EA022447B1 - Композиции, приемлемые для рет-визуализации при помощи гидрофобных рет-агентов - Google Patents

Композиции, приемлемые для рет-визуализации при помощи гидрофобных рет-агентов Download PDF

Info

Publication number
EA022447B1
EA022447B1 EA201200940A EA201200940A EA022447B1 EA 022447 B1 EA022447 B1 EA 022447B1 EA 201200940 A EA201200940 A EA 201200940A EA 201200940 A EA201200940 A EA 201200940A EA 022447 B1 EA022447 B1 EA 022447B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkyloxy
alcohol
alkoxy
composition
Prior art date
Application number
EA201200940A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200940A1 (ru
Inventor
Карстен Ольбрих
Михаэль Краузе
Андреас Буркхард
Original Assignee
Пирамаль Имэджинг Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пирамаль Имэджинг Са filed Critical Пирамаль Имэджинг Са
Publication of EA201200940A1 publication Critical patent/EA201200940A1/ru
Publication of EA022447B1 publication Critical patent/EA022447B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение касается композиции, приемлемой для визуализации при позитронно-эмиссионной томографии (PET), включающей производное на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена, представляющее собой соединение формулы Iили его подходящую соль, спирт, представляющий собой C, Cили Сспирт, и полиэфир, представляющий собой полиэтиленгликоль (PEG) 300, PEG 400 или PEG 1500. Кроме того, изобретение касается способа стерильной фильтрации указанной композиции, а также способов её получения.

Description

Изобретение касается композиций производного на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена, более конкретно композиций, которые могут вводиться парентерально, например внутривенно, причем производное на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена представляет собой его 18Р-меченное радиофармацевтическое соединение. Кроме того, изобретение касается способа стерильной фильтрации вышеупомянутой приемлемой композиции.
Уровень техники
Производные стильбена, применяемые для визуализации при позитронно-эмиссионной томографии (РЕТ) пациента, известны из источников АО 2003/018070 А1 и АО 2006/066104 А1. Производные стильбена подвергают радиоактивному мечению 18Р-радиоизотопом, а радиоактивное мечение производят в органическом растворе в присутствии прекурсора производного стильбена и [18Р]. Прекурсор производного стильбена может пребывать в сухом состоянии, необязательно, включает инертный фармацевтически приемлемый носитель и/или добавляемые к нему вспомогательные вещества и восстановитель и, необязательно, комплексон. Радиоактивно меченное фтором производное стильбена может содержать любую добавку, такую как регулятор уровня рН (например, кислоты, основания, буферы), стабилизаторы (например, аскорбиновую кислоту) или изотонирующие агенты (например, хлорид натрия).
Обычно предоставляющие РЕТ-услуги центры по требованию производят горячий исходный раствор, включающий радиофармацевтическое соединение, которое путем инъекции вводится пациенту в течение рабочего дня. Горячий исходный раствор должен быть устойчивым и способным сохраняться. До нынешнего времени существовало мало публикаций о композициях, приемлемых для РЕТрадиофармацевтических соединений.
Таким образом, существует потребность в подходящих для промышленного производства приемлемых композициях, включающих РЕТ-агент, характеризующийся тем, что этот РЕТ-агент демонстрирует низкую растворимость в воде, то есть является липофильным РЕТ-агентом, причем РЕТ-агент является производным на основе Αβ-лиганда стильбена, применяемым для РЕТ-визуализации.
Неожиданно было обнаружено, что композиция радиофармацевтического соединения является химически устойчивой и может храниться более 8 ч, и эта композиция позволяет осуществлять стерильную фильтрацию с применением подходящего(их) фильтрующего(их) материала(ов) без потери активности.
Было обнаружено, что радиоактивно меченные фтором производные стильбена солюбилизируются и стабилизируются композицией согласно настоящему изобретению. При применении этой композиции разбавления, необходимые для регулирования активности, могут осуществляться в широком диапазоне соотношений, что обеспечивает возможность точной регулировки для любого пациента в любое время в течение срока хранения. Было продемонстрировано, что эта композиция приемлема не только для солюбилизации производных на основе Αβ-лиганда стильбена, но и для других гидрофобных РЕТ-агентов. Она сочетает хорошую местную переносимость с легкой применимостью в течение процесса производства радиоактивно меченного РЕТ-индикатора.
Эти стерильной фильтрации необходим для обеспечения стерильной композиции для парентерального введения и т. п. для получения подходящего фармацевтического раствора для фармацевтического применения. К сожалению, во многих случаях наблюдается критическая потеря меченного фтором ингредиента. Таким образом, существует потребность в усовершенствовании этапов очищения, обеспечивающем больший выход радиоактивно меченного соединения.
Неожиданно было обнаружено, что приемлемая композиция согласно настоящему изобретению может успешно применяться со стерильным фильтром, снижая адсорбцию радиофармацевтического соединения на стерильный фильтр.
Краткое описание изобретения
Изобретение касается композиций производного на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена, более конкретно композиций, которые могут вводиться парентерально, например внутривенно, причем производное на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена является его 18Рмеченным радиофармацевтическим соединением. Кроме того, изобретение касается способа стерильной фильтрации вышеупомянутой приемлемой композиции.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение касается композиций, включающих радиофармацевтическое соединение, причем композиция является подходящей для парентерального введения млекопитающим.
В первом аспекте изобретение касается композиций, включающих производное на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена, спирт и полиэфир.
Производное на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена.
Производное на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена предпочтительно представляет собой соединение формулы I
- 1 022447
или его подходящую соль, в котором
К1 выбирают из группы, включающей ΝΚ3Κ4, гидрокси, С1-.4алкокси, гидрокси(С|-4)алкил. галоген, циано, водород, нитро, (С1-С4)алкил, гало(С1-С4)алкил и формил;
К3 и К4 независимо представляют собой водород, С1-4алкил или (СН2)3К5, и ά является целым числом от 1 до 4;
К9 выбирают из группы, включающей К5, водород, К5-(С1-4)алкил, [К5-(С1-4)алкил]амино, [К5-(С1С4)алкил]алкиламино и К5-(С1-С4)алкокси;
К2 выбирают из группы, состоящей из гидроксила, С1-4-алкокси, (С1-С4)алкилоксоалк(С1-С4)окси, (С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкокси, (С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксо (С1-С4)алкокси, карбокси(С1-4)алкила, гало(С1-С4)алкокси, гало(С1-С4)алкилоксо(С1-С4)алкокси, гало(С1С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксоалкилокси, гало(С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксо(С1 С4)алкилокси, гало(С1-С4)алкила, NК6К10, фенил(С1-С4)алкила, К5-(С1-С4)алкокси, К5-(С1-С4)алкилоксо(С1-С4)алкокси, К5-(С1-С4)алкилоксо(С1-С4)алкилоксо(С1-С4)алкилокси, К5-(С1-С4)алкилоксо(С1С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилокси, К5-(С1 -С4)алкила;
К5 представляет собой 18Р или 19Р;
К6 и К10 независимо выбраны из группы, включающей водород, гидрокси(С1-С4)алкил и С1-С4алкил;
К7 и К8, в каждом случае независимо, выбраны из группы, включающей галоген, водород, гидрокси, амино, метиламино, диметиламино, С1-4алкокси, С1-4алкил и гидрокси(С1-4)алкил.
В предпочтительном варианте К1 представляет собой ΝΗ^4, причем К3 и К4 независимо представляют собой водород или С1-4алкил, и К9 является водородом. В более предпочтительном варианте К1 представляет собой ΝΉ^4, причем К3 и К4 независимо представляют собой водород или С1-4алкил, и К9 является водородом.
В предпочтительном варианте К2 представляет собой К5-(С1-С4)алкокси, К5-(С1-С4)алкилоксо(С1С4)алкокси, К5-(С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилокси, К5-(С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксо (С1-С4)алкилоксо(С1-С4)алкилокси, К5-(С1-С4)алкил и алкилоксо предпочтительно представляет собой С1С2алкилоксо. В более предпочтительном варианте К2 представляет собой К5-С2-алкокси, К5-С2алкилоксоС2-алкокси, К5-С2-алкилоксоС2-алкилоксоС2-алкилокси, К5-С2-алкилоксо С2-алкилоксоС2алкилоксоС1алкилокси, К5-С4-алкил. В еще более предпочтительном варианте К2 представляет собой К5С2-алкилоксоС2-алкилоксоС2-алкилокси.
В предпочтительном варианте К7 и К8, в каждом случае независимо, выбраны из группы, включающей галоген, водород, гидрокси или амино. В более предпочтительном варианте К7 и К8 являются водородом.
В предпочтительном варианте липофильный амилоидный β-лиганд стильбен, в котором К5 представляет собой 18Р, вводят таким образом, чтобы доза радиофармацевтического соединения была в пределах от 37 МБк (1 мКи) до 740 МБк (20 мКи). В частности, применяют дозу в пределах от 150 до 370 МБк.
Соединения согласно изобретению присутствуют в композиции в максимальной концентрации 10 мкг/мл при комнатной температуре, предпочтительно 5 мкг/мл при комнатной температуре.
Предпочтительными производными на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена являются соединение 1
метил-[4-((Р19)-2-{4-[2-(2-пропоксиэтокси)этокси]фенил}винил)фенил]амин и соединение 2
метил-[4-((Р18)-2-{4-[2-(2-пропоксиэтокси)этокси]фенил}винил)фенил]амин. Предпочтительная композиция включает соединение 1
- 2 022447
метил-[4-((Р)-2-{4-[2-(2-пропоксиэтокси)этокси]фенил}винил)фенил]амин, спирт и полиэфир.
Другая предпочтительная композиция включает соединение 2
метил-[4-((Р18)-2-{4-[2-(2-пропоксиэтокси)этокси]фенил}винил)фенил]амин, спирт и полиэфир.
Дополнительно композиция согласно настоящему изобретению необязательно включает аскорбиновую кислоту, дигидрат дигидрофосфата натрия и/или дигидрат моногидрофосфата натрия или любой регулятор уровня рН, известный специалистам в данной области.
Спирт.
В предпочтительном варианте спирт присутствует в композиции в количестве приблизительно от 8 до 20% (об./об.). Предпочтительно спирт присутствует в количестве приблизительно от 10 до 15% (об./об.), более предпочтительно 15% (об./об.). Спирт представляет собой спирт с длиной углеродной цепи как минимум 2, в предпочтительном варианте спирт представляет собой С2-С5 спирт. В более предпочтительном варианте спирт представляет собой С2, С3 или С4 спирт. Предпочтительно спиртом является этанол. Этанол представляет собой 96-100% этанол.
Полиэфир.
В предпочтительном варианте полиэфир присутствует в композиции в количестве приблизительно от 10 до 25% (об./об.). Предпочтительно полиэфир присутствует в количестве приблизительно от 8 до 20% (об./об.), более предпочтительно 20% (об./об.). Полиэфир в предпочтительном варианте представляет собой поли(этиленгликоль) (РЕС), такой как РЕС 300, РЕС 400 или РЕС 1500.
Композиции согласно настоящему изобретению представляют собой фармацевтические композиции, приемлемые для парентерального введения млекопитающим.
Предпочтительная композиция включает соединение формулы I
или его подходящую соль, в котором
К1 представляет собой ΝΚ3Κ4, причем К3 и К4 независимо представляют собой водород или С алкил;
К9 является водородом;
К2 представляет собой К5-С2-алкилоксоС2-алкилоксоС2-алкилокси;
К7 и К8 являются водородом и К5 представляет собой 18Р или 19Р;
этанол 96% в количестве приблизительно от 10 до 15% (об./об.) и полиэтиленгликоль (РЕС 400) в количестве приблизительно от 8 до 20% (об./об.).
Более предпочтительная композиция включает соединение
метил-[4-((Р)-2-{4-[2-(2-пропоксиэтокси)этокси]фенил}винил)фенил]амин или
- 3 022447
метил-[4-((Р18)-2-{4-[2-(2-пропоксиэтокси)этокси]фенил}винил)фенил]амин или их смеси, этанол >96% в количестве приблизительно 15% (об./об.) и полиэтиленгликоль (РЕС 400) в количестве приблизительно от 20% (об./об.).
В еще одном варианте осуществления изобретение касается композиции, включающей производное на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена, спирт, полиэфир и регулятор уровня рН.
Предпочтительно композиция включает соединение 1
метил-[4-((Р)-2-{4-[2-(2-пропоксиэтокси)этокси]фенил}винил)фенил]амин или соединение 2
метил-[4-((Р18)-2-{4-[2-(2-пропоксиэтокси)этокси]фенил}винил)фенил]амин или их смеси, спирт, полиэфир и регулятор уровня рН.
Аскорбиновая кислота и дигидрат моногидрофосфата натрия являются регуляторами уровня рН, известными специалистам в данной области.
В еще одном варианте осуществления изобретение касается композиции, включающей производное на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена, спирт, полиэфир, аскорбиновую кислоту и дигидрат моногидрофосфата натрия.
Предпочтительно композиция включает соединение 1
метил-[4-((Р)-2-{4-[2-(2-пропоксиэтокси)этокси]фенил}винил)фенил]амин или соединение 2
метил-[4-((Р18)-2-{4-[2-(2-пропоксиэтокси)этокси]фенил}винил)фенил]амин или их смеси, спирт, полиэфир, аскорбиновую кислоту и дигидрат моногидрофосфата натрия.
Предпочтительно соединение 1 или 2 или их смесь присутствуют в композиции в количестве при- 4 022447 близительно от 0,0001 до 0,0010% (мас./об.). В более предпочтительном варианте в количестве приблизительно 0,0003% (мас./об.) или 0,0005% (мас./об.).
Предпочтительно спирт присутствует в композиции в количестве приблизительно от 8 до 20% (об./об.). В более предпочтительном варианте спирт присутствует в количестве приблизительно от 10 до 15% (об./об.), более предпочтительно 15% (об./об.). Спирт представляет собой спирт с длиной углеродной цепи как минимум 2. Предпочтительно спирт представляет собой С2-С5 спирт. В более предпочтительном варианте спирт представляет собой С2, С3 или С4 спирт.
Спирт предпочтительно является этанолом. Этанол представляет собой 96-100% этанол.
Предпочтительно полиэфир представляет собой полиэтиленгликоль (РЕС), такой как РЕС 300, РЕС 400 или РЕС 1500. В более предпочтительном варианте полиэфир, например РЕС 400, присутствует в композиции в количестве приблизительно от 10 до 25% (мас./об.). В еще более предпочтительном варианте полиэфир, например РЕС 400, присутствует в количестве приблизительно от 8 до 20% (мас./об.), более предпочтительно 20% (мас./об.).
Предпочтительно аскорбиновая кислота присутствует в композиции в количестве приблизительно от 0,1 до 2% (мас./об.). В более предпочтительном варианте аскорбиновая кислота присутствует в количестве приблизительно от 0,1 до 1% (мас./об.). В еще более предпочтительном варианте аскорбиновая кислота присутствует в количестве приблизительно от 0,1 до 0,5% (мас./об.).
Предпочтительно дигидрат моногидрофосфата натрия присутствует в композиции в количестве приблизительно от 0,1 до 2% (мас./об.). В более предпочтительном варианте дигидрат моногидрофосфата натрия присутствует в количестве приблизительно от 0,1 до 1% (мас./об.). В еще более предпочтительном варианте дигидрат моногидрофосфата натрия присутствует в количестве приблизительно от 0,1 до 0,5% (мас./об.).
В более предпочтительном варианте композиция включает соединение 1 или 2 или их смесь в количестве приблизительно от 0,0001 до 0,0010% (мас./об.), этанол 96% (об./об.) в количестве приблизительно от 8 до 20% (об./об.),
РЕС 400 в количестве приблизительно от 10 до 25% (об./об.), аскорбиновую кислоту в количестве приблизительно от 0,1 до 2% (мас./об.) и дигидрат моногидрофосфата натрия в количестве приблизительно от 0,1 до 2% (мас./об.).
В еще более предпочтительном варианте композиция содержит 0,0005% (мас./об.) соединения 1 или 2 или их смеси,
15% (об./об.) этанола 96% (об./об.),
20% (мас./об.) РЕС 400,
0,2% (мас./об.) аскорбиновой кислоты, дигидрат моногидрофосфата натрия в количестве 0,25% (мас./об.) и воду как остальной компонент.
Предпочтительно композиция включает соединение 1.
Предпочтительно композиция включает соединение 2.
Во втором аспекте изобретение касается способа получения композиции согласно настоящему изобретению, включающей производное на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена. Предпочтительно производное на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена представляет собой соединение формулы I, как описано выше.
Способ включает этапы солюбилизации производного на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена в спирте и добавления спиртового раствора с первого этапа в полиэфир.
Включаются описанные выше варианты осуществления для производного на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена, спирта и полиэфира.
Предпочтительно способ включает этапы солюбилизации соединений 1 или 2 или их смеси в спирте и добавления спиртового раствора с первого этапа в полиэфир.
Дополнительно к полученной композиции необязательно добавляют регулятор уровня рН.
В третьем аспекте изобретение касается способа стерильной фильтрации композиции согласно настоящему изобретению, включающей производное на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена. Предпочтительно производное на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена представляет собой соединение формулы I, как описано выше.
Неожиданно было обнаружено, что адсорбция на стерильный фильтр значительно уменьшается при использовании композиции согласно настоящему изобретению. Стерильный фильтр может представлять собой стандартный стерильный фильтр, применяемый для фильтрации радиоактивной метки. Такие стерильные фильтры общеизвестны среди специалистов в данной области.
Способ стерильной фильтрации композиции согласно настоящему изобретению включает этап подачи композиции согласно настоящему изобретению на стерильный фильтр.
- 5 022447
Производное на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена формулы представляет собой гидрофобное вещество, и композиция допускает растворение вещества в требуемых дозах. Общеизвестно и признано, что гидрофобные фильтры обладают аффинностью к гидрофобным веществам. Применение растворителей/сорастворителей не снижает адсорбцию гидрофобных веществ на гидрофобные фильтры. Кроме того, было обнаружено, что композиция согласно настоящему изобретению предотвращает эту адсорбцию и обеспечивает больший выход стерильной фильтрации.
Предпочтительно способ стерильной фильтрации композиции согласно настоящему изобретению включает этап подачи композиции согласно настоящему изобретению на политетрафтороэтиленовый (РТРЕ) стерильный фильтр, например 8айогш8 МтшаП. 0,2 мкм, номер для заказа 16596, или поливинилиденфторидный (РУЭР) стерильный фильтр, например Мййроге МШех 0,2 мкм, 8ЬОУ0138Ь.
В более предпочтительном варианте гидрофобный фильтр представляет собой политетрафтороэтиленовый (РТРЕ) стерильный фильтр.
Необязательно способу стерильной фильтрации предшествует приготовление композиции согласно настоящему изобретению.
Включаются описанные выше варианты осуществления для производного на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена, спирта и полиэфира.
В четвертом аспекте изобретение касается применения композиции согласно настоящему изобретению для производства подходящего агента для РЕТ-визуализации, предназначенного для парентерального введения млекопитающим.
В пятом аспекте изобретение касается применения композиции согласно настоящему изобретению для производства подходящего медикамента для радиотерапии для парентерального введения млекопитающим.
В шестом аспект изобретение касается устройства для приготовления композиции согласно изобретению, включающей радиоактивную метку, получаемую через автоматизированное устройство для радиофармацевтического применения, способа приготовления композиции согласно изобретению, включающей радиоактивную метку, получаемую через автоматизированное устройство для радиофармацевтического применения.
Авторами изобретения был найден способ получения композиции согласно изобретению, который может быть легко включен в радиофармацевтические процессы, осуществляемые на автоматизированных устройствах.
Способ приготовления композиции согласно изобретению, включающей радиоактивную метку, получаемую через автоматизированное устройство для радиофармацевтического применения, включает этапы получения радиоактивной метки, очищения радиоактивной метки с применением картриджей или колонки для твердофазной экстракции, при котором радиоактивную метку элюируют спиртом, добавления спиртового элюата в полиэфир для получения композиции согласно изобретению и стерильной фильтрации композиции.
Радиоактивная метка представляет собой производное на основе липофильного амилоидного βлиганда стильбена, такое как соединение 2. Спирт и полиэфир являются такими, как определяется выше.
Определение.
Термины, применяемые в контексте настоящего изобретения, определяются ниже, однако не ограничивают объем изобретения.
Подходящими солями соединений согласно изобретению являются соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например соли хлористо-водородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифтороуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.
Подходящими солями соединений согласно изобретению также являются соли обычных оснований, предпочтительно такие как, например, соли щелочных металлов (например, соли натрия и соли калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и соли магния), и аммониевые соли, производные от аммиака или органических аминов, имеющих от 1 до 16 атомов углерода, предпочтительно такие как, например, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, Νметилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и Ν-метилпиперидин.
Галоген означает хлор, йод, фтор и бром. Предпочтительно галоген означает йод или бром.
Термин алкил в контексте данного описания означает С1-С4 линейные или разветвленные алкильные группы, например метил, этил, пропил, изопропил, η-бутил или ΐ-бутил. Алкильные группы могут быть перфторированы или замещены одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей
- 6 022447 галоген, гидроксил или С^Сдалкокси. В более предпочтительном варианте алкил представляет собой С)С2 или С1-С3алкил.
Термин алкокси в контексте данного описания означает -О-С1-С4 линейные или разветвленные алкильные группы.
Полиэфиры являются соединениями с более чем одной эфирной группой. Хотя термин в целом касается полимеров, таких как полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль, иногда могут включаться низкомолекулярные соединения, такие как краун-эфиры.
Радиофармацевтическое соединение или радиоактивная метка представляет собой соединение, подходящее для применения в медицине, например для радионуклидной визуализации, химиотерапии и т.п. Радиофармацевтические соединения обычно предусматриваются в фармацевтически приемлемом носителе.
Приемлемую композицию приводят в подходящую для фармацевтического применения форму путем регулирования уровня рН, концентрации или других физических характеристик фармацевтической композиции, хорошо известных специалистам в данной области.
Если не указано иное, при упоминании о соединениях формулы согласно настоящему изобретению в отдельности, а также о любой их фармацевтической композиции, в контексте настоящего изобретения включаются все гидраты, соли и комплексы.
Экспериментальные данные
1. Соединения 1 (меченные фтором) и 2 (радиоактивно меченные фтором)
Соединение 1 С НГХСТ
359,43 г/моль.
Соединение 2 ( ΙΙ./ΐ'ΛΌ;
358,43 г/моль.
2. Композиции, включающие производное на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена; общая процедура.
Для моделирования производственного процесса в радиофармакологическом отделе была разработана следующая процедура.
Композиция I, соединение 1.
Аскорбиновую кислоту, дигидрат дигидрофосфата натрия, дигидрат дигидрофосфата динатрия взвешивали вместе. Затем добавляли РЕО и воду. Все ингредиенты растворяли путем перемешивания. В конце добавляли этанол и соединение 1 - производное на основе Αβ-лиганда стильбена. Композицию смешивали.
Ингредиенты Композиция 1
Соединение 1 54 мкг НС1 (50 мкг основание, соединение 0
Этанол 96% 1,2075 г
Полиэтиленгликоль (РЕО 400) 2 г
Аскорбиновая кислота 20 мг
Дигидрат моногидрофосфата натрия 26,7 мг
Дигидрат дигидрофосфата натрия 93,6 мг
Вода до 10 г
РН около 6,8
Поскольку растворы стильбена являются светочувствительными, эти растворы хранили в затемненном месте.
Растворимость активного соединения испытывали путем визуального осмотра при помощи освещенного увеличительного стекла с черным фоном и подтверждали путем экспериментов с оценкой твердых частиц при помощи системы подсчета количества частиц в жидкости Н1АС Роусо, модель 9703.
Применяя эту процедуру, оценивали максимальную растворимость, а также альтернативные соста- 7 022447 вы/другие сорастворители, другое количество этанола и другое количество РЕО 400. Композиция II, соединение 1.
Ингредиенты Композиция II
Соединение 1 55,1 мкг НС1
Этанол 96% 1,215 г
Полиэтиленгликоль (РЕО 400) 2 г (около 1,8 мл)
Аскорбиновая кислота 20 мг
Дигидрат моногидрофосфата натрия 25 мг
Вода До 10 мл
рН 6,84
Методология такова, как описано выше для композиции I.
3. Устойчивость композиции, включающей НС1-соль соединения в течение 1-8 ч при комнатной температуре.
Приготавливали раствор, содержащий 5,51 мкг/мл НС1-соли соединения 1, как в композиции I. Пробу анализировали в разные моменты времени. Приготавливали три отдельных партии и анализировали для пробы и твердых частиц. Из этих растворов брали образцы и анализировали при помощи НРЬС.
В табл. 1 показаны результаты испытаний устойчивости до 8 ч для 3 отдельно изготовленных партий.
Проба НС1-соли соединения 1 остается в пределах интервала от 95 до 105% в течение 8-часового времени наблюдения, и тенденции к распаду со временем не наблюдается. НС1-соль соединения 1 может считаться химически устойчивой в композиции.
Таблица 1
время (часы) партия 01 партия 02 партия 03 среди. 1%] δϋ [%]
1 100,2 98,3 96,9 98,5 1,7
2 101,2 98,4 97,17 98,9 2,1
3 101,1 98,7 96,2 98,7 2,5
4 101,2 98 97,4 98,9 2,0
5 101,5 98,6 96,6 98,9 2,5
6 101,5 98,7 95,7 98,6 2,9
7 101,7 98,5 96,5 98,9 2,6
8 102,7 98,7 96,5 99,3 3,1
4. Образование частиц в композиции, включающей НС1-соль соединения 1.
Образование частиц оценивали при помощи системы подсчета количества частиц в жидкости ШЛС Коусо, модель 9703, и помимо обычно проверяемых каналов (10 мкм и 25 мкм) для оценки устойчивости композиции также использовали меньшие каналы (2 мкм и 5 мкм). Композицию I подвергали стерильной фильтрации и проверяли через 1 ч и 8 ч.
В табл. 2 показаны результаты испытания на твердые частицы до 8 ч для 3 отдельно изготовленных партий.
Соединение 1 остается растворенным и не оседает. Поскольку обработку растворов проводили в нормальных лабораторных условиях, фон частиц, измеряемый в стерильных фильтрованных растворах, имеет экзогенный характер.
Таблица 2
10 мл Кумулятивная встречаемость
Размер частиц Партия 01 Партия 01 Партия 02 Партия 02 Партия 03 Партия 03
(мкм) 1 ч 8 ч 1 ч 8 ч 1 ч 8 ч
2 336 218 1508 1578 475 575
(мкм) 1 ч 8 ч 1 ч 8 ч 1 ч 8 ч
5 212 109 507 584 176 239
10 103 50 213 287 78 131
15 8 4 14 16 6 12
25 0 0 0 0 0 0
5. Гидрофобные фильтры и адсорбция.
Композицию II, включающую соединение 1, приготавливали, как указывается выше, и фильтровали, используя отобранные стерильные фильтры. Адсорбцию соединения 1 определяли до и после фильтрации с применением различных типов фильтров. В табл. 3 указываются результаты экспериментов с адсорбцией при использовании разных фильтров. Только гидрофобные фильтры демонстрируют низкое количество соединения 1, адсорбированного на материал фильтра.
- 8 022447
Таблица 3
ЗаНопиз М1п15аг( ΗίβΗ Ρίονν 0,2 мкм Заггопиз М1П1заг1 ΗΥ 0,2 мкм ЗаПопи® МШзаП 0,2 мкм (синий) МИНроге ΜίΠβχ 0,2 мкм
Номер для заказа 16532 16596 16534 8ЬОУ0138Ь
Мембрана фильтра РЕЗ гидрофобный РТГЕ гидрофобный ацетат целлюлозы гидрофильный РУНЕ гидрофобный материал, гидрофильность которого обеспечивалась модификацией поверхности.
Анализ пробы в фильтрате 75% 96,5% 53% 97,3%
6. Адсорбция и РТРЕ-фильтр.
Стандартная композиция соединения 2, включающая 8,5 мл изотонического раствора, 1,5 мл этанола и 50 мкл раствора фосфата натрия.
В табл. 4 показано, что большое количество соединения 2 теряется во время фазы приготовления. Основная масса включает композицию, включающую Р18-радиоактивно меченное соединение 2, обладающее высокой радиоактивностью. Потеря радиоактивности происходит во время всех этапов, что обеспечивает конечную фармацевтическую композицию, готовую для введения пациенту.
Композиция соединения 2 согласно изобретению включает 6,5 мл воды для инъекций, 2 мл РЕС, 1,5 мл этанола, 20 мг аскорбиновой кислоты и 25 мг двухосновного фосфата натрия. В табл. 5 показано, что малое количество соединения 2 теряется во время фазы приготовления. Адсорбция существенно снижается.
Таблица 4
Р адиоакти вн ость [МБк] время Поправка на затухание радиоактивности к ЕОЗ [МБк] Процент [%]
Основная масса 1584 00:49:02 (ЕОЗ)
Конечная фармацевтическая композиция 899,8 01:31:25 1176 74,24
Пустой флакон, содержащий основную массу 16,07 01:27:56 20,54 1,30
Пустой шприц, используемый для переноса композиции из основной массы на стерильный фильтр 19,48 01:29:03 25,08 1,58
Стерильный фильтр 295,8 01:29:52 382,8 24,17
Таблица 5
Радиоактивность [МБк] время Поправка на затухание радиоактивности к ЕОЗ [МБк] Процент 1%]
Основная масса 1758 17:39:55 (ЕОЗ)
Конечная фармацевтическая 1298 18:28:00 1758 100,00
композиция
Пустой флакон, содержащий основную массу 14,74 18:13:55 18,27 1,03
Пустой шприц, используемый для переноса композиции из основной массы на стерильный фильтр 4,969 18:25:49 6,64 0,38
Стерильный фильтр 29,68 18:26:52 39,92 2,27

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция, приемлемая для визуализации при позитронно-эмиссионной томографии (РЕТ), включающая производное на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена, представляющее собой соединение формулы I или его подходящую соль, в котором
    Р1 выбирают из группы, включающей ΝΡ3Ρ4, гидрокси, С1-4алкокси, гидрокси(С1-4)алкил, галоген, циано, водород, нитро, (Ц-С4)алкил, гало(С1-С4)алкил и формил;
    Р3 и Р4 независимо представляют собой водород, С1-4алкил или (СН2)бР5, и б является целым числом от 1 до 4;
    Р9 выбирают из группы, включающей Р5, водород, Р5-(С1-4)алкил, [Р5-(С1-4)алкил]амино, [Р5-(ЦС4)алкил]алкиламино и Р5-(С1-С4)алкокси;
    Р2 выбирают из группы, состоящей из гидроксила, С1-4алкокси, (С1-С4)алкилоксоалк(С1-С4)окси, (С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкокси, (С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксо (С1-С4)алкокси, карбокси(С1-4)алкила, гало(С1-С4)алкокси, гало(С1-С4)алкилоксо(С1-С4)алкокси, гало(С1С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксоалкилокси, гало(С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксо(С1 С4)алкилокси, гало(С1-С4)алкила, NΡ6Ρ10, фенил(С1-С4)алкила, Р5-(С1-С4)алкокси, Р5-(С1С4)алкилоксо(С1 -С4)алкокси, Р5-(С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилокси, Р5-(С1 -С4)алкилоксо (С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилоксо(С1 -С4)алкилокси, Р5-(С1 -С4)алкила;
    Р5 представляет собой 18Р или 19Р;
    Р6 и Р10 независимо выбраны из группы, включающей водород, гидрокси(С1-С4)алкил и С1-С4алкил;
    Р7 и Р8, в каждом случае независимо, выбраны из группы, включающей галоген, водород, гидрокси, амино, метиламино, диметиламино, С1-4алкокси, С1-4алкил и гидрокси(С1-4)алкил, спирт, представляющий собой С2, С3 или С4 спирт, и полиэфир, представляющий собой полиэтиленгликоль (РЕС) 300, РЕС 400 или РЕС 1500.
  2. 2. Композиция по п.1, в которой спирт присутствует в количестве от 8 до 20% (об./об.) и полиэфир присутствует в количестве от 10 до 25% (об./об.).
  3. 3. Композиция по п.1 или 2, включающая соединение формулы I или его подходящую соль, в котором
    Р1 представляют собой NΡ3Ρ4, причем Р3 и Р4 независимо представляют собой водород или С1алкил;
    Р9 является водородом;
    Р2 представляет собой Р5-С2-алкилоксоС2-алкилоксоС2-алкилокси;
    Р7 и Р8 являются водородом и Р5 представляет собой 18Р или 19Р;
    этанол 96% в количестве приблизительно от 10 до 15% (об./об.) и полиэтиленгликоль (РЕС 400) в количестве приблизительно от 8 до 20% (об./об.).
  4. 4. Композиция по п. 1 или 2, включающая соединение 1 метил-[4-((Р19)-2-{4-[2-(2-пропоксиэтокси)этокси]фенил}винил)фенил]амин или соединение 2
    - 10 022447 метил-[4-((Р18)-2-{4-[2-(2-пропоксиэтокси)этокси]фенил}винил)фенил]амин или их смеси, спирт, представляющий собой С2, С3 или С4 спирт, полиэфир, представляющий собой полиэтиленгликоль (РЕС) 300, РЕС 400 или РЕС 1500, и регулятор уровня рН.
  5. 5. Способ получения композиции по любому из пп.1-4, который включает этапы солюбилизации производного на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена в спирте и
    добавления спиртового раствора с первого этапа в полиэфир.
  6. 6. Способ стерильной фильтрации композиции по любому из пп.1-4, при котором композицию подают на стерильный фильтр.
  7. 7. Способ получения композиции по п.1, включающей радиоактивную метку, получаемую через автоматизированное устройство для радиофармацевтического применения, включающий этапы получения радиоактивной метки, очищения радиоактивной метки с применением картриджей или колонки для твердофазной экстракции, при котором радиоактивную метку элюируют спиртом, добавления спиртового элюата в полиэфир для получения композиции согласно изобретению и стерильной фильтрации композиции на стерильном фильтре, причем радиоактивная метка представляет собой производное на основе липофильного амилоидного β-лиганда стильбена по п.1 с К5, представляющим собой 18Р.
EA201200940A 2009-12-23 2010-12-22 Композиции, приемлемые для рет-визуализации при помощи гидрофобных рет-агентов EA022447B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09075568 2009-12-23
PCT/EP2010/070455 WO2011076825A1 (en) 2009-12-23 2010-12-22 Formulations suitable for pet imaging with hydrophobic pet agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200940A1 EA201200940A1 (ru) 2013-02-28
EA022447B1 true EA022447B1 (ru) 2016-01-29

Family

ID=43797709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200940A EA022447B1 (ru) 2009-12-23 2010-12-22 Композиции, приемлемые для рет-визуализации при помощи гидрофобных рет-агентов

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20120328521A1 (ru)
EP (1) EP2515948A1 (ru)
JP (1) JP5774023B2 (ru)
KR (1) KR20120098914A (ru)
CN (1) CN102762229B9 (ru)
AR (1) AR079687A1 (ru)
AU (1) AU2010334929B2 (ru)
BR (1) BR112012015369A2 (ru)
CA (1) CA2785576C (ru)
EA (1) EA022447B1 (ru)
HK (1) HK1178064A1 (ru)
IL (1) IL220569A0 (ru)
MX (1) MX336896B (ru)
SG (1) SG181903A1 (ru)
TW (1) TW201138833A (ru)
UY (1) UY33152A (ru)
WO (1) WO2011076825A1 (ru)
ZA (1) ZA201204683B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013126898A1 (en) * 2012-02-24 2013-08-29 Case Western Reserve University Molecular probes for detecting lipids
RU2623867C2 (ru) * 2011-06-21 2017-06-29 Пирамаль Имэджинг Са Композиции фторированного стильбена, пригодные для пэт визуализации
JP6207588B2 (ja) * 2012-04-10 2017-10-04 ランセウス メディカル イメージング， インコーポレイテッド 放射性薬剤合成方法
US10765763B2 (en) 2016-03-09 2020-09-08 Case Western Reserve University Radioligands for myelin
TW201906818A (zh) * 2017-05-31 2019-02-16 美商５１１製藥公司 新穎氘取代之正子發射斷層掃描（ｐｅｔ）顯影劑及其藥理應用
WO2019145293A1 (en) * 2018-01-24 2019-08-01 Ac Immune Sa Diagnostic compositions for pet imaging, a method for manufacturing the diagnostic composition and its use in diagnostics
WO2020202831A1 (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 放射性医薬の製造方法及び放射性医薬

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996034853A1 (en) * 1995-05-01 1996-11-07 University Of Pittsburgh Azocompounds for the antemortem diagnosis of alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition
WO2001068142A1 (de) * 2000-03-13 2001-09-20 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Therapeutische und diagnostische ligandensysteme mit transportmolekülbindenden eigenschaften und diese enthaltende arzneimittel
WO2003018070A1 (en) * 2001-08-27 2003-03-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
WO2006066104A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
WO2007126733A2 (en) * 2006-03-30 2007-11-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Styrylpyridine derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004536026A (ja) * 2000-11-28 2004-12-02 トランスフォーム ファーマシューティカルズ，インコーポレーティッド． パクリタキセル、その誘導体、および薬剤として許容される塩を含む医薬品製剤
CA2463902A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 Oxigene, Inc. Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents
CN101123995B (zh) * 2004-12-17 2011-11-16 宾夕法尼亚大学理事会 茋衍生物及其用于结合和成像淀粉样蛋白斑的用途
EP2214722A1 (en) * 2007-11-07 2010-08-11 GE Healthcare BV Stabilization of radiopharmaceuticals
US20100310456A1 (en) * 2009-06-04 2010-12-09 General Electric Company Imaging of myelin basic protein

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996034853A1 (en) * 1995-05-01 1996-11-07 University Of Pittsburgh Azocompounds for the antemortem diagnosis of alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition
WO2001068142A1 (de) * 2000-03-13 2001-09-20 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Therapeutische und diagnostische ligandensysteme mit transportmolekülbindenden eigenschaften und diese enthaltende arzneimittel
WO2003018070A1 (en) * 2001-08-27 2003-03-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
WO2006066104A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
WO2007126733A2 (en) * 2006-03-30 2007-11-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Styrylpyridine derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GRYCZYNSKI, IGNACY ET AL.: "Photophysics of derivatives of trans-stilbenes in poly(vinyl", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, FARADAY TRANSACTIONS 2: MOLECULAR AND CHEMICAL PHYSICS, 82(11), 1879-84 CODEN: JCFTBS; ISSN: 0300-9238, 1986, XP8135187, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
US20120328521A1 (en) 2012-12-27
TW201138833A (en) 2011-11-16
IL220569A0 (en) 2012-08-30
SG181903A1 (en) 2012-07-30
CA2785576C (en) 2017-12-05
AU2010334929A1 (en) 2012-07-05
KR20120098914A (ko) 2012-09-05
CN102762229B (zh) 2014-11-12
MX2012007431A (es) 2012-10-15
MX336896B (es) 2016-02-05
AR079687A1 (es) 2012-02-15
CN102762229B9 (zh) 2020-12-01
BR112012015369A2 (pt) 2018-01-23
ZA201204683B (en) 2013-04-24
EA201200940A1 (ru) 2013-02-28
WO2011076825A1 (en) 2011-06-30
CA2785576A1 (en) 2011-06-30
JP5774023B2 (ja) 2015-09-02
JP2013515694A (ja) 2013-05-09
EP2515948A1 (en) 2012-10-31
UY33152A (es) 2011-07-29
CN102762229A (zh) 2012-10-31
HK1178064A1 (en) 2013-09-06
AU2010334929B2 (en) 2015-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022447B1 (ru) Композиции, приемлемые для рет-визуализации при помощи гидрофобных рет-агентов
SK279946B6 (sk) Farmaceutická kompozícia, spôsob jej prípravy a in
AU2011260016B2 (en) Stable pharmaceutical compositions of Rapamycin esters
US20210059967A1 (en) Liquid parenteral compositions of levothyroxine
AU2015356971A1 (en) Method of removing acetaldehyde from radioactive pharmaceuticals
Fandiño et al. Mechanochemical synthesis of a novel eutectic of the antimicrobial nitazoxanide with improved dissolution performance
MX2011001402A (es) Composicion farmaceutica inyectable de taxanos.
JP6081997B2 (ja) Ｐｅｔイメージングに適したフッ素化スチルベンの製剤
JP2001316265A (ja) オザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法
KR102042866B1 (ko) X-선 진단 조성물의 안정화
US20220175973A1 (en) Method for producing radiopharmaceutical and radiopharmaceutical
DE3041368A1 (de) Loesungsmittelgemische zur herstellung von parenteralverabreichbaren stabilen injektionsloesungen und deren verwendung
EP2575889A2 (en) Stable pharmaceutical compositions of rapamycin esters
JPWO2017208847A1 (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU