EA017282B1 - Производное гидрокси-6-гетероарилфенантридина и его применение в качестве ингибитора pde4 - Google Patents

Производное гидрокси-6-гетероарилфенантридина и его применение в качестве ингибитора pde4 Download PDF

Info

Publication number
EA017282B1
EA017282B1 EA201000494A EA201000494A EA017282B1 EA 017282 B1 EA017282 B1 EA 017282B1 EA 201000494 A EA201000494 A EA 201000494A EA 201000494 A EA201000494 A EA 201000494A EA 017282 B1 EA017282 B1 EA 017282B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
compound
methyl
ethoxy
methoxy
Prior art date
Application number
EA201000494A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000494A1 (ru
Inventor
Беате Шмидт
Дитер Флоккерци
Армин Хатцельманн
Кристоф Цитт
Иоганнес Барзиг
Дегенхард Маркс
Ханс-Петер Клей
Ульрих Каутц
Original Assignee
Никомед Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Никомед Гмбх filed Critical Никомед Гмбх
Publication of EA201000494A1 publication Critical patent/EA201000494A1/ru
Publication of EA017282B1 publication Critical patent/EA017282B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

В изобретении приведено описание соединения 5-((2R,4aR,10bR)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10b-гексагидрофенантридин-6-ил)-1-метил-1H-пиридин-2-он, причем указан-ное соединение является эффективным ингибитором PDE4.

Description

Область применения изобретения
Изобретение относится к производному гидрокси-6-гетероарилфенантридина, которое используется в фармацевтической промышленности для получения фармацевтических композиций.
Предпосылки создания изобретения
В международных заявках XVО 99/57118 и XVО 02/05616 приведено описание 6-фенилфенантридинов в качестве ингибиторов ΡΌΕ4.
В международной заявке ΧνΟ 99/05112 приведено описание 6-алкилфенантридинов в качестве бронхиальных лекарственных средств.
В европейской заявке ЕР 0490823 приведено описание производных дигидроизохинолина, которые, как полагают, могут использоваться для лечения астмы.
В международной заявке νΟ 00/42019 заявлены 6-арилфенантридины в качестве ингибиторов ΡΌΕ4.
В международной заявке νΟ 02/06270 заявлены 6-гетероарилфенантридины в качестве ингибиторов ΡΌΕ4.
В международной заявке νΟ 97/35854 заявлены замещенные в положении 6 фенантридины в качестве ингибиторов ΡΌΕ4.
В международных заявках νΟ 2004/019944 и νΟ 2004/019945 заявлены гидроксизамещенные 6-фенилфенантридины в качестве ингибиторов ΡΌΕ4.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
В настоящее время установлено, что 5-((2К,4аК,10ЬК.)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-6-ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-он, более подробно описанный ниже, отличается от ранее описанных соединений неожиданными и незначительными изменениями в структуре и обладает неожиданными и прежде всего практически ценными свойствами.
Таким образом, первым объектом изобретения является применение 5-((2К,4аК,10ЬК.)-9-этокси-2гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-6-ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения сахарного диабета.
Вторым объектом изобретения является способ лечения сахарного диабета у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества 5-((2К,4аК,10ЬЯ)-9этокси-2-гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-6-ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.
Возможные соли указанного производного (в зависимости от типа и степени замещения) включают все кислотно-аддитивные соли или все соли оснований, прежде всего фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот и оснований, обычно используемые в фармацевтике. С одной стороны, это не растворимые в воде и, прежде всего, растворимые в воде кислотно-аддитивные соли кислот, таких, например, как хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, уксусная, лимонная, И-глюконовая, бензойная, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная, масляная, сульфосалициловая, малеиновая, лауриновая, яблочная, фумаровая, янтарная, щавелевая, винная, эмбоновая, стеариновая, толуолсульфоновая, метансульфоновая или 3-гидрокси-2-нафтоевая кислоты, причем при получении солей кислоты используют в эквимолярном или ином отношении в зависимости от основности кислоты или в зависимости от типа требуемой соли.
В соответствии с вышеизложенным при получении возможных солей соединения в качестве других кислот можно использовать адипиновую, Ь-аскорбиновую, Ь-аспарагиновую, бензолсульфоновую,
4-ацетамидобензойную, (+)-камфорную, (+)-камфор-10-сульфоновую, каприловую (октановую кислоту), додецилсерную, этан-1,2-дисульфоновую, этансульфоновую, 2-гидроксиэтаносульфоновую, муравьиную, галактаровую, гентизиновую, И-глюкогептоновую, И-глюкуроновую, глутаминовую, 2- оксоглутаровую, гиппуровую, молочную, малоновую, миндальную, нафталин-1,5-дисульфоновую, нафталин-2-сульфоновую, никотиновую, пальмитиновую, памовую (эмбоновую кислоту) и пироглутаминовую кислоты.
С другой стороны, пригодными являются соли оснований. Примерами солей оснований являются соли щелочных металлов (лития, натрия, калия) или соли кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидиния, причем при получении солей основания также используются в эквимолярном или ином соотношении.
Фармакологически неприемлемые соли, которые первоначально получают, например, в качестве промежуточных продуктов при получении соединения по изобретению в промышленном масштабе, превращают в фармакологически приемлемые соли методами, известными специалисту в данной области.
Для специалиста в данной области очевидно, что соединение по изобретению и его соли при получении в кристаллической форме могут содержать различные количества растворителя. Следовательно, изобретение включает все сольваты и, прежде всего, все гидраты соединения, а также все сольваты и, прежде всего, все гидраты солей соединения.
- 1 017282
Кроме того, изобретение включает все возможные таутомерные формы соединения по настоящему изобретению в чистой форме, а также любые его смеси. В этой связи для специалиста очевидно, что в зависимости от конкретного окружения в составе молекулы енолизуемые кетогруппы могут существовать в таутомерных енольных формах, и наоборот. Причем известно, что кето- и енольные группы могут находиться в равновесном состоянии. Изобретение включает как стабильные кето, так и стабильные енольные изомеры соединения по настоящему изобретению в чистой форме, а также его смеси в любом соотношении.
Соединение по настоящему изобретению можно получить, например, как показано на схемах реакций по указанным стадиям реакций заявки νθ 2005/085225 или, прежде всего, как описано в следующем примере, или аналогично методикам или схемам синтеза, известным специалисту в данной области.
Из соединения согласно изобретению необязательно можно получить его соли или необязательно из солей указанного соединения можно получить исходное свободное соединение.
Кроме того, из соединения необязательно можно получить его Ν-оксиды, например, при обработке пероксидом водорода в метаноле или при обработке метахлорпербензойной кислотой в дихлорметане. Специалисту в данной области известны условия проведения подобных реакций Ν-окисления.
Кроме того, для специалиста очевидно, что при наличии в исходном или промежуточном соединении нескольких реакционноспособных центров необходимо временно блокировать один или несколько таких центров защитными группами с целью проведения реакции по требуемому центру (или группе). Подробное описание методов применения многих защитных групп приводится в монографии РгоЮсйуе Стоирв ίη Огдашс 8уи1йе515, Т. Отееие и Р. νιιΐδ. ίοΐιη νίΚν & 8оив, 1пс., 3Γά Εά. (1999) или в РгоЮсйпд Стоирв, ТЫеше Еоиийайоив Огдашс СйетМгу 8епев N Сгоир, Р. Коаеивкт, ТЫеше МеФса1 РиЬйвйегв (2000).
Соединение по настоящему изобретению выделяют и очищают известными методами, например выпариванием растворителя при пониженном давлении и перекристаллизацией полученного остатка из соответствующего растворителя, или очисткой обычными методами, такими как хроматография на колонке с соответствующим материалом.
Соли получают растворением свободного соединения в пригодном растворителе (например, в кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как хлористый метилен или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как этанол или изопропанол), содержащем требуемую кислоту или основание или к которому добавляют требуемую кислоту или основание. Соли получают с использованием операций фильтрования, переосаждения, осаждения нерастворителем дополнительного количества соли или выпаривания растворителя. Из полученных солей можно получить свободное соединение, которое, в свою очередь, можно превратить в соли подщелачиванием или подкислением. Аналогичным образом, фармакологически неприемлемые соли можно превратить в фармакологически приемлемые соли.
Сольваты или, прежде всего, гидраты соединения по настоящему изобретению получают известным способом, например в присутствии соответствующего растворителя. Гидраты получают при использовании в качестве растворителя воды или смеси воды с полярными органическими растворителями (например, спиртами, такими как метанол, этанол или изопропанол, или кетонами, например ацетоном).
Хотя настоящее изобретение описано подробно, объем настоящего изобретения не ограничивается описанными условиями и вариантами его осуществления. Для специалиста в данной области благодаря его квалификации и, прежде всего, благодаря описанию изобретения (например, его явного, неявного или неотъемлемого содержания) представляется очевидным, что в пределах сущности и объема изобретения, заявленных в пунктах формулы изобретения, возможны его различные модификации, аналоги, вариации, производные, гомологические интерпретации и трансформации.
В соответствии с практикой стереохимии символы В8 и 8Я используются для обозначения специфической конфигурации каждого из хиральных центров рацемата. Например, термин (2В8,4аК8,10ЬВ8) означает рацемат (рацемическую смесь), включающую один энантиомер, характеризующийся конфигурацией (2В,4аК,10ЬЯ), и другой энантиомер, характеризующиийся конфигурацией (28,4а8,10Ь8).
Примеры
5-((2В,4аК,10ЬВ)-9-Этокси-2-гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-6-ил)-1метил-1Н-пиридин-2-он.
К карбонату цезия добавляли 5-((2В,4аК,10ЬВ)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин-6-ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-иловый эфир уксусной кислоты, растворенный в смеси дихлорметана и метанола, и раствор перемешивали в течение 19 ч. Реакционную смесь наносили на силикагель и очищали экспресс-хроматографией, при этом получали указанное в заголовке соединение.
Формула соединения: С22Н26^О4, ММ: рассчитано: 382,46, МС: найдено: 383,2 (МН+).
- 2 017282
Соответствующие соли получали, например, по общей методике, приведенной ниже, или аналогичным или подобным способом из соответствующего соединения, указанного выше, и соответствующей кислоты.
Приблизительно 1 г свободного основания растворяли приблизительно в 10 мл пригодного растворителя при комнатной температуре. К указанному раствору одной порцией при перемешивании добавляли 1,1 экв. соответствующей кислоты. Смесь перемешивали в течение ночи, при этом получали осадок соли. Соль отделяли фильтрованием, промывали приблизительно 2 мл пригодного растворителя и высушивали в вакууме приблизительно при 50°С в течение ночи. Таким образом, например, в случае соляной кислоты в качестве растворителя использовали простой эфир и спирт (например, диоксан, ТГФ, диэтиловый эфир, метанол, этанол и т.п.) или в случае органических кислот, таких как, например, фумаровая, винная или кетоглутаровая кислоты, в качестве растворителя использовали кетон (например, ацетон).
Приведенные ниже соли получали по методике, описанной выше, или аналогичным методом: гидрохлорид 5-((2В,4аК,10ЬВ)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-6-ил)-1 -метил-1Н-пиридин-2-она, метансульфонат 5-((2К,4аВ,10ЬК)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-6-ил)-1 -метил-1Н-пиридин-2-она, цитрат 5-((2К,4аВ,10ЬК)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-6ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-она,
Ь-тартрат 5-((2К,4аВ,10ЬК)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-
6-ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-она,
Ό-тартрат 5-((2К,4аВ,10ЬК)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин6-ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-она, мезотартрат 5-((2К,4аВ,10ЬК)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-6-ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-она,
Ό-малат 5-((2К,4аВ,10ЬК)-9-этокси-2-гидрокси~8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-6ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-она,
Ь-малат 5-((2К,4аК,10ЬК)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-6ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-она, фумарат 5-((2К,4аВ,10ЬК)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-6ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-она, малеинат 5-((2К,4аВ,10ЬК)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин6-ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-она, кетоглутарат 5-((2К,4аВ,10ЬК)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-6-ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-она, оксалат 5-((2К,4аВ,10ЬК)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-6ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-она,
Ό-глюконат 5-((2К,4аВ,10ЬК)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-6-ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-она.
При необходимости указанные выше соли превращают с использованием пригодного основания в пригодном растворителе в свободное соединение, которое можно выделить известными методами.
Промышленная применимость
Соединение по изобретению обладает полезными фармакологическими свойствами, которые обеспечивают промышленную применимость. В качестве селективных ингибиторов циклонуклеотидфосфодиэстеразы (ΡΌΕ, прежде всего, типа 4) это соединение может использоваться для лечения сахарного диабета.
Соединение по настоящему изобретению характеризуется низкой токсичностью, высокой энтеральной абсорбцией (высокой биодоступностью), широким спектром лечебного действия и отсутствием заметного побочного действия.
Благодаря ингибирующему действию в отношении ΡΌΕ соединение по изобретению может применяться в медицине и ветеринарии в качестве лечебных средств для лечения сахарного диабета.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения млекопитающих, включая человека, страдающих от вышеуказанного заболевания. Способ включает введение больному млекопитающему терапевтически активного, фармакологически эффективного и переносимого количества соединения по изобретению.
Изобретение также относится к применению соединения по изобретению для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или профилактики указанного заболевания.
Кроме того, соединение по изобретению может быть представлено в виде готового изделия, которое включает упаковочный материал и фармацевтический агент, помещенный в указанный упаковочный материал, причем фармацевтический агент является терапевтически эффективным в качестве антагониста циклонуклеотид-фосфодиэстеразы типа 4 (ΡΌΕ4), который снижает интенсивность симптомов заболевания, опосредованного ΡΌΕ4, а упаковочный материал включает этикетку или вкладыш-инструкцию, на которой указано, что фармацевтический агент используется для профилактики или лечения сахарного
- 3 017282 диабета, причем указанный фармацевтический агент включает соединение по изобретению. С другой стороны, упаковочный материал, этикетка и вкладыш-инструкция в основном идентичны или похожи на обычные упаковочные материалы, этикетки и вкладыши-инструкции для фармацевтических препаратов соответствующего назначения.
Фармацевтические композиции получают способами, которые хорошо известны специалисту в данной области. В качестве фармацевтических композиций соединение по изобретению (активные вещества) используются отдельно или предпочтительно в комбинации с соответствующими фармацевтическими вспомогательными веществами и/или эксципиентами, например в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, микрокапсул, суппозиториев, пластырей (например, таких как трансдерм (ТТ8)), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, в которых содержание активного компонента составляет предпочтительно от 0,1 до 95%, причем благодаря соответствующему подбору вспомогательных веществ и/или эксципиентов можно получить фармацевтическую форму для введения (например, форму для пролонгированного действия или энтеральную форму), пригодную для активного соединения и/или для проявления требуемого действия.
Квалифицированному специалисту известны вспомогательные вещества, эксципиенты, носители, наполнители, разбавители или адъюванты пригодные для получения необходимых фармацевтических составов. Наряду с растворителями, гелеобразующими веществами, основами мазей и другими эксципиентами активных веществ, используются, например, антиоксиданты, диспергирующие вещества, эмульгаторы, консерванты, солюбилизирующие агенты, красители, комплексообразующие вещества и агенты, способствующие проникновению через биологические барьеры.
Введение фармацевтических композиций осуществляют любым общепринятым способом, известным в данной области техники. Типичные примеры пригодных способов введения включают внутривенный, пероральный, назальный, парентеральный, местный, трансдермальный и ректальный способы доставки. Предпочтителен пероральный способ введения.
Фармацевтические композиции получают известными в данной области техники способами. Дозировка активных соединений соответствует дозировке, принятой для ингибиторов ΡΌΕ. При общей терапии (пероральном или внутривенном введении) обычная доза составляет 0,003-3 мг/кг/сут. В другом варианте при общей терапии (пероральном или внутривенном введении) обычная доза составляет 0,03-3 мг/кг/сут.
Биологические испытания.
Циклический АМФ (цАМФ) является вторичным месенджером при ингибировании воспалительных и иммунокомпетентных клеток. Изофермент ΡΌΕ4 широко экспрессируется во многих клетках, принимающих участие в инициации и развитии воспалительных процессов (Н. Тепог и С. 8сйий1, ίη Р1ю5р1юЙ1С51сга5С шЫЬйога, р. 21-40, Т1е НапйЬоок οί 1штипорйагшасо1оду, Асайетк Рге§8, (1996)), а его ингибирование приводит к росту концентрации внутриклеточного цАМФ, а затем к ингибированию клеточной активации (Ι.Ε. 8оипе58 и др., 1ттипорйагтасо1оду, 47, 127-162 (2000)).
В литературе описана противовоспалительная активность ингибиторов ΡΌΕ4, которую определяли ш у|уо на различных моделях животных (М.М. Те1хейа, Т1Р8, 18, 164-170 (1997)). При изучении ингибирования ΡΌΕ4 на клеточном уровне (ш уйго) можно регистрировать множество провоспалительных клеточных ответов. Примерами являются продуцирование супероксидрадикалов нейтрофильными (С. 8с1шй1 и др., Агсй. Ρйа^тасο1., 344, 682-690 (1991)) или эозинофильными (А. На1хе11папп и др., Вгй. 1. Ρйа^тасο1., 114, 821-831 (1995)) гранулоцитами, которое определяют по хемолюминесценции, усиленной люминолом, или по синтезу α-фактора некроза опухоли в моноцитах, макрофагах или дендритных клетках (Сап1пег и др., Вгй. 1. Ρйа^тасο1., 121, 221-231 (1997) и Ρи1тοηа^у Ρйа^тасο1. Тйегар., 12, 377-386 (1999)). Кроме того, о наличии иммуномодулирующей активности у ингибиторов ΡΌΕ4 свидетельствует подавление Т-клеточного ответа, такого как синтез цитокинов или пролиферация (Э.М. Ε88ауаη, Вюсйет. Ρйа^шасο1., 57, 965-973 (1999)). К соединениям, которые ингибируют ΡΌΕ4, относятся такие соединения, которые ингибируют секрецию указанных провоспалительных медиаторов. Следовательно, ингибирование ΡΌΕ4 соединением по изобретению является основным показателем подавления воспалительных процессов.
Методика определения ингибирующей активности в отношении ΡΌΕ4.
ΡΌΕ4Β2 (регистрационный номер в банке генов М97515) любезно предоставлена проф. М. Сопй (Стенфордский Университет, США). Указанную кДНК амплифицировали из исходной плазмиды (рСМУ5) методом ПЦР с использованием праймеров РЬ9 (5'-СССАСССТССАААТААТСААСС-3') и ВЬ10 (5'-АСАСССССАТТАТСТАТССАС-3') и клонировали в вектор рСВ-Вас (фирма 1пуйгодеп, Сгопшдеп, ИЬ).
Рекомбинантный бакуловирус получали методом гомологичной рекомбинации в клетках насекомых 8Е9. Плазмиды экспрессии трансфектировали совместно с Вас-И-В1ие (фирма 1п1годеп, Сгошпдеп, ΝΕ) или Васи1о-Со1й ДНК (фирма Ρйа^ш^ηдеη, Г амбург) по стандартной методике (фирма Ρйа^т^ηдеη, Гамбург). Супернатант, содержащий рекомбинантный вирус (и не содержащий вирус дикого типа), отбирали методом бляшкообразования. Супернатант с высоким титром вируса получали трехкратной ам
- 4 017282 плификацией. ΡΌΕ экспрессировали в клетках 8Е21 при заражении 2х106 клеток/мл при бляшкообразущем числе (ΜΟΙ) от 1 до 10 в бессывороточной среде 8Е900 (фирма Ь1Ге Тсе11по1о§1С5. Ραίδίον. ИК). Клетки культивировали при 28°С в течение 48-72 ч. а затем осаждали центрифугированием при 1000д и 4°С в течение 5-10 мин.
Клетки 8Е21 ресуспендировали при концентрации приблизительно 107 клеток/мл в охлажденном на ледяной бане (4°С) буферном растворе для гомогенизации (20 мМ трис. рН 8.2. следующего состава: 140 мМ №1С1. 3.8 мМ КС1. 1 мМ ЕСТА. 1 мМ МдС12. 1 мМ β-меркаптоэтанол. 2 мМ бензамидин. 0.4 мМ РеГаЫоек. 10 мкМ лейпептин. 10 мкМ пепстатин А. 5 мкМ ингибитор трипсина) и разрушали при действии ультразвука. Гомогенат центрифугировали при 1000д в течение 10 мин и полученный супернатант хранили при -80°С до использования (см. ниже). Содержание белка определяли по методу Бредфорда (фирма ВюВаб. Мишей) при использовании в качестве стандарта БСА.
Активность ΡΌΕ4Β2 ингибировалась указанными соединениями при анализе модифицированным 8РА-методом (анализ с использованием сцинтиллирующих гранул). предложенным фирмой Атегайат Рйагтас1а Вю1есй (см. описание методики Рйо8рйоб1е81ега8е [3Н] сАМР 8РА епхуте ;·ΐδδ;·ιν. собе ТИКО 7090). Анализ проводили в 96-луночных микротитрационных планшетах. Смесь для анализа (100 мкл) содержала 20 мМ трис-буферного раствора (рН 7.4). 0.1 мг/мл БСА (бычий сывороточный альбумин). 5 мМ Мд2+. 0.5 мкМ цАМФ (включая меченый [3Н] цАМФ с уровнем метки приблизительно 50000 имп/мин). 1 мкл раствора анализируемого соединения (при соответствующем разведении в ДМСО) и определенное количество рекомбинантного РОЕ (супернатанта после центрифугирования при 1000д. см. выше). которое обеспечивает 10-20% конверсию цАМФ в указанных условиях. Конечное содержание ДМСО в реакционной смеси (1% об./об.) не оказывало существенного влияния на активность РОЕ. После предварительного инкубирования при 37°С в течение 5 мин в реакционную смесь добавляли субстрат (цАМФ) для инициирования реакции и образцы инкубировали в течение еще 15 мин. затем реакцию останавливали добавлением 50 мкл гранул 8РА. Согласно методике фирмы-изготовителя гранулы предварительно ресуспендировали в воде. а затем суспензию разбавляли водой 1:3 (об./об.). Таким образом. разбавленный раствор содержал 3 мМ ΙΒΜΧ. что обеспечивало полное подавление активности РОЕ. После седиментации гранул (>30 мин) планшеты анализировали с использованием соответствующего люминометра. Ингибирующую активность соединения по изобретению в отношении РОЕ (значения 1С50) определяли по графику зависимости ингибирования от концентрации методом нелинейной регрессии.
Ингибирующая активность соединения по изобретению приведена в табл. А.
Таблица А
Ингибирующая активность в отношении Р0Е4

Claims (2)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение 5-((2В.4аК.10ЬВ)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси-1.2.3.4.4а.10Ь- гексагидрофенантридин-6-ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтических композиций. предназначенных для лечения сахарного диабета.
2. Способ лечения сахарного диабета у пациента. включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества 5-((2В.4аК.10ЬВ)-9-этокси-2-гидрокси-8-метокси-1.2.3.4.4а.10Ьгексагидрофенантридин-6-ил)-1-метил-1Н-пиридин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201000494A 2004-03-03 2005-03-02 Производное гидрокси-6-гетероарилфенантридина и его применение в качестве ингибитора pde4 EA017282B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04004973 2004-03-03
EP04106359 2004-12-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000494A1 EA201000494A1 (ru) 2010-08-30
EA017282B1 true EA017282B1 (ru) 2012-11-30

Family

ID=34921303

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601568A EA014155B1 (ru) 2004-03-03 2005-03-02 Новые гидрокси-8-гетероарилфенантридины и их применение в качестве ингибиторов pde4
EA201000494A EA017282B1 (ru) 2004-03-03 2005-03-02 Производное гидрокси-6-гетероарилфенантридина и его применение в качестве ингибитора pde4

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601568A EA014155B1 (ru) 2004-03-03 2005-03-02 Новые гидрокси-8-гетероарилфенантридины и их применение в качестве ингибиторов pde4

Country Status (29)

Country Link
US (8) US8003798B2 (ru)
EP (2) EP2589599B1 (ru)
JP (2) JP4801039B2 (ru)
KR (2) KR101152488B1 (ru)
CN (6) CN104761545A (ru)
AR (1) AR049319A1 (ru)
AU (1) AU2005219576B2 (ru)
BR (1) BRPI0508321B1 (ru)
CA (1) CA2557752C (ru)
CO (1) CO5700749A2 (ru)
CY (2) CY1114319T1 (ru)
DK (2) DK2589599T3 (ru)
EA (2) EA014155B1 (ru)
ES (2) ES2427256T3 (ru)
HK (4) HK1207635A1 (ru)
HR (2) HRP20130828T1 (ru)
IL (2) IL177073A (ru)
ME (1) ME01955B (ru)
MX (2) MXPA06009695A (ru)
NO (2) NO336538B1 (ru)
NZ (1) NZ549108A (ru)
PL (2) PL2589599T4 (ru)
PT (2) PT2589599E (ru)
RS (2) RS53543B1 (ru)
SG (1) SG182194A1 (ru)
SI (2) SI1723135T1 (ru)
TW (2) TWI404704B (ru)
WO (1) WO2005085225A1 (ru)
ZA (1) ZA200606176B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004019945A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
WO2005077906A1 (en) 2004-02-18 2005-08-25 Altana Pharma Ag Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (pde) 4 inhibitors
PL2589599T4 (pl) 2004-03-03 2015-06-30 Takeda Gmbh Nowe hydroksy-6-heteroarylofenantrydyny i ich zastosowanie jako inhibitorów PDE4
AU2006210231A1 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Nycomed Gmbh Novel 6-pyridylphenanthridines
AU2006219862A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Nycomed Gmbh 6-Heteroaryl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-phenanthridines as PDE-4 inhibitors for the treatment of inflammatory disorders
US7718668B2 (en) * 2005-03-02 2010-05-18 Nycomed Gmbh Salts of 6-heterocycle substituted hexahydrophenanthridine derivatives
MX2009002282A (es) * 2006-09-07 2009-03-20 Nycomed Gmbh Tratamiento de combinacion para diabetes mellitius.
US8013003B2 (en) 2007-05-17 2011-09-06 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Di-substituted amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
WO2009025823A1 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Amgen Inc. Phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2009109525A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Nycomed Gmbh Use of a specific pde4 inhibitor for the treatment and/or prophylaxis of non-alcoholic fatty liver disease
AR074318A1 (es) 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
JP2017503814A (ja) * 2014-01-22 2017-02-02 タケダ ゲー・エム・ベー・ハーＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ 部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息のｐｄｅ４インヒビターを用いた（およびロイコトリエン調節薬と組み合わせて用いた）治療
CN103936661B (zh) * 2014-04-04 2016-08-24 常州大学 一种6-烷基菲啶衍生物的合成方法
MA42519A (fr) * 2015-07-29 2018-06-06 Takeda Gmbh Inhibiteur de la pde4 pour le traitement de la néphropathie diabétique
WO2018037109A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Takeda Gmbh Treatment of nonalcoholic fatty liver disease
CN110573148A (zh) * 2017-03-16 2019-12-13 武田有限公司 特发性肺纤维化的治疗
WO2020113094A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US11292782B2 (en) 2018-11-30 2022-04-05 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
TWI785816B (zh) * 2019-08-30 2022-12-01 國立陽明交通大學 11-芳香基噌啉[2,3-f]菲啶鹽化合物及其製造方法
TWI753296B (zh) * 2019-08-30 2022-01-21 國立陽明交通大學 11-芳香基噌啉[2,3-f]菲啶鹽化合物及其製造方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997035854A1 (de) * 1996-03-26 1997-10-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue in 6-position substituierte phenanthridine
WO2000042019A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
WO2002006270A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-heteroarylphenanthridines
WO2004019944A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027055D0 (en) * 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
CZ290266B6 (cs) 1993-07-02 2002-06-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US6191138B1 (en) 1996-01-31 2001-02-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridines
US6127378A (en) 1996-03-26 2000-10-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridines substituted in the 6 position
JPH1020274A (ja) * 1996-07-05 1998-01-23 Fujitsu Ltd 液晶表示駆動回路及び液晶表示装置
EA001551B1 (ru) 1996-11-11 2001-04-23 Бык Гюльден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх Бензонафтиридины в качестве бронхиальных терапевтических средств
AU6825898A (en) 1997-03-07 1998-09-29 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel tetrazoles
ES2193539T3 (es) 1997-06-03 2003-11-01 Altana Pharma Ag Benzonaftiridinas.
ES2189235T3 (es) 1997-07-25 2003-07-01 Altana Pharma Ag 6-fenilfenantridinas sustituidas.
DE69808099T2 (de) 1997-07-25 2003-05-15 Altana Pharma Ag Substituierte 6-alkylphenanthridine
CA2297923A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel tetrazole-substituted 6-phenyl-pheanathridines as pde inhibitors
CA2309175A1 (en) * 1997-11-04 1999-05-14 Pfizer Products Inc. Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors
DE59904535D1 (de) 1998-05-05 2003-04-17 Altana Pharma Ag Neue Benzonaphtyridin-N-oxide
AU5970199A (en) 1998-08-31 2000-03-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaphthyridine-n-oxides comprising a pde3 and pde4 inhibiting activity
ATE295352T1 (de) 1999-01-15 2005-05-15 Altana Pharma Ag Phenanthridine-n-oxide mit pde-iv hemmender wirkung
PT1147103E (pt) 1999-01-15 2005-08-31 Altana Pharma Ag Fenantridina-n-oxidos com actividade inibitoria de pde-iv
US6534518B1 (en) 1999-01-15 2003-03-18 Altana Pharma Ag Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with PDE-IV inhibiting activity
DE60024581T2 (de) 1999-01-15 2006-08-10 Altana Pharma Ag 6-phenylphenanthridine mit pde-iv hemmender wirkung
IL148807A0 (en) * 1999-10-25 2002-09-12 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Tetrahydrothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
ATE394378T1 (de) 2000-01-11 2008-05-15 Nycomed Gmbh Phenanthridin -n- oxide
DE60125026T2 (de) 2000-03-23 2007-06-28 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
WO2002006238A1 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines
WO2002005616A1 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
US6936622B2 (en) 2001-02-21 2005-08-30 Altana Pharma Ag 6-phenylbenzonaphthyridines
CA2495597A1 (en) 2002-08-17 2004-03-04 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines
WO2004018465A2 (en) 2002-08-17 2004-03-04 Altana Pharma Ag Benzonaphthyridines with pde 3/4 inhibiting activity
WO2004019945A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
RU2247262C2 (ru) 2003-05-19 2005-02-27 Федеральное государственное унитарное предприятие Российский Федеральный Ядерный Центр-Всероссийский Научно-исследовательский институт технической физики им. акад. Е.И. Забабахина (РФЯЦ- ВНИИТФ) Плунжерный насос сверхвысокого давления
WO2005077906A1 (en) 2004-02-18 2005-08-25 Altana Pharma Ag Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (pde) 4 inhibitors
PL2589599T4 (pl) 2004-03-03 2015-06-30 Takeda Gmbh Nowe hydroksy-6-heteroarylofenantrydyny i ich zastosowanie jako inhibitorów PDE4
AR049419A1 (es) 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
US20070191414A1 (en) 2004-03-09 2007-08-16 Altana Pharma Ag Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines
CA2558532A1 (en) 2004-03-10 2005-09-15 Altana Pharma Ag Novel difluoroethoxy-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
EP1725533A1 (en) 2004-03-10 2006-11-29 Altana Pharma AG Novel thio containing hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
US20070185149A1 (en) 2004-03-10 2007-08-09 Altana Pharma Ag Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibtors
US7718668B2 (en) 2005-03-02 2010-05-18 Nycomed Gmbh Salts of 6-heterocycle substituted hexahydrophenanthridine derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997035854A1 (de) * 1996-03-26 1997-10-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue in 6-position substituierte phenanthridine
WO2000042019A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
WO2002006270A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-heteroarylphenanthridines
WO2004019944A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RS53543B1 (en) 2015-02-27
EP2589599B1 (en) 2014-06-25
US20080167301A1 (en) 2008-07-10
NO20141541L (no) 2006-09-19
TWI404704B (zh) 2013-08-11
US9962377B2 (en) 2018-05-08
AU2005219576A1 (en) 2005-09-15
HK1207635A1 (en) 2016-02-05
KR20060135837A (ko) 2006-12-29
CN104761545A (zh) 2015-07-08
PL2589599T4 (pl) 2015-06-30
DK2589599T3 (da) 2014-10-06
TW201124381A (en) 2011-07-16
MXPA06009695A (es) 2007-03-26
EP1723135A1 (en) 2006-11-22
CA2557752A1 (en) 2005-09-15
US9149479B2 (en) 2015-10-06
TW200540158A (en) 2005-12-16
EA014155B1 (ru) 2010-10-29
CN102295634A (zh) 2011-12-28
DK1723135T5 (da) 2013-09-16
CN1922170A (zh) 2007-02-28
ES2505473T3 (es) 2014-10-10
US20110257221A1 (en) 2011-10-20
HK1214812A1 (zh) 2016-08-05
AU2005219576B2 (en) 2011-06-30
US20140073636A1 (en) 2014-03-13
MX341474B (es) 2016-08-19
KR20120006080A (ko) 2012-01-17
EP2589599A1 (en) 2013-05-08
US8883818B2 (en) 2014-11-11
CA2557752C (en) 2012-10-02
IL221323A0 (en) 2012-09-24
US8318944B2 (en) 2012-11-27
JP5193320B2 (ja) 2013-05-08
NO20064221L (no) 2006-09-19
PL1723135T3 (pl) 2013-11-29
SI1723135T1 (sl) 2013-10-30
IL177073A (en) 2013-04-30
NO338326B1 (no) 2016-08-08
EA201000494A1 (ru) 2010-08-30
US8003798B2 (en) 2011-08-23
PL2589599T3 (pl) 2015-04-30
HRP20130828T1 (en) 2013-09-30
CN104803974A (zh) 2015-07-29
SI2589599T1 (sl) 2014-10-30
RS52916B (en) 2014-02-28
HK1208865A1 (en) 2016-03-18
JP4801039B2 (ja) 2011-10-26
CN104803973A (zh) 2015-07-29
AR049319A1 (es) 2006-07-19
ME01955B (me) 2015-05-20
CY1114319T1 (el) 2016-08-31
CY1115536T1 (el) 2017-01-04
HK1208447A1 (en) 2016-03-04
KR101152439B1 (ko) 2012-07-06
JP2011074094A (ja) 2011-04-14
WO2005085225A1 (en) 2005-09-15
ES2427256T3 (es) 2013-10-30
NZ549108A (en) 2010-06-25
DK1723135T3 (da) 2013-09-02
PT1723135E (pt) 2013-08-29
BRPI0508321A (pt) 2007-07-24
US20150352096A1 (en) 2015-12-10
JP2007526283A (ja) 2007-09-13
BRPI0508321B1 (pt) 2018-02-06
SG182194A1 (en) 2012-07-30
ZA200606176B (en) 2008-03-26
IL177073A0 (en) 2006-12-10
US20130045974A1 (en) 2013-02-21
EA200601568A1 (ru) 2007-02-27
TWI372750B (en) 2012-09-21
PT2589599E (pt) 2014-09-02
HRP20140892T1 (hr) 2014-11-07
CO5700749A2 (es) 2006-11-30
US20110257169A1 (en) 2011-10-20
US20160279120A1 (en) 2016-09-29
US20150119389A1 (en) 2015-04-30
US8455653B2 (en) 2013-06-04
NO336538B1 (no) 2015-09-21
KR101152488B1 (ko) 2012-07-02
US8324391B2 (en) 2012-12-04
EP1723135B1 (en) 2013-06-19
CN104817534A (zh) 2015-08-05
US9387205B2 (en) 2016-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017282B1 (ru) Производное гидрокси-6-гетероарилфенантридина и его применение в качестве ингибитора pde4
JP4555684B2 (ja) Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
US8119627B2 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of 17beta-HSD3
EP1870405A1 (en) Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
NO323395B1 (no) Substituerte glutarimider som er inhibitorer av IL-12-produksjonen, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt legemidler inneholdende forbindelsene.
JP2005538138A (ja) Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピリダジノン誘導体
WO2019170150A1 (zh) 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用
TW200822924A (en) Pyrazoline compounds
JP4219554B2 (ja) ベンゾフラン誘導体
EP2382215B1 (fr) Dérivés de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique
EA015376B1 (ru) СОЛИ ПРОИЗВОДНЫХ 6-ГЕТЕРОАРИЛ-(1,2,3,4,4a,10b)-ГЕКСАГИДРОФЕНАНТРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
JP2010517958A (ja) ＰＤＥ５インヒビターとして有用な６−ベンジル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン化合物
JP2022548250A (ja) 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
US20230257410A1 (en) Phenothiazine derivatives and uses thereof
US20240150285A1 (en) Modulators of complex i
US20220016108A1 (en) Quinolines that modulate serca and their use for treating disease
UA100019C2 (en) Pyrazolone derivatives as pde4 inhibitors
KR20180030706A (ko) 용해성 에폭사이드 하이드롤라제 저해제로서 아다만틸우레아의 유사체
EP0966462B1 (en) Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
US11712434B2 (en) Compound having anti-cancer effect, and preparation method therefor and use thereof
JP4778449B2 (ja) Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体
CN107973780B (zh) 一种取代的烯烃类化合物及其制备方法和用途
CN114375193B (zh) 甲状腺激素受体β激动剂化合物
EP1383761B1 (fr) Phenyl- et pyridyl-pipéridines avec une activité du tnf
TW202404976A (zh) 雙官能基化合物及包含該雙官能基化合物之醫藥組成物，及其用於製備治療雄激素受體相關疾病之藥物的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU