JP2007501774A - スタウロスポリンを含む組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
〔式中、
R1およびR2は、互いに独立して、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−置換アミノスルホニルであり;
n'およびm'は、互いに独立して、0(0を含む)から4まで(4を含む)の数字であり;
R3、R4、R8およびR10は、互いに独立して、水素、−O−、30個までの炭素原子を有するアシル、いずれの場合も29個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、いずれの場合も20個までの炭素原子を有し、かついずれの場合も9個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、30個までの炭素原子を有するアシルであり、ここで、R4はまた存在していなくてよい;
またはR3が30個までの炭素原子を有するアシルであるとき、R4はアシルではなく;
pは、R4が存在しないとき0であり、またはR3およびR4の両方が存在し、いずれも上記のラジカルの1個であるとき1であり;
R5は水素、いずれの場合も29個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカルであるか、またはいずれの場合も20個までの炭素原子を有し、かついずれの場合も9個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または30個までの炭素原子を有するアシルであり;
Xは2個の水素原子;1個の水素原子とヒドロキシ;O;または水素と低級アルコキシを意味し;
Zは水素または低級アルキルを意味し;
そして波線により特徴付けられる2個の結合のいずれも環Aで存在せず、4個の水素原子で置換されており、そして環Bの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか;
または波線により特徴付けられる2個の結合は環Bで存在せず、合計4個の水素原子で置換されており、そして環Aの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか;
または環Aおよび環Bの両方の4個の波線が存在せず、合計8個の水素原子で置換されている。〕
のスタウロスポリン誘導体、または、少なくとも1個の塩形成基が存在するとき、その塩である。
接頭語“低級”は、関連するラジカルが、好ましくは最大7個まで(7個を含む)の炭素原子、とりわけ最大4個まで(4個を含む)の炭素原子を含むことを示す。
エーテル化ヒドロキシはとりわけ低級アルコキシ、C6−C14アリールオキシ、例えばフェニルオキシ、またはC6−C14アリール−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシである。
R1およびR2が、互いに独立して低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、C6−C14アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−(フェニル−低級アルキル)アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ−低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、N−低級アルキルアミノスルホニルまたはN,N−ジ−低級アルキルアミノスルホニル;ハロゲン;低級アルコキシ;C6−C14アリールオキシ;C6−C14アリール−低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;C6−C14アリールカルボニルオキシ;低級アルキル、C6−C14アリール、C6−C14アリール−低級アルキル、低級アルカノールまたはC6−C12アリール−カルボニルでモノ置換またはジ置換されているアミノ;シアノ;ニトロ;メルカプト;低級アルキルチオ;C6−C14アリールチオ;C6−C14アリール−低級アルキルチオ;低級アルカノイルチオ;C6−C14アリール−低級アルカノイルチオ;カルボキシ;低級アルコキシカルボニル、C6−C14アリール低級アルコキシカルボニル;C6−C14アリールオキシカルボニル;カルバモイル;低級アルキル、C6−C14アリールまたはC6−C14アリール−低級アルキルでN−モノ−もしくはN,N−ジ置換されているカルバモイル;スルホ;C6−C14アリールスルホニル;C6−C14アリール−低級アルカンスルホニル;低級アルカンスルホニル;または低級アルキル、C6−C14アリールまたはC6−C14アリール−低級アルキルでN−モノ−もしくはN,N−ジ置換されているアミノスルホニル(ここで、C6−C14アリールは、環系に6個から12個の炭素原子を有するアリールラジカルであり、非置換であるか、ハロゲン、フェニルまたはナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−(フェニル−低級アルキル)アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、N−低級アルキルアミノスルホニルまたはN,N−ジ−低級アルキルアミノスルホニルで置換されていてよい)であり;
nおよびmが、互いに独立して0または1または2、好ましくは0であり;
またはヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルはピロリル、例えば2−ピロリルまたは3−ピロリル、ピリジル、例えば2−、3−もしくは4−ピリジル、または広い意味ではまたチエニル、例えば2−もしくは3−チエニル、またはフリル、例えば2−フリル、インドリル、典型的に2−もしくは3−インドリル、キノリル、典型的に2−もしくは4−キノリル、イソキノリル、典型的に3−もしくは5−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に2−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に3−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的に2−もしくは3−ベンゾチエニル;イミダゾリル、典型的に1−もしくは2−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に2−もしくは4−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に2−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に3−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的に2−チアゾリル、ベンズイミダゾリル、典型的に2−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に2−ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、典型的に2−キナゾリニル、2−テトラヒドロフリル、4−テトラヒドロフリル、2−もしくは4−テトラヒドロピラニル、1−、2−もしくは3−ピロリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジル、1−、2−もしくは3−モルホリニル、2−もしくは3−チオモルホリニル、2−ピペラジニルまたはN,N'−ビス−低級アルキル−2−ピペラジニル(これらは、いずれも非置換であるか、または低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルカジエニルの置換基として上記に挙げたラジカルによりモノ置換またはジ置換されている));
(ここで、式(II)の化合物についてはR4はまた存在していなくてよい);または
R4は式(II)の化合物では存在せず、式(I)の化合物では水素またはCH3であり、そしてR3は部分式Y−C(=W)−{式中、Wは酸素であり、そしてYは水素、R0、R0−O−、R0HN−またはR0R0N−である(ここで、ラジカルR0は同一または異なり得る)}のアシル
または部分式R0−SO2−のアシルであり、
R5は水素または低級アルキル、とりわけ水素であり、
Xは2個の水素原子、O、または1個の水素原子とヒドロキシを意味するか、または、1個の水素原子と1個のアルコキシを意味し、
Zは水素またはとりわけ低級アルキル、最もとりわけメチルであり;
そして、式(II)の化合物について、波線により特徴付けられる2個の結合のいずれも環Aで存在せず、4個の水素原子で置換されており、そして環Bの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか;
または波線により特徴付けられる2個の結合は環Bで存在せず、合計4個の水素原子で置換されており、そして環Aの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか;
または環Aおよび環Bの両方の4個の波線が存在せず、合計8個の水素原子で置換されている。
mおよびnが各々0であり;
R3およびR4が、互いに独立して水素、非置換であるか、互いに独立してカルボキシ;低級アルコキシカルボニル;およびシアノから選択されるラジカルでモノ−もしくはジ置換、とりわけモノ置換低級アルキルであるか;または
R4が水素または−CH3であり、かつR3が上記の通りであるか、または好ましくはR3が、部分式R0−CO{式中、R0は低級アルキル;アミノ−低級アルキル(ここで、該アミノ基は保護されていない形で存在するか、または、低級アルコキシカルボニルで保護されている);テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル;フェニル;イミダゾリル−低級アルコキシフェニル;カルボキシフェニル;低級アルコキシカルボニルフェニル;ハロゲン−低級アルキルフェニル;イミダゾール−1−イルフェニル;ピロリジノ低級アルキルフェニル;ピペラジノ−低級アルキルフェニル;(4−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル;モルホリノ−低級アルキルフェニル;ピペラジノカルボニルフェニル;または(4−低級アルキルピペラジノ)フェニルである}のアシルであるか、
または部分式R0−O−CO−{式中、R0は低級アルキルである}のアシルであるか;
または部分式R0HN−C(=W)−{式中、Wは酸素であり、そしてR0は下記の意味を有する:モルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル}のアシルであるか;
またはR3が低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に4−トルエンスルホニル;
好ましいR3基のさらなる具体例は、好ましい式(II)の化合物について下記である;
R5が水素または低級アルキル、とりわけ水素であり、
Xが2個の水素原子またはOを意味し;
Zがメチルまたは水素である。
mおよびnが各々0であり;
R3およびR4が、互いに独立して水素、非置換であるか、または互いに独立してカルボキシ;低級アルコキシカルボニル;およびシアノから成る群から選択されるラジカルでモノ−もしくはジ置換、とりわけモノ置換されている低級アルキルである;
ここで、R4はまた存在していなくてよいか;
またはR4が存在せず、そしてR3が部分式R0−CO{式中、R0は低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル;アミノ−低級アルキル(ここで、アミノ基は非保護であるか、または低級アルコキシカルボニル、典型的にter−低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニルで置換されている)、例えばアミノメチル、R,S−、R−または好ましくはS−1−アミノエチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはR,S−、R−、または好ましくはS−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル;テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的に4−(テトラヒドロピラニル)オキシメチル;フェニル;イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的に4−[2−(イミダゾール−1−イル)エチル)オキシフェニル;カルボキシフェニル、典型的に4−カルボキシフェニル;低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的に4−メトキシ−もしくは4−エトキシカルボニルフェニル;ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的に4−クロロメチルフェニル;イミダゾール−1−イルフェニル、典型的に4−(イミダゾリル−1−イル)−フェニル;ピロリジノ−低級アルキルフェニル、典型的に4−ピロリジノメチルフェニル;ピペラジノ−低級アルキルフェニル、典型的に4−ピペラジノメチルフェニル;(4−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル、典型的に4−(4−メチルピペラジノメチル)フェニル;モルホリノ−低級アルキルフェニル、典型的に4モルホリノメチルフェニル;ピペラジノカルボニルフェニル、典型的に4−ピペラジノカルボニルフェニル;または(4−低級アルキルピペラジノ)フェニル、典型的に4−(4−メチルピペラジノ)フェニルである}のアシルであるか;
または部分式R0−O−CO−{式中、R0が低級アルキルである}のアシルであるか;
または部分式R0HN−C(=W)−{式中、Wが酸素であり、そしてR0が下記の好ましい意味を有する:モルホリノ−低級アルキル、典型的に2−モルホリノエチル、フェニル、低級アルコキシフェニル、典型的に4−メトキシフェニルまたは4−エトキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的に4−カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的に4−エトキシカルボニルフェニル}のアシルであるか;または
低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に4−トルエンスルホニルであり;
pは、R4が存在しないとき0であり、またはR3およびR4の両方が存在し、いずれも上記のラジカルの1個であるとき1であり;
R5が水素または低級アルキル、とりわけ水素であり、
Xが2個の水素原子またはOを意味し;
Zがメチルまたは水素であり;
そして波線により特徴付けられる2個の結合のいずれも環Aで存在せず、4個の水素原子で置換されており、そして環Bの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか;
または波線により特徴付けられる2個の結合は環Bで存在せず、合計4個の水素原子で置換されており、そして環Aの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか;
または環Aおよび環Bの両方の4個の波線が存在せず、合計8個の水素原子で置換されている。
8,9,10,11−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(4−クロロメチルベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(4−(モルホリン−4−イルメチル)ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−トシル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−メトキシカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−カルボキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−テレフタロイルメチルエステル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−テレフタロイル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(4−エチルピペラジニルカルボニルベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(2−シアノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N,N−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリニウム・アイオダイド;
N−BOC−グリシル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−グリシル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(3−カルボキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(4−イミダゾール−1−イル)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−[(テトラヒドロ−2h−ピラン−4−イルオキシ)アセチル]−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−BOC−I−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−I−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリンヒドロクロライド;
N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メチルスタウロスポリン;
N−(4−カルボキシフェニルアミノカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(4−エチルフェニルアミノカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(N−フェニルアミノカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(N−[2−(1−モルホリノ)エチル]アミノカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(N−[4−メトキシフェニル]アミノカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メチルスタウロスポリン;
N−BOC−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−BOC−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メチルスタウロスポリン;
N−BOC−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メチル−7−オキソ−スタウロスポリン;
1,2,3,4,8,9,10,11−オクタヒドロスタウロスポリン;
または少なくとも1個の塩形成基が存在するとき、それらの薬学的に許容される塩
から選択される。
A)X=O;R1、R2、R5=H;Q=−(CH2)2−O−CH(CH2)OH−(CH2)2−
B)X=O;R1、R2、R5=H;Q=−(CH2)2−O−CH(CH2N(CH3)2)−(CH2)2−
C)X=2個の水素原子;R1、R2、R5=H;Q=
である、式(A)の化合物である。
A)X=2個の水素原子;R1、R2、R3、R5=H;R4=CH3;Z=CH3(スタウロスポリン)
B)X=(R)または(S)異性体形の1個の水素と1個のヒドロキシ原子;R1、R2、R3、R5=H;R4=CH3;Z=CH3(UCN−01およびUCN−02)
C)X=2個の水素原子;R1、R2、R5=H;R4=CH3;R3、=ベンゾイル;Z=CH3(CGP41251またはPKC412またはミドスタウリン)
D)X=O;R1、R2、R5=H;R3=CH3;R4=エチルオキシカルボニル;Z=CH3(NA382;CAS=143086−33−3)
E)X=1個の水素と1個のヒドロキシ原子;R1、R2、R5=H;R3=CH3;Z=CH3;そしてR4が(CH2)2OH;−CH2CH(OH)CH2OH;−CO(CH2)2CO2Na;−(CH2)3CO2H;−COCH2N(CH3)2;
から選択される
F)X=2個の水素原子;R1、R2、R5=H;R3=CH3;Z=CH3;そしてR4がN−[0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−D−ラクトイル];N−[2−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−プロピオニル;N−[0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−L−ラクトイル];N−[0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−D−ラクトイル];N−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−アセチル)]から選択される
G)X=O;R1、R2、R5=H;R3=CH3;Z=CH3;そしてR4がN−[0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−D−ラクトイル];N−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−アセチル)]から選択される
H)X=1個の水素と1個のヒドロキシ原子;R1、R2、R5=H;R3=CH3;Z=CH3;そしてR4がN−[0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−D−ラクトイル];N−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−アセチル)]から選択される
である、式(I)の化合物である。
略語“CAS”は、CHEMICAL ABSTRACTS登録番号を意味する。
A)X=2個の水素原子;R1、R2、R5=H;R6=CH3;R7=メチルオキシカルボニル;Z=H(2−メチルK252a)
B)X=2個の水素原子;R1、R2、R5、R6=H;R7=メチルオキシカルボニル;Z=H(K−252a)
C)X=2個の水素原子;R1、R2、R5、R6=H;R7=メチルオキシカルボニル;Z=CH3(KT−5720)
である、式(III)の化合物である。
A)X=O;R1、R2、R5=H;R9=CH2−NMe2;R8=CH3;m'=n'=2
B)X=O;R1、R2、R5=H;R9=CH2−NH2;R8=CH3;m'=2;n'=1(Ro−31−8425;CAS=151342−35−7)
である、式(IV)の化合物である。
A)X=O;R1、R2、R5=H;R8=CH3;R10=−(CH2)3−NH2;(Ro−31−7549;CAS=138516−31)
B)X=O;R1、R2、R5=H;R8=CH3;R10=−(CH2)3−S−(C=NH)−NH2;(Ro−31−8220;
CAS=125314−64−9))
C)X=O;R1、R2、R5=H;R8=CH3;R10=−CH3
である、式(V)の化合物である。
A)X=2個の水素原子;R1、R2、R5=H;R4=CH3;Z=CH3;R3がメチルまたは(C1−C10)アルキル、アリールメチル、C6H2CH2−から選択される、
である、式(VI)の化合物である。
のN−[(9S,10R,11R,13R)−2,3,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−10−メトキシ−9−メチル−1−オキソ−9,13−エポキシ−1H,9H−ジインドロ[1,2,3−gh:3',2',1'−Im]ピロロ[3,4−j][1,7]ベンゾジアゾリン−11−イル]−N−メチルベンズアミドまたはその塩である(以後:“式(VI)Iの化合物またはミドスタウリン”)。
〔式中、
R1はH、ハロまたは直鎖C1−C6アルキル(とりわけメチル、エチルまたはn−プロピルであって、このメチル、エチルおよびn−プロピル置換基は非置換もしくはアルキル置換基について下記の1個またはそれ以上の置換基で置換されている)であり;
R2はH、C1−C10アルキル(好ましくはC1−C6アルキル、例えばメチル、エチルまたは−CH2CH2−OH)、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOC(O)R6、アミノアシル、HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−および−(CH2)nR7から選択され;
R5はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立してH、ハロ、C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN、およびNR10R11から選択され;
R6はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル、2−フェニルエテニル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、OR12およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH、OR15、NR13R14、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され;
R9はC1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3、C(O)−アルキル、例えばC(O)CH3およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは、0〜6から選択される整数であり;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩として記載される。
ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素または塩素である。
R1がH、ハロ、または直鎖C1−C4アルキルであり;
R2がH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4が、同一または異なり、かつ独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるか、またはR3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8であり;
R5がH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は非置換であるか、または独立してR3および/またはR4で置換されており;
XおよびYが、同一または異なり、かつ独立してH、ハロ、C1−C4アルキル、CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN、およびNR10R11から選択され;
R6がH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR12およびNR13R14から選択され;
R7がOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8がH、OR15、NR13R14、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R9がC1−C4アルキルおよびC(O)−アルキルから選択され;
R12がH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され;
R15がH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16がC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17がC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびNR13R14から選択され;
mが、0〜6から選択される整数であり;そして
ZがO、NR13、S、S(O)から選択される
またはその薬学的に許容される塩。
〔式中、
n4は0−3であり、
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R5'はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択される)]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であるものである。
n4が0−3であり、
R2がH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R5'がアリール、アリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、およびアリールと非アリールの混合多環;とりわけアリール、例えばp−フルオロフェニル、p−クロロフェニル、p−O−C1−C4−アルキルフェニル、例えばp−メトキシフェニル、およびp−C1−C4−アルキルフェニル;およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト、メタもしくはパラ−フルオロベンジル、オルト、メタもしくはパラ−クロロベンジル、オルト、メタもしくはパラ−モノ、ジまたはトリ−O−C1−C4−アルキルベンジル、例えばオルト、メタもしくはパラ−メトキシベンジル、m,p−ジエトキシベンジル、o,m,p−トリメトキシベンジル、およびオルト、メタもしくはパラ−モノ、ジまたはトリC1−C4−アルキルフェニル、例えばp−メチル、m,m−ジエチルフェニルである式(Xa)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
〔式中、
R2'はH、C1−C6アルキル、C4−C6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、(CH2)2−4OR21(ここで、R21はH、メチル、エチル、プロピル、およびi−プロピルである)から選択され、そして
R5”は非置換1H−インドール−3−イル、ベンゾフラン−3−イルまたはキノリン−3−イル、または置換1H−インドール−3−イル、例えば5−フルオロ−1H−インドール−3−イルまたは5−メトキシ−1H−インドール−3−イル、ベンゾフラン−3−イルまたはキノリン−3−イルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
〔式中、
Z1含有環は芳香族性または非芳香族性であり、この非芳香環は飽和または不飽和であり、
Z1はO、SまたはN−R20であり、
R18はH、ハロ、C1−C6アルキル(メチル、エチル、t−ブチル)、C3−C7シクロアルキル、アリール、例えば非置換フェニルまたは4−OCH3もしくはは4−CF3で置換されたフェニル、またはヘテロアリール、例えば2−フラニル、2−チオフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルであり;
R20はH、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C3−C9シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)またはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり
A1は、独立してH、C1−C6アルキル、−OR19、ハロ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロまたはヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)である、1個、2個または3個の置換基であり、
R19はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)および−(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1−3Hから選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
vは0、1または2であり、
pは0−3であり、そして
qは1−5であり、かつrは0であるか、または
qは0であり、かつrは1−5である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
〔式中、
Z1はO、SまたはN−R20であり、
R18はH、ハロ、C1−C6アルキル(メチル、エチル、t−ブチル)、C3−C7シクロアルキル、アリール、例えば、非置換フェニルまたは4−OCH3もしくは4−CF3で置換されているフェニル、またはヘテロアリールであり、
R20はH、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C3−C9シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)またはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり、
A1は、独立してH、C1−C6アルキル、−OR19またはハロである1個、2個または3個の置換基であり、
R19はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され;
pは0−3であり、そして
qは1−5であり、かつrは0であるか、または
qは0であり、かつrは1−5である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
Gelucire (44/14):47g
ミドスタウリン:3.0g、60mL ネジ切りフラスコに充填
から成る
白血病細胞を4℃で、1000rpmで5分スピニングすることにより回収する。細胞を、2回冷リン酸緩衝食塩水(PBS)(1×)で洗浄する。同数の細胞をFLT−3およびp−FLT−3分析に使用する。
試験設計:試薬:LAQ824およびPKC412は、Novartis Pharmaceutical Inc. (East Hanover, NJ)から提供された。免疫ブロット分析のための抗体は下記の通り購入した:FLT−3、STAT5およびc−MycはSanta Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, CA)から;p−FLT−3およびp−ERK1/2はCell Signaling Technology(Beverly, MA)から;p−STAT5はUpstate Biotechnology, Inc. (Lake Placid, NY)からおよびオンコスタチンMはR & D Systems Inc. (Minneapolis, MN)から。これらの試験で使用した抗体の他の供給源は、前記でしている。
Claims (23)
- 哺乳動物における骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病、ならびに固形腫瘍を処置する方法であり、処置を必要とする哺乳動物を、薬学的に有効な量の(a)FLT−3阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および(b)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグで同時に、併用して、別々にまたは連続して処置することを含む、方法。
- 急性骨髄性白血病(AML)を処置するための、請求項1記載の方法。
- FLT−3阻害剤がスタウロスポリン誘導体である、請求項1記載の方法。
- スタウロスポリン誘導体が、式
R1およびR2は、互いに独立して、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−置換アミノスルホニルであり;
nおよびmは、互いに独立して、0(0を含む)から4まで(4を含む)の数字であり;
n'およびm'は、互いに独立して、1(1を含む)から4まで(4を含む)の数字であり;
R3、R4、R8およびR10は、互いに独立して、水素、いずれの場合も29個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、いずれの場合も20個までの炭素原子を有し、かついずれの場合も9個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、30個までの炭素原子を有するアシルであり、ここで、R4はまた存在していなくてよい;
またはR3は30個までの炭素原子を有するアシルであり、R4はアシルではなく;
pは、R4が存在しないとき0であり、またはR3およびR4の両方が存在し、いずれも上記のラジカルの1個であるとき1であり;
R5は水素、いずれの場合も29個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカルであるか、またはいずれの場合も20個までの炭素原子を有し、かついずれの場合も9個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または30個までの炭素原子を有するアシルであり;
R7、R6およびR9はアシルまたは−(低級アルキル)−アシル、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−置換アミノスルホニルであり;
Xは2個の水素原子;1個の水素原子とヒドロキシ;O;または水素と低級アルコキシを意味し;
Zは水素または低級アルキルを意味し;
そして波線により特徴付けられる2個の結合のいずれも環Aで存在せず、4個の水素原子で置換されており、そして環Bの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか;
または波線により特徴付けられる2個の結合は環Bで存在せず、合計4個の水素原子で置換されており、そして環Aの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか;
または環Aおよび環Bの両方の4個の波線が存在せず、合計8個の水素原子で置換されている。〕
からなる群から選択される化合物、または、塩形成基が存在するとき、その塩である、請求項3記載の方法。 - スタウロスポリン誘導体が、式(I)
mおよびnは各々0であり;
R3およびR4は、互いに独立して水素、非置換であるか、または互いに独立してカルボキシ;低級アルコキシカルボニル;およびシアノから選択されるラジカルでモノ−もしくはジ置換、とりわけモノ置換されている低級アルキルであるか;または
R4は水素または−CH3であり、そして
R3は、部分式R0−CO{式中、R0は低級アルキル;アミノ−低級アルキルであり、該アミノ基は保護されていない形か、または低級アルコキシカルボニルで保護されている;テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル;フェニル;イミダゾリル−低級アルコキシフェニル;カルボキシフェニル;低級アルコキシカルボニルフェニル;ハロゲン−低級アルキルフェニル;イミダゾール−1−イルフェニル;ピロリジノ−低級アルキルフェニル;ピペラジノ−低級アルキルフェニル;(4−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル;モルホリノ−低級アルキルフェニル;ピペラジノカルボニルフェニル;または(4−低級アルキルピペラジノ)フェニルである}を有するアシルであるか、
または部分式R0−O−CO−{式中、R0は低級アルキルである}を有するアシルであるか;
または部分式R0HN−C(=W)−{式中、Wは酸素であり、そしてR0は下記の意味を有する:モルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル}を有するアシルであるか;
またはR3は低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に4−トルエンスルホニルであり;
R5は水素または低級アルキルであり、
Xは2個の水素原子またはOを意味し;
Zはメチルまたは水素である。〕
のスタウロスポリン誘導体、または、少なくとも1個の塩形成基が存在するとき、その塩である、請求項3記載の方法。 - HDAI化合物が、式(X)
R1はH、ハロまたは直鎖C1−C6アルキルであり;
R2はH、C1−C10アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOC(O)R6、アミノアシル、HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−および−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、またはR3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8を示すか、またはR2は、それが結合している窒素と一体となり、かつR3は、それが結合している炭素と一体となってC4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環を形成でき;
R5はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は、所望によりかつ独立してR3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立してH、ハロ、C1−C4アルキル、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CNおよびNR10R11から選択され;
R6はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR12およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH、OR15、NR13R14、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R9はC1−C4アルキルおよびC(O)−アルキルから選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアシルから選択されるか、またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環であり;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは、0〜6から選択される整数であり;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法。 - R1、X、Y、R3およびR4の各々がHである、請求項7記載の方法。
- n2およびn3の一方が0であり、他方が1である、請求項8記載の方法。
- n2およびn3の一方が0であり、他方が1である、請求項9記載の方法。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよびN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、もしくは、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- 骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病ならびに固形腫瘍の処置のための、(a)FLT−3阻害剤および(b)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAI)の組み合わせの使用。
- 急性骨髄性白血病(AML)、結腸直腸癌(CRC)または非小細胞性肺癌(NSCLC)の処置のための、請求項15記載の使用。
- FLT−3阻害剤が式(VII):
- (a)FLT−3阻害剤および(b)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAI)の、骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病ならびに固形腫瘍の処置用薬剤の製造のための、使用。
- 急性骨髄性白血病(AML)、結腸直腸癌(CRC)または非小細胞性肺癌(NSCLC)を処置するための、請求項18記載の使用。
- FLT−3阻害剤が、式(VII):
- 骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病ならびに固形腫瘍の処置のための、(a)FLT−3阻害剤および(b)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む、医薬組成物。
- 急性骨髄性白血病(AML)、結腸直腸癌(CRC)または非小細胞性肺癌(NSCLC)を処置するための、請求項21記載の医薬組成物。
- FLT−3阻害剤が、式(VII):
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