CN108997224B - 一种2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法 - Google Patents

一种2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种2‑氯‑5‑氰基含氮六元杂环化合物的制备方法，所述方法包括以2‑羟基‑5‑溴含氮六元杂环化合物为原料，在催化剂存在下，一氧化碳气体氛围中，甲醇作溶剂，发生偶联反应后得到2‑羟基含氮六元杂环‑5‑羧酸甲酯，而后依次经过氨解反应，与三氯氧磷进行氯化反应、氧化反应，得到所述2‑氯‑5‑氰基含氮六元杂环化合物；本发明提供的2‑氯‑5‑氰基含氮六元杂环化合物的制备方法，路线短，原料易得，尤其是后处理方法简单，每一步反应后均无需柱层析处理，仅仅通过溶剂的洗涤、萃取即可将反应产物纯化，可实现放大，进行工业化生产，符合环保要求，对于实际生产具有重要的价值。

Description

一种2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，涉及一种2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法。
背景技术
2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物是一类制备治疗糖尿病、癌症等新药的重要医药中间体。其中，2-氯-5-氰基嘧啶，CAS号为1753-50-0，分子量为139.54248，目前的合成路线主要有以下两种。
WO2008110611A1公开的路线如下：
Figure BDA0001779912180000011
此路线的原料价格昂贵，收率很低，重现性很差，用到重氮化，安全性差，产生大量废水，同时用到CuCN，产生大量的铜盐废料和后处理复杂，需要经过柱层析进行纯化，无法放大到公斤级进行生产，因此，大大限制了生产效率，不利于工业化。
US20111522952A1公开的另一种路线如下：
Figure BDA0001779912180000012
此方法公开的路线，经过4步反应后得到的合环化合物，之后仍需要5步反应来完成，反应路线长，并且反应过程中使用到光气这种高毒性物质，使得路线的整体收率低、污染大，无法应用于工业化生产。
2-氯-5-氰基吡啶的合成方法目前是以氰基吡啶为原料，通过氯化反应得到2-氯-5-氰基吡啶，在氯化过程中不可避免地要生成2-氯-3-氰基吡啶等副产物。由于这两种物质的物理化学性质非常接近，后续的分离非常困难，所以2-氯-5-氰基吡啶的纯度难以提高，作为药用原料受到了很大的制约，成本高。
CN104072414A公开了一种氰基吡啶的制备方法，将甲基吡啶、氨和水配成混合溶液并预热后与空气共同送入装填有催化剂的固定床反应器内进行催化氨氧化反应，将从固定床反应器中流出的高温蒸汽通入冷却水中，使反应物料溶于水中，再萃取出反应产物，所用的催化剂是由钒、铁、钼、铬、铋、钾、磷和载体构成。但是此方法制备氰基吡啶的催化剂复杂，成本较高，并且后续如果用来制备氯取代的氰基吡啶，不容易控制副产物的产生，不利于实际工业化生产。
因此，如何开发出一种2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法，以达到副产物少，适宜工业化放大，对于这类化合物的生产具有重要的价值，同时为下游产品的生产以及药品的生产成本降低提供了保障。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法，以便于工业化放大生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法，所述方法包括以2-羟基-5-溴含氮六元杂环化合物为原料，在催化剂存在下，一氧化碳氛围下，甲醇作溶剂发生偶联反应后得到2-羟基含氮六元杂环-5-羧酸甲酯，而后依次经过氨解反应，与三氯氧磷进行氯化反应、氧化反应，得到所述2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物；
其中，含氮六元杂环为吡啶或嘧啶。
当含氮六元杂环为嘧啶时，具体反应路线如下：
Figure BDA0001779912180000031
当含氮六元杂环为吡啶时，具体反应路线如下：
Figure BDA0001779912180000032
本发明提供的2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法，路线短，原料易得，尤其是后处理方法简单，每一步反应后均无需柱层析处理，仅仅通过溶剂的洗涤、萃取即可将反应产物纯化，相比于现有方法对于此类化合物的合成方法存在路线长、废料多(如铜盐等废料)、使用光气等高毒性物质、需要柱层析纯化的缺陷，本发明可以实现放大，进行工业化生产，生产过程中产生的废料少，符合环保要求，对于实际生产具有重要的价值。
本发明提供的制备方法，不仅提供了对于氰基嘧啶等化合物合成策略，而且在反应过程中产生的中间体，如羧酸甲酯、酰胺嘧啶等，同时提供了这一类化合物的合成策略。
优选地，所述催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
优选地，相对于1g 2-羟基-5-溴含氮六元杂环，所述甲醇的用量为8～12mL，例如可以是8mL、8.5mL、9mL、9.5mL、10mL、10.5mL、11mL、11.5mL或12mL等。
优选地，相对于1g 2-羟基-5-溴含氮六元杂环，所述催化剂的用量为0.03～0.08g，例如可以是0.03g、0.04g、0.05g、0.06g、0.07g或0.08g等。
优选地，所述偶联反应还包括三乙胺。
优选地，相对于1g 2-羟基-5-溴含氮六元杂环，所述三乙胺的用量为1.1～1.3g，例如可以是1.1g、1.15g、1.16g、1.18g、1.19g、1.2g、1.25g、1.26g、1.28g、1.29g或1.3g等。
在本发明中，偶联反应后，仅需使用硅藻土过滤、甲醇洗涤，即可将产物2-羟基含氮六元杂环-5-羧酸甲酯纯化出来，无需复杂的后处理操作。
优选地，所述偶联反应的压力为0.5～0.8MPa，例如可以是0.5MPa、0.55MPa、0.6MPa、0.65MPa、0.7MPa、0.75MPa或0.8MPa等。
优选地，所述偶联反应的温度为100～110℃，例如可以是100℃、101℃、102℃、103℃、104℃、105℃、106℃、107℃、108℃、109℃或110℃等。
在本发明中，压力和温度同时控制在上述范围内，可以保证反应的顺利进行，产率达到最高。压力和温度如果过高的话，可能会产生安全隐患；而压力和温度如果过低的话，反应时间过长，反应产率降低。
优选地，所述偶联反应的时间为90～100h，例如可以是90h、91h、92h、93h、94h、95h、96h、97h、98h、99h或100h等。
优选地，所述氨解反应为：2-羟基含氮六元杂环-5-羧酸甲酯与氨水在甲醇中进行反应。
在本发明中，氨解反应后，产生了酰胺类化合物。
优选地，相对于1g 2-羟基含氮六元杂环-5-羧酸甲酯，所述氨水的用量为3.5～5mL，例如可以是3.5mL、3.7mL、3.8mL、3.9mL、4mL、4.2mL、4.6mL、4.8mL、4.9mL或5mL等。
优选地，所述氨水的浓度为28wt.％～30wt.％，例如可以是28wt.％、28.4wt.％、28.6wt.％、28.9wt.％、29.4wt.％、29.6wt.％、29.8wt.％或30wt.％等。
优选地，所述氨解反应的温度为30～35℃，例如可以是30℃、31℃、32℃、33℃、34℃或35℃等。
优选地，所述氨解反应的时间为90～100h，例如可以是90h、91h、92h、93h、94h、95h、96h、97h、98h、99h或100h等。
优选地，相对于1g 2-羟基含氮六元杂环-5-羧酸甲酯，所述三氯氧磷的用量为5～7mL，例如可以是5mL、5.5mL、6mL、6.5mL或7mL等。
在本发明中，使用三氯氧磷作为原料，可以使得氯化反应和氧化反应在同一步反应中进行，简化了工艺流程，仅需适当调整反应温度即可；而现有方法中，如US20111522952A1公开的路线，其2位的氯化直至最终合成氰基，中间的反应路线多达4-5步，大大增加了生产成本，消耗的反应时间，不利于工业化生产。
优选地，所述氯化反应的温度为50～55℃，例如可以是50℃、51℃、52℃、53℃、54℃或55℃等。
优选地，所述氯化反应的时间为2～3h，例如可以是2h、2.1h、2.2h、2.3h、2.4h、2.5h、2.6h、2.7h、2.8h、2.9h或3h等。
优选地，在经过2～3h氯化反应后，直接向反应液中加入缚酸剂，进行氧化反应。
在本发明的反应过程中，氯化反应的同时也进行小部分的氧化反应，但是此时氧化反应进程缓慢，当氯化反应基本完全后，加入缚酸剂促进氧化反应的进行，此时氧化反应占优。
优选地，所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺。
在本发明中，缚酸剂的添加量本领域技术人员可根据实际反应的情况进行适当调整。
优选地，所述氧化反应的温度为75～85℃，例如可以是75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃或85℃等。
优选地，所述氧化反应的时间为20～25h，例如可以是20h、21h、22h、23h、24h或25h等。
优选地，所述氧化反应结束后，还包括将反应液降温至室温，浓缩、提取、洗涤得到所述2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物。
在本发明中，反应结束后降温至室温，一般进行减压浓缩至反应液的合适体积，使用提取剂进行提取，再使用如碳酸氢钠水溶液这样的碱液洗涤，即可得到最终的产品。
优选地，所述提取为使用提取剂进行提取。
优选地，所述提取剂包括甲基叔丁基醚、石油醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合；优选为甲基叔丁基醚。
在本发明中，甲基叔丁基醚作为提取剂时，提取的效果最优，而其他提取剂提取效果较差，如石油醚，产品在石油醚中的溶解性过低，会造成产品损失；而如四氢呋喃等，各原料及杂质在此类溶剂中溶解性均较好，使得最终产品含有的杂质较多。
作为优选技术方案，本发明提供的制备方法包括如下步骤：
(1)以2-羟基-5-溴含氮六元杂环化合物为原料，在[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物存在下，一氧化碳气体氛围中，甲醇作溶剂、三乙胺作碱在压力为0.5～0.8MPa、温度为100～110℃下发生偶联反应90～100h后，得到2-羟基含氮六元杂环-5-羧酸甲酯；
(2)将2-羟基含氮六元杂环-5-羧酸甲酯与氨水在甲醇中于30～35℃经过氨解反应90～100h得到2-羟基含氮六元杂环-5-甲酰胺；其中氨水浓度为28wt.％～30wt.％；
(3)将2-羟基含氮六元杂环-5-甲酰胺与三氯氧磷在50～55℃进行氯化反应2～3h后，继续添加缚酸剂，调整温度为75～85℃进行氧化反应20～25h，而后将反应液降温至室温，减压浓缩、使用提取剂进行提取、洗涤至中性进一步浓缩后得到所述2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物。
本发明提供的制备方法制备得到的产品2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物，产品纯度一般在99％以上，而现有工艺方法制备得到的产品纯度一般仅在97％左右。相比于现有方法，本发明的方法使得产品纯度大大提升。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法，路线短，原料易得，尤其是后处理方法简单，每一步反应后均无需柱层析处理，仅仅通过溶剂的洗涤、萃取即可将反应产物纯化，相比于现有方法中对于此类化合物的合成方法中存在路线长、废料多(如铜盐等废料)、使用光气等高毒性物质、需要柱层析纯化的缺陷，本发明可以实现放大，进行工业化生产，生产过程中产生的废料少，符合环保要求。尤其对于氰基嘧啶或氰基吡啶类化合物的放大生产具有重要的参考价值，为实际放大生产提供了新的策略。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例通过以下步骤制备2-氯-5-氰基嘧啶，反应路线如下：
Figure BDA0001779912180000081
(1)向高压釜中加入2-羟基-5-溴嘧啶26公斤，甲醇260升，三乙胺(TEA)30公斤，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl2)1公斤，加完后置换为一氧化碳(CO)，压力0.6兆帕，升温至105℃，反应95小时，原料反应完全后，反应液降至室温，过滤，用少量甲醇淋洗滤饼，滤液浓缩至60升，然后加入29wt.％氨水18公斤，在室温下搅拌4小时，过滤，用14升甲醇淋洗滤饼，滤饼在55℃干燥得到2-羟基嘧啶-5-羧酸甲酯26公斤。
(2)向反应瓶中加入2-羟基嘧啶-5-羧酸甲酯26公斤，29wt.％氨水106升，密封升温至32℃，反应95小时，原料反应完全，过滤，用14升甲醇淋洗滤饼，然后滤饼在55℃烘料24小时，得到2-羟基嘧啶-5-甲酰胺9公斤。
(3)向反应瓶中加入2-羟基嘧啶-5-甲酰胺1公斤，缓慢加入三氯氧磷8升，将反应液升温至53℃，反应2.5小时，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)3公斤，在80℃反应23小时，原料反应完全后，反应液降至室温，减压浓缩至4.5升，用甲基叔丁基醚5升提取，甲基叔丁基醚溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗至中性，浓缩得到产品2-氯-5-氰基嘧啶0.6公斤，按原料2-羟基-5-溴嘧啶的投入量计算，最终收率约为26.06％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.94(2H,s)。
MS(m/z)＝139.0,141.0。
实施例2
本实施例通过以下方法制备2-氯-5-氰基吡啶，反应路线如下：
Figure BDA0001779912180000091
(1)向高压釜中加入2-羟基-5-溴吡啶26公斤，甲醇208升，三乙胺28.6公斤，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物0.78公斤，加完后置换为一氧化碳，压力0.5兆帕，升温至100℃，反应90小时，原料反应完全后，反应液降至室温，过滤，用少量甲醇淋洗滤饼，滤液浓缩至50升，然后加入28wt.％氨水18公斤，在室温下搅拌3小时，过滤，用13升甲醇淋洗滤饼，滤饼在50干燥得到2-羟基吡啶-5-羧酸甲酯24公斤。
(2)向反应瓶中加入2-羟基吡啶-5-羧酸甲酯24公斤，28wt.％氨水100升，密封升温至30℃，反应90小时，原料反应完全，过滤，用13升甲醇淋洗滤饼，然后滤饼在50℃烘料20小时，得到2-羟基吡啶-5-甲酰胺8.1公斤。
(3)向反应瓶中加入2-羟基吡啶-5-甲酰胺1公斤，缓慢加入三氯氧磷7.2升，将反应液升温至50℃，反应2小时，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺3.2公斤，在75℃反应20小时，原料反应完全后，反应液降至室温，减压浓缩至4升，用甲基叔丁基醚5.3升提取，甲基叔丁基醚溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗至中性，浓缩得到产品2-氯-5-氰基吡啶0.52公斤，按原料2-羟基-5-溴吡啶的投入量计算，最终收率约为20.34％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.72(1H,d,J＝2.1Hz),δ7.95(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),δ7.51(1H,d,J＝8.4Hz)。
MS(m/z)＝138.0,140.0。
实施例3
本实施例通过以下方法制备2-氯-5-氰基嘧啶，反应路线如下：
Figure BDA0001779912180000101
(1)向高压釜中加入2-羟基-5-溴嘧啶26公斤，甲醇312升，三乙胺33.8公斤，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物2.08公斤，加完后置换为一氧化碳，压力0.8兆帕，升温至110℃，反应100小时，原料反应完全后，反应液降至室温，过滤，用少量甲醇淋洗滤饼，滤液浓缩至70升，然后加入30wt.％氨水18公斤，在室温下搅拌5小时，过滤，用15升甲醇淋洗滤饼，滤饼在60℃干燥得到2-羟基嘧啶-5-羧酸甲酯25.5公斤。
(2)向反应瓶中加入2-羟基嘧啶-5-羧酸甲酯26公斤，30wt.％氨水106升，密封升温至35℃，反应100小时，原料反应完全，过滤，用15升甲醇淋洗滤饼，然后滤饼在60℃烘料25小时，得到2-羟基嘧啶-5-甲酰胺8.8公斤。
(3)向反应瓶中加入2-羟基嘧啶-5-甲酰胺1公斤，缓慢加入三氯氧磷13升，将反应液升温至55℃，反应3小时，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺3.3公斤，在85℃反应25小时，原料反应完全后，反应液降至室温，减压浓缩至5升，用甲基叔丁基醚4.8升提取，甲基叔丁基醚溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗至中性，浓缩得到产品2-氯-5-氰基嘧啶0.58公斤，按原料2-羟基-5-溴嘧啶的投入量计算，最终收率约为24.63％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.94(2H,s)。
MS(m/z)＝139.0,141.0。
实施例4
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)进行偶联反应的压力为0.3MPa，温度为80℃，其余均与实施例1相同，最终制备得到2-氯-5-氰基嘧啶0.52公斤。
实施例5
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(3)反应结束后，使用四氢呋喃进行提取，其余均与实施例1相同，最终制备得到产品2-氯-5-氰基嘧啶0.45公斤。
通过实施例4和实施例5与实施例1的对比可知，本发明提供的制备方法压力必须控制在合理的范围内，并且在最终反应后处理的步骤中，需要使用甲基叔丁基醚进行提取，否则都会造成产品的产率降低。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (7)

1.一种2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)以2-羟基-5-溴含氮六元杂环化合物为原料，在[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物存在下，一氧化碳气体氛围中，甲醇作溶剂、三乙胺作碱在压力为0.5～0.8MPa、温度为100～110℃下发生偶联反应90～100h后，得到2-羟基含氮六元杂环-5-羧酸甲酯；
(2)将2-羟基含氮六元杂环-5-羧酸甲酯与氨水在甲醇中于30～35℃经过氨解反应90～100h得到2-羟基含氮六元杂环-5-甲酰胺；其中氨水浓度为28wt.％～30wt.％；
(3)将2-羟基含氮六元杂环-5-甲酰胺与三氯氧磷在50～55℃进行氯化反应2～3h后，继续添加缚酸剂，调整温度为75～85℃进行氧化反应20～25h，而后将反应液降温至室温，减压浓缩、使用提取剂进行提取、洗涤至中性进一步浓缩后得到所述2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物；
其中，含氮六元杂环为吡啶或嘧啶；
所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，相对于1g 2-羟基-5-溴含氮六元杂环，所述甲醇的用量为8～12mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，相对于1g 2-羟基-5-溴含氮六元杂环，所述[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物的用量为0.03～0.08g。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，相对于1g 2-羟基-5-溴含氮六元杂环，所述三乙胺的用量为1.1～1.3g。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，相对于1g 2-羟基含氮六元杂环-5-羧酸甲酯，所述氨水的用量为3.5～5mL。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，相对于1g 2-羟基含氮六元杂环-5-羧酸甲酯，所述三氯氧磷的用量为5～7mL。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述提取剂为甲基叔丁基醚。
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