TWI755055B - 用於製備惡拉戈利鈉及其中間體的方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供用於製備惡拉戈利鈉及其中間體的改進方法。利用式V化合物與式IVN -苯亞基保護之化合物的偶合反應完成式VII中間體：

Description

用於製備惡拉戈利鈉及其中間體的方法

無

惡拉戈利鈉（商品名Orilissa）為促性腺素釋素（GnRH）受體拮抗劑，用於治療與子宮內膜異位（endometriosis）相關的中度至重度疼痛。惡拉戈利鈉之結構如下式所示：

。 惡拉戈利鈉的化學名稱為4-（{（1R）-2-[5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-3-{[2-氟-6-（三氟甲基）苯基] 甲基}-4-甲基-2,6-二氧基-3,6-二氫嘧啶-1（2H）-基]-1-苯基乙基}胺基）丁酸鈉。惡拉戈利鈉的分子式為C₃₂ H₂₉ F₅ N₃ O₅ Na，且分子量為653.58 Da。

Orilissa為首個FDA批准的口服藥物，其十多年來專為罹患中度至重度子宮內膜異位疼痛的女性開發。

美國專利號7,056,927 B2揭示了惡拉戈利鈉的製備，如圖1中之流程圖1所示。該製備涉及經由分子內環化，從2-氟-6-（三氟甲基）苯甲腈構建化合物C，接著在C5位置導入Br，以得化合物D。經由光延反應（Mitsunobu reaction），化合物D在N3位置以N -Boc-D-苯基甘胺醇烷基化，以得化合物E。隨後，在Pd催化劑存在下，將化合物E與2-氟-3-甲氧基苯基硼酸反應，以進行鈴木偶合反應（Suzuki coupling reaction），接著進行去Boc反應，以得化合物F。以4-溴丁酸乙酯烷基化化合物F中之NH₂ 基團，以得化合物G。最後，藉由以NaOH水解化合物G，得惡拉戈利鈉。

美國專利號8,765,948 B2揭示了兩個用於製備惡拉戈利鈉及其中間體的一般方法，分別如圖2中之流程圖2與圖3中之流程圖3所示。如圖2所示，第一個方法涉及在C5位置導入碘（I）而非溴（Br），接著以2-氟-3-甲氧基苯基硼酸進行鈴木反應，以得化合物1d。在鹼性條件下通過以化合物1e處理化合物1d，得化合物1f，接著進行去Boc反應。隨後，以4-溴丁酸乙酯烷基化化合物1f中之NH₂ 基團，得化合物1g。在鹼性條件下水解後，取得惡拉戈利鈉。如圖3所示，第二個方法涉及從化合物2f與t-Boc-（1R）-胺基-2-胺基-1-苯基乙烷乙酸鹽之反應中構建尿嘧啶衍生物2g。隨後，化合物2g可以2-氟-6-三氟甲基芐基溴化物烷基化，得化合物2h。圖3之流程圖3中之化合物2h亦以圖1之流程圖1中之化合物F及圖2之流程圖2中之化合物 1f表示。

PCT專利申請號2019/112968A1揭示了用於製備惡拉戈利及其中間體之另一方法，如圖4中之流程圖4所示。欲避免形成潛在的基因毒性副產物（如，甲磺酸），本方法涉及光延反應，使化合物X與N -Boc-D-苯基甘胺醇進行C-N鍵偶合。

儘管有上述方法，但仍需要開發用於製備惡拉戈利鈉的改進方法。本發明解決了此需求，且亦提供相關的優勢。

本發明申請主張於2019年9月18日申請的美國臨時申請號62/902,086之優先權，其內容在此全部併入本案以作為參考資料。

在一態樣中，本發明提供一用於製備式VII化合物：

（VII）， 或其鹽類之方法，本方法包括： 1）  在一第一溶劑中，式V化合物：

（V）， 係以式IV化合物：

（IV）， 及一或多個偶合劑接觸，以形成一混合物；以及 2）  以酸處理混合物，以得式VII化合物或其鹽類， 其中R¹ 為氫、甲磺酸鹽、或對甲苯磺酸鹽；及 R² 與R³ 係獨立地為氫、經取代或未經取代之C₁ -₈ 烷基、或經取代或未經取代之C₆ -₁₂ 芳基。

在另一態樣中，本發明提供一用於製備式I惡拉戈利：

（I） 或其醫藥上可接受之鹽類之方法，本方法包括： 1）  在一第一溶劑中，式V化合物：

（V）， 係以式IV化合物：

（IV）， 及一或多個偶合劑接觸，以形成一混合物； 2）  以酸處理混合物並中和，以得式VII化合物：

（VII）； 3）  在一第四溶劑中，以4-鹵代丁酸乙酯與第三鹼接觸式VII化合物，以形成式VIII化合物：

（VIII）；以及 4）  在一第五溶劑中，以第四鹼處理式VIII化合物，以得式I惡拉戈利或其醫藥上可接受之鹽類， 其中R¹ 為氫、甲磺酸鹽、或對甲苯磺酸鹽；及 R² 與R³ 係獨立地為氫、經取代或未經取代之C₁ -₈ 烷基、或經取代或未經取代之C₆ -₁₂ 芳基。

I. 總則

本發明提供用於製備惡拉戈利及其中間體之改進方法。相較於先前技術，本發明適合大規模生產，避免使用潛在的基因毒性物質，且可在溫和條件下進行。本發明之偶合反應使用N -苯亞基-D-苯基甘胺醇（式IVa化合物），其中N原子位置之苯亞基的空間位阻比N -Boc-D-苯基甘胺醇之三級丁氧羰基（Boc）的小。發現此空間上差異會影響醯亞胺（式V化合物）之N -烷基化/O -烷基化的比率。當使用N -Boc-D-苯基甘胺醇（在WO 2019/112968 A1中揭示）時，反應產生8~10%量的O -烷基化副產物。在本發明中，當使用N -苯亞基-D-苯基甘胺醇時，未觀察到O -烷基化副產物。此外，藉由室溫下的酸處理，可在溫和條件下達到去保護N -苯亞基，以產生NH₂ 基團。作為比較，如先前技術所述，於60°C下進行N -Boc基團的去保護反應。II. 定義

「烷基」意指具有所指碳原子數目（亦即，C_1-8 意指一至八個碳）之直鏈或支鏈的飽和脂族基團。烷基包括任何數目的碳，如C_1-2 、C_1-3 、C_1-4 、C_1-5 、C_1-6 、C_1-7 、C_1-8 、C_1-9 、C_1-10 、C_2-3 、C_2-4 、C_2-5 、C_2-6 、C_3-4 、C_3-5 、C_3-6 、C_4-5 、C_4-6 、及C_5-6 。舉例而言，C₁ -₈ 烷基包括但不侷限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、己基、庚基、辛基等。

「芳基」意指具有任何合適數目之環原子與任何合適數目之環的芳族環系統。芳基可包括任何合適數目之環原子，如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、或16個環原子，以及6至10個、6至12個、或6至14個環成員。芳基可為單環，稠合形成雙環或三環基團，或利用鍵連接以形成雙芳基。代表性之芳基包括苯基、萘基、及聯苯。其他芳基包括芐基，其具有亞甲基連接基團。一些芳基具有6至12個環成員，如苯基、萘基、或聯苯基。其他芳基具有6至10個環成員，如苯基或萘基。一些其他芳基具有6個環成員，如苯基。芳基可經取代或未經取代。

「OMs」意指甲磺酸鹽；以及「OTs」意指對甲苯磺酸鹽。

「鹽類」意指本發明方法中使用之化合物的酸鹽或鹼鹽。適用於本發明之鹽類包括但不侷限於，磷酸鹽、硫酸鹽、氯化物、溴化物、碳酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、甲磺酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、及鈣鹽。醫藥上可接受之鹽類之示例性實例為礦酸（鹽酸、氫溴酸、磷酸、及其類似物）鹽類、有機酸（乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸、及其類似物）鹽類、四級銨（甲基碘化物、乙基碘化物、及其類似物）鹽類、及鹼金屬鹽類或鹼土金屬鹽類（鈉、鉀、鈣、及其類似物）。應理解到，醫藥上可接受之鹽類係無毒。適用之醫藥上可接受之鹽類的額外資訊可在Remington's Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985中找到，其在此併入本案以作為參考資料。

「鹼」意指使水去質子化以產生氫氧根離子的官能基。用於本發明之鹼包括有機鹼與無機鹼。示例性有機鹼包括三級胺、芳族胺鹼、及脒系化合物，如本文所定義。示例性無機鹼包括鹼金屬碳酸氫鹽、鹼性碳酸鹽、及鹼性氫氧化物，如本文所定義。

「第一鹼」、「第二鹼」等意指如前面所定義及本發明具體實施例中所述之鹼。鹼之命名常規僅用於本文所述方法之相關步驟中，旨在清楚起見，且無須依數字順序。如本文所述，在本發明選定之具體實施例中可能缺少一些鹼。本領域技術人員將理解本文具體實施例與申請專利範圍上下文中彼等鹼命名常規（「第一鹼」、「第二鹼」）的含義。

「三級胺」意指具有式N（R）₃ 之化合物，其中R基團可為烷基、芳基、雜烷基、雜芳基，或兩個R基團一起形成N -連接的雜環烷基。R基團可相同或不同。三級胺之非侷限實例包括三乙基胺、三正丁基胺、N,N ‑二異丙基乙基胺、N‑ 甲基吡咯啶、N‑ 甲基嗎福林、二甲基苯胺、二乙基苯胺、1,8-雙（二甲基胺基）萘、喹啉、及1,4‑二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO）。

「芳族胺鹼」意指含N 之5至10員雜芳基化合物，或具有式N（R）₃ 之三級胺，其中至少一R基團為芳基或雜芳基。用於本發明之芳族胺鹼包括但不侷限於，吡啶、二甲吡啶類（如，2,6-二甲吡啶、3,5-二甲吡啶、及2,3-二甲吡啶）、柯林鹼類（如，2,3,4-柯林鹼、2,3,5-柯林鹼、2,3,6-柯林鹼、2,4,5-柯林鹼、2,4,6-柯林鹼、及3,4,5-柯林鹼）、4-二甲基胺基吡啶、咪唑、二甲基苯胺、及二乙基苯胺。

本文中的「脒系化合物」意指一類化學化合物，包括但不侷限於，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（DBU）與1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN）。

「鹼性碳酸氫鹽」意指一類由鹼金屬陽離子與碳酸氫根陰離子（HCO₃ ^- ）組成的化學化合物。用於本發明之鹼性碳酸氫鹽包括碳酸氫鋰（LiHCO₃ ）、碳酸氫鈉（NaHCO₃ ）、碳酸氫鉀（KHCO₃ ）、及碳酸氫銫（CsHCO₃ ）。

「鹼性碳酸鹽」意指一類由鹼金屬陽離子與碳酸根陰離子（CO₃ ^2- ）組成的化學化合物。用於本發明之鹼性碳酸鹽包括碳酸鋰（Li₂ CO₃ ）、碳酸鈉（Na₂ CO₃ ）、碳酸鉀（K₂ CO₃ ）、及碳酸銫（Cs₂ CO₃ ）。

「鹼性氫氧化物」意指一類由鹼金屬陽離子與氫氧根陰離子（OH-）組成的化學化合物。用於本發明之鹼性氫氧化物包括氫氧化鋰（LiOH）、氫氧化鈉（NaOH）、氫氧化鉀（KOH）、氫氧化銫（CsOH）、及氫氧化鈣（Ca（OH）₂ ）。

「接觸」意指使至少兩個不同的物種接觸以使其能反應的過程。然而，應當理解，所得反應產物可直接由添加之試劑之間的反應所產生，或可由一或多個添加之試劑在反應混合物中產生之中間體所產生。

「去保護」意指以一或多個化學物質或試劑移除保護基（如，式VI化合物之N原子位置之苯亞基），使官能基（如，-NH₂ 基團）恢復至原始狀態。

「溶劑」意指能溶解溶質之物質（如，液體）。溶劑可為極性或非極性，質子或非質子。極性溶劑通常具有大於約5的介電常數或大於約1.0的偶極矩，而非極性溶劑具有小於約5的介電常數或小於約1.0的偶極矩。質子溶劑之特徵在於具有可移除的質子，如藉由具有羥基或羧基。非質子溶劑缺乏此基團。代表性之極性質子溶劑包括醇類（甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等）、酸類（甲酸、乙酸等）、及水。代表性之極性非質子溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二乙基醚、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈、及二甲基亞碸。代表性之非極性溶劑包括烷烴類（戊烷、己烷等）、環烷烴類（環戊烷、環己烷等）、苯、甲苯、二乙基醚、及1,4-二噁烷。其他溶劑可用於本發明。

「第一溶劑」、「第二溶劑」等係指如前面所定義及本發明具體實施例中所述之溶劑。溶劑之命名常規僅用於本文所述方法之相關步驟中，旨在清楚起見，且無須依數字順序。如本文所述，在本發明選定之具體實施例中可能缺少一些溶劑。本領域技術人員將理解本文具體實施例與申請專利範圍上下文中彼等溶劑命名常規（如，「第一溶劑」、「第二溶劑」）的含義。III. 具體實施例之說明

在一態樣中，本發明提供一用於製備式VII化合物：

（VII）， 或其鹽類之方法，本方法包括： 1）  在一第一溶劑中，式V化合物：

（V）， 係以式IV化合物：

（IV）， 及一或多個偶合劑接觸，以形成一混合物；以及 2）  以酸處理混合物，以得式VII化合物或其鹽類， 其中R¹ 為氫、甲磺酸鹽、或對甲苯磺酸鹽；及 R² 與R³ 係獨立地為氫、經取代或未經取代之C₁ -₈ 烷基、或經取代或未經取代之C₆ -₁₂ 芳基。

在一些具體實施例中，混合物包括式VI化合物：

（IV）。

在一些具體實施例中，當R¹ 為氫時，步驟1）係於光延條件下進行。

在一些具體實施例中，R¹ 為氫；R² 與R³ 係獨立地為氫、經取代或未經取代之C₁ -₈ 烷基、或經取代或未經取代之C₆ -₁₂ 芳基。在一些具體實施例中，R¹ 為氫；R² 為氫；且R³ 為經取代或未經取代之C₆ -₁₂ 芳基。在一些具體實施例中，R¹ 為氫；R² 為氫；且R³ 為苯基。在一些具體實施例中，R¹ 為氫；R² 與R³ 各為經取代或未經取代之C₁ -₈ 烷基。在一些具體實施例中，R¹ 為氫；R² 與R³ 各為甲基。在一些具體實施例中，R¹ 為氫；R² 為經取代或未經取代之C₁ -₈ 烷基；且R³ 為經取代或未經取代之C₆ -₁₂ 芳基。在一些具體實施例中，R¹ 為氫；R² 為甲基；且R³ 為苯基。

光延條件包括偶氮二羧酸鹽化合物與三苯基膦。在一些具體實施例中，步驟1）中之一或多個偶合劑為二乙基偶氮二羧酸鹽（DEAD）與三苯基膦之組合、二異丙基偶氮二羧酸鹽（DIAD）與三苯基膦之組合、四異丙基偶氮二羧醯胺（TIPA）與三苯基膦之組合、偶氮二羰基二哌啶（ADDP）與三苯基膦之組合、或雙（2,2,2-三氯乙基）偶氮二羧酸鹽（TCEAD）與三苯基膦之組合。在一些具體實施例中，步驟1）中之一或多個偶合劑為二乙基偶氮二羧酸鹽（DEAD）與三苯基膦之組合或二異丙基偶氮二羧酸鹽（DIAD）與三苯基膦之組合。在一些具體實施例中，步驟1）中之一或多個偶合劑為二異丙基偶氮二羧酸鹽（DIAD）與三苯基膦之組合。

第一溶劑在光延條件下可為非質子溶劑或非極性溶劑，如本文所定義。在一些具體實施例中，第一溶劑為二甲基甲醯胺（DMF）、二氯甲烷（DCM）、甲苯、二甲基乙醯胺（DMAc）、乙酸異丙酯（IPAc）、乙腈、四氫呋喃（THF）、或其混合物。在一些具體實施例中，第一溶劑包括四氫呋喃（THF）。

一般而言，光延反應（亦即，步驟1））可在任何適用溫度下進行。在一些具體實施例中，光延反應在溫度0°C至50°C下進行。在一些具體實施例中，光延反應在溫度15°C至30°C下進行。在一些具體實施例中，光延反應在室溫下進行。

在一些具體實施例中，當R¹ 為甲磺酸鹽（Ms）或對甲苯磺酸鹽（Ts）時，步驟1）係於親核條件下進行。

在一些具體實施例中，R¹ 為甲磺酸鹽（Ms）；R² 與R³ 係獨立地為氫、經取代或未經取代之C₁ -₈ 烷基、或經取代或未經取代之C₆ -₁₂ 芳基。在一些具體實施例中，R¹ 為甲磺酸鹽（Ms）；R² 為氫；且R³ 為經取代或未經取代之C₆ -₁₂ 芳基。在一些具體實施例中，R¹ 為甲磺酸鹽（Ms）；R² 為氫；且R³ 為苯基。在一些具體實施例中，R¹ 為甲磺酸鹽（Ms）；R² 與R³ 各為經取代或未經取代之C₁ -₈ 烷基。在一些具體實施例中，R¹ 為甲磺酸鹽（Ms）；R² 與R³ 各為甲基。在一些具體實施例中，R¹ 為甲磺酸鹽（Ms）；R² 為經取代或未經取代之C₁ -₈ 烷基；且R³ 為經取代或未經取代之C₆ -₁₂ 芳基。在一些具體實施例中，R¹ 為甲磺酸鹽（Ms）；R² 為甲基；且R³ 為苯基。

在一些具體實施例中，R¹ 為對甲苯磺酸鹽（Ts）；R² 與R³ 係獨立地為氫、經取代或未經取代之C₁ -₈ 烷基、或經取代或未經取代之C₆ -₁₂ 芳基。在一些具體實施例中，R¹ 為對甲苯磺酸鹽（Ts）；R² 為氫；且R³ 為經取代或未經取代之C₆ -₁₂ 芳基。在一些具體實施例中，R¹ 為對甲苯磺酸鹽（Ts）；R² 為氫；且R³ 為苯基。在一些具體實施例中，R¹ 為對甲苯磺酸鹽（Ts）；R² 與R³ 各為經取代或未經取代之C₁ -₈ 烷基。在一些具體實施例中，R¹ 為對甲苯磺酸鹽（Ts）；R² 與R³ 各為甲基。在一些具體實施例中，R¹ 為對甲苯磺酸鹽（Ts）；R² 為經取代或未經取代之C₁ -₈ 烷基；且R³ 為經取代或未經取代之C₆ -₁₂ 芳基。在一些具體實施例中，R¹ 為對甲苯磺酸鹽（Ts）；R² 為甲基；且R³ 為苯基。

親核條件包括第一鹼。在一些具體實施例中，步驟1）中之一或多個偶合劑為第一鹼。第一鹼可為有機鹼或無機鹼，如本文所定義。在一些具體實施例中，第一鹼為無機鹼。在一些具體實施例中，第一鹼為鹼性碳酸鹽。在一些具體實施例中，第一鹼為碳酸鋰（Li₂ CO₃ ）、碳酸鈉（Na₂ CO₃ ）、碳酸鉀（K₂ CO₃ ）、及碳酸銫（Cs₂ CO₃ ），或其組合。在一些具體實施例中，第一鹼為碳酸鉀（K₂ CO₃ ）。

第一溶劑在親核條件下可為非質子溶劑或非極性溶劑，如本文所定義。在一些具體實施例中，第一溶劑為二甲基甲醯胺（DMF）、二氯甲烷（DCM）、甲苯、二甲基乙醯胺（DMAc）、乙酸異丙酯（IPAc）、乙腈、四氫呋喃（THF）、或其混合物。在一些具體實施例中，第一溶劑包括二甲基甲醯胺（DMF）。

一般而言，親核反應（亦即，步驟1））可在任何適用溫度下進行。在一些具體實施例中，親核反應在溫度0°C至100°C下進行。在一些具體實施例中，親核反應在溫度20°C至70°C下進行。在一些具體實施例中，親核反應在溫度約55°C下進行。

在一些具體實施例中，步驟2）包括： 2a）在一第二溶劑中以酸處理混合物，以得式VII化合物之鹽類。

在一些具體實施例中，步驟2）包括： 2a）在一第二溶劑中以酸處理混合物，以得式VII化合物之鹽類；以及 2b）在包括水之第三溶劑中以第二鹼中和式VII化合物之鹽類，以得式VII化合物。

在一些具體實施例中，酸為鹽酸（HCl）或甲磺酸。在一些具體實施例中，酸為HCl或甲磺酸之水溶液。在一些具體實施例中，酸為HCl之水溶液。在一些具體實施例中，酸為甲磺酸。

在一些具體實施例中，式VII化合物之鹽類為其HCl之鹽類。

用於去保護（亦即，步驟2a））之第二溶劑可為非質子溶劑或非極性溶劑，如本文所定義。在一些具體實施例中，第二溶劑為二甲基甲醯胺（DMF）、二氯甲烷（DCM）、甲苯、二甲基乙醯胺（DMAc）、乙酸異丙酯（IPAc）、乙腈、四氫呋喃（THF）、或其混合物。在一些具體實施例中，第二溶劑包括甲苯。在一些具體實施例中，第二溶劑包括乙酸異丙酯（IPAc）。

一般而言，去保護反應（亦即，步驟2a））可在任何適用溫度下進行。在一些具體實施例中，去保護反應在溫度0°C至80°C下進行。在一些具體實施例中，去保護反應在溫度20°C至70°C下進行。在一些具體實施例中，當酸為HCl之水溶液時，去保護反應在室溫15°C至30°C下進行。在一些具體實施例中，當酸為甲磺酸時，去保護反應在溫度約60°C下進行。

步驟2b）中之第二鹼可為無機鹼，如本文所定義。在一些具體實施例中，第二鹼為無機鹼。在一些具體實施例中，第二鹼為鹼性碳酸鹽。在一些具體實施例中，第二鹼為碳酸鈉（Na₂ CO₃ ）或碳酸鉀（K₂ CO₃ ）。在一些具體實施例中，第二鹼為碳酸鉀（K₂ CO₃ ）。

用於中和（亦即，步驟2b））之第三溶劑可包括水。在一些具體實施例中，第三溶劑包括水。在一些具體實施例中，中和步驟在包括式VII化合物之鹽類的水溶液中進行。

一般而言，中和反應（亦即，步驟2b））可在任何適用溫度下進行。在一些具體實施例中，中和反應在溫度0°C至50°C下進行。在一些具體實施例中，中和反應在溫度15°C至30°C下進行。

在一些具體實施例中，步驟1）與2）係一鍋進行。在一些具體實施例中，步驟1）與2a）係一鍋進行。在一些具體實施例中，步驟1）、2a）、及2b）係一鍋進行。在一些具體實施例中，式VI化合物係直接用於步驟2）而不分離。在一些具體實施例中，式VI化合物係直接用於步驟2a）而不分離。在一些具體實施例中，式VII化合物之鹽類係直接用於步驟2b）而不分離。

在一些具體實施例中，在步驟2）之前，將式VI化合物分離。在一些具體實施例中，在步驟2a）之前，將式VI化合物分離。在一些具體實施例中，在步驟2b）之前，將式VII化合物之鹽類分離。

在一些具體實施例中，本發明提供一用於製備式VII化合物之方法：

（VII）， 本方法包括： 1）  在一第一溶劑中，式V化合物：

（V）， 係以式IV化合物：

（IV）， 及一或多個偶合劑接觸，以形成一混合物； 2a）在一第二溶劑中以酸處理混合物，以得式VII化合物之鹽類；以及 2b）在一含水之第三溶劑中以第二鹼中和式VII化合物之鹽類，以得式VII化合物， 其中R¹ 、R² 、及R³ 係如本文之定義與描述；且步驟1）、2a）、及2b）係如本文之描述。

在一些具體實施例中，本發明提供一用於製備式VII化合物之鹽類之方法：

（VII）， 本方法包括： 1）  在一第一溶劑中，式V化合物：

（V）， 係以式IV化合物：

（IV）， 及一或多個偶合劑接觸，以形成一混合物；以及 2a）在一第二溶劑中以酸處理混合物，以得式VII化合物之鹽類， 其中R¹ 、R² 、及R³ 係如本文之定義與描述；且步驟1）與2a）係如本文之描述。

在一些具體實施例中，混合物包括式VI化合物：

（VI）。

在一些具體實施例中，式VII化合物之鹽類為其HCl之鹽類。

在另一態樣中，本發明提供一用於製備式I惡拉戈利之方法：

（I） 或其醫藥上可接受之鹽類，本方法包括： 1）  在一第一溶劑中，式V化合物：

（V）， 係以式IV化合物：

（IV）， 及一或多個偶合劑接觸，以形成一混合物； 2）  以酸處理混合物並中和，以得式VII化合物：

（VII）； 3）  在一第四溶劑中以4-鹵代丁酸乙酯與第三鹼接觸式VII化合物，以形成式VIII化合物：

（VIII）；以及 4）  在一第五溶劑中以第四鹼處理式VIII化合物，以得式I惡拉戈利或其醫藥上可接受之鹽類， 其中R¹ 為氫、甲磺酸鹽、或對甲苯磺酸鹽；及 R² 與R³ 係獨立地為氫、經取代或未經取代之C₁ -₈ 烷基、或經取代或未經取代之C₆ -₁₂ 芳基。

在一些具體實施例中，混合物包括式VI化合物：

（VI）。

在一些具體實施例中，R¹ 、R² 、及R³ 係如前面所述。

在一些具體實施例中，步驟2）包括： 2a）在一第二溶劑中以酸處理混合物，以得式VII化合物之鹽類；以及 2b）在一含水之第三溶劑中以第二鹼中和式VII化合物之鹽類，以得式VII化合物。

在一些具體實施例中，步驟2a）與2b）係如前面所述。

在一些具體實施例中，式VII化合物之鹽類為其HCl之鹽類。

在一些具體實施例中，步驟3）中之4-鹵代丁酸乙酯為4-溴丁酸乙酯。

用於步驟3）中之第三鹼可為有機鹼或無機鹼，如本文所定義。在一些具體實施例中，第三鹼為有機鹼。在一些具體實施例中，第三鹼為三級胺。在一些具體實施例中，第三鹼為三乙基胺、三正丁基胺、N,N ‑二異丙基乙基胺、N‑ 甲基吡咯啶、N‑ 甲基嗎福林、二甲基苯胺、或二乙基苯胺。在一些具體實施例中，第三鹼為N,N ‑二異丙基乙基胺（DIPEA）。

用於步驟3）中之第四溶劑可為非質子溶劑或非極性溶劑，如本文所定義。在一些具體實施例中，第四溶劑為二甲基甲醯胺（DMF）、二氯甲烷（DCM）、甲苯、二甲基乙醯胺（DMAc）、乙酸異丙酯（IPAc）、乙腈、四氫呋喃（THF）、或其混合物。在一些具體實施例中，第四溶劑包括二甲基乙醯胺（DMAc）。

一般而言，步驟3）可在任何適用溫度下進行。在一些具體實施例中，步驟3）反應混合物可處在溫度0°C至100°C下。在一些具體實施例中，步驟3）反應混合物可處在溫度20°C至70°C下。在一些具體實施例中，步驟3）反應混合物可處在溫度約55°C下。

用於步驟4）中之第四鹼可為無機鹼，如本文所定義。在一些具體實施例中，第四鹼為鹼性氫氧化物。在一些具體實施例中，第四鹼為氫氧化鈉（NaOH）、氫氧化鉀（KOH）、或氫氧化鈣（Ca（OH）₂ ）。在一些具體實施例中，第四鹼為氫氧化鈉（NaOH）或氫氧化鈣（Ca（OH）₂ ）。在一些具體實施例中，第四鹼為氫氧化鈉（NaOH）。

用於步驟4）中之第五溶劑可為醇、水、或其組合。在一些具體實施例中，第五溶劑包括乙醇與水。

一般而言，步驟4）可在任何適用溫度下進行。在一些具體實施例中，步驟4）反應混合物係處在溫度0°C至50°C下。在一些具體實施例中，步驟4）反應混合物係處在溫度15°C至30°C下。

在一些具體實施例中，式I惡拉戈利之醫藥上可接受之鹽類為鈉鹽。在一些具體實施例中，式I惡拉戈利為惡拉戈利鈉。

在一些具體實施例中，步驟1）與2）係一鍋進行。在一些具體實施例中，步驟1）與2a）係一鍋進行。在一些具體實施例中，步驟1）、2a）、及2b）係一鍋進行。在一些具體實施例中，式VI化合物係直接用於步驟2）而不分離。在一些具體實施例中，式VI化合物係直接用於步驟2a）而不分離。在一些具體實施例中，式VII化合物之鹽類係直接用於步驟2b）而不分離。

在一些具體實施例中，在步驟2）之前，將式VI化合物分離。在一些具體實施例中，在步驟2a）之前，將式VI化合物分離。在一些具體實施例中，在步驟2b）之前，將式VII化合物之鹽類分離。

在一些具體實施例中，步驟3）與4）係一鍋進行。在一些具體實施例中，步驟1）至4）係一鍋進行。

在一些具體實施例中，將惡拉戈利鈉分離為固體。IV. 實施例 實施例 1 ：式 III 化合物之製備

在室溫下，將式II化合物（90.0 g）與乙酸（900 mL）加入適用之反應器中。將N -碘代琥珀醯亞胺（80.4 g）加入所得澄清溶液中。將混合物加熱至50°C並攪拌8小時。在完成時，將水（2250 mL）緩慢加入懸浮液中，接著冷卻至室溫。在室溫下將漿體攪拌2小時，接著過濾。濕濾泥以水（540 mL）清洗兩次，接著在60°C下真空乾燥，以得粗的式III化合物。將粗的式III化合物與MeOH（225 mL）進料至適用之反應器中。將漿體混合物加熱回流，並攪拌1小時。在回流後，將漿體冷卻至室溫，並攪拌1小時，接著過濾。濕濾泥以預冷之MeOH（90 mL）清洗，接著在60°C下真空乾燥，以得式III化合物（115.38 g，90.5%產率）。實施例 2 ：式 V 化合物之製備

將式III化合物（20.00 g）、2-氟-3-甲氧基苯基硼酸（10.29 g）、及丙酮（22 mL）進料至適用之反應器中。加入含有KOH（10.62 g）之水溶液（76 mL）。將所得混合物脫氣30分鐘。將混合物加熱至40°C，接著加入PdCl₂ （dtbpf）（0.0432 g）。將反應加熱至45°C，並攪拌2.5小時。在完成時，將反應冷卻至室溫。加入矽藻土（5.01 g）。將混合物攪拌1小時，接著過濾。以KOH（1.53 g）/丙酮（10.4 mL）/水（30 mL）之混合溶液清洗矽藻土濾泥。在60°C下，將濾液緩慢加入另一含有THF（60 mL）/AcOH（30.2 mL）/水（20 mL）之燒瓶中。在加入後，將所得漿體冷卻至室溫，接著攪拌1小時。將漿體通過布氏漏斗過濾，以得濕濾泥。濕濾泥以水/MeOH（v/v = 2/3，50 mL）清洗兩次，接著以MeOH（64 mL）清洗兩次。濕濾泥在NMT 50°C真空下乾燥，以得式V化合物（17.89 g，88.4%產率）。實施例 3 ：式 VII 化合物之製備

將式V化合物（5.00 g）、N -苯亞基-D-苯基甘胺醇（4.63 g）、PPh₃ （6.15 g）、及THF（75 mL）加入適用之反應器中，接著添加DIAD（4.74 g）。反應在室溫下攪拌2小時。在反應完成時，以水（10 mL）淬滅，接著攪拌10分鐘。以甲苯（30 mL）進行6倍體積溶劑交換，將所得混合物濃縮。添加3N HCl（11.7 mL）。所得混合物在室溫下攪拌1小時。在完成時，添加MeOH（30 mL）。溶液以正庚烷（30 mL）清洗三次，接著以甲苯進行6倍體積溶劑交換，以濃縮。溶液以含有K₂ CO₃ （8.12 g）的水（42.5 mL）中和。以甲苯（25 mL）萃取水層。合併的有機層以10% H₃ PO₄ （50 mL）萃取兩次。水層以IPAc（50 mL）清洗兩次。水層以含有K₂ CO₃ （16.28 g）的水（25 mL）中和。所得溶液以IPAc（42.5 mL）萃取。有機層以水（15 mL）清洗，接著以IPAc/正庚烷再結晶，以得式VII化合物（5.89 g，92.2%產率）。實施例 4 ：式 VII 化合物之製備

將式V化合物（3.00 g）、N -亞異丙基-D-苯基甘胺醇（2.54 g）、PPh₃ （3.69 g）、及THF（45 mL）加入適用之反應器中，接著添加DIAD（2.90 g）。反應在室溫下攪拌2小時。在反應完成時，以水（6 mL）淬滅，接著攪拌10分鐘。以甲苯（18 mL）進行6倍體積溶劑交換，將所得混合物濃縮。添加MsOH（0.91 mL）。所得混合物在60°C下攪拌1小時。在完成時，在NMT 30°C下添加含有K₂ CO₃ （3.89 g）的水（25.5 mL）。將甲苯（15 mL）加入混合物中，進行相分離。水層以甲苯（15 mL）萃取。合併的有機層以10% H₃ PO₄ （30 mL）萃取兩次。合併的水層以IPAc（30 mL）清洗兩次。水層以含有K₂ CO₃ （9.76 g）的水（15 mL）中和。所得溶液以IPAc（25.5 mL）萃取。有機層以水（9 mL）清洗，接著以IPAc/正庚烷再結晶，以得式VII化合物（3.45 g，89.9%產率）。實施例 5 ：式 VII 化合物之製備

將式V化合物（3.00 g）、[（2R）-2-[（E）-苯亞基胺基]-2-苯基乙基]甲磺酸鹽（3.44 g）、K₂ CO₃ （2.43 g）、及DMF（20 mL）加入適用之反應器中。反應在55°C下攪拌。在完成時，將IPAc（24 mL）與水（28.5 mL）進料至反應器中。有機層以水（16 mL）清洗。添加3N HCl（0.78 mL）。所得混合物在室溫下攪拌1小時。在完成時，添加MeOH（18 mL）。溶液以正庚烷（18 mL）清洗三次，接著以甲苯進行6倍體積溶劑交換，以濃縮。溶液以含有K₂ CO₃ （4.87 g）的水（25.5 mL）中和。水層以甲苯（15 mL）溶析。合併的有機層以10% H₃ PO₄ （30 mL）萃取兩次。水層以IPAc（30 mL）清洗兩次。水層以含有K₂ CO₃ （9.77 g）的水（15 mL）中和。所得溶液以IPAc（25.5 mL）萃取。有機層以水（9 mL）清洗，接著以IPAc/正庚烷再結晶，以得式VII化合物（3.23 g，84.1%產率）。實施例 6 ：式 VIII 化合物與惡拉戈利鈉之製備

將式VII化合物（3.00 g）、4-溴丁酸乙酯（0.95 mL）、及DMAc（4.5 mL）加入適用之反應器中。添加DIPEA（1.25 mL）。將所得混合物加熱至55°C整夜。在完成時，將反應冷卻至室溫。添加IPAc（15 mL）與水（9 mL）。將所得混合物攪拌10分鐘。有機層以含有檸檬酸（0.31 g）的水（6 mL）清洗。有機層以含有85% H₃ PO₄ （1.07 g）的水（21 mL）萃取，接著以含有85% H₃ PO₄ （0.44 g）的水（6 mL）萃取。合併的磷酸層以IPAc（6 mL）清洗兩次。將IPAc（15 mL）加入水溶液中。混合物以含有K₂ CO₃ （3.05 g）的水（4.5 mL）中和。有機層以EtOH（15 mL）進行溶劑交換，以得含有式VIII化合物的EtOH溶液。緩慢添加含有NaOH（0.44 g）的水（6 mL）。所得混合物在室溫下攪拌2小時。在完成時，添加水（9 mL）。將溶液濃縮至5倍體積。添加水（15 mL）與MIBK（9 mL）。攪拌混合物，接著分離。將MIBK（9 mL）加入水層。將所得混合物濃縮至10倍體積，接著添加NaCl（4.5 g）與MIBK（21 mL）。所得混合物在25-30°C下攪拌，接著進行相分離。將有機層濃縮至3倍體積。將所得懸浮液過濾，以移除殘留的NaCl固體。將濾液加入充分攪拌的正庚烷溶液（30 mL）中。將懸浮液攪拌2小時。將懸浮液通過布氏漏斗過濾，接著以正庚烷（6 mL）清洗。濕濾泥在70°C下真空乾燥，以得惡拉戈利鈉（2.39 g，66.5%產率）。

儘管為清楚理解起見，通過圖示與示例方式對上述發明進行詳盡描述，但本領域技術人員將理解，可在所附申請專利範圍之範疇內進行特定改變與修改。本文提供之每一參考文獻，以與每一參考文獻單獨併入以作為參考資料的相同程度，全部併入本案以作為參考資料。當本申請案與本文提供的參考資料之間存在衝突的情況下，以本申請案為基準。

無

圖1顯示用於製備惡拉戈利鈉之流程圖，如美國專利號7,056,927 B2之揭示。

圖2顯示用於製備惡拉戈利鈉之第一個方法的流程圖，如美國專利號8,765,948 B2之揭示。

圖3顯示用於製備惡拉戈利鈉之中間體之第二個方法的流程圖，如美國專利號8,765,948 B2之揭示。

圖4顯示用於製備惡拉戈利鈉之中間體的流程圖，如PCT公開號WO 2019/112968 A1之揭示。

無

Claims (42)

1. 一種用於製備式I惡拉戈利：

   

   或其醫藥上可接受之鹽類之方法，該方法包含：1)在一第一溶劑中，式V化合物：

   

   係以式IV化合物：

   

   及一或多個偶合劑接觸，以形成一混合物；2)以酸處理該混合物並中和，以得式VII化合物：

   

   3)在一第四溶劑中，以4-鹵代丁酸乙酯與第三鹼接觸式VII化合物，以形成式VIII化合物：

   

   ；以及4)在一第五溶劑中，以第四鹼處理式VIII化合物，以得式I惡拉戈利或其醫藥上可接受之鹽類，其中R¹為氫、甲磺酸鹽、或對甲苯磺酸鹽；及R²與R³係獨立地為氫、經取代或未經取代之C₁-₈烷基、或經取代或未經取代之C₆-₁₂芳基。
2. 如請求項1之方法，其中該混合物包含式VI化合物：

   
3. 如請求項1或2之方法，其中R¹為氫；R²為氫；及R³為苯基。
4. 如請求項1或2之方法，其中R¹為氫；R²與R³各為甲基。
5. 如請求項1之方法，其中步驟1)中之一或多個偶合劑為二乙基偶氮二羧酸鹽(DEAD)與三苯基膦之組合或二異丙基偶氮二羧酸鹽(DIAD)與三苯基膦之組合。
6. 如請求項1或2之方法，其中R¹為甲磺酸鹽，R²為氫，及R³為苯基。
7. 如請求項6之方法，其中步驟1)中之一或多個偶合劑為第一鹼。
8. 如請求項7之方法，其中該第一鹼為碳酸鉀。
9. 如請求項1之方法，其中步驟1)中之第一溶劑為二甲基甲醯胺、二氯甲烷、甲苯、二甲基乙醯胺、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、或其混合物。
10. 如請求項1之方法，其中步驟1)中之第一溶劑包含四氫呋喃。
11. 如請求項6之方法，其中步驟1)中之第一溶劑包含二甲基甲醯胺。
12. 如請求項1之方法，其中步驟2)包含：2a)在一第二溶劑中以酸處理該混合物，以得式VII化合物之鹽類；以及 2b)在一含水之第三溶劑中以第二鹼中和式VII化合物之鹽類，以得式VII化合物。
13. 如請求項12之方法，其中該酸為HCl或甲磺酸之水溶液。
14. 如請求項12之方法，其中該第二溶劑為二甲基甲醯胺、二氯甲烷、甲苯、二甲基乙醯胺、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、或其混合物。
15. 如請求項14之方法，其中該第二溶劑包含甲苯或乙酸異丙酯。
16. 如請求項12之方法，其中該第二鹼為碳酸鉀。
17. 如請求項1之方法，其中步驟3)中之4-鹵代丁酸乙酯為4-溴丁酸乙酯。
18. 如請求項1之方法，其中步驟3)中之第三鹼為N,N-二異丙基乙基胺。
19. 如請求項1之方法，其中步驟3)中之第四溶劑包含二甲基乙醯胺。
20. 如請求項1之方法，其中步驟4)中之第四鹼為氫氧化鈉或氫氧化鈣。
21. 如請求項20之方法，其中步驟4)中之第四鹼為氫氧化鈉。
22. 如請求項1之方法，其中步驟4)中之第五溶劑包含乙醇與水。
23. 如請求項12之方法，其中步驟1)、2a)、及2b)係一鍋進行。
24. 如請求項12之方法，其中式VI化合物係直接用於步驟2a)而不分離。
25. 如請求項1之方法，其中步驟3)與4)係一鍋進行。
26. 一種用於製備式VII化合物：

    

    或其鹽類之方法，該方法包含：1)在一第一溶劑中，式V化合物：

    

    係以式IV化合物：

    

    及一或多個偶合劑接觸，以形成一混合物；以及2)以酸處理該混合物，以得式VII化合物或其鹽類，其中R¹為氫、甲磺酸鹽、或對甲苯磺酸鹽；及R²與R³係獨立地為氫、經取代或未經取代之C₁-₈烷基、或經取代或未經取代之C₆-₁₂芳基。
27. 如請求項26之方法，其中該混合物包含式VI化合物：

    
28. 如請求項26或27之方法，其中R¹為氫；R²為氫；及R³為苯基。
29. 如請求項26或27之方法，其中R¹為氫；R²與R³各為甲基。
30. 如請求項26之方法，其中該一或多個偶合劑為二乙基偶氮二羧酸鹽(DEAD)與三苯基膦之組合或二異丙基偶氮二羧酸鹽(DIAD)與三苯基膦之組合。
31. 如請求項26或27之方法，其中R¹為甲磺酸鹽，R²為氫，及R³為苯基。
32. 如請求項31之方法，其中該一或多個偶合劑為第一鹼。
33. 如請求項32之方法，該第一鹼為碳酸鉀。
34. 如請求項26之方法，其中該第一溶劑為二甲基甲醯胺、二氯甲烷、甲苯、二甲基乙醯胺、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、或其混合物。
35. 如請求項26之方法，其中該第一溶劑包含四氫呋喃。
36. 如請求項31之方法，其中該第一溶劑包含二甲基甲醯胺。
37. 如請求項26之方法，其中步驟2)包含：2a)在一第二溶劑中以酸處理該混合物，以得式VII化合物之鹽類；以及 2b)在一含水之第三溶劑中以第二鹼中和式VII化合物之鹽類，以得式VII化合物。
38. 如請求項37之方法，其中該酸為HCl或甲磺酸之水溶液。
39. 如請求項37之方法，其中該第二溶劑為二甲基甲醯胺、二氯甲烷、甲苯、二甲基乙醯胺、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、或其混合物。
40. 如請求項39之方法，其中該第二溶劑包含甲苯或乙酸異丙酯。
41. 如請求項37之方法，其中該第二鹼為碳酸鉀。
42. 如請求項27之方法，其中式VI化合物係直接用於步驟2)而不分離。

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