JP6839708B2 - ８−［（３ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１ｈ−プリン−２，６−ジオンまたは薬学上許容できるその塩を含有する医薬組成物 - Google Patents

８−［（３ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１ｈ−プリン−２，６−ジオンまたは薬学上許容できるその塩を含有する医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、８−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（リナグリプチン）またはリナグリプチンの薬学上許容できる塩を含む医薬組成物、該医薬組成物を調製する方法、及び２型糖尿病のような代謝性疾患の治療における該医薬組成物の使用に関する。
リナグリプチン（８−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）はジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）阻害剤として作用し、現在２型糖尿病の治療に使用されている。
ＷＯ２００７／０１８４６８は、リナグリプチン、その塩、リナグリプチンとその塩の調製方法、及び特定の疾患の治療におけるリナグリプチンとその塩の使用を開示している。
ＷＯ２００４／１２８７２１は、リナグリプチンの結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ、ならびに結晶形態を調製する方法を記載している。それはまた、ＷＯ２００４／０１８４６８に従って調製されたリナグリプチンが結晶形態Ａと結晶形態Ｂの混合物の形態であることも開示している。
ＷＯ２００７／１２８７２４は、たとえば、リナグリプチンまたはその塩のようなアミノ基を伴うＤＰＰ ＩＶ阻害剤化合物と第１の希釈剤と第２の希釈剤と結合剤と崩壊剤と潤滑剤とを含む医薬組成物を開示している。
ＷＯ２０１４／０２６９３９は、マンニトールとコポビドンとステアリン酸マグネシウムと共にリナグリプチンまたはその塩を含む医薬組成物、該医薬組成物の調製方法、及び該医薬組成物を含む容器を開示している。
しかしながら、溶媒を使用せずに、少ない数の方法工程でさらに効率的な製造方法によって得ることができる医薬組成物を提供するニーズがある。特に、方法の複雑さを減らすために、具体的には、手動介入（賦形剤を加えること、混合工程）の数を減らすために、適用される分析プロセス（使用に先立って各賦形剤についての分析を公表する）の数を減らすために、及び全体的な製造コストを減らすために、少ない数の賦形剤が使用されるべきである。前記さらに効率的な製造方法によって得られる医薬組成物はそれでもやはり、高速製造機器における工業規模での取り扱い、と同時に有効成分の好適な含量均一性に合わせて投与した後の消化管における迅速な溶解、及び十分な保存安定性を可能にする好適な特性を有する必要がある。含量均一性は、リナグリプチンが約０．５〜５重量％の少量で組成物に存在するので特に重要である。
驚くべきことに、上記の目的はリナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩を有効成分として含む医薬組成物によって達成されることが見いだされたが、その際、該医薬組成物は結合剤を含まず、且つ該医薬組成物は直接圧縮によって得られる。以前、必須の賦形剤であると見なされていた賦形剤の１つである結合剤を省くことができることは予想外の知見である。
溶媒の排除と組み合わせた従来技術の方法と比べて少ない数の賦形剤は製造方法の複雑性を軽減する。その結果、医薬組成物の全体的な製造コストを出来るだけ減らすことができる。驚くべきことに、医薬組成物を製造するための直接圧縮の使用と組み合わせた結合剤の排除は溶解速度にも含量均一性にも否定的な影響を与えず、高速の工業的な製造を可能にするので、低コストで医薬組成物を生産するのが可能であることが見いだされた。
本発明の第１の態様では、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩を有効成分として含む医薬組成物が提供され、その際、該医薬組成物は結合剤を含まず、且つ該医薬組成物は直接圧縮によって得られる。
結合剤は、本発明の意味の範囲内で、ラクトース（無水ラクトース及びラクトース一水和物を含む）、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポビドン（ビニルピロリドンの他のビニル誘導体との共重合物）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、任意の置換等級のＨＰＣ、特に低置換のＨＰＣを含む）、プレゼラチン化デンプン、微細結晶セルロース、ポリエチレングリコール及びプルランから成る群から選択される化合物である。
リナグリプチンの薬学上許容できる塩は、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、フマル酸塩、サリチル酸塩、グリコール酸塩、マロン酸塩及びゲンチジン酸塩、特にＷＯ２０１２／１５２８３７で定義されたような安息香酸塩を含む、ＷＯ２０１０／０７２７７６で定義されたような塩である。
リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩は好ましくは、０．５〜５重量％、さらに好ましくは１〜４重量％、一層さらに好ましくは２〜３重量％の量で医薬組成物に存在する。
本発明の第２の態様では、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩を有効成分として含む医薬組成物が提供され、その際、該医薬組成物は結合剤を含まず、該医薬組成物は直接圧縮によって得られ、該医薬組成物はさらに希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤から選択される１以上の賦形剤を含む。
１以上の希釈剤は好ましくは医薬組成物の６０〜９９．５重量％、さらに好ましくは７５〜９９．５重量％、一層さらに好ましくは８５〜９９．５重量％、最も好ましくは９５〜９９．５重量％の量で医薬組成物に存在する。
１以上の崩壊剤は好ましくは医薬組成物の１〜１５重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％の量で医薬組成物に存在する。
１以上の潤滑剤は好ましくは医薬組成物の０．０１〜５重量％、さらに好ましくは０．１〜３重量％、一層さらに好ましくは０．５〜２重量％の量で医薬組成物に存在する。
本発明の第２の態様の好ましい実施形態では、希釈剤は無水リン酸水素カルシウムを含む。本発明の第２の態様の一層さらに好ましい実施形態では、無水リン酸水素カルシウムは組成物に存在する唯一の希釈剤である。
無水リン酸水素カルシウムの希釈剤としての使用は、直接圧縮による大規模製造の間で好適な含量均一性及び好適な取り扱い特性に寄与するその圧密特性及び流動特性のために有利である。さらに、それは有効成分の安定性に影響を与えず、医薬組成物の溶解を長引かせない。
本発明の第２の態様の代替の好ましい実施形態では、希釈剤は無水リン酸水素カルシウムとマンニトールの組み合わせを含む。本発明の第２の態様の一層さらに好ましい代替の実施形態では、無水リン酸水素カルシウムとマンニトールは組成物に存在するそれだけの（only）希釈剤である。無水リン酸水素カルシウムは好ましくは、無水リン酸水素カルシウムとマンニトールの組み合わせた量を基にして２０〜５０重量％、さらに好ましくは３０〜５０重量％、一層さらに好ましくは３５〜４５重量％の量で医薬組成物に存在する。マンニトールは好ましくは、無水リン酸水素カルシウムとマンニトールの組み合わせた量を基にして５０〜８０重量％、さらに好ましくは５０〜７０重量％、一層さらに好ましくは５５〜６５重量％の量で医薬組成物に存在する。
無水リン酸水素カルシウムとマンニトールの組み合わせを使用することは、直接圧縮による製造の間で好適な含量均一性及び好適な取り扱い特性に寄与する良好な圧密性及び流動性の利点を有する。さらに、無水リン酸水素カルシウムもマンニトールも吸湿性ではなく、それらは有効成分の安定性に否定的な影響を与えない。しかも、それらは医薬組成物の溶解特性に対して有害に影響を与えない。
たとえば、チュアブル錠、口内崩壊錠または発泡性錠剤のような一部の医薬組成物については、マンニトールの使用は、それが口の中で甘味を有し、清涼感を付与するという追加の利点を有する。
本発明の第２の態様のさらなる実施形態では、医薬組成物は好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムから選択される潤滑剤を含む。特に好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムである。最も好ましい潤滑剤はステアリルフマル酸ナトリウムである。
本発明の第２の態様のさらなる実施形態では、医薬組成物は好ましくは、デンプン（たとえば、トウモロコシデンプン）、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカメロースナトリウムから選択される崩壊剤を含む。さらに好ましくは、選択される崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカメロースナトリウムからである。
本発明の第２の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、無水リン酸水素カルシウムと、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカメロースナトリウムから選択される崩壊剤と、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムから選択される潤滑剤とを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第２の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、無水リン酸水素カルシウムと、クロスポビドンと、ステアリルフマル酸ナトリウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第２の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、無水リン酸水素カルシウムと、クロスポビドンと、ステアリン酸マグネシウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第２の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、無水リン酸水素カルシウムと、トウモロコシデンプンと、ステアリルフマル酸ナトリウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第２の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、無水リン酸水素カルシウムと、デンプングリコール酸ナトリウムと、ステアリルフマル酸ナトリウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第２の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、無水リン酸水素カルシウムと、マンニトールと、トウモロコシデンプンと、ステアリルフマル酸ナトリウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第２の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、無水リン酸水素カルシウムと、マンニトールと、トウモロコシデンプンと、ステアリン酸マグネシウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第２の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、無水リン酸水素カルシウムと、マンニトールと、クロスカメロースナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第３の態様では、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩を有効成分として含む医薬組成物が提供され、その際、該医薬組成物は結合剤を含まず、崩壊剤を含まず、且つ該医薬組成物は直接圧縮によって得られる。驚くべきことに、これまで必須であると見なされてきた２つの賦形剤である、結合剤を排除するだけでなく、崩壊剤も排除することによって製造方法をさらに簡略化できることが見いだされた。それにもかかわらず、直接圧縮による高速の工業的製造を可能にする好適な取り扱い特性を有し、且つ好適な含量均一性と一緒に迅速な溶解を示す安定な医薬組成物を得ることができる。
本発明の第３の態様の好ましい実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、無水リン酸水素カルシウムと、ステアリン酸マグネシウムとを含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第３の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、無水リン酸水素カルシウムと、ステアリルフマル酸ナトリウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第３の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、無水リン酸水素カルシウムと、マンニトールと、ステアリルフマル酸ナトリウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第３の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、無水リン酸水素カルシウムと、マンニトールと、ステアリン酸マグネシウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第４の態様では、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩を有効成分として含む医薬組成物が提供され、その際、該医薬組成物は結合剤を含まず、任意で崩壊剤を含まず、且つ該医薬組成物は直接圧縮によって得られ、その医薬組成物は、錠剤、コーティング錠、発泡性錠剤、口内崩壊錠、チュアブル錠、またはミニ錠剤が詰まったカプセル剤の形態である。
好ましくは、単回用量の医薬組成物は、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇ、さらに好ましくは５ｍｇのリナグリプチン遊離塩基または同等量の薬学上許容できるその塩を含有する。単回用量は、たとえば、単一の錠剤、単一のコーティング錠、単一の発泡性錠剤、単一の口内崩壊錠、単一のチュアブル錠、またはミニ錠剤が詰まった単一のカプセル剤である。
本発明の第４の態様の好ましい実施形態では、コーティング錠のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン、及び任意で着色剤を含む。着色剤は、たとえば、酸化鉄赤または酸化鉄黄のような酸化鉄である。コーティングは好ましくは医薬組成物の２〜１０重量％、さらに好ましくは５〜１０重量％を表す。
本発明の第４の態様のさらなる実施形態では、医薬組成物は好ましくはコーティング錠であり、且つ５ｍｇのリナグリプチン遊離塩基または同等量の薬学上許容できるその塩を含み、希釈剤としての無水リン酸水素カルシウムと、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムから選択される潤滑剤とを含み、医薬組成物は結合剤を含まず、任意で崩壊剤を含まず、医薬組成物は直接圧縮によって得られる。
本発明の第４の態様のさらなる実施形態では、医薬組成物は好ましくはコーティング錠であり、且つ５ｍｇのリナグリプチン遊離塩基または同等量の薬学上許容できるその塩を含み、希釈剤としてのマンニトール及び無水リン酸水素カルシウムの組み合わせと、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムから選択される潤滑剤とを含み、医薬組成物は結合剤を含まず、任意で崩壊剤を含まず、医薬組成物は直接圧縮によって得られる。
本発明の第５の態様では、有効成分としてリナグリプチンを含む医薬組成物が提供され、その際、該医薬組成物は結合剤を含まず、任意で崩壊剤を含まず、該医薬組成物は直接圧縮によって得られ、リナグリプチンは、非晶質リナグリプチン、多形形態Ａを有する結晶性リナグリプチン、多形形態Ｂを有する結晶性リナグリプチン及び／または多形形態Ｃを有する結晶性リナグリプチンとして存在する。
本発明の第５の態様の好ましい実施形態では、リナグリプチンは多形形態Ａを有する結晶性リナグリプチン及び多形形態Ｂを有する結晶性リナグリプチンの混合物として存在する。
本発明の第５の態様の代替の好ましい実施形態では、リナグリプチンは非晶質リナグリプチンとして存在する。
多形形態Ａ、Ｂ及びＣはＷＯ２００７／１２８７２１に記載されたように調製することができる。多形形態Ａを有する結晶性リナグリプチン及び多形形態Ｂを有する結晶性リナグリプチンの混合物は、ＷＯ２００４／０１８４６８に記載されたように、または多形形態Ａを有する結晶性リナグリプチンを多形形態Ｂを有する結晶性リナグリプチンと混合することによって調製することができる。非晶質リナグリプチン及びその調製はＷＯ２０１４／０２６９３９に記載されている。
本発明の第５の態様の好ましい実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、多形形態Ａを有する結晶性リナグリプチンと、多形形態Ｂを有する結晶性リナグリプチンと、無水リン酸水素カルシウムと、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカメロースナトリウムから選択される崩壊剤と、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムから選択される潤滑剤とを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第５の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、多形形態Ａを有する結晶性リナグリプチンと、多形形態Ｂを有する結晶性リナグリプチンと、無水リン酸水素カルシウムと、クロスポビドンと、ステアリルフマル酸ナトリウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第５の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、多形形態Ａを有する結晶性リナグリプチンと、多形形態Ｂを有する結晶性リナグリプチンと、無水リン酸水素カルシウムと、クロスポビドンと、ステアリン酸マグネシウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第５の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、多形形態Ａを有する結晶性リナグリプチンと、多形形態Ｂを有する結晶性リナグリプチンと、無水リン酸水素カルシウムと、トウモロコシデンプンと、ステアリルフマル酸ナトリウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第５の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、多形形態Ａを有する結晶性リナグリプチンと、多形形態Ｂを有する結晶性リナグリプチンと、無水リン酸水素カルシウムと、デンプングリコール酸ナトリウムと、ステアリルフマル酸ナトリウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第５の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、多形形態Ａを有する結晶性リナグリプチンと、多形形態Ｂを有する結晶性リナグリプチンと、無水リン酸水素カルシウムと、マンニトールと、トウモロコシデンプンと、ステアリルフマル酸ナトリウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第５の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、多形形態Ａを有する結晶性リナグリプチンと、多形形態Ｂを有する結晶性リナグリプチンと、無水リン酸水素カルシウムと、マンニトールと、トウモロコシデンプンと、ステアリン酸マグネシウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第５の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、多形形態Ａを有する結晶性リナグリプチンと、多形形態Ｂを有する結晶性リナグリプチンと、無水リン酸水素カルシウムと、マンニトールと、クロスカメロースナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第６の態様では、有効成分としてリナグリプチンの薬学上許容できる塩を含む医薬組成物が提供され、その際、該医薬組成物は結合剤を含まず、任意で崩壊剤を含まず、該医薬組成物は直接圧縮によって得られ、リナグリプチンの薬学上許容できる塩は、ＷＯ２０１２／１５２８３７にて定義されたような結晶性リナグリプチン安息香酸塩であり、特に８．０±０．２°、８．７±０．２°、１０．４±０．２°、１２．９±０．２°、１３．８±０．２°及び１７．４±０．２°の２シータ角でピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶性リナグリプチン安息香酸塩（以後、結晶性リナグリプチン安息香酸塩形態ＩＩと呼ぶ）である。
本発明の第６の態様の好ましい実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、結晶性リナグリプチン安息香酸塩形態ＩＩと、無水リン酸水素カルシウムと、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカメロースナトリウムから選択される崩壊剤と、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムから選択される潤滑剤とを含み、さらに好ましくはそれらから成る。
発明の第６の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、結晶性リナグリプチン安息香酸塩形態ＩＩと、無水リン酸水素カルシウムと、クロスポビドンと、ステアリルフマル酸ナトリウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
発明の第６の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、結晶性リナグリプチン安息香酸塩形態ＩＩと、無水リン酸水素カルシウムと、クロスポビドンと、ステアリン酸マグネシウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
発明の第６の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、結晶性リナグリプチン安息香酸塩形態ＩＩと、無水リン酸水素カルシウムと、トウモロコシデンプンと、ステアリルフマル酸ナトリウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
発明の第６の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、結晶性リナグリプチン安息香酸塩形態ＩＩと、無水リン酸水素カルシウムと、デンプングリコール酸ナトリウムと、ステアリルフマル酸ナトリウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
発明の第６の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、結晶性リナグリプチン安息香酸塩形態ＩＩと、無水リン酸水素カルシウムと、マンニトールと、トウモロコシデンプンと、ステアリルフマル酸ナトリウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
発明の第６の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、結晶性リナグリプチン安息香酸塩形態ＩＩと、無水リン酸水素カルシウムと、マンニトールと、トウモロコシデンプンと、ステアリン酸マグネシウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
発明の第６の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、結晶性リナグリプチン安息香酸塩形態ＩＩと、無水リン酸水素カルシウムと、マンニトールと、クロスカメロースナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムとを好ましくは含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第７の態様では、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩を有効成分として含む医薬組成物が提供され、その際、該医薬組成物は結合剤を含まず、任意で崩壊剤を含まず、且つ該医薬組成物は直接圧縮によって得られ、且つ該医薬組成物は錠剤であり、６０〜１２０Ｎ、さらに好ましくは６０〜１００Ｎ、一層さらに好ましくは７０〜９０Ｎの範囲の錠剤硬度を有する。
錠剤硬度は、装置Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｔｙｐ ６Ｄ ４．１１／６Ｄ４．５０によって欧州薬局方８．０章２.９．８（錠剤の粉砕に対する耐性）に従って測定され、その際、錠剤は、力が適宜錠剤の最長軸にかかるように圧縮顎（jaw）の間に置かれる。
本発明の第７の態様の好ましい実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は、有効成分としてのリナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、希釈剤としての無水リン酸水素カルシウムと、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムから選択される潤滑剤とを含み、その際、該医薬組成物は結合剤を含まず、任意で崩壊剤を含まず、且つ該医薬組成物は錠剤であり、６０〜１２０Ｎ、さらに好ましくは６０〜１００Ｎ、一層さらに好ましくは７０〜９０Ｎの範囲の錠剤硬度を有する。
本発明の第７の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる医薬組成物は好ましくは、有効成分としてリナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、希釈剤としての無水リン酸水素カルシウム及びマンニトールの組み合わせと、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムから選択される潤滑剤とを含み、該医薬組成物は結合剤を含まず、任意で崩壊剤を含まず、且つ該医薬組成物は錠剤であり、６０〜１２０Ｎ、さらに好ましくは６０〜１００Ｎ、一層さらに好ましくは７０〜９０Ｎの範囲の錠剤硬度を有する。
本発明の第８の態様では、有効成分としてリナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩を含む医薬組成物の調製方法が提供され、その際、該医薬組成物は結合剤を含まず、任意で崩壊剤を含まず、その方法は直接圧縮工程と任意でコーティング工程とを含む。
本発明の第８の態様の好ましい実施形態では、方法は、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩を希釈剤、潤滑剤及び任意で崩壊剤と混合することと、その混合物を直接圧縮することとを含む。
本発明の第８の態様のさらなる実施形態では、方法は好ましくは以下の工程：
（Ｉ）リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、潤滑剤を除く賦形剤とを混合することと、
（ＩＩ）潤滑剤を用いて混合物を潤滑化することと、
（ＩＩＩ）混合物を直接圧縮することと、
（ＩＶ）任意でコーティングを適用することと
を含む。
本発明の第８の態様のさらなる実施形態では、方法は好ましくは以下の工程：
（Ｉ）リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩を希釈剤（複数可）及び任意で崩壊剤（複数可）と混合することと、
（ＩＩ）潤滑剤を用いて混合物を潤滑化することと、
（ＩＩＩ）混合物を直接圧縮することと、
（ＩＶ）任意でコーティングを適用することと
を含む。
本発明の第９の態様では、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩を有効成分として含む医薬組成物が提供され、該医薬組成物は結合剤を含まず、任意で崩壊剤を含まず、該医薬組成物は直接圧縮によって得られ、該医薬組成物は、血糖レベルを下げる有効成分、血中脂質レベルを下げる有効成分、血中ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）レベルを上げる有効成分、血圧を下げる有効成分、肥満の治療で指示される有効成分、及びアテローム性硬化症の治療で指示される有効成分から選択されるさらなる有効成分を含む。
本発明の第９の態様の好ましい実施形態では、血糖レベルを下げるさらなる有効成分は、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、アルファ−グリコシダーゼの阻害剤、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）、ＧＬＰ−１類似体、ＳＧＬＴ−２（ナトリウムグルコース共輸送体−２）阻害剤、インスリン、インスリン類似体及びそれらの混合物から選択される。
本発明の第９の態様のさらなる実施形態では、好ましいさらなる有効成分は、塩酸メトフォルミン及びエンパグリフロジンから選択され、塩酸メトフォルミンが特に好ましい。
本発明の第９の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる好ましい医薬組成物は、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、メトフォルミンまたは薬学上許容できるその塩と、無水リン酸水素カルシウムと、ステアリルフマル酸ナトリウムと、クロスカメロースナトリウムとを含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明の第９の態様のさらなる実施形態では、直接圧縮によって得られる好ましい医薬組成物は、リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、メトフォルミンまたは薬学上許容できるその塩と、無水リン酸水素カルシウムと、ステアリルフマル酸ナトリウムとを含み、さらに好ましくはそれらから成る。
本発明に係る医薬組成物は、前糖尿病、耐糖能障害、病的空腹時血糖、高血糖症、ＩＩ型糖尿病、妊娠性糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠性糖尿病に関連する障害、たとえば、創傷治癒障害、肥満、糖尿病足、糖尿病に関連する潰瘍、糖尿病性高脂血症、糖尿病性脂質異常症を含む代謝障害の治療に使用することができる。本発明に係る医薬組成物は、同種移植片の移植、特にランゲルハンス島またはベータ細胞の移植を支えるためにさらに使用することができる。本発明に係る医薬組成物は、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症、神経外傷性疾患、疼痛、片頭痛、座瘡、増殖性皮膚疾患、たとえば、乾癬、過剰増殖性疾患、心肥大、肝硬変及び線維腫症の治療のためにも使用することができる。
実施例１
Figure 0006839708
リナグリプチンと無水リン酸水素カルシウムとクロスポビドンとを回転ドラムミキサーで約１０分間乾燥混合した。ステアリルフマル酸ナトリウムを加え、回転ドラムミキサーで成分を約１分間混合した。Ｋｉｌｉａｎ回転打錠機を用いて混合物を最終的に錠剤の芯に圧縮した。
実施例２
Figure 0006839708
リナグリプチンと無水リン酸水素カルシウムとクロスポビドンとを回転ドラムミキサーで約１０分間乾燥混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、回転ドラムミキサーで成分を約１分間混合した。Ｋｉｌｉａｎ回転打錠機を用いて混合物を最終的に錠剤の芯に圧縮した。
実施例３
Figure 0006839708
リナグリプチンと無水リン酸水素カルシウムとトウモロコシデンプンとを回転ドラムミキサーで約１０分間乾燥混合した。ステアリルフマル酸ナトリウムを加え、回転ドラムミキサーで成分を約１分間混合した。Ｋｉｌｉａｎ回転打錠機を用いて混合物を最終的に錠剤の芯に圧縮した。
実施例４
Figure 0006839708

リナグリプチンと無水リン酸水素カルシウムとデンプングリコール酸ナトリウムとを回転ドラムミキサーで約１０分間乾燥混合した。ステアリルフマル酸ナトリウムを加え、回転ドラムミキサーで成分を約１分間混合した。Ｋｉｌｉａｎ回転打錠機を用いて混合物を最終的に錠剤の芯に圧縮した。
実施例５
Figure 0006839708

リナグリプチンと無水リン酸水素カルシウムとマンニトールとデンプングリコール酸ナトリウムとを回転ドラムミキサーで約１０分間乾燥混合した。ステアリルフマル酸ナトリウムを加え、回転ドラムミキサーで成分を約１分間混合した。Ｋｉｌｉａｎ回転打錠機を用いて混合物を最終的に錠剤の芯に圧縮した。
実施例６
Figure 0006839708

リナグリプチンと無水リン酸水素カルシウムとマンニトールとデンプングリコール酸ナトリウムとを回転ドラムミキサーで約１０分間乾燥混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、回転ドラムミキサーで成分を約１分間混合した。Ｋｉｌｉａｎ回転打錠機を用いて混合物を最終的に錠剤の芯に圧縮した。
実施例７
Figure 0006839708

リナグリプチンと無水リン酸水素カルシウムとマンニトールとクロスカメロースナトリウムとを回転ドラムミキサーで約１０分間乾燥混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、回転ドラムミキサーで成分を約１分間混合した。Ｋｉｌｉａｎ回転打錠機を用いて混合物を最終的に錠剤の芯に圧縮した。
実施例８
Figure 0006839708

リナグリプチンと無水リン酸水素カルシウムとを回転ドラムミキサーで約１０分間乾燥混合した。ステアリルフマル酸ナトリウムを加え、回転ドラムミキサーで成分を約１分間混合した。Ｋｉｌｉａｎ回転打錠機を用いて混合物を最終的に錠剤の芯に圧縮した。
実施例９
Figure 0006839708

リナグリプチンと無水リン酸水素カルシウムとを回転ドラムミキサーで約１０分間乾燥混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、回転ドラムミキサーで成分を約１分間混合した。Ｋｉｌｉａｎ回転打錠機を用いて混合物を最終的に錠剤の芯に圧縮した。
実施例１０
Figure 0006839708

リナグリプチンと無水リン酸水素カルシウムとマンニトールとを回転ドラムミキサーで約１０分間乾燥混合した。ステアリルフマル酸ナトリウムを加え、回転ドラムミキサーで成分を約１分間混合した。Ｋｉｌｉａｎ回転打錠機を用いて混合物を最終的に錠剤の芯に圧縮した。
実施例１１
Figure 0006839708

リナグリプチンと無水リン酸水素カルシウムとマンニトールとを回転ドラムミキサーで約１０分間乾燥混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、回転ドラムミキサーで成分を約１分間混合した。Ｋｉｌｉａｎ回転打錠機を用いて混合物を最終的に錠剤の芯に圧縮した。
実施例１２
９．７ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、２．４ｍｇのポリエチレングリコール６０００と、０．８７５ｍｇのタルクと、２．１ｍｇの二酸化チタンと、０．０１５ｍｇの酸化鉄とを常温で２５ｇの水に懸濁し、コーティング懸濁液を作った。実施例１〜１１で調製した錠剤の芯をパンコーターにて５ｍｇ／錠剤の重量増までコーティング懸濁液でコーティングしてコーティング錠を作った。
欧州薬局方８．０章２.９．３に記載されているパドル法に従って、光度計（波長２２８ｎｍ）付きのＳｏｔａｘＡＰ８２５装置を用いて５０ｒｐｍの撹拌速度で９００ｍｌの試験容量の試験培地０．０１ＭのＨＣｌにて、実施例１〜１２の錠剤を溶解試験に供すると、９０％以上の有効成分が１０分以内に溶解し、且つ９５％以上の有効成分が１５分以内に溶解した。
実施例１〜１２の錠剤を欧州薬局方８．０章２.９．４０に記載されている含量均一性試験に供すると（試料の数＝１０）、投与量均一性の要件が満たされた（最初の１０投与量単位の合否判定値がＬ１パーセント以下である）。
力が適宜錠剤の最長軸にかかる方法で錠剤が圧縮顎の間に置かれる装置Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｔｙｐ ６Ｄ ４．１１／６Ｄ４．５０による欧州薬局方８．０章２.９．８（錠剤の粉砕に対する耐性）に従って実施例１〜１１の錠剤の錠剤硬度を測定すると、錠剤硬度は６０〜１２０Ｎの範囲であった。
実施例１３
Figure 0006839708

リナグリプチンと、無水リン酸水素カルシウムと、デンプングリコール酸ナトリウムとを０．８ｍｍの篩にかけ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで約１０分間乾燥混合した。ステアリルフマル酸ナトリウムを０．５ｍｍの篩にかけ、残りの成分の混合物に加え、成分すべてを約１分間混合した。回転打錠機を用いて最終的に混合物を錠剤の芯に圧縮した。
実施例１４（比較例）
Figure 0006839708

リナグリプチンと、微細結晶セルロースと、デンプングリコール酸ナトリウムと、スクラロースと、レモン風味剤とを０．８ｍｍの篩にかけ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで約１０分間乾燥混合した。二酸化珪素とステアリルフマル酸ナトリウムとを０．５ｍｍの篩にかけ、残りの成分の混合物に加え、成分すべてを約３分間混合した。回転打錠機を用いて最終的に混合物を錠剤の芯に圧縮した。
実施例１３と比較例の錠剤の調製方法を比較すると、比較例１４に係る打錠塊の流動性は不満足であり、錠剤重量の受け入れがたい変動と以下の表で示すような錠剤硬度を有する錠剤を提供する不安定な打錠法を生じることが言及された。
Figure 0006839708
対照的に、本発明に係る実施例１３の打錠塊は流動性の問題を示さず、難なく加工することができた。その結果、錠剤硬度及び錠剤重量は以下の表で示すように許容できる範囲で変化した。
Figure 0006839708
比較例１４に従って調製した３錠剤及び本発明の実施例１３に従って調製した３錠剤による溶解試験は、分析した錠剤すべてについて完全な溶解は１５分後に得られることを示した。
Figure 0006839708
実施例１５
Figure 0006839708

リナグリプチンと無水リン酸水素カルシウムとクロスポビドンとを０．８ｍｍの篩にかけ、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで約１０分間乾燥混合した。ステアリン酸マグネシウムを０．５ｍｍの篩にかけ、残りの成分の混合物に加え、成分すべてを約１分間混合した。回転打錠機を用いて最終的に混合物を錠剤の芯に圧縮した。
実施例１６（比較例）
Figure 0006839708

５．４ｇのコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４，Ｌｕｖｉｓｋｏｌ）と５．０ｇのリナグリプチンと５０．０ｇのマンニトールとを回転ドラムミキサーにて約１０分間乾燥混合し、プレミックスを作った。プレミックスをピンミルで約１０分間粉砕した。１１６．９ｇのマンニトールをプレミックスに加え、回転ドラムミキサーにて約１０分間混合した。この混合物をローラー圧縮機で圧縮した。圧縮した混合物を１．０ｍｍの篩に通した。０．６９ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、成分を回転ドラムミキサーにて約１分間混合した。回転打錠機を用いて最終的に混合物を錠剤の芯に圧縮した。
欧州薬局方８．０章２.９．４０に従って、実施例１５及び比較例１６によって得た錠剤の含量均一性を判定した。
Figure 0006839708
実施例１５に従って調製した錠剤が８．７の合否判定値を有するので欧州薬局方に準拠する（投与量均一性についての要件を満たす）一方で、１５．５の合否判定値を有する比較例１６に従って調製した錠剤は欧州薬局方に準拠しなかった（投与量均一性についての要件を満たさない）。

Claims (9)

  1. 有効成分としてリナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩を含む、６０〜１２０Ｎの錠剤硬度を有する錠剤の形態の医薬組成物の調製方法であって、前記調製方法が、少なくとも以下の工程：
    Ｉ）リナグリプチンまたは薬学上許容できるその塩と、潤滑剤を除く１以上の賦形剤とを混合して混合物を得ること、
    ＩＩ）潤滑剤を用いて前記混合物を潤滑化すること、
    ＩＩＩ）前記混合物を直接圧縮すること、
    ＩＶ）任意でコーティングを適用すること、
    を含み、前記医薬組成物がラクトース、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プレゼラチン化デンプン、微細結晶セルロース、ポリエチレングリコール及びプルランから成る群から選択される結合剤を含まず、無水リン酸水素カルシウムのみまたは無水リン酸水素カルシウムとマンニトールの組み合わせから選択される希釈剤を含む、前記医薬組成物の調製方法。
  2. １以上の賦形剤が崩壊剤から選択される、請求項１に記載の医薬組成物の調製方法。
  3. 前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、及びステアリルフマル酸ナトリウムから選択される請求項１または２に記載の医薬組成物の調製方法。
  4. 前記崩壊剤が、デンプン、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスカメロースナトリウムから選択される請求項２または３に記載の医薬組成物の調製方法。
  5. 前記医薬組成物が結合剤を含まず、且つ崩壊剤を含まない、請求項１に記載の医薬組成物の調製方法。
  6. 錠剤の形態が、コーティング錠、発泡性錠剤、口内崩壊錠、チュアブル錠、またはミニ錠剤が詰まったカプセル剤の形態である請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物の調製方法。
  7. 前記コーティング錠のコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン、及び任意で着色剤を含む請求項６に記載の医薬組成物の調製方法。
  8. 前記リナグリプチンが非晶質リナグリプチン、多形形態Ａを有する結晶性リナグリプチン、多形形態Ｂを有する結晶性リナグリプチン、及び／または多形形態Ｃを有する結晶性リナグリプチンとして存在する請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物の調製方法。
  9. 前記リナグリプチンが、多形形態Ａを有する結晶性リナグリプチンと多形形態Ｂを有する結晶性リナグリプチンの混合物として存在する請求項８に記載の医薬組成物の調製方法。
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