EA016166B1 - 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA016166B1
EA016166B1 EA200702022A EA200702022A EA016166B1 EA 016166 B1 EA016166 B1 EA 016166B1 EA 200702022 A EA200702022 A EA 200702022A EA 200702022 A EA200702022 A EA 200702022A EA 016166 B1 EA016166 B1 EA 016166B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
xanthine
mass spectrum
silica gel
tert
Prior art date
Application number
EA200702022A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702022A1 (ru
Inventor
Франк Химмельсбах
Эльке Лангкопф
Маттиас Эккхард
Михаэль Марк
Роланд Майер
Ральф Рихард Германн Лотц
Мохаммад Тадайён
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31947613&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016166(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10238243A external-priority patent/DE10238243A1/de
Priority claimed from DE10312353A external-priority patent/DE10312353A1/de
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг
Publication of EA200702022A1 publication Critical patent/EA200702022A1/ru
Publication of EA016166B1 publication Critical patent/EA016166B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Abstract

В изобретении описаны замещенные ксантины общей формулы (I)в которой R-Rимеют указанные в пп.1-16 формулы изобретения значения, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их пролекарства и их соли, которые обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на активность дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV).

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным ксантинам общей формулы
их таутомерам, энантиомерам, диастереомерам, их смесям, их пролекарствам и их солям, прежде всего их физиологически совместимым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, обладающим ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на активность такого фермента, как дипептидилпептидаза-ΐν (ΌΡΡ-ΐν), к их получению, их применению для профилактики или лечения заболеваний или состояний, которые взаимосвязаны с повышенной активностью ΌΡΡ-ΐν или которые можно предупредить или облегчить за счет уменьшения активности ΌΡΡ-ΐν, прежде всего сахарного диабета типа I или типа II, к содержащим соединение общей формулы (I) или его физиологически совместимую соль лекарственным средствам, а также к их получению.
Уровень техники
В И8 6303661 описаны новые схемы лечения, предусматривающие введение в организм в терапевтически эффективных количествах ингибитора дипептидилпептидазы (ΌΡΡΗν) или ингибиторов, обладающих сходной с ней активностью ферментов, что позволяет уменьшить способность таких ферментов к расщеплению инкретинов, ΟΕΡ-1 и О№. В результате благодаря улучшению процесса высвобождения инсулина можно уменьшить гипергликемию, например гипергликемию, связанную с приемом пищи.
В ШО 02/02560, ШО 03/004496, ШО 03/024965 и ШО 03/057200 описаны гетероциклические соединения, являющиеся ингибиторами фермента ΌΡΡΗν. Эти соединения по своей структуре отличаются от предлагаемых в изобретении соединений, особенно в отношении заместителя в положении 7 и/или 8 ксантина.
Соединения, описанные в ЕР 0149578 в качестве анальгетиков, также отличаются от предлагаемых в изобретении соединений по положению 8 ксантина.
В ШО 91/07945 описаны производные ксантина, которые могут использоваться в качестве веществ, способствующих пигментации кожи или волос.
Описание изобретения
В приведенной выше общей формуле (I) заместители имеют следующие значения:
К1 обозначает метильную группу; метильную группу, которая замещена диметиламинокарбонильной, пирролидин-1-илкарбонильной, пиперидин-1-илкарбонильной, трет-бутилкарбонильной или циклогексилкарбонильной группами; метильную группу, которая замещена нафтильной, метилнафтильной, метоксинафтильной, нитронафтильной или диметиламинонафтильной группами; метильную группу, которая замещена 2-фенилэтенильной или бифенилильной группой; метильную группу, которая замещена фенилоксадиазолильной, 5-метил-3-фенилизоксазолильной, фенилпиридинильной, индолильной, бензотиофенильной, хинолинильной, изохинолинильной, метилизохинолинильной, (метоксикарбонилметиламино)изохинолинильной, циннолинильной, хиназолинильной, метилхиназолинильной, 1,2-дигидро-1метил-2-оксохинолинильной, 1,2-дигидро-2-метил-1-оксоизохинолинильной, 3,4-дигидро-4-оксофталазинильной, 3,4-дигидро-3-метил-4-оксофталазинильной, 3,4-дигидро-4-оксохиназолинильной, 3,4дигидро-3-метил-4-оксохиназолинильной или 2-оксо-2Н-хроменильной группами; 2-метоксиэтильную, 2-фенилоксиэтильную или 2-цианоэтильную группы; фенилкарбонилметильную либо 1(фенилкарбонил)этильную группу; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен аминогруппой, цианометиламиногруппой, метилкарбониламиногруппой, этилкарбониламиногруппой, изопропилкарбониламиногруппой, метоксикарбониламиногруппой, (этилоксикарбониламино)карбониламиногруппой или 2-оксоимидазолидин-1-ильной группой; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен карбоксигруппой, метоксикарбонильной, этилоксикарбонильной, аминокарбонильной, метиламинокарбонильной, диметиламинокарбонильной или морфолин-4илкарбонильной группами; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метилсульфанильной, метилсульфинильной или метилсульфонильной группами; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен карбоксиметоксигруппой, этилоксикарбонилметоксигруппой, изопропилоксикарбонилметоксигруппой, аминокарбонилметоксигруппой, метиламинокарбонилметоксигруппой, этиламинокарбонилметоксигруппой, изопропиламинокарбонилметоксигруппой, диметиламинокарбонилметоксигруппой, пирролидин-1-илкарбонилметоксигруппой или морфолин4-илкарбонилметоксигруппой; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен 1-(метоксикарбонил)этилоксигруппой или 1-(аминокарбонил)этилоксигруппой; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метилсульфинилметоксигруппой; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен двумя метоксигруппами, или фенилкарбонилметильную группу, в которой в фенильном фрагменте два смежных атома водорода заменены на группу -О-СН2-О-, -О-СН2-СН2-О- или -Н(СН3)-СО-О-;
К2 обозначает атом водорода, метильную, изопропильную, 2-пропен-1-ильную, 2-пропин-1-ильную
- 1 016166 или фенильную группы или цианометильную или метоксикарбонилметильную группу;
К3 обозначает 2-цианобензильную или 2,6-дицианобензильную группу, 2-метил-2-пропен-1ильную, 2-хлор-2-пропен-1-ильную или 3-бром-2-пропен-1-ильную группы, 2-бутен-1-ильную, 3-метил2-бутен-1-ильную или 2,3-диметил-2-бутен-1-ильную группы, 2-бутин-1-ильную группу, 1-циклопентен1-илметильную группу или 2-фуранилметильную группу.
Упомянутые среди значений указанных выше остатков карбоксигруппы могут быть заменены на переводимую ΐπ νίνο в карбоксигруппу группу или на отрицательно заряженную в физиологических условиях группу, и помимо этого упомянутые среди значений указанных выше остатков аминогруппы и иминогруппы могут быть замещены отщепляемым ΐπ νίνο остатком. Подобные группы описаны, например, в АО 98/46576 и у Ν.Μ. №е1зеп и др. в 1п1егпа11опа1 1оигпа1 о£ Рйагшасеийсз, 39, 1987, с. 75-85.
Соединения, содержащие отщепляемую ΐπ νίνο группу, являются пролекарствами соответствующих соединений, у которых эта отщепляемая ΐπ νίνο группа отщеплена.
Под переводимой ΐπ νίνο в карбоксигруппу группой подразумевается, например, гидроксиметильная группа либо этерифицированная спиртом карбоксигруппа, в которой спиртовой фрагмент предпочтительно представляет собой С1-С6-алканол, фенил-С1-С3-алканол, С3-С9-циклоалканол, при этом С5-С8циклоалканол дополнительно может быть замещен одной или двумя С1-С3-алкильными группами, С5-С8циклоалканол, в котором метиленовая группа в положении 3 или 4 заменена на атом кислорода или на необязательно замещенную С1-С3-алкилом, фенил-С1-С3-алкилом, фенил-С1-С3-алкоксикарбонилом или С1-С6-алкилкарбонилом иминогруппу, а циклоалканольный фрагмент дополнительно может быть замещен одной или двумя С1-С3-алкильными группами, С4-С7-циклоалкенол, С3-С5-алкенол, фенил-С3-С5алкенол, С3-С5-алкинол или фенил-С3-С5-алкинол при условии, что с атомом кислорода не связан атом углерода, несущий двойную или тройную связь, С3-С3-циклоалкил-С1-С3-алканол, бициклоалканол, который содержит в общей сложности от 8 до 10 атомов углерода и который в бициклоалкильном фрагменте дополнительно может быть замещен одной или двумя С1-С3-алкильными группами, 1,3-дигидро-3оксо-1-изобензфуранол либо спирт формулы
КР-СО-О-(КЧСКГ)-ОН, в которой Кр обозначает С1-С8-алкил, С5-С7-циклоалкил, С1-С8-алкилоксигруппу, С5-С7циклоалкилоксигруппу, фенил или фенил-С1-С3-алкил;
обозначает атом водорода, С1-С3-алкил, С5-С7-циклоалкил или фенил и
Кг обозначает атом водорода или С1-С3-алкил;
под отрицательно заряженной в физиологических условиях группой подразумевается тетразол-5-ильная группа, фенилкарбониламинокарбонильная группа, трифторметилкарбониламинокарбонильная группа, С1-С6-алкилсульфониламиногруппа, фенилсульфониламиногруппа, бензилсульфониламиногруппа, трифторметилсульфониламиногруппа, С1-С6-алкилсульфониламинокарбонильная группа, фенилсульфониламинокарбонильная группа, бензилсульфониламинокарбонильная группа или перфтор-С1-С6алкилсульфониламинокарбонильная группа, а под отщепляемым ΐπ νίνο от имино- или аминогруппы остатком подразумевается, например, гидроксигруппа, ацильная группа, такая как фенилкарбонильная группа, одно- или двузамещенная идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и йода, С1-С3-алкила и С1-С3-алкилоксигруппы, пиридиноильная группа либо С1-С16алканоильная группа, такая как формил, ацетил, пропионил, бутаноил, пентаноил или гексаноил, 3,3,3трихлорпропионильная группа либо аллилоксикарбонильная группа, С1-С16-алкилоксикарбонильная либо С1-С16-алкилкарбонилоксигруппа, в которых атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора или хлора и в качестве примера которых можно назвать метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, гексоксикарбонил, октилоксикарбонил, нонилоксикарбонил, децилоксикарбонил, ундецилоксикарбонил, додецилоксикарбонил, гексадецилоксикарбонил, метилкарбонилоксигруппу, этилкарбонилоксигруппу, 2,2,2-трихлорэтилкарбонилоксигруппу, пропилкарбонилоксигруппу, изопропилкарбонилоксигруппу, бутилкарбонилоксигруппу, трет-бутилкарбонилоксигруппу, пентилкарбонилоксигруппу, гексилкарбонилоксигруппу, октилкарбонилоксигруппу, нонилкарбонилоксигруппу, децилкарбонилоксигруппу, ундецилкарбонилоксигруппу, додецилкарбонилоксигруппу или гексадецилкарбонилоксигруппу, фенил-С1-С6-алкилоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонил, фенилэтоксикарбонил или фенилпропоксикарбонил, 3-аминопропионильная группа, в которой аминогруппа одноили двузамещена идентичными или различными заместителями, выбранными из С1-С6-алкила и С3-С7циклоалкила, С1-С3-алкилсульфонил-С2-С4-алкилоксикарбонильная группа, С1-С3-алкилокси-С2-С4алкилокси-С2-С4-алкилоксикарбонильная группа либо группа Кр-СО-О-(КчСКг)-О-СО, С1-С6-алкил-СОΝΗ-(Κ£Κ)-Ο^Ο или С1-С6-алкил-СО-О-(К3СК1)-(К3СК1)-О-СО, где Кр-Кг имеют указанные выше значения, а К3 и могут иметь идентичные или различные значения и обозначают атомы водорода или С1-С3алкильные группы.
Первым объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I), в которых
К1 обозначает метильную группу, которая замещена диметиламинокарбонильной, пирролидин-1илкарбонильной, пиперидин-1-илкарбонильной, трет-бутилкарбонильной или циклогексилкарбонильной группами; метильную группу, которая замещена нафтильной, метилнафтильной, метоксинафтильной,
- 2 016166 нитронафтильной или (диметиламино)нафтильной группами; метильную группу, которая замещена 2фенилэтенильной или бифенилильной группой; метильную группу, которая замещена фенилоксадиазолильной, 5-метил-3-фенилизоксазолильной, фенилпиридинильной, индолильной, бензотиофенильной, хинолинильной, изохинолинильной, метилизохинолинильной, (метоксикарбонилметиламино)изохинолинильной, циннолинильной, хиназолинильной, метилхиназолинильной, 1,2-дигидро-1метил-2-оксохинолинильной, 1,2-дигидро-2-метил-1-оксоизохинолинильной, 3,4-дигидро-4оксофталазинильной, 3,4-дигидро-3 -метил-4-оксофталазинильной, 3,4-дигидро-4-оксохиназолинильной,
3,4-дигидро-3-метил-4-оксохиназолинильной или 2-оксо-2Н-хроменильной группами; 2- метоксиэтильную, 2-фенилоксиэтильную или 2-цианоэтильную группы; фенилкарбонилметильную или 1-(фенилкарбонил)этильную группу; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен аминогруппой, цианометиламиногруппой, метилкарбониламиногруппой, этилкарбониламиногруппой, изопропилкарбониламиногруппой, метоксикарбониламиногруппой, (этилоксикарбониламино)карбониламиногруппой или 2-оксоимидазолидин-1-ильной группой; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен карбоксигруппой, метоксикарбонильной, этилоксикарбонильной, аминокарбонильной, метиламинокарбонильной, диметиламинокарбонильной или морфолин-4илкарбонильной группой; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метилсульфанильной, метилсульфинильной или метилсульфонильной группами; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен карбоксиметоксигруппой, этилоксикарбонилметоксигруппой, изопропилоксикарбонилметоксигруппой, аминокарбонилметоксигруппой, метиламинокарбонилметоксигруппой, этиламинокарбонилметоксигруппой, изопропиламинокарбонилметоксигруппой, диметиламинокарбонилметоксигруппой, пирролидин-1-илкарбонилметоксигруппой или морфолин4-илкарбонилметоксигруппой; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен 1-(метоксикарбонил)этилоксигруппой или 1-(аминокарбонил)этилоксигруппой; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метилсульфинилметоксигруппой; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен двумя метоксигруппами, или фенилкарбонилметильную группу, в которой в фенильном фрагменте два смежных атома водорода заменены на группу -О-СН2-О-, -О-СН2-СН2-О- или -Ы(СН3)-СО-О-;
Я2 обозначает метильную, изопропильную или фенильную группы и
Я3 обозначает 2-метил-2-пропен-1-ильную, 2-хлор-2-пропен-1-ильную или 3-бром-2-пропен-1ильную группу, 2-бутен-1-ильную или 2,3-диметил-2-бутен-1-ильную группы, 2-бутин-1-ильную группу, 1-циклопентен-1-илметильную группу или 2-фуранилметильную группу, а также следующие соединения:
1-(2-цианоэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, 1-(2-{2-[(этоксикарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-(2-{2-[(аминокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-(2-{3-[(метансульфинил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-(1-метил-2-оксо-2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 ил)ксантин,
1-(2-феноксиэтил)-3 -метил-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-(2-фенил-2-оксоэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, 1-(2-{3-[(этоксикарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-(2-{2-[(диметиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-(2-метоксиэтил)-3 -метил-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, 1-метил-3-[(метоксикарбонил)метил]-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, 1-метил-3 -цианометил-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, 1-метил-3 -(2-пропин-1 -ил)-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, 1-{2-[3 -(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-метил-3 -(2-пропен-1 -ил)-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-метил-3 -фенил-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1 ил)ксантин,
1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-цианометил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1- 3 016166 ил)ксантин,
1-[(хинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, 1-[(2-оксо-2Н-хромен-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин,
1-[(циннолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[(1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[(хиназолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[(5-метил-3 -фенилизоксазол-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)ксантин,
1- [(изохинолин-3-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[(3-фенил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)ксантин,
1-[(4-фенилпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин,
1-[(5-фенилпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин,
1-[(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(3 -метилсульфанилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(3 -метансульфинилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(3 -метансульфонилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(3 -карбоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
1-[2-(3 -метоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-{2-[3 -(метиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-{2-[3 -(диметиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-{2-[3 -(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(2-карбоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
1-[2-(2-этоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)ксантин,
1-{2-[2-(диметиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-{2-[2-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(2,6-диметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин,
1-((Е)-3 -фенилаллил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 ил)ксантин,
1-[(1Н-индол-3 -ил)метил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1- [(бифенил-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-(2-циклогексил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
1-(3,3 -диметил-2-оксобутил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-({5-[(метоксикарбонил)метиламино]изохинолин-1 -ил}метил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-(2-диметиламино-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин,
1-[2-(пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин,
1-[(2-метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3
- 4 016166 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(2,3-диметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин,
1-[2-(пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
1-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(3 -метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-7-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[2-(бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин1-ил)ксантин,
1-метил-3 -изопропил-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, 1-[2-(2-цианометиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1- [(изохинолин-1-ил)метил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-(2-{2-[(изопропилоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[2-(2-{[(этоксикарбониламино)карбонил] амино } фенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8((8)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-(2-{2-[(метоксикарбонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(3 -метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[2-(2-нитро-3 -метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(2-амино-3 -метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[2-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-7-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[(3-метилизохинолин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(3 -метил-1 -бутен-1 -ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
1-[(3-метилизохинолин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(3 -карбоксиметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(2-карбоксиметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси, их пролекарства и их соли.
Первую предпочтительную подгруппу соединений общей формулы (I), являющихся первым объектом изобретения, образуют соединения, в которых
Я1 обозначает 4-метокси-1-нафтилметильную, 2-хинолинилметильную, 4-хинолинилметильную или 6-хинолинилметильную группы, 1-изохинолинилметильную, 3-метил-1-изохинолинилметильную, 4метил-1-изохинолинилметильную или 3-изохинолинилметильную группы или 2-хиназолинилметильную, 4-метил-2-хиназолинилметильную или 4-хиназолинилметильную группы;
Я2 обозначает метильную группу и
Я3 обозначает 2-бутен-1-ильную или 2-бутин-1-ильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Вторую предпочтительную подгруппу соединений общей формулы (I), являющихся первым объектом изобретения, образуют соединения, в которых
Я1 обозначает [2-(метилкарбониламино)фенил]карбонилметильную, [2-(этилкарбониламино)фенил]карбонилметильную или [2-(изопропилкарбониламино)фенил]карбонилметильную группы;
Я2 обозначает метильную группу и
Я3 обозначает 2-бутен-1-ильную или 2-бутин-1-ильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Третью предпочтительную подгруппу соединений общей формулы (I), являющихся первым объек
- 5 016166 том изобретения, образуют соединения, в которых
К1 обозначает [2-(аминокарбонилметокси)фенил]карбонилметильную, [2-(метиламинокарбонилметокси)фенил]карбонилметильную, [2-(этиламинокарбонилметокси)фенил]карбонилметильную или [2(изопропиламинокарбонилметокси)фенил]карбонилметильную группы;
К2 обозначает метильную группу и
К3 обозначает 2-бутен-1-ильную, 2-бутин-1-ильную или 1-циклопентен-1-илметильную группы, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Вторым объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I), в которых
К1 обозначает метильную группу, которая замещена нафтильной, фторнафтильной, метилнафтильной, метоксинафтильной, (дифторметокси)нафтильной, цианонафтильной, нитронафтильной или (диметиламино)нафтильной группами; метильную группу, которая замещена фенантренильной группой; метильную группу, которая замещена 2-фенилэтенильной, 2-[(трифторметил)фенил]этенильной, 2(нитрофенил)этенильной, 2-(пентафторфенил)этенильной или бифенилильной группами; метильную группу, которая замещена фенилоксадиазолильной, фенилпиридинильной, индолильной, метилиндолильной, диметил-6,7-дигидро-5Н-[2]пириндинильной, бензимидазолильной, метилбензимидазолильной, (цианоэтил)бензимидазолильной, (метиламинокарбонилметил)бензимидазолильной, бензилбензимидазолильной, бензофуранильной, ацетилбензофуранильной, цианобензофуранильной, бензоксазолильной, нитробензоксазолильной, бензотиофенильной, метилбензотиазолильной, хинолинильной, метоксихинолинильной, изохинолинильной, метилизохинолинильной, (дифторметил)изохинолинильной, (трифторметил)изохинолинильной, диметилизохинолинильной, (1-циано-1-метилэтил)изохинолинильной, фенилизохинолинильной, метоксиизохинолинильной, метоксихлоризохинолинильной, метоксибромизохинолинильной, (метоксикарбонилметиламино)изохинолинильной, диметил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолинильной, 1,2,3,4-тетрагидрофенантридинильной, циннолинильной, хиназолинильной, метилхиназолинильной, изопропилхиназолинильной, циклопропилхиназолинильной, фенилхиназолинильной, аминохиназолинильной, (диметиламино)хиназолинильной, пирролидин-1-илхиназолинильной, пиперидин-1илхиназолинильной, пиперазин-1-илхиназолинильной, морфолин-4-илхиназолинильной, этоксихиназолинильной, изопропилоксихиназолинильной, фенилоксихиназолинильной, имидазо[1,2а]пиридинильной, метилимидазо[1,2-а]пиридинильной, фенилимидазо[1,2-а]пиридинильной, бензилимидазо[1,2-а]пиридинильной, пиразоло[1,5-а]пиридинильной, хиноксалинильной, метилхиноксалинильной, диметилхиноксалинильной, триметилхиноксалинильной, фенилхиноксалинильной, метилфталазинильной, нафтиридинильной, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинильной, 1,2-дигидро-2-оксохинолинильной, 1,2дигидро-1-метил-2-оксохинолинильной, 1,2-дигидро-2-метил-1-оксоизохинолинильной, 3,4-дигидро-4оксофталазинильной, 3,4-дигидро-3-метил-4-оксофталазинильной, 3,4-дигидро-4-оксохиназолинильной,
3,4-дигидро-3-метил-4-оксохиназолинильной или 2-оксо-2Н-хроменильной группами; фенилкарбонилметильную группу; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен аминогруппой, цианометиламиногруппой, (этилоксикарбонилметил)аминогруппой, (метиламинокарбонил)метиламиногруппой, метилкарбониламиногруппой, этилкарбониламиногруппой, изопропилкарбониламиногруппой, фенилкарбониламиногруппой, метоксикарбониламиногруппой, (этилоксикарбониламино)карбониламиногруппой или 2-оксоимидазолидин-1-ильной группой; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен фенильной группой; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен карбоксигруппой, метоксикарбонильной, этилоксикарбонильной, аминокарбонильной, метиламинокарбонильной, диметиламинокарбонильной или морфолин-4илкарбонильной группами; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метилсульфанильной, метилсульфинильной или метилсульфонильной группами; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метоксигруппой, дифторметоксигруппой, трифторметоксигруппой, этилоксигруппой, изопропилоксигруппой или фенилоксигруппой; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метилсульфинилметоксигруппой, карбоксиметоксигруппой, этилоксикарбонилметоксигруппой, изопропилоксикарбонилметоксигруппой, аминокарбонилметоксигруппой, метиламинокарбонилметоксигруппой, этиламинокарбонилметоксигруппой, изопропиламинокарбонилметоксигруппой, диметиламинокарбонилметоксигруппой, пирролидин-1илкарбонилметоксигруппой или морфолин-4-илкарбонилметоксигруппой; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен 1-(этилоксикарбонил)-1-метилэтилоксигруппой, 1(метоксикарбонил)этилоксигруппой или 1-(аминокарбонил)этилоксигруппой; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен двумя метоксигруппами; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метоксигруппой и нитрогруппой; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метоксигруппой и аминогруппой; фенилкарбонилметильную группу, в которой в фенильном фрагменте два смежных атома водорода заменены на группу -О-СН2-О-, -О-СР2-О-, -О-СН2-СН2-О-, -ΝΗ-ΟΘ-ΝΗ-7-Ν(ΟΗ3)-ΟΘ-ΝΗ-, -Ν(ΟΗ3)-ΟΘ-Ν(ΟΗ3)-, -ΝΗ-СО-О- или -Ы(СН3)-СО-О-, (2-фенилэтил)карбонилметильную группу, нафтилкарбонилметильную, индолилкарбонилметильную или хинолинилкарбонилметильную группу или 2-цианоимино-2фенилэтильную группу;
К2 обозначает метильную, изопропильную, циклопропильную, фенильную или фторфенильную
- 6 016166 группы и
К3 обозначает 2-метил-2-пропен-1-ильную, 2-хлор-2-пропен-1-ильную или 3-бром-2-пропен-1ильную группы, 1-бутен-1-ильную, 3-метил-1-бутен-1-ильную, 2-бутен-1-ильную, 2-метил-2-бутен-1ильную или 2,3-диметил-2-бутен-1-ильную группы, 2-бутин-1-ильную группу, 1-циклопентен-1илметильную группы или 2-фуранилметильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси, их пролекарства и их соли.
Предпочтительную подгруппу соединений общей формулы (I), являющихся вторым объектом изобретения, образуют соединения, в которых
К1 и К2 имеют указанные выше значения, а
К3 обозначает 1-бутен-1-ильную, 2-бутен-1-ильную или 2-бутин-1-ильную группы, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Наиболее предпочтительную подгруппу соединений общей формулы (I), являющихся вторым объектом изобретения, образуют соединения, в которых
К1 обозначает метильную группу, которая замещена нафтильной, фторнафтильной, метилнафтильной, метоксинафтильной, (дифторметокси)нафтильной, цианонафтильной или нитронафтильной группами; метильную группу, которая замещена 2-(пентафторфенил)этенильной группой; метильную группу, которая замещена бензофуранильной, метилбензотиазолильной, хинолинильной, метоксихинолинильной, изохинолинильной, метилизохинолинильной, (дифторметил)изохинолинильной, (трифторметил)изохинолинильной, диметилизохинолинильной, (1-циано-1-метилэтил)изохинолинильной, фенилизохинолинильной, метоксиизохинолинильной, 1,2,3,4-тетрагидрофенантридинильной, хиназолинильной, метилхиназолинильной, изопропилхиназолинильной, циклопропилхиназолинильной, фенилхиназолинильной, аминохиназолинильной, (диметиламино)хиназолинильной, пирролидин-1-илхиназолинильной, пиперидин-1-илхиназолинильной, пиперазин-1-илхиназолинильной, морфолин-4-илхиназолинильной, этоксихиназолинильной, изопропилоксихиназолинильной, хиноксалинильной, метилхиноксалинильной, диметилхиноксалинильной, триметилхиноксалинильной, фенилхиноксалинильной, [1,5]нафтиридинильной, [1,6]нафтиридинильной, [1,8]нафтиридинильной или 1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолинильной группами; фенилкарбонилметильную группу; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен фенильной группой; фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метоксигруппой, дифторметоксигруппой, трифторметоксигруппой, этилоксигруппой, изопропилоксигруппой или фенилоксигруппой; фенилкарбонилметильную группу, в которой в фенильном фрагменте два смежных атома водорода заменены на группу -О-СН2-О-, -О-СТ2-О-, -О-СН2СН2-О-, -МС.’Н3)-С.’О-МС.’Н3)- или -Ы(СН3)-СО-О-, нафтилкарбонилметильную, индолилкарбонилметильную или хинолинилкарбонилметильную группу или 2-цианоимино-2-фенилэтильную группу;
К2 обозначает метильную, изопропильную, циклопропильную, фенильную или 4-фторфенильную группы и
К3 обозначает 1-бутен-1-ильную, 2-бутен-1-ильную или 2-бутин-1-ильную группы, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Вторую предпочтительную подгруппу соединений общей формулы (I), являющихся вторым объектом изобретения, образуют соединения, в которых К1 и К2 имеют непосредственно указанные выше значения, а К3 обозначает 1-бутен-1-ильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Третью предпочтительную подгруппу соединений общей формулы (I), являющихся вторым объектом изобретения, образуют соединения, в которых К1 и К2 имеют непосредственно указанные выше значения, а К3 обозначает 2-бутен-1-ильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Четвертую предпочтительную подгруппу соединений общей формулы (I), являющихся вторым объектом изобретения, образуют соединения, в которых К1 и К2 имеют непосредственно указанные выше значения, а К3 обозначает 2-бутин-1-ильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Третьим объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I), в которых
К1 обозначает метильную группу, которая замещена нафтильной, фторнафтильной, метилнафтильной, метоксинафтильной, (дифторметокси)нафтильной, цианонафтильной или нитронафтильной группами; метильную группу, которая замещена 2-(пентафторфенил)этенильной группой, или метильную группу, которая замещена бензофуранильной, метилбензотиазолильной, хинолинильной, метоксихинолинильной, изохинолинильной, метилизохинолинильной, (дифторметил)изохинолинильной, (трифторметил)изохинолинильной, диметилизохинолинильной, (1-циано-1-метилэтил)изохинолинильной, фенилизохинолинильной, метоксиизохинолинильной, 1,2,3,4-тетрагидрофенантридинильной, хиназолинильной, метилхиназолинильной, изопропилхиназолинильной, циклопропилхиназолинильной, фенилхиназолинильной, аминохиназолинильной, (диметиламино)хиназолинильной, пирролидин-1-илхиназолинильной, пиперидин-1-илхиназолинильной, пиперазин-1-илхиназолинильной, морфолин-4-илхиназолинильной, этоксихиназолинильной, изопропилоксихиназолинильной, хиноксалинильной, метилхиноксалинильной, диметилхиноксалинильной, триметилхиноксалинильной, фенилхиноксалинильной, [1,5]нафтири- 7 016166 динильной, [1,6]нафтиридинильной, [1,8]нафтиридинильной или 1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолинильной группами;
К2 обозначает метильную, изопропильную, циклопропильную или фенильную группы и
Я3 обозначает 2-хлорбензильную, 2-бромбензильную, 2-этинилбензильную или 2-цианобензильную группы, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Первую предпочтительную подгруппу соединений общей формулы (I), являющихся третьим объектом изобретения, образуют соединения, в которых
Я1 обозначает (3-метилизохинолин-1-ил)метильную группу;
Я2 обозначает метильную группу и
Я3 обозначает 2-хлорбензильную, 2-бромбензильную, 2-этинилбензильную или 2-цианобензильную группы, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Вторую предпочтительную подгруппу соединений общей формулы (I), являющихся третьим объектом изобретения, образуют соединения, в которых Я1 и Я2 имеют указанные выше значения, а Я3 обозначает 2-хлорбензильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Третью предпочтительную подгруппу соединений общей формулы (I), являющихся третьим объектом изобретения, образуют соединения, в которых Я1 и Я2 имеют указанные выше значения, а Я3 обозначает 2-бромбензильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Четвертую предпочтительную подгруппу соединений общей формулы (I), являющихся третьим объектом изобретения, образуют соединения, в которых Я1 и Я2 имеют указанные выше значения, а Я3 обозначает 2-этинилбензильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли. Пятую предпочтительную подгруппу соединений общей формулы (I), являющихся третьим объектом изобретения, образуют соединения, в которых Я1 и Я2 имеют указанные выше значения, а Я3 обозначает 2-цианобензильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли. Особенно предпочтительны следующие соединения общей формулы (I):
(1) 1- [(хиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин, (2) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин, (3) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин, (4) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (5) 1 -[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (6) 1 -[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (7) 1 -[(4-метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (8) 1 -[(4-метилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин, (9) 1 -[2-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -(Я)аминопиперидин-1-ил)ксантин, (10) 1-[(4-метоксинафталин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (11) 1 -[(4-метоксинафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(Я)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (12) 1-[2-(бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин1-ил)ксантин, (13) 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(Я)-аминопиперидин-1ил)ксантин, (14) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((8)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин, (15) 1 -(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8((Я)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (16) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8((8)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (17) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин, (18) 1 -(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((Я)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин, (19) 1 -[(4-цианонафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин,
- 8 016166 (20) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (21) 1-[(8-метилхиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (22) 1-[(4-фторнафталин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (23) 1-((Е)-3-пентафторфенилаллил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (24) 1-[(3-трифторметилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (25) 1 - [(3 -дифторметилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (26) 1-[2-(бифенил-2-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (27) 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3-циклопропил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (28) 1-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин, (29) 1 - [(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(2-хлорбензил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин и (30) 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бромбензил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин, а также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Соединения общей формулы (I) получают согласно изобретению известными способами, например описанными ниже способами.
а) В этом варианте соединение общей формулы
в которой К1-К3 имеют указанные в начале описания значения, а Ζ1 обозначает уходящую группу, такую как атом галогена, замещенная гидрокси-, меркапто-, сульфинильная, сульфонильная или сульфонилоксигруппы, например атом хлора или брома, метансульфонильная или метансульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с 3-аминопиперидином, его энантиомерами или его солями.
Описанное выше взаимодействие целесообразно проводить в растворителе, таком как изопропанол, бутанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, монометиловый эфир этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля или сульфолан, необязательно в присутствии неорганического основания, например карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида калия, третичного органического основания, например триэтиламина, или в присутствии Ν-этилдиизопропиламина (основания Хюнига), при этом указанные органические основания одновременно могут также служить растворителем, и необязательно в присутствии катализатора, например галогенида щелочного металла или катализатора на основе палладия, при температуре от -20 до 180°С, предпочтительно, однако, при температуре от -10 до 120°С. Вместе с тем реакцию можно проводить и без растворителя или в избытке 3аминопиперидина.
б) В этом варианте в соединении общей формулы
в которой К1, К2 и К3 имеют указанные в начале описания значения, удаляют защитную группу.
трет-Бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, либо обработкой бромтриметилсиланом или иодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, этилацетат, диоксан, метанол, изопропанол или диэтиловый эфир, при температуре от 0 до 80°С.
- 9 016166
в) В этом варианте для получения соединения общей формулы (I), в которой В1 согласно указанному в начале описания определению содержит карбоксигруппу, в соединении общей формулы к
(IV), в которой В2 и В3 имеют указанные в начале описания значения, а В1' содержит защищенную С1-С4алкильной группой карбоксигруппу, удаляют защитную группу.
Защитную группу при этом предпочтительно отщеплять, например, гидролитическим путем с помощью кислоты, такой как соляная кислота или серная кислота, либо гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран или диоксан, в присутствии воды.
При проведении описанных выше реакций присутствующие при определенных условиях реакционноспособные группы, такие как карбокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать на время протекания реакции обычными защитными группами и вновь отщеплять их по завершении реакции.
В качестве примера защитной группы для карбоксигруппы можно назвать триметилсилильную, метальную, этильную, трет-бутильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу, в качестве примера защитной группы для амино-, алкиламино- или иминогруппы можно назвать формильную, ацетильную, трифторацетильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу, а для аминогруппы дополнительно фталильную группу.
При необходимости последующее отщепление используемой защитной группы можно осуществлять, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, или апротонным путем, например в присутствии иодтриметилсилана, при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно от 10 до 100°С.
Однако бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, в частности под действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в приемлемом растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре от 0 до 100°С, но предпочтительно при комнатных температурах в пределах от 20 до 60°С, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, предпочтительно, однако, от 3 до 5 бар.
2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно, однако, отщеплять в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, либо обработкой иодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, этилацетат или диэтиловый эфир.
Трифторацетильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре от 50 до 120°С, либо обработкой едким натром, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 50°С.
Фталильную группу предпочтительно отщеплять в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин или н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан, при температуре от 20 до 50°С.
Кроме того, полученные соединения общей формулы (I) можно разделять, как уже указывалось в начале описания, на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, цис-/транс-смеси можно разделять на их отдельные цис- и транс-изомеры, а соединения по меньшей мере с одним оптически активным атомом углерода можно разделять на их энантиомеры.
Так, в частности, полученные цис-/транс-смеси можно разделять путем хроматографии на их отдельные цис- и транс-изомеры, полученные соединения общей формулы (I), которые образуются в виде рацематов, можно разделять по известным методам (см. ЛШпдег Ы.Ь. и Е11е1 Е.Б., Τορίοδ ίπ 81егеосйеш181гу, т. 6. изд-во ШИеу 1п1егзс1епсе, 1971) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы (I) по меньшей мере с 2 асимметрическими атомами углерода можно на основе различий их физикохимических свойств разделять по известным методам, например хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией, на их диастереомеры, которые при их образовании в рацемической форме в последующем можно разделять, как это описано выше, на энантиомеры.
- 10 016166
Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять путем колоночного разделения на хиральных фазах либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или взаимодействием с образующим с рацемическим соединением соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, оптически активным веществом, прежде всего с кислотами и их активированными производными или спиртами, и разделением полученной в результате смеси диастереомерных солей или производного, например на основе различий в растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы воздействием пригодными для этой цели средствами. В качестве примера наиболее часто используемых в вышеуказанных целях оптически активных кислот можно назвать Ό- и Ь-формы винной либо дибензоилвинной кислоты, ди-О-п-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. Примером оптически активного спирта служит (+)- или (-)-ментол, а в качестве примера оптически активного ацильного фрагмента в амидах можно назвать (+)- или (-)ментилоксикарбонил.
Помимо этого полученные соединения формулы (I) можно переводить в их соли, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту.
Кроме того, полученные таким путем новые соединения формулы (I), если они содержат карбоксигруппу, в последующем при необходимости можно переводить в их соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли. В качестве примера пригодных для этой цели оснований можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, аргинин, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Используемые в качестве исходных веществ соединения общих формул (ΐΐ)-(ΐν) либо известны из литературы, либо их получают по известным из литературы методам (см. примеры 1-ЬХХ1).
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) и их физиологически совместимые соли обладают, как уже указывалось выше, ценными фармакологическми свойствами, прежде всего ингибирующим действием на фермент ΌΡΡ-ΐν.
Биологические свойства новых соединений исследовали по описанной ниже методике.
Способность предлагаемых в изобретении соединений и их соответствующих солей подавлять активность ΌΡΡ-ΐν можно продемонстрировать экспериментально с использованием в качестве источника ΌΡΡ-ΐν экстракта человеческих клеток рака толстой кишки линии Сасо-2. Для дифференцировки клеток с целью индуцировать экспрессию ΌΡΡ-ΐν использовали метод, описанный у КеШет и др. в статье 1пстеакеФ ехртеккюп о£ ίηίοδίίηαΐ се11 1те Сасо-2, опубликованной в Ρτοα Να11. АсаФ. 8οΐ., т. 90, 1993, с. 5757-5761. Клеточный экстракт получали из солюбилизированных в буфере (10 мМ трис-НС1, 0,15 М №С1, апротинин в количестве, соответствующем 0,04 единиц ингибирования трипсина (ЕИТ), 0,5% NошФеΐ-Ρ40, рН 8,0) клеток путем центрифугирования при 35000д в течение 30 мин при 4°С (для удаления клеточного дебриса).
Ниже рассмотрена методика проведения опыта по подавлению активности ΌΡΡ-ΐν.
В черные титрационные микропланшеты вносили 50 мкл раствора субстрата (амидо-4трифторметилкумарина, конечная концентрация 100 мкМ). Далее с помощью пипетки добавляли 20 мкл буфера для анализа (конечные концентрации: 50 мМ трис-НС1 с рН 7,8, 50 мМ №С1, 1% ДМСО). Реакцию инициировали добавлением 30 мкл солюбилизированного белка из клеток линии Сасо-2 (конечная концентрация 0,14 мкг белка на лунку). Анализируемые тестируемые вещества обычно добавляли в предварительно разведенном в 20 мкл виде, причем в этом случае на соответствующую величину уменьшали объем используемого буфера для анализа. Реакцию проводили при комнатной температуре при продолжительности инкубации, равной 60 мин. По истечении этого промежутка времени измеряли интенсивность флуоресценции в приборе типа Ую1ог 1420 МиШ1аЬе1 Соип1ет при длине волны возбуждения 405 нм и длине волны испускания 535 нм. Холостые значения (соответствуют активности, равной 0%) получали в смесях без белка из клеток линии Сасо-2 (недостающий объем восполняли добавлением соответствующего количества буфера для анализа), а контрольные значения (соответствуют активности, равной 100%) получали в смесях, к которым не добавляли анализируемые вещества. Степень проявляемого каждым из тестируемых веществ действия, выраженную в виде значений ингибирующей концентрации 1С50, рассчитывали на основе кривых зависимости эффекта от дозы, каждую из которых строили по 11 экспериментальным точкам. При этом были получены следующие результаты:
- 11 016166
Соединение (пример №) Ингибирующее действие на ϋΡΡ-ΐν, Ю50 [нМ]
2(3) 2160
2(9) 264
2(12) 16
2(17) 32
2(20) 12
2(25) 4
2(27) 9
2(35) 5
2(37) 5
2(43) 6
2(51) 6
2(52) 9
2(59) 250
2(66) 22
2(80) 1
2(86) 2
2(96) 2
2(99) 1
2(100) 3
2(108) 3
2(129) 3
2(130) 3
2(131) 3
2(132) 1
2(135) 3
2(137) 13
2(138) 8
2(139) 4
2(142) 1
2(145) 4
2(148) 1
2(150) 1
2(151) 3
2(152) 4
2(185) 3
2(217) 4
2(247) 2
2(251) 12
2(256) 8
2(260) 13
2(264) 6
2(277) 6
2(280) ' 5
2(285) 3
2(287) 11
2(288) 14
Предлагаемые в изобретении соединения обладают хорошей переносимостью, поскольку, например, после перорального введения крысам соединения из примера 2(80) в дозе 10 мг/кг не наблюдалось никаких изменений в поведении животных.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) и их соответствующие фармацевтиче
- 12 016166 ски приемлемые соли с учетом их способности подавлять активность ΌΡΡ-ΐν позволяют влиять на все те состояния или заболевания, на которые можно воздействовать за счет подавления активности ΌΡΡ-ΐν. Поэтому можно ожидать, что предлагаемые в изобретении соединения пригодны для профилактики или лечения таких заболеваний или состояний, как сахарный диабет типа ΐ и типа ΐΐ, диабетические осложнения (например, ретинопатия, нефропатия или невропатия), метаболический ацидоз или кетоз, реактивная гипогликемия, резистентность к инсулину, метаболический синдром, дислипидимии различного генеза, артрит, атеросклероз и родственные заболевания, ожирение, отторжение аллотрансплантата и вызванный кальцитонином остеопороз. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения позволяют предупреждать дегенерацию В-клеток, например апоптоз или некроз панкреатических В-клеток. Предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее для улучшения или восстановления функциональной активности панкреатических клеток и наряду с этим для увеличения количества и размера панкреатических В-клеток. Кроме того, исходя из той роли, которую играют глюкагоноподобные пептиды, такие, например, как ΟΌΡ-1 и ΟΕΡ-2, и их связи с ингибированием ΌΡΡ-ΐν, ожидается, что предлагаемые в изобретении соединения пригодны помимо прочего для достижения седативного или устраняющего состояние страха эффекта и, кроме того, способны благоприятно влиять на катаболические состояния после хирургических операций или на гормональные стрессовые реакции или позволяют снизить смертность и заболеваемость после инфаркта миокарда. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения пригодны для лечения всех состояний, взаимосвязанных с вышеописанными эффектами и опосредуемых пептидом ΟΌΡ-1 или ΟΌΡ-2. Предлагаемые в изобретении соединения равным образом могут использоваться в качестве мочегонных или гипотензивных средств и пригодны для предупреждения и лечения острой почечной недостаточности. Предлагаемые в изобретении соединения могут далее использоваться для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей. Равным образом они пригодны для предупреждения и терапии хронических воспалительных заболеваний кишечника, таких, например, как синдром раздраженного кишечника (СРК), болезнь Крона или язвенный колит, а также для применения при панкреатите. Помимо этого ожидается, что они могут использоваться при любого типа повреждениях или нарушениях в желудочно-кишечном тракте, в том числе и, например, при колитах и энтеритах. Кроме того, ожидается, что ингибиторы ΌΡΡ-ΐν, а тем самым и предлагаемые в изобретении соединения могут применяться для лечения бесплодия или для улучшения репродуктивной способности человека или млекопитающих и прежде всего в том случае, когда бесплодие взаимосвязано с резистентностью к инсулину или с синдромом поликистоза яичников. С другой стороны, эти соединения способны влиять на подвижность сперматозоидов и поэтому могут использоваться в качестве мужских контрацептивов. Такие соединения способны помимо этого положительно влиять на состояния, связанные с дефицитом соматотропных гормонов и проявляющиеся в карликовом росте, а также их целесообразно использовать при всех показаниях, при которых допускается применение соматотропных гормонов. Предлагаемые в изобретении соединения благодаря их ингибирующему действию на ΌΡΡ-ΐν пригодны также для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких, например, как ревматоидный артрит, множественный склероз, тиреоидиты, базедова болезнь и другие. Помимо этого они могут использоваться при вирусных заболеваниях, в том числе, например, и при ВИЧ-инфекциях, для стимуляции гемопоэза, при доброкачественной гиперплазии простаты, при гингивитах, а также для лечения нейронных нарушений и нейродегенеративных заболеваний, таких, например, как болезнь Альцгеймера. Предлагаемые в изобретении соединения можно использовать и для терапии опухолей, прежде всего для изменения процесса инвазии опухоли, в том числе и метастазирования. В качестве примера при этом можно назвать применение при Т-клеточных лимфомах, остром лимфобластном лейкозе, клеточном раке щитовидной железы, базалиоме или раке молочной железы. К числу других показаний относятся апоплексический удар, ишемии различного генеза, болезнь Паркинсона и мигрень. Помимо этого к другим показаниям относятся фолликулярный и эпидермолитический гиперкератозы, повышенная пролиферация кератиноцитов, псориаз, энцефаломиелиты, гломерулонефриты, липодистрофии, а также психосоматические, депрессивные и нейропсихические заболевания различного генеза.
Предлагаемые в изобретении соединения можно также использовать в сочетании с другими действующими веществами. К подобного рода терапевтическим средствам, которые могут использоваться в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями, относятся, например, антидиабетические средства, такие как метформин, сульфонилмочевины (например, глибенкламид, толбутамид, глимепирид), натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы (например, росиглитазон, пиоглитазон), агонисты ΡΡΛΡ-γ (например, 6ΐ 262570) и антагонисты ΡΡΛΡ-γ. модуляторы ΡΡΆΒ-γ/α (например, ΚΡΡ 297), ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза), иные ингибиторы ΌΡΡ-ΐν, а2-антагонисты, инсулин и его аналоги, ΟΌΡ-1 и аналоги ΟΌΡ-1 (например, эксендин-4) или амилин. Наряду с указанными выше в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями могут также использоваться ингибиторы §СЬТ2, такие как Т-1095, ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1, вещества, влияющие на дерегуляцию продуцирования глюкозы в печени, такие как ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, фруктозо1,6-бисфосфатазы или гликогенфосфорилазы, антагонисты глюкагонового рецептора и ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы, киназы гликогенсинтазы (протеинкиназы) или пируватдегидрогеназы,
- 13 016166 средства, понижающие уровень липидов в крови, такие как ингибиторы НМС-СоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин), фибраты (например, безафибрат, фенофибрат), никотиновая кислота и ее производные, агонисты РРАК-α, агонисты РРАК-δ, ингибиторы АСАТ (например, авасимиб) или ингибиторы всасывания холестерина, такие как эзетимиб, связывающие желчные кислоты вещества, такие как колестирамин, ингибиторы подвздошного транспорта желчных кислот, повышающие уровень альфалипопротеинов высокой плотности в крови соединения, такие как ингибиторы СЕТР или регуляторы АВС1, либо действующие вещества для лечения ожирения, такие как сибутрамин, тетрагидролипстатин, дексфенфлурамин или аксокин, антагонисты рецептора каннабиноида 1, антагонисты рецептора МСН-1, агонисты рецептора МС4, антагонисты №У5 либо №У2 или в3-агонисты, такие как 8В-418790 или ЛЭ9677. а также агонисты рецептора 5НТ2С.
Помимо этого в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями можно использовать медикаменты, влияющие на повышенное кровяное давление, такие, например, как антагонисты ΑΙΙ или ингибиторы АСЕ, диуретики, β-блокаторы, Са-антагонисты и другие или их комбинации.
Для достижения соответствующего действия предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от 1 до 4 раз в день в дозе, которая при внутривенном введении составляет от 1 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг, а при пероральном введении составляет от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг. С этой целью предлагаемые в изобретении соединения формулы (Ι), необязательно в сочетании с другими действующими веществами, перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах.
Получение исходных соединений.
Пример Ι.
1,3-Диметил-7-(2,6-дицианобензил)-8-бромксантин.
Смесь из 555 мг 8-бромтеофиллина и 0,39 мл основания Хюнига в 9 мл Ν,Ν-диметилформамида смешивают с 600 мг 2-бромметилизофталонитрила и оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь сливают в воду. Выпавший осадок отделяют вакуумфильтрацией, затем промывают водой и сушат.
Выход: 686 мг (83% от теории).
Значение Кг: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5).
Масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=399, 401 [М+Н]+.
Аналогично примеру Ι получают следующие соединения:
(1) 3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): 111//=269, 271 [М+Н]+;
(2) 3-метил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ш//=316, 318 [М+Н]+;
(3) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): 111//=415, 417 [М+Н]+;
(4) 3-метил-7-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-8-бромксантин (реакцию проводят в присутствии карбоната калия):
масс-спектр (Ε8Ι+): 111//=375, 377 [М+Н]+;
(5) 3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): 111//=313, 315 [М+Н]+;
(6) 3-метил-7-(2,3-диметил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин:
значение Кг: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): 111//=327, 329 [М+Н]+;
(7) 3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-бромксантин: значение Кг: 0,72 (силикагель, этилацетат); масс-спектр (Ε8Ι+): 111//=297, 299 [М+Н]+;
(8) 3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин (продукт содержит в качестве примеси Ζ-изомер в количестве около 10-20%):
значение К£: 0,55 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 6:3:1), масс-спектр (Ε8Ι+): 111//=299, 301 [М+Н]+;
(9) 3-метил-7-[(1 -циклопентен-1-ил)метил]-8-бромксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): 111//=325, 327 [М+Н]+;
(10) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-[(1 -циклопентен-1-ил)метил]-8-бромксантин:
- 14 016166 масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=443. 445 [М+Н]+;
(11) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин (продукт содержит около 25% Ζ-изомера):
масс-спектр (ΕδΙ+): ш^=417, 419 [М+Н]+;
(12) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-метилаллил)-8-бромксантин:
значение Яг: 0,71 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ΕδΙ+): ш^=417, 419 [М+Н]+;
(13) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-бромаллил)-8-бромксантин:
значение Яг: 0,68 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ΕδΙ+): ш/^=481, 483, 485 [М+Н]+;
(14) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-[(фуран-2-ил)метил]-8-бромксантин: значение Яг: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ΕδΙ+): ш^=443, 445 [М+Н]+;
(15) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-хлораллил)-8-бромксантин:
значение Яг: 0,77 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ΕδΙ+): ш/^=437, 439, 441 [М+Н]+;
(16) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(^)-2-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин: значение Яг: 0,77 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ΕδΙ+): ш^=431, 433 [М+Н]+;
(17) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин: значение Яг: 0,77 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ΕδΙ+): ш^=431, 433 [М+Н]+;
(18) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(1-фенилсульфанилбутил)-8-бромксантин: значение Яг: 0,83 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ΕδΙ+): ш^=527, 529 [М+Н]+;
(19) 3-метил-7-(3-метил-1-фенилсульфанилбутил)-8-бромксантин (используемый в реакции в качестве исходного материала [(1-хлор-3-метилбутил)сульфанил]бензол получают хлорированием [(3метилбутил)сульфанил]бензола Ν-хлорсукцинимидом в четыреххлористом углероде):
значение Яг: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ΕδΙ+): ш^=423, 425 [М+Н]+;
(20) 1,3-диметил-7-(2-бромбензил)-8-хлорксантин:
значение Яг: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1);
(21) 1,3-диметил-7-(2-хлорбензил)-8-хлорксантин:
значение Яг: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1);
(22) 3 -циклопропил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин:
значение Яг: 0,45 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ΕδΙ+): ш^=223, 225 [М+Н]+.
Пример ΙΙ.
1-(2-{2-[(Этоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
К смеси из 200 мг 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина и 63 мг карбоната калия в 3 мл Ν,Νдиметилформамида добавляют 63 мг этилового эфира бромуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Для переработки смесь смешивают с водой и выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, затем промывают водой и в течение 3 ч сушат в сушильном шкафу при 80°С.
Выход: 216 мг (94% от теории).
Масс-спектр (ΕδΙ+): ш^=653 [М+Н]+.
Аналогично примеру ΙΙ получают следующие соединения:
(1) 1 -(2-{2-[(аминокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=624 [М+Н]+;
(2) 1 -(2-{ 3-[(метилсульфанил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,20 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 6:4), масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=627 [М+Н]+;
(3) 1 -(2-{ 3 -[(этоксикарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7);
(4) 1 -(2-{ 2-[(метиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
- 15 016166 масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=638 [М+Н]+;
(5) 1-(2-{2-[(диметиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=652 [М+Н]+;
(6) 1 -(2-{ 3 -[(метоксикарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=639 [М+Н]+;
(7) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=636 [М+Н]+;
(8) 1 -(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-[(1 -циклопентен-1ил)метил]-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=650 [М+Н]+;
(9) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=622 [М+Н]+;
(10) 1-(2-{2-[(аминокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=608 [М+Н]+;
(11) 1-(2-{2-[(метоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8Γ): т/ζ =623 [М+Н]+;
(12) 1-(2-{2-[(изопропилоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Ε8Γ): ιη/ζ=667 [М+Н]+;
(13) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=622 [М+Н]+;
(14) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит некоторое количество Ζизомера):
значение Кг: 0,35 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 5:4:1), масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=624 [М+Н]+;
(15) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=636 [М+Н]+;
(16) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=622 [М+Н]+;
(17) 1-(2-{2-[(метоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=639 [М+Н]+;
(18) 1 -(2-{ 2-[(метиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=638 [М+Н]+;
(19) 2-(2-ацетилфенокси)-Ы-этилацетамид:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=222 [М+Н]+;
(20) 1-{2-[2-(1-метоксикарбонилэтокси)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=637 [М+Н]+;
(21) 1-{2-[2-(1-аминокарбонилэтокси)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=622 [М+Н]+;
(22) 2-(2-ацетилфенокси)-Ы-метилацетамид:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=208 [М+Н]+;
(23) 1-{2-[2-(2-оксопропокси)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=607 [М+Н]+;
(24) 1-{2-[2-(1-этоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=665 [М+Н]+;
- 16 016166 (25) 1-{2-[2-цианометоксифенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): т/х=590 [М+Н]+;
(26) 1-(2-{2-[(метилсульфанил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): т/х=611 [М+Н]+;
(27) 1-{[2-(трет-бутилкарбонил)бензофуран-3-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутил- оксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (образуется в качестве основного продукта при взаимодействии 1 -[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантина с 1-хлор-3,3-диметилбутан-2-оном):
масс-спектр (Ε8Ι+): т/х=631 [М+Н]+.
Пример III.
1-[2-(2-Г идроксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
К смеси из 2,51 г 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8хлорксантина и 880 мг карбоната натрия в 8 мл диметилсульфоксида добавляют 1,30 г 3-третбутилоксикарбониламинопиперидина. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 60°С. Для переработки смесь смешивают с водой и выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией. Твердый сырой продукт растворяют в этилацетате, раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток в колбе хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат (в соотношении, изменяющемся от 10:1 до 1:1).
Выход: 2,56 г (91% от теории).
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/х=567 [М+Н]+.
Аналогично примеру III получают следующие соединения:
(1) 3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин: масс-спектр (Ε8Ε): т/х=433 [М+Н]+;
(2) 1-( 1 -метил-2-оксо-2-фенилэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=565 [М+Н]+;
(3) 3-метил-7-(2-цианобензил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин: значение Вг: 0,90 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Γ): т/х=478 [М-Н]-;
(4) 1 -метил-3-[(метоксикарбонил)метил]-7-(2-цианобензил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=552 [М+Н]+;
(5) 1-метил-3-цианометил-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=519 [М+Н]+;
(6) 1 -метил-3-(2-пропин-1-ил)-7-(2-цианобензил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=518 [М+Н]+;
(7) 1 -[2-(3-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Вг: 0,25 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 7:2:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=596 [М+Н]+;
(8) 1-метил-3 -(2-пропен-1-ил)-7-(2-цианобензил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=520 [М+Н]+;
(9) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=535 [М+Н]+;
(10) 1 -[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Вг: 0,52 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=596 [М+Н]+;
(11) 1 -метил-3 -фенил-7-(2-цианобензил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=556 [М+Н]+;
(12) 1 -[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[(8)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=596 [М+Н]+;
(13) 1 - [(циннолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбонил
- 17 016166 амино)пиперидин-1-ил]ксантин в смеси с 1-[(1,4-дигидроциннолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантином:
значение К£: 0,62 (силикагель, этилацетат);
(14) 1 -({ 4-оксо-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3,4-дигидрофталазин-1-ил}метил)-3 -метил-7 (3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия в присутствии основания Хюнига):
значение К£: 0,27 (силикагель. циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): ш/х=720 [М+Н]+;
(15) 1 -[(изохинолин-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение К£: 0,31 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 7:3), масс-спектр (Е§1+): ш/х=574 [М+Н]+;
(16) 1 -[(3 -метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5), масс-спектр (Е§1+): ш/х=605 [М+Н]+;
(17) 3 -метил-7-(2,3-диметил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил] ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия):
значение К£: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (Е§1+): ш/х=447 [М+Н]+;
(18) 3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия):
температура плавления: 235-237°С, масс-спектр (Е§1+): ш/х=417 [М+Н]+;
(19) 1 - [(хинолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия):
значение К£: 0,36 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е§1+): ш/х=558 [М+Н]+;
(20) 1 - [(изохинолин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия):
значение К£: 0,71 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е§1+): ш/х=558 [М+Н]+;
(21) 1 - [(изохинолин-1 -ил)метил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия, продукт содержит около 20% Ζ-изомера):
значение К£: 0,24 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): ш/х=560 [М+Н]+;
(22) 3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия):
значение К£: 0,64 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е§1+): ш/х=417 [М+Н]+;
(23) 3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия):
значение К£: 0,64 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е§1+): ш/х=417 [М+Н]+;
(24) 3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(§)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 15% Ζ-изомера):
значение К£: 0,35 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Е§1+): ш/х=419 [М+Н]+;
(25) 3-метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 15% Ζ-изомера):
значение К£: 0,35 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Е§1+): ш/х=419 [М+Н]+;
(26) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Е§1+): ш/х=551 [М+Н]+;
(27) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-[(1-циклопентен-1-ил)метил]-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Е§1+): ш/х=578 [М+Н]+;
(28) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-[(1-циклопентен-1-ил)метил]-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е§1+): ш/х=563 [М+Н]+;
- 18 016166 (29) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-[(1-циклопентен-1-ил)метил]-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Е8Е): т/х=579 [М+Н]+;
(30) 1-метил-3-изопропил-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантин:
масс-спектр (Е8Е): т/х=522 [М+Н]+;
(31) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Е8Е): т/х=551 [М+Н]+;
(32) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (продукт содержит около 10% Ζ-изомера):
значение В£: 0,20 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=552 [М+Н]+;
(33) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 25% Ζ-изомера):
масс-спектр (Е8Е): т/х=537 [М+Н]+;
(34) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин;
(35) 1 -[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (продукт содержит некоторое количество Ζ-изомера):
значение В£: 0,30 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6), масс-спектр (Е8Е): ш/х=553 [М+Н]+;
(36) -1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(бутин-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е8Е): ш/х=551 [М+Н]+;
(37) 1 -[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Е): т/х=550 [М+Н]+;
(38) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(8)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Е8Е): т/х=567 [М+Н]+;
(3 9) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е8Е): т/х=535 [М+Н]+;
(40) 1 -метил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-7-(2-цианобензил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбо- ниламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Е8Е): т/х=610 [М+Н]+;
(41) 3-метил-7-(2-бутин-1 -ил )-8-[(З)-3-(трет-бутилоксикарбо ниламино) пиперидин-1-ил] ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия):
значение В£: 0,52 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Е): т/х=417 [М+Н]+;
(42) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-метилаллил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение В£: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5);
(43) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-бромаллил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение В£: 0,22 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Е): т/х=601. 603 [М+Н]+;
(44) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-[(фуран-2-ил)метил] -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение В£: 0,41 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5);
(45) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-хлораллил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Е): 111//=557, 559 [М+Н]+;
(46) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е8Е): т/х=535 [М+Н]+;
(47) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение В£: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6),
- 19 016166 масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=552 [М+Н]+;
(48) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Ег: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:2);
(49) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=582 [М+Н]+;
(50) 1 -[2-(2-нитро-3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=626 [М+Н]+;
(51) 1-(2-{2-оксо-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-2,3-дигидробензооксазол-7-ил}-2-оксоэтил)3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=738 [М+Н]+;
(52) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((2)-2-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Ег: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=551 [М+Н]+;
(53) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-((Е)-2-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=551 [М+Н]+;
(54) 1-(2-{2-оксо-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-2,3-дигидробензооксазол-4-ил}-2-оксоэтил)3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Ег: 0,40 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=722 [М+Н]+;
(55) 1-[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=615 [М+Н]+;
(56) 1-[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=615 [М+Н]+;
(57) 1-[(1-метил-1Н-индол-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Ег: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=560 [М+Н]+;
(58) 1 - [(хинолин-3-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Ег: 0,50 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=558 [М+Н]+;
(59) 1 -{[ 1 -(трет-бутилоксикарбониламино)-1Н-индол-2-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Ег: 0,40 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=646 [М+Н];
(60) 1-[(2-метил-1-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1Н-бензоимидазол-5-ил)метил]-3-метил-7-(2бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (в смеси с 1-[(2-метил-3-[(2триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензоимидазол-5 -ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8- [3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантином):
значение Ег: 0,15 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=691 [М+Н]+;
(61) 1 -[2-(хинолин-8-ил-] -2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Ег: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=586 [М+Н]+;
(62) 1 - [(1 - [(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1Н-бензоимидазол-5 -ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (в смеси с 1-[(3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензоимидазол-5-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантином) значение Ег: 0,23 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=677 [М+Н]+;
(63) 1 -[(пиразоло [1,5-а]пиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Ег: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=547 [М+Н]+;
- 20 016166 (64) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-1-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): т//=537 [М+Н]+;
(65) 1-{2-[1-(трет-бутилоксикарбонил)-1Н-индол-7-ил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,38 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1);
(66) 1 - [(3 -метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-1 -бутен-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Кг: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): ш//=588 [М+Н]+;
(67) 1,3-диметил-7-(2-бромбензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1);
(68) 1,3-диметил-7-(2-хлорбензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,42 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1);
(69) 1 - [(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Е81+): ш//=635 [М+Н]+, значение Кг: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7);
(70) 3 -циклопропил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е81+): ш//=443 [М+Н]+, значение Кг: 0,70 (силикагель, этилацетат);
(71) 3 -циклопропил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантин:
значение Кг: 0,35 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): ш//=443 [М+Н]+;
(72) 1 - [(3 -метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-хлорбензил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Е81+): 1//=644, 646 [М+Н]+, значение Кг: 0,39 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1);
(73) 1 -[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бромбензил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Е81+): 1//=644, 646 [М+Н]+;
(74) 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-хлорбензил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
указанное соединение получают взаимодействием между (4-метилхиназолин-2-ил)метилхлоридом и 3-метил-7-(2-хлорбензил)-8-бромксантином и последующим взаимодействием с (К)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидином, масс-спектр (Е81+): 1//=645, 647 [М+Н]+;
(75) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-хлорбензил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
указанное соединение получают взаимодействием между (4-фенилхиназолин-2-ил)метилхлоридом и 3-метил-7-(2-хлорбензил)-8-бромксантином и последующим взаимодействием с (К)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидином, масс-спектр (Е81+): 111//=707, 709 [М+Н]+.
Пример IV.
1-[2-(2-Г идроксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин.
Указанное соединение получают обработкой 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантина трибромидом бора в метиленхлориде. Целевой продукт содержит в качестве примеси 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-бром-3 -метилбутил)-8-хлорксантин в количестве около 20%.
Масс-спектр (Е81+): 111//=403, 405 [М+Н]+.
Аналогично примеру IV получают следующие соединения:
(1) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин (продукт содержит в качестве примеси 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-бром-2-бутен-1-ил)-8бромксантина в количестве около 20%):
масс-спектр (Е81+): 1//=431, 433 [М+Н]+;
(2) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-[(1-циклопентен-1-ил)метил]-8-бромксантин: масс-спектр (Е81+): 1//=459, 461 [М+Н]+;
(3) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин (продукт содержит некоторое количество Ζ-изомера):
- 21 016166 значение Вг: 0,60 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6), масс-спектр (Е81+): т/х=433. 435 [М+Н]+;
(4) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин: масс-спектр (Е81+): 111//=447, 449 [М+Н]+.
Пример V.
1-[2-(2-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин.
К смеси из 2,00 г 3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантина и 1,38 мг карбоната калия в 15 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 1,71 г 2-бром-1-(2-метоксифенил)этанона. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. После водной переработки полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат (в соотношении, изменяющемся от 8:1 до 1:8).
Выход: 2,61 г (84% от теории).
Масс-спектр (Е81+): 111//=417, 419 [М+Н]+.
Аналогично примеру V получают следующие соединения:
(1) 1 -[2-(3 -гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилокси- карбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с 2-бром-1-[3-(третбутилдиметилсиланилокси)фенил]этаноном):
значение Ег: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Е81+): ιπ/ζ=567 [М+Н]+;
(2) 1-(1-метил-2-оксо-2-фенилэтил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин: масс-спектр (Е81+): 111//=401, 403 [М+Н]+;
(3) 1-(2-цианоэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин:
масс-спектр (Е81+): 111//=391, 393 |Μ+Ν;ι|';
(4) 1 -(2-феноксиэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин1-ил]ксантин:
значение К£: 0,90 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): ιπ/ζ=600 [М+Н]+;
(5) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е81+): ιπ/ζ=667 [М+Н]+;
(6) 1-(2-метоксиэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантин:
значение К£: 0,90 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): ιπ/ζ=538 [М+Н]+;
(7) 1-метил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-7-(2-цианобензил)ксантин: значение К£: 0,60 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): ш//=412 [М+Н]+;
(8) 1-[2-(3 -нитрофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин: значение К£: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 7:2:1), масс-спектр (Е81+): т//=432, 434 [М+Н]+;
(9) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-8-бромксантин: масс-спектр (Е81+): т//=493, 495 [М+Н]+;
(10) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин: значение К£: 0,64 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Е81+): т//=432, 434 [М+Н]+;
(11) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин: масс-спектр (Е81+): т//=476, 478 [М+Н]+;
(12) 1 - [(хинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение К£: 0,45 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 7:3), масс-спектр-(Е81+): т/ζ =574 [М+Н]+;
(13) 1 -[(2-оксо-2Н-хромен-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (исходный 4-бромметилхромен-2-он получают аналогично методу, описанному у Катига и др., СЬет. РЬагт. Ви11. 30, 1982, с. 552-558):
значение К£: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): ιη/ζ=591 [М+Н]+;
(14) 1-[( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): ιη/ζ=604 [М+Н]+;
(15) 1 -[(хиназолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
- 22 016166 температура плавления: 195-197°С, масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=575 [М+Н]+;
(16) 1 -[(5-метил-3 -фенилизоксазол-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=604 [М+Н]+;
(17) 1-[(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,18 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=591 [М+Н]+;
(18) 1 -[(4-фенилпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Кг: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=600 [М+Н]+;
(19) 1-[(5 -фенилпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Кг: 0,73 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=600 [М+Н]+;
(20) 1 - [2-(3 -метилсульфанилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,43 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=597 [М+Н]+;
(21) 1-[2-(3-метоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (реакцию проводят в Н-метилпирролидин-2-оне при 60°С):
значение Кг: 0,27 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=609 [М+Н]+;
(22) 1-[2-(2-этоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в Ы-метилпирролидин-2-оне при 60°С):
значение Кг: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=623 [М+Н]+;
(23) 1-[2-(2,6-диметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в Ы-метилпирролидин-2-оне при 60°С):
значение Кг: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=611 [М+Н]+;
(24) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2,3-диметил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (реакцию проводят в Ы-метилпирролидин-2-оне при 60°С):
значение Кг: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=565 [М+Н]+;
(25) 1-((Е)-3 -фенилаллил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=549 [М+Н]+;
(26) 1 -[(1 -бензо [Ь]тиофен-3-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Кг: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=579 [М+Н]+;
(27) 1-{ [1 -(трет-бутилоксикарбонил)индол-3-ил]метил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,61 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=662 [М+Н]+;
(28) 1 -[(бифенил-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Кг: 0,68 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=599 [М+Н]+;
(29) 1 - [(1 -нафтил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,83 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=557 [М+Н]+;
(30) 1 -[(1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
- 23 016166 значение Яг: 0,25 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=588 [М+Н]+;
(31) 1 -(2-циклогексил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
температура плавления: 163-165°С, масс-спектр (Е81+): ш/х=557 [М+Н]+;
(32) 1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,95 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=531 [М+Н]+;
(33) 1 - [(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,40 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=559 [М+Н]+;
(34) 1 - [(2-метилнафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=571 [М+Н]+;
(35) 1-[(5-нитроизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5);
(36) 1 -(2-диметиламино-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,23 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=518 [М+Н];
(37) 1-[2-(пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,44 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=558 [М+Н]+;
(3 8) 1 -[(2-метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,25 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=588 [М+Н]+;
(39) 1-[(2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,30 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=604 [М+Н]+;
(40) 1 -[(2-метоксинафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,75 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=587 [М+Н]+;
(41) 1 - [(4-метоксинафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=587 [М+Н]+;
(42) 1 -[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): ш/х=572 [М+Н]+;
(43) 1 -[2-(2,3 -диметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,83 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=611 [М+Н]+;
(44) 1 - [(5-нитронафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,78 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=602 [М+Н]+;
(45) 1-[2-(пирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,39 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=544 [М+Н]+;
(46) 1 -[(4-метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбо
- 24 016166 ниламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Е): т/х=572 [М+Н]+;
(47) 1 - [(2-нафтил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-
1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,78 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Е): ш/х=557 [М+Н]+;
(48) 1-цианометил-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантин:
значение Яг: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Е): ш/х=456 [М+Н]+;
(49) 1 -[(хинолин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,40 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Е): ш/х=558 [М+Н]+;
(50) 1 -[(3 -метоксинафталин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,83 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Е): ш/х=587 [М+Н]+;
(51) 1-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,38 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=609 [М+Н]+;
(52) 1-[2-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-7-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием трет-бутилата калия в диметилсульфоксиде):
значение Яг: 0,48 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 2:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=622 [М+Н]+;
(53) 1-[2-(бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Е8Е): т/х=595 [М+Н]+;
(54) 1 -[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е8Е): т/х=559 [М+Н]+;
(55) 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е8Е): т/х=559 [М+Н]+;
(56) 1 -[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(8)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (продукт содержит около 15% Ζ-изомера):
значение Яг: 0,30 (силикагель, этилацетат/циклогексан в соотношении 8:2), масс-спектр (Е8Е): т/х=561 [М+Н]+;
(57) 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (продукт содержит около 15% Ζ-изомера):
значение Яг: 0,30 (силикагель, этилацетат/циклогексан в соотношении 8:2), масс-спектр (Е8Е): т/х=561 [М+Н]+;
(58) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 17% Ζ-изомера):
значение Яг: 0,58 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Е): т/х=574 [М+Н]+;
(59) 1 -[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-[(8)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 17% Ζ-изомера):
значение Яг: 0,58 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Е): т/х=574 [М+Н]+;
(60) 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: масс-спектр (Е8Е): т/х=445. 447 [М+Н]+;
(61) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-[(1 -циклопентен-1 -ил)метил]-8-бромксантин: масс-спектр (Е8Е): 111//=488, 490 [М+Н]+;
(62) 1- [2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7 -[(1 -циклопентен-1-ил)метил]-8-бромксантин: масс-спектр (Е8Е): 1/ζ=473, 475 [М+Н]+;
(63) 1 - [(изохинолин-1 -ил)метил]-3 -[(метоксикарбонил)метил]-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5);
- 25 016166 (64) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин (продукт содержит около 10% Ζ-изомера):
значение Яг: 0,60 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=462. 464 [М+Н]+;
(65) 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин (продукт содержит некоторое количество Ζ-изомера):
значение Яг: 0,30 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): α/ζ=447, 449 [М+Н]+;
(66) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение Яг: 0,77 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8ΐ+): α/ζ=460, 462 [М+Н]+;
(67) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (продукт содержит около 20% Ζ-изомера):
масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=537 [М+Н]+;
(68) 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин: масс-спектр (Ε8ΐ+): α/ζ=461, 463 [М+Н]+;
(69) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение Яг: 0,61 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6);
(70) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(Я)3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (продукт содержит около 17% Ζ-изомера):
масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=638 [М+Н]+;
(71) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (продукт содержит около 18% Ζ-изомера):
значение Яг: 0,35 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 6:4), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=537 [М+Н]+;
(72) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=580 [М+Н]+;
(73) 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8ΐ+) ιη/ζ=572 [М+Н]+;
(74) 1 -[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=572 [М+Н]+;
(75) 1 -[(4-метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=572 [М+Н]+;
(76) 1 -[(4-метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=572 [М+Н]+;
(77) 1 -[(4-метилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-[(8)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=574 [М+Н]+;
(78) 1 -[(4-метилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=574 [М+Н]+;
(79) 1-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,18 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=593 [М+Н]+;
(80) 1 -[2-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(8)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=593 [М+Н]+;
(81) 1 -[(4-метоксинафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,56 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=587 [М+Н]+;
(82) 1 -[(4-метоксинафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбо
- 26 016166 ниламино)пиперидин-1 -ил] ксантин: масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=587 [М+Н]+;
(83) 1-[2-(бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,86 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=579 [М+Н]+;
(84) 1-[2-(бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,86 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=579 [М+Н]+;
(85) 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3 -(трет-бутилоксикарбонил- амино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=573 [М+Н]+;
(86) 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбонил- амино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=573 [М+Н]+;
(87) 1-[2-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,50 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=622 [М+Н]+;
(88) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(8)-
3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин: масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=638 [М+Н]+;
(89) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=624 [М+Н]+;
(90) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=624 [М+Н]+;
(91) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбонил- амино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5);
(92) 1-[2-(2-нитро-3 -метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин: масс-спектр (Ε8ΐ+): μ/ζ=506, 508 [М+Н]+;
(93) 1-[(4-диметиламинохиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет- бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (реакцию проводят в присутствии карбоната цезия): значение Яг: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=602 [М+Н]+;
(94) 1-(2-{2-оксо-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-2,3-дигидробензооксазол-7-ил}-2-оксоэтил)3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин:
значение Яг: 0,75 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): μ/ζ=618, 620 [М+Н]+;
(95) 1-[(имидазо [1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбо- ниламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=547 [М+Н]+;
(96) 1-[(хиноксалин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=559 [М+Н]+;
(97) 1-[2-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=619 [М+Н]+;
(98) 1-[(хиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,35 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=559 [М+Н]+;
(99) 1-(2-{2-оксо-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-2,3-дигидробензооксазол-4-ил}-2-оксоэтил)-
3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин:
- 27 016166 значение Яг: 0,30 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1), масс-спектр (Е8Г): ш/х=600. 602 [М-Н]-;
(100) 1-[(3 -метилхиноксалин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,44 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (Е81+): ш/х=573 [М+Н]+;
(101) 1-[(3 -фенилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,85 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=634 [М+Н]+;
(102) 1-[(3,4-диметилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,60 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 3:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=586 [М+Н]+;
(103) 1-[(бензофуран-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е81+): ш/х=547 [М+Н]+;
(104) 1-{[4-(морфолин-4-ил)хиназолин-2-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в присутствии карбоната цезия):
значение Яг: 0,28 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=644 [М+Н]+;
(105) 1-{[4-(пиперидин-1-ил)хиназолин-2-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (реакцию проводят в присутствии карбоната цезия):
значение Яг: 0,35 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=642 [М+Н]+;
(106) 1-({4-[4-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазин-1-ил]хиназолин-2-ил}метил)-3-метил-7-(2бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в присутствии карбоната цезия):
значение Яг: 0,50 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): ш/х=743 [М+Н]+;
(107) 1-{[4-(пирролидин-1-ил)хиназолин-2-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-]-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (реакцию проводят в присутствии карбоната цезия):
значение Яг: 0,59 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Е81+): ш/х=628 [М+Н]+;
(108) 1-[2-(1-этоксикарбонил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,25 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (Е81+): ш/х=677 [М+Н]+;
(109) 1 - [(4-цианонафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8- [(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбо ниламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,77 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=582 [М+Н]+;
(110) 1-[(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Е81): ш/х=547 [М+Н]+;
(111) 1-[(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,25 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81): ш/х=561 [М+Н]+;
(112) 1-[(8-метоксихинолин-5-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,60 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=588 [М+Н]+;
(113) 1 -[(5-метоксихинолин-8-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (Е81+): ш/х=588 [М+Н]+;
(114) 1 -[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Е81+): ш/х=635 [М+Н]+;
(115) 1-[(7-метилимидазо [1,2-а] пиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8- [3 -(трет
- 28 016166 бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=561 [М+Н]+;
(116) 1 -(2-оксо-4-фенилбутил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=563 [М+Н]+;
(117) 1-(2-{2-оксо-1,3-бис-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4ил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантин:
значение К£: 0,50 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=851 [М+Н]+;
(118) 1-[(3-дифторметилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикар- бониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (побочный продукт, образующийся при взаимодействии 3-метил7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантина с 1 -хлорметил-3 трифторметил-3,4-дигидроизохинолином):
значение К£: 0,75 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=608 [М+Н]+;
(119) 1-[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): т^=495, 497 [М+Н]+;
(120) 1-[(3 -метилимидазо [1,2-а] пиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=561 [М+Н]+;
(121) 1-[(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=561 [М+Н]+;
(122) 1-[(6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,10 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 98:2), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=561 [М+Н]+;
(123) 1-[(3-бензилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=637 [М+Н]+;
(124) 1 - [(4-изопропилхиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение К£: 0,50 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 8:2), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=601 [М+Н]+;
(125) 1 -[(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,53 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 3:2);
(126) 1-[(3 -фенилимидазо [1,2-а] пиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=623 [М+Н]+;
(127) 1 - [2-(нафталин-1 -ил]-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение К£: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=585 [М+Н]+;
(128) 1-[(5 -метоксиизохинолин-8-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение К£: 0,50 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 24:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=588 [М+Н]+;
(129) 1-[(3-дифторметилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикар- бониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (побочный продукт, образующийся при взаимодействии 3-метил7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантина с 1 -хлорметил-3 трифторметил-3,4-дигидроизохинолином):
значение К£: 0,75 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=608 [М+Н]+;
(130) 1-{[1-(1-циано-1-метилэтил)изохинолин-3-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет
- 29 016166 бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,75 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=625 [М+Н]+;
(132) 1 -метоксикарбонилметил-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=489 [М+Н]+;
(133) 1 -[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(Я)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=635 [М+Н]+;
(134) 1 -[(2,3 -диметилхиноксалин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (реакцию проводят в присутствии карбоната цезия):
значение Яг: 0,40 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=587 [М+Н]+;
(135) 1 -[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(§)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Яг: 0,55 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 8:2), масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=635 [М+Н]+;
(136) 1-[2-(хинолин-8-ил-]-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение Яг: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ΕδΙ+): т//=466, 468 [М+Н]+;
(137) 1-[(3,4-диметил-6,7-дигидро-5Н- [2] пириндин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8- [3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,65 (оксид алюминия, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 3:1), масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=576 [М+Н]+;
(138) 1 -[(3,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,40 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=590 [М+Н]+;
(139) 1-{2-[1-(трет-бутилоксикарбонил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,55 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=674 [М+Н]+;
(140) 1 -[(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕΙ): ιη/ζ=587 [М]+;
(141) 1-({1-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил}метил)-3-метил-7(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=704 [М+Н]+;
(142) 1-[(2,3,8-триметилхиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил) 8-[3-трет-бутилокси- карбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=601 [М+Н]+;
(143) 1 - [(8-метилхиноксалин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=573 [М+Н]+;
(144) 1 - [(4-метилфталазин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=573 [М+Н]+;
(145) 1 - [(4-бром-3 -метоксиизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (ΕδΙ+): т//=666, 668 [М+Н]+;
(146) 1 -[(4-дифторметоксинафталин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=623 [М+Н]+;
(147) 1-{2-[1-(трет-бутилоксикарбонил)-1Н-индол-7-ил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8бромксантин:
значение Яг: 0,83 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5);
(148) 1-[(Е)-3-(2-нитрофенил)-2-пропен-1-ил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
- 30 016166 масс-спектр (Ε8Ε): т/х=578 [М+Н]+;
(149) 1 -((Е)-3-пентафторфенил-2-пропен-1 -ил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=623 [М+Н]+;
(150) 1 -[(4-нитронафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение В£: 0,41 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=602 [М+Н]+;
(151) 1-[(бензооксазол-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=548 [М+Н]+;
(152) 1-[(5 -нитробензооксазол-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 5:4:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=593 [М+Н]+;
(153) 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-1 -бутен-1 -ил)-8-бромксантин: значение В£: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=468. 470 [М+Н]+;
(154) 1 -[(хинолин-7-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=558 [М+Н]+;
(155) 1-[([1,5]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=559 [М+Н]+;
(156) 1 -[(8-метилхиноксалин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение В£: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 19:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=573 [М+Н]+;
(157) 1-[(2,3,8-триметилхиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(В)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение В£: 0,32 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 96:4), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=601 [М+Н]+;
(158) 1-[([1,6] нафтиридин-5-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,20 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 98:2), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=559 [М+Н]+;
(159) 1-[([1,8]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,12 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 98:2), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=559 [М+Н]+;
(160) 1 - [(4-фторнафталин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,47 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=575 [М+Н]+;
(161) 1-[([1,5]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение В£: 0,39 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=559 [М+Н]+;
(162) 1 - [2-(3 -метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение В£: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=606 [М+Н]+;
(163) 1-[(8-фенилхиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение В£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=356 [М+Н]+;
(164) 1-[([1,5]нафтиридин-4-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение В£: 0,25 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=559 [М+Н]+;
(165) 1-((Е)-3-пентафторфенилаллил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбонил
- 31 016166 амино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Е81+): т/х=623 [М+Н]+;
(166) 1-[(Е)-3-(2-трифторметилфенил)аллил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Е81+): т/х=601 [М+Н]+;
(167) 1-[(Е)-3-(3-трифторметилфенил)аллил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Е81+): ш//=601 [М+Н]+;
(168) 1-[(Е)-3-(4-трифторметилфенил)аллил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Е81+): ш//=601 [М+Н]+;
(169) 1-[(3 -трифторметилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,68 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Е81+): ш//=626 [М+Н]+;
(170) 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин;
(171) 1-[(3 -дифторметилизохинолин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,38 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): ш//=608 [М+Н]+;
(172) 1 - [(4-хлор-3 -метоксиизохинолин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): 1//=622, 624 [М+Н]+;
(173) 1-[(4-этоксихиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбонил- амино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Кг: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1).
масс-спектр (Е81+): ш//=603 [М+Н]+, (174) 1-[(4-изопропилоксихиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1). масс-спектр (Е81+): ш//=617 [М+Н]+;
(175) 1 -[(2-метилбензотиазол-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбонил- амино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Кг: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): ш//=578 [М+Н]+;
(176) 1-[(3-фенилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Кг: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): ш//=634 [М+Н]+;
(177) 1-[(4-фенилоксихиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): ш//=651 [М+Н]+;
(178) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3-циклопропил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): ш//=661 [М+Н]+;
(179) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -циклопропил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1). масс-спектр (Е81+): ш//=598 [М+Н]+;
(180) 1 - [2-(3 -дифторметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,77 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): ш//= 601 [М+Н]+;
(181) 1 -[(2-фенилхиназолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Кг: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): ш//=635 [М+Н]+;
(182) 1 -[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбонил- амино)пиперидин-1-ил] ксантин:
- 32 016166 значение К£: 0,57 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): ш/х=565 [М+Н]+;
(183) 1 -[2-(3 -метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение К£: 0,63 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении масс-спектр (Е§1+): ™/ζ=565 [М+Н]+;
(184) 1-[2-(3-трифторметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,64 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=619 [М+Н]+;
(185) 1 -[2-(бифенил-2-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=611 [М+Н]+;
(186) 1 -[2-(бифенил-3-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение К£: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=611 [М+Н]+;
(187) 1 -[2-(3 -изопропилоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,66 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ =593 [М+Н]+;
(188) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -циклопропил-7-(2-бутин-1-ил)-8- [(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=598 [М+Н]+;
(189) 1 -[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3 -циклопропил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=661 [М+Н]+;
(190) 1 -[(4-цианонафталин-1-ил)метил]-3 -циклопропил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=608 [М+Н]+;
(191) 1-[2-(2-фенилоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,85 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=627 [М+Н]+;
(192) 1-[2-(3-этоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,72 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): т^=579 [М+Н]+;
(193) 1 -[2-(3 -метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение К£: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=565 [М+Н]+;
(194) 1 -[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)ксантин:
значение К£: 0,57 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=565 [М+Н]+;
(195) 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-хлорбензил)-8-бромксантин;
(196) 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бромбензил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин;
(197) 1 -[(1,2,3,4-тетрагидрофенантридин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,55 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 2:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=612 [М+Н]+.
- 33 016166
Пример VI.
1-(2-{3-[(Метансульфинил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)диперидин-1-ил]ксантин.
К раствору 402 мг 1-(2-{3-[(метилсульфанил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина в 10 мл гексафторизопропанола добавляют 0,15 мл 35%-ного раствора пероксида водорода. Реакционную смесь перемешивают в течение получаса при комнатной температуре. Затем добавляют 5 мл 10%-ного раствора тиосульфата натрия. Водную фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом порциями по 5 мл. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Желтый остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат/метанол (в соотношении 5:4:1).
Выход: 299 мг (73% от теории).
Значение Яг: 0,28 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 5:4:1).
Масс-спектр (ЕМ+): ш/х=643 [М+Н]+.
Аналогично примеру VI получают следующие соединения:
(1) 1 -[2-(3 -метансульфинилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,05 (силикагель, этилацетат/циклогексан в соотношении 3:1), масс-спектр (Е8Е): ш/х=613 [М+Н]+;
(2) 1 -(2-{2-[(метансульфинил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Е8Е): ш/х=627 [М+Н]+.
Пример VII.
3-[(2-Триметилсиланилэтокси)метил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин.
К 630 мг 7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина в 11 мл ацетонитрила по каплям добавляют 236 мкл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена. Раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего ацетонитрил отгоняют в вакууме. Остаток в колбе растворяют в 11 мл Ν,Ν-диметилформамида и смешивают с 258 мг (2-триметилсиланилэтокси)метилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 120°С. Для переработки добавляют воду, выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в этилацетате. Раствор сушат над сульфатом магния, концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат/метанол (в соотношении, изменяющемся от 6:1:0 до 0:5:1).
Выход: 435 мг (53% от теории).
Масс-спектр (Е8Е): т//=549 [М+Н]+.
Аналогично примеру VII получают следующие соединения:
(1) 3- [(2-триметилсиланилэтокси)метил]-7-(2-цианобензил)ксантин:
масс-спектр (Е8Г): ш/х=396 [М-Н]-;
(2) 3 -[(метоксикарбонил)метил]-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение Яг: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Е): ш/х=491 [М+Н]+.
Пример VIII.
7-(3 -Метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
К 2,32 г 2-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]-3-(3-метил-2-бутен-1-ил)-4этоксикарбонил-5-{[(этоксикарбониламино)карбонил]амино}-3Н-имидазола в 35 мл этанола добавляют 510 мг трет-бутилата калия. Желтый раствор в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры разбавляют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол/конц. метанольный аммиак (в соотношении, изменяющемся от 95:5:1 до 90:10:1).
Выход: 630 мг (35% от теории).
Значение Яг: 0,24 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Масс-спектр (Е8Е): ш/х=419 [М+Н]+.
- 34 016166
Пример IX.
2-[3-(трет-Бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]-3-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-4-этоксикарбонил5-{[(этоксикарбониламино)карбонил]амино}-3Н-имидазол.
К 4,00 г 2-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]-3-(3-метил-2-бутен-1-ил)-4этоксикарбонил-5-амино-3Н-имидазола в 90 мл 1,2-диметоксиэтана добавляют 2,97 мл этилового эфира изоцианатмуравьиной кислоты, светло-коричневый раствор нагревают до 120°С в масляной бане и оставляют на ночь при этой температуре. После этого еще раз добавляют 0,6 мл этилового эфира изоцианатмуравьиной кислоты и смесь продолжают нагревать еще в течение 4 ч. Для переработки реакционную смесь смешивают с насыщенным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол/конц. метанольный аммиак (в соотношении, изменяющемся от 98:2:1 до 90:10:1).
Выход: 2,27 г (45% от теории).
Значение Кг: 0,29 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=537 [М+Н]+.
Пример X.
2-[3 -(трет-Бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]-3-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-4-этоксикарбонил5-амино-3Н-имидазол.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием цианоимино-[Х-(3-метил-2-бутен-1ил)-Х-(этоксикарбонилметил)амино]-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]метана с натрием в этаноле при кипячении с обратным холодильником.
Значение Кг: 0,26 (оксид алюминия, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 8:2).
Масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=422 [М+Н]+.
Пример XI.
Цианоимино [Ы-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-Ы-(этоксикарбонилметил)амино]-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]метан.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием цианоимино [Ы-(3-метил-2-бутен-1ил)-Ы-(этоксикарбонил-метил)амино]фенилоксиметана с 3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидином в присутствии карбоната калия в Ν,Ν-диметилформамиде при комнатной температуре.
Значение Кг: 0,10 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 6:4).
Масс-спектр (Ε8Ε): ιη/ζ=422 [М+Н]+.
Пример XII.
Цианоимино [№(3-метил-2-бутен-1-ил)-№(этоксикарбонилметил)амино]фенилоксиметан.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием цианоимино [(этоксикарбонилметил)амино] фенилоксиметана с 1-бром-3-метил-2-бутеном в присутствии карбоната калия в ацетоне при комнатной температуре.
Значение Кг: 0,70 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
Масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=316 [М+Н]+.
Пример XIII.
Цианоимино [(этоксикарбонилметил)амино] фенилоксиметан.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием дифенилцианокарбонимидата с гидрохлоридом этилового эфира аминоуксусной кислоты в присутствии триэтиламина в изопропаноле при комнатной температуре (аналогично методу, описанному у К. Бекке и др., Тс1га11сбгоп 46, 1990, с. 78037812).
Значение Кг: 0,73 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 8:2).
Масс-спектр (Ε8Ε): ιη/ζ=248 [М+Н]+.
Пример XIV.
1-Метил-3-[(метоксикарбонил)метил]-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 1-метил-7-(2-цианобензил)-8хлорксантина с метиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии карбоната калия в Ν,Νдиметилформамиде при комнатной температуре.
Значение Кг: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
Масс-спектр (Ε8Γ): т//=388, 390 [М+Н]+.
Аналогично примеру XIV получают следующие соединения:
(1) 1-метил-3-цианометил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин: масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=355. 357 [М+Н]+;
(2) 1-метил-3 -(2-пропин-1 -ил)-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин: значение Кг: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Γ): т//=354, 356 [М+Н]+;
(3) 1-метил-3-(2-пропен-1-ил)-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин:
значение Кг: 0,90 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5),
- 35 016166 масс-спектр (Е81+): ιη/ζ=356, 358 [М+Н]+;
(4) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-цианометил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение К£: 0,78 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ιη/ζ=576 [М+Н]+;
(5) 1-метил-3-изопропил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин:
масс-спектр (Е81+): ιη/ζ=358, 360 [М+Н]+.
Пример XV.
1-Метил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 1-метил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантина трифторуксусной кислотой в метиленхлориде при комнатной температуре.
Значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
Масс-спектр (Е81+): ι/ζ=316, 318 [М+Н]+.
Аналогично примеру XV получают следующие соединения:
(1) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-8-бромксантин:
значение К£: 0,26 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Е): ιη/ζ=361, 363 [М-Н]-;
(2) 1 -[(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (поскольку соединение все еще содержит примеси, которые невозможно удалить хроматографией, вещество повторно переводят в ВОС-защищенное производное и затем очищают хроматографией, ср. пример. ХХУ(1)):
масс-спектр (Е81+): ιη/ζ=491 [М+Н]+.
Пример XVI.
1- Метил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин.
Указанное в заголовке соединение получают хлорированием 1-метил-3-[(2триметилсиланилэтокси)метил]-7-(2-цианобензил)ксантина Ν-хлорсукцинимидом в дихлорэтане при кипячении с обратным холодильником.
Масс-спектр (Е1): ιη/ζ=445, 447 [М]+.
Пример XVII.
7-(2-Цианобензил)ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 16,68 г 2-амино-7-(2-цианобензил)-1,7дигидропурин-6-она 17,00 г нитрита натрия в смеси из 375 мл конц. уксусной кислоты, 84 мл воды и 5,2 мл конц. соляной кислоты при 50°С.
Выход: 8,46 г (50% от теории).
Масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=268 [М+Н]+.
Пример XVIII.
2- Амино-7-(2-цианобензил)-1,7-дигидропурин-6-он.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 20,00 г гидрата гуанозина с 22,54 г 2цианобензилбромида в диметилсульфоксиде при 60°С с последующей обработкой 57 мл конц. соляной кислоты.
Выход: 18,00 г (97% от теории).
Масс-спектр (ЕЗГ): ιη/ζ=267 [М+Н]+.
Пример XIX.
1-{2-[3-(2-Оксоимидазолидин-1-ил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 1-[2-(3-([(2-хлорэтиламино)карбонил] амино } фенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантина трет-бутилатом калия в Ν,Ν-диметилформамиде при комнатной температуре.
Значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
Пример XX.
1-[2-(3-{[(2-Хлорэтиламино)карбонил] амино } фенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 221 мг 1-[2-(3-аминофенил)-2оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантина с 60 мкл 2-хлорэтилизоцианата в 3 мл метиленхлорида при комнатной температуре.
Выход: 163 мг (64% от теории).
Значение К£: 0,20 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 6:3:1).
Масс-спектр (Е8Г): ι/ζ=671, 673 [М+Н]+.
- 36 016166
Аналогично примеру XX получают следующее соединение:
(1) 1-[2-(2-{ [(этоксикарбониламино )карбонил]амино}фенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2- бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в Ν,Νдиметилформамиде при 30°С):
значение Ег: 0,26 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6), масс-спектр (ΕδΕ): ιπ/ζ=681 [М+Н]+.
Пример XXI.
1-[2-(3 -Аминофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 1-[2-(3-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина порошковым железом в смеси из этанола, воды и ледяной уксусной кислоты (в соотношении 80:25:10) при 100°С.
Значение К£: 0,55 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 50:30:20:1).
Масс-спектр (ΕδΕ): ιπ/ζ=566 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXI получают следующие соединения:
(1) 1 -[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (ΕδΕ): ιπ/ζ=566 [М+Н]+;
(2) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[^)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (ΕδΕ): ιπ/ζ=566 [М+Н]+;
(3) 1 - [(5 -аминоизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,22 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (ΕδΕ): ιπ/ζ=589 [М+Н]+;
(4) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-[(1-циклопентен-1-ил)метил]-8-бромксантин: масс-спектр (ΕδΕ): 1117=458, 460 [М+Н]+;
(5) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин (продукт содержит около 10% Ζ-изомера):
значение К£: 0,55 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6), масс-спектр (ΕδΕ): 1117=432, 434 [М+Н]+;
(6) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ΕδΕ): 1117=430, 432 [М+Н]+;
(7) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=552 [М+Н]+;
(8) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[^)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=552 [М+Н]+;
(9) 1-[2-(2-амино-3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К£: 0,82 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1), масс-спектр (ΕδΕ): ιπ/ζ=596 [М+Н]+.
Пример XXII.
1-(2-{2-[(Этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 248 мг 1-[2-(2-аминофенил)-2оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантина с 40 мкл хлорангидрида пропионовой кислоты в присутствии 60 мкл пиридина в Ν,Νдиметилформамиде при 80°С.
Выход: 168 мг (62% от теории).
Значение К£: 0,55 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7).
Масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=622 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXII получают следующие соединения:
(1) 1-({5-[(метоксикарбонил)метиламино]изохинолин-1-ил}метил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием метилового эфира бромуксусной кислоты и карбоната калия):
значение К£: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Εδ!'): ιπ/ζ=661 [М+Н]+;
- 37 016166 (2) 1 -[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 10% Ζ-изомера):
масс-спектр (Е8Е): т/х=594 [М+Н]+;
(3) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 10% Ζ-изомера):
масс-спектр (Е8Е): т/х=622 [М+Н]+;
(4) 1 -[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[(З)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение В£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Е8Е): т/х=608 [М+Н]+;
(5) 1 -[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение В£: 0,34 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Е8Е): т/х=592 [М+Н]+;
(6) 1 -(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение В£: 0,25 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=636 [М+Н]+;
(7) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение В£: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Е): т/х=620 [М+Н]+;
(8) 1 -[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(З)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение В£: 0,34 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Е8Е): т/х=592 [М+Н]+;
(9) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение В£: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Е): т/х=620 [М+Н]+;
(10) 1 -(2-{2-[(метоксикарбонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в ацетонитриле при 55°С):
значение В£: 0,25 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=624 [М+Н]+;
(11) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(З)-3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в ацетонитриле при 65°С):
значение В£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат/изопропанол в соотношении 14:3:3), масс-спектр (Е8Е): т/х=622 [М+Н]+;
(12) 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(В)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Е8Е): т/х=608 [М+Н]+;
(13) 1 -[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7 -((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-[(В)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Е8Е): т/х=594 [М+Н]+;
(14) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение В£: 0,28 (силикагель, циклогексан/этилацетат/изопропанол в соотношении 8:1:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=594 [М+Н]+;
(15) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение В£: 0,90 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1);
(16) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(В)-3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в 1,2-дихлорэтане при 45°С):
значение В£: 0,30 (силикагель, циклогексан/этилацетат/изопропанол в соотношении 8:1:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=622 [М+Н]+;
(17) 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(З)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение В£: 0,48 (силикагель, циклогексан/этилацетат/изопропанол в соотношении 14:3:3), масс-спектр (Е8Е): т/х=608 [М+Н]+;
(18) 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
- 38 016166 масс-спектр (Е8Е): ιη/ζ=606 [М+Н]+;
(19) 1 -(2-{2-[(этилкарбонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(8)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,22 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5);
(20) 1-(2-{2-[(фенилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,55 (силикагель, циклогексан/этилацетат/изопропанол в соотношении 14:3:3), масс-спектр (Е8Е): ιη/ζ=656 [М+Н]+;
(21) 1-(2-{2-[(циклопропилкарбонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-[(1 -циклопентен-1ил)метил]-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием основания Хюнига и 4-диметиламинопиридина в метиленхлориде):
значение Яг: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 18:1).
Пример XXIII.
1-(2-{3-[(Метоксикарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 1-(2-{3-[(метоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 ил]ксантина трифторуксусной кислотой в метиленхлориде при комнатной температуре.
Масс-спектр (Е8Е): ιη/ζ=539 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXIII получают следующее соединение:
(1) 1-(2-{2-[(метоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Е8Е): ιη/ζ=539 [М+Н]+.
Пример XXIV.
1-Метил-3 -фенил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин.
Смесь из 829 мг 1-метил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантина, 640 мг фенилбороновой кислоты, 509 мг безводного ацетата меди и 0,43 мл пиридина в 20 мл метиленхлорида в течение четырех дней перемешивают при комнатной температуре в присутствии 100 мг молекулярного сита с размером пор 4А. После этого еще раз добавляют 320 мг фенилбороновой кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение еще одного дня при комнатной температуре. Для переработки смесь фильтруют через тальк и затем промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат (в соотношении, изменяющемся от 7:3 до 1:1).
Выход: 142 мг (14% от теории).
Масс-спектр (Е8Е): ι/ζ=392, 394 [М+Н]+.
Пример XXV.
1-(2-Фенил-2-оксоэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-
1- ил] ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-7-(3-метил-
2- бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина с ди-трет-бутиловым эфиром пироугольной кислоты в присутствии основания Хюнига в метиленхлориде при комнатной температуре.
Значение Яг: 0,27 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Аналогично примеру XXV получают следующие соединения:
(1) 1-[(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,27 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5).
масс-спектр (Е8Е): ιη/ζ=591 [М+Н]+;
(2) 7-ацетил-1-(трет-бутилоксикарбонил)-1Н-индол:
значение Яг: 0,82 (силикагель, метиленхлорид/петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:4:1), масс-спектр (Е8Е): ιη/ζ=260 [М+Н]+.
Пример XXVI.
1-[(Циннолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин и 1 -[(1,4-дигидроциннолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин.
К 830 мг 3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантина и 1,25 г трифенилфосфина в 25 мл тетрагидрофурана добавляют 510 мг смеси из (циннолин-4-ил)метанола и (1,4-дигидроциннолин-4ил)метанола (см. пример XXVII). Реакционную смесь смешивают с 0,92 мл диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре. После этого смесь концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/петролейный эфир (в соотношении, изменяющемся от 7:3 до 0:1). Таким путем получают смесь из циннолин- и 1,4-дигидроциннолинзамещенных соединений.
Выход: 660 мг (52% от теории).
- 39 016166
Значение Кб 0,60 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 7:3).
Аналогично примеру XXVI получают следующие соединения:
(1) 1-({4-оксо-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3,4-дигидрофталазин-1-ил}метил)-3-метил-7-(3метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин:
значение К£: 0,85 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=557. 559 [М+Н]+;
(2) 1-[(изохинолин-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин: температура плавления: 194-195°С, масс-спектр (Ε8Ι+): щ//=410, 412 [М+Н]+;
(3) 1-[(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8хлорксантин:
значение К£: 0,66 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): щ//=441, 443 [М+Н]+;
(4) 1-[(хинолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия):
значение К£: 0,45 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): щ//=438, 440 [М+Н]+;
(5) 1- [(изохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин:
значение К£: 0,78 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): щ//=438, 440 [М+Н]+;
(6) 1 -[(4-диметиламино-нафталин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение К£: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=600 [М+Н]+;
(7) 1-[(изохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин (продукт содержит около 20% Ζ-изомера):
значение К£: 0,71 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): щ//=440, 442 [М+Н]+;
(8) 1-[(1-метил-1Н-индол-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,95 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): щ//=440, 442 [М+Н]+;
(9) 1-[(хинолин-3-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин:
значение К£: 0,55 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 8:2), масс-спектр (Ε8Ι+): щ//=438, 440 [М+Н]+;
(10) 1 -{[ 1 -(трет-бутилоксикарбониламино)-1Н-индол-2-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8бромксантин:
значение К£: 0,74 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): щ//=526, 528 [М+Н]+;
(11) 1-({2-метил-1-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1Н-бензоимидазол-5-ил}метил)-3-метил-7(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин (в смеси с 1-({2-метил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3Нбензоимидазол-5-ил}метил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантином):
масс-спектр (Ε8Ι+): щ//=571, 573 [М+Н]+;
(12) 1 - [(1 - [(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1Н-бензоимидазол-5 -ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1ил)-8-бромксантин (в смеси с 1-[(3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензоимидазол-5-ил)метил]-3метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантином):
значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): щ//=557, 559 [М+Н]+;
(13) 1- [(пиразоло [1,5-а] пиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,35 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (Ε8Ι+): щ//=427, 429 [М+Н]+.
Пример ХХУН.
(Циннолин-4-ил)метанол и (1,4-дигидроциннолин-4-ил)метанол.
Раствор 1,00 г метилового эфира циннолин-4-карбоновой кинлоты 15 мл диэтилового эфира при 0°С по каплям добавляют к суспензии 222 мг алюмогидрида лития в 5 мл диэтилового эфира. По истечении 1,5 ч реакционную смесь осторожно по каплям смешивают с водой, размешивают с метиленхлоридом и подвергают вакуум-фильтрации через стекловолокнистый фильтр. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. По данным 1Н -ЯМР -анализа таким путем получают смесь из циннолин- и 1,4-дигидроциннолинзамещенных соединений в виде желтого масла, которую без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Выход: 530 мг (62% от теории).
Значение К£: 0,63 (силикагель, этилацетат).
- 40 016166
Масс-спектр (ΕδΙ+): ™/ζ=161 [М1+Н]+ и 163 [М2+Н]+.
Аналогично примеру ΧΧνΙΙ получают следующие соединения:
(1) {2-метил-1-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1Н-бензоимидазол-5-ил}метанол (в смеси с {2метил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензоимидазол-5-ил}метанолом):
масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=293 [М+Н]+;
(2) (2,3,8-триметилхиноксалин-6-ил)метанол:
значение Яг: 0,45 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=203 [М+Н]+;
(3) (8-метилхиноксалин-6-ил)метанол:
значение Яг: 0,18 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=175 [М+Н]+;
(4) (Е)-3-пентафторфенил-2-пропен-1-ол (реакцию проводят с использованием гидрида диизобутилалюминия в толуоле):
масс-спектр (ΕΙ): ιη/ζ=224 [М]+;
(5) (Е)-3-(2-трифторметилфенил)-2-пропен-1-ол (реакцию проводят с использованием гидрида диизобутилалюминия в толуоле);
(6) (Е)-3-(3-трифторметилфенил)-2-пропен-1-ол (реакцию проводят с использованием гидрида диизобутилалюминия в толуоле):
спектр (ΕΙ): ιη/ζ=202 [М];
(7) (Е)-3-(4-трифторметилфенил)-2-пропен-1-ол (реакцию проводят с использованием гидрида диизобутилалюминия в толуоле).
Пример ΧΧνΙΙΙ.
4-Гидроксиметил-2-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-2Н-фталазин-1-он.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой метилового эфира 4-оксо-3-[(2триметилсиланилэтокси)метил]-3,4-дигидрофталазин-1-карбоновой кислоты боргидридом натрия в тетрагидрофуране при 40°С.
Значение Яг: 0,55 (силикагель, циклогексан/этилацетат 1:1).
Масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=307 [М+Н]+.
Аналогично примеру ΧΧνΙΙΙ получают следующие соединения:
(1) (3,4-диметилизохинолин-1-ил)метанол (реакцию проводят с использованием боргидрида лития в тетрагидрофуране):
значение Яг: 0,35 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1), масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=188 [М+Н]+;
(2) (3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метанол (реакцию проводят с использованием боргидрида лития в тетрагидрофуране):
значение Яг: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=163 [М+Н]+;
(3) (3,4-диметил-6,7-дигидро-5Н-[2]пириндин-1-ил)метанол (реакцию проводят с использованием боргидрида лития в тетрагидрофуране):
значение Яг: 0,40 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=178 [М+Н]+;
(4) (3,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-ил)метанол (реакцию проводят с использованием боргидрида лития в тетрагидрофуране):
значение Яг: 0,45 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 3:1), масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=192 [М+Н]+;
(5) 6-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидрофенантридин (реакцию проводят с использованием боргидрида лития в тетрагидрофуране при комнатной температуре):
значение Яг: 0,40 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1), масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=214 [М+Н]+.
Пример ΧΧΙΧ.
Метиловый эфир 4-оксо-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3,4-дигидрофталазин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием метилового эфира 4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-карбоновой кислоты с (2-триметилсиланилэтокси)метилхлоридом в присутствии основания Хюнига в метиленхлориде при комнатной температуре.
Значение Яг: 0,75 (силикагель, циклогексан/этилацетат 6:4).
Масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=335 [М+Н]+.
Аналогично примеру ΧΧΙΧ получают следующие соединения:
(1) 7-ацетил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензооксазол-2-он: масс-спектр (ΕδΙ+): ιη/ζ=308 [М+Н]+;
(2) 4-ацетил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензооксазол-2-он:
- 41 016166 значение Я£: 0,87 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 99:1);
(3) 4-ацетил-1,3-бис-[(2-триметилсиланилэтокси)метил] - 1,3-дигидробензоимидазол-2-он (реакцию проводят с использованием трет-бутилата калия в Ν,Ν-диметилформамиде):
значение Я£: 0,90 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=437 [М+Н]+;
(4) 6-метил-1-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1Н-хинолин-2-он:
значение Я£: 0,78 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=290 [М+Н]+;
(5) метиловый эфир {2-метил-1-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1Н-6ензоимидазол-5ил}карбоновой кислоты (в смеси с метиловым эфиром {2-метил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]3Н-бензоимидазол-5-ил}карбоновой кислоты):
масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=321 [М+Н]+.
Пример ХХХ.
1-[2-(3 -Метансульфонилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
К 500 мг 1-[2-(3-метилсульфанилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантина в 5 мл метиленхлорида добавляют 0,22 мл 35%-ного раствора пероксида водорода и 20 мг вольфрамата натрия. Реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре, после чего добавляют 1 мл метанола. По истечении последующих 48 ч еще раз добавляют 1,5 мл 35%-ного раствора пероксида водорода, вольфрамат натрия на кончике шпателя и две капли воды. На следующее утро окисление по данным тонкослойной хроматографии полностью завершается, и реакционную смесь разбавляют 50 мл метиленхлорида и дважды промывают 10%-ным раствором тиосульфата натрия порциями по 30 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая в качестве остатка вязкую смолу, которую без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Выход: 530 мг (100% от теории).
Значение Я£: 0,72 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=629 [М+Н]+.
Пример ΧΧΧΐ.
1-[2-(3 -Карбоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 1-[2-(3-метоксикарбонилфенил)-2оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантина 3-молярным раствором едкого натра в метаноле при комнатной температуре.
Значение Я£: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
Масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=595 [М+Н]+.
Аналогично примеру ΧΧΧΐ получают следующие соединения:
(1) 1 -[2-(2-карбоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Я£: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1);
(2) 1-[2-(2-карбоксиметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием 4-молярного раствора едкого кали в тетрагидрофуране):
масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=609 [М+Н]+;
(3) 1 -[2-(2-карбоксиметиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-[(Я)-3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием 4-молярного раствора едкого кали в тетрагидрофуране):
значение Я£: 0,65 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=610 [М+Н]+;
(4) 1-карбоксиметил-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=475 [М+Н]+.
Пример ΧΧΧΐΐ.
1-{2-[3-(Метиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Смесь из 190 мг 1-[2-(3-карбоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина, 43 мкл 40%-ного водного раствора метиламина, 103 мг тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония, 43 мг Ν-гидроксибензотриазола и 45 мкл триэтиламина в 3 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, 10%-ным раствором лимонной кислоты, 10%-ным раствором карбоната калия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с
- 42 016166 использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол (в соотношении, изменяющемся от 98:2 до 80:20).
Выход: 173 мг (89% от теории).
Значение Вг: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1).
Масс-спектр (Е8Е): т/х=608 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXXII получают следующие соединения:
(1) 1 - { 2 - [3 -(диметиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Вг: 0,28 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (Е8Е): ш/х=622 [М+Н]+;
(2) 1 -{2-[3 -(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (Е8Е): ш/х=664 [М+Н]+;
(3) 1 -{2-[2-(диметиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Вг: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (Е8Е): ш/х=622 [М+Н]+;
(4) 1 -{2-[2-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Вг: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (Е8Е): ш/х=664 [М+Н]+;
(5) 1-(2-{2-[(изопропиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием основания Хюнига в Ν,Ν-диметилформамиде):
масс-спектр (Е8Е): т/х=650 [М+Н]+;
(6) 1 -(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (реакцию проводят с использованием основания Хюнига в Ν,Ν-диметилформамиде):
масс-спектр (Е8Е): т/х=636 [М+Н]+;
(7) 1-(2-{2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием основания Хюнига в Ν,Ν-диметилформамиде):
масс-спектр (Е8Е): т/х=662 [М+Н]+;
(8) 1-(2-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксо-этокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием основания Хюнига в Ν,Ν-диметилформамиде):
масс-спектр (Е8Е): т/х=678 [М+Н]+;
(9) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метиламино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8[(Я)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение К 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 5:4:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=623 [М+Н]+;
(10) 1 - [(2-аминофениламинокарбонил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
значение Вг: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 5:4:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=565 [М+Н]+.
Пример XXXIII.
Г идрохлорид 1-хлорметил-4-метилизохинолина.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой (4-метилизохинолин-1-ил)метанолатионилхлоридом в метиленхлориде.
Значение Вг: 0,76 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1).
Масс-спектр (ЕМ+): 111//=192, 194 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXXIII получают следующие соединения:
(1) гидрохлорид 1-хлорметил-3,4-диметилизохинолина:
значение Вг: 0,65 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1), масс-спектр (ЕМ'): 111//=206, 208 [М+Н]+;
(2) гидрохлорид 5-хлорметил-8-метоксихинолина:
масс-спектр (ЕМ'): т//=208, 210 [М+Н]+;
(3) гидрохлорид 8-хлорметил-5-метоксихинолина:
масс-спектр (ЕЦ т//=207, 209 [М]+;
(4) гидрохлорид 2-хлорметил-3-метилимидазо[1,2-а]пиридина:
- 43 016166 значение Яг: 0,55 (силикагель, метиленхлорид:/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ+): т/х=181. 183 [М+Н]+;
(5) гидрохлорид 8-хлорметил-5-метоксиизохинолина:
масс-спектр (Е8Е): 111//=208, 210 [М+Н]+;
(6) гидрохлорид 1-хлорметил-3,4-диметил-6,7-дигидро-5Н-[2]пириндина:
значение Яг: 0,50 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 10:1), масс-спектр (Е8Е): 111//=196, 198 [М+Н]+;
(7) гидрохлорид 1-хлорметил-3,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолина:
значение Яг: 0,50 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 10:1), масс-спектр (Е8Е): 111//=210, 212 [М+Н]+;
(8) гидрохлорид 6-хлорметил-2,3,8-триметилхиноксалина:
масс-спектр (ЕМ+): 111//=221, 223 [М+Н]+;
(9) гидрохлорид 6-хлорметил-8-метилхиноксалина: масс-спектр (ЕМ+): 1//=193, 195 [М+Н]+;
(10) гидрохлорид 6-хлорметил-1,2,3,4-тетрагидрофенантридина:
значение Яг: 0,50 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:1), масс-спектр (Е8Е): 111//=232, 234 [М+Н]+.
Пример XXXIV.
1- [(4-Оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
К раствору 428 мг 1-цианометил-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина в 3 мл метанола при комнатной температуре по каплям добавляют 0,5 мл 1молярного раствора метанолята натрия в метаноле. По истечении примерно 20 мин образовавшуюся густую суспензию слегка нагревают в водяной бане и разбавляют 2 мл метанола. Сразу же по завершении превращения в иминоэфир по данным тонкослойной хроматографии реакционную смесь нейтрализуют 0,5 мл 1-молярного раствора ледяной уксусной кислоты в метаноле и смешивают с раствором 130 мг антраниловой кислоты в 2 мл метанола. В результате слабого нагрева образуется прозрачный раствор, который перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь в течение примерно 3,5 ч подвергают слабому кипячению с обратным холодильником. После стояния в течение ночи при комнатной температуре отгоняют метанол и остаток размешивают с холодной водой, отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Сырой продукт суспендируют в 5 мл метанола, слегка нагревают и после охлаждения подвергают вакуум-фильтрации, промывают метанолом и сушат в эксикаторе.
Выход: 302 мг (56% от теории).
Значение Яг: 0,55 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (ЕМ+): 1//=575 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXXIV получают следующее соединение:
(1) (4-дифторметоксинафталин-1-ил)метанол:
значение Яг: 0,33 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 6:4), масс-спектр (Е8Г): 1//=223 [М-Н]-.
Пример XXXV.
(4-Диметиламинонафталин-1-ил)метанол.
Указанное в заголовке соединение получают восстановлением 4-диметиламинонафталин-1карбальдегида боргидридом натрия в водном тетрагидрофуране.
Значение Яг: 0,67 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
Пример XXXVI.
2- Бром-1 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)этанон.
Указанное в заголовке соединение получают бромированием 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5ил)этанона в метиленхлориде при слабом охлаждении на ледяной бане. Образовавшееся в качестве побочного продукта дибромзамещенное соединение отделяют путем колоночной хроматографии.
Масс-спектр (Е§Г): 1/ζ=257, 259 [М+Н]+.
Значение Яг: 0,92 (силикагель, метиленхлорид).
Аналогично примеру XXXVI получают следующие соединения:
(1) 7-(2-бромацетил)-3-метил-3Н-бензооксазол-2-он (бромирование проводят в диоксане при 40°С, продукт содержит в качестве примеси дибромзамещенное соединение в количестве около 20%):
значение Яг: 0,44 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е8Е): 1/ζ=270, 272 [М+Н]+;
(2) 1-бензо [1,3] диоксол-4-ил-2-бромэтанон: масс-спектр (ЕМ+): 1/ζ=243, 245 [М+Н]+, значение Яг: 0,94 (силикагель, метиленхлорид);
(3) 2-[2-(2-бромацетил)фенокси]-№этилацетамид (бромирование проводят с использованием бромида меди(П) в диоксане):
- 44 016166 масс-спектр (Ε8ΐ+): т//=300, 302 [М+Н]+, (4) 4-(2-бромацетил)-3-метил-3Н-бензооксазол-2-он:
значение Яг: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 99:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): т//=270, 272 [М+Н]+;
(5) 2-[2-(2-бромацетил)фенокси]-Ы-метилацетамид: масс-спектр (Ε8ΐ+): т//=386, 388 [М+Н]+;
(6) 7-(2-бромацетил)-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензооксазол-2-он: значение Яг: 0,84 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 99:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): т//=384, 386 [М+Н]+;
(7) 4-(2-бромацетил)-1,3-диметил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он:
значение Яг: 0,38 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): т//=283, 285 [М+Н]+;
(8) 4-(2-бромацетил)-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензооксазол-2-он: значение Яг: 0,82 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 99:1);
(9) 4-(2-бромацетил)-1-этоксикарбонил-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он: значение Яг: 0,39 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): т//=341, 343 [М+Н]+;
(10) 2-бром-1-(2,2-дифторбензо [1,3] диоксол-4-ил)этанон:
масс-спектр (Εδΐ-): ιη/ζ=277, 279 [М-Н]-.
Пример ΧΧΧνΐΐ.
(2,3-Дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)этанон.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 1-(2,3-дигидроксифенил)этанона с 1,2-дибромэтаном в присутствии карбоната калия в Ν,Ν-диметилформамиде при 100°С.
Значение Яг: 0,43 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:4). Масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=179 [М+Н]+.
Пример ΧΧΧνΐΐΐ.
1-[(3-Метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 1-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантина с метилиодидом в присутствии карбоната калия в Ν,Ν-диметилформамиде при комнатной температуре.
Значение Яг: 0,50 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=589 [М+Н]+.
Аналогично примеру ΧΧΧνΐΐΐ получают следующие соединения:
(1) 7-ацетил-3-метил-3Н-бензооксазол-2-он (метилирование проводят в присутствии карбоната натрия в метаноле):
значение Яг: 0,46 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=192 [М+Н]+;
(2) 4-ацетил-3-метил-3Н-бензооксазол-2-он (метилирование проводят в присутствии карбоната натрия в метаноле при кипячении с обратным холодильником):
значение Яг: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 99:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=192 [М+Н]+;
(3) 4-ацетил-1,3-диметил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (реакцию проводят в присутствии третбутилата калия):
значение Яг: 0,40 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 2:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=205 [М+Н]+;
(4) 4-ацетил-1-этоксикарбонил-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он: значение Яг: 0,23 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=263 [М+Н]+;
(5) 1-[(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=561 [М+Н]+;
(6) 1 -{[ 1 -(2-цианоэтил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 5:4:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=600 [М+Н]+;
(7) 1 -({1 -[(метиламинокарбонил)метил]-1Н-бензоимидазол-2-ил}метил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:
значение Яг: 0,45 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 5:4:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=618 [М+Н]+;
(8) 1 - [(1 -бензил-1Н-бензоимидазол-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8- [3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
- 45 016166 значение К£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 5:4:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=637 [М+Н]+.
Пример ΧΧΧΙΧ.
1-[2-(2-Цианометиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина с параформальдегидом и цианидом калия в присутствии хлорида цинка в ледяной уксусной кислоте при 40°С.
Значение К£: 0,45 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7).
Масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=605 [М+Н]+.
Пример ХЬ.
1- [2-(2-Аминофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(8)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают восстановлением 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(§)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантина дитионитом натрия в смеси из метилгликоля и воды (в соотношении 2:1) при 100°С.
Значение К£: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5).
Аналогично примеру ХЬ получают следующее соединение:
(1) 1 -[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбонил- амино)пиперидин-1-ил] ксантин:
значение К£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6).
Пример ХЬЬ
2- Хлорметил-4-метилхиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 2,95 г 2-хлорметил-4-метилхиназолин-3оксида 6 мл трихлорида фосфора в 150 мл хлороформа при кипячении с обратным холодильником.
Выход: 1,75 г (57% от теории).
Значение К£: 0,81 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5).
Масс-спектр (Ε8Ι+): μ/ζ=193, 195 [М+Н]+.
Пример ХЬП.
2-Хлорметил-4-диметиламинохиназолин.
К 500 мг 4-хлор-2-хлорметилхиназолина в 5 мл тетрагидрофурана при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляют свежеприготовленный раствор 202 мг диметиламина в 3,2 мл тетрагидрофурана. После этого реакционную смесь перемешивают еще в течение 3,5 ч при охлаждении на ледяной бане, а затем еще в течение 30 мин при комнатной температуре. Далее растворитель в щадящих условиях отгоняют на роторном испарителе и остаток растворяют в метиленхлориде. Раствор промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Твердый остаток размешивают с небольшим количеством трет-бутилметилового эфира, подвергают вакуумфильтрации, после чего промывают петролейным эфиром и сушат в вакууме.
Выход: 323 мг (62% от теории):
Значение К£: 0,60 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
Масс-спектр (Ε8Ι+): μ/ζ=222, 224 [М+Н]+.
Аналогично примеру ХЬП получают следующие соединения:
(1) 2-хлорметил-4-(морфолин-4-ил)хиназолин:
значение К£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): μ/ζ=264, 266 [М+Н]+;
(2) 2-хлорметил-4-(пиперидин-1-ил)хиназолин:
значение К£: 0,70 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): μ/ζ=262, 264 [М+Н]+;
(3) 4-[4-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-2-хлорметилхиназолин: значение К£: 0,57 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): μ/ζ=363, 365 [М+Н]+;
(4) 2-хлорметил-4-(пирролидин-1-ил)хиназолин:
значение К£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): μ/ζ=248, 250 [М+Н]+;
(5) 2-хлорметил-4-этоксихиназолин (реакцию проводят с использованием метанолята натрия в этаноле при комнатной температуре):
значение К£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1), масс-спектр (Ε8Ι+): μ/ζ=223, 225 [М+Н]+;
(6) 2-хлорметил-4-изопропилоксихиназолин (реакцию проводят с использованием изопропанолята натрия в изопропаноле при комнатной температуре):
значение К£: 0,70 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1), масс-спектр (Ε8Ι+): μ/ζ=237, 239 [М+Н]+:
- 46 016166 (7) 2-хлорметил-4-фенилоксихиназолин (реакцию проводят с использованием гидрида натрия и фенола в тетрагидрофуране при комнатной температуре):
значение К£: 0,65 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1), масс-спектр (Е§1+): т^=271, 273 [М+Н]+.
Пример ХЬШ.
1-(2-(2-[(Этоксикарбонил)метиламино]фенил)-2-оксоэтил)-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
К 531 мг 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина и 10 мг метилтриоксорения в 4,5 мл толуола при комнатной температуре в атмосфере аргона по каплям добавляют раствор 110 мкл этилового эфира диазоуксусной кислоты в 0,5 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем еще раз добавляют примерно 5 мг метилтриоксорения и 20 мкл этилового эфира диазоуксусной кислоты, после чего реакционную смесь нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры вновь добавляют 5 мг метилтриоксорения и 20 мкл этилового эфира диазоуксусной кислоты. После выдержки в течение последующих 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь смешивают с 5 мл конц. водного аммиака, перемешивают встряхиванием и сливают на набивку из экстрелюта (Ех1ге1и1). По истечении 15 мин промывают 200 мл метиленхлорида. Метиленхлоридный раствор концентрируют и остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат/изопропанол (в соотношении, изменяющемся от 8:2:0 до 8:1:1).
Выход: 220 мг (36% от теории).
Значение К£: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
Масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=638 [М+Н]+.
Пример ХЫУ.
1-[(2-Цианобензофуран-3-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Смесь из 215 мг 1-{2-[2-цианометоксифенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина и 244 мг карбоната цезия в 4 мл Ν,Νдиметилформамида нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч, после чего перемешивают в течение последующих 3 ч при 70°С. Для переработки реакционную смесь смешивают с водой, образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат.
Выход: 130 мг (62% от теории).
Масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=572 [М+Н]+.
Пример ХЬУ.
1-[2-(3-Метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 1-[2-(1-этоксикарбонил-3-метил-2-оксо2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантина 1н. раствором едкого натра в метаноле при комнатной температуре.
Значение К£: 0,36 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=605 [М+Н]+.
Пример ХЬУР
4-Ацетил-1 -этоксикарбонил-1,3 -дигидробензоимидазол-2-он.
К 1,50 г 1-(2,3-диаминофенил)этанона в 75 мл метиленхлорида добавляют 5,29 г диэтилдикарбоната и 611 мг диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего еще раз добавляют 100 мг диметиламинопиридина и 1 мл диэтилдикарбоната и перемешивают в течение последующих 20 ч при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают 2н. раствором лимонной кислоты, а также насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/этилацетат (в соотношении, изменяющемся от 3:1 до 1:2). Целевой продукт размешивают с небольшим количеством трет-бутилметилового эфира, подвергают вакуумфильтрации, после чего промывают небольшим количеством этилацетата и трет-бутилметилового эфира и сушат.
Выход: 900 мг (36% от теории).
Значение К£: 0,15 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1).
Масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=249 [М+Н]+.
Пример ХЬУП.
1-[(4-Аминохиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
К смеси из 17 мг трет-бутилата калия в 10 мл метанола добавляют 501 мг 1-цианометил-3-метил-7
- 47 016166 (2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантина. После кратковременного нагрева при перемешивании образуется прозрачный раствор, а по истечении примерно 20 мин нитрил согласно тонкослойной хроматограмме практически полностью превращается в иминоэфир. Далее добавляют 206 мг гидрохлорида 2-амино-бензамидина и реакционную смесь в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают метанолом и сушат.
Выход: 143 мг (23% от теории).
Значение Кг: 0,15 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (Е81+): т/х=574 [М+Н]+.
Пример ΧΕνίΙΙ.
1-(2-Фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(^)-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-илксантин.
150 мг 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантина гидрируют при комнатной температуре в смеси из 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл метанола в присутствии 30 мг 5%-ного палладия активированном угле (отравленного хинолином) до поглощения расчетного количества водорода. После этого на кончике шпателя добавляют активированный уголь и подвергают вакуум-фильтрации. Фильтрат концентрируют и сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат (в соотношении, изменяющемся от 7:3 до 4:6).
Выход: 120 мг (85% от теории).
Значение Кг: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6).
Масс-спектр (Е81+): ш//=537 [М+Н]+.
Пример ХЫХ.
8-Гидроксиметил-5-метоксихинолин.
К раствору 640 мг 8-гидроксиметилхинолин-5-ола в Ν,Ν-диметилформамиде при охлаждении на ледяной бане порциями добавляют 148 мг гидрида натрия (примерно 60%-ного в минеральном масле) и реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры. По завершении процесса выделения газа к смеси при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляют 230 мкл метилиодида, после чего реакционную смесь перемешивают еще в течение примерно 2 ч при комнатной температуре. Для переработки смесь сливают в смесь воды со льдом, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют смесью из диэтилового эфира и этилацетата. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток в колбе растирают с петролейным эфиром и декантируют надосадочную жидкость. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента этилацетата.
Выход: 470 мг (68% от теории).
Значение Кг: 0,70 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (Е81+): ш//=190 [М+Н]+.
Аналогично примеру ХЬ1Х получают следующее соединение:
(1) 8-гидроксиметил-5 -метоксиизохинолин:
значение Кг: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), масс-спектр (Е81+): ш//=190 [М+Н]+.
Пример Ь.
8-Гидроксиметилхинолин-5-ол.
3,40 г хинолин-5-ола смешивают при охлаждении на ледяной бане с 8 мл конц. соляной кислоты и 8 мл 37%-ного раствора формалина. После этого реакционную смесь в течение примерно 2 ч барботируют газообразным хлористым водородом, что сопровождается медленным повышением температуры. Далее реакционную смесь перемешивают в течение ночи, сначала продолжая охлаждать на ледяной бане, а затем при комнатной температуре, после чего концентрируют в вакууме. Остаток в колбе растворяют в воде, покрывают слоем диэтилового эфира и при охлаждении на ледяной бане и интенсивном перемешивании значение рН устанавливают на 10 с помощью разбавленного раствора аммиака. После интенсивного перемешивания при комнатной температуре в течение последующих 2 ч отделяют органическую фазу, а водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток в колбе хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол (в соотношении 20:1).
Выход: 660 мг (16% от теории).
Масс-спектр (Е81+): ш//=176 [М+Н]+.
Аналогично примеру Ь получают следующее соединение:
(1) 8-гидроксиметилизохинолин-5-ол:
значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), масс-спектр (Е81+): ш//=176 [М+Н]+.
- 48 016166
Пример Ы
1- [(2-Циклопропилхиназолин-4-ил)метил]-3 -метил-7 -[(1 -циклопентен-1 -ил)метил] -8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
Смесь из 250 мг 1-(2-{2-[(циклопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-[(1циклопентен-1-ил)метил]-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина и 7,5 мл этанольного раствора аммиака (6-молярного) нагревают в сосуде высокого давления до 150°С и выдерживают при этой температуре в течение 7 ч. Для переработки реакционную смесь концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол (в соотношении, изменяющемся от 100:0 до 70:30). Содержащую примеси фракцию продукта концентрируют и вновь очищают на колонке для ЖХВР с обращенной фазой с использованием в качестве элюента смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (в соотношении, изменяющемся от 65:15:0,08 до 0:100:0,1). Полученные фракции продукта концентрируют, подщелачивают разбавленным раствором едкого натра и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют.
Выход: 40 мг (14% от теории).
Значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1).
Масс-спектр (Е8Д): ιη/ζ=627 [М+Н]+.
Пример ЬП.
4-(2-Бромацетил)-1,3-бис-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]- 1,3-дигидробензоимидазол-2-он.
К 420 мг 4-ацетил-1,3-бис-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1,3-дигидробензоимидазол-2-она в 5 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 520 мг гидротрибромида 2-пирролидинона и 89 мг
2-пирролидинона. Далее реакционную смесь в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником, после чего еще в нагретом состоянии подвергают вакуум-фильтрации. Осадок на фильтре промывают тетрагидрофураном и концентрируют фильтрат, получая в качестве остатка 660 мг желто-коричневого твердого вещества. Это твердое вещество размешивают с небольшим количеством метанола, подвергают вакуум-фильтрации, затем промывают небольшим количеством метанола и сушат. Сырой продукт без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Выход: 430 мг (87% от теории).
Значение К£: 0,23 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 9:1).
Масс-спектр (Ы): ι/ζ=514, 516 [М]+.
Аналогично примеру ЬП получают следующие соединения:
(1) 7-(2-бромацетил)-1-(трет-бутилоксикарбонил)-1Н-индол:
значение К£: 0,33 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Д): ιη/ζ=338, 340 [М+Н]+;
(2) 2-бром-1-(3-изопропилоксифенил)этанон (реакцию проводят с использованием трибромида фенилтриметиламмония в метиленхлориде):
значение К£: 0,39 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 9:1);
(3) 2-бром-1-(3-дифторметоксифенил)этанон (реакцию проводят с использованием трибромида фенилтриметиламмония в метиленхлориде):
значение К£: 0,24 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1).
Пример ЬШ.
Метиловый эфир 3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Смесь из 1,91 г 2-аминопиридина и 4,40 г метилового эфира 3-бром-2-оксомасляной кислоты в 40 мл этанола в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником и затем оставляют стоять на 2 дня при комнатной температуре. После этого растворитель отгоняют на роторном испарителе и сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол/метанольный раствор аммиака (в соотношении, изменяющемся от 95:4:1 до 90:9:1). В качестве побочного продукта выделяют 560 мг этилового эфира.
Выход: 2,09 г (54% от теории).
Значение К£: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1).
Масс-спектр (Е8Д): ιη/ζ=191 [М+Н]+.
Пример ЫУ.
2- Хлорметил-4-изопропилхиназолин.
Раствор 2,86 г 1-(2-аминофенил)-2-метилпропан-1-она и 1,33 мл хлорацетонитрила в 14 мл диоксана в течение примерно 5 ч барботируют при перемешивании и при комнатной температуре сухим газообразным хлористым водородом. После этого большую часть диоксана отгоняют в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Похожий на мед остаток смешивают со смесью воды со льдом и полученную суспензию подщелачивают при охлаждении на ледяной бане насыщенным раствором карбоната калия. Осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/метиленхлорид (в соотношении, изменяющемся от 8:2 до 0:1).
- 49 016166
Выход: 1,80 г (58% от теории).
Значение Кг: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/петролейный эфир в соотношении 1:1).
Масс-спектр (Ή8Ο: ι/ζ=221, 223 [М+Н]+.
Пример Εν.
1-Хлорметил-3 -трифторметил-3,4-дигидроизохинолин.
К 4,00 г полифосфорной кислоты добавляют 530 мг №(1-бензил-2,2,2-трифторэтил)-2хлорацетамида (полученного взаимодействием 1-бензил-2,2,2-трифторэтиламина с хлорацетилхлоридом в присутствии триэтиламина) и 0,74 мл оксихлорида фосфора. Вязкую смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 130°С. Для переработки охлажденную реакционную смесь смешивают со смесью воды со льдом, интенсивно перемешивают в течение 10 мин и подвергают вакуум-фильтрации. Осадок на фильтре растворяют в этилацетате и раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая в качестве остатка белое твердое вещество.
Выход: 415 мг (84% от теории).
Значение Кг: 0,55 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 10:1).
Масс-спектр (Ή8Ο: ι/ζ=248, 250 [М+Н]+.
Аналогично примеру Εν получают следующее соединение:
(1) 1-метил-3-трифторметил-3,4-дигидроизохинолин (исходный №(1-бензил-2,2,2трифторэтил)ацетамид получают взаимодействием 1-бензил-2,2,2-трифторэтиламина с уксусным ангидридом).
Пример ΕνΣ.
3-Бромметил-1-(1-циано-1-метилэтил)изохинодин.
Смесь из 375 мг 1-(1-циано-1-метилэтил)-3-метилизохинолина и 321 мг Ν-бромсукцинимида в 5 мл четыреххлористого углерода смешивают с добавляемым на кончике шпателя динитрилом 2,2азоизомасляной кислоты и в течение примерно 6 ч кипятят с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Остаток в колбе без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Значение Кг: 0,70 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1).
Аналогично примеру Ενί получают следующие соединения:
(1) 6-бромметил- 1-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1Н-хинолин-2-он;
(2) 1-бромметил-4-бром-3 -метоксиизохинолин;
(3) 2-бромметил-[1,5]нафтиридин:
масс-спектр (ΉδΗ): тт/=223, 225 [М+Н]+;
(4) 5-бромметил-[1,6]нафтиридин:
значение Кг: 0,48 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 98:2);
(5) 7-бромметил-5-фенилхиноксалин:
значение Кг: 0,85 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ΕδΓ): ι/ζ=299, 301 [М+Н]+;
(6) 4-бромметил-[1,5]нафтиридин:
значение Кг: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 7:3), масс-спектр (ΕδΓ): ι/ζ=223, 225 [М+Н]+;
(7) 1-бромметил-3-трифторметилизохинолин:
масс-спектр (ΕδΓ): ι/ζ=290, 292 [М+Н]+;
(8) 1-бромметил-3-дифторметилизохинолин:
масс-спектр (ΕδΓ): ι/ζ=272, 274 [М+Н]+;
(9) 1-бромметил-4-хлор-3 -метоксиизохинолин.
Пример ΕνΠ.
1-(1 -Циано -1 -метилэтил)-3-метилизохинолин.
К 1,60 г Ν-оксида 3-метилизохинолина в 30 мл толуола добавляют 3,30 г динитрила 2,2азоизомасляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при 85°С и затем оставляют стоять на два дня при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь экстрагируют 20%-ной соляной кислотой. Объединенные водные фазы разбавляют метиленхлоридом, подщелачивают насыщенным раствором карбоната калия при охлаждении на ледяной бане и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента циклогексана.
Выход: 375 мг (18% от теории).
Масс-спектр (Ε8Ε): ιη/ζ=211 [М+Н]+.
Значение Кг: 0,75 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1).
Пример Ь^П.
1-(2-Цианоимино-2-фенилэтил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилокеикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин (смесь Ε/Ζ-изомеров).
К 244 мг 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина в 7 мл метиленхлорида по каплям добавляют 0,48 мл 1-молярного раствора
- 50 016166 тетрахлорида титана в метиленхлориде. Затем добавляют 88 мкл 1,3-бис-(триметилсилил)карбодиимида и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и сливают в смесь воды со льдом. Органическую фазу промывают 0,5н. лимонной кислотой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол (в соотношении, изменяющемся от 98:2 до 95:5).
Выход: 206 мг (97% от теории).
Масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=557 [М-Н]-.
Значение Яг: 0,16 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
Пример БК.
1-[( 1Н-Бензоимидазол-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин.
350 мг 1 -[(2-аминофениламинокарбонил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником в 3 мл ледяной уксусной кислоты. После этого реакционную смесь концентрируют, остаток в колбе смешивают с 5 мл 1-молярного раствора едкого натра и промывают метиленхлоридом. Затем водную фазу подкисляют 1-молярной соляной кислотой и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат/метанол (в соотношении, изменяющемся от 6:4:0 до 5:4:1).
Выход: 250 мг (74% от теории).
Масс-спектр (Е8Б): ιη/ζ=547 [М+Н]+.
Пример БУ.
Этиловый эфир 3,4-диметил-6,7-дигидро-5Н-[2]пириндин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 1,16 г этилового эфира 3,4-диметил-4а(пирролидин-1-ил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4аН-[2]пириндин-1-карбоновой кислоты 1,08 г 70%-ной 3хлорпербензойной кислоты в 50 мл метиленхлорида при комнатной температуре.
Выход: 850 мг (97% от теории).
Значение Яг: 0,30 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:1).
Масс-спектр (Е8Б): ιη/ζ=220 [М+Н]+.
Аналогично примеру Б-К получают следующее соединение:
(1) этиловый эфир 3,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты: значение Яг: 0,35 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:1), масс-спектр (Е8Б): ιη/ζ=234 [М+Н]+.
Пример БАБ
Этиловый эфир 3,4-диметил-4а-(пирролидин-1 -ил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4аН-[2]пиридин-1 карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 2,50 г этилового эфира 5,6-диметил[1,2,4]триазин-3-карбоновой кислоты с 2,74 г 1-(циклопентен-1-ил)пирролидина в 25 мл хлороформа при комнатной температуре.
Выход: 3,00 г (75% от теории).
Значение Яг: 0,60 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:1). Масс-спектр (Е8Б): ιη/ζ=291 [М+Н]+.
Аналогично примеру Εν! получают следующее соединение:
(1) этиловый эфир 3,4-диметил-4а-(пирролидин-1-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидроизохинолин-1карбоновой кислоты:
значение Яг: 0,60 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:1), масс-спектр (Е8Б): ιη/ζ=305 [М+Н]+.
Пример Ε^Π.
Метиловый эфир 2,3,8-триметилхиноксалин-6-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 1,60 г метилового эфира 3,4диамино-5-метилбензойной кислоты с 0,86 мл диацетила в смеси из воды и этанола при кипячении с обратным холодильником.
Выход: 1,53 г (80% от теории).
Значение Яг: 0,63 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
Масс-спектр (Е8Б): ιη/ζ=231 [М+Н]+.
Аналогично примеру ^XII получают следующие соединения:
(1) метиловый эфир 8-метилхиноксалин-6-карбоновой кислоты (реакцию проводят с использованием глиоксаля в воде):
значение Яг: 0,55 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е8Б): ιη/ζ=203 [М+Н]+;
(2) 5-бром-7-метилхиноксалин (реакцию проводят с использованием глиоксаля в смеси воды с этанолом):
- 51 016166 значение К£: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ΕδΕ): 1117=223, 225 [М+Н]+.
Пример ΕΥΕΙ
Метиловый эфир 3,4-диамино-5-метилбензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают восстановлением метилового эфира 3-нитро-4-амино5-метилбензойной кислоты при парциальном давлении водорода, равном 50 фунтов/кв.дюйм, в присутствии никеля Ренея в метаноле при комнатной температуре.
Значение К£: 0,40 (силикагель, трет-бутилметиловый эфир).
Пример БУШ.
Метиловый эфир 3-нитро-4-амино-5-метилбензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 3-нитро-4-ацетиламино-5-метилбензойной кислоты газообразным хлористым водородом в метаноле при комнатной температуре с последующим нагреванием с обратным холодильником.
Масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=211 [М+Н]+.
Значение К£: 0,75 (силикагель, трет-бутилметиловый эфир/уксусная кислота в соотношении 99:1).
Пример Ε7ν.
1-(2-Фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-1-бутен-1 -ил)-8-бромксантин.
К 290 мг 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(1-фенилсульфанилбутил)-8-бромксантина в 6 мл гексафторизопропанола добавляют 0,13 мл 35%-ного раствора пероксида водорода. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавляют метиленхлоридом и промывают раствором тиосульфата натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток в колбе растворяют в 6 мл толуола и в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником. После этого толуол отгоняют в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол (в соотношении, изменяющемся от 100:0 до 95:5).
Выход: 104 мг (45% от теории).
Значение К£: 0,61 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5).
Масс-спектр (Εδύ): т7=417, 419 [М+Н]+.
Аналогично примеру Ε7ν получают следующее соединение:
(1) 3-метил-7-(3-метил-1 -бутен-1 -ил)-8-бромксантин:
значение К£: 0,24 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ΕδΕ): 1117=313, 315 [М+Н]+.
Пример Ε^νΕ
1-Метансульфонилоксиметил-4-дифторметоксинафталин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием (4-дифторметоксинафталин-1ил)метанола с хлорангидридом метансульфоновой кислоты в метиленхлориде в присутствии триэтиламина.
Аналогично примеру ^XV! получают следующие соединения:
(1) (Е)- 1-метансульфонилокси-3 -(2-нитрофенил)-2-пропен, (2) (Е)- 1-метансульфонилокси-3 -пентафторфенил-2-пропен, (3) (Е)- 1-метансульфонилокси-3 -(2-трифторметилфенил)-2-пропен, (4) (Е)- 1-метансульфонилокси-3 -(3-трифторметилфенил)-2-пропен, (5) (Е)- 1-метансульфонилокси-3 -(4-трифторметилфенил)-2-пропен.
Пример Ε^νΗ.
7-Метил-5 -фенилхиноксалин.
Смесь из 400 мг 5-бром-7-метилхиноксалина, 244 мг фенилбороновой кислоты и 100 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия в 12 мл диоксана, 4 мл метанола и 3,6 мл 1-молярного водного раствора карбоната натрия в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником в атмосфере аргона. После этого реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Этилацетатную фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат (в соотношении, изменяющемся от 85:15 до 70:30).
Выход: 390 мг (66% от теории).
Значение К£: 0,36 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:1).
Масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=221 [М+Н]+.
Пример ^XVШ.
1-Метил-3 -трифторметилизохинолин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 905 мг 1-хлорметил-3-трифторметил-3,4дигидроизохинолина 420 мг трет-бутилата калия в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре.
Выход: 755 мг (98% от теории).
Масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=212 [М+Н]+.
Аналогично примеру ^XVШ получают следующее соединение:
- 52 016166 (1) 1-метил-3-дифторметилизохинолин (получают из 1-метил-3-трифторметил-3,4-дигидроизохинолина):
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=194 [М+Н]+.
Пример ЬХЕХ.
4-Хлор-3-метокси-1 -метилизохинолин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 3-метокси-1-метилизохинолина сульфурилхлоридом в метиленхлориде.
Значение Яг: 0,30 (силикагель, циклогексан).
Масс-спектр (Ε8Ι+): μ/ζ=208, 210 [М+Н]+.
Пример ЬХХ.
3-Циклопропил-8-бромксантин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 3-циклопропилксантина с бромом в присутствии карбоната калия в ацетонитриле при 60°С.
Значение Яг: 0,65 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1).
Масс-спектр (Ε8Ι+): μ/ζ=271, 273 [М+Н]+.
Пример ЬХХ!
Этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидрофенантридин-6-илкарбоновой кислоты.
Аналогично методу, описанному у Соикакек и др. (ТеЯайебгои 48, 1992, с. 6821), раствор 3,90 г этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидробензо[1,2,4]триазин-3-карбоновой кислоты (8а§1 и др., Не1егосус1ек 29, 1989, с. 2253) в 20 мл диоксана нагревают до температуры перегонки. Затем с помощью двух капельных воронок в течение 25 мин по каплям одновременно добавляют 8,22 г антраниловой кислоты в виде раствора в 20 мл диоксана и 7,02 г изоамилнитрита также в виде раствора в том же количестве диоксана. Реакционную смесь еще в течение последующих 30 мин кипятят с обратным холодильником. Для переработки охлажденный темно-коричневый реакционный раствор разбавляют 150 мл диэтилового эфира, промывают 100 мл 2н. раствора едкого натра и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Коричневый маслянистый остаток в колбе хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/петролейный эфир (в соотношении, изменяющемся от 20:80 до 50:50). Полученный продукт несмотря на то, что он все еще содержит некоторое количество примесей, без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Выход: 380 мг (8% от теории).
Значение Яг: 0,55 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1).
Масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=256 [М+Н]+.
Получение конечных соединений.
Пример 1.
1,3-Диметил-7-(2,6-дицианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин.
К смеси из 298 мг 1,3-диметил-7-(2,6-дицианобензил)-8-бромксантина и 420 мг карбоната калия в 9 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 129 мг дигидрохлорида 3-аминопиперидина. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 80°С. Для переработки смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол/конц. метанольный аммиак (в соотношении, изменяющемся от 95:5:1 до 80:20:1).
Выход: 43 мг (14% от теории).
Значение Яг: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 80:20:1).
Масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=419 [М+Н]+.
Аналогично примеру 1 получают следующее соединение:
(1) 1-(2-цианоэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ял)ксантин: значение Яг: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=433 [М+Н]+.
Пример 2.
1-(2-{2-[(Этоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин.
Раствор 209 мг 1-(2-{2-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина в 4 мл метиленхлорида смешивают с 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение получаса при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают насыщенным раствором карбоната калия. Органическую фазу сушат, концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол (в соотношении, изменяющемся от 1:0 до 4:1).
Выход: 153 мг (87% от теории).
- 53 016166
Масс-спектр (Ε8Ε): т/х=553 [М+Н]+.
Аналогично примеру 2 получают следующие соединения:
(1) 1 -(2-{2-[(аминокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=524 [М+Н]+;
(2) 1-(2-{ 3 -[(метансульфинил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение В£: 0,58 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 100:100:0,1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=543 [М+Н]+;
(3) 1-( 1 -метил-2-оксо-2-фенилэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=465 [М+Н]+;
(4) 1-(2-феноксиэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение В£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=500 [М+Н]+;
(5) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин:
значение В£: 0,58 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. годный аммиак в соотношении 80:20:1), масс-спектр (Ε8Γ): т/х=435 [М-Н]-;
(6) 1 -(2-{ 3 -[(этоксикарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=553 [М+Н]+;
(7) 1 -(2-{ 2-[(метиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-
8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин: масс-спектр (Ε8Ε): т/х=538 [М+Н]+;
(8) 1-(2-{2-[(диметиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=552 [М+Н]+;
(9) 1-(2-метоксиэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение В£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=438 [М+Н]+;
(10) 1 -метил-3 -[(метоксикарбонил)метил]-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин: значение В£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=452 [М+Н]+;
(11) 1-метил-3-цианометил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=419 [М+Н]+;
(12) 1 -метил-3 -(2-пропин-1 -ил)-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение В£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1). масс-спектр (Ε8Ε): т/х=418 [М+Н]+;
(13) 1-{2-[3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение В£: 0,54 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 100:100:0,1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=535 [М+Н]+;
(14) 1 -метил-3 -(2-пропен-1-ил)-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение В£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=420 [М+Н]+;
(15) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин: масс-спектр (Ε8Ε): т/х=435 [М+Н]+;
(16) 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение В£: 0,50 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 100:100:0,1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=522 [М+Н]+;
(17) 1 -метил-3-фенил-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин: значение В£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=456 [М+Н]+;
(18) 1 -[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин- 54 016166
1-ил)ксантин:
значение К£: 0,50 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=466 [М+Н]+;
(19) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -цианометил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
значение К£: 0,07 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=476 [М+Н]+;
(20) 1 -[(хинолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=474 [М+Н]+;
(21) 1 -[(2-оксо-2Н-хромен-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=491 [М+Н]+, значение К£: 0,16 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1);
(22) 1 - [(циннолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 ил)ксантин (в смеси 1:1 с 1-[(1,4-дигидроциннолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантином) (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлоряде):
значение К£: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=475 [М+Н]+;
(23) 1-[( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты
5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
температура плавления: 178-181°С, масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=504 [М+Н]+;
(24) 1 -[(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,06 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1) масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=491 [М+Н]+;
(25) 1 -[(хиназолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=475 [М+Н]+;
(26) 1 - [(5 -метил-3 -фенилизоксазол-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=504 [М+Н]+;
(27) 1 - [(изохинолин-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=474 [М+Н]+;
(28) 1 - [(3 -фенил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=491 [М+Н]+;
- 55 016166 (29) 1 -[(4-фенилпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Кг: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=500 [М+Н]+;
(30) 1-[(5 -фенилпиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Кг: 0,58 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=500 [М+Н]+;
(31) гидрохлорид 1-[(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт выпадает в осадок в виде гидрохлорида):
значение Кг: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=505 [М+Н]+;
(32) 1 -[2-(3 -метилсульфанилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение Кг: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=497 [М+Н]+;
(33) 1 -[2-(3 -метансульфинилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение Кг: 0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=513 [М+Н]+;
(34) 1 -[2-(3 -метансульфонилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение Кг: 0,66 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=529 [М+Н]+;
(35) гидрохлорид 1 -[2-(3-карбоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт выпадает в осадок в виде гидрохлорида):
значение Кг: 0,54 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=495 [М+Н]+;
(36) гидрохлорид 1-[2-(3-метоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт выпадает в осадок в виде гидрохлорида):
значение Кг: 0,47 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=509 [М+Н]+;
(37) гидрохлорид 1-{2-[3-(метиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт образуется в виде гидрохлорида):
значение Кг: 0,53 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=508 [М+Н]+;
(3 8) гидрохлорид 1-{ 2 - [3 -(диметиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт образуется в виде гидрохлорида):
значение Кг: 0,53 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=522 [М+Н]+;
(3 9) гидрохлорид 1 -{2-[3 -(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт образуется в виде гидрохлорида):
- 56 016166 значение Яг: 0,53 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕМ+): 1/ζ=564 [М+Н]+;
(40) гидрохлорид 1 -[2-(2-карбоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт образуется в виде гидрохлорида):
значение Яг: 0,53 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=495 [М+Н]+;
(41) гидрохлорид 1-[2-(2-этоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде; продукт образуется в виде гидрохлорида):
значение Яг: 0,41 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕМ+): 1/ζ=523 [М+Н]+;
(42) гидрохлорид 1-{2-[2-(диметиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде; продукт образуется в виде гидрохлорида):
значение Яг: 0,53 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=522 [М+Н]+;
(43) гидрохлорид 1 -{2-[2-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде; продукт образуется в виде гидрохлорида):
значение Яг: 0,53 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=564 [М+Н]+;
(44) гидрохлорид 1-[2-(2,6-диметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде; продукт образуется в виде гидрохлорида):
значение Яг: 0,44 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=511 [М+Н]+;
(45) гидрохлорид 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2,3-диметил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде; продукт образуется в виде гидрохлорида):
значение Яг: 0,68 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=465 [М+Н]+;
(46) 1 -((Е)-3-фенилаллил)-3-метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=449 [М+Н]+;
(47) 1-[(бензо [Ь]тиофен-3-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=479 [М+Н]+;
(48) 1 -[(1Н-индол-3 -ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин:
значение Яг: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=462 [М+Н]+;
(49) 1 -[(бифенил-4-ил)метил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1),
- 57 016166 масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=499 [М+Н]+;
(50) 1-[(1 -нафтил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=457 [М+Н]+;
(51) 1-[(1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=488 [М+Н]+;
(52) 1-[(хинолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=458 [М+Н]+;
(53) 1 -(2-циклогексил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=457 [М+Н]+;
(54) 1 -(3,3 -диметил-2-оксобутил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=431 [М+Н]+;
(55) 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=459 [М+Н]+;
(56) 1-[(2-метилнафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=471 [М+Н]+;
(57) 1-({5-[(метоксикарбонил)метиламино]изохинолин-1-ил}метил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=561 [М+Н]+;
(58) 1 -(2-диметиламино-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=418 [М+Н]+;
(59) 1 -[2-(пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=458 [М+Н];
(60) 1-[(2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопипери
- 58 016166 дин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,17 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Е8Е): т/х=488 [М+Н]+;
(61) 1-[(2-метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,13 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Е8Е): т/х=504 [М+Н]+;
(62) 1 -[(2-метоксинафталин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,17 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Е8Е): т/х=487 [М+Н]+;
(63) 1 - [(изохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=458 [М+Н]+;
(64) 1 -[(4-метоксинафталин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,14 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Е8Е): т/х=487 [М+Н]+;
(65) 1 -[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
температура плавления: 155-158°С, масс-спектр (Е8Е): т/х=472 [М+Н]+;
(66) 1-[2-(2,3-диметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=511 [М+Н]+;
(67) 1- [(5 -нитронафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Е8Е): т/х=502 [М+Н]+;
(68) 1-[2-(пирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=444 [М+Н]+;
(69) 1 -[(4-метилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=472 [М+Н]+;
(70) 1 - [(2-нафтил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении
- 59 016166
95:5:0,1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=457 [М+Н]+;
(71) 1 -[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Я£: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=475 [М+Н]+;
(72) 1 - [(хинолин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Я£: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=458 [М+Н]+;
(73) 1 - [(4-диметиламинонафталин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Я£: 0,18 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=500 [М+Н]+;
(74) 1 - [(изохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт еще содержит около 20% Ζ-изомера):
значение Я£: 0,66 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=460 [М+Н]+;
(75) 1 -[(3 -метоксинафталин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Я£: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=487 [М+Н]+;
(76) 1-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=509 [М+Н]+;
(77) 1 -[(3 -метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Я£: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=489 [М+Н]+;
(78) 1-[2-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-7-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Я£: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=522 [М+Н]+;
(79) 1 -[2-(бензо [1,3] диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации, в метиленхлориде), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=495 [М+Н]+;
(80) 1 -[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=459 [М+Н]+;
(81) 1 - [(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил )-8-((8)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=459 [М+Н]+;
(82) 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в
- 60 016166 метиленхлориде, продукт еще содержит около 20% Ζ-изомера):
значение К£: 0,12 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=461 [М+Н]+;
(83) 1 -[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт еще содержит около 15% Ζ-изомера):
значение К£: 0,12 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=461 [М+Н]+;
(84) 1 -[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт еще содержит около 17% Ζ-изомера):
значение К£: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=474 [М+Н]+;
(85) 1 -[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт еще содержит около 17% Ζ-изомера):
значение К£: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=474 [М+Н]+;
(86) 1 -(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=536 [М+Н]+;
(87) 1 -[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-[( 1-циклопентен-1-ил)метил]-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=478 [М+Н]+;
(88) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-[(1 -циклопентен-1 -ил)метил]-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=463 [М+Н]+;
(89) 1 -(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-[(1 -циклопентен-1ил)метил]-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=550 [М+Н]+;
(90) 1-метил-3-изопропил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=422 [М+Н]+;
(91) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=522 [М+Н]+;
(92) 1-(2-{2-[(аминокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=508 [М+Н]+;
(93) 1 -[2-(2-цианометиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,50 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=505 [М+Н]+;
(94) 1-(2-{2-[(изопропиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин:
значение К£: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=550 [М+Н]+;
(95) 1 -[(изохинолин-1-ил)метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение К£: 0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=532 [М+Н]+;
(96) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (продукт содержит около 10% Ζ-изомера):
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=494 [М+Н]+;
(97) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (про
- 61 016166 дукт содержит около 25% Ζ-изомера):
значение К£: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=437 [М+Н]+;
(98) 1-(2-{2-[(изопропилоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Е§Г): ιη/ζ=567 [М+Н]+;
(99) 1 -(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Е§Г): ιη/ζ=522 [М+Н]+;
(100) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин (продукт содержит около 10% Ζ-изомера):
масс-спектр (Е§Г): ιη/ζ=522 [М+Н]+;
(101) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8- (3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (продукт содержит около 8% Ζ-изомера):
значение К£: 0,51 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Е§Г): ιη/ζ=524 [М+Н]+;
(102) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((8)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Е§Г): ιη/ζ=536 [М+Н]+;
(103) 1-[2-(2-{[(этоксикарбониламино)карбонил]амино}фенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Е§Г): ιη/ζ=581 [М+Н]+;
(104) 1 -[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
значение К£: 0,54 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Е§Г): ιη/ζ=452 [М+Н]+;
(105) 1 -[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((8)-3 аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение К£: 0,48 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Е§Г): ιη/ζ=508 [М+Н]+;
(106) 1 -[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
значение К£: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=450 [М+Н]+;
(107) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((8)3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Е§Г): ιη/ζ=522 [М+Н]+;
(108) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (продукт содержит около 22% Ζ-изомера):
масс-спектр (Е§Г): ιη/ζ=437 [М+Н]+;
(109) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=536 [М+Н]+;
(110) 1 - [2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
значение К£: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е§Г): ιη/ζ=492 [М+Н]+;
(111) 1-(2-{2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин:
значение К£: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е§Г): ιη/ζ=562 [М+Н];
(112) 1 -(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Е8Г): ιη/ζ=538 [М+Н]+;
(113) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Е§Г): ιη/ζ=435 [М+Н]+;
- 62 016166 (114) 1 -(2-{ 2-[(этиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (продукт содержит около 30% Ζ-изомера):
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=538 [М+Н]+;
(115) 1-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=380 [М+Н]+;
(116) 1 -(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин:
значение Кг: 0,40 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=536 [М+Н]+;
(117) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-((§)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (продукт содержит около 23% Ζ-изомера):
значение Кг: 0,42 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=437 [М+Н]+;
(118) 1 -(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение Кг: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=520 [М+Н]+;
(119) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин:
значение Кг: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=492 [М+Н]+;
(120) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((§)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=520 [М+Н]+;
(121) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-метилаллил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение Кг: 0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=437 [М+Н]+;
(122) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-бромаллил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин:
значение Кг: 0,14 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΓ): ι/ζ=501, 503 [М+Н]+;
(123) 1-(2-{2-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение Кг: 0,42 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=524 [М+Н]+;
(124) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-[(фуран-2-ил)метил]-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение Кг: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=463 [М+Н]+;
(125) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-хлораллил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин:
значение Кг: 0,18 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1);
(126) 1-{2-[2-(1-метоксикарбонилэтокси)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=537 [М+Н]+;
(127) 1-{2-[2-(1-аминокарбонилэтокси)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=522 [М+Н]+;
(128) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=435 [М+Н]+;
(129) 1 -[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
температура плавления: 155-156,5°С, масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=472 [М+Н]+;
(130) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1
- 63 016166 ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=472 [М+Н]+;
(131) 1 -[(4-метилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=472 [М+Н]+;
(132) 1 -[(4-метилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=472 [М+Н]+;
(133) 1 - [(4-метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил )-8-((8)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=474 [М+Н]+;
(134) 1 -[(4-метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
температура плавления: 167,5-172°С, масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=474 [М+Н]+;
(135) 1 -[2-(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -(Я)аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=493 [М+Н]+;
(136) 1-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(8)аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=493 [М+Н]+;
(137) 1 -[(4-метоксинафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=487 [М+Н]+;
(138) 1 -[(4-метоксинафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=487 [М+Н]+;
(139) 1-[2-(бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,41 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=479 [М+Н]+;
(140) 1-[2-(бензо [1,3] диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=479 [М+Н]+;
(141) 1 -[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -(8)-аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной кон
- 64 016166 центрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=473 [М+Н]+;
(142) 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(Я)-аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
температура плавления: 198-202°С, масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=473 [М+Н]+;
(143) 1 -[2-(3 -метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=522 [М+Н]+;
(144) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8((8)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=538 [М+Н]+;
(145) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((8)3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение Яг: 0,49 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=522 [М+Н]+;
(146) 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((Я)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=508 [М+Н]+;
(147) 1 -[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=494 [М+Н]+;
(148) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8((Я)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=524 [М+Н]+;
(149) 1 -[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение Яг: 0,49 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=494 [М+Н]+;
(150) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8((8)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=524 [М+Н]+;
(151) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=520 [М+Н]+;
(152) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((Я)3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=522 [М+Н]+;
(153) 1-(2-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксо-этокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=578 [М+Н]+;
(154) 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((8)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение Яг: 0,50 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=508 [М+Н]+;
(155) 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=506 [М+Н]+;
(156) 1 -(2-{2-[(этилкарбонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((8)-3 аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение Яг: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=506 [М+Н]+;
- 65 016166 (157) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
масс-спектр (Е8Т): ιη/ζ=492 [М+Н]+;
(158) 1 -[2-(2-нитро-3 -метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,49 (силикагель; метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Т): ιη/ζ=526 [М+Н]+;
(159) 1-(2-{2-[(фенилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение Яг: 0,49 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Е8Т): ιη/ζ=556 [М+Н]+;
(160) 1 - [(2-ацетилбензофуран-3-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (образуется в качестве основного продукта при обработке 1-{2-[2-(2-оксопропокси)фенил]-2оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина трифторуксусной кислотой в метиленхлориде):
масс-спектр (Е8Б): ιη/ζ=489 [М+Н]+;
(161) 1-{2-[2-(1-этоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Е8Б): ιη/ζ=565 [М+Н]+;
(162) 1 -[2-(2-амино-3 -метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Б): ιη/ζ=496 [М+Н]+;
(163) 1 - [(4-диметиламинохиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
значение Яг: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Б): ιη/ζ=502 [М+Н]+;
(164) 1-[2-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-7-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин:
значение Яг: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Т): ιη/ζ=508 [М+Н]+;
(165) 1 -(2-{ 2-[(этоксикарбонил)метиламино] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8((Я)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин:
значение Яг: 0,51 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Е8Б): ιη/ζ=538 [М+Н]+;
(166) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((У)-2-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
значение Яг: 0,29 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Т): ιη/ζ=451 [М+Н]+;
(167) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
значение Яг: 0,59 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 80:20:1), масс-спектр (Е8Б): ιη/ζ=451 [М+Н]+;
(168) 1 - [(имидазо [1,2-а] пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Т): ιη/ζ=447 [М+Н]+;
(169) 1-[(хиноксалин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
- 66 016166 значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=459 [М+Н]+;
(170) 1 -[2-( 1,3 -диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=519 [М+Н]+;
(171) 1-[(хиноксалин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=459 [М+Н]+;
(172) 1 -[(2-цианобензофуран-3-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=472 [М+Н]+;
(173) 1-[2-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=492 [М+Н]+, значение К£: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1);
(174) 1-[(3 -метилхиноксалин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
температура плавления: 188,5-191°С, масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=473 [М+Н]+;
(175) 1 -[(3 -фенилизохинолин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,45 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=534 [М+Н]+;
(176) 1-(2-{2-[(метансульфинил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота:
масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=527 [М+Н]+;
(177) 1 -[(бензофуран-3 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (образуется при обработке 1-{[2-(трет-бутилкарбонил)бензофуран-3-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина трифторуксусной кислотой в метиленхлориде):
масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=447 [М+Н]+;
(178) гидрохлорид 1 -[(3,4-диметилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 - аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,75 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=486 [М+Н]+;
(179) 1- [(бензофуран-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=447 [М+Н]+;
(180) 1 -{[4-(морфолин-4-ил)хиназолин-2-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=544 [М+Н]+;
(181) 1-{[4-(пиперидин-1-ил)хиназолин-2-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ΕδΕ): ιη/ζ=542 [М+Н]+;
(182) 1 -{[4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении
- 67 016166
90:10:0,1), масс-спектр (ЕМ'): т/х=543 [М+Н]+;
(183) 1-{[4-(пирролидин-1-ил)хиназолин-2-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕМ+): т/х=528 [М+Н]+;
(184) 1 -[2-(3 -метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ+): т/х=505 [М+Н]+;
(185) 1 -[(4-цианонафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
значение Яг: 0,27 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ+): т/х=482 [М+Н]+;
(186) 1 - [(имидазо [1,2-а] пиридин-3-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ+): т/х=447 [М+Н]+;
(187) 1-[(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ+): т/х=461 [М+Н]+;
(188) 1 -[(4-аминохиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (ЕМ+): т/х=474 [М+Н]+;
(189) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((2)-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕМ+): т/х=437 [М+Н]+;
(190) 1 -[(8-метоксихинолин-5-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин-2 трифторуксусная кислота:
значение Яг: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), масс-спектр (ЕМ+): т/х=488 [М+Н]+;
(191) 1 -[(5-метоксихинолин-8-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин трифторуксусная кислота:
значение Яг: 0,20 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 1:1), масс-спектр (ЕМ+): т/х=488 [М+Н]+;
(192) 1 -[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ+): т/х=535 [М+Н]+;
(193) 1-[(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕМ+): т/х=461 [М+Н]+;
(194) 1 - [(2-циклопропилхиназолин-4-ил)метил]-3 -метил-7 -[(1 -циклопентен-1-ил)метил]-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
- 68 016166 значение К£: 0,55 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=527 [М+Н]+;
(195) 1 -(2-оксо-4-фенилбутил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин трифторуксусная кислота:
масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=463 [М+Н]+;
(196) 1 -(2-{2-[(метиламинокарбонил)метиламино] фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение К£: 0,52 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=523 [М+Н]+;
(197) 1 -[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=491 [М+Н]+;
(198) 1-[(3 -дифторметилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин трифторуксусная кислота:
значение К£: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=508 [М+Н]+;
(199) 1 -[2-(2,2-дифторбензо [1,3] диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 96:4:0,5), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=515 [М+Н]+;
(200) 1-[(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение К£: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=461 [М+Н]+;
(201) 1-[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((8)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=515 [М+Н]+;
(202) 1-[(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=461 [М+Н]+;
(203) 1-[(6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
температура плавления: 176,5-178°С, масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=461 [М+Н]+;
(204) 1-[(3-бензилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
температура плавления: 201-204°С, масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=537 [М+Н]+;
(205) 1 -[(4-изопропилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=501 [М+Н]+;
(206) 1 -[(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1),
- 69 016166 масс-спектр (Ε8Ε): т/х=465 [М+Н];
(207) гидрохлорид 1 -[(1 -метил-1Н-индол-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=460 [М+Н]+;
(208) 1 -[(хинолин-3-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=458 [М+Н]+;
(209) 1 -[(3 -фенилимидазо [1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=523 [М+Н]+;
(210) гидрохлорид 1 -[(1Н-индол-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантина:
значение В£: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=446 [М+Н]+;
(211) 1 -[2-(нафталин-1 -ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=485 [М+Н]+;
(212) 1 -[(5-метоксиизохинолин-8-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин-трифторуксусная кислота:
значение В£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=488 [М+Н]+;
(213) 1 - {[ 1 -(1 -циано-1 -метилэтил)изохинолин-3 -ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,25 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=525 [М+Н]+;
(214) 1 -(2-цианоимино-2-фенилэтил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин-трифторуксусная кислота (смесь Ε/Ζ-изомеров), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=459 [М+Н]+;
(215) 1 -[(1Н-бензоимидазол-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин-трифторуксусная кислота:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=447 [М+Н]+;
(216) 1-[(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=461 [М+Н]+;
(217) 1 -[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((В)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
масс-спектр (Ε8Ε): т/х=535 [М+Н]+;
(218) 1 -[(2,3 -диметилхиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:6,1), масс-спектр (Ε8Ε): т/х=487 [М+Н]+;
(219) 1-[(2-метил-1Н-бензоимидазол-5-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
- 70 016166 значение В£: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Е): т/х=461 [М+Н]+;
(220) 1 -[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((З)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
масс-спектр (Е8Е): т/х=535 [М+Н]+;
(221) 1 -[2-(хинолин-8-ил-] -2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=486 [М+Н]+;
(222) 1-[(3,4-диметил-6,7-дигидро-5Н- [2] пириндин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота:
значение В£: 0,25 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=476 [М+Н]+;
(223) 1 -[(3,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин трифторуксусная кислота:
значение В£: 0,50 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=490 [М+Н]+;
(224) 1 -[2-( 1Н-индол-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
значение В£: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=474 [М+Н]+;
(225) 1 -[(1Н-бензоимидазол-5-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин:
значение В£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=447 [М+Н]+;
(226) 1 -[(пиразоло [1,5-а]пиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=447 [М+Н]+;
(227) 1-[(1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=488 [М+Н]+;
(228) 1-[(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
значение В£: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=474 [М+Н]+;
(229) 1 -[(2,3,8-триметилхиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=501 [М+Н]+;
(230) 1 -[(8-метилхиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение В£: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Е): т/х=473 [М+Н]+;
(231) 1 -[(4-метилфталазин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной кон
- 71 016166 центрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,55 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=473 [М+Н]+;
(232) 1 -[(4-бром-3-метоксиизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,40 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=566. 568 [М+Н]+;
(233) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-1-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение К£: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=437 [М+Н]+;
(234) 1-[(4-дифторметоксинафталин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение К£: 0,08 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=523 [М+Н]+;
(235) 1-[2-(1Н-индол-7-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин-трифторуксусная кислота:
значение К£: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=474 [М+Н]+;
(236) 1 -[(Е)-3 -(2-нитрофенил)-2-пропен-1-ил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин:
масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=478 [М+Н]+;
(237) 1 -((Е)-3-пентафторфенил-2-пропен-1 -ил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=523 [М+Н]+;
(238) 1 -[(4-нитронафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
значение К£: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=502 [М+Н]+;
(239) гидрохлорид 1-{ [ 1 -(2-цианоэтил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение К£: 0,55 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=500 [М+Н]+;
(240) 1 -({1 -[(метиламинокарбонил)метил]-1Н-бензоимидазол-2-ил}метил)-3-метил-7-(2-бутин-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин трифторуксусная кислота:
масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=518 [М+Н]+;
(241) 1 -[(1 -бензил-1Н-бензоимидазол-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин1-ил)ксантин:
значение К£: 0,47 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=537 [М+Н]+;
(242) 1-[(бензооксазол-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин трифторуксусная кислота:
значение К£: 0,50 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=448 [М+Н]+;
(243) 1 - [(5 -нитробензооксазол-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
значение К£: 0,49 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Е§1+): ιη/ζ=493 [М+Н]+;
(244) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(3 -метил-1 -бутен-1 -ил)-8-((К)-3 аминопиперидин-1-ил)ксантин:
значение К£: 0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1),
- 72 016166 масс-спектр (Е81+): ι/ζ=488 [М+Н]+;
(245) 1 -[(хинолин-7-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Кг: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=458 [М+Н]+;
(246) 1-[([1,5]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Кг: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=459 [М+Н]+;
(247) 1 -[(8-метилхиноксалин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Кг: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=473 [М+Н]+;
(248) 1 -[(2,3,8-триметилхиноксалин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Кг: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=501 [М+Н]+;
(249) 1-[([1,6]нафтиридин-5-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=459 [М+Н]+;
(250) 1-[([1,8]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Кг: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=459 [М+Н]+;
(251) 1 -[(4-фторнафталин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=475 [М+Н]+;
(252) 1 -[([ 1,5]нафтиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=459 [М+Н]+;
(253) 1-[2-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
температура плавления: 187-189°С, масс-спектр (Е81+): ι/ζ=506 [М+Н]+;
(254) 1 -[(8-фенилхиноксалин-6-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): ι/ζ=535 [М+Н]+;
(255) 1 -[([ 1,5]нафтиридин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Кг: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении
- 73 016166
90:10:1), масс-спектр (ЕМ+): 1/ζ=459 [М+Н]+;
(256) 1 -((Е)-3-пентафторфенилаллил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
масс-спектр (Е8Е): 1/ζ=523 [М+Н]+;
(257) 1 -[(Е)-3 -(2-трифторметилфенил)аллил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
масс-спектр (Е8Е): 1/ζ=501 [М+Н]+;
(258) 1 -[(Е)-3 -(3 -трифторметилфенил)аллил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
масс-спектр (Е8Е): 1/ζ=501 [М+Н]+;
(259) 1 -[(Е)-3 -(4-трифторметилфенил)аллил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
масс-спектр (ЕМ+): 1/ζ=501 [М+Н]+;
(260) 1 -[(3 -трифторметилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота:
масс-спектр (ЕМ+): 1/ζ=526 [М+Н]+;
(261) 1 -[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -изопропил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин1-ил)ксантин;
(262) 1 -[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -(4-фторфенил)-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(Я)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин;
(263) 1-[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,51 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8!):ιη/ζ=535 [М+Н]+;
(264) 1 -[(3 -дифторметилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 аминопиперидин-1-ил)ксантин:
масс-спектр (Е8Е): ш/ζ =508 [М+Н]+;
(265) 1-[(4-хлор-3 -метоксиизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (Е8Е): 1/ζ=522, 524 [М+Н]+;
значение Яг: 0,40 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1);
(266) 1 - [(4-этоксихиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием 1-молярного раствора соляной кислоты в простом эфире):
значение Яг: 0,60 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Е): 1/ζ=503 [М+Н]+;
(267) 1- [(4-изопропилоксихиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,55 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Е): 1/ζ=517 [М+Н]+;
(268) 1 -[(2-метилбензотиазол-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
температура плавления: 167°С, масс-спектр (Е8Е): 1/ζ=478 [М+Н]+;
(269) 1 - [(3 -фенилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,45 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Е) 1/ζ=534 [М+Н]+;
(270) 1 - [(4-фенилоксихиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
- 74 016166 значение Я£: 0,60 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): т/ζ =551 [М+Н]+;
(271) 1 - [(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3 -циклопропил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Я£: 0,45 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=561 [М+Н]+;
(272) 1 -[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил]-3-циклопропил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Я£: 0,55 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=498 [М+Н]+;
(273) 1 -[(2-фенилхиназолин-4-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Я£: 0,50 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=535 [М+Н]+;
(274) 1 -[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Я£: 0,29 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=465 [М+Н]+;
(275) 1 -[2-(3 -метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Я£: 0,27 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=465 [М+Н]+;
(276) 1 -[2-(3 -трифторметоксифенил )-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Я£: 0,29 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=519 [М+Н]+;
(277) 1-[2-(бифенил-2-ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Я£: 0,35 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=511 [М+Н]+;
(278) 1-[2-(бифенил-3 -ил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Я£: 0,35 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=511 [М+Н]+;
(279) 1 -[2-(3 -изопропилоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Я£: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8ΐ+): ιη/ζ=493 [М+Н]+;
(280) 1 -[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -циклопропил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Я£: 0,50 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1),
- 75 016166 масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=498 [М+Н]+;
(281) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3 -циклопропил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,45 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=561 [М+Н]+;
(282) 1 -[(4-цианонафталин-1 -ил)метил]-3 -циклопропил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
температура плавления: 191°С, масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=508 [М+Н]+;
(283) 1 -[2-(2-фенилоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,40 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=527 [М+Н]+;
(284) 1 -[2-(3 -этоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,29 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=479 [М+Н]+;
(285) 1 -[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,28 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=465 [М+Н]+;
(286) 1 -[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=465 [М+Н]+;
(287) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -метил-7-(2-хлорбензил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): т//=544, 546 [М+Н]+;
(288) 1 -[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бромбензил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
масс-спектр (Ε8Ι+): т//=588, 590 [М+Н]+;
(289) 1-[(1,2,3,4-тетрагидрофенантридин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин трифторуксусная кислота:
значение Яг: 0,75 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=512 [М+Н]+;
(290) 1- [2-(3 -дифторметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде):
значение Яг: 0,28 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=501 [М+Н]+;
(291) 1 -[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил]-3 -метил-7-(2-этинилбензил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин;
(292) 1 -[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил]-3 -фенил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин;
(293) 1-[(фенантрен-9-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((Я)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин;
(294) 1 -[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-хлорбензил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин:
значение Яг: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/триэтиламин в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т//=545, 547 [М+Н]+;
(295) 1 -[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-хлорбензил)-8-((Я)-3 -аминопиперидин-1
- 76 016166 ил)ксантин:
значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/триэтиламин в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): 111// 607, 609 [М+Н]+.
Пример 3. 1-[2-(3-Карбоксиметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают омылением 70 мг 1-(2-{3-[(метоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина с помощью 0,10 мл 4-молярного раствора едкого кали в смеси из 1 мл тетрагидрофурана и 0,5 мл метанола при комнатной температуре.
Выход: 57 мг (84% от теории).
Значение К£: 0,55 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1).
Масс-спектр (Ε8Ι+): ο/ζ=525 [М+Н]+.
Аналогично примеру 3 получают следующее соединение:
(1) 1-[2-(2-карбоксиметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием раствора едкого натра):
масс-спектр (Ε8Ι-): ιη/ζ523 [М-Н]-.
Пример 4.
Драже с содержанием действующего вещества 75 мг.
Состав из расчета на 1 ядро драже:
действующее вещество 75,0 мг
фосфат кальция 93,0 мг
кукурузный крахмал 35,5 мг
поливинилпирролидон 10,0 мг
гидроксипропилметилцеллюлоза 15,0 мг
стеарат магния 1,5 мг
230,0 мг
Получение. Действующее вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой и половиной от указанного количества стеарата магния. Из полученной смеси на таблетировочной машине получают прессованные продукты диаметром примерно 13 мм, которые протирают на соответствующей машине через сито с размером ячеек 1,5 мм и смешивают с остальным количеством стеарата магния. Из этого гранулята на таблетировочной машине прессуют таблетки заданной формы.
Масса ядра: 230 мг.
Пуансон: диаметр 9 мм, с вогнутой рабочей поверхностью.
На полученные таким путем ядра драже наносят пленочное покрытие, состоящее в основном из гидроксипропилметилцеллюлозы. Готовые драже с пленочным покрытием полируют пчелиным воском.
Масса драже: 245 мг.
Пример 5.
Таблетки с содержанием действующего вещества 100 мг.
Состав из расчета на 1 таблетку:
действующее вещество 100,0 мг
лактоза 80,0 мг
кукурузный крахмал 34,0 мг
поливинилпирролидон 4,0 мг
стеарат магния 2,0 мг
220,0 мг
Получение. Действующее вещество смешивают с лактозой и крахмалом и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После продавливания влажной массы через сито (с размером ячеек 2,0 мм) и сушки в решетчатом сушильном шкафу при 50°С продукт вновь просеивают через сито (с размером ячеек 1,5 мм) и примешивают смазывающее вещество. Готовую к прессованию смесь перерабатывают в таблетки.
Масса таблетки: 220 мг.
Диаметр таблетки: 10 мм, двоякоплоская с двусторонней фасеткой и разделительной насечкой с одной стороны.
- 77 016166
Пример 6.
Таблетки с содержанием действующего вещества 150 мг. Состав из расчета на 1 таблетку:
действующее вещество 150,0 мг
лактоза, порошковая 89,0 мг
кукурузный крахмал 40,0 мг
коллоидная кремниевая кислота 10,0 мг
поливинилпирролидон 10,0 мг
стеарат магния 1,0 мг
300,0 мг
Получение. Смесь действующего вещества с лактозой, кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой увлажняют 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона и продавливают через сито с размером ячеек 1,5 мм. Высушенный при 45°С гранулят еще раз протирают через то же самое сито и смешивают с указанным количеством стеарата магния. Из этой смеси прессуют таблетки.
Масса таблетки: 300 мг.
Пуансон: диметр 10 мм, с плоской рабочей поверхностью.
Пример 7.
Твердожелатиновые капсулы с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав из расчета на 1 капсулу:
действующее вещество 150,0 мг кукурузный крахмал, высушенный примерно 180,0 мг лактоза, порошковая примерно 87,0 мг стеарат магния 3,0 мг примерно 420,0 мг
Получение. Действующее вещество смешивают со вспомогательными веществами, просеивают через сито с размером ячеек 0,75 мм и смешивают до гомогенности в соответствующем аппарате. Полученную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1.
Масса содержимого капсулы: примерно 320 мг.
Оболочка капсулы: твердожелатиновая капсула размера 1.
Пример 8.
Суппозитории с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав из расчета на 1 свечу:
действующее вещество 150,0 мг
полиэтиленгликоль 1500 550,0 мг
полиэтиленгликоль 6000 460,0 мг
полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат 840,0 мг
2000,0 мг
Получение. После расплавления массы для суппозиториев в ней гомогенно диспергируют действующее вещество и расплавленную массу разливают по предварительно охлажденным формам.
Пример 9.
Суспензия с содержанием действующего вещества 50 мг.
Состав из расчета на 100 мл суспензии:
действующее вещество 1,00 г
Иа-соль карбоксиметилцеллюлозы 0,10 г
метиловый эфир я-гидроксибензойной кислоты 0,05 г
пропиловый эфир η-гидроксибензойной кислоты 0,01 г
тростниковый сахар 10,00 г
глицерин 5,00 г
раствор сорбита, 70%-ный 20,00 г
ароматизатор 0,30 г
вода, дистиллированная до 100 мл
Получение. Дистиллированную воду нагревают до 70°С. Далее в ней при перемешивании растворяют метиловый и пропиловый эфиры η-гидроксибензойной кислоты, а также глицерин и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Раствор охлаждают до комнатной температуры, при перемешивании
- 78 016166 добавляют к нему действующее вещество и диспергируют до гомогенности. После добавления и растворения сахара, раствора сорбита и ароматизатора суспензию для удаления из нее воздуха вакуумируют при перемешивании.
В 5 мл суспензии содержание действующего вещества составляет 50 мг.
Пример 10.
Ампула с содержанием действующего вещества 10 мг.
Состав:
действующее вещество 10,0 мг
0,01н. соляная кислота η.δ.
дважды дистиллированная вода до 2,0 мл
Получение. Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01 н. НС1, раствору добавлением поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 2-миллилитровые ампулы.

Claims (20)

1. Комбинация, содержащая соединение общей формулы в которой Я1 обозначает 4-метокси-1-нафтилметильную группу, 2-хинолинилметильную. 4хинолинилметильную или 6-хинолинилметильную группы, 1-изохинолинилметильную, 3-метил-1изохинолинилметильную, 4-метил-1-изохинолинилметильную или 3-изохинолинилметильную группы либо 2-хиназолинилметильную, 4-метил-2-хиназолинилметильную или 4-хиназолинилметильную группы;
Я2 обозначает метильную группу и
Я3 обозначает 2-бутен-1-ильную или 2-бутин-1-ильную группу, его таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси или его соли, с одним или несколькими другими терапевтическими действующими веществами.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы в которой Я1 обозначает 4-метокси-1-нафтилметильную группу, 2-хинолинилметильную. 4хинолинилметильную или 6-хинолинилметильную группы, 1-изохинолинилметильную, 3-метил-1изохинолинилметильную, 4-метил-1-изохинолинилметильную или 3-изохинолинилметильную группы либо 2-хиназолинилметильную, 4-метил-2-хиназолинилметильную или 4-хиназолинилметильную группы;
Я2 обозначает метильную группу и
Я3 обозначает 2-бутен-1-ильную или 2-бутин-1-ильную группу, его таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси или его соли, в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими действующими веществами, а также с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
3. Комбинация по п.1 или фармацевтическая композиция по п.2, где другое терапевтическое действующее вещество представляет собой антидиабетическое средство, средство, понижающее уровень липидов в крови, соединение, повышающее уровень альфа-липопротеинов высокой плотности в крови, медикамент, влияющий на повышенное кровяное давление, и/или действующее вещество для лечения ожирения.
4. Комбинация по п.1 или фармацевтическая композиция по п.2, где другое терапевтическое действующее вещество представляет собой антидиабетическое средство, выбранное из метформина, сульфонилмочевину (например, глибенкламид, толбутамид, глимепирид), натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы (например, росиглитазон, пиоглитазон), агонисты ΡΡΑЯ-γ. ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбозу, воглибозу), ^-антагонисты, инсулин и его аналоги, ΟΕΡ-1 и аналоги ΟΕΡ-1 (например, эксендин-4) или амилин.
5. Комбинация по п.1 или фармацевтическая композиция по п.2, где другое терапевтическое действующее вещество выбрано из следующих: метформин, сульфонилмочевины (например, глибенкламид,
- 79 016166 толбутамид, глимепирид), натеглинида, репаглинида, тиазолидиндионов (например, росиглитазон, пиоглитазон), агонистов РРАЯ-γ и антагонистов РРАЯ-γ, модуляторов РРАЯ-γ/α, ингибиторов αглюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза), других ингибиторов ЭРР-ГУ, а2-антагонистов, инсулина и его аналогов, ОЬР-1 и аналогов ОЬР-1 (например, эксендин-4) или амилина; ингибиторов 8ОЬТ2, ингибиторов протеинтирозинфосфатазы 1, ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы или гликогенфосфорилазы, антагонистов глюкагонового рецептора или ингибиторов фосфоенолпируваткарбоксикиназы, гликогенсинтазкиназы или пируватдегидрокиназы; средств, понижающих уровень липидов в крови, таких как ингибиторы НМО-СоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин), фибратов (например, безафибрат, фенофибрат), никотиновой кислоты и ее производных, агонистов РРАЯ-α, агонистов РРАЯ-δ, ингибиторов АСАТ (например, авасимиб) или ингибиторов всасывания холестерина, таких как эзетимиб, веществ, связывающих желчные кислоты, таких, например, как колестирамин, ингибиторов подвздошного транспорта желчных кислот, соединений, повышающих уровень альфалипопротеинов высокой плотности в крови, таких, например, как ингибиторы СЕТР или регуляторы АВС1; либо действующих веществ для лечения ожирения, таких как сибутрамин, тетрагидролипстатин, дексфенфлурамин или аксокин, антагонистов рецептора каннабиноида 1, антагонистов рецептора МСН1, агонистов рецептора МС4, антагонистов КРУ5 либо КРУ2, или в3-агонистов, или агонистов рецептора 5НТ2С; а также медикаментов, влияющих на повышенное кровяное давление, таких, например, как антагонисты АП или ингибиторы АСЕ, диуретики, β-блокаторы, Са-антагонисты и другие или их комбинации.
6. Комбинация по п.1 или фармацевтическая композиция по п.2, где другое терапевтическое действующее вещество представляет собой антидиабетическое средство, такое как метформин, сульфонилмочевину (например, глибенкламид, толбутамид, глимепирид), натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы (например, росиглитазон, пиоглитазон), агонисты РРАЯ-γ, ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза), а2-антагонисты, инсулин и его аналоги, ОЬР-1 и аналоги ОЬР-1 (например, эксендин-4) или амилин; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, фруктозо-1,6бисфосфатазы или гликогенфосфорилазы, антагонисты глюкагонового рецептора или ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы, гликогенсинтазкиназы или пируватдегидрокиназы; средства, понижающие уровень липидов в крови, такие как ингибиторы НМО-СоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин), фибраты (например, безафибрат, фенофибрат), никотиновая кислота и ее производные, ингибиторы всасывания холестерина, такие как эзетимиб, вещества, связывающие желчные кислоты, такие, например, как колестирамин, соединения, повышающие уровень альфа-липопротеинов высокой плотности в крови, такие, например, как ингибиторы СЕТР или регуляторы АВС1; действующее вещество для лечения ожирения, такое как сибутрамин или тетрагидролипстатин, или в3-агонисты; или медикамент, влияющий на повышенное кровяное давление, такое, например, как антагонисты АП или ингибиторы АСЕ, диуретики, β-блокаторы или их комбинации.
7. Применение соединения общей формулы в которой Я1 обозначает 4-метокси-1-нафтилметильную группу, 2-хинолинилметильную, 4хинолинилметильную или 6-хинолинилметильную группы, 1-изохинолинилметильную, 3-метил-1изохинолинилметильную, 4-метил-1-изохинолинилметильную или 3-изохинолинилметильную группы либо 2-хиназолинилметильную, 4-метил-2-хиназолинилметильную или 4-хиназолинилметильную группы;
Я2 обозначает метильную группу и
Я3 обозначает 2-бутен-1-ильную или 2-бутин-1-ильную группу, его таутомеров, энантиомеров, диастереомеров, их смесей или его солей, в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими действующими веществами для получения продукта, пригодного для лечения сахарного диабета типа II или ожирения.
8. Применение по п.7, где другое терапевтическое действующее вещество представляет собой антидиабетическое средство.
9. Применение по п.8, где другое терапевтическое действующее вещество представляет собой антидиабетическое средство, выбранное из метформина, сульфонилмочевину (например, глибенкламид, толбутамид, глимепирид), натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы (например, росиглитазон, пиоглитазон), агонисты РРАЯ-γ, ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбозу, воглибозу), а2-антагонисты, инсулин и его аналоги, ОПР-1 и аналоги ОПР-1 (например, эксендин-4) и амилин.
10. Комбинация по п.1, фармацевтическая композиция по п.2 или применение по п.7, где соединение формулы (I) представляет собой одно из следующих соединений:
- 80 016166
1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((§)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин, 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((§)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(§)-аминопиперидин-1ил)ксантин,
1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1ил)ксантин, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси или их соли.
11. Комбинация по п.1, фармацевтическая композиция по п.2 или применение по п.7, где соединение формулы (I) представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин или его физиологически приемлемую соль неорганической или органической кислоты.
12. Комбинация по п.1, фармацевтическая композиция по п.2 или применение по п.7, где соединение формулы (I) представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин.
13. Способ получения фармацевтической композиции по п.2, заключающийся в том, что соединение формулы (I) или его таутомер, энантиомер, диастереомер, их смесь или его соль в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими действующими веществами смешивают с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
14. Комбинация по п.1, фармацевтическая композиция по п.2 или применение по п.7, где другое терапевтическое действующее вещество представляет собой антидиабетическое средство, выбранное из метформина, и тиазолидиндион.
15. Комбинация, фармацевтическая композиция или применение по пп.10, 11 или 12, где другое терапевтическое действующее вещество выбрано из антидиабетического средства, такого как метформин, сульфонилмочевины (например, глибенкламид, толбутамид, глимепирид), натеглинида, репаглинида, тиазолидиндионов (например, росиглитазон, пиоглитазон), агонистов РРАК-γ и антагонистов РРАК-γ, модуляторов РРАК-γ/α, ингибиторов α-глюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза), других ингибиторов ОРР-Ш, а2-антагонистов, инсулина и его аналогов, СЬР-1 и аналогов СЬР-1 (например, эксендин-4) или амилина; ингибиторов §СЬТ2, ингибиторов протеинтирозинфосфатазы 1, ингибиторов глюкозо-6фосфатазы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы или гликогенфосфорилазы, антагонистов глюкагонового рецептора или ингибиторов фосфоенолпируваткарбоксикиназы, гликогенсинтазкиназы или пируватдегидрокиназы; средств, понижающих уровень липидов в крови, таких как ингибиторы НМС-СоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин), фибратов (например, безафибрат, фенофибрат), никотиновой кислоты и ее производных, агонистов РРАК-α, агонистов РРАК-δ, ингибиторов АСАТ (например, авасимиб) или ингибиторов всасывания холестерина, таких, например, как эзетимиб, веществ, связывающих желчные кислоты, таких, например, как колестирамин, ингибиторов подвздошного транспорта желчных кислот, соединений, повышающих уровень альфа-липопротеинов высокой плотности в крови, таких, например, как ингибиторы СЕТР или регуляторы АВС1; либо действующих веществ для лечения ожирения, таких как сибутрамин, тетрагидролипстатин, дексфенфлурамин или аксокин, антагонистов рецептора каннабиноида 1, антагонистов рецептора МСН-1, агонистов рецептора МС4, антагонистов NРΥ5 либо NРΥ2, или (3-агонистов, или агонистов рецептора 5НТ2С; и медикаментов, влияющих на повышенное кровяное давление, таких, например, как антагонисты АП или ингибиторы АСЕ, диуретики, βблокаторы, Са-антагонисты и другие или их комбинации.
16. Комбинация, фармацевтическая композиция или применение по пп.10, 11 или 12, где другое терапевтическое действующее вещество выбрано из антидиабетического средства, такого как метформин, сульфонилмочевины (например, глибенкламид, толбутамид, глимепирид), натеглинида, репаглинида, тиазолидиндионов (например, росиглитазон, пиоглитазон), агонистов РРАК-γ, ингибиторов αглюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза), а2-антагонистов, инсулина и его аналогов, СЬР-1 и аналогов СЬР-1 (например, эксендин-4) или амилина; ингибиторов протеинтирозинфосфатазы 1, ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы или гликогенфосфорилазы, антагонистов глюкагонового рецептора или ингибиторов фосфоенолпируваткарбоксикиназы, гликогенсинтазкиназы или пируватдегидрокиназы; средств, понижающих уровень липидов в крови, таких как ингибиторы НМС-СоАредуктазы (например, симвастатин, аторвастатин), фибратов (например, безафибрат, фенофибрат), никотиновой кислоты и ее производных, ингибиторов всасывания холестерина, таких как эзетимиб, веществ, связывающих желчные кислоты, таких, например, как колестирамин, соединений, повышающих уровень альфа-липопротеинов высокой плотности в крови, таких, например, как ингибиторы СЕТР или регуляторы АВС1; действующих веществ для лечения ожирения, таких как сибутрамин или тетрагидролипстатин, или (/-агонистов; и медикаментов, влияющих на повышенное кровяное давление, таких, например, как
- 81 016166 антагонисты АП или ингибиторы АСЕ, диуретики, β-блокаторы или их комбинации.
17. Комбинация, фармацевтическая композиция или применение по пп.10, 11 или 12, где другое терапевтическое действующее вещество представляет собой антидиабетическое средство, выбранное из метформина, сульфонилмочевину (например, глибенкламид, толбутамид, глимепирид), натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы (например, росиглитазон, пиоглитазон), агонисты ΡΡΑΚ-γ, ингибиторы αглюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза), а2-антагонисты, инсулин и его аналоги, ΟΕΡ-1 и аналоги ΟΕΡ-1 (например, эксендин-4) или амилин.
18. Комбинация, фармацевтическая композиция или применение по пп.10, 11 или 12, где другое терапевтическое антидиабетическое действующее вещество выбрано из следующих: метформин, сульфонилмочевины, натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы, агонисты ΡΡΑΚ-γ, ингибиторы αглюкозидазы, инсулин или его аналоги, ΟΕΡ-1 или аналоги ΟΕΡ-1.
19. Комбинация, фармацевтическая композиция или применение по пп.10, 11 или 12, где другое терапевтическое действующее вещество представляет собой метформин, сульфонилмочевину или тиазолидиндион.
20. Комбинация, фармацевтическая композиция или применение по п.19, где тиазолидиндион представляет собой пиоглитазон.
4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200702022A 2002-08-21 2003-08-18 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств EA016166B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10238243A DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2002-08-21 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10312353A DE10312353A1 (de) 2003-03-20 2003-03-20 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702022A1 EA200702022A1 (ru) 2008-06-30
EA016166B1 true EA016166B1 (ru) 2012-02-28

Family

ID=31947613

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500302A EA010303B1 (ru) 2002-08-21 2003-08-18 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
EA201001167A EA024251B1 (ru) 2002-08-21 2003-08-18 8-[-3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
EA200702022A EA016166B1 (ru) 2002-08-21 2003-08-18 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500302A EA010303B1 (ru) 2002-08-21 2003-08-18 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
EA201001167A EA024251B1 (ru) 2002-08-21 2003-08-18 8-[-3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Country Status (38)

Country Link
EP (6) EP3424926A1 (ru)
JP (6) JP4233524B2 (ru)
KR (2) KR101111101B1 (ru)
CN (4) CN107674077A (ru)
AR (3) AR041025A1 (ru)
AT (1) ATE453644T1 (ru)
AU (2) AU2003253418B2 (ru)
BE (1) BE2011C038I2 (ru)
BR (2) BR122012026540B8 (ru)
CA (1) CA2496249C (ru)
CY (3) CY1109928T1 (ru)
DE (2) DE50312295D1 (ru)
DK (1) DK1532149T3 (ru)
EA (3) EA010303B1 (ru)
EC (2) ECSP055617A (ru)
EG (1) EG25011A (ru)
ES (1) ES2339112T3 (ru)
FR (1) FR11C0052I2 (ru)
HK (6) HK1081552A1 (ru)
HR (2) HRP20050157B1 (ru)
HU (1) HUS1100028I1 (ru)
IL (1) IL166964A (ru)
IN (2) IN2015DN01133A (ru)
LU (2) LU91889I2 (ru)
ME (1) MEP59708A (ru)
MX (1) MXPA05001684A (ru)
MY (2) MY165643A (ru)
NO (4) NO333970B1 (ru)
PE (1) PE20040897A1 (ru)
PL (2) PL403104A1 (ru)
PT (1) PT1532149E (ru)
RS (2) RS20120139A3 (ru)
SA (1) SA03240448B1 (ru)
SI (1) SI1532149T1 (ru)
TW (3) TWI388325B (ru)
UA (1) UA84275C2 (ru)
UY (1) UY27946A1 (ru)
WO (1) WO2004018468A2 (ru)

Families Citing this family (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE336494T1 (de) * 2002-05-31 2006-09-15 Schering Corp Verfahren zur herstellung von xanthin phosphodiesterase v inhibitoren und deren vorstufen
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
PL403104A1 (pl) * 2002-08-21 2013-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej zawierajacej pochodne 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]ksantyny
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1620091B1 (en) 2003-05-05 2010-03-31 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PT1706403E (pt) 2003-12-22 2012-04-23 Gilead Sciences Inc Compostos de imidazo[4,5-c]piridina e métodos de tratamento antiviral
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU2012202850B2 (en) * 2004-02-18 2015-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
PL1758905T3 (pl) * 2004-02-18 2009-10-30 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-Aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyna, jej wytwarzanie i jej zastosowanie jako inhibitora DPP-IV
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU2004318013B8 (en) 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP5014129B2 (ja) 2004-07-27 2012-08-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド イミダゾ［４，５−ｄ］ピリミジン、それらの使用および調製方法
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2012205240B2 (en) * 2004-11-05 2015-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PL1841765T3 (pl) 2004-12-21 2009-08-31 Gilead Sciences Inc Związek imidazo[4,5-c]pirydyny i sposób leczenia przeciwwirusowego
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CA2622608C (en) † 2005-09-14 2014-08-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US7812026B2 (en) * 2005-12-23 2010-10-12 Astrazeneca Ab Imidazole derivatives having a positive allosteric GABAB receptor modulator effect and methods of use
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
MX2008014024A (es) * 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
SI2038275T1 (sl) 2006-07-07 2010-06-30 Gilead Sciences Inc Nova piridazinska spojina in njena uporaba
JP2010500326A (ja) * 2006-08-08 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
WO2008065141A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20090597A1 (es) * 2007-08-16 2009-06-06 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
AU2008290582B2 (en) 2007-08-17 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
WO2010029089A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
UY32177A (es) * 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010072776A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
UY32048A (es) 2009-01-08 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados sustituido de 1-(sustituido)-3-metil-7-(sustituido)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)cantina y derivados sustituidos de 1-(sustituido) - 4 - fluoropirrolidin- 2 - carbonitrilo y sus sales famacéuticamente aceptables como inhibidores de DPP-4 y aplicaciones.
TWI466672B (zh) * 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
NZ619520A (en) 2009-02-13 2015-06-26 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
UA102429C2 (ru) 2009-02-13 2013-07-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Фармацевтическая композиция, которая включает ингибитор sglt-2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
EP2475428B1 (en) 2009-09-11 2015-07-01 Probiodrug AG Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112012007085B8 (pt) 2009-09-30 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila
EA020798B1 (ru) 2009-09-30 2015-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
WO2011039367A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic uses of pharmaceutical compositions
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
CN102753161A (zh) 2009-11-27 2012-10-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
SG183229A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
ES2935300T3 (es) * 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
MX2012012438A (es) 2010-05-05 2012-11-29 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones farmaceuticas que comprenden pioglitazona y linagliptina.
CN106975074A (zh) 2010-06-24 2017-07-25 勃林格殷格翰国际有限公司 糖尿病治疗
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
ES2777890T3 (es) * 2010-11-15 2020-08-06 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabética vasoprotectora y cardioprotectora
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2707368B1 (en) 2011-05-10 2016-02-03 Sandoz AG Polymorph of linagliptin benzoate
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013010964A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013074817A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of linagliptin
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
CN103254192B (zh) * 2012-02-15 2015-12-02 上海医药工业研究院 黄嘌呤类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用
CN103254193B (zh) * 2012-02-15 2015-04-22 上海医药工业研究院 黄嘌呤类化合物中间体及其制备方法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9879011B2 (en) 2012-03-12 2018-01-30 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of linagliptin and process for preparation thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN103373999B (zh) * 2012-04-28 2016-01-13 上海医药工业研究院 嘌呤类化合物、中间体、制备方法及其应用
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
EP2854824A1 (en) 2012-05-25 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
CN103509022B (zh) * 2012-06-20 2015-04-01 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103509023B (zh) * 2012-06-20 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
EA027274B1 (ru) 2012-08-13 2017-07-31 Сандоз Аг Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая 8-[(3r)-3-амино-1-пиперидинил]-7-(2-бутин-1-ил)-3,7-дигидро-3-метил-1-[(4-метил-2-хиназолинил)метил]-1н-пурин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль
US20150246117A1 (en) 2012-09-24 2015-09-03 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
CN103709163B (zh) * 2012-09-29 2016-12-21 齐鲁制药有限公司 黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
CN103319483B (zh) * 2012-10-19 2016-08-03 药源药物化学（上海）有限公司 一种利拉列汀重要中间体的制备方法
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN105073749A (zh) * 2012-12-17 2015-11-18 迈兰实验室有限公司 制备利拉利汀的改进方法
UA116553C2 (uk) 2012-12-21 2018-04-10 Санофі Пептидна сполука - агоніст рецептора glp-1 i glp
CN103936739B (zh) * 2013-01-23 2016-08-31 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN106008507B (zh) * 2013-01-23 2017-11-28 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936737B (zh) * 2013-01-23 2016-09-14 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936738B (zh) * 2013-01-23 2016-11-23 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CA2903577C (en) 2013-03-15 2023-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HRP20220365T1 (hr) 2013-04-18 2022-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmaceutski pripravak, postupci za liječenje i njegove uporabe
WO2014198906A1 (en) * 2013-06-14 2014-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dpp-4 inhibitors for treating diabetes and its complications
CN104292228B (zh) * 2013-07-16 2016-03-30 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途
WO2015011609A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of linagliptin and an intermediate thereof
CN104418857A (zh) * 2013-08-22 2015-03-18 北京蓝丹医药科技有限公司 无定型利格列汀及其制备方法
TW201609797A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201609799A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
CN104725379A (zh) * 2013-12-24 2015-06-24 杭州民生药物研究院有限公司 嘌呤酮衍生物及其组合物的制备方法与用途
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN104557935B (zh) * 2015-01-27 2016-08-17 江苏嘉逸医药有限公司 制备(r)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法
KR20180006881A (ko) 2015-03-09 2018-01-19 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
EP3974431A1 (en) * 2015-06-25 2022-03-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for the preparation of a xanthine-based compound
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
JP6839708B2 (ja) 2015-10-09 2021-03-10 ヘクサル・アクチェンゲゼルシャフトＨｅｘａｌ ＡＧ ８−［（３ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１ｈ−プリン−２，６−ジオンまたは薬学上許容できるその塩を含有する医薬組成物
EP3156048A1 (en) 2015-10-13 2017-04-19 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical composition of linagliptin in the form of immediate release tablets
CN105566271B (zh) * 2015-12-03 2019-09-13 福建医科大学 双黄酮化合物及其制备治疗癌症的药物的用途
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト
KR102469957B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-24 한미약품 주식회사 리나글립틴, 메트포르민 및 항산화제를 포함하는, 안정성이 개선된 약제학적 조성물
CN107325114B (zh) * 2017-07-04 2019-06-11 吉林省爱诺德生物工程有限公司 一种头孢洛林酯中间体的制备方法
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
KR102500835B1 (ko) 2017-10-24 2023-02-17 한미약품 주식회사 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법
CN108299436B (zh) * 2018-02-09 2020-01-17 上海慈瑞医药科技股份有限公司 黄嘌呤类化合物及其药物组合物和应用
KR102208009B1 (ko) * 2018-04-26 2021-01-28 주식회사 경보제약 신규한 리나글립틴 염 화합물, 이의 제조 방법 및 신규한 리나글립틴 염 화합물로부터 제조된 리나글립틴
KR102647472B1 (ko) 2018-07-31 2024-03-14 한미약품 주식회사 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제 및 이의 제조방법
HU231374B1 (hu) 2018-08-06 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás BOC-Linagliptin előállítására
EP3936192A4 (en) 2019-03-06 2022-11-16 Daiichi Sankyo Company, Limited PYRROLOPYRAZOL DERIVATIVES
CN110305131B (zh) * 2019-07-03 2021-12-31 山东百诺医药股份有限公司 利格列汀新晶型及其制备方法
EP3811930A1 (en) 2019-10-24 2021-04-28 Authenda Pharmaceuticals AG Oral gliptin compositions and method for preparation thereof
WO2021109970A1 (zh) * 2019-12-02 2021-06-10 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤衍生物药物组合物及其制备方法
CA3170233A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin
CN112876409A (zh) * 2021-01-20 2021-06-01 都创(上海)医药科技股份有限公司 一种2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈及其衍生物的合成方法
CN117858703A (zh) 2021-07-22 2024-04-09 新梅斯托克公司 用于制备包含利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物的方法
KR20230055762A (ko) 2021-10-19 2023-04-26 한미약품 주식회사 메트포르민, 리나글립틴 및 메글루민을 포함하는 약제학적 복합제제
WO2023156675A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Krka, D.D., Novo Mesto Process for purification of linagliptin
KR20230126664A (ko) 2022-02-23 2023-08-30 주식회사 제뉴원사이언스 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물방출이 조절된 약제학적 복합제제
EP4349837A1 (en) 2022-10-05 2024-04-10 Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. A pharmaceutical intermediate
WO2024091863A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Starrock Pharma Llc Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU97109533A (ru) * 1996-06-07 1999-05-20 Хехст АГ Производные ксантина с концевыми аминированными алкинольными боковыми цепями
WO2001077110A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 Novartis Ag 8-quinolinxanthine and 8-isoquinolinxanthine derivatives as pde 5 inhibitors
WO2002002560A2 (en) * 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
FR2654935B1 (fr) * 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
AU6797298A (en) 1997-04-15 1998-11-11 Genentech Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CN1977842A (zh) * 2000-01-21 2007-06-13 诺瓦提斯公司 含有二肽基肽酶－iv抑制剂和抗糖尿病药物的联合形式
GB0014969D0 (en) * 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
DK1368349T3 (da) * 2001-02-24 2007-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler
EP1404675B1 (en) * 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
WO2003024965A2 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
EP1496877B1 (en) * 2002-01-11 2008-10-01 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
PL403104A1 (pl) * 2002-08-21 2013-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej zawierajacej pochodne 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]ksantyny
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU97109533A (ru) * 1996-06-07 1999-05-20 Хехст АГ Производные ксантина с концевыми аминированными алкинольными боковыми цепями
WO2001077110A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 Novartis Ag 8-quinolinxanthine and 8-isoquinolinxanthine derivatives as pde 5 inhibitors
WO2002002560A2 (en) * 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)

Also Published As

Publication number Publication date
EP2058311A3 (de) 2011-04-13
LU91889I9 (ru) 2019-01-03
JP4971251B2 (ja) 2012-07-11
FR11C0052I1 (ru) 2012-01-06
CN100522962C (zh) 2009-08-05
FR11C0052I2 (fr) 2013-01-11
UY27946A1 (es) 2004-03-31
PT1532149E (pt) 2010-02-17
EG25011A (en) 2011-05-25
HRP20050157B1 (en) 2013-01-31
KR101150449B1 (ko) 2012-06-01
JP5623459B2 (ja) 2014-11-12
AU2003253418A1 (en) 2004-03-11
NO333970B1 (no) 2013-11-04
CY2012001I1 (el) 2016-12-14
JP6114231B2 (ja) 2017-04-12
HK1215439A1 (zh) 2016-08-26
HRP20050157A2 (en) 2006-05-31
AU2010201384B2 (en) 2013-05-02
KR20090047560A (ko) 2009-05-12
PL216134B1 (pl) 2014-03-31
BE2011C038I2 (ru) 2022-08-09
BRPI0313648B1 (pt) 2018-07-17
RS20050137A (en) 2007-11-15
ATE453644T1 (de) 2010-01-15
HRP20090665A2 (hr) 2010-07-31
PE20040897A1 (es) 2005-01-31
ME00396B (me) 2011-05-10
MEP59708A (en) 2011-05-10
NO336641B1 (no) 2015-10-12
HK1081552A1 (en) 2006-05-19
EP1532149B9 (de) 2011-04-20
EA024251B1 (ru) 2016-08-31
EA200702022A1 (ru) 2008-06-30
AR087287A2 (es) 2014-03-12
CA2496249A1 (en) 2004-03-04
JP2006503013A (ja) 2006-01-26
TWI469783B (zh) 2015-01-21
ES2339112T3 (es) 2010-05-17
CY1109928T1 (el) 2014-09-10
EA201001167A1 (ru) 2011-02-28
EP2060573A3 (de) 2011-04-13
BR122012026540B1 (pt) 2019-04-24
JP2009001565A (ja) 2009-01-08
IN2015DN01133A (ru) 2015-06-26
TW201304782A (zh) 2013-02-01
EP2058311A2 (de) 2009-05-13
ECSP12005617A (es) 2012-04-30
MXPA05001684A (es) 2005-04-19
CN105001222A (zh) 2015-10-28
BR0313648A (pt) 2007-05-08
DE122011100059I1 (de) 2012-04-05
JP4233524B2 (ja) 2009-03-04
PL403104A1 (pl) 2013-05-13
NO20140234L (no) 2005-03-03
HUS1100028I1 (hu) 2016-07-28
AR041025A1 (es) 2005-04-27
CN1675212A (zh) 2005-09-28
EP2060573A2 (de) 2009-05-20
TWI319320B (en) 2010-01-11
WO2004018468A3 (de) 2004-04-08
MY165643A (en) 2018-04-18
JP2016199572A (ja) 2016-12-01
HK1134076A1 (ru) 2010-04-16
EP2308878A3 (de) 2011-10-26
RS20120139A2 (en) 2012-10-31
TWI388325B (zh) 2013-03-11
EP2308878A2 (de) 2011-04-13
EA200500302A1 (ru) 2005-10-27
JP6139004B2 (ja) 2017-05-31
SI1532149T1 (sl) 2010-05-31
DE50312295D1 (de) 2010-02-11
CA2496249C (en) 2012-01-24
TW200944209A (en) 2009-11-01
EP1532149B1 (de) 2009-12-30
AU2003253418B2 (en) 2010-04-22
LU91889I2 (fr) 2011-12-21
CN105001222B (zh) 2017-11-07
BR122012026540B8 (pt) 2021-05-25
NO2014008I1 (no) 2014-06-02
HK1183028A1 (zh) 2013-12-13
CN102964347A (zh) 2013-03-13
CY2013002I1 (el) 2020-05-29
BRPI0313648B8 (pt) 2021-05-25
TW200404542A (en) 2004-04-01
CN102964347B (zh) 2015-11-18
DK1532149T3 (da) 2010-05-10
NO20130968L (no) 2005-03-03
AU2010201384A1 (en) 2010-04-29
ECSP055617A (es) 2005-05-30
AR077875A2 (es) 2011-09-28
EA010303B1 (ru) 2008-08-29
NO20050069L (no) 2005-03-03
RS52142B (sr) 2012-08-31
AU2010201384C1 (en) 2013-09-26
CN107674077A (zh) 2018-02-09
JP2014177485A (ja) 2014-09-25
KR101111101B1 (ko) 2012-06-13
HK1134077A1 (en) 2010-04-16
HK1250708A1 (zh) 2019-01-11
EP1532149A2 (de) 2005-05-25
WO2004018468A2 (de) 2004-03-04
CY2012001I2 (el) 2016-12-14
JP5351486B2 (ja) 2013-11-27
MY137619A (en) 2009-02-27
JP2012162555A (ja) 2012-08-30
NO2014008I2 (no) 2014-04-08
JP2009079061A (ja) 2009-04-16
UA84275C2 (ru) 2008-10-10
SA03240448B1 (ar) 2009-06-07
EP2070539A1 (de) 2009-06-17
LU92128I2 (fr) 2013-03-11
RS20120139A3 (en) 2015-02-27
KR20050058375A (ko) 2005-06-16
EP3424926A1 (de) 2019-01-09
IN2015DN01132A (ru) 2015-06-26
IL166964A (en) 2011-02-28
PL375342A1 (en) 2005-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016166B1 (ru) 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
US10202383B2 (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EA010854B1 (ru) 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, их получение и их применение в качестве ингибиторов dpp-iv
DE10312353A1 (de) 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
NZ564768A (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent