CN101123995B - 茋衍生物及其用于结合和成像淀粉样蛋白斑的用途 - Google Patents
茋衍生物及其用于结合和成像淀粉样蛋白斑的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101123995B CN101123995B CN2005800484422A CN200580048442A CN101123995B CN 101123995 B CN101123995 B CN 101123995B CN 2005800484422 A CN2005800484422 A CN 2005800484422A CN 200580048442 A CN200580048442 A CN 200580048442A CN 101123995 B CN101123995 B CN 101123995B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chemical compound
- ethyoxyl
- alkyl
- phenyl
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及用于成像淀粉样蛋白沉积物(amyloid deposit)的方法，并涉及标记化合物以及用于成像淀粉样蛋白沉积物的标记化合物的制备方法。本发明还涉及用于抑制淀粉样蛋白聚集形成淀粉样蛋白沉积物的化合物、用于制备该化合物的方法和用于向淀粉样蛋白沉积物递送治疗剂的方法。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及新的生物活性化合物、使用放射性标记化合物诊断成像的方法和制备放射性标记化合物的方法。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一种渐进的神经变性病症，其特征是认知下降、不可逆的记忆丧失、定向障碍和语言障碍。AD脑切片尸检显示有大量由淀粉样蛋白-β(Aβ)肽构成的老年斑(SP)和许多由高度磷酸化τ蛋白的细丝形成的神经原纤维缠结(NFT)(近期的综述和其它引证参见Ginsberg，S.D.等人，″Molecular Pathology ofAlzheimer′s Disease and Related Disorders，″inCerebral Cortex：Neurodegenerative and Age-related Changes in Structureand Function of Cerebral Cortex，Kluwer Academic/Plenum，NY(1999)，pp.603-654；Vogelsberg-Ragaglia，V.等人，″Cell Biology of Tau and CytoskeletalPathology in Alzheimer′s Disease，″Alzheimer′s Disease，Lippincot，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA(1999)，pp.359-372)。
淀粉样变是特征在于各种不溶性纤维蛋白(fibrillar protein)在患者组织内积聚的病症。淀粉样蛋白沉积物(amyloid pdeposit)如下形成：淀粉样蛋白聚集，然后聚集体和/或淀粉样蛋白进一步组合。β-淀粉样蛋白(Aβ)肽聚集体在脑内的形成和积聚是AD发生和发展的关键因素。
除了淀粉样蛋白沉积物在阿尔茨海默病中的作用外，已证实在诸如以下的疾病中存在淀粉样蛋白沉积物：地中海热、穆-韦综合征、自发性骨髓瘤、淀粉样蛋白多神经病、淀粉样蛋白心肌病、全身性老年性淀粉样变、淀粉样蛋白多神经病、具有淀粉样变的遗传性脑出血、唐氏综合征、痒病、克-雅病、苦鲁病、格-施-沙综合征、甲状腺的髓样癌、孤立性心房淀粉样变性(isolated atrial amyloid)、透析患者内β2-微球蛋白淀粉样蛋白、包含体肌炎、肌萎缩疾病中的β2-淀粉样蛋白沉积物和胰岛II型糖尿病胰岛素瘤。
淀粉样蛋白肽Aβ1-40和Aβ1-42的纤维状聚集体是源自见于AD患者老年斑和脑血管淀粉样蛋白沉积物中的淀粉样蛋白前体蛋白的主要代谢肽(Xia，W.等人，J.Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A.97：9299-9304(2000))。治疗该疾病的目标的防止和逆转Aβ斑形成(Selkoe，D.J.JAMA 283：1615-1617(2000)；Wolfe，M.S.等人，J.Med.Chem.41：6-9(1998)；Skovronsky，D.M.和Lee，V.M.，Trends Pharmacol.Sci.21：161-163(2000))。
家族性AD(FAD)由A前体蛋白(APP)、早老素1(PS1)和早老素2(PS2)基因多处突变引起(Ginsberg，S.D.等人，″Molecular Pathology ofAlzheimer′s Disease and Related Disorders，″in Cerebral Cortex：Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function ofCerebral Cortex，Kluwer Academic/Plenum，NY(1999)，pp.603-654；Vogelsberg-Ragaglia，V.等人，″Cell Biology of Tau and CytoskeletalPathology in Alzheimer′s Disease，″Alzheimer′s Disease，Lippincot，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA(1999)，pp.359-372)。
尽管还没有完全理解AD的确切机制，但迄今为止研究的所有致病FAD突变都使产淀粉样蛋白性更强的42-43个氨基酸长的Aβ肽形式的产生增加。因此，至少在FAD中，Aβ产生的调节障碍似乎足以诱导导致神经变性的事件的级联。事实上，该淀粉样蛋白级联假设提示，细胞外纤维状Aβ聚集体在脑内的形成可能是AD发病机制中的关键事件(Selkoe，D.J.，″Biology of β-amyloid Precursor Protein and the Mechanism of Alzheimer′sDisease，″Alzheimer′s Disease，Lippincot Williams&Wilkins，Philadelphia，PA(1999)，pp.293-310；Selkoe，D.J.，J.Am.Med.Assoc.283：1615-1617(2000)；Naslund，J.等人，J.Am.Med.Assoc.283：1571-1577(2000)；Golde，T.E.等人，Biochimica et Biophysica Acta 1502：172-187(2000))。
目前正在评价设法抑制脑内纤维状Aβ产生并减少其积聚的各种方法，作为AD的潜在疗法(Skovronsky，D.M.和Lee，V.M.，Trends Pharmacol.Sci.21：161-163(2000)；Vassar，R.等人，Science 286：735-741(1999)；Wolfe，M.S.等人，J.Med.Chem.41：6-9(1998)；Moore，C.L.等人，J.Med.Chem.43：3434-3442(2000)；Findeis，M.A.，Biochimica et Biophysica Acta 1502：76-84(2000)；Kuner，P.，Bohrmann等人，J.Biol.Chem.275：1673-1678(2000))。因此，对于开发特异性结合纤维状Aβ聚集体的配体有兴趣。由于细胞外SP是可获得的靶，所以这些新的配体可用作体内诊断工具，并在研究活的患者中AD淀粉样蛋白产生(amyloidogenesis)中用作探针以显现Aβ的渐进沉积。
为此，已经报道了用于开发纤维状Aβ聚集体特异性配体的几种令人感兴趣的方法(Ashburn，T.T.等人，Chem.Biol.3：351-358(1996)；Han，G.等人，J.Am.Chem.Soc.118：4506-4507(1996)；Klunk，W.E.等人，Biol.Psychiatry 35：627(1994)；Klunk，W.E.等人，Neurobiol.Aging 16：541-548(1995)；Klunk，W.E.等人，Society for Neuroscience Abstract 23：1638(1997)；Mathis，C.A.等人，Proc.XIIth Intl.Symp.Radiopharm.Chem.，Uppsala.Sweden：94-95(1997)；Lorenzo，A.和Yankner，B.A.，Proc.Natl Acad.Sci.U.S.A.91：12243-12247(1994)；Zhen，W.等人，J.Med.Chem.42：2805-2815(1999))。最吸引人的方法基于高度共轭的柯胺-G(CG)和刚果红(CR)，后者已经用于剖尸AD脑切片内SP和NFT的荧光染色(Ashburn，T.T.等人，Chem.Biol.3：351-358(1996)；Klunk，W.E.等人，J.Histochem.Cytochem.37：1273-1281(1989))。CR、CG和CG的3′-溴-和3′-碘衍生物与纤维状Aβ聚集体结合的抑制常数(Ki)分别为2800、370、300和250nM(Mathis，C.A.等人，Proc.XIIth Intl.Symp.Radiopharm.Chem.，Uppsala，Sweden：94-95(1997))。已经证明这些化合物在体外选择性地与Aβ(1-40)肽聚集体结合，并在AD脑切片中选择性地与纤维状Aβ沉积物结合(Mathis，C.A.等人，Proc.XIIth Intl.Symp.Radiopharm.Chem.，Uppsala，Sweden：94-95(1997))。
成像脑中的Aβ聚集体有几个潜在的益处。通过识别脑内具有过量Aβ斑的潜在患者，成像技术会改进诊断；因此，他们可能发生阿尔茨海默病。其还可用于监测该疾病的发展。当抗斑药物治疗变得可获得时，成像脑内的Aβ斑可为监测治疗提供基本的工具。因此，一直急切地寻找用于检测和定量患者内淀粉样蛋白沉积物的简单的非侵入性方法。目前，淀粉样蛋白沉积物的检测包括活组织检查或尸体解剖材料的组织学分析。这两种方法都有缺陷。例如，尸体解剖仅能用于剖尸诊断。
由于淀粉样蛋白沉积物与正常组织具有许多相同的物理性质(例如密度和含水量)，所以该沉积物的体内直接成像是困难的。用磁共振成像(MRI)和计算机辅助断层术(CAT)成像淀粉样蛋白沉积物的尝试是令人失望的，它们仅在某些有利条件下检测到淀粉样蛋白沉积物。此外，用抗体、血清淀粉样蛋白P蛋白或其它探针分子标记淀粉样蛋白沉积物的努力在外周组织提供一定的选择性，但提供差的组织内部成像。
用于检测活的脑内的Aβ聚集体的潜在配体必须穿过完整的血脑屏障。因此，通过使用分子大小(与刚果红相比)相对较小且具有增加的亲脂性的配体，可提高脑摄取。高度共轭的硫黄素(S和T)通常用作染色AD脑内Aβ聚集体的染料(Elhaddaoui，A.等人，Biospectroscopy 1：351-356(1995))。
已经报道了用于结合(主要由过度磷酸化的τ蛋白组成的)缠结和(含有Aβ蛋白聚集体的)斑两者的高亲脂性示踪剂[18F]FDDNP(Shoghi-Jadid K等人，Am.J.Geriatr.Psychiatry.2002；10：24-35)。使用正电子发射断层术(PET)，报道了在九名AD患者和七名对比受试者中，该示踪剂特异性标记斑和缠结的沉积物(Nordberg A.Lancet Neurol.2004；3：519-27)。使用预测(call)所感兴趣的脑区与脑桥的相对滞留时间的新的药动学分析程序，显示了AD患者与对比受试者之间的差异。在AD患者中，相对滞留时间明显更高。这被以下引起兴趣的发现复杂化，即对于体外(in vitro)结合Aβ原纤维和离体(ex vivo)结合Aβ斑，FDDNP与一些NSAID竞争(Agdeppa ED等人，2001；Agdeppa ED等人，Neuroscience.2003；117：723-30)。
近期报道了通过使用苯并噻唑苯胺衍生物[11C]6-OH-BTA-1(也称为[11C]PIB)成像AD患者脑内的β-淀粉样蛋白(Mathis CA等人，Curr.Pharm.Des.2004；10：1469-92；Mathis CA等人，Arch.Neurol.2005，62：196-200)。与在[18F]FDDNP中观察到的相反，[11C]6-OH-BTA-1在体内特异性地与纤维状Aβ结合。诊断有轻度AD的患者显示[11C]6-OH-BTA-1在皮质中的显著滞留，已知在AD中皮质含有大量淀粉样蛋白沉积物。在AD患者组中，[11C]6-OH-BTA-1保留在额皮质中的增加最显著。还在颅顶部、颞和枕部皮质中及在纹状体中观察到了巨大的增加。在已知相对不受淀粉样蛋白沉积影响的区域(如皮质下白质、脑桥和小脑)中，[11C]6-OH-BTA-1滞留在AD患者和对比受试者中相等。近期，已经研究了另一种11C标记的Aβ斑靶向探针，即茋衍生物[11C]SB-13。使用该[3H]SB-13的体外结合提示，该化合物显示极好的结合亲和力，在皮质灰质中能清楚地测量结合，但在AD病例的白质中并非如此(Kung M-P等人，Brain Res.2004；1025：98-105)。在对照脑的皮质组织匀浆中具有非常低的特异性结合。[3H]SB-13在AD皮质匀浆中的Kd值为2.4±0.2nM。观察到了高结合能力和可比较的值(14-45pmol/mg蛋白)(同上)。如所预期的，在轻度至中度AD患者中，[11C]SB-B在额皮质(推测为含有高密度Aβ斑的区域)中显示高度积聚，但在年龄匹配的对照受试者中却并非如此(VerhoeffNP等人，Am.J.Geriatr.Psychiatry.2004；12：584-95)。
用于成像和定量患者内淀粉样蛋白沉积物的非侵入性技术会是有用的。此外，抑制淀粉样蛋白聚集形成淀粉样蛋白沉积物的化合物和用于确定化合物抑制淀粉样蛋白聚集的能力的方法会是有用的。
发明概述
本发明提供式I、II和III的新化合物。
本发明还提供包含式I、II或III的放射性标记化合物和药学可接受的载体或稀释剂的诊断组合物。
本发明还提供淀粉样蛋白沉积物的成像方法，所述方法包括将可检测量的式I、II或III的标记化合物或其药学可接受的盐、酯、酰胺或前药引入患者内。
本发明还提供用于抑制淀粉样蛋白聚集的方法，所述方法包括向哺乳动物给药淀粉样蛋白抑制量的式I、II或III的化合物或其药学可接受的盐、酯、酰胺或前药。
本发明的其它方面涉及用于合成本文所述的式I、II或III的淀粉样蛋白抑制和成像化合物的方法和中间体。
附图简述
图1描述几种本发明的化合物的Ki结合数据。
发明详述
在第一方面，本发明涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或前药：
其中：
R1选自：
a.NRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢、C1-4烷基、(CH2)d 18F，且d为1至4的整数，
b.羟基，
c.C1-4烷氧基，
d.羟基(C1-4)烷基，
e.卤素，
f.氰基，
g.氢，
h.硝基，
i.(C1-C4)烷基，
j.卤代(C1-C4)烷基，和
k.甲酰基，
R1’选自：
a.123I、125I、131I、18F、76Br，
b.氢，
c.18F(C1-4)烷基，
d.[18F(C1-4)烷基]氨基，
e.[18F(C1-C4)烷基]烷基氨基，
f.18F(C1-C4)烷氧基，
R2选自：
i.羟基、C1-4烷氧基、(C1-C4)-烷基氧代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)-烷基氧代(C1-C4)-烷基氧代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)-烷基氧代(C1-C4)-烷基氧代(C1-C4)-烷基氧代(C1-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)-烷基氧代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)-烷氧基、卤代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、NR6R6′、苯基(C1-C4)烷基、18F(C1-C4)烷氧基、18F(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷氧基、18F(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷氧基、18F(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷氧基、18F(C1-C4)烷基，
其中R6和R6’独立地选自氢、羟基(C1-C4)烷基和C1-C4烷基，
其中q为1至10的整数；Z选自18F、18F取代的苯甲酸基、18F取代的苄氧基、优选为18F-苯氧基、18F取代的苯基(C1-4)烷基、18F取代的(C1-4)烷氧基、18F取代的芳氧基、和18F取代的C6-10芳基、优选为18F-苯基；且R30、R31、R32和R33各自独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基和羟基(C1-4)烷基；
其中Z、R30、R31、R32和R33如上所述；
其中Y选自18F、18F取代的苯甲酸基、18F取代的苯基(C1-4)烷基、18F取代的芳氧基、优选为18F-苯氧基、和18F取代的C6-10芳基、优选为18F-苯基；
U选自氢、羟基、18F、18F取代的苯甲酸基、18F取代的苯基(C1-4)烷基、18F取代的芳氧基、优选为18F-苯氧基、和18F取代的C6-10芳基、优选为18F-苯基；且
R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基和羟基(C1-4)烷基；且
R7和R8各自独立地选自卤素(如F、Cl、Br)、氢、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷基和羟基(C1-4)烷基，其中R7和R8中至少一个为卤素，优选F。
在优选实施方案中，
R1独立地选自氢、卤素(如F、Cl、Br)、C1-C4烷基、氰基、羟基、硝基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、卤代(C1-C4)烷基、甲酰基和(C1-4)氧基，
R1’独立地选自氢、123I、125I、131I、18F、18F(C1-4)烷基、[18F(C1-4)烷基]氨基、[18F(C1-C4)烷基]烷基氨基、18F(C1-C4)烷氧基和76Br；
R2独立地选自羟基、C1-4烷氧基、(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷基氧代(C1-4)烷基氧代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、NR6R6′、苯基(C1-C4)烷基、18F(C1-C4)烷氧基、18F(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷氧基、18F(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷氧基、18F(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷基氧代(C1-4)烷基氧代(C1-C4)烷氧基、18F(C1-C4)烷基，
R6和R6’独立地选自氢、羟基(C1-C4)烷基和C1-C4烷基，
R7和R8选自H、F、Cl或Br，其中R7或R8为卤素。
在其他优选的实施方案中，
R1选自氢、羟基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、甲基和甲氧基，尤其是氢、甲氨基和二甲氨基，
R1’选自氢、123I、125I、131I和18F，尤其是氢；
R2选自羟基、C1-C4烷氧基、NR6R6′、18F(C1-C4)烷氧基、18F(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷氧基、18F(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷氧基、18F(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷氧基、18F(C1-C4)烷基，尤其是选自(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷氧基、18F(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷氧基和18F(C1-C4)烷基氧代(C1-C4)烷基氧代(C1-4)烷基氧代(C1-4)烷氧基，
R6和R6’独立地选自氢、羟基(C1-C4)烷基和C1-4烷基，
R7和R8选自氢和氟，其中R7或R8为氟。
已令人惊讶地发现，在双键上携带额外的卤素，尤其是氟原子的茋衍生物显示出改善的药动学性质和/或增加的代谢稳定性和/或增加的几何异构体稳定性和均匀性。
优选的式I的化合物具有以下结构：
其中R7和R8中一个为氢，而另一个为卤素。
本发明的第二方面涉及式II的化合物或其药学可接受的盐：
其中：
R1选自：
a.NRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢、C1-4烷基、(CH2)d 18F，且d为1至4的整数，或者Ra和Rb均为氧，形成硝基，
b.羟基，
c.C1-4烷氧基，和
d.羟基(C1-4)烷基；
R2选自：
其中q为1至10的整数；Z选自18F、18F取代的苯甲酸基、18F取代的(C1-4)烷氧基、18F取代的苄氧基、优选为18F-苯氧基、18F取代的苯基(C1-4)烷基、18F取代的芳氧基、和18F取代的C6-10芳基、优选为18F-苯基；且R30、R31、R32和R33各自独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基和羟基(C1-4)烷基；
其中Z、R30、R31、R32和R33如上所述；
其中Y选自18F、18F取代的苯甲酸基、18F取代的苯基(C1-4)烷基、18F取代的芳氧基、优选为18F-苯氧基、和18F取代的C6-10芳基、优选为18F-苯基；
U选自氢、羟基、18F、18F取代的苯甲酸基、18F取代的苯基(C1-4)烷基、18F取代的芳氧基、优选为18F-苯氧基、和18F取代的C6-10芳基、优选为18F-苯基；且
R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基和羟基(C1-4)烷基；且
R7和R8各自独立地选自氢、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷基和羟基(C1-4)烷基。
更优选地，R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40每个的值各自独立地选自氢、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基和甲氧基。
优选地，R2相对于乙烯桥处于间位或对位。
当R2为以下结构时，
R30、R31、R32和R33优选的值各自为氢，且Z为18F。q的有用值包括1至10的整数。优选地，q为2至5的整数。更优选地，q的值为3或4。
式II的优选实施方案包括以下结构，其中Ra和Rb独立地为氢或甲基，优选Ra和Rb中至少一个为甲基：
且X为18F。
式II的化合物的优选系列包括具有以下结构的18F标记的聚乙二醇(PEG)-茋衍生物：
其中，q为1至10的整数。更优选的化合物包括如下化合物，其中q等于：
二，
三，
或四，
在这个系列的化合物中，18F通过PEG链连接于茋，具有可变数目的乙氧基。在使用剖尸AD脑匀浆的测定中，所有氟化的茋均显示出高结合亲和力(Ki＝2.9-6.7nM)。如本文路线1-3所示，通过用[18F]氟化物取代10a-d的甲磺酸酯基团成功地进行放射性标记，提供目标化合物[18F]12a-d(EOS，比活900-1500Ci/mmol；放射化学纯度＞99％)。在静脉内注射后，这些18F配体在正常小鼠内的生物分布显示出极好的脑渗透和迅速清除(washout)(在2min和60min分别为6.6-8.1和1.2-2.6％剂量/g)。[18F]12a-d的剖尸AD脑切片的放射自显影证实了与Aβ斑存在相关的特异性结合。此外，在转基因小鼠(Tg2576)中，用这些18F标记的试剂可清楚地显现体内斑标记，Tg2576是用于阿尔茨海默病的有用动物模型。
本发明还涉及式III的化合物：
其中n为1至4的整数，R7和R8各自如上所述，且R41选自羟基和NRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢、C1-4烷基，或者Ra和Rb均为氧，形成硝基。
优选地，n为1，且R41为羟基、甲氨基或二甲氨基。
C6-10芳基范围内的优选值包括苯基、萘基或四氢萘基。杂芳基范围内的优选值包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡啶基、吲哚基和咪唑基。杂环范围内的优选值包括哌啶基、吡咯烷基和吗啉基。
式I、II和III的化合物也可以是溶剂化的，尤其是水合的。水合可发生在所述化合物或包括所述化合物的组合物的制备过程中，或者水合可由于所述化合物的吸湿性而随时间发生。此外，本发明的化合物可以未溶剂化的形式以及用药学可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。通常，为本发明的目的，认为溶剂化的形式与未溶剂化的形式等同。
还要理解，认为本发明包括立体异构体，如该茋型化合物的顺式和反式异构体。还包括：旋光异构体，如对映异构体的混合物以及单个对映异构体和非对映异构体，它们由于经选择的式I、II或III的化合物中结构不对称性而产生。
当任何变量在任何组分或者在式I、II或III中出现多于一次时，它在每次出现时的定义均独立于它在其他每次出现时的定义。而且，只有取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，这些组合才是允许的。
本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”指具有至多8个碳，优选6个碳，更优选4个碳的直链和支链基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和异丁基。
除非链长受到限制，术语“烷氧基”在本文中用于指键合于氧原子的以上定义的直链或支链烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。优选地，烷氧基链长为1-6个碳原子，更优选链长为1-4个碳原子。
本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“单烷基胺”指被一个以上定义的烷基取代的氨基。
本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“二烷基胺”指被两个以上定义的烷基取代的氨基。
除非文章和/或权利要求中在具体用途中另有说明，本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“卤代”或“卤素”指氯、溴、氟或碘。
本文中使用的术语“卤代烷基”指被一个或多个氯、溴、氟或碘取代的任何上述烷基，其中氟和氯是优选的，如氯甲基、碘甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和2-氯乙基。
本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”指环部分中含有6-12个碳的单环或双环芳族基团，优选环部分中含有6-10个碳，如苯基、萘基或四氢萘基。
除非另有说明，本文中使用的术语“杂环”或“杂环环”表示稳定的5-7元单杂环***，其可以是饱和或不饱和的，并由碳原子和选自N、O和S的1-3个杂原子组成，其中氮和硫杂原子可以任选地是氧化的。特别有用的环含有与一个氧或硫组合的一个氮，或者含有两个氮杂原子。这些杂环基团的实例包括哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、imidazinyl、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、高哌啶基、高哌嗪基、哒嗪基、吡唑基和吡唑烷基，最优选硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、哌嗪基和吗啉基。
术语“杂原子”在本文中用于指氧原子(“O”)、硫原子(“S”)或氮原子(“N”)。会意识到，当所述杂原子为氮时，它可形成NRaRb基团，其中Ra和Rb相互独立地为氢或C1-4烷基、C2-4氨基烷基、C1-4卤代烷基、卤代苄基，或者R1和R2一起形成5-7元杂环，其在所述环中任选地含有O、S或NRc，其中Rc为氢或C1-4烷基。
本文中使用的术语“杂芳基”指如下基团：它们具有5至14个环原子；环系(cyclic array)中共享6、10或14个∏电子；并且含有碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子(其中杂芳基的实例为：噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫吨基、苯并氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、3-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基)。
本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”指具有芳基取代基的以上讨论的C1-6烷基，如苄基、苯乙基或2-萘甲基。
本发明还涉及上述式I、II或III的化合物的制备方法。通过路线1-8中所述的反应可制备本发明的化合物。
路线1示意了用于形成含有噻吩的式I的衍生物，尤其是某些式Ia化合物的合成路线。
通过路线1中所示的反应制备氟化PEG茋12a-d。为了制备具有2或3个乙氧基作为PEG连接的化合物，将可商购氯化物2a、b与4-甲氨基-4′-羟基茋1(Ono M等人，Nucl.Med.Biol.2003；30：565-71；Wilson A等人，J.Labelled Cpd Radiopharm.2003；46：S61)的OH基偶联，分别获得3a、b。然后用TBDMSCl保护3a、b的游离OH基，得到化合物7a、b。为了制备具有4或5个乙氧基作为PEG连接的的化合物，如路线2所示分别制备溴化物6c、d，然后使它们与茋1偶联，得到TBS保护的化合物7c、d。通过用在THF中的TBAF(1M)处理而除去化合物7c、d上的O-TBS保护基，得到3c、d。通过用BOC保护7a-d的甲氨基，获得化合物8a-d。在用TBAF(1M)/THF除去8a-d的TBS保护基后，通过在三乙胺的存在下与MsCl反应，将游离OH基转化为甲磺酸酯，得到10a-d。通过在无水TBAF/THF(Cox DP等人，J.Org.Chem.1984；49：3216-19)中回流10a-d，然后与TFA搅拌以除去BOC保护基，成功地获得“冷”氟化的PEG茋12a-d。
为了制备所需的18F标记PEG茋[18F]12a-d，使用N-BOC保护的甲磺酸酯10a-d作为前体(路线3)。将甲磺酸酯10a-d各自与在DMSO中的[18F]氟化物/碳酸钾和Kryptofix 222混合，并在120℃下加热4min。然后用HCl水溶液处理混合物以除去N-BOC保护基。通过HPLC纯化粗产物(放射化学纯度＞99％，放射化学收率10-30％，衰变校正的)。各18F标记化合物[18F]12a-d的制备用去约90min，并且在合成结束时，估计比活为900-1500Ci/mmol。
路线1
路线1
a)
K2CO3，DMF；b)
K2CO3，DMF；c)TBSCl，咪唑d)TBAF(1M)，THF；e)(BOC)2O，THF；f)MsCl，Et3N，DCM；g)TBAF(无水)，THF；h)TFA，DCM
路线2
路线2 a)TBSCl，Et3N，DCM；b)CBr4，PPh3，DCM
路线3
路线9显示化合物15e、16e的合成以及用于制备[18F]15e和[18F]6e的放射性标记前体15d、17d的合成。为了制备化合物15a，用在乙醇中的SnCl2还原4-硝基-4′-羟基茋13a的硝基，得到相应的胺14a。然后用(CHO)n和NaBH3CN处理氨基，得到二甲氨基化合物15a。通过使羟基茋15a与溴化物20m(其如路线10所示独立制备)和在无水DMF中的碳酸钾反应，获得化合物15b。通过用在丙酮中的1N HCl处理15b，获得化合物15c。可从二醇15c与在吡啶中的1.5当量甲苯磺酰氯反应的混合物中分离单甲苯磺酸酯15d。通过与在THF中的无水TBAF回流，将甲苯磺酸酯15d转化为氟化物15e。在使用前，必须将TBAF在58℃和高真空(＜0.5mmHg)下干燥24hr。使用甲苯磺酰基化合物15d作为原料，获得放射性标记化合物[18F]15e。通过13a与20m的偶联反应，然后甲苯磺酰化和氟化，类似地合成硝基化合物13e。通过用SnCl2/EtOH还原13e的硝基，然后用(CHO)n、NaOCH3和NaBH4将氨基单甲基化，完成化合物16e的合成。将中间体13b还原成胺14c，然后单甲基化，得到化合物16c。为了获得[18F]16e，设计N-保护的甲苯磺酸酯17d作为进行放射性标记的前体。首先将先前制备的14a单甲基化为16a。然后通过将16a与20n(路线10)偶联，并将BOC引入2°胺中，制备化合物17f。在室温下，用在THF中的1N TBAF除去17f的二叔丁基甲硅烷基，得到二醇5c，将其单甲苯磺酰化，获得化合物17d。
如路线4所示还合成了相关化合物15h。用DIBALH将取代的丙二酸酯21还原成二醇22，然后与一当量TBSCl反应，得到23。然后用CBr4/PPh3将未保护的OH转化为溴化物24。使化合物24与15a反应，得到15g，用TBAF处理15g以除去TBS基团，得到15h。
还合成了N，N-二甲基茋的两种苄基衍生物14和15(路线4)。通过用LiAlH4还原相应的乙酯133，获得化合物14。然后用HBr/HOAc将苄醇转化为高活性的苄基溴中间体，其不经纯化，通过添加甲醇和碳酸钾而被立即转化成甲基醚15。
通过公知的方法(例如Tetrahedron Lett.43，(2002)，2877-2879)，合成其中氟原子直接连接于双键的那些茋衍生物(式I：R7或R8为氟)。
为了获得[18F]15e，将前体15d与在DMSO中的[18F]氟化物/碳酸钾和Kryptofix
222混合，并在120℃下加热4min。通过HPLC纯化粗产物，以10％的放射化学收率获得＞99％放射化学纯度(衰变校正的)。该程序用去90min，并且在合成结束时，估计比活为70Ci/mmol。进行类似的程序，从前体17d获得[18F]16e。在于DMSO中的初始反应后，用HCl水溶液处理混合物以除去BOC基团。在HPLC纯化后，放射化学纯度＞99％，且放射化学收率为15％。总合成用去110min，并且在合成结束时，估计比活为90Ci/mmol。
路线4
a)SnCl2，HCl(c)，EtOH；b)(CHO)n，NaBH3CN，AcOH，rt；c)(1)NaOMe，MeOH，(CHO)n；(2)NaBH4；d)8m K2CO3，DMF，100℃；e)HCl，CH2COCH3，rt；f)TsCl，Py，0℃；g)TBAF，THF，回流；h)8n，K2CO3，DMF，100℃；i)(BOC)2O，THF，回流；j)TBAR(1M)，THF，rt.
路线5
a)7m(CH3O)2C(CH3)2，TsOH；7n：HOBT，Si(t-BU)2Cl2，Et3N，DCM；b)CBr4，PPh3，Py，DCM
路线6
路线7
(a)[18F]HF/K2CO3/K222DMSO，(b)aq HCl
路线8
还可如以下在实施例50-52中所述，对一些化合物进行微波合成。
本发明的放射性卤化的化合物容易地使它们适合于从能够以试剂盒提供给使用者的材料形成。用于形成该显像剂的试剂盒可含有例如小瓶，所述小瓶含有式I的中间体的生理学适合的溶液，其浓度和pH适合最佳络合条件。使用者向小瓶中添加适量的放射性同位素和氧化剂如过氧化氢。然后可将所得标记配体静脉内给药至患者，并通过测量来自脑的γ射线或光电发射而成像脑中的受体。
在需要时，放射性诊断剂可含有任何添加剂如pH控制剂(例如酸、碱、缓冲剂)、稳定性(例如抗坏血酸)或等渗剂(例如氯化钠)。
本文中使用的术语“药学可接受的盐”指本发明化合物的羧酸盐或酸加成盐，在声音医学判断(sound medical judgement)的范围内，它们适用于接触患者的组织，而没有过度的毒性、刺激、***反应等，与合理的效益/风险比相称，对其预期用途是有效的，在可能时，还指本发明化合物的两性离子形式。术语“盐”指本发明化合物的相对无毒的无机酸和有机酸加成盐。还包括衍生自无毒有机酸的那些盐，所述无毒有机如脂族一羧酸和二羧酸，例如乙酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和链烷二酸，芳族酸以及脂族和芳族磺酸。可在最终分离和纯化化合物的过程中原位制备这些盐，或者通过单独使游离碱形式的经纯化的化合物的与合适的有机酸或无机酸反应并分离这样形成的盐来制备这些盐。其它代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、naphthylate mesylate、葡庚糖酸盐、lactiobionate和十二烷基磺酸盐、丙酸盐、新戊酸盐、环己烷氨基磺酸盐、羟乙基磺酸盐等。这些盐可包括基于碱金属和碱土金属如钠、锂、钾、钙、镁等的阳离子以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等(参见例如Berge S.M.等人，Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.66：1-19(1977)，该文献引入本文作为参考)。
本发明还涉及淀粉样蛋白沉积物的成像方法。脑的体内显像剂的关键必备条件是在静脉内推注后穿过完整血脑屏障的能力。
在本发明的成像方法的第一个步骤中，以可检测的量将式I、II或III的标记化合物引入组织或患者内。所述化合物典型地为药物组合物的一部分，并通过本领域技术人员公知的方法给药至所述组织或所述患者。
例如，所述化合物可通过口服、直肠、非肠道(静脉内、肌内或皮下)、脑池内、***内、腹膜内、膀胱内、局部(散剂、软膏剂或滴剂)给药，或者作为口腔或鼻喷雾剂给药。
在本发明的优选实施方案中，以可检测的量将标记化合物引入患者内，并在所述化合物与淀粉样蛋白沉积物缔合足够的时间后，非侵入性地检测所述患者内的标记化合物。在本发明的另一个实施方案中，将式I、II或III的18F标记化合物引入患者内，使所述化合物与淀粉样蛋白沉积物缔合足够的时间，然后从患者取出组织样本，离开患者检测所述组织内的标记化合物。在本发明的第三个实施方案中，从患者取出组织样本，并将式I、II或III的标记化合物引入所述组织样本中。在所述化合物与淀粉样蛋白沉积物结合足够的时间后，检测所述化合物。
可通过全身或局部给药途径将标记化合物给药至患者。例如，可将标记化合物给药至患者，使其被递送遍布全身。或者，可向感兴趣的特定器官或组织给药标记化合物。例如，为了诊断患者内的阿尔茨海默病或跟踪其进展，希望定位并定量脑内的淀粉样蛋白沉积物。
术语“组织”指患者机体的一部分。组织的实例包括脑、心脏、肝、血管和动脉。可检测的量是通过所选检测方法进行检测所需的标记化合物的量。本领域技术人员可容易地确定为了提供检测而要引入患者内的标记化合物的量。例如，可给予患者不断增加的量的标记化合物，直至通过所选检测方法检测到所述化合物。将标记物引入化合物中以检测化合物。
术语“患者”指人和其它动物。本领域技术人员也熟悉确定足以使化合物与淀粉样蛋白沉积物缔合的时间量。通过将可检测量的式I、II或III的标记化合物引入患者内，然后在给药后的不同时间检测标记化合物，可容易地确定所需的时间量。
术语“缔合”指标记化合物与淀粉样蛋白沉积物之间的化学相互作用。缔合的实例包括共价键、离子键、亲水-亲水相互作用、疏水-疏水相互作用和络合。
本领域技术人员熟悉正电子发射原子如18F的正电子发射断层术(PET)检测。本发明还涉及特定化合物，其中18F原子被非放射性标记的氟原子代替。
放射性诊断剂应具有足够的放射性和放射性浓度，它们可保证可靠的诊断。通过本文提供的式I、II或III的化合物的制备方法，可获得所需的放射性水平。
也可定量地进行淀粉样蛋白沉积物的成像，从而可确定淀粉样蛋白沉积物的量。
本发明的另一方面是抑制淀粉样蛋白斑聚集的方法。本发明还提供通过向患者给药淀粉样蛋白抑制量的上述式I、II或III的化合物来抑制淀粉样蛋白聚集形成淀粉样蛋白沉积物的方法。
通过简单地以不断增加的量向患者给药式I、II或III的化合物，直至淀粉样蛋白沉积物的生长减少或停止，本领域技术人员可容易地确定淀粉样蛋白抑制量。使用上述成像或者通过从患者取出组织样本并观察其中的淀粉样蛋白沉积物，可以评价生长速度。可以以约0.1至约1000mg/天范围内的剂量水平将本发明的化合物给药至患者。对于体重为约70kg的正常成年人，约0.01至约100mg/kg体重/天范围内的剂量就足够了。然而，所用的具体剂量可以变化。例如，所述剂量可取决于许多因素，包括患者的需求、被治疗的病症的严重性和所用化合物的药理活性。确定用于特定患者的最佳剂量是本领域技术人员公知的。
放射性诊断剂应具有足够的放射性和放射性浓度，它们可保证可靠的诊断。通过本文提供的式I、II或III的化合物的制备方法，可获得所需的放射性水平。
也可定量地进行淀粉样蛋白沉积物的成像，从而可确定淀粉样蛋白沉积物的量。
以下实施例是说明性的而非限制本发明的方法和组合物。通常遇到和对于本领域技术人员而言显而易见的对各种条件和参数的其它适当修改和改变都在本发明的精神和范围内。
除非另有说明，合成中使用的所有试剂都是市售产品，并且未经进一步纯化而使用。在Bruker DPX波谱测定仪(200MHz)上，在CDCl3中获得1H NMR谱。将化学位移报告为相对于内标TMS的δ值(百万分之几)。偶合常数报告为赫兹。多重性由s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、br(宽峰)、m(多重峰)定义。由Atlantic Microlab INC进行元素分析。对于每个程序，“标准处理”指以下步骤：添加所指明的有机溶剂，用水洗涤有机层，然后用盐水洗涤有机层，分离有机层和水层，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，滤除硫酸钠，并减压除去有机溶剂。
实施例1
2-(2-{4-[2-(4-甲氨基-苯基)-乙烯基]-苯氧基}-乙氧基)-乙醇(3a)
在氮气氛下，将4-甲氨基-4′-羟基茋1(Ono M等人，Nucl.Med.Biol.2003；Wilson A等人，J.Labelled Cpd Radiopharm.2003)(63mg，0.28mmol)和2a(42mg，0.34mmol)溶于无水DMF(5.0ml)中，然后添加碳酸钾(125mg，0.91mmol)。将悬浮液加热到100℃，并搅拌过夜。在冷却至室温后，用二氯甲烷进行标准处理，并通过硅胶制备TLC(在二氯甲烷中的4％甲醇)纯化残余物，获得化合物3a(67mg，76％)：1H NMR δ7.37(m，4H)，6.89(m，4H)，6.63(d，2H，J＝8.48Hz)，4.16(t，2H)，3.88(t，2H)，3.78(t，2H)，3.68(t，2H)，2.87(s，3H)，2.20(br，1H)，1.55(br，1H)。
实施例2
2-[-2-(2-{4-[2-(4-甲氨基-苯基)-乙烯基]-苯氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙醇(3b)
使用关于化合物3a所述的相同程序，从在DMF(10ml)中的1(150mg，0.67mmol)、2b(136mg，0.81mmol)和碳酸钾(277mg，2.01mmol)制备化合物3b。3b(180mg，76％)：1HNMR δ7.37(m，4H)，6.89(m，4H)，6.65(d，2H，J＝8.50Hz)，4.15(t，2H)，3.87(t，2H)，3.72(t，6H)，3.62(t，2H)，2.87(s，3H)，2.20(br，1H)，1.60(b，1H)。
实施例3
2-{2-[2-(2-{4-[2-(4-甲氨基-苯基)-乙烯基]-苯氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙醇(3c)
通过注射器将TBAF(1M在THF中，0.06ml)添加到化合物7c(12mg，0.023mmol)在THF(1ml)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌2小时。在用二氯甲烷进行标准处理后，通过硅胶制备TLC(在二氯甲烷中的4.5％甲醇)纯化残余物，获得3c(8.7mg，94％)：1H NMR δ7.36(m，4H)，6.88(m，4H)，6.58(d，2H，J＝8.5Hz)，4.15(t，2H)，3.86(t，2H)，3.70(m，12H)，2.86(s，3H)。
实施例4
2-(2-{2-[2-(2-{4-[2-(4-甲氨基-苯基)-乙烯基]-苯氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙醇(3d)
使用关于化合物3c所述的相同程序，从在THF(1ml)中的7d(15mg，0.027mmol)和TBAF(1M在THF中，0.06ml)制备化合物3d。3d(7.8mg，65％)：1H NMR δ7.36(m，4H)，6.87(m，4H)，6.60(d，2H，J＝8.5Hz)，4.14(t，2H)，3.85(t，2H)，3.66(m，16H)，2.86(s，3H)。
实施例5
2-(2-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙醇(5c)
将四甘醇4c(1.12g，5.77mmol)和TBDMSCl(0.87g，5.77mmol)溶于二氯甲烷(25ml)中，然后溶于三乙胺(1.46g，14.4mmol)中。将溶液在室温下搅拌2小时。在用二氯甲烷进行标准处理后，通过硅胶柱色谱法(在己烷中的50％乙酸乙酯)纯化残余物，获得5c(744mg，42％)：1H NMR δ3.66(m，16H)，2.51(t，1H，J＝5.86Hz)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。
实施例6
2-[2-(2-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙醇(5d)
使用关于化合物5c所述的相同程序，从在二氯甲烷(25ml)中的五甘醇4d(1.13g，4.72mmol)、TBDMSCl(0.78g，5.19mmol)和三乙胺(1.2g，11.8mmol)制备化合物5d。5d(668mg，40％)：1H NMR δ3.67(m，20H)，2.64(t，1H，J＝5.63Hz)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)。
实施例7
(2-{2-[2-(2-溴-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(6c)
将化合物5c(680mg，2.20mmol)和四溴化碳(947mg，2.86mg)溶于二氯甲烷(20ml)中。用冰浴将溶液冷却至0℃，并添加吡啶(2.0ml)，然后添加三苯膦(749mg，0.286mmol)。将溶液在0℃搅拌半小时，并在室温下搅拌2小时。在用二氯甲烷进行标准处理后，通过硅胶柱色谱法(在己烷中的20％乙酸乙酯)纯化残余物，获得化合物6c(680mg，79.6％)：1H NMR δ3.79(m，4H)，3.66(m，8H)，3.56(t，2H)，3.47(t，2H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。
实施例8
[2-(2-{2-[2-(2-溴乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-叔丁基-二甲基硅烷(6d)
使用关于化合物6c所述的相同程序，从在二氯甲烷(20ml)中的5d(624mg，1.77mmol)、四溴化碳(761mg，2.30mmol)、三苯膦(602mg，2.30mmol)、吡啶(2.0ml)制备化合物6d。6d(400mg，52.3％)：1H NMR δ3.79(m，4H)，3.66(m，12H)，3.55(t，2H)，3.47(t，2H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)。
实施例9
{4-[2-(4-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙烯基]-苯基}-甲胺(7a)
将化合物3a(45mg，0.14mmol)和TBDMSCl(33mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，然后溶于咪唑(20mg，0.29mmol)中。将溶液在室温下搅拌2小时。在用二氯甲烷进行标准处理后，通过硅胶柱色谱法(在二氯甲烷中的1.5％甲醇)纯化残余物，获得7a(56mg，91％)：1HNMRδ7.40(m，4H)，6.90(m，4H)，6.75(d，2H，J＝7.9Hz)，4.15(t，2H)，3.88(t，2H)，3.82(t，2H)，3.66(t，2H)，2.85(s，3H)，0.92(s，9H)，0.09(s，6H)。
实施例10
(4-{2-[4-(2-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲胺(7b)
使用关于化合物7a所述的相同程序，从在二氯甲烷(10ml)中的3b(136mg，0.38mmol)、TBDMSCl(86mg，0.57mmol)、咪唑(52mg，0.76mmol)制备化合物7b。7b(170mg，95％)：1H NMR δ7.37(m，4H)，6.88(m，4H)，6.66(d，2H，J＝8.6Hz)，4.14(t，2H)，3.86(t，2H)，3.75(m，6H)，3.57(t，2H)，2.88(s，3H)，0.90(s，9H)，0.07(s，6H)。
实施例11
[4-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲胺(7c)
使用关于化合物3a所述的相同程序，从在DMF(10ml)中的1(98mg，0.44mmol)、6c(210mg，0.57mmol)、K2CO3(300mg，2.18mmol)制备化合物7c。7c(213mg，95％)：1H NMR δ7.36(m，4H)，6.87(m，4H)，6.59(d，2H，J＝8.5Hz)，4.14(t，2H)，3.86(t，2H)，3.75(m，10H)，3.55(t，2H)，2.86(s，3H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)。
实施例12
{4-[2-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙烯基]-苯基}-甲胺(7d)
使用关于化合物3a所述的相同程序，从在DMF(10ml)中的1(97mg，0.43mmol)、6d(197mg，0.47mmol)、K2CO3(297mg，2.15mmol)制备化合物7d。7d(220mg，91％)：1H NMR δ7.36(m，4H)，6.87(m，4H)，6.59(d，2H，J＝8.5Hz)，4.14(t，2H)，3.85(t，2H)，3.75(m，14H)，3.55(t，2H)，2.86(s，3H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)。
实施例13
{4-[2-(4-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙烯基]-苯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(8a)
在氮气氛下，将7a(54mg，0.13mmol)溶于无水THF(5.0ml)中，然后溶于Boc酸酐(84mg，0.25mmol)中。将溶液回流过夜。在用二氯甲烷进行标准处理后，通过硅胶制备TLC(在二氯甲烷中的2％甲醇)纯化残余物，获得8a(60mg，90％)：1H NMR δ7.43(d，4H，J＝8.4Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(q，2H)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，4.14(t，2H)，3.87(t，2H)，3.80(t，2H)，3.64(t，2H)，3.27(s，3H)，1.46(s，9H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)。
实施例14
(4-{2-[4-(2-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(8b)
使用关于化合物8a所述的相同程序，从在THF(10ml)中的7b(124mg，0.26mmol)和Boc酸酐(218mg，0.66mmol)制备化合物8b。8b(130mg，86％)：1H NMR δ7.43(d，4H，J＝8.4Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(q，2H)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，4.15(t，2H)，3.87(t，2H)，3.75(t，6H)，3.57(t，2H)，3.27(s，3H)，1.46(s，9H)，0.90(s，9H)，0.07(s，6H)。
实施例15
[4-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(8c)
使用关于化合物8a所述的相同程序，从在THF(5ml)中的7c(84mg，0.16mmol)和Boc酸酐(163mg，0.49mmol)制备化合物8c。8c(86mg，86％)：1H NMR δ7.42(d，4H，J＝7.6Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(q，2H)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，4.15(t，2H)，3.87(t，2H)，3.73(t，10H)，3.57(t，2H)，3.26(s，3H)，1.46(s，9H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。
实施例16
{4-[2-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙烯基]-苯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(8d)
使用关于化合物8a所述的相同程序，从在THF(10ml)中的7d(210mg，0.51mmol)和Boc酸酐(840mg，2.54mmol)制备化合物8d。8d(174mg，66.7％)：1H NMR δ7.42(d，4H，J＝8.4Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(q，2H)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，4.15(t，2H)，3.86(t，2H)，3.72(t，14H)，3.55(t，2H)，3.27(s，3H)，1.46(s，9H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)。
实施例17
[4-(2-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(9a)
使用关于化合物3c所述的相同程序，从在THF(5ml)中的8a(56mg，0.11mmol)和TBAF(1M在THF中，0.21ml)制备化合物9a。9a(36mg，82％)：1H NMR δ7.43(d，4H，J＝8.4Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(q，2H)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，4.18(t，2H)，3.88(t，2H)，3.78(t，2H)，3.68(t，2H)，3.27(s，3H)，1.46(s，9H)。
实施例18
{4-[2-(4-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙烯基]-苯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(9b)
使用关于化合物3c所述的相同程序，从在THF(10ml)中的8b(118mg，0.21mmol)和TBAF(1M在THF中，0.42ml)制备化合物9b。9b(94mg，99.7％)：1H NMRδ7.43(d，4H，J＝8.4Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(q，2H)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，4.17(t，2H)，3.87(t，2H)，3.74(t，6H)，3.62(t，2H)，3.27(s，3H)，1.46(s，9H)。
实施例19
(4-{2-[4-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(9c)
使用关于化合物3c所述的相同程序，从8b(66mg，0.11mmol)、TBAF(1M在THF中，0.22ml)和THF(5ml)制备化合物9c。9c(50mg，93.0％)：1H NMR δ7.43(d，4H，J＝8.4Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(q，2H)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，4.16(t，2H)，3.87(t，2H)，3.78(t，10H)，3.61(t，2H)，3.27(s，3H)，1.46(s，9H)。
实施例20
[4-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(9d)
使用关于化合物3c所述的相同程序，从在THF(5ml)中的8d(76mg，0.12mmol)和TBAF(1M在THF中，0.24ml)制备化合物9d。9d(52mg，82.7％)：1H NMR δ7.43(d，4H，J＝8.4Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(q，2H)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，4.16(t，2H)，3.87(t，2H)，3.75(t，14H)，3.60(t，2H)，3.27(s，3H)，1.46(s，9H)。
实施例21
甲磺酸2-[2-(4-{2-[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-苯基]-乙烯基}-苯氧基)-乙氧基]-乙酯(10a)
将化合物9a(36mg，0.087mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，然后溶于三乙胺(44mg，0.44mmol)中。然后通过注射器添加甲磺酰氯(30mg，0.26mmol)。将溶液在室温下搅拌4小时。在用二氯甲烷进行标准处理后，通过硅胶制备TLC(在二氯甲烷中的2.0％甲醇)纯化残余物，获得10a(39mg，91％)：1H NMR δ7.43(d，4H，J＝8.6Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，6.98(q，2H)，6.89(d，2H，J＝8.6Hz)，4.41(m，2H)，4.16(m，2H)，3.87(m，4H)，3.27(s，3H)，3.05(s，3H)，1.46(s，9H)。分析(C25H33NO7S)C.H.N.
实施例22
甲磺酸2-{2-[2-(4-{2-[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-苯基]-乙烯基}-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酯(10b)
使用关于化合物10a所述的相同程序，从在二氯甲烷(8ml)中的9b(81mg，0.18mmol)、甲磺酰氯(62mg，0.54mmol)和三乙胺(88mg，0.88mmol)制备化合物10b。10b(82mg，86.5％)：1H NMR δ7.43(d，4H，J＝8.6Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(q，2H)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，4.38(m，2H)，4.15(m，2H)，3.85(m，2H)，3.76(m，6H)，3.27(s，3H)，3.05(s，3H)，1.46(s，9H)。分析(C27H37NO8S)C.H.N.
实施例23
甲磺酸2-(2-{2-[2-(4-{2-[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-苯基]-乙烯基}-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酯(10c)
使用关于化合物10a所述的相同程序，从在二氯甲烷(5ml)中的9c(50mg，0.10mmol)、甲磺酰氯(46mg，0.40mmol)和三乙胺(50mg，0.50mmol)制备化合物10c。10c(56mg，96.9％)：1H NMR δ7.43(d，4H，J＝8.6Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(q，2H)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，4.37(m，2H)，4.16(m，2H)，3.86(m，2H)，3.76(m，10H)，3.27(s，3H)，3.06(s，3H)，1.46(s，9H)。分析(C29H41NO9S)C.H.N.
实施例24
甲磺酸2-[2-(2-{2-[2-(4-{2-[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-苯基]-乙烯基}-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基]-乙氧基)-乙酯(10d)
使用关于化合物10a所述的相同程序，从在二氯甲烷(5ml)中的9d(58mg，0.11mmol)、甲磺酰氯(49mg，0.43mmol)和三乙胺(54mg，0.54mmol)制备化合物10d。10d(63mg，95％)：1H NMR δ7.43(d，4H，J＝8.6Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(q，2H)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，4.37(m，2H)，4.18(m，2H)，3.86(m，2H)，3.75(m，14H)，3.27(s，3H)，3.07(s，3H)，1.46(s，9H)。分析(C31H45NO10S)C.H.N.
实施例25
[4-(2-{4-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(11a)
将无水TBAF(Cox DP等人，J.Org.Chem.1984；49：3216-19)(38.5mg，0.15mmol)添加到化合物10a(14.5mg，0.03mmol)在无水THF(3ml)中的溶液中。将混合物回流4小时。在冷却至室温后，用二氯甲烷进行标准处理，并通过硅胶制备TLC(在二氯甲烷中的2％甲醇)纯化残余物，获得化合物11a(7mg，57％)：1H NMR δ7.43(d，4H，J＝8.6Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(q，2H)，6.91(d，2H，J＝8.6Hz)，4.60(d，t，2H，J1＝47Hz，J2＝4.0Hz)，4.17(t，2H)，3.90(t，3H)，3.75(t，1H)，3.27(s，3H)，1.46(s，9H)。
实施例26
{4-[2-(4-{2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙烯基]-苯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(11b)
使用关于化合物11a所述的相同程序，从在THF(10ml)中的10b(21mg，0.04mmol)和TBAF(52mg，0.2mmol)制备化合物11b。11b(17mg，94％)：1H NMR δ7.43(d，4H，J＝8.6Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(q，2H)，6.91(d，2H，J＝8.6Hz)，4.58(d，t，2H，J1＝48Hz，J2＝4.0Hz)，4.16(t，2H)，3.85(t，3H)，3.74(t，5H)，3.26(s，3H)，1.46(s，9H)。
实施例27
(4-{2-[4-(2-{2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(11c)
使用关于化合物11a所述的相同程序，从在THF(5ml)中的10c(18mg，0.03mmol)和TBAF(42mg，0.16mmol)制备化合物11c。11c(12mg，77％)：1H NMR δ7.43(d，4H，J＝8.6Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(q，2H)，6.91(d，2H，J＝8.6Hz)，4.67(t，1H)，4.55(d，t，2H，J1＝48Hz，J2＝4.0Hz)，3.85(t，3H)，3.74(t，9H)，3.27(s，3H)，1.46(s，9H)。
实施例28
[4-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(11d)
使用关于化合物11a所述的相同程序，从在THF(5.0ml)中的10d(15mg，0.024mmol)和TBAF(32mg，0.12mmol)制备化合物11d。11d(11mg，84％)：1H NMR δ7.43(d，4H，J＝8.4Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(q，2H)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，4.55(d，t，2H，J1＝48Hz，J2＝4.0Hz)，4.15(t，2H)，3.86(t，3H)，3.72(t，13H)，3.26(s，3H)，1.46(s，9H)。
实施例29
[4-(2-{4-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲胺(12a)
将三氟乙酸(0.5ml)缓慢添加到化合物11a(7.0mg，0.017mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌1小时。在用二氯甲烷进行标准处理后，通过硅胶制备TLC(在二氯甲烷中的1.0％甲醇)纯化残余物，获得12a(3mg，56％)：1H NMR δ7.37(m，4H)，6.90(m，4H)，6.65(d，2H，J＝8.4Hz)，4.60(d，t，2H，J1＝46Hz，J2＝4.0Hz)，4.17(t，2H)，3.90(t，3H)，3.76(t，1H)，2.88(s，3H)。分析(C19H22FNO2)C.H.N.
实施例30
{4-[2-(4-{2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙烯基]-苯基}-甲胺(12b)
使用关于化合物12a所述的相同程序，从在三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(2ml)中的11b(17mg，0.037mmol)制备化合物12b。12b(9mg，68％)：1HNMR δ7.37(m，4H)，6.88(m，4H)，6.64(d，2H，J＝8.4Hz)，4.56(d，t，2H，J1＝46Hz，J2＝4.0Hz)，4.15(t，2H)，3.87(m，3H)，3.70(m，5H)，2.87(s，3H)。分析(C21H26FNO3)C.H.N.
实施例31
(4-{2-[4-(2-{2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲胺(12c)
使用关于化合物12a所述的相同程序，从在三氟乙酸(0.5ml)和二氯甲烷(1ml)中的11c(12mg，0.024mmol)制备化合物12c。12c(7mg，73％)：1H NMR δ7.37(m，4H)，6.89(m，4H)，6.62(d，2H，J＝8.4Hz)，4.55(d，t，2H，J1＝46Hz，J2＝4.0Hz)，4.15(t，2H)，3.86(m，3H)，3.71(m，9H)，2.87(s，3H)。分析(C23H30FNO4)C.H.N.
实施例32
[4-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲胺(12d)
使用关于化合物12a所述的相同程序，从在三氟乙酸(0.3ml)和二氯甲烷(1ml)中的11d(10mg，0.018mmol)制备化合物12d。12d(6mg，73％)：1H NMR δ7.37(m，4H)，6.88(m，4H)，6.64(d，2H，J＝8.4Hz)，4.55(d，t，2H，J1＝46Hz，J2＝4.0Hz)，4.14(t，2H)，3.87(m，3H)，3.70(m，13H)，2.87(s，3H)。分析(C25H34FNO5)C.H.N.
实施例33
[18F][4-(2-{4-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲胺([18F]12a)
通过回旋加速器，使用18O(p，n)18F反应制备[18F]氟化物，使其作为在富含[18O]的水中的水溶液通过Sep-Pak Light QMA筒。用气流将筒干燥，并用2mL Kryptofix 222(K222)/K2CO3溶液(22mg K222和4.6mg K2CO3在CH3CN/H2O中1.77/0.23)洗脱18F活性。在氩流下，在120℃除去溶剂。在氩流下，在120℃用1mL无水CH3CN将残余物共沸干燥两次。将甲磺酸酯前体10a(4mg)在DMSO(0.2mL)中的溶液添加到含有经干燥的18F活性的反应容器中。将溶液在120℃下加热4min。添加水(2mL)，并将溶液冷却1min。然后添加HCl(10％水溶液，0.5mL)，并将混合物在120℃下再次加热5min。添加NaOH水溶液以将pH调节至碱性(pH 8-9)。用乙酸乙酯(1mL×2)萃取混合物，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在轻微加热(55-60℃)和氩流下除去溶剂。将残余物溶于CH3CN中，并进行HPLC纯化[Hamilton PRP-1半制备柱(7.0×305mm，10μm)，CH3CN/戊二酸二甲酯缓冲液(5mM，pH 7)9/1；流速2mL/min]。12a在该HPLC***中的保留时间为8.9min，与前体10a(rt＝12min)以及水解副产物(rt＝6.2min)良好分离。制备用去90min，且放射化学收率为20％(衰变校正的)。为了确定放射化学纯度和比活(Spec.Act.)，使用分析HPLC[Hamilton PRP-1分析柱(4.1×250mm，10μm)，CH3CN/戊二酸二甲酯缓冲液(5mM，pH 7)9/1；流速0.5mL/min]。12a在该***中的保留时间为10.8min，RCP超过99％。通过比较经纯化的[18F]10与已知浓度的参比非放射性化合物的UV峰强度来估计比活。在制备后，比活(Spec.Act.)为1000-1500Ci/mmol。
实施例34
[18F]{4-[2-(4-{2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙烯基]-苯基}-甲胺([18F]12b)
使用类似的反应，从10b获得[18F]12b。放射化学收率为30％(衰变校正的)，且放射化学纯度＞99％。对于上述分析***，12b的HPLC保留时间为11.7min(Spec.Act.＝1300-1500Ci/mmol)。
实施例35
[18F][(4-{2-[4-(2-{2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲胺([18F]12c)
使用类似的反应，从10c获得[18F]12c。放射化学收率为10％(衰变校正的)，且放射化学纯度＞99％。对于上述分析***，12c的HPLC保留时间为11.7min(Spec.Act.＝900Ci/mmol)。
实施例36
[18F][[4-[2-{4-[2-(2-{2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲胺([18F]12d)
使用类似的反应，从10b获得[18F]12d。放射化学收率为20％(衰变校正的)，且放射化学纯度＞99％。对于上述分析***，12d的HPLC保留时间为10.7min(Spec.Act.＝1000-1500Ci/mmol)。
实施例37
4-氨基-4′-羟基茋(14a)
将氯化亚锡(11.8g，0.062mol)添加到化合物13a(Frinton Lab)(3.0g，0.012mol)在乙醇(100mL)中的溶液中，然后添加浓盐酸(5.0mL)。将溶液回流3hr，并冷却至室温搅拌过夜。添加氢氧化钠水溶液(1N)以将pH调节至8.5-9。在使用二氯甲烷进行标准处理后，获得粗产物14a(2.6g，～100％)。该产物不经进一步纯化而用于下一步骤中。1HNMR(DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，7.20(d，2H，J＝8.5Hz)，6.80(m，2H)，6.72(d，2H，J＝8.5Hz)，6.53(d，2H，J＝8.5Hz)，5.19(s，2H)。
实施例38
4-N，N′-二甲氨基-4′-羟基茋(15a)
向14a(211mg，1.0mmol)、低聚甲醛(300mg，10mmol)和氰基硼氢化钠(189mg，3.0mmol)的混合物中添加乙酸10mL)。将整个混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入100mL水中。添加碳酸钠以将pH调节至8-9。在用在二氯甲烷中的5％甲醇进行标准处理后，通过硅胶柱色谱法(在二氯甲烷中的2.5％甲醇)纯化残余物，获得15a，为白色固体(214mg，89.5％)：1H NMR δ7.37(m，4H)，6.87(s，2H)，6.75(m，4H)，4.68(s，1H)，2.98(s，6H)。
实施例39
4-N，N′-二甲氨基-4′-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-5-基甲氧基)茋(15b)
在氮气氛下，将15a(100mg，0.38mmol)溶于无水DMF(5.0mL)中。向该溶液中添加碳酸钾(140mg，1.0mmol)，然后添加5-溴甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷20ml(105mg，0.5mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌过夜。在冷却至室温后，用二氯甲烷进行标准处理，并通过硅胶制备TLC(在二氯甲烷中的1％甲醇)纯化残余物，获得化合物15b(100mg，72％)：1H NMR δ7.38(m，4H)，6.88(m，4H)，6.70(d，2H，J＝8.7Hz)，4.08(m，4H)，3.87(m，2H)，2.96(s，6H)，2.13(m，1H)，1.46(s，3H)，1.42(s，3H)。分析(C23H29NO3)C，H，N.
实施例40
4-N，N′-二甲氨基-4′-(1，3-二羟基-丙烷-2-基甲氧基)茋(15c)
将化合物15b(180mg，0.49mmol)悬浮在丙酮(5.0mL)中，并用冰浴冷却至0℃。在20min内，缓慢添加1N HCl(5.0mL，5.0mmol)。在添加过程中，悬浮液变为清澈的溶液。将溶液在0℃下再搅拌半小时，然后在半小时内暖热至室温。添加饱和碳酸氢钠以将pH调节至8.5-9。在用二氯甲烷进行标准处理后，通过硅胶制备TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化残余物，获得化合物15c，为白色固体(140mg，87％)：1H NMR δ7.40(m，4H)，6.88(m，4H)，6.74(m，2H)，4.10(d，2H，J＝5.47Hz)，3.89(d，4H，J＝5.28Hz)，2.98(s，6H)，2.22(m，1H)。分析(C20H25NO3)C.H.N.
实施例41
4-N，N′-二甲氨基-4′-(1-甲苯磺酰基-3-羟基-丙烷-2-基甲氧基)茋(15d)
将化合物15c(158mg，0.49mmol)溶于无水吡啶(15mL)中，并用冰浴冷却至0℃。添加甲苯磺酰氯(137mg，0.72mmol)，并将溶液在0℃下搅拌2hr。在用二氯甲烷进行标准处理后，通过硅胶制备TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化残余物，获得单甲苯磺酸酯化合物15d，为白色固体(95mg，41％)：1H NMR δ7.75(d，2H，J＝8.26Hz)，7.37(m，4H)，7.26(m，2H)，6.88(m，2H)，6.72(m，4H)，4.26(d，2H，J＝5.66Hz)，3.97(d，2H，J＝5.96Hz)，3.79(d，2H，J＝5.24Hz)，2.95(s，6H)，2.38(m，4H)。分析(C27H31NO5S)C，H，N.
实施例42
4-N，N′-二甲氨基-4′-(1-氟-3-羟基-丙烷-2-基甲氧基)茋(15e)
将化合物15d(40mg，0.083mmol)溶于无水THF(5.0mL)中。在氮气氛下，缓慢添加在无水THF(1.0mL)中的无水TBAF(150mg，0.5mmol)。然后将溶液加热回流3hr。在冷却至室温后，用二氯甲烷进行标准处理，并通过硅胶制备TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化残余物，获得产物15e(17mg，62％)：1H NMR δ7.40(m，4H)，6.89(m，4H)，6.70(d，2H，J＝8.82Hz)，4.67(d d，2H，J1＝47.1Hz，J2＝5.46Hz)，4.10(d，2H，J＝5.86Hz)，3.88(d，2H，J＝5.24Hz)，2.97(s，6H)，2.40(m，1H)，1.76(s，1H)。分析(C20H24FNO2)C，H，N.
实施例43
4-硝基-4′-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-5-基甲氧基)茋(13b)
使用关于化合物15b所述的相同程序，从13a(241mg，1.0mmol)制备化合物13b。13b(260mg，70％)：1H NMR δ8.19(d，2H，J＝8.80Hz)，7.49(m，4H)，7.07(m，2H)，6.90(d，2H，J＝8.80Hz)，4.12(m，4H)，3.89(d，2H)，2.10(m，1H)，1.48(s，3H)，1.43(s，3H)。分析计算(C21H23NO5)C，H，N.
实施例44
4-硝基-4′-(1，3-二羟基-丙烷-2-基甲氧基)茋(13c)
使用关于化合物15c所述的相同程序，从13b(260mg，0.7mmol)制备化合物13c。13c(190mg，82％)：1H NMR(CD3OD)δ8.19(d，2H，J＝8.80Hz)，7.72(d，2H，J＝8.80Hz)，7.55(d，2H，J＝8.70Hz)，7.24(q，2H)，6.96(d，2H，J＝8.70Hz)，4.09(d，2H，J＝5.78Hz)，3.74(d，4H，J＝5.94Hz)，2.14(m，1H)。分析(C18H19NO5)C，H，N.
实施例45
4-硝基-4′-(1-甲苯磺酰基-3-羟基-丙烷-2-基甲氧基)茋(13d)
使用关于化合物15d所述的相同程序，从13c(80mg，0.24mmol)制备化合物13d。13d(66mg，56％)：1H NMR δ8.18(d，2H，J＝8.82Hz)，7.77(d，2H，J＝8.32Hz)，7.58(d，2H，J＝8.82Hz)，7.45(d，2H，J＝8.73Hz)，7.28(d，2H，J＝8.18Hz)，7.09(q，2H)，6.81(d，2H，J＝8.73Hz)，4.27(d，2H，J＝5.70Hz)，4.01(m，2H)，3.80(d，2H，J＝5.61Hz)，2.40(m，4H)，2.02(s，1H)。分析(C25H25NO7S)C，H，N.
实施例46
4-硝基-4′-(1-氟-3-羟基-丙烷-2-基甲氧基)茋(13e)
使用关于化合物15e所述的相同程序，从13d(33mg，0.069mmol)制备化合物13e。13e(20mg，88％)：1H NMR δ8.19(d，2H，J＝8.83Hz)，7.58(d，2H，J＝8.84Hz)，7.48(d，2H，J＝8.74Hz)，7.10(q，2H)，6.94(d，2H，J＝8.68Hz)，4.69(d d，2H，J1＝47.1Hz，J2＝5.36Hz)，4.15(d，2H，J＝5.89Hz)，3.90(d，2H，J＝5.43Hz)，2.43(m，1H)，1.74(s，1H)。分析(C18H18FNO4)C，H，N.
实施例47
4-氨基-4′-(1-氟-3-羟基-丙烷-2-基甲氧基)茋(14e)
使用关于化合物14a所述的相同程序，从13e(37mg，0.11mmol)制备化合物14e。14e(24mg，71％)：1H NMR δ7.35(m，4H)，6.90(m，4H)，6.66(d，2H，J＝8.54Hz)，4.69(d d，2H，J1＝47.1Hz，J2＝5.46Hz)，4.12(d，2H，J＝5.84Hz)，3.90(d，2H，J＝5.56Hz)，3.70(s，2H)，2.39(m，1H)，1.71(s，1H)。分析(C18H20FNO2)C，H，N.
实施例48
4-N-甲基-氨基-4′-(1-氟-3-羟基-丙烷-2-基甲氧基)茋(16e)
在氮气氛下，将甲醇钠(22mg，0.4mmol)添加到化合物14e(24mg，0.08mmol)在甲醇(6mL)中的悬浮液中，然后添加低聚甲醛(12mg，0.4mmol)。将溶液加热回流2hr，并用冰浴冷却至0℃。分批添加硼氢化钠(15mg，0.4mmol)。将反应混合物再次回流1hr，并倒在碎冰上。在用二氯甲烷进行标准处理后，通过硅胶制备TLC(在二氯甲烷中的4.5％甲醇)纯化残余物，获得产物16e(23mg，92％)：1H NMR δ7.37(m，4H)，6.87(m，4H)，6.59(d，2H，J＝8.56Hz)，4.69(d，d，2H，J1＝47.1Hz，J2＝5.44Hz)，4.12(d，2H，J＝5.86Hz)，4.00(s，1H)，3.89(d，2H，J＝5.52Hz)，2.86(s，3H)，2.41(m，1H)，1.75(s，1H)。分析(C19H22FNO2)C，H，N.
实施例49
4-N-甲基-氨基-4′-羟基茋(16a)
使用关于化合物16e所述的相同程序，从14a(105mg，0.5mmol)制备化合物16a。16a(100mg，89％)：1H NMR δ7.34(m，4H)，6.86(s，2H)，6.79(d，2H，J＝8.58Hz)，6.60(d，2H，J＝8.58Hz)，2.85(s，3H)。
实施例50
用于制备12(n＝6、8)茋的常规微波程序
微波合成：将16a、烷化剂(1eq.)、K2CO3(3eq.)在DMF(1mL/0.05mmol SB-13)中的混合物放入密封试管中，并在以下条件下在微波炉中加热：180℃，10min，高吸收水平。然后除去溶剂，PTLC[CH2Cl2-MeOH(97∶3)作为展开剂]给出所需产物(收率：42-60％，取决于所用的烷化剂)。
实施例51
(4-(2-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-苯基)-乙烯基)-苯基)-甲胺(12，n＝6)：
收率＝60％.1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.2-7.5(4H，m)，6.8-7.0(4H，m)，6.59(2H，d，J＝8.4Hz)，4.55(2H，d，t，J1＝46Hz，J2＝4.0Hz)，4.14(2H，t)，3.8-3.9(3H，m)，3,6-3.8(17H，m)，2.86(3H，s).HRMS(EI)m/z：[C27H38FNO8]+计算值491.2683，实测值491.2667。
实施例52
(4-(2-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-苯基)-乙烯基)-苯基)-甲胺(12，n＝8)：
收率：42％.1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.3-7.5(4H，m)，6.8-7.0(4H，m)，6.73(2H，d，J＝8.2Hz)，4.55(2H，d，t，J1＝46Hz，J2＝4.0Hz)，4.14(2H，t)，3.8-3.9(3H，m)，3.5-3.8(25H，m)，2.89(3H，s).HRMS(EI)m/z：[C31H46FNO8]+计算值579.3207，实测值579.3192。
实施例53
脑组织匀浆的制备
在尸体解剖中从AD患者获得剖尸脑组织，并通过现行标准确定神经病理学诊断(NIA-Reagan Institute Consensus Group，1997)。然后在磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)中，以约100mg湿组织/ml的浓度，由来自AD患者的切开的灰质制备匀浆(电动玻璃匀浆器，设置为6档30sec)。将匀浆等分成1ml部分，并在-70℃下贮存6-12个月而不损失结合信号。
实施例54
结合研究
如以前报道，比活为2200Ci/mmol、放射化学纯度大于95％的[125I]IMPY使用标准碘脱锡(iododestannylation)反应制备，并通过简化的C-4小型柱纯化(Kung M-P等人，Euro.J.Nucl.Med.Mol.Imag.2004；31：1136-45)。在12×75mm硼硅酸盐玻璃试管中进行结合测定。反应混合物含有50μl脑匀浆(20-50μg)、50μl[125I]IMPY(0.04-0.06nM，稀释到PBS中)和50μl抑制剂(在含0.1％牛血清白蛋白BSA的PBS中按10-5-10-10M连续稀释)，最终体积为1ml。在相同的测定试管中，在IMPY(600nM)的存在下，定义非特异性结合。将混合物在37℃下温育2hr，并在室温下通过Whatman GF/B滤器真空过滤，使用Brandel M-24R细胞收集器，分离结合和游离的放射性，然后用PBS 2×3ml洗涤。在γ计数器(Packard5000)中，以70％的计数效率测定含有结合125I配体的滤器的放射性成分。在测定条件下，特异性结合部分占总放射性小于15％。使用EBDA对抑制实验结果进行非线性回归分析，通过其计算Ki值。结果在表1中给出。
表1
| Ki±SEM(nM) | Ki±SEM(nM)X＝OH | Ki±SEM(nM)X＝F | |||
| IMPY | 1.4±0.4* | 3a，n＝2 | 5.2±0.4 | 12a，n＝2 | 2.9±0.2 |
| SB-13 | 1.2±0.7* | 3b，n＝3 | 2.8±0.2 | 12b，n＝3 | 6.7±0.3 |
| PIB | 2.8±0.5* | 3c，n＝4 | 4.6±0.2 | 12c，n＝4 | 4.4±0.8 |
| FMAPO | 5.0±1.2* | 3d，n＝5 | 5.2±0.2 | 12d，n＝5 | 6.0±0.8 |
各数值从三次独立的重复测量中获得
氟化PEG茋(12a-d)显示极好的结合亲和力(Ki＝2.9-6.7nM)；而相应的羟基取代类似物(3a-d)也表现出非常高的结合亲和力(Ki＝2.8-5.2nM)(表1)。该系列的标记试剂[18F]12a-d的亲脂性处于适当的范围内(对于n＝2-5，logP值分别为2.52、2.41、2.05和2.28)。PEG基团能够调整分子大小和氟原子与茋核心结构之间的距离，而不影响Aβ斑特异性结合亲和力。
实施例55
薄膜放射自显影
通过将脑冷冻在粉末化干冰中并切成20微米厚的切片而从AD受试者获得脑切片。在室温下，将切片与[18F]示踪剂(200000-250000cpm/200μl)一起温育1hr。然后将切片浸入在40％EtOH中的饱和Li2CO3中(两次两分钟洗涤)，并用40％EtOH洗涤(一次两分钟洗涤)，然后用水漂洗30sec。在干燥后，使18F标记的切片接触Kodak MR薄膜过夜。
实施例56
用[18F]12b和[18F]12d体内标记斑
使用由AstraZeneca提供的双转基因APP/PS1或单转基团APP2576小鼠进行体内评价。在用1％异氟烷麻醉后，通过尾静脉注射250-300μCi在200μl 0.1％BSA溶液中的[18F]12b或[18F]12d。使动物恢复60min，然后断头处死。立即取出脑，并冷冻在粉末化干冰中。切下20微米的切片，并使之接触Kodak MR薄膜过夜。这样获得离体薄膜放射自显影图像。
实施例57
在正常小鼠内的器官分布
在异氟烷麻醉下，将含[18F]示踪剂(5-10μCi)的0.15mL 0.1％牛血清白蛋白溶液直接注射入ICR小鼠(22-25g，雄性)的尾静脉中。在注射后120min，通过颈部脱位处死小鼠(每个时间点n＝3)。取出感兴趣的器官并称重，用自动γ计数器测定放射性成分的放射性。通过比较组织计数与适当稀释的注射物等分试样来计算每个器官的百分剂量。假设血液占总体重的7％，计算血液的总活性。通过比较样本计数与稀释初始剂量的计数来计算样本的％剂量/g。
表2.在静脉内注射在0.1％BSA中的[18F]12a-d后，在ICR小鼠内的生物分布(％剂量/g，3只小鼠的平均值±SD)
2A：12b
2B：12a、12c、12d
包括[18F]12a-d在内的放射性化合物渗透完整的血脑屏障，在静脉内注射后2min，在正常小鼠内显示极好的脑摄取(6.6-8.1％剂量/g脑)(表2A&B)。由于使用正常小鼠进行生物分布实验，所以预期在这些年轻小鼠中没有脑内Aβ斑；因此，在静脉内注射后60min，标记试剂[18F]12a-d迅速从脑中清除(1.2-2.6％剂量/g脑)。对于Aβ斑靶向显像剂，在正常小鼠脑(脑内没有Aβ斑)内的高度初始摄取和迅速清除是极为理想的性质。表2中报告的值与关于[11C]PIB和[11C]SB-13报告的值(Mathis CA等人，Curr.Pharm.Des.2004；10：1469-92；Ono M等人，Nucl.Med.Biol.2003；MathisCA等人，J.Med.Chem.2003)相当。
表2A中显示了[18F]12b的详细生物分布。似乎在注射后2min，化合物在肝、肾、肺和肌肉中被摄取，反映出全身血液灌输模式。在120min时的骨摄取是高的(2.74％剂量/g)，提示可能存在体内脱氟。但是，游离氟不被脑组织摄取；因此，骨摄取相对较低。其它PEG茋衍生物12a、c、d显示类似的生物分布模式(表2B)。
实施例58
分配系数
通过将[18F]示踪剂与各3g 1-辛醇和缓冲液(0.1M磷酸盐，pH 7.4)在试管中混合来测量分配系数。将试管在室温下涡旋3min，然后离心5min。在井式计数器中计数来自1-辛醇和缓冲液层的两份称重样品(各0.5g)。通过计算1-辛醇与缓冲液的cpm/g比来确定分配系数。将来自1-辛醇层的样品再分配，直至获得稳定的分配系数值(通常为第3次或第4次分配)。测量一式三份进行，并重复三次。
本领域普通技术人员会理解，在不影响本发明或其任何实施方案的范围的情况下，可在条件、制剂和其它参数的广泛和等同范围内实施本发明。本文引用的所有专利、专利申请和出版物均全文引入本文作为参考。
Claims (10)
1.式II的化合物，
其中：
R1为NRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或C1-4烷基；
R2为
其中q为2至10的整数；Z为18F；且R30、R31、R32和R33各自为氢；且
R7和R8各自为氢。
2.权利要求1的化合物，其中q为2至5的整数。
3.权利要求2的化合物，其具有下式：
4.权利要求2的化合物，其具有下式：
5.药物组合物，其包含权利要求1的化合物。
6.用于成像淀粉样蛋白沉积物的诊断组合物，其包含权利要求1的放射性标记化合物。
7.权利要求1的化合物在制备用于成像淀粉样蛋白沉积物的药物中的用途。
8.权利要求1的化合物在制备用于抑制哺乳动物内淀粉样蛋白斑聚集的药物中的用途。
9.式[18F]12的化合物的制备方法，
其中n＝2、3、4或5，其包括使式10的化合物
与[18F]F-/Kryptofix 222和K2CO3在DMSO中反应，并用HCl水溶液处理所得混合物。
10.用于形成显像剂的试剂盒，其包括小瓶，其中所述小瓶含有选自10a-d的化合物的生理学适合的溶液，其浓度和pH适合最佳络合条件：
其中n＝2、3、4或5。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63669604P | 2004-12-17 | 2004-12-17 | |
| US60/636,696 | 2004-12-17 | ||
| US68639505P | 2005-06-02 | 2005-06-02 | |
| US60/686,395 | 2005-06-02 | ||
| PCT/US2005/045682 WO2006066104A2 (en) | 2004-12-17 | 2005-12-19 | Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101123995A CN101123995A (zh) | 2008-02-13 |
| CN101123995B true CN101123995B (zh) | 2011-11-16 |
Family
ID=39085994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2005800484422A Active CN101123995B (zh) | 2004-12-17 | 2005-12-19 | 茋衍生物及其用于结合和成像淀粉样蛋白斑的用途 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101123995B (zh) |
| CR (1) | CR9206A (zh) |
| UA (1) | UA91996C2 (zh) |
| ZA (1) | ZA200705104B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2451760A1 (en) | 2009-07-10 | 2012-05-16 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Usage of low to medium-pressure liquid chromatography for the purification of radiotracers |
| CN102762229B9 (zh) * | 2009-12-23 | 2020-12-01 | 皮拉马影像股份公司 | 适用于用疏水pet试剂pet成像的配方 |
| TW201906818A (zh) * | 2017-05-31 | 2019-02-16 | 美商５１１製藥公司 | 新穎氘取代之正子發射斷層掃描（ｐｅｔ）顯影劑及其藥理應用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD231432A1 (de) * | 1984-11-01 | 1985-12-24 | Univ Leipzig | Material zur silberfreien bildaufzeichnung |
-
2005
- 2005-12-19 CN CN2005800484422A patent/CN101123995B/zh active Active
- 2005-12-19 UA UAA200708065A patent/UA91996C2/ru unknown
-
2007
- 2007-06-15 ZA ZA200705104A patent/ZA200705104B/xx unknown
- 2007-06-25 CR CR9206A patent/CR9206A/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD231432A1 (de) * | 1984-11-01 | 1985-12-24 | Univ Leipzig | Material zur silberfreien bildaufzeichnung |
Non-Patent Citations (12)
| Title |
|---|
| JP昭60-247244A 1985.12.06 |
| Kukhar, V. P. et al..p-Dialkylaminobenzalkhloridy.Zhurnal Organicheskoi KhimiiXI 9.1975,XI(9),1922-1929. |
| Kukhar, V. P. et al..p-Dialkylaminobenzalkhloridy.Zhurnal Organicheskoi KhimiiXI 9.1975,XI(9),1922-1929. * |
| Medicinal Chemistry Letters12 8.2002,12(8),1139-1142. * |
| Paul Ruggli.Ueber die Bildung eines zweifach kondensierten Indols.Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft50 1.1917,50(1),883-893. |
| Paul Ruggli.Ueber die Bildung eines zweifach kondensierten Indols.Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft50 1.1917,50(1),883-893. * |
| Qibo Liu et al..Stereoselective Preparation of (E)-(1,2-Difluoro-1,2-ethenediyl)Bis[tributylstannane] and Stereospecific Synthesis of (E)-1,2-Difluorostilbenes.Organic Letters4 9.2002,4(9),1483-1485. |
| Qibo Liu et al..Stereoselective Preparation of (E)-(1,2-Difluoro-1,2-ethenediyl)Bis[tributylstannane] and Stereospecific Synthesis of (E)-1,2-Difluorostilbenes.Organic Letters4 9.2002,4(9),1483-1485. * |
| Sun-young Han et al..Design and Synthesis of Lignostilbene-α,β-dioxygenaseInhibitors.Bioorganic & * |
| Sun-youngHanetal..DesignandSynthesisofLignostilbene-α β-dioxygenaseInhibitors.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters12 8.2002 |
| William R. Young et al..Stilbene Derivatives. A New Class of RoomTemperatureNematic Liquids.Journal of the American Chemical Society94 11.1972,94(11),3976-3981. |
| William R. Young et al..Stilbene Derivatives. A New Class of RoomTemperatureNematic Liquids.Journal of the American Chemical Society94 11.1972,94(11),3976-3981. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA91996C2 (ru) | 2010-09-27 |
| CR9206A (es) | 2009-12-30 |
| CN101123995A (zh) | 2008-02-13 |
| ZA200705104B (en) | 2008-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2213652B1 (en) | Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques | |
| AU2001286702B2 (en) | Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and theraphy of alzheimer's disease | |
| EP1432453B1 (en) | Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques | |
| EP2501696A2 (en) | Imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases | |
| WO2015090122A1 (zh) | 苯基苄基醚类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN101857587A (zh) | 2-芳基苯并噻吩衍生物或其可药用盐、其制备方法及含有其作为活性成分的药物组合物 | |
| Fuchigami et al. | Synthesis and evaluation of ethyleneoxylated and allyloxylated chalcone derivatives for imaging of amyloid β plaques by SPECT | |
| EP1553985B1 (en) | Biphenyls as imaging agents in alzheimer's disease | |
| AU2004221897B2 (en) | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses | |
| CN101123995B (zh) | 茋衍生物及其用于结合和成像淀粉样蛋白斑的用途 | |
| US20080253967A1 (en) | Halo-Stilbene Derivatives And Their Use For Binding And Imaging Of Amyloid Plaques | |
| AU2012203953A1 (en) | Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |