 (ja) 2019-04-17
CN105111117A (zh) 2015-12-02
CN103080083A (zh) 2013-05-01
HRP20220201T1 (hr) 2022-04-29
MX347176B (es) 2017-04-17
DK3299356T3 (da) 2022-01-31
ES2659729T3 (es) 2018-03-19
IL222999A (en) 2016-02-29
EA201291370A1 (ru) 2013-09-30
HUE035861T2 (hu) 2018-06-28
PT3299356T (pt) 2022-02-21
EP2576505A1 (en) 2013-04-10
TWI585073B (zh) 2017-06-01
ZA201208056B (en) 2014-01-29
DK2576505T3 (en) 2018-03-05
UA108378C2 (uk) 2015-04-27
CN103080083B (zh) 2016-03-02
PT2576505T (pt) 2018-03-05
KR101935333B1 (ko) 2019-01-04
EP2576505B1 (en) 2017-11-29
SG185104A1 (en) 2012-12-28
EP3299356B1 (en) 2021-11-24
US20130079400A1 (en) 2013-03-28
IL222999A0 (en) 2013-02-03
EP2399904A1 (en) 2011-12-28
JP2013528162A (ja) 2013-07-08
ES2909198T3 (es) 2022-05-05
MY164666A (en) 2018-01-30
PL2576505T3 (pl) 2018-05-30
HK1253006A1 (zh) 2019-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023273B1 (ru) Способ получения плеуромутилинов
AU2020267169B2 (en) Processes of making and crystalline forms of a MDM2 inhibitor
AU2011257938A1 (en) Process for the preparation of pleuromutilins
EP3613740A1 (en) Preparation of a diazabicyclooctane derivative
EP1737863A2 (en) 2-cyanopyrrolidinecarboxamides as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
EA025438B1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС 1-ЦИАНО-2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛБЕНЗИЛ)-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)БЕНЗОЛА, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
JPH05117280A (ja) アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体
NZ753956B2 (en) Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor
MXPA00009137A (es) Forma cristalina de paroxetina

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title