EA015376B1 - СОЛИ ПРОИЗВОДНЫХ 6-ГЕТЕРОАРИЛ-(1,2,3,4,4a,10b)-ГЕКСАГИДРОФЕНАНТРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents

СОЛИ ПРОИЗВОДНЫХ 6-ГЕТЕРОАРИЛ-(1,2,3,4,4a,10b)-ГЕКСАГИДРОФЕНАНТРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Download PDF

Info

Publication number
EA015376B1
EA015376B1 EA200701817A EA200701817A EA015376B1 EA 015376 B1 EA015376 B1 EA 015376B1 EA 200701817 A EA200701817 A EA 200701817A EA 200701817 A EA200701817 A EA 200701817A EA 015376 B1 EA015376 B1 EA 015376B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dimethoxypyridin
methoxy
ethoxy
compounds
hexahydrophenanthridin
Prior art date
Application number
EA200701817A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701817A1 (ru
Inventor
Ульрих Каутц
Маттиас Вебель
Кристиан Шойфлер
Рольф-Петер Хуммель
Original Assignee
Никомед Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Никомед Гмбх filed Critical Никомед Гмбх
Publication of EA200701817A1 publication Critical patent/EA200701817A1/ru
Publication of EA015376B1 publication Critical patent/EA015376B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/05—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing at least two sulfo groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

Изобретение относится к солям производных 6-гетероарил-(1,2,3,4,4а,10b)-гексагидрофенантридина, являющихся PDE4 ингибиторами, которые могут быть применены в фармацевтической промышленности при производстве фармацевтических композиций для лечения, например, заболеваний дыхательных путей, сахарного диабета, псориаза или атопической экземы.

Description

Изобретение относится к солям активных соединений, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности для производства фармацевтических композиций.
Известный технический уровень
В публикациях \УО 99/57118 и \УО 02/05616 описаны 6-алкилфенилфенантридины в качестве ΡΌΕ4 ингибиторов.
В публикации \УО 99/05112 описаны замещенные 6-алкилфенилфенантридины в качестве бронхиальных лекарственных средств.
В публикации ЕР 0490823 описаны производные дигидроизохинолина, которые могут быть применены при лечении астмы.
В публикации \УО 00/42019 описаны 6-арилфенантридины в качестве ΡΌΕ4 ингибиторов.
В публикации \УО 02/06270 описаны 6-гетероарилфенантридины в качестве ΡΌΕ4 ингибиторов.
В публикации \УО 97/35854 описаны фенантридины, замещенные в 6-положении в качестве ΡΌΕ4 ингибиторов.
В публикациях XV О 2004/019944 и XV О 2004/019945 описаны гидроксизамещенные 6фенилфенантридины в качестве ΡΌΕ4 ингибиторов.
В публикации XVО 2005/085225 описаны производные гидрокси-6-гетероарилфенантридинов в качестве активных соединений, которые включены в настоящее изобретение.
Описание изобретения
При создании изобретения было установлено, что новые соли производных 6гетероарил(1,2,3,4,4а,10Ь)гексагидрофенантридина (например, соли свободных активных оснований), описанные ниже более детально, имеют неожиданные и особенно преимущественные свойства.
Так, изобретение относится в первом объекте к следующим солям:
гидратная форма гидрохлорида (2В,4аК,10ЬВ)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ола;
кристаллическая гидратная форма гидрохлорида (2В,4аК,10ЬВ)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ола;
эдисилат (2В,4аК,10ЬВ)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин-2-ола;
эсилат (2В,4аК, 10ЬВ)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин-2-ола;
гидробромид (2В,4аК,10ЬВ)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин-2-ола и тозилат (2В,4аК,10ЬВ)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин-2-ола.
Специалистам в данной области техники известно, что соединения могут, например, при выделении в кристаллической форме содержать различные количества растворителей. Изобретение поэтому включает также все сольваты и, в частности, все гидраты соединений по настоящему изобретению.
Изобретение включает, кроме того, все возможные таутомерные формы соединений по настоящему изобретению в чистой форме, а также в виде любых их смесей.
Изобретение включает, кроме того, все возможные полиморфные формы соединений по настоящему изобретению в чистой форме, а также в виде любых их смесей.
Соединения по настоящему изобретению и их исходные соединения могут быть получены, например, с помощью методик, описанных в следующих примерах, или аналогично или подобно методам получения, описанным в публикации XVО 2005/085225 (РСТ/ЕР 2005/050931), которая включена в объем данного изобретения.
Соли получают растворением свободного соединения в подходящем растворителе (например, кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, или эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как этанол или изопропанол), который содержит необходимую кислоту или основание или к которому необходимая кислота или основание затем добавляются. Соли получают фильтрованием, переосаждением, осаждением нерастворителем (осадителем) или выпариванием растворителя. Полученные соли могут быть посредством подщелачивания или подкисления превращены в свободные соединения, которые, в свою очередь, могут быть превращены в соли. Таким путем фармакологически неприемлемые соли могут быть превращены в фармакологически приемлемые соли.
Необязательно соли по настоящему изобретению могут быть превращены в соответствующем растворителе путем добавления соответствующего основания в свободные соединения, которые могут быть выделены с применением общеизвестных методов.
Сольваты или, в частности, гидраты соединений по настоящему изобретению могут быть получены стандартным методом, например, в присутствии соответствующего растворителя. Гидраты могут быть получены из воды или из смеси воды с полярными органическими растворителями (например, спиртами,
- 1 015376 а именно метанолом, этанолом или изопропанолом, или кетонами, например ацетоном).
Соответственно превращения, упоминаемые в настоящем изобретении, могут осуществляться аналогично или подобно методам, известным специалистам в области техники.
Специалистам в данной области техники благодаря их профессиональным знаниям или на основе синтетических схем, показанных и представленных в описании данного изобретения, известно, как найти другие возможные пути синтеза соединений по настоящему изобретению. Все эти другие возможные синтетические схемы также включены в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится также к промежуточным соединениям, включая их соли, методы и способы, применяемые в синтезе соединений по настоящему изобретению.
При детальном описании изобретения объем настоящего изобретения не лимитируется только этими описанными характеристиками или вариантами. Специалистам в данной области техники также должно быть очевидным, что модификации, аналоги, варианты, выводы, гомологизации и адаптации к описанному изобретению могут быть сделаны на основе знаний известного уровня техники, особенно на основе раскрытия (например, явного, подразумеваемого или присущего раскрытия) настоящего изобретения, не выходя за рамки сущности и объема настоящего изобретения, определяемого объемом формулы изобретения.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объем.
Любые или все соединения по настоящему изобретению, отмеченные как конечные соединения в следующих примерах, являются предпочтительным объектом по настоящему изобретению.
В примерах сокращения обозначают следующие понятия: т.пл. - температура плавления, ч - час(ы), мин - минуты, К.£ относится к фактору удерживания в тонкослойной хроматографии, т.сп. - точка спекания, ЭФ - эмпирическая формула, ММ - молекулярная масса, МС - масс-спектр, М - молекулярный ион, найд. - найденная величина, вычисл. - вычисленная величина, другие аббревиатуры имеют значения, общеизвестные специалисту в данной области техники.
Согласно принятой в стереохимии практике символы К8 и 8К используются для обозначения специфической конфигурации каждого из хиральных центров рацемата. Более конкретно, например, (2К8,4аК8,10ЬК8) обозначает рацемат (рацемическую смесь), включающий один энантиомер, имеющий конфигурацию (2К,4аК,10ЬК), и другой энантиомер, имеющий конфигурацию (28,4а8,10Ь8).
Примеры
Конечные соединения.
Исходя из соответствующих свободных оснований, отмеченных ниже (соединения 2-17), и приемлемой кислоты, соответствующие соли могут быть получены, например, согласно следующему общему методу, или аналогично, или подобно ему.
Около 1 г свободного основания растворяют в приблизительно 10 мл соответствующего растворителя при комнатной или повышенной температуре. К этому раствору прибавляют сразу все количество (1,1 экв.) соответствующей кислоты при перемешивании. Смесь перемешивают в течение ночи, при этом происходит выпадение соли. Соль отфильтровывают, промывают приблизительно 2 мл соответствующего растворителя и высушивают в вакууме в течение ночи при температуре около 50°С. Подходящие растворители могут включать, без ограничения, органические растворители, такие как, например, низшие спирты (например, метанол, этанол, изопропанол и им подобные), эфирные растворители (например, ТГФ, диоксан диэтиловый эфир и им подобные) или кетонные растворители (например, ацетон или метилизобутилкетон), а также смеси органических растворителей, или их смеси с водой, или воду, с нагреванием или без него.
Так, например, могут быть использованы в случае хлористо-водородной кислоты или бромистоводородной кислоты эфирные, спиртовые или кетонные растворители (например, диоксан, ТГФ, диэтиловый эфир, метанол, этанол, изопропанол, метилизобутилкетон или подобные им) или в случае органических кислот, таких как, например, фумаровая кислота, винная кислота, 2-оксоглутаровая кислота или сульфоновая кислота и им подобных, - кетонный растворитель (например, ацетон или метилизобутилкетон), эфирный растворитель (например, ТГФ) или спиртовой растворитель (например, изопропанол).
Показательный пример.
Гидробромид (2К,4аК,10ЬК)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин-2-ола.
(2К,4аК,10ЬК)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ол (1,2 г; 2,9 ммоль) растворяют в 7,2 мл 4-метил-2-пентанона. Раствор нагревают до 60°С и добавляют 350 мкл (3,05 ммоль) водного раствора НВг (47%-ный). После кристаллизации суспензию перемешивают в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают и высушивают, получая 1,38 г (выход 97%) названного в заголовке соединения (т.пл.: 163°С).
Следующий показательный пример.
Гидрохлорид (2К,4аК,10ЬК)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин-2-ола.
(2К,4аК.,10ЬК)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ол (1,5 г; 3,6 ммоль) растворяют в 9 мл 2-пропанола. Раствор нагревают до 60°С и добавляют
- 2 015376
760 мкл (3,8 ммоль) НС1 (концентрация 5 моль/л в 2-пропаноле). Раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. В раствор для затравки вносят несколько кристаллов названного в заголовке соединения. После кристаллизации суспензию перемешивают в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают и высушивают, получая 0,3 г (выход 19%) названного в заголовке соединения (т.пл.: 164°С).
Следующий показательный пример.
Этандисульфонат (2К,4аК, 10ЬК)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин-2-ола.
(2К,4аК,10ЬК)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ол (1,2 г; 2,9 ммоль) растворяют в 8,2 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревают до 50°С и добавляют 580 мг (3,05 ммоль) этандисульфоновой кислоты. После кристаллизации добавляют 1 мл этанола и суспензию перемешивают в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают и высушивают, получая 1,35 г (выход 77%) названного в заголовке соединения (т.пл.: 233°С).
Следующий показательный пример.
Этансульфонат (2К,4аК,10ЬК)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин-2-ола.
(2К,4аК,10ЬК)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ол (1,5 г; 3,64 ммоль) растворяют в 9 мл 4-метил-2-пентанона. Раствор нагревают до 50°С и добавляют 312 мкл (3,82 ммоль) этансульфоновой кислоты. После кристаллизации добавляют 3 мл 4метил-2-пентанона и суспензию перемешивают в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают и высушивают, получая 1,78 г (выход 94%) названного в заголовке соединения (т.пл.: 216°С).
Следующий показательный пример.
Тозилат (2К,4аК,10ЬК)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ола.
(2К,4аК,10ЬК)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ол (1,5 г; 3,6 ммоль) растворяют в 9 мл 2-пропанола. Раствор нагревают до 60°С и добавляют 723 мг (3,8 ммоль) п-толуолсульфокислоты. Раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Из части раствора выделяют кристаллы для затравки и вносят их в оставшийся раствор. Кристаллы отфильтровывают и высушивают, получая 1,98 г (выход 94%) названного в заголовке соединения (т.пл.: 218°С).
Необязательно все перечисленные выше соли могут быть переведены в соответствующем растворителе с добавлением соответствующего основания в свободные соединения, которые могут быть выделены с использованием общеизвестных методов.
Свободные основания.
1. (2К8,4аК8,10ЬК8)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ол.
423 мг (2К8,4аК8,10ЬК8)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-илового эфира уксусной кислоты (соединение 18) растворяют в 1 мл дихлорметана и 9 мл метанола, затем добавляют 152 мг карбоната цезия и общий раствор перемешивают в течение 19 ч. Реакционную смесь абсорбируют на силикагеле и очищают с помощью ускоренной хроматографии, получая 229 мг названного в заголовке соединения в виде бесцветной пены.
ЭФ: С23Н28М2О5; ММ: вычисл.: 412,49; МС: найден.: 413,3 (МН+).
Исходя из соответствующих сложных эфиров соединений, которые упомянуты или непосредственно описаны ниже (соединения 19-32), были получены следующие соединения с использованием метода, описанного для получения соединения 1, или аналогичного, или подобного ему.
2. (2К,4аК,10ЬК)-6-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ол.
Исходя из соединения 22, названное в заголовке соединение было получено методом, аналогичным методу, описанному для получения соединения 1.
ЭФ: С22Н27^О5; ММ: вычисл.: 413,48; МС: найден.: 414,3.
3. (2К,4аК,10ЬК)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ол.
Исходя из соединения 25, названное в заголовке соединение было получено методом, аналогичным методу, описанному для получения соединения 1.
Альтернативно, названное в заголовке соединение может быть получено с помощью хроматографического разделения соответствующего рацемата (соединение 1) с использованием колонки, как описано далее в конце раздела.
ЭФ: С23Н2^2О5; ММ: вычисл.: 412,49; МС: найден.: 413,3.
Хроматографическое разделение.
Альтернативно описанным выше синтетическим методам энантиомерно чистые соединения могут быть получены из соответствующих рацематов с помощью хроматографического разделения, которое может быть проведено с использованием одной или более следующих хиральных колонок:
- 3 015376
СШКАЬРАК® ΆΌ-Η 5 мкм (250x20 мм), 25°С, гептан/2-пропанол/диэтиламин в соотношении 90:10:0,1; 20 мл/мин, детектирование при 340 нм;
СШКЛЬРЛК® ЛЭ 20 мкм (285x110 мм), 30°С, ацетонитрил/изопропанол в соотношении 95:5; 570 мл/мин, детектирование при 250 нм или 280 нм;
СШКАЬРАК® АО 20 мкм (250x50 мм), комнатная температура, гептан/изопропанол в соотношении 95:5, 120 мл/мин, детектирование при 330 нм или
СШКАЬРАК® 50801 20 мкм (250x50 мм), 25°С, метанол, 120 мл/мин, детектирование при 330 нм.
4. (2КЗ,4аКЗ, 10ЬКЗ)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-иловый эфир уксусной кислоты.
1,67 г пентахлорида фосфора суспендируют 5 мл дихлорметана и добавляют 1,227 г сырого (1КЗ,3КЗ,4К8)-4-{[1-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)метаноил]амино}-3-(3-этокси-4-метоксифенил)циклогексилового эфира уксусной кислоты (соединение А1), растворенного в 15 мл дихлорметана, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют 20 мл триэтиламина, а затем осторожно вносят 10 мл воды при энергичном перемешивании. Органический слой отделяют, концентрируют и очищают сырой продукт с помощью ускоренной хроматографии, получая 715 мг названного в заголовке соединения.
ЭФ: С25Н30Ы2О6; ММ: вычисл.: 454,53; МС: найден.: 455,2 (МН+).
Исходя из соответствующих соединений, которые упомянуты или непосредственно описаны ниже, были получены следующие соединения с использованием метода, описанного для получения соединения 18, или аналогичного, или подобного ему. Если необходимо, может быть проведена реакция циклизации в присутствии каталитического количества кислоты Льюиса, такой как, например, тетрахлорид олова.
5. (2К,4аК,10ЬК)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-иловый эфир уксусной кислоты.
ЭФ: С25Н30Ы2О6; ММ: вычисл.: 454,53; МС: найден.: 455,3.
Исходные материалы.
(1КЗ,3КЗ,4К8)-4-{[1-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)метаноил]амино}-3-(3-этокси-4-метоксифенил)циклогексиловый эфир уксусной кислоты.
555 мг 2,6-диметоксиникотиновой кислоты и 581 мг гидрохлорида Ν-3τη3-Ν'-(3диметиламинопропил)карбодиимида загружают в колбу в атмосфере аргона. Затем в колбу вносят растворы 778 мг (1КЗ,3КЗ,4К8)-4-амино-3-(3-этокси-4-метоксифенил)циклогексилового эфира уксусной кислоты (соединение Б1) и 2 мг 4-диметиламинопиридина в дихлорметане, после чего раствор перемешивают в течение 1 ч при 40°С, а затем дополнительно в течение 42 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливают добавлением 5 мл воды. После фазового разделения органический слой промывают 2,5 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната калия. Затем органический слой высушивают над сульфатом магния и удаляют растворитель, получая 1,227 г сырого названного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ММ: вычисл.: 472,54; МС: найден.: 473,1.
Промышленное применение
Соединения по изобретению обладают фармакологическими свойствами, которые делают их промышленно применимыми. В качестве селективных ингибиторов циклической нуклеотид фосфодиэстеразы (РЭЕ) (конкретно типа 4) они пригодны, с одной стороны, в качестве бронхиальных лекарственных средств (для лечения обструкции дыхательных путей вследствие их расширительного, а также респираторного действия) и для устранения эректильной дисфункции вследствие васкулярного расширительного действия, а с другой стороны, особенно для лечения болезней, в частности, воспалительного характера, например болезней дыхательных путей (профилактика астмы), кожных заболеваний, кишечных заболеваний, глазных болезней, заболеваний ЦНС, заболеваний суставов, которые опосредуются медиаторами, такими как гистамин, РАЕ (фактор активации тромбоцитов), производные арахидоновой кислоты, такие как лейкотриены и простагландины, цитокины, интерлейкины, хемокины, α-, β - и γ-интерфероны, фактор некроза опухолей (ΤΝΕ) или свободные кислородные радикалы и протеазы. В этом аспекте соединения по изобретению обладают низкой токсичностью, хорошей энтеральной абсорбцией (высокой биосовместимостью), широким спектром терапевтического применения и отсутствием значительных побочных эффектов.
Благодаря РИЕ-ингибирующим свойствам соединения по изобретению могут быть использованы в медицине и ветеринарии в качестве лекарственных средств, например, для лечения и профилактики следующих заболеваний: острые и хронические заболевания дыхательных путей (в частности, воспалительных и вызываемых аллергенами) различной природы (бронхиты, аллергические бронхиты, бронхиальная астма, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРИ)); дерматозы (в частности, пролиферативного, воспалительного и аллергического типа), такие как псориаз (уи1дал8), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопическая экзема, себорейная экзема, простой хронический лишай, солнечный ожог, зуд в аногенитальной области, гнездная аллопеция, гипертрофические рубцы, дисковидная красная волчанка, фолликулярная и широкораспространенная пиодермия, эндогенозные и эксоге
- 4 015376 нозные угри, розовые угри и другие пролиферативные, воспалительные и аллергические кожные заболевания; болезни, основанные на повышенном выделении ΤΝΡ и лейкотриенов, например болезни артритического типа (ревматоидный артрит, ревматоидный спондилез, остеоартрит и другие артритические состояния), болезни иммунной системы (СПИД, рассеянный склероз), имплантат против хозяина, отторжение аллотрансплантата, различные виды шока (септический шок, эндотоксический шок, грамнегативный сепсис, синдром токсического шока и ΆΚΌ8 (синдром респираторного дистресса взрослых)), а также воспаления, возникающие в желудочно-кишечном тракте (болезнь Крона и язвенный колит); заболевания, вызываемые аллергическими и/или хроническими ложными иммунологическими реакциями в области верхних дыхательных путей (глотка, нос) и соседних областей (параназальные пазухи, глаза), такие как аллергический ринит/синусит, хронический ринит/синусит, аллергический конъюнктивит, а также назальный полип; но, кроме того, болезни сердца, которые можно лечить ΡΌΕ ингибиторами, такие как сердечная недостаточность, или болезни, которые можно лечить, используя тканерелаксантное действие ΡΌΕ ингибиторов, такие как, например, эректильная дисфункция или колики почек и мочеточников, вызываемые камнями в почках. Кроме того, соединения по изобретению применимы в лечении несахарного диабета и состояний, связанных с церебральным метаболическим ингибированием, таким как старческие церебральные состояния, старческая деменция (болезнь Альцгеймера), ухудшение памяти, связанное с болезнью Паркинсона, мультиинфарктная деменция; а также болезни центральной нервной системы, такие как депрессии или атеросклеротическая деменция; а также когнитивные нарушения. Еще дополнительно, соединения по изобретению применимы при лечении сахарного диабета, лейкемии и остеопороза.
В контексте присущих им свойств, функций и возможностей применения, отмеченным в связи с этим, ожидается, что соединения по настоящему изобретению будут характеризоваться ценными и желательными эффектами, такими как, например, любые целебные эффекты, связанные с их терапевтической и фармацевтической пригодностью.
Соединения по данному изобретению, особенно, когда они находятся в кристаллической форме, должны, как ожидается, иметь необходимые физико-химические свойства, которые могут оказывать положительное действие, например, на стабильность, (например, без ограничения, на термическую или гигроскопическую стабильность или им подобную), а также на химический и фармацевтический процесс изготовления, формирование и механическую обработку по коммерческой шкале.
Настоящее изобретение предлагает соединения по данному изобретению в кристаллической форме.
Настоящее изобретение предлагает также соединения по данному изобретению, выделенные в очищенной или субочищенной форме, например, такой как более чем приблизительно 50%, более определенно около 60%, более определенно около 70%, более определенно около 80%, более определенно около 90%, более определенно около 95%, более определенно около 97%, более определенно около 99% чистоты по определению с помощью известных из уровня техники методов.
Настоящее изобретение предлагает также соединения по данному изобретению в фармацевтически приемлемой форме.
Настоящее изобретение предлагает также соединения по данному изобретению в твердых или жидких фармацевтически приемлемых дозированных формах, в частности твердых дозированных оральных формах, таких как таблетки и капсулы, а также суппозитории и другие фармацевтически дозированные формы.
Изобретение далее относится к способу лечения млекопитающих, включая человека, страдающих от одной из названных выше болезней. Способ заключается во введении в организм больного млекопитающего фармакологически активного, терапевтически эффективного и толерантного количества одного или более соединений по изобретению.
Изобретение далее относится к соединениям по изобретению для применения в лечении и/или профилактике заболеваний, в частности заболеваний, отмеченных выше.
Изобретение также относится к применению соединений по изобретению для получения фармацевтических композиций, применяемых для лечения и/или профилактики заболеваний, отмеченных выше.
Изобретение также относится к применению соединений по изобретению для получения фармацевтических композиций для лечения заболеваний, модулируемых фосфодиэстеразами, в частности, ΡΌΕ4модулируемых заболеваний, таких как, например, заболевания, упомянутые в описании настоящего изобретения, или заболевания, которые очевидны или известны специалистам в области техники.
Изобретение также относится к применению соединений по изобретение для получения фармацевтических композиций, обладающих ΡΌΕ4 ингибирующей активностью.
Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям для лечения и/или профилактики упомянутых выше заболеваний, включающим одно или более соединений по изобретению.
Изобретение, кроме того, относится еще к композициям, включающим одно или более соединений по изобретению и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или наполнители.
Изобретение, кроме того, относится еще к композициям, включающим одно или более соединений по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Названные композиции могут быть применены в терапии, такой как, например, лечение, предотвращение или улучшение состояния при одной или более из вышеназванных болезней.
- 5 015376
Изобретение, кроме того, в еще большей степени относится к фармацевтическим композициям по изобретению, обладающим ΡΌΕ, в частности ΡΌΕ4 ингибирующей активностью.
Дополнительно, изобретение относится к промышленному изделию (предмету изготовления), включающему пакетированный материал и фармацевтический агент, содержащийся внутри названного пакетированного материала, где фармацевтический агент является терапевтически эффективным против воздействия циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы типа 4 (ΡΌΕ4) для улучшения симптомов РИЕ4-опосредуемой болезни, и где пакетируемый материал включает этикетку или вкладыш, в котором указано, что фармацевтический агент применяется для профилактики или лечения РИЕ4-опосредуемых болезней, и где названный фармацевтический агент включает одно или более соединений формулы 1 по изобретению. Пакетируемый материал, этикетка и пакетный вкладыш в целом идентичны или имеют сходство со стандартными пакетируемыми материалами, этикетками и пакетными вкладышами для лекарственных препаратов, имеющих родственное применение.
Фармацевтические композиции получают при помощи методов, хорошо известных вообще и хорошо знакомых специалистам в данной области техники. В качестве фармацевтических композиций соединения по изобретению (=активные соединения) применяются либо отдельно, либо предпочтительно в комбинации с соответствующими вспомогательными веществами и/или наполнителями, например в форме таблеток, таблеток в оболочке, капсул, каплетов, суппозиториев, пластырей (например, в виде ТТ8), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, при этом содержание активного компонента преимущественно составляет от 0,1 до 95%, причем посредством соответствующего подбора вспомогательных веществ и/или наполнителей можно получить форму для фармацевтического введения, точно соответствующую активному компоненту, и/или необходимому началу действия препарата (например, форму пролонгированного действия или кишечную форму).
Вспомогательные вещества и наполнители, носители, связующие вещества, растворители или адъюванты, которые соответствуют необходимым фармацевтическим препаратам, известны каждому специалисту в данной области техники на основании его профессионального опыта. В дополнение к растворителям, гельформирующим агентам, основам для мазей и другим активным наполнителям могут быть использованы, например, антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, регуляторы вкуса, консерванты, солюбилизаторы, красители, комплектующие агенты или промоторы пропитки.
Введение фармацевтических композиций по изобретению может быть проведено согласно любой общепринятой в области техники модели. Примеры, иллюстрирующие соответствующие методы введения, включают внутривенное, оральное, назальное, парентеральное, топическое, трансдермальное и ректальное введение. Оральное введение является предпочтительным.
Для лечения дыхательных путей соединения по изобретению предпочтительно вводятся также посредством ингаляции в виде аэрозоля. При этом аэрозольные частицы твердых, жидких или смешанных композиций имеют диаметр предпочтительно от 0,5 до 10 мкм, преимущественно от 2 до 6 мкм.
Аэрозольное введение может быть проведено, например, при помощи распылителя под давлением или акустического ультразвукового распылителя, но преимущественно с помощью газа-вытеснителя в аэрозольной упаковке или введением без использования газа-вытеснителя микронизированных активных соединений из ингаляционной капсулы.
В зависимости от используемой ингаляционной системы в дополнение к активным соединениям вводимые формы содержат нужные наполнители, такие как, например, пропелленты (например, Рпдеп в случае дозируемых аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, отдушки, наполнители (например, лактозу в случае порошковых ингаляторов) или, если необходимо, другие активные соединения.
Для ингаляций имеется большое число приборов, с помощью которых аэрозоли с оптимальным размером частиц можно генерировать и вводить, используя такую ингаляционную технику, которая является подходящей для пациента. В дополнение к использованию адаптеров (спейсеры, экспандеры), грушевидных контейнеров (например, №Ьи1а1от®, Уо1ишайе®) и автоматических приборов, имитирующих струю пульверизатора (Аи1ойа1ет®), для дозируемых аэрозолей, в частности в случае порошковых ингаляторов, известен ряд технических растворов (например, О18кйа1ег®, РоШбЬк®. ТитЬойа1ег® или ингаляторы, описанные в ЕР 0505321), при использовании которых может быть достигнуто оптимальное введение активного соединения.
Для лечения дерматозов соединения по изобретению вводят, в частности, в форме таких фармацевтических композиций, которые соответствуют топическому применению. Для получения фармацевтических композиций соединения по изобретению (=активные соединения) предпочтительно смешиваются с соответствующими фармацевтическими вспомогательными соединениями и далее дополнительно обрабатываются с получением соответствующих фармацевтических композиций. Подходящими фармацевтическими композициями являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, спреи, масла, мази, жирные мази, кремы, пасты, гели или растворы.
Фармацевтические композиции по изобретению получают известными методами. Дозирование активных соединений осуществляют в количествах, стандартных для ΡΌΕ ингибирования. Так, топически
- 6 015376 применяемые формы (такие, как мази) для лечения дерматозов содержат активные соединения в концентрациях, например, от 0,1 до 99%. Доза для введения посредством ингаляции обычно составляет от 0,01 до 3 мг в день. Обычная доза для систематической терапии (перорально или внутривенно) составляет от 0,003 до 3 мг/кг в день. В другом варианте доза для введения посредством ингаляции составляет от 0,1 до 3 мг в день, а доза в случае систематической терапии (перорально или внутривенно) составляет от 0,03 до 3 мг/кг в день.
Биологические исследования.
Второй мессенджер циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) хорошо известен для ингибирования воспалительных и иммунокомпетентных клеток. ΡΌΕ4 изофермент широко экспрессирует в клетках, включенных в инициирование и распространение воспалительных заболеваний (Н. Тепог и С. 8сйий!, в Р1ю5р1юб1С51сга5С 1пЫЬйог8, 21-40, Т1с НапйЬоок оГ 1ттипорйагтасо1о§у, Асайстк Ргсзз, 1996), это ингибирование приводит к увеличению концентрации внутриклеточного цАМФ и таким образом ингибирует клеточную активность (Ι.Ε. §оипс88 с! а1., 1ттипорйагтасо1о§у, 47: 127-162, 2000).
Противовоспалительный потенциал ΡΌΕ4 ингибиторов в условиях ш у1уо описан на различных моделях животных (М.М. Тс1хс1га, Т1Р8 18: 164-170, 1997). Для определения ΡΌΕ4 ингибирования на клеточном уровне (1п уйго) может быть исследован большой ряд провоспалительных реакций. Примером может служить продуцирование нейтрофильных (С. 8сйий! с! а1., Лгсй. Рйагтасо1. 344: 682-690, 1991) или эозинофильных (А. На1хс1тапп с! а1., Вгй. 1. Рйагтасо1. 114: 821-831, 1995) гранулоцитов, которое может быть измерено в виде усиленной светом хемилюминесценции, или синтез α-фактора некроза опухоли в моноцитах, макрофагах или дентритных клетках (Оап!псг с! а1., Вгй. 1. РНагтасо1. 121: 221-231, 1997, апй Ри1топагу Рйагтасо1. Тйсгар. 12: 377-386, 1999). Кроме того, иммуномодуляторный потенциал ΡΌΕ4 ингибиторов становится очевидным при ингибировании реакций Т-клеток, подобных синтезу цитокинов или пролиферации (Ό.Μ. Ε88ауаη, Вюсйст. Рйагтасо1. 57: 965-973, 1999). Субстанции, которые ингибируют секрецию упомянутых выше провоспалительных медиаторов, представляют собой такие субстанции, которые ингибируют ΡΌΕ4. ΡΌΕ4 ингибирование соединениями по изобретению является, таким образом, центральным индикатором супрессии воспалительных процессов.
Методы измерения ΡΌΕ4 ингибирующей активности.
ΡΌΕ4Β2 (ОВ по. М97515) был предоставлен проф. М. Сопй (8!апГогй ишусгзйу, И8А). Он был амплифицирован из оригинальной плазмиды (рСМУ5) посредством ПЦР с помощью праймеров ИЬ9 (5'-ОССА6С6Т6САААТААТ6АА6О-3') и КЬ10 (5'-АОА66666АТТАТОТАТССАС-3') и клонирован в рСИ-Вас вектор Дпуйгодсп, Огошпдсп, ЫЬ).
Рекомбинантный бакуловирус был получен посредством гомологичной рекомбинации в 8Б9 клетках насекомых. Экспрессионная плазмида была котрансфектирована с Вас-Ы-В1ис (1пу11годсп, Огоптдсп, ЫЬ) или Васи1о-Со1й ДНК (Рйагттдсп, НатЬигд) с использованием стандартного протокола (Рйагттдсп, НатЬигд). Супернатант вируса, свободного от XVI вируса, был отделен с использованием анализа бляшкообразования. После этого, супернатант высокотитрованного вируса был получен с помощью трижды проведенной амплификации. ΡΌΕ экспрессировали в 8Б21 клетках инфицированием с использованием 2х106 клеток/мл МО1 (множественность инфицирования) между 1 и 10 в среде 8Б900, свободной от сыворотки (ЫГс Тссйпо1од1с8, Ра181су, ИК). Клетки культивировали при 28°С в течение 48-72 ч, после чего они осаждались посредством центрифугирования в течение 5-10 мин при 1000 г и 4°С.
8Б21 клетки насекомых ресуспендировали при концентрации приблизительно 10 клеток/мин в охлажденном льдом (4°С) буфере для гомогенизации (20 мМ Тпз, рН 8,2, содержащий следующие добавки: 140 мМ ЫаС1, 3,8 мМ КС1, 1 мМ ЭДТК, 1 мМ МдС12, 10 мМ β-меркаптоэтанола, 2 мМ бензамида, 0,4 мМ РсГаЬ1оск, 10 мкМ лейпептина, 10 мкМ пепстатина А, 5 мкМ ингибитора трипсина) и разрывали с помощью ультрасонирования. Гомогенат затем осаждали посредством центрифугирования в течение 10 мин при 1000хг и хранили супернатант при -80°С для последующего использования (см. ниже). Содержание белка определяли методом Бредфорда (ВюИай, Мишсй) с использованием ВСА в качестве стандарта.
РЭГ4В2 активность ингибируют с помощью названных соединений посредством модифицированного СПА (сцинтилляционный проксимальный анализ) теста, предоставленном Атсгзйат Вюзсюпссз (см. методические инструкции форфодиэстераза [3Н]цАМФ СПА ферментный анализ, код ТИКО 7090), проводимом в 96-ячеистых микротитрационных планшетах (МТР’з). Тестируемые объемы составляют 100 мкл и содержат 20 мМ Тгй буфера (рН 7,4), 0,1 мг ВСА (бычий сывороточный альбумин)/мл, 5 мМ Мд2+, 0,5 мкМ цАМФ (включающий около 50000 имп./мин [3Н]цАМФ), 1 мкл соответствующей субстанции в ДМСО и достаточное количество рекомбинантного ΡΌΕ (1000хг супернатанта, полученного выше), чтобы обеспечить 10-20% превращение цАМФ в заданных экспериментальных условиях. Конечная концентрация ДМСО в анализе (1 об.%) практически не позволяет исследовать влияние активности ΡΌΕ. После проведения предварительного инкубирования в течение 5 мин при 37°С, реакцию инициировали добавлением субстрата (цАМФ) и анализ проводили при инкубировании в течение 15 мин; после чего останавливали добавлением СПА гранул (50 мкл). В соответствии с инструкциями СПА гранулы предварительно ресуспендируют в воде, а затем разбавляют водой в соотношении 1:3 по объему; разбавленный раствор содержит также 3 мМ 1ВМХ для полной остановки ΡΌΕ активности. По
- 7 015376 сле седиментации гранул (> 30 мин), МТР'к анализировали на коммерческом люминесцентном детекторном устройстве. Соответствующие 1С50 величины соединений для ингибирования ΡΌΕ активности определяют из кривых концентрация-эффект методом нелинейной регрессии.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соль, выбранная из группы, включающей гидратную форму гидрохлорида (2К,4аК,10ЬК.)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ола;
    кристаллическую гидратную форму гидрохлорида (2К,4аК,10ЬК.)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ола;
    эдисилат (2К,4аК,10ЬК.)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин-2-ола;
    эсилат (2К,4аК,10ЬК.)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин-2-ола;
    гидробромид (2К,4аК,10ЬК.)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин-2-ола и тозилат (2К,4аК,10ЬК.)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидрофенантридин-2-ола.
  2. 2. Соль по п.1, которая представляет собой тозилат (2К,4аК,10ЬК.)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ола.
  3. 3. Соль по п.1, которая представляет собой эсилат (2К,4аК,10ЬК.)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ола.
  4. 4. Гидратная форма гидрохлорида (2К,4аК,10ЬК.)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ола.
  5. 5. Кристаллическая гидратная форма гидрохлорида (2К,4аК,10ЬК.)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ола.
  6. 6. Твердая дозированная форма, содержащая гидратную форму гидрохлорида (2К,4аК,10ЬК.)-6-(2,6диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ола по п.4 или кристаллическую гидратную форму гидрохлорида (2К,4аК,10ЬК.)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9этокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидрофенантридин-2-ола по п.5.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, включающая одну или более солей по одному из пп.1-5 вместе с фармацевтическим вспомогательным средством и/или наполнителем.
  8. 8. Применение соли по одному из пп.1-5 при изготовлении фармацевтических композиций для лечения РОЕ4-опосредуемых заболеваний.
  9. 9. Применение по п.8, где РИЕ4-опосредуемое заболевание представлено сахарным диабетом.
  10. 10. Применение по п.8, где РИЕ4-опосредуемое заболевание представлено псориазом или атопической экземой.
  11. 11. Способ лечения РОЕ4-опосредуемых заболеваний, заключающийся в том, что в организм пациента вводят терапевтически эффективное количество соли по одному из пп.1-5.
  12. 12. Способ по п.11, в котором РЭЕ4-опосредуемое заболевание представлено сахарным диабетом.
  13. 13. Способ по п.11, в котором РЭЕ4-опосредуемое заболевание представлено псориазом или атопической экземой.
EA200701817A 2005-03-02 2006-03-01 СОЛИ ПРОИЗВОДНЫХ 6-ГЕТЕРОАРИЛ-(1,2,3,4,4a,10b)-ГЕКСАГИДРОФЕНАНТРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ EA015376B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05101619 2005-03-02
EP05108442 2005-09-14
PCT/EP2006/060377 WO2006092422A1 (en) 2005-03-02 2006-03-01 Novel salts of 6-heterocyclyl substituted hexahydrophenanthridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701817A1 EA200701817A1 (ru) 2008-02-28
EA015376B1 true EA015376B1 (ru) 2011-08-30

Family

ID=36295528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701817A EA015376B1 (ru) 2005-03-02 2006-03-01 СОЛИ ПРОИЗВОДНЫХ 6-ГЕТЕРОАРИЛ-(1,2,3,4,4a,10b)-ГЕКСАГИДРОФЕНАНТРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Country Status (24)

Country Link
US (4) US7718668B2 (ru)
EP (3) EP2295423B1 (ru)
JP (2) JP5478828B2 (ru)
KR (2) KR101421914B1 (ru)
AT (1) ATE450524T1 (ru)
AU (1) AU2006219867B2 (ru)
BR (1) BRPI0607645A2 (ru)
CA (1) CA2598860C (ru)
CY (1) CY1109753T1 (ru)
DE (1) DE602006010824D1 (ru)
DK (1) DK1856093T3 (ru)
EA (1) EA015376B1 (ru)
ES (2) ES2440590T3 (ru)
HR (1) HRP20100086T1 (ru)
IL (2) IL185276A (ru)
ME (1) ME01172B (ru)
MX (1) MX2007010400A (ru)
NO (1) NO339416B1 (ru)
NZ (2) NZ560268A (ru)
PL (1) PL1856093T3 (ru)
PT (1) PT1856093E (ru)
RS (1) RS51345B (ru)
SI (1) SI1856093T1 (ru)
WO (1) WO2006092422A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004019945A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
US7585872B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Nycomed Gmbh Guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines as effective phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitors
AU2005219576B2 (en) 2004-03-03 2011-06-30 Takeda Gmbh Novel hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors
WO2005087745A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Altana Pharma Ag Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
NZ560268A (en) * 2005-03-02 2010-12-24 Nycomed Gmbh Novel salts of 6-heterocyclyl substituted hexahydrophenanthridine derivatives
KR20090047546A (ko) 2006-09-07 2009-05-12 니코메드 게엠베하 당뇨병을 위한 조합 치료
WO2009109525A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Nycomed Gmbh Use of a specific pde4 inhibitor for the treatment and/or prophylaxis of non-alcoholic fatty liver disease
ES2692771T3 (es) 2011-12-15 2018-12-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Samidorfano (ALKS 33) en combinación con buprenorfina para el tratamiento de trastornos depresivos
WO2015110394A1 (en) 2014-01-22 2015-07-30 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier)
JP7048863B2 (ja) 2016-08-26 2022-04-06 武田薬品工業株式会社 非アルコール性脂肪肝疾患の治療法
CA3056307A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Takeda Gmbh Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042019A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
WO2002006270A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-heteroarylphenanthridines
WO2002005616A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
WO2004019944A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
WO2005085225A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-15 Altana Pharma Ag Novel hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
CA2245142C (en) * 1996-01-31 2004-11-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phenanthridines
US6127378A (en) 1996-03-26 2000-10-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridines substituted in the 6 position
EP0889886B1 (de) * 1996-03-26 2002-09-18 ALTANA Pharma AG Neue in 6-position substituierte phenanthridine
EA001551B1 (ru) 1996-11-11 2001-04-23 Бык Гюльден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх Бензонафтиридины в качестве бронхиальных терапевтических средств
AU6825898A (en) 1997-03-07 1998-09-29 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel tetrazoles
AU8106598A (en) 1997-06-03 1998-12-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaphthyridine
ES2217575T3 (es) 1997-07-25 2004-11-01 Altana Pharma Ag Nuevos derivados de tetrazol.
EP1000034B1 (en) * 1997-07-25 2002-09-18 ALTANA Pharma AG Substituted 6-alkylphenanthridines
AU756349B2 (en) * 1997-07-25 2003-01-09 Altana Pharma Ag Substituted 6-phenylphenanthridines
ES2195571T3 (es) * 1998-05-05 2003-12-01 Altana Pharma Ag Nuevos benzonaftiridin-n-oxidos.
ATE269331T1 (de) 1998-08-31 2004-07-15 Altana Pharma Ag Benzonaphthyridin-n-oxide mit pde3 und pde4 inhibierender aktivität
AU2107700A (en) * 1999-01-15 2000-08-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
WO2000042034A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Byk Gulden Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
ATE356810T1 (de) 1999-01-15 2007-04-15 Altana Pharma Ag Polysubstituted 6-phenylphenanthridines mit pde- iv hemmender wirkung
HU227624B1 (en) * 1999-01-15 2011-09-28 Nycomed Gmbh Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity and medicaments containing them
CA2396026A1 (en) 2000-01-11 2001-07-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridine-n-oxides
AU2001239550A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Takeda Chemical Industries Ltd. Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
WO2002006238A1 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines
AU2002253045B2 (en) 2001-02-21 2007-07-12 Takeda Gmbh 6-phenylbenzonaphthyridines
US20060113968A1 (en) 2002-08-17 2006-06-01 Altana Pharma Ag Novel benzonaphthyridines
AU2003253408A1 (en) 2002-08-17 2004-03-11 Nycomed Gmbh Novel phenanthridines
WO2004019945A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
US7585872B2 (en) * 2004-02-18 2009-09-08 Nycomed Gmbh Guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines as effective phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitors
AR049419A1 (es) * 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
KR20060124784A (ko) * 2004-03-09 2006-12-05 알타나 파마 아게 신규한 이소아미도 치환된 히드록시-6-페닐페난트리딘 및ｐｄｅ４ 억제제로서의 이의 용도
BRPI0508471A8 (pt) * 2004-03-10 2019-01-15 Altana Pharma Ag compostos de hidróxi-6-fenilfenantidinas substituídas por difluoroetóxi, composição farmacêutica e uso para a produção dos mesmos
US20080161339A1 (en) 2004-03-10 2008-07-03 Altana Pharma Ag Novel Thio-Containing Hydroxy-6-Phenylphenanthridines and their Use as Pde4 Inhibitors
WO2005087745A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Altana Pharma Ag Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
NZ560268A (en) 2005-03-02 2010-12-24 Nycomed Gmbh Novel salts of 6-heterocyclyl substituted hexahydrophenanthridine derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042019A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
WO2002006270A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-heteroarylphenanthridines
WO2002005616A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
WO2004019944A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
WO2005085225A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-15 Altana Pharma Ag Novel hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL1856093T3 (pl) 2010-05-31
EP1856093B1 (en) 2009-12-02
KR101352687B1 (ko) 2014-02-17
RS51345B (en) 2011-02-28
JP5478828B2 (ja) 2014-04-23
KR101421914B1 (ko) 2014-07-22
IL185276A0 (en) 2008-02-09
KR20130108475A (ko) 2013-10-02
EP1856093A1 (en) 2007-11-21
US20140039001A1 (en) 2014-02-06
PT1856093E (pt) 2010-02-08
EP2295423A1 (en) 2011-03-16
US20130096152A1 (en) 2013-04-18
NO339416B1 (no) 2016-12-12
EP2189454B1 (en) 2013-09-25
HRP20100086T1 (hr) 2010-04-30
CA2598860A1 (en) 2006-09-08
BRPI0607645A2 (pt) 2009-09-22
NO20074843L (no) 2007-09-24
CY1109753T1 (el) 2014-09-10
ME01172B (me) 2013-03-20
US8354535B2 (en) 2013-01-15
US7718668B2 (en) 2010-05-18
IL227565A (en) 2015-05-31
NZ589278A (en) 2012-04-27
MX2007010400A (es) 2008-01-11
DE602006010824D1 (de) 2010-01-14
JP2008531655A (ja) 2008-08-14
KR20070107157A (ko) 2007-11-06
ES2337083T3 (es) 2010-04-20
AU2006219867B2 (en) 2012-09-13
CA2598860C (en) 2017-01-17
NZ560268A (en) 2010-12-24
US8754218B2 (en) 2014-06-17
EP2295423B1 (en) 2013-10-02
DK1856093T3 (da) 2010-03-15
ATE450524T1 (de) 2009-12-15
IL185276A (en) 2013-10-31
EP2189454A1 (en) 2010-05-26
WO2006092422A1 (en) 2006-09-08
JP2014040482A (ja) 2014-03-06
SI1856093T1 (sl) 2010-03-31
US20080194587A1 (en) 2008-08-14
US8829189B2 (en) 2014-09-09
AU2006219867A1 (en) 2006-09-08
ES2440590T3 (es) 2014-01-29
US20100190818A1 (en) 2010-07-29
EA200701817A1 (ru) 2008-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015376B1 (ru) СОЛИ ПРОИЗВОДНЫХ 6-ГЕТЕРОАРИЛ-(1,2,3,4,4a,10b)-ГЕКСАГИДРОФЕНАНТРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
ES2286491T3 (es) Piperidina-ftalazonas sustituidas con pirrolidinadiona, como agentes inhibidores de la pde4.
US9873673B2 (en) 2-thiopyrimidinones
NO325245B1 (no) Ftalayinon-piperidinderivater, legemidler inneholdende disse og deres anvendelse
US7307074B2 (en) Diazepan derivatives or salts thereof
WO2000075113A1 (fr) Nouveaux derives carboxamide heterocycliques
US11981680B2 (en) Substituted thienopyrroles as PAD4 inhibitors
JP2006518341A (ja) ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
CA2513631A1 (fr) Derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
EA017282B1 (ru) Производное гидрокси-6-гетероарилфенантридина и его применение в качестве ингибитора pde4
JP2008501672A (ja) ケモカイン受容体アンタゴニストとしてのチアゾール誘導体
US20100113391A1 (en) Bicyclic heterocyclic compound
CN107635404A (zh) 用于治疗疾病的mct4抑制剂
KR20220024098A (ko) 요법에 사용하기 위한 parp14의 표적화된 단백질 분해
EP0763523A1 (en) Naphthalene derivative
KR20020043238A (ko) Ｐｄｅ４ 억제제로서의 테트라히드로티오피란프탈라지논유도체
EP1228046B1 (en) Phthalazinone derivatives as pde 4 inhibitors
KR20140105598A (ko) [1,2,4]트리아졸로피리딘 및 포스포디에스테라제 억제제로서의 이의 용도
JP4021329B2 (ja) ピペラジノ誘導体およびｐｄｅ４阻害剤としてのその使用
JP2024510651A (ja) 化合物の多形体及びその製造方法と使用
EP1775293A1 (en) Antiplatelet agent and process for producing the same
WO1998058930A1 (fr) Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant
WO2003035066A1 (en) 2-aminoquinolone derivatives for use as impdh inhibitors
KR102670554B1 (ko) 캐스파제 저해제로서의 신규한 이소인돌리논 유도체 화합물
JP2002513789A (ja) １−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンの細かい粒子サイズ形

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU