CN107417586A - 一种截短侧耳素类抗生素及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种截短侧耳素类抗生素的合成方法。包括如下步骤：(1)对甲苯磺酰氯和截短侧耳素反应，得到对甲苯磺酰化截短侧耳素；(2)有机溶剂溶解对甲苯磺酰化截短侧耳素；(3)冷却的碱性溶液和二氨基苯硫醇混合；(4)对甲苯磺酰化截短侧耳素与二氨基苯硫醇的混合溶液反应；(5)加入苄基三乙基氯化铵反应，得到式(I)所示的截短侧耳素类抗生素。本发明提供的方法制备截短侧耳素类抗生素，所需原料总体价格便宜，生产过程中的反应液对设备腐蚀作用小，能够降低生产成本，产率高、纯度高，具有很大的经济效益和社会效益，符合绿色生态和可持续发展的要求。

Description

一种截短侧耳素类抗生素及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，更具体地，涉及一种截短侧耳素类抗生素及其制备方法和应用。
背景技术
截短侧耳素(Pleuromutilin)是一种三环二萜类广谱抗生素，属二萜烯类。对革兰氏阳性菌和支原体有强抗菌活性，其抗菌机理是通过与细菌核糖体50s亚基的位点结合，抑制肽基转移，阻断核糖体50s亚基的合成。
1951年Kavanagh等首先发现、定义并分离Pleuromutilin。随后新型兽用衍生物泰妙菌素(Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin)的成功研发，预示着妙林类化合物良好的应用开发前景。
瑞他妙林(Retapamulin)由葛兰素史克公司开发，2007年4月通过了美国FDA审批，其分子结构式如图1所示，主要用于治疗脓疱症以及继发性感染损伤。作为FDA批准的近二十年来第一个新的局部应用的抗菌药物，其优点在于能有效抑制耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和产脓链球菌，在一定程度能解决日益严重的细菌耐药性问题。Retapamulin对临床常见抗菌药如苯唑西林、红霉素、莫匹罗星等在内的多种耐药菌均具有良好的抗菌活性，他们还发现瑞他妙林与传统抗菌药相比，更不易引起金黄色葡萄球菌的耐药性。
由于截短侧耳素类化合物的作用机制与目前临床广泛应用的抗生素不同，故针对截短侧耳素类抗菌药的耐药菌尚不多见。与以青霉素、头孢菌素、沙星类抗菌药，基于同一母核开发成功的药物动辄数十种相比，基于截短侧耳素仅成功开发三种抗菌药，目前截短侧耳素类抗生素的制备方法存在使用的材料昂贵，反应条件剧烈、合成路线繁琐、生产周期长、产品收率低以及纯度低等缺点。因此，针对传统制备方法的不足，提供了一种截短侧耳素类抗生素的优化制备方法显得十分必要。
发明内容
为了解决上述现有技术中存在的不足之处，本发明的首要目的在于提供一种截短侧耳素类抗生素的制备方法。该方法是以截短侧耳素为原料，经过8位侧链末端羟基甲磺酰化、亲核取代合成对中间体对甲苯磺酰化截短侧耳素，中间体再与二氨基苯硫醇侧链的巯基发生反应，合成得到目标化合物。该方法精简合成路线，具有生产周期短，生产成本低，操作简便，产品收率较高、纯度高，合成路线简单等优点。
本发明的另一目的在于提供一种上述方法制备的截短侧耳素类抗生素。该截短侧耳素类抗生素具有新颖的结构和较强的抗菌活性。
本发明的再一目的在于提供一种含有上述截短侧耳素类抗生素药物及其应用。
本发明的目的通过下述技术方案来实现：
一种截短侧耳素类抗生素的制备方法，包括以下具体步骤：
S1.将截短侧耳素溶于有机溶剂，形成截短侧耳素溶液，在冰浴的条件下，将碱溶液滴加到截短侧耳素溶液中，调节溶液的pH值至12～13，在室温条件下，滴加对甲苯磺酰氯，反应完全后，除去有机溶剂，余液倾入冰水，抽滤即得对甲苯磺酰化截短侧耳素；
S2.在保护气氛下，将对甲苯磺酰化截短侧耳素溶解在有机溶液中，加入冷却的碱性溶液和二氨基苯硫醇的混合液，在室温下进行反应；
S3.将步骤S2所得溶液加入苄基三乙基氯化铵(TEBAC)催化剂，经75～85℃加热回流反应，反应结束后用萃取溶剂萃取分出油相，经洗涤、干燥、旋转蒸发后，得截短侧耳素类抗生素粗品；
S4.将截短侧耳素类抗生素粗品用有机溶剂溶解后加入硅胶粉混合，自然干燥后用柱层析提纯，得到截短侧耳素类抗生素。
优选地，步骤S1中所述对甲苯磺酰氯和截短侧耳素的摩尔比为1～1.3：1；所述碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或碳酸钠；所述碱溶液的浓度为20～30mol/L；所述反应的时间为2～3h。
优选地，步骤S1中所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氯化碳或苯。
优选地，步骤S2中所述保护气氛为氮气、氦气、氖气或氩气；所述碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或碳酸钠；所述碱性溶液的浓度为9～11wt.％，所述碱性溶液和二氨基苯硫醇的体积比为1：0.021～0.027。
优选地，步骤S2中所述有机溶液和对甲苯磺酰氯化截短侧耳素的摩尔比为100～103：1，所述二氨基苯硫醇和对甲苯磺酰氯化截短侧耳素的摩尔比为1～1.3：1；所述有机溶液为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。
优选地，步骤S3中所述苄基三乙基氯化铵和对甲苯磺酰化截短侧耳素的摩尔比为0.1～0.2：1；所述加热回流的时间为2～3h；所述萃取溶剂为***、乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷；所述洗涤的溶液依次为氯仿、饱和食盐水和水；所述干燥的干燥剂为无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水碳酸钾或五氧化二磷。
优选地，步骤S4中所述有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷或三氯甲烷，所述硅胶粉的粒径为300～400目，所述柱层析中的流动相为石油醚和乙酸乙酯。
优选地，所述石油醚：乙酸乙酯的体积比为(1～3)：1。
一种截短侧耳素类抗生素是通过上述的方法制备得到，所述截短侧耳素类抗生素的结构式如式(I)所示：
一种药物包含有效量的上式(I)所示截短侧耳素类抗生素作为活性成分。
优选地，所述药物在制备治疗人或动物经支原体、耐药金黄色葡萄球菌或多药耐药菌感染引起的感染性疾病的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明以截短侧耳素为原料，经过8位侧链末端羟基甲磺酰化、亲核取代合成中间体对甲苯磺酰化截短侧耳素，中间体再与二氨基苯硫醇侧链的巯基发生反应，合成得到截短侧耳素类抗生素。本发明的合成工艺简洁，所用反应物对设备腐蚀作用小，能够延长设备的使用寿命，减少成本，方法反应条件温和，对设备要求不高；合成路线所涉及的溶剂均能回收利用，整条合成工艺能做到环境友好，低碳环保。
2.本发明方法制备的截短侧耳素类抗生素产率较高，可达到80％以上，比现有的产率(10％～50％)高出30～70％，该截短侧耳素类抗生素具有新颖的结构和较强的抗菌活性，经最小抑菌浓度(MIC)检测，其中大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和鸡毒支原体这四种菌的MIC值均为0.0156。
3.本发明所需原料总体价格便宜，能够降低生产成本，具有很大的经济效益和社会效益，符合绿色生态和可持续发展的要求。
附图说明
图1为瑞他妙林的结构式。
图2为本发明截短侧耳素类抗生素的合成路线。
图3为截短侧耳素类抗生素的结构式。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
图2为截短侧耳素类抗生素的合成路线，实施例2-9与对比例1-10中采用实施例1制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素，实施例2-9与对比例1-10主要从溶剂的选择、反应物用量的参考、碱溶液碱性强度、催化剂活性的调整从而对实验方法、技术进行优化，下面结合图2和实施例2-9与对比例1-10说明其具体的合成过程。实施例1中间体对甲苯磺酰化截短侧耳素的制备
1.取截短侧耳素(10g，26.46mmol)溶于20～30ml乙酸乙酯，加入冷却的浓度为20～30mol/Lmol/L氢氧化钠、对甲苯磺酰氯(5～6.56g，26.46～34.40mmol)，冰浴反应10～15分钟后，撤冰浴，室温条件下，反应2～3小时，反应完全。
2.将反应液倒入分液漏斗，先加40～60ml氯仿分层，出去水相，后用浓度为2mol/L的硫酸溶液90～110ml洗涤有机相2次，再用饱和碳酸氢钠溶液40～60ml洗涤有机相2次，最后用去离子水90～100ml洗涤有机相2次并用无水硫酸钠干燥。
3.旋转蒸发干有机相，往残余固体中加入10～15ml异丙醇并加热溶解，冷却后析出大量白色粉末，减压抽滤，滤出物用异丙醇洗涤，产物白色粉末剩余液体自然挥发至干燥，得对甲苯磺酰化截短侧耳素，产率为91.84％。
实施例2截短侧耳素类抗生素的制备
1.在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于四氢呋喃(15.2ml，188mmol)，常温溶解完全。
2.取氢氧化钾(0.9g，16mmol)溶于水(10ml，556mmol)中，将所配置氢氧化钾溶液、二氨基苯硫醇(0.25g，2.0mmol)加入反应瓶，控制反应温度85℃，加热回流2小时。
3.反应结束后，依次用***萃取分出油相，氯仿、饱和食盐水、水洗涤有机相，无水硫酸钙干燥后蒸干四氢呋喃，得截短侧耳素类抗生素粗品。
4.将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(300～400目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，得到截短侧耳素类抗生素纯品，如图3所示结构，产率为14.635％。
实施例3截短侧耳素类抗生素的制备
1.在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于四氢呋喃(15.7ml，193mmol)，常温溶解完全。
2.取三乙胺(200ul,1.44mmol)、二氨基苯硫醇(0.31g，2.44mmol)加入反应瓶，控制反应温度75℃，加热回流3小时。
3.反应结束后，依次用乙酸乙酯萃取分出油相，氯仿、饱和食盐水、水洗涤有机相，五氧化二磷干燥后蒸干二氯甲烷，得截短侧耳素类抗生素粗品。
4.将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(300～400目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，得到截短侧耳素类抗生素纯品，如图3所示结构，产率为10.98％。
实施例4截短侧耳素类抗生素的制备
1.在氮气保护下，装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于二氯甲烷(12.4ml，193mmol)，常温溶解完全。
2.取三乙胺(200ul,1.44mmol)、二氨基苯硫醇(0.25g，2.0mmol)加入反应瓶，控制反应温度85℃，加热回流2小时。
3.反应结束后，依次用石油醚萃取分出油相，氯仿、饱和食盐水、水洗涤有机相，无水碳酸钾干燥后蒸干二氯甲烷，得截短侧耳素类抗生素粗品。
4.将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(300～400目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1：1为流动相)，得到截短侧耳素类抗生素纯品，如图3所示结构，产率为10.98％。
实施例5截短侧耳素类抗生素的制备
1.在氩气保护下，装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于二氯甲烷(12.0ml，188mmol)，常温溶解完全。
2.取氢氧化铯(1.1g，7.33mmol)加入水(10ml，556mmol)中，将二氨基苯硫醇(0.31g，2.44mmol)加入氢氧化铯溶液中，将此混合液滴加至反应瓶，控制反应温度75℃，加热回流3小时。
3.反应结束后，依次用二氯甲烷萃取分出油相，氯仿、饱和食盐水、水洗涤有机相，无水硫酸钙干燥后蒸干乙酸乙酯，得截短侧耳素类抗生素粗品。
4.将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(300～400目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，得到截短侧耳素类抗生素纯品，如图3所示结构，产率为16.48％。
实施例6截短侧耳素类抗生素的制备
1.在氮气保护下，在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于乙酸乙酯(18.3ml，188mmol)，常温溶解完全。
2.向冷却的11％氢氧化钠溶液10ml中加入二氨基苯硫醇(0.31g，2.44mmol)，滴加至反应瓶中，最后加入TEBAC(0.09g，0.376mmol)控制反应温度85℃，加热回流3小时。
3.反应结束后，依次用三氯甲烷萃取分出油相，氯仿、饱和食盐水、水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后蒸干乙酸乙酯，得截短侧耳素类抗生素粗品。
4.将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(300～400)目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，得到如图3所示结构的产物中间体Ⅱ的纯品。产率46.98％。
实施例7截短侧耳素类抗生素的制备
1.在氮气保护下，在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于乙酸乙酯(18.8ml，193mmol)，常温溶解完全。
2.向冷却好的9％氢氧化铯溶液10ml中加入二氨基苯硫醇(0.25g，2.0mmol)，滴加至反应瓶中，最后加入TEBAC(0.04g，0.188mmol)控制反应温度85℃，加热回流2小时。
3.反应结束后，依次用四氯甲烷萃取分出油相，氯仿、饱和食盐水、水洗涤有机相，无水氯化钙干燥后蒸干乙酸乙酯，得截短侧耳素类抗生素粗品。
4.将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(300～400目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝3：1为流动相)，得到如图3所示结构的产物中间体Ⅱ的纯品。产率51.98％。
实施例8截短侧耳素类抗生素的制备
1.在氮气保护下，在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于乙酸乙酯(18.3ml，188mmol)，常温溶解完全。
2.向冷却好的10％氢氧化钾溶液10ml中加入二氨基苯硫醇(0.31g，2.44mmol)，滴加至反应瓶中，最后加入TEBAC(0.09g，0.376mmol)控制反应温度75℃，加热回流3小时。
3.反应结束后，依次用三氯甲烷萃取分出油相，氯仿、饱和食盐水、水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后蒸干乙酸乙酯，得截短侧耳素类抗生素粗品。
4.将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(300～400目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，得到如图3所示结构的产物中间体Ⅱ的纯品。产率79.68％。
采用琼脂二倍稀释法测定本发明所得的系列化合物的最小抑菌浓度(MIC)，实验对照药物选用沃尼妙林，沃尼妙林为截短侧耳素类抗生素，是该类抗生素中目前应用广泛的兽用抗生素。使用多点接种器将菌液接种在含不同浓度药物的培养皿中，接种菌量为106CFU/ml。37℃孵育24小时后观察结果，以不长菌的培养皿中的化合物浓度作为该化合物的最小抑菌浓度(MIC)。
实验中所用的菌株为大肠杆菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌ATCC29213、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC43300和鸡毒支原体S6。
精密称取25.6mg所合成的目标化合物，置于10mL的容量瓶中，先用少量N，N-二甲基甲酰胺溶解后，再用N，N-二甲基甲酰胺定容至10mL，配成2560μg/mL的储备液。另分别精密称取25.6mg截短侧耳素、泰妙菌素、沃尼妙林和瑞他妙林，置于10ml容量瓶中，N，N-二甲基甲酰胺稀释并定容至10mL，配成2560μg/mL的对照储备液。
将储备液以倍比稀释法稀释在培养皿中，每个培养皿含药液1ml，以融化的MH琼脂稀释至20ml，使系列培养皿中受试化合物的终浓度分别为64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25，0.125，0.0625μg/ml。
表1为本实施例制得的截短侧耳素类抗生素的体外抑菌数据。其中，E.coli代表大肠杆菌、S.aureus代表金黄色葡萄球菌、MRSA代表耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，S6代表鸡毒支原体。从表1中可知，经最低抑菌浓度(MIC)检测，此截短侧耳素类抗生素针对上述四种菌的MIC值均为0.0156，实验中主要择取金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的MIC值，从表中可得知，说明此截短侧耳素类抗生素有较强的抗菌活性。
表1截短侧耳素类抗生素的体外抑菌数据
实施例9截短侧耳素类抗生素的制备
1.在氦气保护下，装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于四氢呋喃(15.6ml，193mmol)，常温溶解完全。
2.取氢氧化钠(1.1g，27.5mmol)加入水(10ml，556mmol)中，将二氨基苯硫醇(0.25g，2.0mmol)加入氢氧化钠溶液中，将此混合液滴加至反应瓶，最后往反应瓶加入TEBAC(0.04g，0.188mmol)，控制反应温度85℃，加热回流2小时。
3.反应结束后，依次用***萃取分出油相，氯仿、饱和食盐水、水洗涤有机相，五氧化二磷干燥后蒸干四氢呋喃，得截短侧耳素类抗生素粗品。
4.将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(300～400目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，得到截短侧耳素类抗生素纯品，如图3所示结构，产率为21.95％。
对比例1
1.在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于乙腈(10.5ml，193mmol)，常温溶解完全。
2.取氢氧化钠(1.1g，27.5mmol)加入水(10ml，556mmol)中，将二氨基苯硫醇(0.25g，2.0mmol)加入氢氧化钠溶液中，将此混合液滴加至反应瓶，最后往反应瓶加入TEBAC(0.09g，0.376mmol)，室温反应2小时，无截短侧耳素类抗生素产物生成。
对比例2
1.在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于乙腈(10ml，188mmol)，常温溶解完全。
2.取氢氧化钠(0.9g，22.5mmol)加入水(10ml，556mmol)中，将二氨基苯硫醇(0.31g，2.44mmol)加入氢氧化钠溶液中，将此混合液滴加至反应瓶，最后往反应瓶加入TEBAC(0.04g，0.188mmol)，控制反应温度70℃，加热回流3小时。无截短侧耳素类抗生素产物生成。
对比例3
1.在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于乙腈(10.5ml，193mmol)，常温溶解完全。
2.取氢氧化钾(1.1g，19.6mmol)加入水(10ml，556mmol)中，将二氨基苯硫醇(0.31g,2.44mmol)加入氢氧化钠溶液中，将此混合液滴加至反应瓶，最后往反应瓶加入TEBAC(0.09g，0.376mmol)，控制反应温度75℃，加热回流2小时，无截短侧耳素类抗生素产物生成。
对比例4
1.在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于乙腈(10ml，188mmol)，常温溶解完全。
2.取碳酸钠(0.24g,2.25mmol)、二氨基苯硫醇(0.25g,2.0mmol)加入反应瓶，最后往反应瓶加入TEBAC(0.04g，0.188mmol)，室温反应3小时。无截短侧耳素类抗生素产物生成。
对比例5
1.在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于30ml乙腈，常温溶解完全。
2.取碳酸钠(0.24g，2.25mmol)、二氨基苯硫醇(0.31g，2.44mmol)加入反应瓶，最后往反应瓶加入TEBAC(0.09g，0.376mmol)，室温反应2小时。无截短侧耳素类抗生素产物生成。
对比例6
1.在氩气保护下，装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于四氢呋喃(15.2ml，188mmol)，常温溶解完全。
2.取氢氧化钠(0.9g，22.5mmol)加入水(10ml，556mmol)中，将二氨基苯硫醇(0.25g，2.0mmol)加入氢氧化钠溶液中，将此混合液滴加至反应瓶，室温反应2小时，无生成图3所示结构的产物。
对比例7
1.在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于乙腈(10.5ml，193mmol)，常温溶解完全。
2.取碳酸钠(0.24g，2.25mmol)、二氨基苯硫醇(0.25g，2.0mmol)加入反应瓶，最后往反应瓶加入TEBAC(0.09g，0.376mmol)，控制反应温度70℃，加热回流3小时。无截短侧耳素类抗生素产物生成。
对比例8
1.在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于乙腈(10.5ml，193mmol)，常温溶解完全。
2.取碳酸钠(0.24g,2.25mmol)、二氨基苯硫醇(0.31g,2.44mmol)加入反应瓶，最后往反应瓶加入TEBAC(0.04g，0.188mmol)，控制反应温度70℃，加热回流2小时，无截短侧耳素类抗生素产物生成。
对比例9
1.在氮气保护下，在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于乙酸乙酯(18.3ml，188mmol)，常温溶解完全。
2.加入碘化钠(0.34g,2.25mmol)控制反应温度75℃，反应1小时。冷却至室温，加入二氨基苯硫醇(0.25g,2.0mmol)，控制反应温度70℃，加热回流3小时。
3.反应结束后分出油相，依次用氯仿、饱和食盐水、水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后蒸干乙酸乙酯，得到反应产物粗品。
4.将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(300～400目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，经高分辨率质谱仪检测得到的产物不为截短侧耳素类抗生素产物。
对比例10
1.在氩气保护下，在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入实施例1中制备的对甲苯磺酰化截短侧耳素(1g，1.88mmol)溶于二氯甲烷(12.4ml，193mmol)，常温溶解完全。
2.加入碘化钠(0.34g,2.25mmol)控制反应温度85℃，反应1小时。冷却至室温，加入二氨基苯硫醇(0.31g，2.44mmol)，控制反应温度70℃，加热回流2小时。
3.反应结束后，依次用乙酸乙酯萃取分出油相，氯仿、饱和食盐水、水洗涤有机相，无水硫酸钙干燥后蒸干二氯甲烷，得到反应产物粗品。
4.将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(300～400目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1为流动相)，经高分辨率质谱仪检测得到的产物不为图3所示结构的产物。
对比例1-8主要是针对有机溶剂的选择、碱溶液的选择、催化剂活性的调整、反应温度的调控进行探究，对比例9-10主要是针对合成路线的优化而进行试验(先进行碘代反应)。所述碱溶液更为优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯；所述有机溶液更为优选为为乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃；所述反应温度优选为75℃～85℃；所述氢氧化钠溶液滴加的方式优选为在冰浴的条件下；所述二氨基苯硫醇和对甲苯磺酰氯化截短侧耳素的摩尔比为1～1.3：1；所述苄基三乙基氯化铵和对甲苯磺酰化截短侧耳素的摩尔比为0.1～0.2：1。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合和简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种截短侧耳素类抗生素的制备方法，其特征在于，包括以下具体步骤：
S1.将截短侧耳素溶于有机溶剂，形成截短侧耳素溶液，在冰浴的条件下，将碱溶液滴加到截短侧耳素溶液中，调节溶液的pH值至12～13，在室温条件下，滴加对甲苯磺酰氯，反应完全后除去有机溶剂，余液倾入冰水，抽滤即得对甲苯磺酰化截短侧耳素；
S2.在保护气氛下，将对甲苯磺酰化截短侧耳素溶解在有机溶液中，加入冷却的碱性溶液和二氨基苯硫醇的混合液，在室温下进行反应；
S3.将步骤S2所得溶液加入苄基三乙基氯化铵催化剂，经75～85℃加热回流反应，反应结束后用萃取溶剂萃取分出油相，经洗涤、干燥、旋转蒸发后，得截短侧耳素类抗生素粗品；
S4.将截短侧耳素类抗生素粗品用有机溶剂溶解后加入硅胶粉混合，自然干燥后用柱层析提纯，得到截短侧耳素类抗生素。
2.根据权利要求1所述的截短侧耳素类抗生素的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述对甲苯磺酰氯和截短侧耳素的摩尔比为1～1.3：1；所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氯化碳或苯；所述碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或碳酸钠；所述碱溶液的浓度为20～30mol/L；所述反应的时间为2～3h。
3.根据权利要求1所述的截短侧耳素类抗生素的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述保护气氛为氮气、氦气、氖气或氩气；所述碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或碳酸钠；所述碱性溶液的浓度为9～11wt.％，所述碱性溶液和二氨基苯硫醇的体积比为1：0.021～0.027。
4.根据权利要求1所述的截短侧耳素类抗生素的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述有机溶液为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，所述有机溶液和对甲苯磺酰氯化截短侧耳素的摩尔比为100～103：1，所述二氨基苯硫醇和对甲苯磺酰氯化截短侧耳素的摩尔比为1～1.3：1。
5.根据权利要求1所述的截短侧耳素类抗生素的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述苄基三乙基氯化铵和对甲苯磺酰化截短侧耳素的摩尔比为0.1～0.2：1；所述加热回流的时间为2～3h；所述萃取溶剂为***、乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷；所述洗涤的溶液依次为氯仿、饱和食盐水和水；所述干燥的干燥剂为无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水碳酸钾或五氧化二磷。
6.根据权利要求1所述的截短侧耳素类抗生素的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷或三氯甲烷，所述硅胶粉的粒径为300～400目，所述柱层析中的流动相为石油醚和乙酸乙酯。
7.根据权利要求6所述的截短侧耳素类抗生素的制备方法，其特征在于，所述石油醚：乙酸乙酯的体积比为(1～3)：1。
8.一种截短侧耳素类抗生素，其特征在于，所述截短侧耳素类抗生素是通过权利要求1-7任一项所述的方法制备得到，所述截短侧耳素类抗生素的结构式如式(I)所示：
9.一种药物，其特征在于，所述药物包含有效量的权利要求8中式(I)所示截短侧耳素类抗生素作为活性成分。
10.权利要求9所述药物在制备治疗人或动物经支原体、耐药金黄色葡萄球菌或多药耐药菌感染引起的感染性疾病的药物中的应用。
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