EA021364B1

EA021364B1 - СОЛИ 2-ФТОР-N-МЕТИЛ-4-[7-(ХИНОЛИН-6-ИЛ-МЕТИЛ)ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИН-2-ИЛ]БЕНЗАМИДА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Info

Publication number: EA021364B1
Application number: EA201071337A
Authority: EA
Inventors: Линкай Вен; Лэй Цяо; Цзячэн Чжоу; Пинли Лю; Юнчунь Пань
Original assignee: Инсайт Корпорейшн
Priority date: 2008-05-21
Filing date: 2009-05-20
Publication date: 2015-06-30
Also published as: US20150148348A1; ES2643363T3; SI2300455T1; AR123240A2; BRPI0912882A2; CN108586463A; AU2009249154B2; JP2011520976A; AR071873A1; US10245265B2; ECSP10010685A; US20090291956A1; US20190167692A1; IL229229A0; EA201071337A1; MY155565A; US11452726B2; US8420645B2; US20210128568A1; US10799509B2

Abstract

Данное изобретение направлено на дигидрохлоридную и дибензолсульфоновую соли ингибитора c-Met киназы 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида и его фармацевтические композиции, которые могут эффективно использоваться при лечении рака и других заболеваний, относящихся к дисрегуляции киназных сигнальных путей. Данное изобретение дополнительно относится к способам и промежуточным соединениям для получения 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида и его солей.

Description

Данное изобретение направлено на дигидрохлоридные и дибензолсульфоновые соли ингибитора киназы 2-фтор-М-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида для использования при лечении рака и других заболеваний, относящихся к дисрегуляции киназных маршрутов. Кроме того, данное изобретение относится к способам и промежуточным соединениям для получения 2фтор-Ы-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида и его солей.

Уровень техники

Протеинкиназы (ΡΚκ) представляют собой группу ферментов, которые регулируют разнообразные, важные биологические процессы, включая, среди прочего, рост, выживание и дифференциацию клеток, формирование и морфогенез органов, нейроваскулизацию, восстановление и регенерацию тканей. Протеинкиназы проявляют свои биологические функции посредством катализа фосфорилирования белков (или субстратов) и таким образом модулирования клеточной активности субстратов в различном биологическом контексте. В дополнение к функциям в нормальных тканях/органах, многие протеинкиназы также играют более специализированные роли в хозяине при заболеваниях людей, включая рак. Подмножество протеинкиназ (которые также имеют название онкогенных протеинкиназ), при дисрегуляции, может привести к образованию и росту опухолей и содействовать сохранению и развитию опухолей (В1ите-1еп8еи Ρ. е! а1., №йиге 2001, 411(6835): 355-365). До сих пор онкогенные протеинкиназы представляли одну из наибольших и наиболее привлекательных групп белковых мишеней для лечения рака и разработки лекарств.

с-Ме!, прото-онкоген, является членом отдельного подсемейства гетеродимерных рецепторных тирозинкиназ, которая включает Ме!, Рои, и 8еа (ВисЬте1ег, С. е! а1., Ν;·ι!. Реу. Мо1. Се11 ΒίοΙ. 2003, 4(12): 915-925; СЬт181еп8еп, ЕО. е! а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1): 1-26). Единственным высокоафинным лигандом для с-Ме! является фактор роста гепатоцитов (НОР), фактор рассеивания (8Р). Связывание НОР и с-Ме! вызывает активацию рецептора посредством аутофосфорилирования, что приводит к возрастанию сигналов, зависимых от рецепторов. Как с-Ме!, так и НОР широко экспрессируются в множестве органов, но их экспрессия обычно ограничена клетками эпителиального и мезенхимального происхождения, соответственно. Биологические функции с-Ме! (или с-Ме! сигнального маршрута) в нормальных тканях и человеческих злокачественных образованиях, таких как рак, были хорошо задокументированы (С'НпкЮпкеп, ЕО. е! а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1): 1-26; Согко, 8. е! а1., Тгепбк ш Мо1. Меб. 2005, 11(6): 284-292).

Каждый из НОР и с-Ме! необходимы для нормального развития млекопитающих, а как для НОР-, так и для с-Ме!-нулевых мышей сообщали про отклонения, которые согласуются со схожестью с экспрессией эмбрионов и дефектами эпителиально-мезенхимального перехода в течение морфогенеза органов (Οιπκ^ι^ιι ЕО. е! а1., Сапсег Бе!!. 2005, 225(1): 1-26). С соответствии с данными открытиями, было показано, что передача сигналов и последующие биологические эффекты НОР/с-Ме! маршрута являются важными для эпителиально-мезенхимального взаимодействия и регуляции клеточной миграции, инвазии, клеточной пролиферации и выживания, ангиогенеза, морфогенеза и организации трехмерных трубчатых структур (например, почечных трубчатых клеток, образования гланд) при развитии. Конкретные последствия активации с-Ме! маршрутов в данной клетке/ткани в сильной степени зависят от окружения.

Дисрегулированный с-Ме! маршрут играет важные и иногда каузативные (в случае генетических изменений) роли при образовании, росте, поддержании и развитии опухолей (ВисЬте1ет, С. е! а1., №1. Реу. Мо1. Се11. Вю1. 2003, 4(12): 915-925; Воссассю, С. е! а1., №Б Реу. Сапсег 2006, 6(8): 637-645; СНпкΐеи8еп, ЕО. е! а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1): 1-26). НОР и/или с-Ме! в значительных частях большинства видов рака человека и часто связаны с плохими клиническими результатами, такими как более агрессивное заболевание, развитие заболевания, метастазы опухоли и уменьшенная выживаемость пациентов. Кроме того, пациенты с высокими уровнями НОР/с-Ме! белков являются более стойкими к химиотерапии и радиотерапии. В дополнение к ненормальной НОР/с-Ме! экспрессии, с-Ме! рецептор может также быть активирован у пациентов, больных раком, посредством генетических мутаций (как зародышевых, так и соматических) и генной амплификации. Хотя генная амплификация и мутации являются наиболее распространенными генетическими изменениями, которые наблюдались у пациентов, рецептор может быть также активирован путем делеций, усечений, генных перестановок, а также ненормальным процессингом рецепторов и дефектными негативными регуляторными механизмами.

Различные виды рака, в которых задействован с-Ме!, включают, не ограничиваясь приведенным: карциномы (например, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, холангиокарциному, колоректальную, пищевода, желудка, головы и шеи, почек, печени, легких, носоглотки, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, щитовидной железы); костно-мышечные саркомы (например, остеосаркому, синовиальную саркому, злокачественную рабдомиому); саркомы мягких тканей (например, МРН/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши); гематопоэтические злокачественные образования (например, множественную миелому, лимфомы, Т-клеточную лейкемию взрослых, острую миелогенную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию) и другие новообразования (например, глиобластому, астроцитомы, меланому, мезотелиому и опухоль Вильма (\у\\уу.у;и.ог8/те!/; ΟιπκΚι^ιι ЕО. е!. а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1): 1-26).

Сообщение о том, что активированный с-Ме! маршрут содействует образованию и развитию опухо- 1 021364 ли и может быть веским основанием для эффективного оперирования рака было дополнительно подтверждено многочисленными доклиническими исследованиями (В1гсЬте1ег, С. е! а1., ΝαΙ. Кеу. Мо1. Се11 ΒίοΙ. 2003, 4(12): 915-925; СЬг18!еп8еп, ТО. е! а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1): 1-26; Согзо, 8. е! а1., Тгепб8 ίη Мо1. Меб. 2005, 11(6): 284-292). Например, исследования показали, что 1рг-те1 гибридный ген, сверхэкспрессия с-те! и активированные с-те! мутации вызывали онкогенетические превращения различных модельных клеточных линий и приводили к образованию опухолей и метастазов у мышей. Более важно, значительная противоопухолевая (иногда регрессия опухолей) и противометастазная активность была продемонстрирована ίη νίΙΐΌ и ίη У1уо при помощи агентов, которые специфично ухудшают и/или блокируют НОР/с-Ме! передачу сигналов. Такие агенты включают анти-НСР и анти-с-Ме! антитела, НОР пептидные антагонисты, ловушку-рецептор с-Ме!, с-Ме! пептидные антагонисты, доминантные негативные с-Ме! мутации, с-Ме! специфичные антисмысловые олигонуклеотиды и рибозимы и селективные ингибиторы киназ малых молекул с-Ме! (СЬг18!еп8еи, ТО. е! а1., Сапсег Ье!!. 2005, 225(1): 1-26).

В дополнение к установленной роли при раковых заболеваниях, ненормальная сигнализация НОР/сМе! также задействована в атеросклерозе, легочном фиброзе, почечном фиброзе и восстановлении, заболеваниях печени, аллергических расстройствах, воспалительных и аутоиммунных расстройствах, цереброваскулярных заболеваниях, сердечно-сосудистыми заболеваниями, состояниях, связанных с трансплантацией органов (Ма, Н. е! а1., Атеросклероз. 2002, 164(1): 79-87; Сге8!аш, В. е! а1., ЬаЬ. 1пуе8!. 2002, 82(8): 1015-1022; 8едига-Р1оге8, А.А. е! а1., Кеу. Оа8!гоеп!его1. Мех. 2004, 69(4): 243-250; Мог18Й11а, К. е! а1., Сигг. Оепе ТЬег. 2004, 4(2): 199-206; МотЬпа, К. е! а1., Епбосг. 1. 2002, 49(3): 273-284; Ыи, Υ., Сигг. Орш. №рЬго1. Нурепеп8. 2002, 11(1): 23-30; Ма!8ито!о, К. е! а1., Ктбпеу 1п!. 2001, 59(6): 2023-2038; Ва1коуе!/, Ό.Ρ. е! а1., 1п!. Кеу. Су!о1. 1999, 186:225-250; М1уа/а\уа. Т. е! а1., 1. СегеЬ. В1ооб Р1о\у Ме!аЬ. 1998, 18(4): 345-348; КосЬ, А.Е. е! а1., Аг1ЬпЙ8 КЬеит. 1996, 39(9): 1566-1575; Ри!ата!8и, Н. е! а1., Сис. Ке8. 2005, 96(8): 823-830; ЕдисЫ, 8. е! а1., С1ш. Тгап8р1ап!. 1999, 13(6): 536-544).

Про ингибиторы с-Ме! и другие киназы сообщали в патентной заявке США № 11/942130, включая соединение 2-фтор-^метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид (I), имеющее структуру, указанную ниже

Новые или усовершенствованные формы существующих агентов, которые ингибируют киназы, такие как с-Ме!, постоянно необходимы для разработки более эффективных фармацевтических средств для лечения рака и других заболеваний. Соли, композиции и способы, описанные в данной заявке, направлены на вышеописанные и другие потребности.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение представляет соль, а именно дигидрохлоридную соль 2-фтор-^метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида или ее гидрат или сольват.

Кроме того, данное изобретение представляет соль, а именно дибензолсульфоновую соль 2-фтор^метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида или ее гидрат или сольват.

Более того, данное изобретение представляет композиции, содержащие соль в соответствии с данным изобретением или ее гидрат или сольват и как минимум один фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, данное изобретение представляет способы ингибирования активности рецепторной или нерецепторной тирозинкиназы, включающий контактирование киназы с солью в соответствии с данным изобретением или ее гидратом или сольватом.

Более того, данное изобретение представляет способы ингибирования сигнального пути НОР/с-Ме! киназы в клетке, включающие контактирование клетки с солью в соответствии с данным изобретением или ее гидратом или сольватом.

Кроме того, данное изобретение представляет способы ингибирования пролиферативной активности клетки, включающие контактирование клетки с солью в соответствии с данным изобретением или ее гидратом или сольватом.

Кроме того, данное изобретение представляет способы ингибирования роста опухолей у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соли в соответствии с данным изобретением или ее гидрата или сольвата.

Данное изобретение дополнительно обеспечивает способы ингибирования метастаз опухолей у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соли в соответствии с данным изобретением или ее гидрата или сольвата.

Более того, данное изобретение представляет способы лечения заболевания у пациента, которое связано с дисрегуляцией НОР/с-МЕТ сигнального пути, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соли в соответствии с данным изобретением или ее гидрата или сольвата.

- 2 021364

Кроме того, данное изобретение представляет способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соли в соответствии с данным изобретением, или ее гидрата или сольвата.

Кроме того, данное изобретение представляет применение солей в терапии в соответствии с данным изобретением.

Кроме того, данное изобретение представляет применение соли в соответствии с данным изобретением для получения медикамента для применения в терапии.

Кроме того, данное изобретение представляет способ получения дигидрохлоридной соли 2-фтор-Ыметил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида, включающий

а) реакцию первой смеси, содержащей 2-фтор-Х-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид и воду, как минимум с двумя эквивалентами соляной кислоты в растворителе, содержащем воду, с образованием второй смеси; и

б) соединение второй смеси с метил трет-бутиловым эфиром.

Данное изобретение дополнительно обеспечивает способы получения дигидрохлоридной соли 2фтор-Ы-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида, содержащие

а) реакцию первой смеси, содержащей 2-фтор-Х-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид и метанол, как минимум с двумя эквивалентами соляной кислоты в растворе, содержащем изопропанол, с образованием второй смеси; и

б) соединение второй смеси с ацетоном.

Данное изобретение дополнительно обеспечивает способы получения дибензолсульфоновой соли 2фтор-Ы-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида, включающие

а) реакцию первой смеси, содержащей 2-фтор-Х-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид и метанол, как минимум с двумя эквивалентами бензолсульфоновой кислоты в растворе, содержащем изопропанол, с образованием второй смеси; и

Кроме того, данное изобретение представляет способы получения соединения формулы I

или его соли;

включающие реакцию соединения формулы II с соединением формулы III

с образованием соединения формулы I, или его соли;

где Х₁ представляет собой хлор, бром или йод.

включающие

а) реакцию соединения формулы II

II с соединением формулы VII

- 3 021364 с образованием соединения формулы VI

и

б) реакцию соединения формулы VI с Ζη(ΟΝ)₂ и Ζη в присутствии катализатора, где Х₆ представляет собой хлор, бром или йод.

Кроме того, данное изобретение представляет соединения формулы III

или их соли.

Более того, данное изобретение представляет соединения формулы II

где X¹ представляет собой хлор, йод или бром.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 показаны параметры порошковой рентгенограммы (ΧΚΡΌ) дигидрохлоридной соли в соответствии с данным изобретением, полученной в соответствии со способом, приведенным в примере 1.

На фиг. 2 показаны параметры дифференциальной сканирующей калориметрии (ΌδΟ) следов дигидрохлоридной соли в соответствии с данным изобретением, полученной в соответствии со способом, приведенным в примере 1.

На фиг. 3 показаны параметры термограммы термогравиметрического анализа (ТОЛ) дигидрохлоридной соли в соответствии с данным изобретением, полученной в соответствии со способом, приведенным в примере 1.

На фиг. 4 показаны параметры порошковой рентгенограммы (ΧΚΡΌ) дибензолсульфоновой соли в соответствии с данным изобретением, полученной в соответствии со способом, приведенным в примере

5.

На фиг. 5 показаны параметры дифференциальной сканирующей калориметрии (ΌδΟ) следов дибензолсульфоновой соли в соответствии с данным изобретением, полученной в соответствии со способом, приведенным в примере 5.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение обеспечивает, среди прочего, дигидрохлоридную и дибензолсульфоновую соли с-Мс1 ингибитора киназы 2-фтор-^метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2ил]бензамида (см. формулу I выше). Соли в соответствии с данным изобретением являются полезными в том, что они могут быть получены в кристаллической форме, что делает их особенно приемлемыми для применения в фармацевтических композициях.

Дигидрохлоридная соль

Дигидрохлоридная соль может быть получена путем соединения 2-фтор-^метил-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида с молярным избытком соляной кислоты, так, как описано в примере 1 ниже. Дигидрохлоридная соль может быть получена как кристаллическое твердое вещество, что подтверждено рентгенограммой ΧΚΡΌ, приведенной на фиг. 1 (см. также пример 2 ниже). Дигидрохлоридная соль может быть также получена в виде гидрата, исходя из ТОА результатов, показанных на фиг. 3 (см. также пример 4 ниже). Э8С указывает на то, что дигидрохлоридная соль плавится при от приблизительно 220°С до приблизительно 224°С, или более конкретно при приблизительно 222°С (см. фиг. 2 и пример 3). Растворимость при 25°С, как было найдено, составляет приблизительно 4,5 мг/мл в воде; 0,002 мг/мл в рН 7,4 буфере; 0,002 мг/мл в рН 8,0 буфере и приблизительно 24 мг/мл в 0,1 N водной НС1. Соль, полученная способом, приведенным в примере 1, как было обнаружено, является желательно воспроизводимой с хорошими характеристиками растворимости.

В некоторых вариантах исполнения дигидрохлоридная соль имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристический пик, выраженный при 2Θ градусах при приблизительно 26.0. В некоторых вариантах исполнения дигидрохлоридная соль имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристический пик, выраженный при 2Θ градусах при приблизительно 24.7. В некоторых вариантах исполнения дигидрохлоридная соль имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристический пик, выраженный при 2Θ градусах при приблизительно 18.2. В некоторых вариантах исполнения дигидрохлоридная соль имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристический пик, вы- 4 021364 раженный при 2Θ градусах при приблизительно 29.3. В некоторых вариантах исполнениях дигидрохлоридная соль имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристические пики, выраженные при 2Θ градусах при приблизительно 26.0 и 24.7. В некоторых вариантах исполнения дигидрохлоридная соль имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристический пик, выраженный при 2θ градусах при приблизительно 7.8. В некоторых вариантах исполнения дигидрохлоридная соль имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристические пики, выраженные при 2θ градусах при приблизительно 26.0, 24.7, 18.2 и 29.3. В некоторых вариантах исполнения дигидрохлоридная соль имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристический пик, выраженный при 2θ градусах при приблизительно 7.8, 26.0, 24.7, 18.2 и 29.3.

Дибензолсульфоновая соль

Дибензолсульфоновая соль (дибезилатная соль) может быть получена путем соединения 2-фтор-Ыметил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида с молярным избытком бензолсульфоновой кислоты так, как описано в примере 5 ниже. Дибензолсульфоновая соль может быть получена как кристаллическое твердое вещество, что подтверждено ΧΚΡΌ рентгенограммой, показанной На фиг. 4 (см. также пример 5 ниже). Όδϋ указывает на то, что дибензолсульфоновая соль плавится при от приблизительно 268°С до приблизительно 272°С, или более конкретно при приблизительно 270°С (см. фиг. 5 и пример 7). Растворимость при 25°С, как было обнаружено, составляет приблизительно 3,9 мг/мл в воде; 0,003 мг/мл в рН 7,4 буфере; 0,003 мг/мл в рН 8,0 буфере и как минимум 29 мг/мл в 0,1 N водной НС1. В некоторых вариантах исполнения данное изобретение обеспечивает дисперсную форму дибензолсульфатной соли, имеющую порошковую рентгенограмму, содержащую характеристический пик, выраженный при 2Θ градусах при приблизительно 20.2. В некоторых вариантах исполнения дибензолсульфатная соль имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристический пик, выраженный при 2Θ градусах при приблизительно 15.0. В некоторых вариантах исполнения дибензолсульфатная соль имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристический пик, выраженный при 2θ градусах при приблизительно 16.3. В некоторых вариантах исполнения дибензолсульфатная соль имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристический пик, выраженный при 2Θ градусах при приблизительно 18.3. В некоторых вариантах исполнения дибензолсульфатная соль имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристический пик, выраженный при 2Θ градусах при приблизительно 23.8. В некоторых вариантах исполнения дибензолсульфатная соль имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристический пик, выраженный при 2Θ градусах при приблизительно 4.9. В некоторых вариантах исполнения дибензолсульфатная соль имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристические пики, выраженные при 2Θ градусах при приблизительно 15.0, 16.3, 18.3, 20.2 и 23.8. В некоторых вариантах исполнения дибензолсульфатная соль имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристические пики, выраженные при 2Θ градусах при приблизительно 15.0, 16.3, 18.3, 20.2, 23.8 и 4.9.

Определения и дополнительные варианты исполнения

Данное изобретение включает гидраты или сольваты вышеприведенных солей. Сольваты относятся к солям, содержащим растворитель внутри или в качестве компонента кристаллической решетки. Термин гидрат, как использован в данной заявке, является сольватом частиц, где растворителем является вода и подразумевается, что он относится к веществу, содержащему гидратационную воду. Примеры гидратов включают полугидраты, моногидраты, дигидраты и т.д.

В некоторых вариантах исполнения соли в соответствии с данным изобретением являются кристаллическими. Как используют в данной заявке, кристаллическое вещество относится к веществу, которое содержит как минимум некоторое количество кристаллического материала. Присутствие кристаллического вещества может быть детектировано при помощи ΧΚΡΌ, например. Соли в соответствии с данным изобретением могут кристаллизоваться в разных кристаллических формах, имеющих различные кристаллические решетки и, следовательно, различные формы. Некоторые кристаллические формы могут иметь различное содержание воды или растворителя. Различные кристаллические решетки могут быть идентифицированы при помощи способов характеристики твердых тел, таких как рентгеновская порошковая дифракция (ΧΚΡΌ). Другие способы характеризации, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (ΌδΟ), термогравиметрический анализ (ΤΟΆ), динамическое поглощение паров (Όνδ) и т.д., дополнительно способствуют идентификации кристаллической формы, а также определению стабильности и содержания растворителя/воды.

Различные кристаллические формы конкретного вещества, такого как соль в соответствии с данным изобретением, может включать обе безводные формы такого вещества и сольватированные/гидратированные формы такого вещества, где каждая из безводных форм и сольватированные/гидратированные формы различают при помощи различных порошковых ΧΚΡΌ, таким образом определяя различные кристаллические решетки. В некоторых случаях, одна кристаллическая форма (например, идентифицированная при помощи уникальной дифрактограммы ΧΚΡΌ) может иметь различное содержание воды или растворителя, в то время как решетка остается существенно неизменной (согласно дифрактограмме ΧΚΡΌ), несмотря на вариации в составе относительно воды и/или растворителя.

- 5 021364

ΧΚΡΌ дифрактограммы отражений (пики) типично рассматривают как отпечатки пальцев конкретной кристаллической формы. Хорошо известно, что относительные интенсивности пиков ΧΚΡΌ могут широко варьироваться, среди прочего, в зависимости от метода приготовления пробы, распределения кристаллов по размерам, различных использованных фильтров, процедуры крепления пробы и конкретного использованного прибора. В некоторых случаях, могут наблюдаться новые пики или исчезать существующие пики, в зависимости от типа прибора или настроек. Как используют в данной заявке, термин пик относится к отражению, имеющему относительную высоту/интенсивность, составляющую как минимум приблизительно 4% максимальной высоты/интенсивности пика. Более того, использование различных приборов и другие факторы могут влиять на значения 2-тета. Таким образом, распределения пиков, например, таких, о которых сообщено в данной заявке, могут варьироваться в диапазоне плюсминус 0,2° (2-тета), а термин существенно используют в контексте ΧΚΡΌ в данной заявке, подразумевая, что он охватывает вышеуказанные вариации.

Аналогично, температурные данные в связи с Ό8ί'.', ТОА и другими термическими экспериментами могут варьироваться в диапазоне ±3°С в зависимости от прибора, конкретных установок, приготовления пробы и т.д. Соответственно, подразумевают, что твердая или кристаллическая формы, описанные в данной заявке, имеющие термогу Ό8Ο, как показано на любой из фигур, существенносоответствуют таким вариациям.

Соль в соответствии с данным изобретением могут также включать все изотопы атомов, которые встречаются в соли. Изотопы включают такие атомы, которые имеют то же самое количество атомов, но различные атомные массы. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.

Соль в соответствии с данным изобретением и ее твердые формы могут быть найдены вместе с другими веществами или могут быть выделены. В некоторы хвариантах исполнения соль в соответствии с данным изобретением или ее твердые формы являются в существенной степени выделенными. Под в существенной степени выделенными подразумевают, что соль как минимум частично или в существенной степени отделена от среды, в которой она была образована или отслежена. Частичное отделение может включать, например, композицию, обогащенную солью в соответствии с данным изобретением. Существенное отделение может включать композиции, содержащие как минимум приблизительно 50%, как минимум приблизительно 60%, как минимум приблизительно 70%, как минимум приблизительно 80%, как минимум приблизительно 90%, как минимум приблизительно 95%, как минимум приблизительно 97% или как минимум приблизительно 99 мас.% соли в соответствии с данным изобретением. Способы выделения соединений и их солей являются стандартными в данной области.

Способы

Лечение клетки (ίη νίίτο или ίη νίνο), экспрессирующей протеинкиназу, солью в соответствии с данным изобретением может привести к ингибированию сигнального пути лиганд/киназа и ингибированию нижних эпизодов, относящихся к сигнальному пути, таких как клеточная пролиферация и повышенная подвижность клеток. Например, соль в соответствии с данным изобретением может блокировать и/или ухудшать биохимические и биологические процессы, являющиеся результатом активации с-Ме1 маршрутов, включая, но не ограничиваясь приведенным, с-Ме1 киназную активацию (например, с-Ме1 фосфорилирование) и передачу сигналов (активацию и увеличение численности клеточных субстратов, например СаЫ, СгЬ2, 8Нс и с-СЫ, и последующую активацию ряда передатчиков сигналов, включая ΡΙ-3 киназу, РЬС-γ, 8ТАТ5, ΕΚΚ1/2 и РАК), клеточную пролиферацию и выживание, подвижность клеток, миграцию и инвазию, метастазы, ангиогенез и т.п. Таким образом, данное изобретение представляет способы ингибирования сигнального пути лиганд/киназа, например, НСР/с-Ме1 киназный сигнальный путь в клетке, путем контактирования клетки с солью в соответствии с данным изобретением. Кроме того, данное изобретение представляет способы ингибирования пролиферативной активности клетки или ингибирования подвижности клеток путем контактирования клетки с солью в соответствии с данным изобретением.

Данное изобретение представляет также способы лечения заболеваний, связанных с дисрегулированием маршрута киназной передачи сигналов, включая ненормальную активность и/или сверхэкспрессию протеинкиназы, у индивидуума (например, пациента) путем введения индивидууму, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соли в соответствии с данным изобретением или ее фармацевтической композиции. В некоторых вариантах исполнения дисрегулированной киназой является семейство Ме1 (например, с-Ме1, Κοη или 8еа). В некоторых вариантах исполнения, дисрегулированная киназа сверхэкспрессируется в больных тканях пациента. В некоторых вариантах исполнения дисрегулированная киназа является ненормально активной в больных тканях пациента. Дисрегуляции с-Μοί и НОР/с-Ме1 сигнального пути, как подразумевают, включает активацию фермента посредством различных механизмов, включая, но не ограничиваясь приведенным, НСРзависимую аутокрин и паракрин-активацию, сверхэкспрессию и амплификацию с-теί гена, точечные мутации, делеции, усечения, перестановку, а также ненормальный процессинг с-Μеί рецептора и дефектные негативные регуляторные механизмы.

В некоторых вариантах исполнения соль в соответствии с данным изобретением полезна при лечении заболеваний, таких как рак, атеросклероз, легочный фиброз, почечный фиброз и восстановление,

- 6 021364 заболевание печени, аллергическое расстройство, воспалительное заболевание, аутоиммунное расстройство, нарушение мозгового кровообращения, сердечно-сосудистое заболевание, или состояние, связанное с трансплантацией органов. В дополнительных вариантах исполнения соединения в соответствии с данным изобретением могут быть использованы в способах ингибирования роста опухолей или метастаз опухолей у пациента.

Примеры видов рака, которые можно лечить способами в соответствии с данным изобретением, включают рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, холангиокарциному, рак кишечника, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почек, рак печени, рак легких, рак носоглотки, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, остеосаркому, синовиальную саркому, злокачественную рабдомиому, МРН/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши, множественную миелому, лимфому, Т-клеточную лейкемию взрослых, острую миелогенную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, глиобластому, астроцитому, меланому, мезотелиому, или опухоль Вильма, и т.п.

Как используют в данной заявке, термин клетка предназначен для обозначения клетки, которая существует ίη νίΐτο, ех νίνο или ίη νίνο. В некоторых вариантах исполнения клетка ех νίνο может входить в состав пробы тканей, иссеченных из организма, такого, как млекопитающее. В некоторых вариантах исполнения, клетка ίη νίΐτο может быть клеткой в клеточной культуре. В некоторых вариантах исполнения, клетка ίη νίνο является клеткой, живущей в организме, таком как млекопитающее.

Как используют в данной заявке, термин контактирование относится к приведению в контакт указанных групп в системе ίη νίΐτο или системе ίη νίνο. Например, контактирование соединения в соответствии с данным изобретением с протеинкиназой включает введение соединения в соответствии с данным изобретением индивидууму или пациенту, такому как человек, а также, например, введение соединения в соответствии с данным изобретением в пробу, содержащую клеточный или очищенный препарат протеинкиназы.

Как используют в данной заявке, термин индивидуум или пациент, которые используют как взаимозаменяемые, относится к любому животному, включая млекопитающих, преимущественно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, котов, свиней, крупный рогатый скот, овец, коней или приматов, но наиболее преимущественно людей.

Как используют в данной заявке, термин лечение относится к одному или более из (1) профилактики заболевания; например, профилактики заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или расстройству, но еще не испытывает или не проявляет патологии или симптоматологии заболевания; (2) ингибирования заболевания; например, ингибирования заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симптоматологию заболевания, состояния или расстройства; и (3) улучшения заболевания; например, улучшения заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симптоматологию заболевания, состояния или расстройства (т.е. изменение в обратную сторону патологии и/или симптоматологии), такого как уменьшение тяжести заболевания.

Комбинационная терапия

Один или более дополнительных фармацевтических агентов или способов лечения, таких как, например, хемотерапевтические агенты, противораковые агенты, цитотоксические агенты или противораковые терапевтические средства (например, радиация, гормоны, и т.д.), могут быть применены в комбинации с солью в соответствии с данным изобретением для лечения заболеваний, расстройств или состояний, описанных в данной заявке. Агенты или терапевтические средства могут быть введены вместе с солью в соответствии с данным изобретением (например, в соединении с единичной формой дозировки), или агенты или терапевтические средства могут быть ведены одновременно или последовательно различными маршрутами введения.

Приемлемые противораковые агенты включают агенты ингибирования киназ, включая трастузумаб (Герцептин), иматиниб (Гливек), гефитиниб (Пресса), эрлотиниб гидрохлорид (Тарцева), цетуксимаб (Эрбитукс), бевакизумаб (Авастин), сорафениб (Нексавар), сунитиниб (Сутент), и ингибиторы ВТК, описаны в, например, νθ 2005/004808, νθ 2005/004607, νθ 2005/005378, νθ 2004/076412, νθ 2005/121125, νθ 2005/039586, νθ 2005/028475, νθ 2005/040345, νθ 2005/039586, νθ 2003/097641, νθ 2003/087026, νθ 2005/040154, νθ 2005/030140, νθ 2006/014325, νθ 2005/070891, νθ 2005/073224, νθ 2005/113494 и патентной заявке США № 2005/0085473, 2006/0046991 и 2005/0075340.

Приемлемые химиотерапевтические или другие противораковые агенты дополнительно включают, например, алкилирующие агенты (включая, без ограничения, азотистые иприты, производные этиленимина, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены), такие как урамустин, хлорметин, циклофосфамид (Цитоксан™), изофосфамид, мельфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтилен-меламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.

Приемлемые химиотерапевтические или другие противораковые агенты дополнительно включают, например, антиметаболиты (включая, без ограничения, антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина и ингибиторы аденозин деаминазы), такие как метотрексат, 5-фторурацил,

- 7 021364 флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин фосфат, пентостатин и гемцитабин.

Приемлемые химиотерапевтические или другие противораковые агенты дополнительно включают, например, определенные природные продукты и их производные (например, алкалоиды винка, противоопухолевые антибиотики, ферменты, лимфокины и эпиподофилотоксины), такие как винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, ара-С, паклитаксел (Таксол™), митрамицин, дезоксо-формицин, митомицин-С, Ь-аспарагиназа, интерфероны (в особенности, ΙΡΝ-а), этопозид, и тенопозид.

Другие цитотоксические агенты включают навелбен, СРТ-11, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, циклофосфамид, ифозамид, и дролоксафин.

Также приемлемыми являются цитотоксические агенты, такие как эпидофилотоксин; антинеопластический фермент; ингибитор топоизомеразы; прокарбазин; митоксантрон; координационные комплексы платины, такие как цисплатин и карбоплатин; модификаторы биологического отклика; ингибиторы роста; антигормональные терапевтические агенты; лейковорин; тегафур и гематопоэтические факторы роста.

Другие противораковые агенты включают терапевтические средства на основе антител, такие как трастузумаб (Герцептин), антитела к костимулирующим молекулам, например, СТЬА-4, 4-1ВВ и ΡΌ-1 или антитела к цитокинам (1Ь-10, ТСР-β и т.д.). Дополнительно терапевтические средства на основе антител включают антитела к тирозинкиназам и/или их лиганды, такие как анти-НСР антитела и/или антис-Ме! антитела. Термин антитело, как подразумевают, включает цельные антитела (например, моноклональное, поликлональное, химерное, гуманизированное, человеческое и т.д.), а также их антигенсвязывающие фрагменты.

Другие противораковые агенты также включают агенты, которые блокируют иммунную клеточную миграцию, например, антагонистов рецепторов хемокина, включая ССР2 и ССК4.

Другие противораковые агенты также включают агенты, которые укрепляют иммунную систему, например, вспомогательные агенты или перенос адоптивных Т клеток.

Другие противораковые агенты также включают противораковые вакцины, такие как дендритные клетки, синтетические пептиды, ДНК вакцины и рекомбинантные вирусы.

Способы безопасного и эффективного введения большинства из вышеуказанных агентов известны специалистам в данной области. Кроме того, их введение описано в стандартной литературе (см., например, введение многих химиотерапевтических агентов описано в РкуыаапУ Оехк РеГегепсе (ΡΌΡ, например, редакция от 1996 г., Мебюа1 Есопотюк Сотрапу, Моп(уа1е, N1), описание которой включено в данную заявку путем ссылки в том виде, в котором оно полностью изложено.

Промежуточные вещества и способы

В некоторых вариантах исполнения данное изобретение обеспечивает способ получения конкретной формы дигидрохлоридной соли посредством способа, включающего

а) реакцию первой смеси, содержащей 2-фтор^-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид и воду, как минимум с двумя эквивалентами соляной кислоты в растворителе, содержащем воду, с образованием второй смеси; и

б) смешивание второй смеси с метил трет-бутиловым эфиром.

В некоторых вариантах исполнения стадию а) проводят при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 30°С.

В некоторых вариантах исполнения стадии а) и б) проводят при приблизительно комнатной температуре.

а) реакцию первой смеси, содержащей 2-фтор^-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид и метанол, как минимум с двумя эквивалентами соляной кислоты в растворе, содержащем изопропанол, с образованием второй смеси; и

б) смешивание второй смеси с ацетоном.

В некоторых вариантах исполнения стадии а) и б) проводят при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 60°С.

В некоторых вариантах исполнения стадии а) и б) проводят при температуре от приблизительно

55°С.

В некоторых вариантах исполнения данное изобретение обеспечивает способ получения конкретной формы дибензолсульфоновой соли, включающий

а) реакцию первой смеси, содержащей 2-фтор^-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид и метанол, как минимум с двумя эквивалентами бензолсульфоновой кислоты в растворе, содержащем изопропанол; и

б) смешиваниее второй смеси с метил трет-бутиловым эфиром.

В некоторых вариантах исполнения стадии а) и б) проводят при температуре от приблизительно 50

- 8 021364 до приблизительно 60°С. В некоторых вариантах исполнения стадии а) и б) проводят при температуре от приблизительно 55 °С.

Кроме того, данное изобретение представляет способы и промежуточные соединения для получения 2фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида и его солей, включая соли в соответствии с данным изобретением.

Например, в некоторых вариантах исполнения данное изобретение обеспечивает соединения формулы III

или его соли.

Данное изобретение также обеспечивает соединения формулы II

В некоторых вариантах исполнения Х₁ представляет собой хлор.

Данное изобретение дополнительно обеспечивает способ получения соединения формулы I

или его соли;

включающие реакцию соединения формулы II

с соединением формулы III

с образованием соединения формулы I, или его соли; где Х₁ представляет собой хлор, бром или йод.

В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят в растворе, таком как этиленгликоль. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят при температуре от приблизительно 120°С до приблизительно 150°С, или от приблизительно 130°С до приблизительно 140°С. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят в течение от приблизительно 3 до приблизительно 4 ч.

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает реакцию соединения формулы I, или его соли, с сильной кислотой с образованием соединения формулы IV

или его соли.

В некоторых вариантах исполнения кислотой является соляная или бромисто-водородная кислота. В некоторых вариантах исполнения кислотой является концентрированная соляная кислота.

В некоторых вариантах исполнения реакцию соединения формулы I с сильной кислотой проводят при температуре от приблизительно 80°С до приблизительно 120°С, от приблизительно 90°С до приблизительно 110°С, или приблизительно 100°С. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят в течение приблизительно от 15 до приблизительно 24 ч, или в течение приблизительно 18 ч.

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает реакцию соединения формулы IV,

- 9 021364 или его соли, с СН₃ЫН₂ в присутствии как минимум одного связующего агента с образованием соединения формулы V

или его соли.

В некоторых вариантах исполнения связующий агент выбирают из 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (БОС), Ν-гидроксибензотриазола (ΗΟΒΐ), (бензотриазол-1-илоксил)трипирролидинфосфоний гексафторфосфата (РуВОР) и его солей.

В некоторых вариантах исполнения реакцию соединения формулы IV с ΟΗ₃ΝΗ₂ проводят при температуре от приблизительно 15°С до приблизительно 40°С, от приблизительно 15°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 30°С или приблизительно комнатной температуре. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят в растворе, включая, но не ограничиваясь приведенным, ацетонитрил. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят в присутствии основания, включая, но не ограничиваясь приведенным, третичный амин, такой как триэтиламин. В некоторых вариантах исполнения ΟΗ₃ΝΗ₂ присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10 эквивалентов, от приблизительно 2 до приблизительно 8 эквивалентов, или от приблизительно 3 до приблизительно 6 эквивалентов.

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает а) реакцию соединения формулы IV

или его соли с агентом галогенирования с образованием соединения формулы VI

или его соли; и

б) реакцию соединения формулы VI или его соли с ΟΗ₃ΝΗ₂ с образованием соединения формулы V

или его соли;

где Х₂ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах исполнения Х₂ представляет собой хлор. В некоторых вариантах исполнения агент галогенирования представляет собой тионилхлорид. В некоторых вариантах исполнения агент галогенирования представляет собой оксалилхлорид.

В некоторых вариантах исполнения реакцию соединения формулы IV с агентом галогенирования проводят при температуре приблизительно от 50 до 80°С, от приблизительно 60°С до приблизительно 75°С, или приблизительно 72°С. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят в растворе, включая, но не ограничиваясь приведенным, толуол. В некоторых вариантах исполнения агент галогенирования присутствует в количестве приблизительно от 1 до 20 эквивалентов, приблизительно от 8 до 12 эквивалентов, или приблизительно 10 эквивалентов.

В некоторых вариантах исполнения реакцию соединения формулы VI с ΟΗ₃ΝΗ₂ проводят при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 35°С, приблизительно от 0 до 10°С, или приблизительно комнатной температуре. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят в растворе, включая, но не ограничиваясь приведенным, тетрагидрофуран. В некоторых вариантах исполнения ΟΗ₃ΝΗ₂присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 20 эквивалентов, от приблизительно 8 до приблизительно 12 эквивалентов, или приблизительно 10 эквивалентов.

В некоторых вариантах исполнения стадию б) проводят в присутствии основания (например, третичного амина).

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает получение соединения формулы II

- 10 021364 о

он

и посредством способа, включающего реакцию соединения формулы 11а о н

Па с соединением формулы 11Ь

где Χι представляет собой хлор, бром или йод.

В некоторых вариантах исполнения X! представляет собой хлор.

В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят в присутствии пролина. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят в присутствии пролина и бензойной кислоты. В некоторых вариантах исполнения реакцию соединения формулы 11а с соединением формулы 11Ь проводят при температуре приблизительно от 0 до 50°С, приблизительно от 20 до 40°С, или приблизительно 20°С. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят в растворе, включая, но не ограничиваясь приведенным, хлористый метилен. В некоторых вариантах исполнения соединение формулы 11Ь присутствует в количестве приблизительно от 1 до 2 эквивалентов, приблизительно от 1 до 1,5 эквивалентов, приблизительно от 1 до 1,2 эквивалентов, или приблизительно 1,05 эквивалентов. В некоторых вариантах исполнения пролин присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 эквивалентов, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2 эквивалентов. В некоторых вариантах исполнения пролин присутствует в количестве от приблизительно 0,1 эквивалента, а бензойная кислота присутствует в количестве от приблизительно 0,1 эквивалента.

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает получение соединения формулы 11а посредством способа, включающего реакцию соединения формулы 11с

Пс с проп-2-ен-1-олом в присутствии палладиевого катализатора и основания; где Х₃ представляет собой хлор, бром или йод.

В некоторых вариантах исполнения Х₃ представляет собой бром.

В некоторых вариантах исполнения используют условия реакции соединения Хека с применением катализаторов на основе палладий(0) или палладий(11) и выполняют ее при условиях, известных из уровня техники (см., например, Ме1ро1йет апй Неск, 1. Огд. СЬет. 1976, 41, 265-272, или ЬЫке апй Ри, 1. Ат. СЬет. 8ос. 2001, 123, 6989-7000, которая полностью включена в данную заявку). В некоторых вариантах исполнения палладиевый катализатор представляет собой Рй₂(йЬа)₃ (трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)). В некоторых вариантах исполнения палладиевый катализатор присутствует в количестве приблизительно от 0,01 до 0,1 эквивалентов, приблизительно от 0,01 до 0,05 эквивалентов, приблизительно от 0,01 до 0,02 эквивалентов, или приблизительно 0,015 эквивалентов. В некоторых вариантах исполнения реакция дополнительно включает реакцию в присутствии фосфинового лиганда, или его соли. В некоторых вариантах исполнения фосфиновый лиганд, или его соли, представляет собой трис(!бутил)фосфоний тетрафтороборат. В некоторых вариантах исполнения лиганд присутствует в количестве приблизительно от 0,01 до 0,05 эквивалентов, или приблизительно 0,03 эквивалентов.

В некоторых вариантах исполнения основание представляет собой неорганическое основание. В некоторых вариантах исполнения основание представляет собой органическое основание. В некоторых вариантах исполнения основание представляет собой третичный амин, включая, но не ограничиваясь приведенным, Ы-метил-Ы-циклогексилциклогексиламин. В некоторых вариантах исполнения основание представляет собой карбонат щелочного металла. В некоторых вариантах исполнения основание присутствует в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 5 эквивалентов, приблизительно от 1 до 2 эквивалентов, приблизительно от 1 до 1,5 эквивалентов, или приблизительно 1,2 эквивалентов.

В некоторых вариантах исполнения реакцию соединения формулы 11с с проп-2-ен-1-олом проводят при температуре приблизительно от 40 до 80°С, приблизительно от 50 до 70°С, или приблизительно от 50 до 55°С. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят в растворе, включая, но не ограничиваясь приведенным, диоксан. В некоторых вариантах исполнения проп-2-ен-1-ол присутствует в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 3 эквивалентов, или приблизительно 2 эквивалентов.

- 11 021364

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает получение соединения формулы Па посредством способа, включающего реакцию соединения формулы Пб

с кислотой формулы НХ';

где X' представляет собой хлор, бром или йод.

В некоторых вариантах исполнения X' представляет собой хлор.

В некоторых вариантах исполнения реакцию соединения формулы Пб с кислотой проводят при температуре приблизительно от 0 до 20°С, приблизительно от 0 до 10°С, или приблизительно от 0 до 5°С. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят в растворе, включая, но не ограничиваясь приведенным, этилацетат.

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает получение соединения формулы Пб посредством способа, включающего восстановление соединения формулы Пе

с газообразным водородом в присутствии катализатора гидрогенизации.

В некоторых вариантах исполнения катализатор гидрогенизации представляет собой палладий на углеродном носителе. В некоторых вариантах исполнения газообразный водород находится под давлением от приблизительно 1 атмосфера. В некоторых вариантах исполнения реакцию соединения формулы Пе с газообразным водородом проводят при приблизительно комнатной температуре.

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает получение соединения формулы Пе посредством способа, включающие реакцию соединения формулы Пе с соединением формулы ПГ (соединение Соногашира с применением, например, способа 21е§е1 или Ке11у, 8иГГег1 апб 21е§е1, Те1раНебгоп Ьей. 1991, 32, 757; Ке11у, Ьее, апб Меагк, I. Огд. СНет. 1997, 62, 2774)

в присутствии связующего катализатора и основания.

В некоторых вариантах исполнения связующий катализатор представляет собой палладиевый катализатор, включая, но не ограничиваясь приведенным, ацетат палладия. В некоторых вариантах исполнения катализатор представляет собой смесь ацетата палладия и Си!. В некоторых вариантах исполнения основание представляет собой неорганическое основание. В некоторых вариантах исполнения основание представляет собой органическое основание. В некоторых вариантах исполнения основание представляет собой третичный амин, включая, но не ограничиваясь приведенным, триэтиламин. В некоторых вариантах исполнения основание представляет собой карбонат щелочного металла. В некоторых вариантах исполнения основание присутствует в количестве приблизительно от 2 до 10 эквивалентов, приблизительно от 4 до приблизительно 9 эквивалентов, от приблизительно 6 до приблизительно 8 эквивалентов, или в количестве приблизительно 7,2 эквивалентов.

В некоторых вариантах исполнения реакция дополнительно включает реакцию в присутствии фосфинового лиганда, или его соли, включая, но не ограничиваясь приведенным, трифенилфосфин. В некоторых вариантах исполнения ацетат палладия присутствует в количестве приблизительно от 0,01 до 0,05 эквивалентов, или приблизительно 0,03 эквивалентов. В некоторых вариантах исполнения йодид меди (I) присутствует в количестве приблизительно от 0,005 до 0,2 эквивалентов, или приблизительно 0,01 эквивалентов. В некоторых вариантах исполнения фосфиновый лиганд, или его соли, присутствуют в количестве приблизительно от 0,005 до 0,2 эквивалентов, или приблизительно 0,012 эквивалентов.

В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят при температуре от приблизительно 70°С до приблизительно 100°С, от приблизительно 80°С до приблизительно 100°С, или приблизительно 90°С. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят в растворе, включая, но не ограничиваясь приведенным, диметилформамид. В некоторых вариантах исполнения соединение формулы ПГ присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 3 эквивалентов, или приблизительно 2 эквивалентов.

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает получение соединения формулы Пб

- 12 021364

посредством способа, включающего реакцию соединения формулы Ид ОСН₂СН₃

СН_ЭСН₂О

И8 с 9-борбицикло[3.3.1]нонаном (9-ББН) с последующей реакцией с соединением формулы Ис

в присутствии связующего катализатора с образованием соединения формулы Ий, где Х₃ представляет собой хлор, бром или йод.

В некоторых вариантах исполнения Х₃ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах исполнения 9-ББН добавляют непосредственно. В некоторых вариантах исполнения 9-ББН получают ίη 5Йи (§ойещш81 апй №дгоп, I. Огд. Сйет., 1987, 52, 3441-3442). В некоторых вариантах исполнения соединение формулы Ид присутствует в количестве приблизительно от 1 до 3 эквивалентов, или приблизительно от 1,5 до приблизительно 2,5 эквивалентов, или приблизительно 1,75 эквивалентов.

В некоторых вариантах исполнения используют условия реакции соединения, применяя катализаторы на основе палладия(0) или палладия(И) и выполняя ее при условиях, известных из уровня техники (см., например, М1уаига апй διι/ιιΚί, Сйет. Кеу. 1995, 95, 2457-2483, которая полностью включена в данную заявку). В некоторых вариантах исполнения палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия(И). В некоторых вариантах исполнения палладиевый катализатор присутствует в количестве от приблизительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 эквивалентов, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 эквивалентов, от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,07 эквивалентов, или приблизительно 0,05 эквивалентов.

В некоторых вариантах исполнения реакция дополнительно включает реакцию в присутствии фосфинового лиганда или его соли. В некоторых вариантах исполнения фосфиновый лиганд представляет собой трициклогексилфосфин. В некоторых вариантах исполнения фосфиновый лиганд, или его соли, присутствует в количестве приблизительно от 0,05 до 0,2 эквивалентов, или приблизительно 0,1 эквивалентов.

В некоторых вариантах исполнения вторую стадию проводят в растворе, включая, но не ограничиваясь приведенным, тетрагидрофуран, воду или их смеси.

В некоторых вариантах исполнения вторую стадию проводят при температуре флегмы.

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает получение соединения формулы III посредством способа, включающего реакцию соединения формулы Ша с соединением формулы ШЪ

в присутствии палладиевого катализатора и основания; где Х₄ представляет собой хлор, бром или йод; и каждый К_а представляет собой, независимо, С1_-6алкил; или каждый Кд вместе с двумя атомами кислорода и атомом бора образует 5- или 6-членный гетероцикл; где гетероцикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными С_1-4алкильными группами.

В некоторых вариантах исполнения Х₄ представляет собой бром.

В некоторых вариантах исполнения соединение формулы ШЪ имеет формулу ШЪ-1

- 13 021364

В некоторых вариантах исполнения используют условия реакции соединения Сузуки с примененем катализаторов на основе палладия(0) или палладия(П) и выполняя ее при условиях, известных из уровня техники (см., например, М1уаита апб διι/ιιΚί. СЬет. Кеу. 1995, 95, 2457-2483, которая полностью включена в данную заявку). В некоторых вариантах исполнения палладиевый катализатор представляет собой 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий(П) (Рб(брр1)₂С1₂). В некоторых вариантах исполнения палладиевый катализатор присутствует в количестве приблизительно от 0,1 до 0,5 эквивалентов, приблизительно от 0,2 до приблизительно 0,4 эквивалентов, или приблизительно 0,3 эквивалентов.

В некоторых вариантах исполнения основание представляет собой неорганическое основание. В некоторых вариантах исполнения основание представляет собой органическое основание. В некоторых вариантах исполнения основание представляет собой третичный амин. В некоторых вариантах исполнения основание представляет собой карбонат щелочного металла (например, карбонат калия или карбонат натрия).

В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят при температуре приблизительно от 60 до 100°С, приблизительно от 70 до 90°С, приблизительно от 80 до 90°С, или приблизительно 86°С. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят в растворе, включая, но не ограничиваясь приведенным, диоксан. В некоторых вариантах исполнения соединения формулы НГЬ или 11ГЬ-1 присутствуют в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 2 эквивалентов, или приблизительно 1,3 эквивалентов.

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает получение соединения Формулы ГГГа при помощи реакции 1,2,4-триазин-3-амина с агентом галогенирования.

В некоторых вариантах исполнения Х₄ представляет собой бром; а агент галогенирования представляет собой Ν-бромсукцинимид. В некоторых вариантах исполнения агент галогенирования присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 2 эквивалентов, или приблизительно 1 до приблизительно 1,1 эквивалентов.

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает получение 1,2,4-триазин-3амина посредством способа, включающего реакцию глиоксаля с аминогуанидином или его солью.

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает получение соединения Формулы ГГГЬ-1 посредством способа, включающего

а) реакцию соединения формулы Ше

Ж

Шс с реагентом формулы ΚιΜ^Υ, с последующей реакцией с соединением формулы В(ОК₂)₃ с образованием соединения формулы ПИ

Р - В(ОК_г}₂ НЫ и

б) после реакции на стадии а), реакцию соединения формулы ГГИ с кислотой, с последующей реакцией с пинаколом с образованием соединения формулы ГГГЬ-1;

где Κι представляет собой С1_-6алкил;

каждый К₂ представляет собой, независимо, С1_-6алкил; и

Х₅ представляет собой хлор, бром или йод.

В некоторых вариантах исполнения Х₅ представляет собой бром. В некоторых вариантах исполнения Κ1 представляет собой изопропил. В некоторых вариантах исполнения Κ2 представляет собой метил. В некоторых вариантах исполнения В(ОК₂)₃ присутствует в количестве приблизительно от 1 до 2 эквивалентов, или приблизительно 1,4 эквивалентов. В некоторых вариантах исполнения стадию а) проводят при температуре приблизительно от 0 до 25°С, или от приблизительно 7 до приблизительно 16°С.

В некоторых вариантах исполнения пинакол присутствует в количестве приблизительно от 1 до 3 эквивалентов, или приблизительно 2 эквивалентов. В некоторых вариантах исполнения стадию б) проводят при температуре приблизительно от комнатной температуры до 50°С. В некоторых вариантах исполнения стадию б) проводят в растворе, включая, но не ограничиваясь приведенным, циклогексан.

- 14 021364

или его соли; включающий

с соединением формулы VII

с образованием соединения формулы VI;·!

и

б) реакцию соединения формулы VI;·! с Ζι·ι(ί.’Ν)₂ и Ζη в присутствии катализатора с образованием соединения формулы I, или его соли;

где Х₆ представляет собой хлор, бром или йод.

В некоторых вариантах исполнения соединение формулы I превращают в соединение формулы V при помощи стадий способа, описанного в данной заявке выше.

В некоторых вариантах исполнения Х₆ представляет собой бром.

В некоторых вариантах исполнения соединение формулы II и соединение формулы VII присутствует в количестве приблизительно от 1,1 до приблизительно 0,67 эквивалентов, соответственно. В некоторых вариантах исполнения стадию а) проводят в растворе, включая, но не ограничиваясь приведенным, 1-бутанол. В некоторых вариантах исполнения стадию а) проводят при температуре приблизительно от 100 до 120°С, или приблизительно 110°С.

В некоторых вариантах исполнения катализатор является катализатором на основе палладия(П) или палладия(0). В некоторых вариантах исполнения катализатор дополнительно содержит фосфиновый лиганд. В некоторых вариантах исполнения катализатор представляет собой 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладий(П) (Рб(брр£)₂С1₂). В некоторых вариантах исполнения Ζη присутствует в количестве приблизительно от 0,1 до 0,3 эквивалентов, или приблизительно 0,2 эквивалентов. В некоторых вариантах исполнения Ζη(СN)₂ присутствует в количестве приблизительно от 0,5 до 1 эквивалентов, или приблизительно 0,6 эквивалентов. В некоторых вариантах исполнения катализатор присутствует в количестве приблизительно от 0,03 до 0,1 эквивалентов, или приблизительно 0,06 эквивалентов. В некоторых вариантах исполнения стадию б) проводят в растворе, включая, но не ограничиваясь приведенным, диметилацетамид, воду или их смесь. В некоторых вариантах исполнения стадию б) проводят при температуре приблизительно от 100 до 120°С, или приблизительно 110°С.

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает получение соединения формулы VII посредством способа, включающего реакцию соединения формулы VIII

с аминогуанидином, или его солью, и основанием; где Х6 представляет собой хлор, бром или йод.

В некоторых вариантах исполнения основание представляет собой гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия или гидроксид калия). В некоторых вариантах исполнения основание представляет собой гидроксид калия. В некоторых вариантах исполнения аминогуанидин, или его соль, присутствует в количестве приблизительно от 1 до 3 эквивалентов, или приблизительно 2 эквивалентов. В

- 15 021364 некоторых вариантах исполнения основание присутствует в количестве приблизительно от 3 до 5 эквивалентов, или приблизительно 4 эквивалентов. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят при температуре приблизительно от 60 до 80°С, или приблизительно 75°С.

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает получение соединения формулы VIII посредством способа, включающего реакцию соединения формулы IX:

с триэтилортоформиатом с образованием соединения формулы VIII в присутствии кислоты; где Х₆ представляет собой хлор, бром или йод.

В некоторых вариантах исполнения кислота представляет собой п-толуолсульфоновую кислоту. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят при температуре приблизительно от 100 до 120°С, или приблизительно 110°С. В некоторых вариантах исполнения триэтилортоформиат присутствует в количестве приблизительно от 1 до 4 эквивалентов, приблизительно от 2 до 3 эквивалентов, или приблизительно 2,5 эквивалентов. В некоторых вариантах исполнения кислота присутствует в количестве приблизительно от 0,1 до 1 эквивалентов, от приблизительно 0,2 до 0,6 эквивалентов, или приблизительно 0,4 эквивалентов.

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает получение соединения формулы IX посредством способа, включающего реакцию соединения формулы X

с сильной кислотой с образованием соединения формулы IX; где Х6 представляет собой хлор, бром или йод.

В некоторых вариантах исполнения Х6 представляет собой бром. В некоторых вариантах исполнения кислота имеет формулу НХ', где X' представляет собой хлор, бром или йод. В некоторых вариантах исполнения X' представляет собой бром. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят в растворе, включая, но не ограничиваясь приведенным, диметилсульфоксид. В некоторых вариантах исполнения кислотой является НВг в сочетании с ΌΜ8Ο (см. Πονά, Эи. РаЪю, 1асоЪ, апй ΐοΐιηδοη Р Огд. СЬет., 1985, 50, 5022-5027). В некоторых вариантах исполнения добавление сильной кислоты проводят при приблизительно комнатной температуре и затем реакционную смесь нагревают до температуры, составляющей приблизительно от 50 до 70°С, или приблизительно 60°С.

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает получение соединения формулы X посредством способа, включающего реакцию соединения формулы XI

с СН₃МдВг с образованием соединения формулы X; где Х6 представляет собой хлор, бром или йод.

В некоторых вариантах исполнения СН₃МдВг присутствует в количестве приблизительно от 1 до 3 эквивалентов, или приблизительно 1,7 эквивалентов. В некоторых вариантах исполнения, реакцию проводят при температуре приблизительно от 0 до 15°С, приблизительно от 0 до 5°С, или приблизительно 0°С.

В некоторых вариантах исполнения способ дополнительно включает получение соединения формулы XI посредством способа, включающего реакцию соединения формулы XII

с оксалилхлоридом или тионилхлоридом, с последующей обработкой диметилгидроксиламином, или его солью с образованием соединения формулы XI.

В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят с оксалилхлоридом. В некоторых вариантах исполнения оксалилхлорид присутствует в количестве приблизительно от 1 до 2 эквивалентов, или приблизительно от 1,4 до 1,5 эквивалентов. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят в раство- 16 021364 ре, включая, но не ограничиваясь приведенным, хлористый метилен. В некоторых вариантах исполнения реакцию проводят приблизительно при комнатной.

В некоторых вариантах исполнения любое из промежуточных соединений, описанных в вариантах исполнения в данной заявке, может присутствовать в виде свободного основания. В некоторых вариантах исполнения любое из промежуточных соединений, описанных в вариантах исполнения в данной заявке, может присутствовать в виде соли. В некоторых вариантах исполнения промежуточные соединения, описанные в данной заявке, представляют собой гидратную или сольватную форму.

В некоторых вариантах исполнения данное изобретение обеспечивает любую из стадий способа или любое из промежуточных соединений, описанных в данной заявке выше.

В различных местах в данном описании заместители в соединениях описаны в виде групп или в виде диапазонов. Конкретно предназначено, что соединения включают каждую из индивидуальных субкомбинаций членов таких групп и диапазонов. Например, термин СЦб алкил конкретно предназначен для индивидуального описания метила, этила, С₃ алкила, С₄ алкила, С₅ алкила и С₆ алкила.

Дополнительно выявлено, что определенные признаки, которые, для ясности, описаны в контексте отдельных вариантов исполнения, могут быть также в сочетании с одним вариантом исполнения. Наоборот, различные признаки, которые, для краткости, описаны в контексте отдельных вариантов исполнений, могут быть также представлены по отдельности или в любой приемлемой субкомбинации.

Как используют в данной заявке, выражение необязательно замещенный означает незамещенный или замещенный. Как используют в данной заявке, термин замещенный означает, что атом водорода удален и замещен заместителем. Понятно, что замещение на данном атоме ограничено валентностью.

Как используют в данной заявке, термин С_п-т алкил, примененный отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к цепи насыщенной углеводородной группе, которая может быть неразветвленной или разветвленной, и содержать от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах исполнения алкильная группа содержит 1-12, 1-8, 1-6 или 1-4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, не ограничиваясь приведенным, такие химические группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, 2-метил-1-бутил, н-пентил, 3-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметил пропил, н-гептил, н-оксил и т.п.

Как используют в данной заявке, термин 5- или 6-членный гетероцикл в контексте фрагмента формулы -В(ОКа)₂, относится к насыщенному 5- или 6-членному моноциклу, содержащему два атома кислорода и один атом бора, где оставшиеся 2 или 3 члена цикла являются атомами углерода.

Как используют в данной заявке, термин приблизительно относится к плюс или минус 10% значения.

Как используют в данной заявке, выражения температура окружающей среды и комнатная температура, как используют в данной заявке, понятны из уровня техники и в общем относятся к температуре, например, температуре реакции, которая приблизительно соответствует температуре помещения, в которой проводят реакцию, например, температуре от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С.

Способы, описанные в данной заявке, можно контролировать в соответствии приемлемым способом, известным из уровня техники. Например, образование продукта можно контролировать спектроскопическими средствами, например, спектроскопией ядерного магнитного резонанса (например, ¹Н или ¹³С), инфракрасной спектроскопией или спектрофотомерией (например, УФ-видимой); или при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или тонкослойной хроматографии (ТСХ).

Как используют в данной заявке, термин реакция применяют, как известно из уровня техники, и он в общем относится к приведению в контакт химических реагентов таким образом, что позволяет их взаимодействие на молекулярном уровне для достижения химического или физического превращения. В некоторых вариантах исполнения в реакцию включены два реагента, где один или более эквивалентов второго реагента используют относительно первого реагента. Стадии реакции способов, описанных в данной заявке, могут быть проведены в течение периода времени и в условиях, приемлемых для получения идентифицированного продукта.

Соединения могут также включать солевые формы соединения и промежуточных соединений, описанные в данной заявке. Примеры солей (или солевых форм) включают, не ограничиваясь приведенным, основные остатки минеральных или органических кислот, такие как амины, кислотные остатки щелочных или органических солей, такие как карбоновые кислоты и т.п. В общем, солевые формы могут быть получены путем реакции свободного основания или кислоты со стехиометрическими количествами или с избытком желательной солеобразующей неорганической или органической кислоты или основания в приемлемом растворителе или различных комбинациях растворителей.

Соединения и промежуточные соединения также включают фармацевтически приемлемые соли соединения, описанного в данной заявке. Как используют в данной заявке, термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, образованной путем добавления фармацевтически приемлемой кислоты или основания к соединению, описанному в данной заявке. Как используют в данной заявке, выражение фармацевтически приемлемый относится к веществу, приемлемому для применения в фармакологических целях для токсикологической перспективы, и не имеет неблагоприятного взаимодействия с активным ингредиентом. Фармацевтически приемлемые соли, включая моно- и би-соли, включают, не ограни- 17 021364 чиваясь приведенным, соли, полученные из органических и неорганических кислот, таких как, не ограничиваясь приведенным, уксусная, молочная, лимонная, коричная, винная, янтарная, фумаровая, малеиновая, малоновая, миндальная, яблочная, щавелевая, пропионовая, соляная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, гликолевая, виноградная, метансульфоновая, этансульфоновая, толуолсульфоновая, салициловая, бензойная и подобные известные приемлемые кислоты. Списки приемлемых солей приведены в Κет^ηдΐοη'8 РЬагтасеибса1 Заемсез (171Н еб., Маск РиЬПзктд Ссшряпу, ΕαδΙοη. Ра., 1985, р. 1418 и ΐοιιπκιΐ οί РЬагтасеибса1 Заемсе, 66, 2 (1977), каждый из которых полностью включен в данную заявку путем ссылки).

Получение соединений может включать введение и снятие защитных групп для различных химических групп. Необходимость в введении и снятии защитных групп и выбор соответствующих защитных групп могут быть легко определены специалистом в данной области. Химию защитных групп можно найти (см., например, в Сшеие, е1 а1., Рго1есЦуе Сгоирз ίη Огдашс 8уйЬе818, 4б. Еб., \УПеу & δοηβ, 2007, которая полностью включена в данную заявку путем ссылки). Регулирование защитных групп и способы образования и расщепления, описанные в данной заявке, могут быть отрегулированы по необходимости, исходя из различных заместителей.

Реакции способов, описанные в данной заявке, могут быть проведены в приемлемых растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Приемлемые растворители могут быть существенно нереакционноспособными в отношении исходных веществ (реагентов), промежуточных соединений, или продуктов при температурах, при которых проводят реакции, например, при температурах, которые могут находиться в диапазоне от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может быть проведена в одном растворителе или смеси, содержащей более одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции могут быть выбраны приемлемые растворители для конкретной стадии реакции. В некоторых вариантах исполнения реакции могут быть проведены при отсутствии растворителя, например, если как минимум одним из реагентов является жидкость или газ.

Приемлемые растворители могут включать галогенированные растворители, такие как тетрахлорид углерода, бромдихлорметан, дибромхлорметан, бромоформ, хлороформ, бромхлорметан, дибромметан, бутилхлорид, дихлорметан, тетрахлорэтилен, трихлорэтилен, 1,1,1-трихлоретан, 1,1,2-трихлоретан, 1,1дихлороетан, 2-хлорпропан, ααα-трифтортолуол, 1,2-дихлороетан, 1,2-диброметан, гексафторбензол, 1,2,4-трихлорбензол, 1,2-дихлорбензол, хлорбензол, фторбензол, их смеси и т.п.

Приемлемые эфирные растворители включают диметоксиметан, тетрагидрофуран, 1,3-диоксан, 1,4диоксан, фуран, диэтиловый эфир, этиленгликоль диметиловый эфир, этиленгликоль диэтиловый эфир, диэтиленгликоль диметиловый эфир, диэтиленгликоль диэтиловый эфир, триэтиленгликоль диметиловый эфир, анизол, ΐ-бутилметиловый эфир, их смеси и т.п.

Приемлемые протонсодержащие растворители могут включать, в качестве примера и без ограничений, воду, метанол, этанол, 2-нитроэтанол, 2-фторэтанол, 2,2,2-трифторэтанол, этиленгликоль, 1-пропанол, 2-пропанол, 2-метоксиэтанол, 1-бутанол, 2-бутанол, ί-бутиловый спирт, ΐ-бутиловый спирт, 2-этоксиэтанол, диэтиленгликоль, 1-, 2- или 3-пентанол, неопентиловый спирт, ΐ-пентиловый спирт, диэтиленгликоль монометиловый эфир, диэтиленгликоль монооэтиловый эфир, циклогексанол, бензиловый спирт, фенол или глицерин.

Приемлемые апротонные растворители могут включать, в качестве примера и без ограничений, тетрагидрофуран (ТНЕ), Ν,Ν-диметилформамид (БМР), Ν,Ν-диметилацетамид (БМЛ), 1,3-диметил-3,4,5,6тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (БМРИ), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (БМ1), Ν-метилпирролидинон (ЦМР), формамид, Ν-метилацетамид, Ν-метилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, пропионитрил, этил формиат, метилацетат, гексахлорацетон, ацетон, этилметилкетон, этилацетат, сульфолан, Ν,Νдиметилпропионамид, тетраметилмочевину, нитрометан, нитробензол или гексаметилфосфорамид.

Приемлемые углеводородные растворители включают бензол, циклогексан, пентан, гексан, толуол, циклогептан, метилциклогексан, гептан, этилбензол, м-, о- или п-ксилен, октан, индан, нонан или нафталин.

Суперкритический диоксид углерода и ионные жидкости также могут быть применены в качестве растворителей.

Реакции способов, описанных в данной заявке, могут быть проведены при соответствующих температурах, которые могут быть легко определены специалистом в данной области. Температуры реакций будут зависеть от, например, температур плавления и кипения реагентов и растворителя, в случае присутствия; термодинамики реакции (например, сильно экзотермические реакции могут требовать проведения при сниженных температурах); и кинетики реакции (например, высокоактивационный барьер может требовать повышенных температур). Повышенная температура относится к температурам, превышающим комнатную температуру (приблизительно 22°С).

Реакции способов, описанных в данной заявке, могут быть проведены на воздухе или в инертной атмосфере. Типично, реакции, содержащие реагенты или продукты, которые являются существенно реакционноспособными с воздухом, могут быть проведены при помощи чувствительных к воздуху синте- 18 021364 тических способов, хорошо известных специалистам в данной области.

В некоторых вариантах исполнения получение соединений может включать добавление кислот или оснований для влияния, например, на катализ желательной реакции или образования солевых форм, таких как кислотно-аддитивные соли.

Примерами кислот могут быть неорганические или органические кислоты. Неорганические кислоты включают соляную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и азотную кислоту. Органические кислоты включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, бутаноевую кислоту, бензойную кислоту, 4-нитробензойную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, винную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропиоловую кислоту, масляную кислоту, 2-бутиноевую кислоту, винилуксусную кислоту, пентаноевую кислоту, гексаноевую кислоту, гептаноевую кислоту, октаноевую кислоту, нонаноевую кислоту и деканоевую кислоту.

Примеры оснований включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия. Некоторые примеры сильных оснований включают, не ограничиваясь приведенным, гидроксиды, алкоксиды, амиды металлов, гидриды металлов, диалкиламиды металлов и ариламины, где алкоксиды включают литиевые, натриевые и калиевые соли метил, этил и 1-бутил оксидов; амиды металлов включают амид натрия, амид калия и амид лития; гидриды металлов включают гидрид натрия, гидрид калия и гидрид лития; и диалкиламиды металлов включают натриевые и калиевые соли метил, этил, н-пропил, ί-пропил, н-бутил, ΐ-бутил, триметил силил и циклогексил замещенных амидов.

После получения соединений в соответствии со способами, описанными в данной заявке, обычные операции выделения и очистки, такие как концентрирование, фильтрование, экстракция. Твердофазная экстракция, рекристаллизация, хроматография и т.д. могут быть использованы для выделения целевого продукта.

Фармацевтические композиции и формы дозировок

При применении в качестве фармацевтических средств соли в соответствии с данным изобретением могут быть введены в форме фармацевтических композиций, таких как соль в соответствии с данным изобретением в сочетании как минимум с одним фармацевтически приемлемым носителем. Такие композиции могут быть получены способом, хорошо известным в области фармацевтики, и могут быть введены множеством способов, в зависимости от того, местное или системное лечение является желательным, и от участка, который должен быть излечен. Введение может быть местным (включая офтальмологическое и введение в слизистые оболочки, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку), легочную (например, путем ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, включая введение при помощи небулайзера; интратрахеальное, интраназальное, эпидермальное и трансдермальное), окулярную, пероральную или парентеральную. Способы окулярной доставки могут включать местное введение (глазные капли), субконъюнктивальное, периокулярное или инъекции в стекловидное тело, или введение при помощи катетера-баллона или офтальмологических вставок, хирургическим путем размещенных в конъюнктивальном мешке. Парентеральное введение включает внутривенную, интраартериальную, подкожную, интраперитонеальную или внутримышечную инъекцию или инфузию; или интракраниальное, например, интратекальное или интравентрикулярное, введение. Парентеральное введение может быть в виде одинарной болюсной дозы или может быть, например, приведено при помощи насоса для непрерывной перфузии. Фармацевтические композиции и композиции для местного введения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Традиционные фармацевтические носители, водные, порошкообразные или масляные основы, загустители и т.д. могут быть необходимы или желательны.

Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соль в соответствии с данным изобретением, описанную выше, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. При получении композиций в соответствии с данным изобретением активный ингредиент типично смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или заключают в такой носитель, в форме, например, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если эксципиент действует в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, действующим как основа, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в виде таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в качестве твердых или жидких сред), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.

При получении композиции активное соединение может быть размолото с обеспечением соответствующих размеров частиц перед соединением с другими ингредиентами. Если активное соединение является существенно нерастворимым, оно может быть размолото до размера частиц менее 200 меш. Если активное соединение является существенно водорастворимым, то размеры частиц могут быть отрегулированы путем размалывания с обеспечением существенно однородного распределения в композиции, например, приблизительно 40 меш.

- 19 021364

Соль в соответствии с данным изобретением может быть размолота при помощи известных процедур размалывания, таких как мокрый помол с получением частиц размеров, соответствующих формированию таблеток и других типов композиций. Мелко разделенные препараты (состоящие из наночастиц) соли в соответствии с данным изобретением могут быть получены при помощи способов, известных из уровня техники, например, см. международную патентную заявку АО 2002/000196.

Некоторые примеры приемлемых эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сукрозу, сорбитол, маннитол, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Композиции могут дополнительно содержать смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажняющие средства; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидрокси-бензоаты; подсластители и ароматизирующие вещества. Композиции в соответствии с данным изобретением могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, непрерывное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту путем применения процедур, известных из уровня техники.

Композиция может быть составлена в стандартной форме дозировки, где каждая доза содержит приблизительно от 5 до 100 мг, более стандартно от 10 до приблизительно 30 мг, активного ингредиента. Термин стандартная форма дозировки относится к физически дискретным дозам, приемлемым в качестве одинарных доз для человеческих субъектов и других млекопитающих, где каждая доза содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанного для получения желательного терапевтического эффекта, в связи с приемлемым фармацевтическим экципиентом.

Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне дозировок и его, в общем, вводят в фармацевтически эффективном количестве. Будет понятно, однако, что количество соединения, которое фактически вводят, будет обычно определено терапевтом, в соответствии с соответствующими обстоятельствами, включая состояния, подлежащие лечению, выбранный способ введения, фактическое введенное соединение, возраст, массу и ответ индивидуального пациента, тяжесть симптомов пациента и т.п.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом с образованием твердой предварительно составленной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения в соответствии с данным изобретением. Обращаясь к таким предварительно составленным композициям, как гомогенным, активный ингредиент типично равномерно диспергируют во всей композиции таким образом, чтобы композиция могла быть легко разделена на одинаково эффективные стандартные формы дозировок, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Данную твердую предварительно составленную композицию затем разделяют на стандартные формы дозировок типов, описанных выше, которые содержат, например, от 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента в соответствии с данным изобретением.

Таблетки или пилюли в соответствии с данным изобретением могут быть покрыты или иным образом смешаны с обеспечением формы дозировки, с получением полезного эффекта, состоящего в пролонгированном действии. Например, таблетка или пилюля может содержать компонент внутренней дозировки и внешней дозировки, где последний находится в форме оболочки внутренней формы дозировки. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для предотвращения распада в желудке и позволения внутреннему компоненту интактно проходить в двенадцатиперстную кишку или замедленно высвобождаться. Различные вещества могут быть применены для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, такие вещества включают ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Жидкие формы, в которых соединения и композиции в соответствии с данным изобретением могут быть включены для перорального введения и путем инъекций, включают водные растворы, приемлемо ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры или аналогичные фармацевтические основы.

Композиции для ингаляции или инсуфляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворах, или их смесях, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать приемлемые фармацевтически приемлемые эксципиенты, как описано в данной заявке выше. В некоторых вариантах исполнения композиции вводят пероральным или назальным респираторным маршрутом для местного или системного эффекта. Композиции могут быть распылены при помощи инертных газов. Распыляемые растворы можно вдыхать непосредственно из небулайзера или небулайзер может быть присоединен к покрытию маски или устройству для искусственного дыхания прерывистого положительного давления. Композиции в растворах, суспензиях или порошках могут быть введены перорально или назально из устройств, которые доставляют композицию соответствующим образом.

Количество соединения или композиции, которые вводят пациенту, будет варьироваться в зависимости от вещества, которое вводят, цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и т.п. При терапевтических применениях композиции могут быть введены па- 20 021364 циенту, который уже страдает от заболевания, в количестве, достаточном для лечения или как минимум частичного подавления симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от болезненного состояния, которое лечат, а также путем суждения лечащего врача в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, масса и общее состояние пациента и т.п.

Композиции, которые вводят пациенту, могут быть в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Такие композиции могут быть простерилизованы при помощи традиционных методов стерилизации или могут быть стерильно отфильтрованы. Водные растворы могут быть упакованы для применения как есть, или лиофилизованы, где лиофилизованный препарат соединяют со стерильным водным носителем перед введением. Значение рН препаратов соединений типично будет составлять от 3 до 11, более преимущественно от 5 до 9 и наиболее преимущественно от 7 до 8. Будет понятным, что применение определенных приведенных ниже эксципиентов, носителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.

Терапевтические дозировки соли в соответствии с данным изобретением могут варьироваться, например, в соответствии с конкретным применением, для которого производят лечение, способом введения соединения, здоровья и состояния пациента и мнением терапевта, который выписывает назначения. Часть или концентрация соли в соответствии с данным изобретением в фармацевтической композиции будет варьироваться в зависимости от ряда факторов, включая дозировку, химические характеристики (например, гидрофобность) и способ введения. Например, соль в соответствии с данным изобретением может быть обеспечена в водном физиологическом буферном растворе, содержащем приблизительно от 0,1 до 10 мас./об.% соединения для парентерального введения. Некоторые типичные диапазоны доз составляют от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 1 г/кг массы тела в день. В некоторых вариантах исполнения диапазоны доз составляют приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела в день. Дозировка, возможно, зависит от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или расстройства, общего состояния здоровья конкретного пациента, относительной биологической эффективности выбранного соединения, состава эксципиента и способа его введения. Эффективные дозы будут экстраполированы из кривых дозировка-отклик, полученных ш νίΙΐΌ или тестовых системах животных моделей.

Соли в соответствии с данным изобретением могут быть также составлены в комбинации с одним или более дополнительными активными ингредиентами, которые могут включать любой фармацевтический агент, например, противовирусные агенты, вакцины, антитела, иммуностимулирующие агенты, агенты, подавляющие иммунитет, противовоспалительные агенты и т.п.

Меченые соединения и способы анализа

Другой аспект в соответствии с данным изобретением относится к флуоресцентному красителю, спин-метке, соли тяжелого металла или радиоактивно-меченой соли в соответствии с данным изобретением, что может использоваться не только при получении изображений, но также для анализа, как ш νί!го, так и ш νί\Ό, для локализации и количественного определения протеинкиназной мишени в пробах тканей, включая человеческие, и для идентификации киназных лигандов путем ингибирования связывания меченого соединения. Соответственно, данное изобретение включает анализы киназных ферментов, содержащие меченую соль.

Данное изобретение дополнительно включает изотопно-меченые соединения в соответствии с данным изобретением. Изотопно или радиоактивно-меченое соединение представляет собой соединение в соответствии с данным изобретением, где один или более атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, которые типично встречаются в природе (т.е. природного). Приемлемые радионуклиды, которые могут быть включены в соединения в соответствии с данным изобретением, включают, не ограничиваясь приведенным, ²Н (который также записывают как Ό для дейтерия), ³Н (который также записывают как Т для три⁴Т, ¹²⁵[ и ¹³¹Т. Радионуклид, тия), ^ПС, ¹³С, ¹⁴С, ¹³Ν, ¹⁵Ν, ¹⁵О, ¹⁷О, ¹⁸О, ¹⁸Р, ³⁵8, ³⁶С1, ⁸²Вг, ⁷⁵Вг, ⁷⁶Вг, ⁷⁷Вг, ¹²³Т, который включен в настоящие радиоактивно-меченые соединения, будет зависеть от конкретного применения радиоактивно-меченого соединения. Например, для анализов меток и конкуренции ш убго соединения, содержащие Н, С, Вг, I, I, 8, будут в общем наиболее полезными. Для применения

15? 108 1ЭЭ 19/1 131 18 1 < д д при создании радиоизображений С, Р, I, I, I, I, Вг, ⁶Вг или Вг будут в общем наиболее эффективными.

Понятно, что радиоактивно-меченым или меченым соединением является соединение, которое содержит как минимум один радионуклид. В некоторых вариантах исполнения радионуклид выбирают из группы, состоящей из ³Н, ¹⁴С, ¹²⁵Σ, ³⁵8 и ⁸²Вг.

Синтетические способы введения радиоизотопов в органические соединения применимы в соединениях в соответствии с данным изобретением и хорошо известны из уровня техники.

Радиоактивно-меченая соль в соответствии с данным изобретением может быть применена в анализе скрининга для идентификации/оценки соединений. В общих чертах, заново синтезированное или идентифицированное соединение (т.е. тестовое соединение) может быть оценено на предмет его способности к уменьшению связывания радиоактивно-меченой соли в соответствии с данным изобретением и фермента. Соответственно, способность тестового соединения конкурировать с радиоактивно-меченой

- 21 021364 солью за связывание с ферментом непосредственно коррелирует с его афинностью связывания.

Комплекты

Данное изобретение также включает фармацевтические комплекты, которые могут эффективно использоваться, например, при лечении или профилактике заболеваний, таких как рак и другие заболевания, указанные в данной заявке, при этом комплекты содержат один или более контейнеров, включающих фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соли в соответствии с данным изобретением. Такие комплекты могут дополнительно иметь, при необходимости, один или более различных традиционных компонентов фармацевтических комплектов, таких как, например, контейнеры, содержащие один или более фармацевтически приемлемых носителей, дополнительные контейнеры и т.д., что будет с легкостью очевидным специалистам в данной области. Инструкции, в виде вкладышей или этикеток, с указанием количеств компонентов для введения, инструкций касательно введения, и/или инструкций относительно смешивания компонентов, могут быть также включены в комплект.

Данное изобретение будет описано более подробно при помощи конкретных примеров. Следующие примеры предложены в иллюстративных целях и не предназначены для какого-либо ограничения данного изобретения. Специалисты в данной области легко распознают множество некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы для получения существенно таких же самых результатов.

Примеры

Пример 1. Получение дигидрохлоридной соли 2-фтор-Ы-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазоло [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида

Суспензию 2-фтор-Ы-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазоло [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида (421,2 г, 1,021 моль) (см. заявку США № 11/942130 для препарата, описание которого полностью включено в данную заявку путем ссылки) в метаноле (МеОН, 6600 мл) нагревали до 55°С перед тем, как предварительно смешанный раствор водной концентрированной соляной кислоты (конц. НС1, 37 мас.%, 12 М, 420 мл, 5,10 моль, 5,0 эквив.) в изопропиловом спирте (ГРА, 1510 мл) добавляли по каплям при 55°С. Полученный в результате прозрачный раствор перемешивали при 55°С в течение 30 мин перед тем, как метил трет-бутиловый эфир (МТВЕ, 6750 мл) добавляли посредством капельной воронки в течение 30 мин. Твердые вещества медленно осаждали после добавления метил трет-бутилового эфира. Полученную в результате смесь перемешивали при 55°С в течение еще 1 ч до постепенного охлаждения до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Твердые вещества собирали при помощи фильтрования, промывали метил трет-бутиловым эфиром (МТВЕ, 3 х 500 мл) и сушили в вакуумной печи при 45-55°С до постоянной массы. Целевой 2-фтор-Ы-метил-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазоло[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид дигидрохлорид (470,7 г, 495,5 г теоретически, 95% выход) получали в виде грязно-белого - светло-желтого кристаллического твердого вещества. Т.пл. (разлож.) 222°С; Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ ррт 9,46 (к, 1Н), 9,25 (бб, 1Н, I = 5,4 Гц, 1,4 Гц), 9,12 (б, 1Н, I = 8,3 Гц), 8,51 (т, 1Н), 8,47 (б, 1Н, I = 0,9 Гц), 8,34 (б, 1Н, I = 1,3 Гц), 8,23 (к, 1Н), 8,21 (бб, 1Н, I = 9,0 Гц, 1,8 Гц), 8,09-8,02 (т, 3Н), 7,79 (бб, 1Н, I = 7,5 Гц, 8,3 Гц), 4,77 (к, 2Н), 2,78 (к, 3Н, I = 4,5 Гц); ¹³С ЯМР (100 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ ррт 163,4, 159,4 (б, I = 249,9 Гц), 145,8, 145,4, 144,5, 143,8, 140,4, 138,8, 136,8, 135,9, 135,7 (I = 8,6 Гц), 131,2 ( I = 3,1 Гц), 130,7, 128,7, 128,2, 126,2 (I = 14,9 Гц), 126,0, 123,1 (I = 3 Гц), 122,5, 121,0, 114,9 (I = 5,6 Гц), 28,4, 26,3; ¹⁹Р ЯМР (376,3 МГц, ΌΜδΟ^) δ ррт -113,2; СЛГНХ.О (свободное основание, МТ 412,42), ЬСМ8 (ΕΣ) т/е 413,1 (М+ + Н) и 435,0 (М+ + Ыа).

Пример 2. Рентгеновская порошковая дифракция дигидрохлоридной соли

Порошковую рентгеновскую дифракцию (ΧΡΡΌ) проводили при помощи порошкового рентгеновского дифрактометра Кгдаки М1тЕ1ех (источник рентгеновского излучения медь (Си) при 1,054056 А с фильтром Κβ, начальный угол - 3; предельный угол разворота - 45; отбор проб - 0,02; скорость сканирования - 2). Пробу порошка диспергировали на прободержателе с нулевым фоном. Образец ΧΡΡΌ дигидрохлоридной соли, полученной способом, приведенным в примере 1, приведен на фиг. 1. Значения пиков два-тета приведены в табл. 1 ниже.

- 22 021364

Таблица 1

2-Тета	Высота	Н%
3,8	58	4
6,0	57	3,9
7,8	403	27,7
9,1	86	5,9
12,0	584	40,1
12,6	371	25,5
14,3	202	13,9
14,9	306	21
15,9	346	23,8
16,3	277	19
П,4	247	17
18,2	1367	93,9
20,0	283	19,5
20,5	212	14,6
21,4	240	16,5
21,8	60	4,1
22,4	314	21,6
23,3	281	19,3
23,9	176	12,1
24,7	1362	93,6
25,4	81	5,6
26,0	1456	100
27,1	226	15,5
27,4	138	9,5
28,0	142	9,8
29,3	962	66,1
30,5	165	11,3
31,0	502	34,5
31,9	76	5,3
33,0	485	33,3
33,4	285	19,6
34,5	166	11,4
35,4	78	5,4
36,2	381	26,1
37,2	449	30,9
38,4	190	13,1
39,8	82	5,7
40,5	79	5,4
42,4	99	6,8
43,7	107	7,4

Пример 3. Дифференциальная сканирующая калориметрия дигидрохлоридной соли

Дигидрохлоридную соль, полученную способом, приведенным в примере 1, характеризовали при помощи кривой Э8С, показанной на фиг. 2. Термограмма Э8С выявила эндотермический эпизод с началом пика при 216,1°С и пиком при 221,91°С. Эксперименты были проведены на дифференциальном сканирующем калориметре (Э8С) Мей1ег То1ебо 822 с алюминиевой кюветой (40 мкл), начальная температура составляла 30°С, конечная температура составляла 280°С при скорости нагревания 10°С/мин.

Пример 4. Термогравиметрический анализ дигидрохлоридной соли

Дигидрохлоридная соль, полученная способом, приведенным в примере 1, отличается ТСА, показанной на фиг. 3. ТСА показал значительную потерю массы, которая начиналась при 150°С при нагревании пробы от 20 до 600°С и скорости нагревания 20°С/мин. За этим следовал экзотермический эпизод с пиком при 221,9°С, который рассматривали как пик плавления. Эксперименты проводили на приборе ТА 1п51гитеп1 Р500.

Пример 5. Получение дибензолсульфоновой соли 2-фтор-^метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазоло [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида

Суспензию 2-фтор-^метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазоло [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамида (500 мг, 1,212 ммоль) в метаноле (МеОН, 12 мл) нагревали до 55°С перед тем, как предварительно смешанный раствор бензолсульфоновой кислоты (578 мг, 3,65 ммоль, 3,01 эквив.) в изопропиловом спирте (ΙΡΑ, 3,66 мл) добавляли по каплям при 55°С. Полученный в результате прозрачный раствор перемешивали при 55°С в течение 30 мин перед тем, как метил трет-бутиловый эфир (МТВЕ, 12 мл) добавляли по каплям при помощи дополнительной воронки. Твердые вещества медленно осаждали после добавления метил трет-бутилового эфира. Полученную в результате смесь перемешивали при 55°С в течение еще 1 ч перед постепенным охлаждением до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Твердые вещества собирали при помощи фильтрования, промывали метил трет-бутиловым эфиром (МТВЕ, 2 х 10 мл) и сушили в вакуумной печи при 45-55°С до постоянной массы. Целевой дибензолсульфоновый продукт (848 мг, 883,3 мг теоретически, 96% выход) получали в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества. Т.пл. (разлож.) 270,5°С; ¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8Об6) δ ррт 9,51 (5, 1Н), 9,30 (бб, 1Н, ί = 5,4 Гц, 1,4 Гц), 9,13 (б, 1Н, ί = 8,3 Гц), 8,45 (т, 1Н), 8,36 (б, 1Н, ί = 0,9 Гц), 8,30 (5, 1Н), 8,21 (бб, 2Н, I = 9,0 Гц, 1,8 Гц), 8,10-8,04 (т, 3Н), 7,80 (бб, 1Н, I = 7,5 Гц, 8,3 Гц), 7,62-7,56 (т, 4Н), 7,33-7,27 (т, 6Н), 4,79 (5, 2Н), 2,78 (б, 3Н, I = 4,5 Гц); ¹⁹Р ЯМР (376,3 МГц, ЭМ8О-б6) δ

- 23 021364 ррт -113,2; С₂зН₁₇РМ₆О (свободное основание, ΜΥ 412,42), 1.СМ8 (ΕΙ) т/е 413,0 (М+ + Н) и 435,0 (М+ + Να).

Пример 6. Рентгеновская порошковая дифракция дибензолсульфоновой соли

ΧΚΡΌ проводили при помощи порошкового рентгеновского дифрактометра Ктдаки М1тР1ех (источник рентгеновского излучения - медь (Си) при 1,054056 А с фильтром Κβ, начальный угол - 3; предельный угол разворота - 45; отбор проб - 0,02; скорость сканирования - 2). Образец ΧΚΡΌ соли, полученной способом, приведенным в примере 5, приведен на фиг. 4. Значения пика два-тета приведены в табл. 2 ниже.

Таблица 2

2-Тета	Высота	Н%
4,9	688	100
9,9	163	23,7
11,1	169	24,6
13,8	226	32,9
15,0	441	64,1
16,3	378	54,9
16,7	262	38,1
17,6	53	7,7
18,3	430	62,5
19,0	46	6,6
20,2	661	96,1
22,2	284	41,3
22,8	93	13,6
23,8	460	66,8
24,8	244	35,5
25,2	306	44,5
26,7	237	34,4
27,0	212	30,9
29,4	95	13,8
30,4	66	9,6
31,1	47	6,8
31,9	39	5,6
33,0	54	7,8
34,1	75	10,8
34,8	42	6,2
35,1	43	6,3
40,0	48	7
40,5	58	8,4
42,1	35	5

Пример 7. Дифференциальная сканирующая калориметрия дибензолсульфоновой соли Дибензолсульфоновая соль, полученная способом, приведенным в примере 5, отличается кривой

Όδί'.', показанной на фиг. 5. Термограмма Όδί'.' выявила эндотермический эпизод с началом при 269,4°С с последующим экзотермическим эпизодом с пиком при 270,45°С. Эксперименты проводили на дифференциальном сканирующем калориметре (Όδί’) Мей1ег То1ебо 822, начальная температура составляла

30°С, конечная температура составляла 280°С при скорости нагревания 10°С/мин.

Пример 7А. Физические характеристики дибензолсульфоновой соли

Дибензолсульфоновая соль представляет собой в общем грязно-белый - светло-желтый порошок при визуальном исследовании на белом фоне.

Пример 7В. Растворимость дибензолсульфоновой соли

Дибензолсульфоновую соль в общем получают в виде грязно-белого - светло-желтого порошка при визуальном исследовании на белом фоне, растворимость дибензолсульфоновой соли при 25°С, как было найдено, составляет приблизительно 3,9 мг/мл в воде; 0,003 мг/мл в рН 7,4 буфере; 0,003 мг/мл в рН 8,0 буфере и как минимум 29 мг/мл в 0,1 Ν водной НС1.

Равновесную растворимость определяли путем смешивания пробы в выбранных водных растворителях (0,1 N НС1, воде, рН 7,4 буфере и рН 8,0 буфере) в течение как минимум 12 ч. Концентрацию пробы затем определяли при помощи ВЭЖХ с использованием калибровки по одной точке.

Пример 8. 4-Бром-3-фторА-метоксиА-метилбензамид (3)

К суспензии 4-бром-3-фторбензойной кислоты (1, 967,9 г, 4,4 моль) в дихлорметане (5,9 л) и ЭМР (21 мл) медленно добавляли раствор оксалилхлорида (СОС1)₂, 560 мл, 6,4 моль, 1,45 эквив.) в дихлорметане (520 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и затем охлаждали до 0°С на водно-ледяной бане. Ν,Οдиметилгидроксиламин гидрохлорид (826 г, 8,4 моль, 1,9 эквив.) добавляли с последующим постепенным добавлением триэтиламина (ТЭА, 2,5 л, 17,7 моль, 4,0 эквив.) при 0°С. Реакционную смесь затем постепенно нагревали до комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После того как реакция соединения прошла до конца, реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (№1НСО₃, 2 л). Водную фазу снова экстрагировали дихлорметаном (1 л). Соединенные органические фазы промывали водой (1 л), солевым раствором (1 л) и концентрировали при сниженном давлении. Полученный в результате твердый остаток растворяли в метил трет-бутиловом эфире (МТВЭ, 5 л), последовательно промывали водой (5 х 1 л), солевым раствором (1 л) и высушивали

- 24 021364 над безводным сульфатом натрия (Ыа₂8О₄). Отфильтрованный раствор концентрировали при сниженном давлении и полученное в результате твердое вещество высушивали в вакуумной печи при 45°С с получением 4-бром-3-фтор-М-метокси-Ы-метил бензамида (3, 1106 г, 1153 г теоретически, 95,9% выход), который использовали для последующей реакции без дополнительной очистки. Для 3: Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт 7,78 (ί, 1Н, 1 = 7,47 Гц), 7,56 (йй, 1Н, 1 = 9,3, 1,6 Гц), 7,18 (й, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 3,53 (5, 3Н),

3,25 (5, 3Н); С₉Н₉ВгРЫО₂ (М№ 262,08), ЬСМ8 (ΕΙ) т/е 262,0/264,0 (М+ + Н).

Пример 9. 1-(4-Бром-3-фторфенил)этанон (4)

К раствору неочищенного 4-бром-3-фтор-М-метокси-Ы-метилбензамида (3, 1106 г, 4,2 моль) в безводном тетрагидрофуране (ТНР, 11 л) медленно добавляли 3,0 М раствор метилмагнийхлорида (МеМ§С1, 2,5 л, 7,5 моль, 1,7 эквив.) в ТНР при 0°С. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем гасили очень осторожно насыщенным водным раствором хлорида аммония (ЫН₄С1, 1,5 л). Полученный в результате раствор концентрировали при сниженном давлении для удаления большей части ТНР. Остаток затем разбавляли этилацетатом (ЕЮАс, 5 л) и полученный в результате раствор промывали водой (2 л). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс, 2 х 2 л). Соединенные органические фазы промывали водой (2 л), солевым раствором (2 л) и высушивали над безводным сульфатом натрия (Яа₂8О₄).

Отфильтрованный раствор концентрировали при сниженном давлении и полученное в результате твердое вещество высушивали в вакуумной печи при 45°С с получением 1-(4-бром-3-фторфенил)этанона (4, 890,8 г, 911,6 г теоретически, 97,7% выход) в виде твердого вещества, которое использовали в последующей реакцией без дополнительной очистки. Для 4: ¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт 7,89-7,84 (т, 2Н), 7,71 (йй, 1Н, 1 = 8,30, 1,87 Гц), 2,57 (5, 3Н).

Пример 10. 2-(4-Бром-3-фторфенил)-2-оксоацетальдегид (5)

К раствору 1-(4-бром-3-фторфенил)этанона (4, 890,8 г, 4,1 моль) в ЭМ8О (4 л) медленно добавляли раствор 48% водного бромистого водорода (НВг, 1420 мл, 12,5 моль, 3,0 эквив.). Температуру реакции постепенно повышали от 20 до 50°С в ходе добавления. Реакционную смесь затем нагревали до 60°С и перемешивали при 60°С всю ночь. Полученный в результате диметилсульфид удаляли путем отгонки и остаток погружали в ледяную воду (28 л). Полученный в результате желтый осадок собирали при помощи фильтрования (сохраняя фильтрат) и промывали водой (5 л). Желтое твердое вещество растворяли в этилацетате (ЕЮАс, 5 л), промывали солевым раствором (1 л) и высушивали над безводным сульфатом натрия (Ыа₂8О₄). Затем раствор концентрировали при сниженном давлении и полученное в результате твердое вещество высушивали в вакуумной печи при 45°С с получением целевого продукта, 2-(4-бром-3фторфенил)-2-оксоацетальдегида и его гидрата (гидрат 5, 730,6 г, 1020,9 г теоретически, 71,6% выход). Водную фазу (фильтрат) экстрагировали этилацетатом (3 х 5 л) и соединенную органическую фазу промывали водой (2 х 2 л), солевым раствором (2 л) и высушивали над безводным сульфатом натрия (Ыа₂8О₄). Раствор концентрировали при сниженном давлении и полученное в результате твердое вещество высушивали в вакуумной печи при 45°С с получением второй порции 2-(4-бром-3-фторфенил)-2оксоацетальдегид гидрата (гидрат 5, 289,4 г, 1020,9 г теоретически, 28,3% выход; всего 1020 г, 1020,9 г теоретически, 99,9% выход), которое использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. Для гидрата 5: Ή ЯМР (400 МГц, 1)М8О-й.) δ ррт 8,00-7,70 (т, 3Н), 6,69 (Ьг 5, 2Н), 5,59 (5, 1Н).

Пример 11. 1-(4-Бром-3-фторфенил)-2,2-диэтоксиэтанон (6)

В колбу на 22 л загружали гидрат (4-бром-3-фторфенил)-2-оксоацетальдегида (5, 1020 г, 4,41 моль), толуол (7,5 л), триэтилортоформиат (1633 г, 1,8 л, 11,04 моль, 2,5 эквив.), пара-толуол сульфоновую кислоту (33,5 г, 0,176 моль, 0,4 эквив.) при комнатной температуре и полученную в результате реакцион- 25 021364 ную смесь нагревали до 110°С и перемешивали при 110°С в течение 6 ч. Когда по данным ВЭЖХ реакция прошла до конца, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуре перед погружением в делительную воронку на 50 л вместе с этилацетатом (7,5 л) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (НаНСОи 3 л). Смесь перемешивали и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 л). Соединенные органические слои промывали солевым раствором (4 л), высушивали сульфатом натрия (№₂8О₄) и концентрировали при сниженном давлении с получением неочищенного 1-(4бром-3-фторфенил)-2,2-диэтоксиэтанона (6, 1240 г, 1345,7 г теоретически, 92,1% выход), который использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. Для 6: 'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт 7,94-7,94 (т, 2Н), 7,78 (бб, 1Н, ί = 8,51, 2,08 Гц), 5,40 (к, 1Н), 3,77-3,60 (т, 4Н), 1,16-1,14 (т, 6Н).

Пример 12. 6-(4-Бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (7)

В колбу на 22 л загружали 1-(4-бром-3-фторфенил)-2,2-диэтоксиэтанон (6, 1240 г, 4,07 моль), этанол (11 л), воду (1,4 л), гидроксид калия (КОН, 910 г, 16,3 моль, 4,0 эквив.) и аминогуанидин бикарбонат (1105 г, 8,13 моль, 2,0 эквив.) при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь затем нагревали до 75°С в течение 14 ч. Когда по данным ВЭЖХ реакцию конденсации считали прошедшей до конца, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры перед фильтрованием. Затем фильтрат концентрировали при сниженном давлении для удаления большей части растворителей. Оставшийся водный раствор экстрагировали этилацетатом (Е!ОАс, 3 х 6 л). Органические слои соединяли и концентрировали при сниженном давлении с получением темно-коричневого твердого вещества. Данное твердое вещество растворяли в этаноле (4 л) и полученный в результате раствор обрабатывали раствором 0,2 М водного раствора соляной кислоты (4 л). Полученную в результате суспензию затем нагревали до 50°С в течение 6 ч перед тем, как позволить ей охладиться до комнатной температуре. Раствор насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (НаНСО^ 2 л) медленно добавляли к суспензии и полученную в результате смесь затем концентрировали при сниженном давлении для удаления большей части растворителей. Водный остаток затем обрабатывали этилацетатом (20 л) для растворения твердых веществ. Два слоя отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 2 л). Соединенные органические слои концентрировали при сниженном давлении. Темно-коричневые твердые вещества обрабатывали метил трет-бутиловым эфиром (МТВЕ, 4 л) и полученную в результате суспензию нагревали до 30°С и перемешивали при 30°С в течение 30 мин. Смесь фильтровали и твердые вещества (от зеленого до оранжевого по цвету) собирали (сохраняя фильтрат) и промывали метил трет-бутиловым эфиром (МТВЕ, 2 л) с получением первой порции неочищенного целевого продукта (7). Фильтрат испаряли при сниженном давлении и полученные в результате темно-коричневые твердые вещества обрабатывали метил трет-бутиловым эфиром (МТВЕ, 2 л). Полученную в результате суспензию нагревали до 30°С и перемешивали при 30°С в течение 30 мин. Смесь фильтровали с получением второй порции неочищенного целевого продукта (7) который промывали МТВЕ (1 л). Соединенные твердые вещества высушивали в вакууме при 40-45°С с получением 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (7, 585 г, 1095,1 г теоретически, 53,4% выход), который использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. Для 7: ^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт 8,86 (к, 1Н), 7,97 (б, 1Н, I = 10,79 Гц), 7,81 (т, 2Н), 7,52 (Ьг к, 2Н); СНВгР^ (М№ 269,07), ЬСМ8 (Е1) т/е 269,0/271,1 (М+ + Н).

Пример 13. 6-((2-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил)метил)хинолин (12)

1-(2-Хлор-1-гидрокси-3-(хинолин-6-ил)пропил)пирролидин-2,5-дион (11, 228 г, 0,74 моль, 1,1 эквив.) и 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (7, 181 г, 0,673 моль) суспендировали в 1-бутаноле (1800 мл) и полученную в результате суспензию нагревали до 110°С и перемешивали при 110°С в течение 18 ч (в этот момент времени реакционная смесь стала гомогенной). Реакционную смесь затем постепенно охлаждали до комнатной температуры перед дополнительным охлаждением до 10°С на ледяной бане. Полученное в результате желтое твердое вещество собирали при помощи фильтрования (сохраняя 1-бутанольные фильтраты), промывали холодным 1-бутанолом (3 х 100 мл) и высушивали путем вакуумирования. Данное твердое вещество затем суспендировали в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (№-1НСО₃. 500 мл) и полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч для нейтрализации соответствующей гидрохлоридной соли. Свободное основание затем фильтровали, промывали водой (500 мл) и сушили в вакуумной печи при 45°С в течение 18 ч с получением первой порции неочищенного 6-((2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7ил)метил)хинолина (12, 125,1 г, 292,3 г теоретически, 42,8% выход). 1-Бутанольные фильтраты затем концентрировали при сниженном давлении и полученные в результате твердые вещества растворяли в дихлорметане (СН2С1, 2 л). Раствор затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (НаНСОи 1 л), высушивали над сульфатом натрия (№₂8О₄), и концентрировали при сниженном давлении. Остаток затем очищали при помощи хроматографии на испарительных колонках (МО₂, 0-10% МеОН-СН₂С1₂ градиентное элюирование) с получением второй порции 6-((2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил)метил)хинолина (12, 19,7 г, 292,3 г теоретически, 6,7% выход; всего 144,8 г, 292,3 г теоретически, 49,5% выход) в виде желтых твердых веществ. Для 12: ¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт 9,23 (к, 1Н), 9,11 (бб, 1Н, I = 4,98, 1,55 Гц), 8,85 (б, 1Н, I = 8,09 Гц), 8,25-8,18 (т, 2Н), 8,12-8,00 (т, 3Н), 7,93-7,86 (т, 3Н), 4,70 (к, 2Н); С₂₁Н₁₃ВгР^ (М№ 434,26), ЬСМ8 (Е1) т/е

- 26 021364

434,00/435,95 (М+ + Н).

Пример 14. 2-Фтор-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил)бензонитрил (13)

6-((2-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил)метил)хинолин (12, 200 г, 0,461 моль), цианид цинка (2иСЫ₂, 32,7 г, 0,277 моль, 0,6 эквив.), цинковую пыль (Ζη, 6,0 г, 0,093 моль, 0,2 эквив.) и Рй(йррР)₂С1₂ (22,6 г, 0,028 моль, 0,06 эквив.) суспендировали в предварительно смешанном растворе Ν,Ν-диметилацетамида (ОМАС, 2000 мл) и воды (Н₂О, 40 мл). Полученную в результате суспензию дегазировали потоком азота в течение 20 мин перед нагреванием до 110°С и перемешивали при 110°С в течение 1-2 ч (наблюдали гомогенный раствор). Когда согласно данным ЖХ/МС реакция прошла до конца, реакционную смесь охлаждали сначала до комнатной температуры, а затем на ледяной бане до 5°С. Охлажденную реакционную смесь разбавляли смесью насыщенного водного раствора хлорида аммония (водн. ЫН₄С1), концентрированного водного раствора гидроксида аммония (водн. ЫН₄ОН) и воды (4:1:4 объемн., 8,1 л) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученные в результате твердые вещества собирали при помощи фильтрования и высушивали в вакуумной печи всю ночь при 45°С с получением неочищенного целевого продукта (13). Данное неочищенное вещество затем очищали при помощи флеш-хроматографии (8Ю₂, градиентное элюирование 1% триэтиламином в дихлорметане, 2,5% ацетоном и 1% триэтиламином в дихлорметане, 5,0% ацетоном и 1% триэтиламином в дихлорметане, и 10,0% ацетоном и 1% триэтиламином в дихлорметане последовательно) с получением чистого 2-фтор-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил)бензонитрила (13, 127,4 г, 175,4 г теоретически, 72,6% выход) в виде желтых твердых веществ. Для 13: ¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-й.) δ ррт 9,24 (5, 1Н), 8,81 (йй, 1Н, 1 = 4,15, 1,66 Гц), 8,26-8,12 (т, 4Н), 8,02 (5, 1Н), 7,95-7,93 (т, 2Н), 7,76 (йй, 1Н, 1 = 8,71, 2,08 Гц), 7,47 (йй, 1Н, 1 = 8,70, 4,15 Гц), 4,62 (5, 2Н); С₂₂Н₁₃РЫ₆ (Μν 380,38), ЬСМ8 (ΕΙ) т/е 381,0 (М+ + Н).

Пример 15. 6-(3,3-Диэтоксипроп-1-инил)хинолин (22)

Смесь 6-бромхинолина (8, 2,63 г, 12,6 ммоль), пропаргилальдегиддиэтилацеталя (3,73 мл, 25,2 ммоль, 2,0 эквив.), триэтиламина (ТЭА, 12,7 мл, 90,8 ммоль, 7,2 эквив.), йодида меди(1) (Си1, 24,0 мг, 0,126 ммоль, 0,01 эквив.) и трифенилфосфина (РРЬ₃, 0,39716 г, 1,5142 ммоль, 0,12 эквив.) в Ν,Νдиметилформамиде (ЭМР. 15,6 мл, 202 ммоль) дегазировали барботированием азота в течение 5 мин. Ацетат палладия (Рй(ОАс)₂, 0,08499 г, 0,3786 ммоль, 0,03 эквив.) добавляли и смесь дегазировали барботированием азота в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до 90°С в атмосфере азота при перемешивании. Через 3 ч и 10 мин данные ВЭЖХ указывали на то, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (ЕЮАс, 100 мл) и промывали водой (Н₂О, 2 х 100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (ЕЮЛс, 20 мл). Соединенные органические экстракты затем концентрировали при сниженном давлении с получением неочищенного продукта в виде черного масла. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на испарительных колонках (8Ю₂, градиентное элюирование 0-40% ЕЮАс в гексане) с получением 6-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)хинолина (22, 3,2 г, 3,22 г теоретически, 99% выход) в виде бесцветного масла. Для 22: 'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт 8,92 (йй, 1Н, 1 = 4,35 Гц, 1,86 Гц), 8,36 (й, 1Н, 1 = 8,40 Гц, 1,66 Гц), 8,20 (й, 1Н, 1 = 1,78 Гц), 7,99 (й, 1Н, 1 = 8,71 Гц), 7,76 (йй, 1Н, 1 = 8,71 Гц, 1,87 Гц), 7,57 (йй, 1Н, 1 = 8,09 Гц, 4,05 Гц), 5,58 (5, 1Н), 3,75-3,55 (т, 4Н), 1,17 (ί, 6Н, 1 = 7,16 Гц); С₁₆Н₁₇ЫО₂ (М№ 255,31), ЬСМ8 (ΕΙ) т/е 256,0 (М+ + Н).

Пример 16. 6-(3,3-Диэтоксипропил)хинолин (23)

Способ А. 3,3-Диэтокси-1-пропен (548 г, 4,2 моль, 1,75 эквив.) добавляли в колбу на 22 л, загруженную 0,5 М раствором 9-борбицикло[3.3.1]нонаном в тетрагидрофуране (9-ББН раствор в ТНР, 8,4 л, 4,2 моль, 1,75 эквив.) при комнатной температуре (внутренняя температура возросла до 40°С) в течение 1

- 27 021364

ч. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. В это время Ή ЯМР аликвоты реакционной смеси показал, что весь 3,3-диэтокси-1-пропен был израсходован. 6-Бромхинолин (8, 500 г, 2,4 моль, 1,0 эквив.), карбонат калия (К₂СО₃, 662 г, 4,8 моль, 2,0 эквив.), трициклогексилфосфин (67,4 г, 0,24 моль, 0,1 эквив.), ацетат палладия (Рб(ОАс)₂, 27 г, 0,12 моль, 0,05 эквив.) и воду (90 мл) добавляли к реакционной смеси в указанном порядке, с последующим дегазированием азотом в течение 0,5 ч, реакционную смесь затем нагревали до возврата флегмы в течение 4 ч. После того как данные ТСХ и ЖХ/МС показали, что исходное вещество было израсходовано, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры при перемешивании перед гашением водой (7,5 л) и этилацетатом (ЕЮАс, 7,5 л). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс, 4 л). Соединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (№С1, 4 л), высушивали над сульфатом магния (М§8О₄) и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (8Ю₂, градиентное элюирование 10-60% этилацетата в гептане) с получением 6-(3,3-диэтоксипропил)хинолина (23, 520 г, 622,4 г теоретически, 83,5% выход) в виде бесцветного масла. Для 23: Ή ЯМР (ЭМ8О-б₆, 300МГц) δ ррт 8,81 (бб, 1Н, 1 = 4,23 Гц, 1,73 Гц), 8,28 (б, 1Н, 1 = 8,07 Гц), 7,91 (б, 1Н, 1 = 8,62 Гц), 7,75 (₈, 1Н), 7,61 (бб, 1Н, 1 = 8,63 Гц, 1,92 Гц), 7,46 (бб, 1Н, 1 = 8,25 Гц, 4,22 Гц), 4,46 (ΐ, 1Н, 1 = 5,60 Гц), 3,61-3,38 (т, 4Н), 2,79 (ΐ, 2Н, 1 = 8,53 Гц), 1,95-1,85 (т, 2Н), 1,11 (ΐ, 6Н, 1 = 6,84 Гц); С₁₆Н₂^О₂ (М№ 259,34), ЬСМ8 (ЕГ) т/е 260,2 (М+ + Н).

Способ А-Альтернативный. 9-ББН получали ίη Ши и использовали для получения соединения 23, как описано, следующим образом: в атмосфере азоте безводный 1,2-диметоксиэтан (ОМЕ, 47,0 мл) загружали в 3-горлую колбу на 500 мл, оснащенную перегонным аппаратом. Добавляли борандиметилсульфидный комплекс (12,1 г, 151 ммоль, 2 эквив.) и температура комплекса возрастала от 20 до 22°С. К данном раствору добавляли по каплям 1,5-циклооктадиен (16,3 г, 151 ммоль, 2 эквив.) в течение 30 мин для поддержания температуры реакции 50-60°С, на протяжении этого периода собирали небольшое количество диметилсульфида при помощи перегонного аппарата. Реакционную смесь затем перегоняли в атмосфере азота до достижения температуры дистиллята 84°С. Собранные дистилляты имели объем, составляющий ~ 21 мл. Масляную баню удаляли и добавляли безводный ТНР (49 мл). Небольшую пробу реакционной смеси отбирали на ¹Н ЯМР анализ, а результат указывал на то, что олефин был израсходован. Такой 9-ББН раствор был применен непосредственно на следующей стадии.

К вышеуказанному раствору 9-ББН добавляли по каплям 3,3-диэтокси-1-пропен (19,3 г, 142 ммоль, 1,89 эквив.) при поддержании температуры ниже 30°С. Реакция являлась слегка экзотермической и белый осадок медленно растворялся. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.

К раствору, полученному так, как описано выше, добавляли 6-бромхинолин (8, 15,7 г, 75,4 ммоль, 1 эквив.), трициклогексилфосфин (1,27 г, 4,52 ммоль, 0,06 эквив.), карбонат калия (20,8 г, 151 ммоль, 2 эквив.) и воду (0,421 мл, 23,4 ммоль). Смесь дегазировали барботированием азота в течение 10-15 мин, добавляли ацетат палладия (Рб(ОАс)₂, 0,508 г, 2,26 ммоль, 0,03 эквив.) и барботирование азота продолжали в течение дополнительных 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 75°С и поддерживали температуру 75-78°С в течение 2-3 ч. Когда данные ВЭЖХ указывали на то, что реакция прошла до конца, нагрев прекращали и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (ЕЮАс, 162 мл) и воду (Н₂О, 162 мл) и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс, 2 х 60 мл) и соединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия (№₂8О₄) и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на испарительных колонках (силикагель, градиентное элюирование 0-40% ЕЮАс в гексане) с получением 6-(3,3-диэтоксипропил)хинолина (23, 17,6 г, 19,6 г теоретически, 90% выход) в виде бесцветного масла, которое, как было найдено, является идентичным веществу, полученному способом А, в каждом сравнимом аспекте.

Способ В. Смесь 6-(3,3-диэтоксипроп-1-ен-1-ил)хинолина (22, 56 мг, 0,22 ммоль) и 10% палладия на углеродном носителе (5 мг) в ТНР (5 мл) гидрировали в атмосфере Н2 при 1 атм в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через целитный слой, а целитный слой промывали ТНР (2 х 2 мл). Соединенные фильтраты концентрировали при сниженном давлении с получением 6-(3,3-диэтоксипропил)хинолина (23, 56 мг, 57 мг теоретически, 98% выход) в виде бесцветного масла, которое, как было найдено, было достаточно чистым для использования в последующей реакции без дополнительной очистки, является идентичным веществу, полученному способом А, в каждом сравнимом аспекте.

Пример 17. 3-(Хинолин-6-ил)пропаналь (9)

Способ 1. В колбу на 22 л загружали трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (70,0 г, 0,076 моль, 0,015 эквив.), три-трет-бутилфосфоний тетрафтороборат (44 г, 0,152 моль, 0,03 эквив.) и диоксан (12 л) при комнатной температуре. Полученный в результате раствор затем дегазировали постоянным потоком азота в течение 20 мин перед добавлением 6-бромхинолина (8, 1055 г, 5,07 моль, 1,0 эквив.), аллилового спирта (588 г, 10,1 моль, 2,0 эквив.) и ^метил^-циклогексилциклогексиламина (1186 г, 6,08 моль, 1,2 эквив.) при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 5055°С в течение 8-12 ч. Когда данные ТСХ и ЖХ/МС показывали об окончании реакции, реакционную

- 28 021364 смесь охлаждали до комнатной температуры перед добавлением метил трет-бутилового эфира (МТВЕ, 10 л) в реакционную смесь. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин перед фильтрованием через целитную пробку. Фильтрат концентрировали при сниженном давлении и остаток очищали при помощи хроматографии на испарительных колонках (δίϋ₂. градиентное элюирование 20-80% этилацетата в гептане) с получением 3-(хинолин-6-ил)пропаналя (9, 495 г, 939,1 г теоретически, 52,7%) в виде желтого масла, которое частично затвердевало при стоянии при 05°С. Для 9: ¹Н ЯМР (400 МГц, 1)М5О-Д.) δ ррт 9,75 (ΐ, 1Н, 1 = 1,24 Гц), 8,83 (άά, 1Н, 1 = 4,15 Гц, 1,66 Гц),

8,25 (άά, 1Н, 1 = 8,3, 1,03 Гц), 7,93 (ά, 1Н, 1 = 8,71 Гц), 7,76 (ά, 1Н, 1 = 1,45 Гц), 7,64 (άά, 1Н, 1 = 8,72 Гц, 2,08 Гц), 7,48 (άά, 1Н, 1 = 8,30 Гц, 4,36 Гц), 3,05 (ΐ, 2Н, 1 = 7,26 Гц), 2,89 (ΐ, 2Н, 1 = 7,26 Гц); С₁₂Н₁₁ЫО (МА 185,22), ЬСМЗ (ΕΙ) т/е 186(М+ + Н).

Способ 2. Раствор 6-(3,3-диэтоксипропил)хинолина (23, способ А, приведенный в примере 16, 520 г, 2,08 моль, 1,0 эквив.) в этилацетате (ЕЮАс, 2,2 л) охлаждали до 0°С перед добавлением 2 N водного раствора соляной кислоты (НС1) (2,2 л) в течение 1 ч при поддержании температуры реакции ниже 5°С. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч при 0-5°С. Когда данные ТСХ и ВЭЖХ/МС показывали об окончании реакции, ее останавливали путем добавления ледяного 3 N водного раствора гидроксида натрия (№ЮН) при 0°С до достижения рН от 8 до 9. Слои отделяли, а водный слой экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс, 2 л). Соединенные органические слои промывали солевым раствором (2 л), высушивали сульфатом натрия (№₂8О₄) и концентрировали при сниженном давлении с получением неочищенного 3-(хинолин-6-ил)пропаналя (9, 385,3 г, 385,3 г теоретически, 100%) в виде желтого масла, которое, как было найдено, является идентичным веществу, полученному способом 1, в каждом сравнимом аспекте. Поскольку данное неочищенное вещество, как было найдено, было достаточно чистым, его использовали непосредственно в последующей реакции без дополнительной очистки.

Способ 3. В колбу на 22 л загружали 0,5 М раствор 9-борабицикло[3.3.1]нонана в тетрагидрофуране (9-ББН, 5,75 л, 2,89 моль, 2,0 эквив.) и тетрагидрофуран (ТНР, 6 л), обрабатывали 3,3-диэтокси-1пропеном (393 г, 3,02 моль, 2,10 эквив.) при 0-5°С и полученную в результате реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. 6Бромхинолин (8, 300 г, 1,44 моль, 1,0 эквив.), ацетат палладия (Ρά(ΟΑ^₂, 16,1 г, 0,072 моль, 0,05 эквив.), карбонат калия (К₂СО₃, 398 г, 2,89 моль, 2,0 эквив.), трициклогексилфосфин (22,3 г, 0,079 моль, 0,055 эквив.) и воду (52 г, 2,8 моль) добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре перед дегазированием азотом в течение 1 ч. Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 1 ч. Когда данные ТСХ и ЖХ/МС показывали об окончании реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и воду (2 л) добавляли для растворения солей.

Полученную в результате смесь затем концентрировали при сниженном давлении до объема, составляющего приблизительно 4 л, перед фильтрованием через целитную пробку. Целитную пробку промывали этилацетатом (ЕЮАс, 2 л). Фильтрат концентрировали при сниженном давлении до объема приблизительно 2 л и такой остаточный раствор затем медленно добавляли в течение 5 мин в колбу, содержащую 2,0 М водный раствор соляной кислоты (НС1) (2 л) при 0-5°С. Полученный в результате раствор перемешивали при 0-5°С в течение 14 ч перед тем, как погасить его насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (№-1НСО₃,) при 0°С, до достижения значения рН от 8 до 9. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс, 2 л). Соединенные органические слои промывали солевым раствором (1 л), высушивали сульфатом натрия (№₂8О₄) и концентрировали при сниженном давлении. Остаток, содержащий неочищенный 3-(хинолин-6-ил)пропаналь (9), очищали при помощи хроматографии на испарительных колонках (8Ю₂, градиентное элюирование 20-80% этилацетата в гептане) с получением 3-(хинолин-6-ил)пропаналя (9, 139 г, 266,7 г теоретически, 52,1%) в виде желтого масла, которое, как обнаружилось, является идентичным веществу, полученному способами 1 и 2.

Пример 18. 1-(2-Хлор-1-гидрокси-3-(хинолин-6-ил)пропил)пирролидин-2,5-дион (11)

Способ I. Раствор 3-(хинолин-6-ил)пропаналя (9, 407 г, 2,2 моль, 1,0 эквив.) в хлороформе (СНС1₃, 1700 мл) охлаждали до 0°С перед добавлением пролина (52 г, 0,44 моль, 0,2 эквив.) и Ν-хлорсукцинимида ^С8, 303 г, 2,31 моль, 1,05 эквив.). Полученную в результате реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры (она становилась гомогенной) и перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакция была экзотермической до приблизительно 40°С, когда она достигала комнатной температуры и в этот момент времени. Когда данные ТСХ и ЖХ/МС показывали, что реакция прошла до конца, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (ЕЮАс, 1700 мл) и полученную в результате смесь охлаждали до 0°С. Твердое вещество собирали при помощи фильтрования и собранную влажную твердую лепешку помещали в колбу и растирали с водой (750 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин перед тем, как собрать твердые вещества при помощи фильтрования. Собранные твердые вещества промывали водой (250 мл) и метил трет-бутиловым эфиром (МТВЕ, 500 мл) и сушили в вакуумной печи при 45°С до постоянной массы с получением 1-(2-хлор-1-гидрокси-3-(хинолин-6-ил)пропил)пирролидин-2,5-диона (11, 378,7 г, 701,3 г теоретически, 54% выход) в виде грязно-белого порошка. Для 11: Ή ЯМР (ПМ8ОМ₆, 400 МГц) δ ррт

- 29 021364

8,86 (άά, 1Η, I = 4,15 Гц, 1,66 Гц), 8,33 (άά, 1Н, I = 8,51 Гц, 1,04 Гц), 7,98 (ά, 1Н, I = 8,72 Гц), 7,85 (ά, 1Н, I = 1,66 Гц), 7,68 (άά, 1Н, I = 8,51 Гц, 1,87 Гц), 7,51 (άά, 1Н, I = 8,29 Гц, 4,15 Гц), 7,36 (ά, 1Н, I = 7,05 Гц), 5,28 (άά, 1Н, I = 9,54 Гц, 6,85 Гц), 5,07 (άί, 1Н, I = 9,75 Гц, 2,70 Гц), 3,65 (άά, 1Н, I = 14,52 Гц, 2,49 Гц), 3,09 (άά, 1Н, I = 14,52 Гц, 9,75 Гц), 2,64 (к, 4Н); СЯ ЯМ/ (МТ 318,75), ЬСМ8 (ΕΙ) т/е 319,2 (М+ + Н).

Способ II. Раствор 3-хинолин-6-илпропаналя (9, 74,8 г, 0,404 моль) в ацетонитриле (202 мл, 3,87 моль) охлаждали до 0°С перед добавлением Ь-пролина (4,70 г, 0,0404 моль, 0,10 эквив.), бензойной кислоты (4,96 г, 0,0404 моль, 0,10 эквив.) и Ν-хлорсукцинимида (ЫС8, 57,8 г, 0,424 моль, 1,05 эквив.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и полученный в результате прозрачный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционная смесь стала густой суспензией, а данные ЖХ/МС показали, что реакция прошла до конца. В реакционную смесь добавляли этилацетат (ΕίΘΛο, 202 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердые вещества собирали при помощи фильтрования, промывали этилацетатом (ΕίΘΛο, 100 мл) и высушивали в вакууме при 40-45°С до постоянной массы с получением 1-(2-хлор-1-гидрокси-3-(хинолин-6-ил)пропил)пирролидин-2,5-диона (11, 88,8 г, 128,8 г теоретически, 69% выход) в виде грязно-белого порошка, который, как было найдено, является идентичным веществу, полученному способом I, в каждом сравнимом аспекте.

Схема 3 (примеры 19-21)

ο,₃η₁₇ρν₆ο С;,н_|:,а_;Еч,0

Мол масса 412 42 Мол масса 46554

Пример 19. 2-Фтор-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил)бензойная кислота (14)

Суспензию 2-фтор-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил)бензонитрила (13, 277,5 г, 0,73 моль, 1,0 эквив.) в концентрированной соляной кислоте (2500 мл) и воде (250 мл) нагревали до 100°С (суспензия гомогенна при данной температуре) и перемешивали при приблизительно 100°С в течение 18 ч. Когда данные ЖХ/МС показывали об окончании реакции, реакционную смесь охлаждали до 70-80°С перед разбавлением водой (2500 мл). Полученный в результате разбавленную реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры (желтое твердое вещество образовывалось при 4050°С) и затем до 0-5°С. Твердые вещества затем собирали при помощи фильтрования, промывали небольшим количеством 1 N водной НС1 (100 мл) и сушили в вакуумной печи при 45°С до постоянной массы с получением 2-фтор-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил)бензойной кислоты (14, 271 г, 291,5 г теоретически, 93% выход) в виде желтого и ярко-желтого порошков. Для 14: Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά₆) δ ррт 9,34 (к, 1Н), 9,23 (άά, 1Н, I = 5,19 Гц, 1,45 Гц), 9,08 (ά, 1Н, I = 8,29 Гц), 8,38 (ά, 1Н, I = 8,92 Гц), 8,30 (ά, 1Н, I = 1,24 Гц), 8,18 (άά, 1Н, I = 8,72 Гц, 1,87 Гц), 8,12 (к, 1Н), 8,08-8,00 (т, 4Н), 4,75 (к, 2Н); СЯ1СЯЛНЯ (МТ 472,30), СЯ 1ЯАЯЯ (свободное основание: МТ 399,38), ^СΜδ (ΕΙ) т/е 400,0 (М+ + Н).

Пример 20. 2-Фтор-^метил-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил)бензамид (15)

Суспензию 2-фтор-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил)бензойной кислоты (14, 431,4 г, 0,914 моль, 1,0 эквив.) и (бензотриазол-1-илоху)трипирролидинфосфоний гексафторфосфата (РуВОР, 570 г, 1,1 моль, 1,2 эквив.) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ, 3700 мл) обрабатывали раствором 2 М метиламина в ТНЕ (1830 мл, 3,656 моль, 4,0 эквив.) в течение 15 мин при комнатной температуре. Температуру реакции повышали до 30°С в течение добавления метиламина и реакционная смесь становилась гомогенной после завершения добавления метиламина. Триэтиламин (ТЭА, 382 мл, 2,742 моль, 3,0 эквив.) затем добавляли к реакционной смеси, а полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-4 ч. Когда данные ЖХ/МС показали, что реакция соединения прошла до конца, реакционную смесь обрабатывали водой (950 мл). Полученную в результате суспензию охлаждали до 0-5°С на ледяной бане и перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. Твердые вещества собирали при помощи фильтрования и промывали водой (200 мл). Влажную твердую лепешку затем суспендировали в смеси воды и ацетонитрила (1/1 по объему, 2000 мл) и полученную в результате

- 30 021364 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердые вещества собирали при помощи фильтрования, промывали водой, ацетонитрилом и сушили в вакуумной печи при 40-45°С до постоянной массы с получением 2-фтор-М-метил-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил)бензамида (15, 322 г, 377 г теоретически, 85,4% выход) в виде желтого и ярко-желтого порошков. Для 15: 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ ррт 9,20 (5, 1Н), 8,82 (άά, 1Н, ΐ = 4,05, 1,56 Гц), 8,38 (Ъг т, 1Н), 8,27 (άά, 1Н, ί = 8,50 Гц, 1,25 Гц), 8,06-7,93 (т, 5Н), 7,81-7,74 (т, 2Н), 7,49 (άά, 1Н, ΐ = 8,40 Гц, 4,35 Гц), 4,62 (5, 2Н), 2,78 (ά, 3Н, ί = 4,36 Гц); С₂₃Н,₁₇РЫ₆О (МГ 412,42), ЬСМ8 (ΕΣ) т/е 413,1 (М+ + Н).

Пример 21. Дигидрохлорид 2-фтор-М-метил-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин2-ил)бензамида (21, дигидрохлорид)

Суспензию 2-фтор-Л-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазоло [1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида (15, 421,2 г, 1,021 моль) в метаноле (МеОН, 6600 мл) нагревали до 55°С перед тем, как добавляли по каплям предварительно смешанный раствор водной концентрированной соляной кислоты (конц. НС1, 37 мас.%, 12 М, 420 мл, 5,10 моль, 5,0 эквив.) в изопропиловом спирте ДРА, 1510 мл) при 55°С. Полученный в результате прозрачный раствор перемешивали при 55°С в течение 30 мин перед добавлением метил трет-бутилового эфира (МТВЕ, 6750 мл) посредством дополнительной воронки в течение 30 мин. Твердые вещества медленно осаждались после добавления метил трет-бутилового эфира. Полученную в результате смесь перемешивали при 55°С в течение еще 1 ч перед постепенным охлаждением до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Твердые вещества собирали при помощи фильтрования, промывали метил трет-бутиловым эфиром (МТВЕ, 3 х 500 мл) и сушили в вакуумной печи при 45-55°С до постоянной массы. Целевой дигидрохлорид 2-фтор-Л-метил-4-[7(хинолин-6-илметил)имидазоло[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида (21, дигидрохлорид, 470,7 г, 495,5 г теоретически, 95% выход) получали в виде грязно-белого и светло-желтого кристаллических твердых веществ. Для 21 (дигидрохлорид): т.пл. (разлож.) 222°С; ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт 9,46 (5, 1Н),

9,25 (άά, 1Н, ί = 5,4 Гц, 1,4 Гц), 9,12 (ά, 1Н, ΐ = 8,3 Гц), 8,51 (т, 1Н), 8,47 (ά, 1Н, ΐ = 0,9 Гц), 8,34 (ά, 1Н, ΐ= 1,3 Гц), 8,23 (5, 1Н), 8,21 (άά, 1Н, ΐ = 9,0 Гц, 1,8 Гц), 8,09-8,02 (т, 3Н), 7,79 (άά, 1Н, ΐ = 7,5 Гц, 8,3 Гц), 4,77 (5, 2Н), 2,78 (5, 3Н, ΐ = 4,5 Гц); ¹³С ЯМР (100 МГц, ОММО-А.) δ ррт 163,4, 159,4 (ά, ί = 249,9 Гц), 145,8, 145,4, 144,5, 143,8, 140,4, 138,8, 136,8, 135,9, 135,7 Ц = 8,6 Гц), 131,2 Ц = 3,1 Гц), 130,7, 128,7, 128,2, 126,2 Ц = 14,9 Гц), 126,0, 123,1 Ц = 3 Гц), 122,5, 121,0, 114,9 Ц = 5,6 Гц), 28,4, 26,3; ¹⁹Р ЯМР (376,3 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт -113,2; С₂₃Н₁₇РЫ₆О (свободное основание, МГ 412,42), ЬСМ8 (ЕЦ т/е 413,1 (М+ + Н) и 435,0 (М+ + Να).

Пример 22. 1,2,4-Триазин-3-амин (16)

Водный раствор глиоксаля (57 кг 40 мас.% водного раствора, 393 моль, 0,73 эквив.) добавляли к суспензии аминогуанидин бикарбоната (73 кг, 536,3 моль) в воде (400 л) при комнатной температуре. Выделение диоксида углерода (СО2) начиналось практически сразу. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и выделение газа фактически прекращалось через приблизительно 2 ч. Реакционную смесь затем фильтровали, а фильтрат испаряли до сухого остатка при сниженном давлении. Остаток затем экстрагировали холодным метанолом (МеОН, 3 х 120 л) и соединенный метанольный раствор охлаждали до 0-5°С перед фильтрованием для удаления остаточных твердых веществ. Затем фильтрат концентрировали при сниженном давлении и остаток повторно кристаллизовали в ацетонитриле с получением 1,2,4-триазин-3-амина (16, 34 кг, 37,76 кг теоретически, 90% выход) в виде мелкодисперсных белых игл. Для 16: ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт 8,54 (ά, 1Н, ΐ = 2,33 Гц), 8,20 (ά, 1Н, ί = 2,33 Гц), 7,15 (Ъг 5, 2Н).

Пример 23. 6-Бром-1,2,4-триазин-3-амин (17)

Раствор 1,2,4-триазин-3-амина (16, 33 кг, 343,4 моль) в воде (500 л) и ацетонитриле (300 л) обрабатывали Ν-бромсукцинимидом (ΝΒ8, 66 кг, 370 моль, 1,08 эквив.) при 5-15°С и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 10-15°С в течение 1-4 ч. Когда данные ТСХ и ЖХ/МС показали, что реакция бромирования прошла до конца, реакционную смесь обрабатывали водным насыщенным раствором карбоната натрия (Ыа₂СО₃). Полученный в результате раствор затем экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс, 3 х 500 л). Соединенные органические экстракты промывали водой (2 х 100 л), высушивали над сульфатом магния (Мд§О₄) и концентрировали при сниженном давлении с получением 6-бром1,2,4-триазин-3-амина (17, 10,3 кг, 60 кг теоретически, 17,2% выход) в виде желтого и коричневого по- 31 021364 рошков. Для 17: Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά₆) δ ррт 8,39 (5, 1Н), 7,47 (Ьг, 2Н); С₃Н₃В^₄ (М№ 174,99), ЬСМЗ (ΕΙ) т/е 175,0/176,9 (М++ Н).

Пример 24. 2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (19)

Стадия 1. Раствор 2-фтор-4-бромбензонитрила (18, 12,5 кг, 62,5 моль) в безводном тетрагидрофуране (ТНР, 30 л) обрабатывали раствором изопропилмагний хлоридом, полученным из магния (Мд, 1,8 кг, 150 моль, 1,2 эквив.) и 2-хлорпропана (7,2 кг, 92 моль, 1,47 эквив.) в ТНР (20 л) и 2-(2-(диметиламино)этокси)-Ы^-диметилэтанамина (11 кг, 69 моль, 1,1 эквив.) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь затем перемешивали при 12-20°С в течение еще 2 ч перед обработкой триметилборатом (9 кг, 86,7 моль, 1,4 эквив.) при 10-15°С. Реакционную смесь перемешивали при 7-16°С в течение 40 мин. Когда данные ТСХ и ЖХ/МС показали, что реакция прошла до конца, реакционную смесь гасили 1 N водной соляной кислотой (НС1, 35 кг) при комнатной температуре. Гашеную водную реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс, 4 х 35 л). Соединенные органические экстракты промывали водой (50 л), высушивали сульфатом магния (Мд8О₄) и концентрировали при сниженном давлении. Остаточные твердые вещества затем повторно кристаллизовали из ацетонитрила (20 л) и гексана (45 л) с получением соответствующей неочищенной 3-фтор-4-цианофенилбороновой кислоты (5,0 кг, 48% выход).

Стадия 2. Суспензию неочищенной 3-фтор-4-цианофенилбороновой кислоты (9,2 кг, 55,8 моль) в циклогексане (150 л) обрабатывали пинаколом (13,2 кг, 111,6 моль, 2,0 эквив.) при комнатной температуре и полученную в результате реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 4 ч. Когда данные ТСХ и ЖХ/МС показали, что реакция прошла до конца, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуре перед промыванием водой (2 х 75 л). Органический слой затем высушивали над сульфатом магния (Мд8О₄) и концентрировали при сниженном давлении с получением 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (19, 11,8 кг, 13,8 кг теоретически, 85,6% выход) в виде светложелтого твердого вещества. Для 19: ¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-а₆) δ ррт 7,92 (ί, 1Н, 1 = 7,00 Гц), 7,62 (т, 2Н), 1,29 (5, 12Н).

Пример 25. 4-(3-Амино-1,2,4-триазин-6-ил)-2-фторбензонитрил (20).

Смесь 6-бром-1,2,4-триазин-3-амина (17, 100,0 г, 571,47 ммоль) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (19, 145,43 г, 588,61 ммоль, 1,03 эквив.) в 1,4-диоксане (1200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин перед добавлением карбоната калия (К₂СО₃, 355,4 г, 2572 ммоль) в воде (600 мл) с получением темно-красного раствора. Смесь дегазировали путем барботирования азота в течение 10 мин перед тем, как добавить комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (Г^рр^С^, 14,14 г, 17,14 ммоль, 0,03 эквив.) при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь дегазировали путем барботирования азота в течение 10 мин, а затем нагревали при 86°С в атмосфере азота. Через 2 ч данные ВЭЖХ показали, что реакция прошла до конца и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем до 0-5°С на водно-ледяной бане. 1,4-Диоксан (400 мл) добавляли к охлажденной реакционной смеси перед добавлением водного раствора 3,3 М соляной кислоты (НС1, 1900 мл) по каплям при перемешивании для регулирования значения рН до 0,40-0,93. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и фильтровали. Собранное твердое вещество перемешивали с 1,4-диоксан (260 мл) и затем добавляли 1 N НС1 (400 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и фильтровали. Фильтрат соединяли с фильтратом, полученным ранее, и промывали этилацетатом (ЕЮАс, 2 х 2 л). Соединенные экстракты этилацетата экстрагировали 1 N водным раствором соляной кислоты (НС1, 3 х 200 мл). Соединенный водный раствор затем обрабатывали активированным древесным углем (20 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь затем фильтровали через целитный слой и фильтрат охлаждали до 0-5°С на водно-ледяной бане. Раствор 50% гидроксида натрия в воде (№ЮН. 240 мл, 4500 ммоль) добавляли по каплям при 5-12°С для регулирования рН до значения 10,6-11,6. Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин и затем фильтровали. Собранные твердые вещества промывали водным гидроксидом аммония (1-3 28% концентрированной ХН₄ОН и воды, 1900 мл) и высушивали в вакууме при 40-45°С до постоянной массы с получением 4-(3-амино-1,2,4-триазин-6ил)-2-фторбензонитрила (20, 101,2 г, 122,9 г теоретически, 82,3% выход) в виде грязно-белого порошка. Для 20: Ή ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с1₆) δ ррт 8,94 (5, 1Н), 8,12 (ά, 1Н, 1 = 11,41 Гц), 8,08-8,00 (т, 2Н), 7,71 (Ьг 5, 2Н); С₁₀Н₆Р^ (М№ 215,19), ЬСМЗ (ΕΙ) т/е 215,9 (М+ + Н).

Пример 26. 2-Фтор-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил)бензонитрил (13)

Стадия 1. Реактор на 22 л, оснащенный верхней мешалкой, термопару, перегонный аппарат и устройство для ввода азота продували азотом перед тем, как загрузить в реактор 4-(3-амино-1,2,4-триазин-6ил)-2-фторбензонитрил (20, 300 г, 1,39 моль), 1-(2-хлор-1-гидрокси-3-(хинолин-6-ил)пропил)пирролидин-2,5-дион (11, 635 г, 1,99 моль, 1,43 эквив.) и этиленгликоль (3,0 л) при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 130-140°С при постоянном барботировании азота. Дистиллят собирали при помощи перегонного аппарата. Через 3-4 ч данные ВЭЖХ показывали об окончании рекции (присутствие < 1,5% исходного вещества 20). Реакционную смесь постепенно охлаждали до комнатной температуры. 2,5% Водный раствор карбоната натрия (№₂СО3. 14,1 л) добавляли в реактор при перемешивании в течение 60 мин и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 ч. Смесь затем фильтровали и твердое вещество промывали водой (9,6 л) и высушивали в вакууме с получением целевого неочищенного продукта (13, 980,4 г), который затем соединяли с несколькими другими партиями для очистки, как описано ниже.

Стадия 2. Раствор неочищенного продукта (13, 2754 г) в хлористом метилене (СН2С12, 37,8 л) и метаноле (0,54 л) обрабатывали силикагелем (81О2, 2700 г) при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали смесью СН2С12 (18 л) и метанола (0,26 л). Соединенные фильтраты обрабатывали силикагелем (81О2, 1800 г) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали смесью СН2С12 (18 л) и метанола (0,26 л). Соединенные фильтраты концентрировали при сниженном давлении при 20-60°С до приблизительно 8-12 л. Остаток обрабатывали смесью изопропанола (ΙΡΑ) и воды (1:1, 9 л) порциями и перегонку продолжали при давлении 1 атм до достижения температуры 68-75°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества собирали при помощи фильтрования. Собранные твердые вещества промывали изопропанолом (ΙΡΑ, 3,6 л) и высушивали в вакууме при 40-45°С до постоянной массы с получением чистого 2-фтор-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил)бензонитрила (13, 940,27 г) в виде ярко-желтого порошка. Вышеприведенная реакция и способ очистки привели к получению продукта 13 с 59-64% выходом. Спектроскопические данные для соединения 13, полученного данным синтетическим способом, как было найдено, являются идентичными данным для вещества, полученного путем цианирования соединения 12, описанного в данной заявке выше. Для 13: ¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а₆) δ ррт 9,24 (з, 1Н), 8,81 (άά, 1Н, I = 4,15, 1,66 Гц), 8,26-8,12 (т, 4Н), 8,02 (з, 1Н), 7,95-7,93 (т, 2Н), 7,76 (άά, 1Н, I = 8,71, 2,08 Гц), 7,47 (άά, 1Н, I = 8,70, 4,15 Гц), 4,62 (з, 2Н); СО ΙΜΧ. (МГ 380,38), ГСМ8 (ΕΙ) т/е 381,0 (М++ Н).

Пример 27. 2-Фтор-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил)бензойная кислота (14)

В реактор на 22 л, оснащенный верхней мешалкой, термопарой и устройством для ввода азота, загружали соединение 13 (900 г, 2,37 моль), воду (0,9 л) и концентрированную НС1 (9,1 л) при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. Когда данные ВЭЖХ показывали об окончании реакции, реакционную смесь охлаждали до 90°С и воду (4,9 л) добавляли в течение 15 мин при поддержании температуры 65-90°С. Реакционную смесь дополнительно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердые вещества собирали при помощи фильтрования, промывали водой (1,2 л) и высушивали в вакууме при 40-45°С до постоянной массы с получением 2-фтор-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил)бензойной кислоты (14, 945 г, 946,5 г теоретически, 99,8% выход) в виде светложелтого твердого вещества, которое, как было найдено, является идентичным веществу, полученным описанным в данной заявке выше способом. Для 14: ¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^₆) δ ррт 9,34 (з, 1Н), 9,23 (άά, 1Н, I = 5,19 Гц, 1,45 Гц), 9,08 (ά, 1Н, I = 8,29 Гц), 8,38 (ά, 1Н, I = 8,92 Гц), 8,30 (ά, 1Н, I = 1,24 Гц), 8,18 (άά, 1Н, I = 8,72 Гц, 1,87 Гц), 8,12 (з, 1Н), 8,08-8,00 (т, 4Н), 4,75 (з, 2Н); С22Н1₆С12рЫ5О2 (МГ 472,30), С22Н]4ГЫ5О2 (свободное основание: МГ 399,38), ГСМ8 (ΕΙ) т/е 400,0 (М+ + Н).

- 33 021364

Пример 28. 2-Фтор-И-метил-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил)бензамид (15)

Способ А. К раствору 2-фтор-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил)бензойной кислоты (14, 1000 г, 2,12 моль) в ацетонитриле (5 л) и СН₂С1₂ (10 л) добавляли НОВ1 (358 г, 2,65 моль, 1,25 эквив.) и БОС гидрохлорид (508,4 г, 2,65 моль, 1,25 эквив.) при перемешивании при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли другую часть СН₂С1₂ (10 л) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. 2,0 М Раствор метиламина (МеИН₂) в ТНР (3,44 л, 6,88 моль, 3,25 эквив.) добавляли при перемешивании при поддержании температуры 15-30°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч перед добавлением дополнительной порции 2,0 М раствора метиламина (МеИН₂) в ТНР (1,06 л, 2,12 моль, 1 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли вторую порцию БОС гидрохлорида (406 г, 2,12 моль, 1 эквив.) и продолжали перемешивание в течение 6

ч. Когда по данным ВЭЖХ оставалось менее 1% исходного вещества (14), реакционную смесь концентрировали при сниженном давлении при < 50°С. Во время перегонки добавляли ацетонитрил (20 л) и продолжали перегонку, пока оставшийся объем не составил приблизительно 20 л. Остаток обрабатывали водным раствором 2,5% карбоната натрия (Иа₂СО₃, 40 л) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердые вещества собирали при помощи фильтрования, промывали водой (3 х 4,0 л), высушивали на воздухе, вакуумируя фильтр, с получением неочищенного целевого продукта (15). Неочищенные твердые вещества обрабатывали СН₂С1₂ (17,6 л) и МеОН (5,2 л) при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали до получения прозрачного раствора. Раствор фильтровали для удаления нерастворимых веществ. При тщательном перемешивании к фильтрату добавляли 2,5% водный раствор карбоната натрия (Иа₂СО₃, 17,6 л) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин с получением суспензии. Добавляли гептан (20 л) и смесь перемешивали в течение еще 60 мин. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали последовательно водой (3 х 4,0 л) и гептаном (4,0 л) и высушивали в вакууме с получением 2-фтор-И-метил-4-(7(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил)бензамида (15, 1095,3 г, 874,3 г теоретически) в виде ярко-желтого твердого вещества, которое, как было найдено, не является полностью сухим и содержит ~ 25% остаточных растворителей. Такое влажное твердое вещество использовали непосредственно для последующей реакции образования дигидрохлоридной соли (21) без дополнительного высушивания. Небольшую пробу высушивали полностью для проведения спектроскопического анализа, данные которого согласовались с данными для вещества, полученного способом, описанным в данной заявке ранее. Для 15: 'ί I ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт 9,20 (5, 1Н), 8,82 (йй, 1Н, I = 4,05, 1,56 Гц), 8,38 (Ъг т, 1Н), 8,27 (йй, 1Н, I = 8,50 Гц, 1,25 Гц), 8,06-7,93 (т, 5Н), 7,81-7,74 (т, 2Н), 7,49 (йй, 1Н, I = 8,40 Гц, 4,35 Гц), 4,62 (5, 2Н), 2,78 (й, 3Н, I = 4,36 Гц); С₂₃Н₁₇РИ₆О (МА 412,42), БСМЗ (И) т/е 413,1 (М+ + Н).

Способ В. К дигидрохлориду 2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2ил]бензойной кислоты (14, 50,00 г, 0,1059 моль) добавляли толуол (300 мл) с последующим добавлением тионил хлорида (8ОС1₂, 77,2 мл, 1,06 моль, 10,0 эквив.) при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь нагревали при 72°С в атмосфере Ν₂ и после реакции проводили анализ ВЭЖХ на предмет израсходования исходного вещества - бензойной кислоты (14). Через 48 ч данные ВЭЖХ указывали на то, что оставалось ~4% исходного вещества, и реакцию прекращали. Реакционную смесь концентрировали до сухого остатка путем отгонки в вакууме при 40-50°С. К остаточным твердым веществам добавляли толуол (300 мл) и растворитель удаляли путем отгонки в вакууме при 40-50°С. Добавляли ТНР (250 мл) и смесь охлаждали на водно-ледяной бане. 2,0 М Раствор метиламина (МеИН₂) в ТНР (529 мл, 1,06 моль, 10 эквив.) добавляли по каплям. Полученную в результате реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли воду (600 мл) и ТНР (400-500 мл) удаляли путем отгонки в вакууме при 40°С. Добавляли карбонат натрия (15,60 г, 0,147 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали водой (3 х 30 мл) и высушивали. Твердое вещество растворяли в предварительно смешанных хлористом метилене (СН2С12, 1000 мл) и метаноле (МеОН, 300 мл). При тщательном перемешивании добавляли по каплям раствор 0,236 М карбоната натрия (Иа₂СО₃) в воде (1000 мл). Твердое вещество медленно осаждали после добавления водного раствора карбоната натрия (Иа₂СО₃). Затем добавляли по каплям гексан (1000 мл) при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30-40 мин и твердые вещества собирали при помощи фильтрования. Собранные твердые вещества промывали водой (3 х 200 мл) и высушивали в вакууме при 40-50°С до постоянной массы с получением 2-фтор-И-метил-4-(7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил)бензамида (15, 42,2 г, 43,67 г теоретически, 96,6% выход) в виде ярко-желтого твердого вещества, которое, как было найдено, является идентичным веществу, полученному способом А, в каждом сравнимом аспекте. Для 15: 'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт 9,20 (5, 1Н), 8,82 (йй, 1Н, I = 4,05, 1,56 Гц), 8,38 (Ъг т, 1Н), 8,27 (йй, 1Н, I = 8,50 Гц, 1,25 Гц), 8,06-7,93 (т, 5Н), 7,81-7,74 (т, 2Н), 7,49 (йй, 1Н, I = 8,40 Гц, 4,35 Гц), 4,62 (5, 2Н), 2,78 (й, 3Н, I = 4,36 Гц); С₂₃Н₁₇РИ₆О (МА 412,42), БСМЗ (И) т/е 413,1 (М+ + Н).

- 34 021364

Пример 29. Дигидрохлорид 2-фтор-Ы-метил-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин2-ил)бензамида (21, дигидрохлорид)

2-Фтор-Ы-метил-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил)бензамид (15, 2100 г, содержащий ~25% остаточных растворителей) и отфильтрованную воду И8Р (7,6 л) загружали в 50литровый реактор при комнатной температуре. При перемешивании добавляли водный раствор 6 М соляной кислоты (НС1, 3 л) добавляли через дополнительную воронку. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В реактор добавляли ацетон (30,5 л) при перемешивании в течение 1 ч и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Твердые вещества собирали при помощи фильтрования, промывали ацетоном (2 х 4,3 л) и высушивали в вакууме до постоянной массы с получением дигидрохлорида 2фтор-Ы-метил-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил)бензамида (21, дигидрохлорид, 1629,2 г, 1830,6 г теоретически, 89%) в виде бледно-желтоватого кристаллического порошка, который, как было найдено, является идентичным веществу, полученному описанным в данной заявке выше способом, в каждом сравнимом аспекте. Для 21 (дигидрохлорид): ¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 9,46 (к, 1Н), 9,25 (бб, 1Н, I = 5,4 Гц, 1,4 Гц), 9,12 (б, 1Н, I = 8,3 Гц), 8,51 (т, 1Н), 8,47 (б, 1Н, I = 0,9 Гц), 8,34 (б, 1Н, I = 1,3 Гц), 8,23 (к, 1Н), 8,21 (бб, 1Н, I = 9,0, 1,8 Гц), 8,09-8,02 (т, 3Н), 7,79 (бб, 1Н, I = 7,5, 8,3 Гц), 4,77 (к, 2Н), 2,78 (к, 3Н, I = 4,5 Гц); ¹³С ЯМР (100 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 163,4, 159,4 (б, I = 249,9 Гц), 145,8, 145,4, 144,5, 143,8, 140,4, 138,8, 136,8, 135,9, 135,7 (I = 8,6 Гц), 131,2 (I = 3,1 Гц), 130,7, 128,7, 128,2, 126,2 (I = 14,9 Гц), 126,0, 123,1 (I = 3 Гц), 122,5, 121,0, 114,9 (I = 5,6 Гц), 28,4, 26,3; ¹⁹Р ЯМР (376,3 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт -113,2; С₂₃Н₁₇РЫ₆О (свободное основание, МТ 412,42), ЬСМ8 (ЕР) т/е 413,1 (М+ + Н) и 435,0 (М+ + Ыа).

Пример 30. Физические характеристики дигидрохлоридной соли 2-фтор-Ы-метил-4-(7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил)бензамида (21)

Дигидрохлоридная соль представляет собой грязно-белый - светло-желтый порошок, что подтверждено визуальными исследованиями на белом фоне.

Пример 31. Исследование растворимости

Растворимость дигидрохлорида (21, см. пример 21) при 25°С, как было найдено, составляет приблизительно 4,9 мг/мл в воде; 0,002 мг/мл в рН 7,4 буфере; 0,002 мг/мл в рН 8,0 буфере и приблизительно 24 мг/мл в 0,1 N водной НС1. Равновесную растворимость определяли путем смешивания пробы в выбранных водных растворителях (0,1 N НС1, вода, рН 7,4 буфер и рН 8,0 буфер) в течение как минимум 12 ч. Концентрацию пробы затем определяли при помощи ВЭЖХ с использованием калибровки по одной точке.

Пример А

Анализы киназного фермента с-Ме! ίη уйго

2-Фтор-Ы-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазоло [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид подвергали скринингу ίη νίίΓΟ на предмет его способности к ингибированию активности с-Ме! киназы. Значение Юзе для ингибирования с-Ме! киназы определяли так, как описано в литературе, с некоторыми модификациями (Тапд, X. е! а1., Мо1. Сапсег ТЬег. 2003, 2(11): 1085-1092; СаПс, М. е! а1., СгоаПса СЬетка1 АСТА. 2005, 78(3): 367-374). Кратко, для анализа использовали меченый гистидином с-Ме! гибридный белок с каталитическим доменом (Тпийодеп, # Ρν3143). Измерения КТ, основывались на степени фосфорилирования поли О1и-Туг (81дта-А1бпсЬ, # Р0275), который покрывали (0,01 мг/на ячейку) на микропланшетах на 96 ячеек (Κ&Ό 8ук!етк, # ΌΥ990). Реакцию проводили в 50 мкл растворе, содержащем 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 10 мМ МпС1₂, 10 мМ МдС1₂, 0,5 мМ ЭТТ, 100 мкМ ΝιΛΤΤ. 5 мкМ АТР (Се11 81дпа1шд ТесЬпо1оду, # 9804) и последовательные разведения тестового соединения. Реакция продолжалась в течение 25 мин при 30°С. После завершения реакции содержимое планшет удаляли. Затем планшеты промывали ТВ8-Т (250 мкл/ячейка, 5х) и затем блокировали ТВ8-Т, содержащим 1% В8А (бычьего сывороточного альбумина) в течение 2 ч. Содержимое планшет удаляли, а 100 мкл (на ячейку) меченого пероксидазой хрена анти-фосфо-тирозинового антитела (81дта, # А5964) разбавляли (1:60000) в 1% В8А, содержащем ТВ8-Т, добавляли и инкубировали в течение 1 ч. Планшеты промывали ТВ8-Т (250 мкл/ячейка, 5х) с последующей цветной реакцией с использованием 100 мкл (1:1 смесь) Н₂О₂ и тетраметилбензидина (Κ&Ό 8ук!етк, # ΌΥ999). Реакцию останавливали через несколько мин при помощи 100 мкл 2 N Н₂8О₄. Оптическую плотность измеряли немедленно при помощи микропланшетного ридера при 450 нм при коррекции длины волны при 540 нм. Значения КТ, рассчитывали при помощи программного обеспечения ОгарЬРаб Рпкт. Линейный диапазон (т.е. период времени, в течение которого скорость оставалась эквивалентной первоначальной скорости) определяли для киназы и определения КТ, выполняли в данном диапазоне (см. Тапд, X., е! а1. Ро!еп! апб ке1ес!те тЫЬйогк оГ !Ье Ме! [Ьера!осу!е дгоМЬ Гас!ог/кса!!ег Гас!ог (НОР/8Р) гесер!ог] !угокте ктаке Ь1оск НОР/8Р-шбисеб !итог се11 дгоМЬ апб ищакюп. Мо1. Сапсег ТЬег. 2003, 2(11): 1085-1092. СаПс, М., е! а1. Р1а\'опо1бк ак 1пЫЫ1огк оГ !Ье Ьск апб Руп кшакек. СгоаПса СЬетка АСТА. 2005, 78(3): 367-374).

Было обнаружено, что 2-фтор-Ы-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазоло[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид имеет значение ΚΤ₀ менее 500 нМ (см., например, патент США № 11/942130).

- 35 021364

Пример В

Анализы клеточной пролиферации/выживания

Клеточные линии, представляющие различные виды человеческого рака (8Νυ-1 и 8ΌΝ-5 желудка, А549 и ΝΠΉ441 легких, И-87 глиобластому, НТ-29 толстой кишки, 786-0 почек, РС-3 поджелудочной железы) могут быть получены из Американской коллекции типовых культур (Атепсап Туре Си1!иге Со11ес!юп) и стандартно сохранены в культуральной среде в состояниях, рекомендованных АТСС. Оптимальная клеточная плотность, которую используют в анализе пролиферации/выживания, может быть предварительно определена для индивидуальных клеточных линий. Соединения подвергают скринингу на предмет их способности к ингибированию клеточной пролиферации/выживания и определяли значения ΣΟ₅₀. Ниже приведены протоколы проб для анализов 8Νυ-5 и 8Νυ-1 клеточной пролиферации/выживания. 8ΝΌ-5 и 8Νυ-1 клетки высевали на планшеты для культивирования клеток на 96 ячеек при 4000 клеток/ячейка и 2000 клеток/ячейка, соответственно, в соответствующей среде, содержащей 2% РВ8 (эмбриональной бычьей сыворотки) и дополненной последовательными разведениями индивидуальных соединений в конечном объеме 100 мкл/ячейка. Через 72 ч инкубации 24 мкл реагента СеИТйег 96® ЛОиеои8 Опе 8о1ийоп (Рготеда, # О3581) добавляли в каждую ячейку (конечная концентрация = 333 мкг/мл) и планшеты инкубировали в течение еще 2 ч в 37°С инкубаторе. Оптическую плотность измеряли в линейном диапазоне с использованием микропланшетного ридера при 490 нм с коррекцией длины волны при 650 нм. Значения Κ.'₅₀ рассчитывали при помощи программного обеспечения ОгарЬРаб Рп8т. Для анализов пролиферации с использованием А549, ΝΟΉ441, И-87, НТ-29, 786-0 и РС-3 клеток, клетки сначала умерщвляли в течение 48 ч в состоянии с низким содержанием сыворотки (0,1-0,5%) РВ8 в соответствующей культуральной среде, затем обрабатывали различными концентрациями соединений в течение 2 ч. После обработки клеток НОР (50 нг/мл) (Ρ&Ό, # 294-НОЫ) в течение 24 ч добавляли реагент СеИТйег 96® Ариеои8 Опе 8о1и!юп и планшеты инкубировали в течение 2 ч. Результаты регистрировали при помощи планшетного ридера.

Пример С

Анализы клеточного с-Ме! фосфорилирования

Влияние ингибирования соединений на с-Ме! фосфорилирование в релевантных клеточных линиях (клеточных линиях 8Νυ-5 желудка, А549 и ΝΟΉ441 легких, И-87 глиобластома, НТ-29 толстой кишки, 786-0 почек и РС-3 рака поджелудочной железы и клеточной линии НИУЕС) может быть оценено при помощи иммуноблоттинг-анализа и анализов Ме! фосфорилирования на основе ЕЫ8А (твердофазного иммуноферментного анализа). Клетки выращивали в соответствующих культуральных средах и обрабатывали различными концентрациями индивидуальных соединений. Для клеток 8Νυ-5, НТ-29, 786-0 клетки выращивали в соответствующих средах с добавлением 0,2% или 2% РВ8 и обрабатывали соединениями в течение 3-4 ч. Белковые экстракты цельных клеток получали при помощи реагентов и протокола (# ΕΝΝ0011), полученных от Вю8оигсе Iη!е^иаί^οηа1, с небольшими модификациями. Кратко, белковые экстракты получали путем инкубации в лизисном буфере с протеазным и фосфатазным ингибиторами [50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 100 мМ ЫаС1, 1,5 мМ МдС1₂, 10% глицерина, 1% Тритон Х-100, 1 мМ ортованадата натрия, 1 мМ фторида натрия, апротонин (2 мкг/мл), лейпептин (2 мкг/мл), пепстатин А (2 мкг/мл) и фенилметилсульфонил фторид (1 мМ)] при 4°С. Белковые экстракты очищали от продуктов клеточного распада путем центрифугирования при 14,000 х д в течение 20 мин. Для клеток А549, Н441, И-87 и РС-3 клетки умерщвляли в сыворотке (0,2% РВ8) в течение как минимум 24 ч, затем предварительно обрабатывали различными концентрациями соединений в течение 1 ч. Экстракты цельных клеток получали после обработки клеток НОР (50 нг/мл) в течение 10 мин.

Анализ иммуноблоттинга

Релевантные антитела получали из коммерческих источников: поликлональные антитела кроликов содержали анти-человеческую с-Ме! (8ап!а Сги/ В1о!есЬпо1оду, # 8с-161) и анти-фосфорилированную-сМе! (Вю8оигсе РиетаИопаЕ рΥ1230/4/5 и рΥ1003). Для иммуноблоттинграммы 10-20 мкг белковых экстрактов индивидуальных состояний лечения разлагали путем электрофореза на 10% 808-РАСЕ геле и электрофоретически переносили в нитроцеллюлозную (или РМОР (поливинилиденфторидную)) мембрану. Мембрану блокировали в РВ8, содержащей 3% молока и 0,1% Твин-20, в течение 1 ч, а затем инкубировали первичным анти-с-Ме! антитело в блокирующем растворе в течение 1 ч. Через 3 промывания мембрану инкубировали соответствующим конъюгированным с пероксидазой хрена вторичным антителом в течение 1 ч. После конечного промывания блот инкубировали с реагентом хемилюминесцентной детекции и экспонировали на рентгеновскую пленку. Изображения сканировали, определяли количественно и корректировали с общим содержанием с-Ме!, и рассчитывали значения ΣΟ₅₀. Соединения, имеющие значения ΣΟ₅₀, составляющие 10 мкМ или менее, рассматривали как активные.

ЕЫ8А

Белковые клеточные экстракты анализировали при помощи комплекта ЕЫ8А человеческой фосфос-Ме! в соответствии с инструкциями производителя (К&О 8у8!ет8, #ΌΥΟ2480). Оптимальные количества белковых экстрактов предварительно определяли для индивидуальных клеточных линий. Кратко, для анализа, соответствующие количества белковых экстрактов улавливали улавливающим античелове- 36 021364 ческим с-Ме! антителом в течение 2 ч в микропланшете на 96 ячеек. После промываний добавляли антитело детекции (НКР-конъюгированное анти-фосфотирозиновое антитело) и инкубировали в течение 2 ч. После дополнительных промываний добавляли 100 мкл субстратного раствора (1:1 смесь Н₂О₂ и тетраметилбензидина) в каждую ячейку и реакцию останавливали при помощи 2 N Н₂8О₄ в течение соответствующего периода времени в ходе проявления цвета. Оптическую плотность измеряли в линейном диапазоне с использованием микропланшетного ридера при 450 нм с коррекцией длины волны при 540 нм. Значения 1С₅₀ рассчитывали при помощи программного обеспечения СгарЬРай Рп5т.

Различные модификации в соответствии с данным изобретением, в дополнение к модификациям, описанным в данной заявке, будут очевидны специалистам в данной области из приведенного в данной заявке описания. Такие модификации также предназначены для включения в объем формулы изобретения, которая прилагается. Каждая ссылка, включая все патенты, патентные заявки и публикации, процитированные в данной заявке, полностью включены в данную заявку путем ссылок.

Claims

1. Дигидрохлоридная соль 2-фтор-Ы-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин2-ил]бензамида или ее гидрат или сольват.

2. Гидрат соли по п.1, который является кристаллическим.

3. Гидрат по п.2, отличающийся тем, что имеет точку плавления приблизительно от 220 до 224°С.

4. Гидрат по п.2, отличающийся тем, что имеет точку плавления приблизительно 222°С.

5. Гидрат по п.2, отличающийся тем, что имеет термограмму Э8С с наличием эндометрического пика при приблизительно 222°С.

6. Гидрат по п.2, отличающийся тем, что имеет термограмму Э8С, которая в целом показана на фиг.

2.

7. Гидрат по п.2, отличающийся тем, что имеет ТСА, которая в целом показана на фиг. 3.

8. Гидрат по п.2, отличающийся тем, что имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристические пики, выраженные в 2Θ градусах при приблизительно 26,0, 24,7, 18,2, 29,3 и 7,8.

9. Дибензолсульфоновая соль 2-фтор-Ы-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида или ее гидрат или сольват.

10. Соль по п.9, где указанная соль является безводной.

11. Соль по п.9, отличающаяся тем, что имеет точку плавления приблизительно от 268 до 272°С.

12. Соль по п.9, отличающаяся тем, что имеет точку плавления, составляющую приблизительно 270°С.

13. Соль по п.9, отличающаяся тем, что является кристаллической.

14. Соль по п.9, отличающаяся тем, что имеет термограмму Э8С с наличием эндометрического пика приблизительно при 270°С.

15. Соль по п.9, отличающаяся тем, что имеет термограмму Э8С, которая в целом показана на фиг.

5.

16. Соль по п.9, отличающаяся тем, что имеет порошковую рентгенограмму, содержащую характеристические пики, выраженные при 2Θ градусах при приблизительно 15,0, 16,3, 18,3, 20,2, 23,8 и 4,9.

17. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с дисрегуляцией сигнального пути НСР/с-МЕТ, содержащая соль или ее гидрат или сольват по пп.1-16 и как минимум один фармацевтически приемлемый носитель.

18. Способ ингибирования активности рецепторной или нерецепторной тирозинкиназы, включающий контактирование указанной киназы с солью в соответствии с любым из пп.1-16 или ее гидратом или сольватом.

19. Способ по п.18, где указанной киназой является с-Ме!.

20. Способ ингибирования сигнального пути НСР/с-Ме! киназы в клетке, включающий контактирование указанной клетки с солью в соответствии с любым из пп.1-16 или ее гидратом или сольватом.

21. Способ ингибирования пролиферативной активности клетки, включающий контактирование указанной клетки с солью в соответствии с любым из пп.1-16 или ее гидратом или сольватом.

22. Способ ингибирования роста опухолей у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли в соответствии с любым из пп.1-16 или ее гидрата или сольвата.

23. Способ ингибирования метастаз опухолей у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли в соответствии с любым из пп.1-16 или ее гидрата или сольвата.

24. Способ лечения заболевания у пациента, где указанное заболевание связано с дисрегуляцией сигнального пути НСР/с-МЕТ, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли в соответствии с любым из пп.1-16 или ее гидрата или сольвата.

25. Способ по п.24, отличающийся тем, что указанным заболеванием является рак, атеросклероз, легочный фиброз, почечный фиброз и восстановление, заболевание печени, аллергическое расстройство,

- 37 021364 воспалительное заболевание, аутоиммунное расстройство, нарушение мозгового кровообращения, сердечно-сосудистое заболевание, или состояние, связанное с трансплантацией органов.

26. Способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли в соответствии с любым из пп.1-16 или ее гидрата или сольвата.

27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой карциному, костномышечную саркому, саркому мягких тканей или гематопоэтическое злокачественное образование.

28. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, холангиокарциному, рак кишечника, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почек, рак печени, рак легких, рак носоглотки, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, остеосаркому, синовиальную саркому, злокачественную рабдомиому, МРН/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши, множественную миелому, лимфому, Т-клеточную лейкемию взрослых, острую миелогенную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, глиобластому, астроцитому, меланому, мезотелиому или опухоль Вильма.

29. Способ получения гидрата по п.2, включающий:

а) реакцию первой смеси, содержащей 2-фтор-Ы-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид и воду, как минимум с двумя эквивалентами соляной кислоты в растворителе, содержащем воду, с образованием второй смеси; и

30. Способ по п.29, отличающийся тем, что стадию а) проводят при температуре приблизительно от 20 до 30°С.

31. Способ по п.29, отличающийся тем, что стадию а) и б) проводят при комнатной температуре.

32. Способ получения гидрата по п.2, включающий:

а) реакцию первой смеси, содержащей 2-фтор-Ы-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид и метанол, как минимум с двумя эквивалентами соляной кислоты в растворе, содержащем изопропанол, с образованием второй смеси; и

б) соединение второй смеси с ацетоном.

33. Способ по п.32, отличающийся тем, что стадии а) и б) проводят при температуре приблизительно от 50 до 60°С.

34. Способ по п.32, отличающийся тем, что стадии а) и б) проводят при температуре, составляющей приблизительно 55°С.

35. Способ получения соли по п.9, включающий:

а) реакцию первой смеси, содержащей 2-фтор-Ы-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид и метанол, как минимум с двумя эквивалентами бензолсульфоновой кислоты в растворе, содержащем изопропанол, с образованием второй смеси; и

36. Способ по п.35, отличающийся тем, что стадии а) и б) проводят при температуре приблизительно от 50 до приблизительно 60°С.

37. Способ по п.35, где стадии а) и б) проводят при температуре, составляющей приблизительно

55°С.

38. Способ получения соединения формулы I или его соли;

включающий реакцию соединения формулы II с соединением формулы ΙΙΙ с образованием соединения формулы I, или его соли; где Χ₁ представляет собой хлор, бром или йод.

- 38 021364

39. Способ по п.38, отличающийся тем, что дополнительно включает реакцию указанного соединения формулы I, или его соли, с сильной кислотой с образованием соединения формулы IV:

или его соли.

40. Способ по п.39, отличающийся тем, что указанная кислота представляет собой концентрированную соляную кислоту.

41. Способ по п.39 или 40, отличающийся тем, что дополнительно включает реакцию соединения формулы IV, или его соли, с ΟΗ₃ΝΗ₂ в присутствии как минимум одного связующего агента с образованием соединения формулы V или его соли.

42. Способ по п.41, отличающийся тем, что указанный связующий агент выбирают из 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида, Ν-гидроксибензотриазола, (бензотриазол-1 илоксил)трипирролидинфосфоний гексафторфосфата и их солей.

43. Способ по п.39 или 40, отличающийся тем, что дополнительно включает: а) реакцию соединения формулы IV или его соли, с агентом галогенирования, с образованием соединения формулы VI или его соли.

б) реакцию указанного соединения формулы VI, или его соли, с ΟΗ₃ΝΗ₂ с образованием соединения формулы V или его соли, где Х2 представляет собой галоген.

44. Способ по п.43, отличающийся тем, что указанный агент галогенирования представляет собой тионилхлорид.

45. Способ по любому из пп.38-44, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы II посредством способа, включающего реакцию соединения формулы Па

- 39 021364 с соединением формулы ПЬ где Х₁ представляет собой хлор, бром или йод.

46. Способ по п.45, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы Па с соединением формулы ПЬ проводят в присутствии пролина.

47. Способ по любому из пп.45-46, где Х₁ представляет собой хлор.

48. Способ по п.45 или 46, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы Па посредством способа, включающего реакцию соединения формулы Пс

Пс с проп-2-ен-1-олом в присутствии палладиевого катализатора и основания; где Х3 представляет собой хлор, бром или йод.

49. Способ по п.48, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы Па посредством способа, включающего реакцию соединения формулы Пб с кислотой формулы НХ';

где X' представляет собой хлор, бром или йод.

50. Способ по п.49, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы Пб посредством способа, включающего восстановление соединения формулы Пе с газообразным водородом в присутствии катализатора гидрогенизации.

51. Способ по п.50, отличающийся тем, что катализатор гидрогенизации представляет собой палладий на углеродном носителе.

- 40 021364

52. Способ по п.50 или 51, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы Не посредством способа, включающего реакцию соединения формулы Не с соединением формулы ΙΙΓ

ОСН₂СН₃

СН₃СН₂СГ>^

ИГ в присутствии связующего катализатора и основания.

53. Способ по п.52, отличающийся тем, что катализатор представляет собой смесь ацетата палладия и Си1.

54. Способ по п.50, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы ΙΙά посредством способа, включающего реакцию соединения формулы ΙΙ§

ОСН₂СН₃

СНзСНгО'^^' «8 с 9-борабицикло[3.3.1]нонаном, с последующей реакцией с соединением формулы Пс в присутствии связующего катализатора с образованием соединения формулы ΙΙά; где Х₃ представляет собой хлор, бром или йод.

55. Способ по п.54, отличающийся тем, что связующий катализатор представляет собой диацетат палладия(П).

56. Способ по любому из пп.38-55, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы ΙΙΙ посредством способа, включающего реакцию соединения формулы Ша

Ν ΝΗ2

111а с соединением формулы ШЬ

0К_аИ1Ь в присутствии палладиевого катализатора и основания; где Х₄ представляет собой хлор, бром или йод; и каждый К_а представляет собой, независимо, С1_-6алкил; или каждый К_а, вместе с двумя атомами кислорода и атомом бора образует 5- или 6-членный гетероцикл; где указанный гетероцикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными С14алкильными группами.

57. Способ по п.56, отличающийся тем, что соединение формулы ШЬ имеет формулу ШЬ-1

58. Способ по п.56 или 57, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы Ша посредством реакции 1,2,4-триазин-3-амина с агентом галогенирования.

- 41 021364

59. Способ по п.57, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы ГГГЬ-1 посредством способа, включающего:

а) реакцию соединения формулы ГГГс

Шс с реагентом формулы К,М^, с последующей реакцией с соединением формулы В(ОК₂)₃ с образованием соединения формулы ГГГб

б) после реакции на стадии а) реакцию соединения формулы ГГГб с кислотой, с последующей реакцией с пинаколом с образованием соединения формулы ГГГЬ-1;

где Κι представляет собой С1_-6алкил;

каждый Κ2 представляет собой, независимо, С1-6алкил; и

Х₅ представляет собой хлор, бром или йод.

60. Способ получения соединения формулы Г включающий

а) реакцию соединения формулы ГГ с соединением формулы УГГ с образованием соединения формулы УГа

б) реакцию соединения формулы УГа с Ζη^Ν)₂ и Ζη в присутствии катализатора, где Х₆ представляет собой хлор, бром или йод.

61. Способ по п.60, отличающийся тем, что указанный катализатор представляет собой 1,1'бис(дифенилфосфин)ферроцен дихлорпалладий(ГГ) (Рб(брр£)₂С1₂).

62. Способ по п.60 или 61, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы УГГ посредством способа, включающего реакцию соединения формулы УГГГ с аминогуанидином, или его солью, и основанием; где Х₆ представляет собой хлор, бром или йод.

63. Способ по п.62, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой гидроксид калия.

64. Способ по п.62 или 63, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы УГГГ посредством способа, включающего реакцию соединения формулы ГХ

- 42 021364 с триэтилортоформиатом с образованием соединения формулы VIII в присутствии кислоты; где Х₆представляет собой хлор, бром или йод.

65. Способ по п.64, отличающийся тем, что указанная кислота представляет собой птолуолсульфоновую кислоту.

66. Способ по п.64 или 65, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы IX посредством способа, включающего реакцию соединения формулы X с сильной кислотой с образованием соединения формулы IX; где Х₆ представляет собой хлор, бром или йод.

67. Способ по п.66, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы X посредством способа, включающего реакцию соединения формулы XI с СН₃М§Вг с образованием соединения формулы X; где Х6 представляет собой хлор, бром или йод.

68. Способ по п.67, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы XI посредством способа, включающего реакцию соединения формулы XII с оксалилхлоридом или тионилхлоридом, с последующей обработкой диметилгидроксиламином, или его солью, с образованием соединения формулы XI; где Х₆ представляет собой хлор, бром или йод.

69. Соединение формулы III или его соль.

70. Соединение формулы II где XI представляет собой хлор, йод или бром.