EA012447B1 - Соединения фосфиновой аминокислоты и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Соединения фосфиновой аминокислоты и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA012447B1
EA012447B1 EA200701819A EA200701819A EA012447B1 EA 012447 B1 EA012447 B1 EA 012447B1 EA 200701819 A EA200701819 A EA 200701819A EA 200701819 A EA200701819 A EA 200701819A EA 012447 B1 EA012447 B1 EA 012447B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
alkyl
compounds
compound
formula
Prior art date
Application number
EA200701819A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701819A1 (ru
Inventor
Винсан Див
Никола Жюлльен
Элизабет Скальбер
Атанасиос Йотакис
Анастасиос Макаритис
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Коммиссариа А Л'Энержи Атомик (Кэа)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье, Коммиссариа А Л'Энержи Атомик (Кэа) filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200701819A1 publication Critical patent/EA200701819A1/ru
Publication of EA012447B1 publication Critical patent/EA012447B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6596—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having atoms other than oxygen, sulfur, selenium, tellurium, nitrogen or phosphorus as ring hetero atoms

Abstract

Соединения формулы (I)в которой Rпредставляет собой водород, алкилкарбонилоксиалкил или алкилкарбонилтиоалкил, Rпредставляет собой водород, алкилкарбонилоксиалкил, арилкарбонилтиоалкил или необязательно замещённый арилалкил, Rпредставляет собой фенил, который необязательно замещён, или индолил, их изомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям фосфиновой аминокислоты, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Новые соединения фосфиновой аминокислоты в соответствии с данным изобретением имеют замечательное свойство одновременно ингибировать ангиотензин I - превращающий фермент (АСЕ) и эндотелин - превращающий фермент (ЕСЕ).
Баланс, который существует между вазоактивными пептидами вазоконстрикторами (ангиотензин II, эндотелин-1), с одной стороны, и вазодилататорами (натрийуретические факторы, брадикинин), с другой стороны, составляет важный элемент в регулировании артериального давления. Синтез и разложение этих пептидов находятся под контролем различных ферментов, среди которых три цинк металлопротеазы, как считается, играют преобладающую роль:
ангиотензин I - превращающий фермент (АСЕ), который, с одной стороны, превращает ангиотензин I, неактивный декапептид, в ангиотензин II, активный октапептид, и, с другой стороны, разлагает бради кинин в неактивные пептиды, эндотелин - превращающий фермент (ЕСЕ), который расщепляет большой эндотелин-1 с образованием эндотелина-1 и, кажется, принимает участие в меньшей степени в разложении брадикинина, нейтральная эндопептидаза (ΝΕΡ), которая инактивирует атриальный натрийуретический пептид (ΑΝΡ) и брадикинин с образованием неактивных пептидов.
Ангиотензин II представляет собой вазоконстриктор и антинатрийуретический октапептид. Эндотелины представляют собой вазоконстриктор и антинатрийуретические полипептиды, состоящие из приблизительно двадцати аминокислот, которые содержат два дисульфидных мостика, связывающих цистеиновые остатки. Брадикинин представляет собой вазодилататор и натрийуретический нонапептид.
Ангиотензин II, эндотелин и брадикинин представляют собой наиболее важные полипептиды, которые ранее считались вовлечёнными в регулирование тонуса сосудов, сердечно-сосудистую коррекцию и гидроэлектролитический гомеостаз. Их метаболизм, главным образом, контролируется тремя ферментами АСЕ, ЕСЕ и ΝΕΡ.
Артериальная гипертензия и также другие сердечно-сосудистые патологии характеризуются нарушением равновесия в пептидном балансе в сторону вазоконстрикторных пептидов, которые оказывают общее неблагоприятное действие в рено-сердечно-сосудистой сфере (удерживание воды и натрия, сердечно-сосудистая гипертрофия и т. д.). Несмотря на основные терапевтические достижения, сделанные в 1980-х с помощью селективных АСЕ ингибиторов, разработка новых соединений была признана необходимой для того, чтобы ещё более улучшить контроль кровяного давления пациентов с гипертензией, а также их продолжительность жизни (благоприятное действие на основные сердечно-сосудистые факторы риска).
Три металлопротеазы АСЕ, ЕСЕ и ΝΕΡ соответственно кажутся многообещающими целями для лечения сердечно-сосудистых болезней.
Поэтому, для того, чтобы побороть неблагоприятные вазоконстрикторные эффекты ангиотензина II и эндотелина-1 и промотировать защитные вазодилататорные эффекты ΑΝΡ и брадикинина, были разработаны АСЕ, ΝΕΡ и ЕСЕ ингибиторы.
Известно большое количество соединений, имеющих одну или другую из этих активностей.
Многочисленные патентные публикации описывают соединения аминокислоты, которые являются полезными в качестве АСЕ и ЕСЕ ингибиторов и полезными в качестве смешанных АСЕ/ΝΕΡ и ЕСЕ/ΝΕΡ ингибиторов.
Селективные АСЕ ингибиторы, которые используются как антигипертензивные вещества в течение нескольких лет, описаны в описании патента ϋ8 4396772.
Формулы описанных соединений включают:
Описания патентов АО 97/32874 и ЦБ 5476847 раскрывают соединения, которые представляют собой ЕСЕ ингибиторы. Формулы описанных соединений включают в описании патента АО 97/32874
в описании патента ϋ8 5476847
- 1 012447
В соответствии с патентной заявкой ШО 95/35302 известны определённые соединения фосфиновой кислоты, которые имеют ЕСЕ ингибиторную активность, полезную в лечении сердечно-сосудистых болезней.
Формулы описанных соединений включают ок.
II1'
К,--Р--(СХ,)т —с—со--
I * н он сн2к
Смешанные АСЕ/ΝΕΡ ингибиторы (класс ингибиторов вазопептидазы) также синтезированы и клинически протестированы.
Смешанные АСЕ/ΝΕΡ ингибиторы описаны в патентных описаниях ШО 97/24341, ШО 96/22998, ШО 93/08142 и ЕР 0723974. Описанные соединения представляют собою сульфурированные производ ные пептидов.
В Вюогдашс апб МеФса1 Сйеш181гу Еейегз, 1996, 6 (11), 1257-1260, описаны соединения фосфиновой кислоты, которые имеют смешанную АСЕ/ΝΕΡ ингибиторную активность, полезную в лечении сердечно-сосудистых болезней.
Формулы указанных соединений включают
2№*
Указанные соединения имеют антигипертензивную эффективность, которая больше, чем эффективность селективных АСЕ ингибиторов. Тем не менее, они имеют основные вторичные эффекты, в особенности, касающиеся ангионевротического отека, вполне вероятно связанного с избытком брадикинина (Тгепбз ίπ Рйагшасо1од1са1 8сЁ, 2001, 22, 106-109; ТКе Еапсе!, 2001, 358, 1525-1532). Это привело к приостановке клинической разработки наиболее прогрессивных смешанных АСЕ/ΝΕΡ ингибиторов, таких как омапатрилат (ошара!п1а1е) (Сигг Ορίπ 1пуе8йд Эгидз, 2001, 2, 1414-1422). Фармакологические свойства смешанных АСЕ/ΝΒΡ ингибиторов, описанных в предыдущем уровне техники, не придают значения основной сердечно-сосудистой роли эндотелиновой системы (1оигпа1 о£ Нурег1епыоп, 1998, 16 (8), 10811098), а также вовлечению №Ρ в разложение эндотелина-1 (I. Вю1. Сйеш., 1990, 265, 14150-14155). Соответственно, лечение, используя смешанные АСЕ/ΝΒΡ ингибиторы, имеет следствием повышение уровня эндотелина-1, которое в течение длительного времени может оказаться вредным для ожидаемых терапевтических благоприятных эффектов.
Наконец, смешанные ЕСЕ/ΝΒΡ ингибиторы описаны в 1э1ё 8с1епсе8, 2000, 67 (9), 1025-1033 и №ипуп-8сйш1ебеЪегд'8 Агсй. Ρйа^тасо1, 358 (1, зирр1 1): В 513-514 (АЪз1г). Формулы указанных соединений представляют собой:
в Ει'1'е 8с1епсе8
Заинтересованность в наличии смешанных ΕСΕ/NΕΡ ингибиторов заключается в том, чтобы снизить уровень эндотелина, при этом повышая уровень натрийуретических пептидов и, соответственно, получить суммарный или синергетический эффект, который является благоприятным для лечения сердечно-сосудистых и почечных болезней.
Тем не менее, так как ΝΒΡ представляет собой одного из самых важных участников в разложении брадикинина т у1уо, клиническая остановка, обеспеченная АСЕ/ΝΒΡ ингибиторами, также безусловно аннулировала развитие других множественных ингибиторов вазопептидаз, включая комбинированное ингибирование NΕΡ, а именно смешанных ЕСЕ/ΝΒΡ или тройных ЕСЕ/АСЕ/ΝΒΡ ингибиторов.
- 2 012447
С другой стороны, альтернативой смешанных АСЕ/ЕСЕ ингибиторов остаётся многообещающее, дающее возможности ожидание повышенной сердечно-сосудистой эффективности и хорошей безопасности применения. Такие соединения должны делать возможным снижение образования двух мощных вазоконстрикторных пептидов, ангиотензина II и эндотелина-1, и повышение уровней брадикинина до приемлемой степени.
Более того, интересно отметить, что хотя ангиотензиновая и эндотелиновая системы функционируют независимо, они также могут функционировать согласованно. Это взаимное влияние между двумя системами было исследовано на экспериментальном уровне, а также на клиническом уровне. Роль эндотелина-1 в качестве медиатора определённых сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II была особенно исследована (НуреКепзюп, 1997, 30, 29-34; Сагбюуазс. Кез., 1999, 43, 300-307; НуреКепзюп, 2002, 40, 840-846; С1ш. Ехр. Рйагтасо1. Рйузю1., 2003, 30, 278-283; НуреКепзюп, 2002, 39, 715-720; НуреПепδίοπ, 2003, 42, 825-830; Вюогд. Меб. Сйет. Бейегз, 2003, 13, 1093-1096).
В целом полученные данные предполагают, что ингибирование одной из указанных систем приводит к гиперактивности другой системы, которая способствует методу смешанного ингибирования для того, чтобы усилить терапевтический потенциал каждого из этих свойств, при этом избегая обратного регулирования.
Наконец, доказательство концепции смешанного АСЕ/ЕСЕ ингибирования, то есть, так сказать, терапевтического благоприятного эффекта, ожидаемого для этого подхода, ранее проанализировано на экспериментальном уровне, в трёх терапевтических направлениях: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность и почечная защита. Доказательство указанной концепции в основном обеспечивается объединением двух селективных соединений: с одной стороны, селективного АСЕ ингибитора или ангиотензин II АТ1 рецепторного блокатора для блокирования ангиотензиновой системы и, с другой стороны, эндотелии-1 ЕТА рецепторного блокатора или смешанного эндотелин-1 ЕТА/ЕТВ рецепторного блокатора или, в редких случаях, ЕСЕ ингибитора для блокирования эндотелина.
В литературе оказана большая поддержка данной концепции. Терапевтические положительные эффекты продемонстрированы у животных или на структурном уровне или на функциональном уровне в артериальной гипертензии (I Сагбюуазс Рйагтасо1, 2000, 3б, 8337 - 8341; С1т 8ст, 2002, 103, 3638 - 3668; Ат I Нурег!епз., 2003, 16, 324-328) и сердечной недостаточности (Сагбюуазс. Кез., 2002, 54, 85-94; С1гси1а!юп, 2002, 106, 1159-1164). Ожидается сильная защита определённых целевых органов, таких как почка и мозг (I. Ат. 8ос. Нерйго1., 2001, 12, 2572-2584). Клиническое отображение всех этих предклинических результатов могло бы обеспечить нормализацию большего числа пациентов с помощью смешанного лечения. Возможно, что положительный эффект на кровяное давление, в течение продолжительного времени, будет дополняться более хорошей защитой целевых органов артериальной гипертензии (т. е. предотвращение поражения целевого органа на сердечно-сосудистом, почечном и мозговом уровнях), а также положительными эффектами на определённые факторы риска, таким образом, предотвращая осложнения артериальной гипертензии.
Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении новых соединений, которые ведут себя как смешанные АСЕ/ЕСЕ ингибиторы, не оказывая никакого ингибирующего действия на НЕР.
Соответственно, соединения настоящего изобретения являются очень эффективными в лечении артериальной гипертензии и её осложнений, включая такие как лёгочная артериальная гипертензия, ишемия миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность, васкулопатии, нефропатии, диабетические ретинопатии, атеросклероз и рестеноз после пластической операции на сосудах, острая или хроническая почечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, включая инсульт и субарахноидальное кровоизлияние, и периферическая ишемия. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой
К1 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из таких как: (С1-С6)алкилкарбонилокси-(С1-С6)алкил, где каждый алкильный остаток может быть линейным или разветвлённым, и (С1-С6)алкилкарбонилтио-(С1-С6)алкил, где каждый алкильный остаток может быть линейным или разветвлённым, К2 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из таких как (С1-С6)алкилкарбонилокси-(С1-С6)алкил, где каждый алкильный остаток может быть линейным или разветвлённым, арилкарбонилтио-(С1-С6)алкил, где каждый алкильный остаток может быть линейным или разветвлённым, и арил-(С1-С6)алкил, где каждый алкильный остаток может быть линейным или разветвлённым, и
- 3 012447 арильный остаток которого необязательно замещён с помощью (С1-С6)алкилкарбонилоксигруппы,
К3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещённую гидроксигруппой, или К3 представляет собой 3-индолильную группу, или
К1 также может представлять собой линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу и К2 представляет собой линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу, когда К3 представляет собой фенильную группу, замещённую гидроксигруппой, к их энантиомерам и диастереоизомерам, а также к их солям присоединения с фармацевтически приемлемым основанием, и к их гидратам и сольватам. Из числа фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, не подразумевая никакого ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
В соответствии с предпочтительным воплощением данного изобретения предпочтительные соединения представляют собой соединения, в которых К1 и К2 каждый представляет собой атом водорода.
В соответствии со вторым предпочтительным воплощением данного изобретения, предпочтительные соединения представляют собой соединения, в которых К1 представляет собой атом водорода и К3 представляет собой фенильную группу, замещённую гидроксигруппой.
В соответствии с третьим предпочтительным воплощением данного изобретения, предпочтительные соединения представляют собой соединения, в которых К2 представляет собой атом водорода и К3 представляет собой фенильную группу, замещённую гидроксигруппой.
Среди предпочтительных соединений данного изобретения можно отметить, в частности:
(5К,8К, 118)-5 -бензил-6-гидрокси-11-(1 Н-индол-3 -илметил)-3,9-диоксо-1 -фенил-8-[(3-фенил-5изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид, (5К,8К,118)-5,11-дибензил-6-гидрокси-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]-2окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид, (5К,8К, 118)-5-бензил-6-гидрокси- 11-(4-гидроксибензил)-3,9-диоксо-1 -фенил-8-[(3-фенил-5изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид.
Энантиомеры, диастереоизомеры и соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием, предпочтительных соединений образуют неотъемлемую часть данного изобретения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), где способ характеризуется тем, что в качестве исходного материала используют дифенилметанамина хлорид, который вводят в реакцию с фенилацетальдегидом в присутствии фосфиновой кислоты, Н3РО2 и соляной кислоты, что приводит к получению соединения формулы (II)
где соединение формулы (II) подвергают действию водной бромисто-водородной кислоты, что приводит к получению соединения формулы (III)
где соединение формулы (III) вводят в реакцию с бензил хлорформиатом в основной среде, что приводит к получению соединения формулы (IV)
где соединение формулы (IV) смешивают с К-(+)-К,Н-(фенил)(этил)амином и затем подвергают действию соляной кислоты, что приводит к получению соединения формулы (К-ГУ), К энантиомера соединения формулы (IV)
где соединение формулы (К-ЕУ) вводят в реакцию, в присутствии 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана, с соединением формулы (V)
- 4 012447
что приводит к получению соединения формулы (Κ-ΥΙ)
-VI), где соединение формулы (Κ-ΥΙ) вводят в реакцию с раствором гидроксида натрия, что приводит к получению соединения формулы (Κ-ΥΙΙ)
где соединение формулы (Κ-ΥΙΙ) подвергают:
1) или, в присутствии диизопропилэтиламина, 1-гидроксибензотриазола и 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида хлорида, действию соединения формулы (ΥΙΙΙ)
2 (VIII), в которой К'2 представляет собой линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу и К'3 представляет собой группу, выбранную из таких как фенил (необязательно замещённый линейной или разветвлённой (С1-С6)алкоксигруппой) и 3-индолил, что приводит к получению соединения формулы (Κ,8-ΙΧ)
в которой К'2 и К'3 принимают значения, указанные выше, где соединение формулы (Κ,8-ΙΧ) вводят в реакцию с бензальдоксимом в присутствии Ν-хлорсукцинимида в основной среде, что приводит к по-
в которой К'2 и К3 принимают значения, указанные выше, где соединение формулы (К,8-Х) помещают в основную среду, что приводит к получению соединения формулы (Ι/а), частного случая соединений формулы (I)
в которой К2 и К3 принимают значения, указанные для формулы (I),
2) или обрабатывают в тех же самых условиях, что и соединение формулы (Κ,8-ΙΧ), что приводит к получению соединения формулы(К-Х1)
- 5 012447
где соединение формулы (Β-ΧΙ) подвергают:
А) или в присутствии диизопропилэтиламина, 1-гидроксибензотриазола и 1-этил-3-[3(диметиламино)пропил]карбодиимида хлорида, действию соединения формулы (ΧΙΙ) о
(XII),
ОРСА в которой В2 принимает значения, указанные выше, и РСА представляет собой защитную группу для фенольной функциональной группы (Т. Сгеепе, Рго1есйуе Сгоир ш Огдашс 8уп1йе818, А'Пеу1п1ег8С1епее, Жл\\-Уог1<, 1981), хорошо известную специалисту, квалифицированному в данной области техники, что приводит к получению соединения формулы (Β,8-ΧΙΙΙ)
,8-ΧΙΙΙ),
в которой К2 и РСА принимают значения, указанные выше, где с фенольной функциональной группы соединения формулы (К,8-ХШ) снимают защиту с помощью обычных технологий органической химии, хорошо известных специалисту, квалифицированному в данной области техники, что приводит к получению соединения формулы (Ι/Ь), частного случая соединений формулы (I)
в которой В2 принимает значения, указанные выше,
В) или действию соединения формулы (XIV) в тех же условиях, что описаны выше,
(XIV), где Κ'2 и РСА принимают значения, указанные выше, что приводит к получению соединения формулы (В,8-ХУ)
в которой К'2 и РСА принимают значения, указанные выше, где соединение формулы (В,8-ХУ) подвергают:
а) или в присутствии йодида натрия, (нВц)4ХН8О4 и триэтиламина, действию соединения формулы (XVI) С1''к/О'АуКь (XVI), “ о в которой Ва и ВЬ, каждый независимо один от другого, представляет собой линейную или разветв- 6 012447 лённую (С1-С6)алкильную группу, что приводит к получению соединения формулы (К,8-ХУП)
в которой Ка, КЬ, К'2 и РОА принимают значения, указанные выше,
Ь) или, в присутствии РуВОР и диизопропилэтиламина, действию соединения формулы (ХУШ) (XVIII),
ΗΟγδγίς а о в которой Ка и КЬ принимают значения, указанные формулы (К,8-Х1Х) выше, что приводит к получению соединения
в которой Ка, КЬ, К'2 и РОА принимают значения, указанные выше, при этом соединения формул (К,8-ХУП) и (К,8-Х1Х) составляют соединение формулы (К,8-ХХ)
в которой К1 принимает значения, указанные для формулы (I), и К'2 и РОА принимают значения, указанные выше, где с функциональной группы фенола и функциональной группы карбоновой кислоты соединения формулы (К,8-ХХ) снимают защиту с помощью обычных технологий органической химии, хорошо известных специалисту, квалифицированному в данной области техники, что приводит к получению соединения формулы (Ι/с), частного случая соединений формулы (I)
в которой К1 принимает значения, указанные выше, где соединения формул (Ι/а), (Ι/Ь) и (Ι/с) разделяют, при желании, на их стереоизомеры с помощью обычных технологий разделения, очищают, если необходимо, с помощью обычных технологий очистки и превращают, при желании, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием.
Соединение формулы (Х11)
может быть получено начиная с соединения формулы (ХХ1)
в которой РОА принимает значения, указанные выше, и РОВ представляет собой защитную группу для аминной функциональной группы (Т. \\. Огеепе, Рго1есйуе Огоир ίη Огдашс ЗупШеыз, \\|1еу1п1ег8С1епее, №α-Υογ1<, 1981), хорошо известную специалисту, квалифицированному в данной области техники, где соединение формулы (ХХ1) вводят в реакцию:
а) или, в присутствии ΝαΙ, (нВи)4КН8О4 и ΝΕΐ3, с соединением формулы (ХХ11)
- 7 012447
К2 - С1 (XXII).
в которой К2 принимает значения, указанные выше, что приводит к получению соединения формулы (XXIII) о
в которой РОА, РОВ и К2 принимают значения, указанные выше,
Ь) или, в присутствии ЕЭС.НС1 и 4-диметиламинопиридина, с соединением формулы (XXIV)
К2 - ОН (XXIV), в которой К2 принимает значения, указанные выше, что приводит к получению соединения формулы (XVIII), как определено выше, где с аминной функциональной группы соединения формулы (XXIII) снимают защиту в соответствии с обычными технологиями органической химии, хорошо известными специалисту, квалифицированному в данной области техники.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают соединения формулы (I) в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Из числа фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением особенно можно отметить те, которые подходят для перорального, парентерального, назального, под- или чрескожного, ректального, подъязычного, глазного или респираторного применения, и в особенности таблетки или драже, подъязычные таблетки, сашеты, пакеты, желатиновые капсулы, глоссеты (таблетки для медленного растворения под языком), лекарственные леденцы, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и инъекционные или питьевые ампулы.
Полезная доза изменяется в соответствии с полом, возрастом и весом пациента, путём применения, природой терапевтического показания и любыми связанными лечениями и колеблется от 0,1 мг до 1 г в 24 ч, за одно или более применений.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, не ограничивая его никоим образом. Следующие получения приводят к соединениям данного изобретения или к синтезу промежуточных соединений применения в получении данного изобретения.
Используемые исходные материалы являются коммерческими продуктами или получают в соответствии с известными способами получения.
Структуры соединений, описанных в примерах, определяют в соответствии с общеизвестными спектрофотометрическими технологиями (ИК, ЯМР, масс-спектрометрия).
(5К,8*,118) соединение понимают в значении рацемической смеси 2 диастереоизомеров, имеющих абсолютные конфигурации (5К,88,118) и (5К,8К,118).
Получение 1. Этил 2-метилен-4-пентиноат.
34,9 г диэтилмалоната медленно добавляют к раствору ΙΤΟΝα, полученному путём растворения 5,0 г натрия в 280 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 1 ч и затем к указанной смеси каплями добавляют 38,8 мл 3-бром-1-пропина в 100 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при указанной температуре. После выпаривания при сниженном давлении, остаток переносят в диэтиловый эфир и экстрагируют водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и затем выпаривают при сниженном давлении. Полученное масло переносят в 100 мл абсолютного этанола и затем каплями добавляют раствор ΚΟΗ (12,2 г в 340 мл этанола). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч этанол выпаривают при сниженном давлении, и остаток растворяют в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу охлаждают с помощью ледяной бани, подкисляют с помощью 2М НС1 до рН ~ 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и затем выпаривают при сниженном давлении, 35,0 мл пиридина, 13,4 г параформальдегида и 1,85 мл пиперидина добавляют к полученному остатку, и реакционную смесь перемешивают при 100-105°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры указанную смесь разбавляют с помощью 400 мл диэтилового эфира и органическую фазу последовательно промывают водой, 2М НС1, 5% раствором ΝαΙ 1СС)3 и насыщенным раствором №С1. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и затем выпаривают при сниженном давлении. Хроматография на силикагеле (петролейный эфир (40-60°С)/диэтиловый эфир: 9,5/0,5 -8/12) позволяет выделить ожидаемый продукт. = 0,31 (петролейный эфир (40-60°С)/диэтиловый эфир: 9,5/0,5).
Получение 2. 2-{[((1К)-1-{[(Бензилокси)карбонил]амино}-2-фенилэтил)(гидрокси)фосфорил]метил}-4-пентиновая кислота.
Стадия А. 1-(Бензгидриламино)-2-фенилэтилфосфиновая кислота/
51,5 мл 50% водного раствора Н3РО2 добавляют к суспензии 109,5 г дифенилметанамина хлорида в 750 мл этанола 90%, и затем реакционную смесь нагревают до 85-90°С. При указанной температуре, 58,4
- 8 012447 мл фенилацетальдегида в 175 мл этанола добавляют в течение периода 3 ч, и нагревание продолжают в течение ещё 3 ч, что сопровождается перемешиванием в течение 16 ч при комнатной температуре. Осадок, который образовался, фильтруют, промывают холодным этанолом и диэтиловым эфиром и затем сушат, таким образом, позволяя выделить ожидаемый продукт.
Стадия В. 1-Амино-2-фенилэтилфосфиновая кислота.
181,1 г соединения стадии А, показанной выше, в 500 мл бромистоводородной кислоты нагревают при 110-120°С в течение 2 ч. Указанную смесь затем концентрируют при сниженном давлении, и остаток разбавляют с помощью воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу концентрируют и к остатку добавляют 600 мл абсолютного этанола. 60 мл предварительно охлаждённого пропиленоксида медленно добавляют к реакционной смеси, которую поддерживают при 0°С. Ожидаемый продукт, который выпадает в осадок при охлаждении, отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и затем сушат.
Стадия С. 1-{[(Бензилокси)карбонил]амино}-2-фенилэтилфосфиновая кислота.
110 мл 4М раствора гидроксида натрия добавляют к суспензии 49,4 г соединения стадии В, представленной выше, в 120 мл воды. Реакционную смесь доводят до 0°С, и затем 45,5 мл бензилхлорформиата добавляют в течение 1 ч. Указанную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 4 ч, при этом доводят рН указанного раствора до 9-10 путём добавления 2М раствора гидроксида натрия. Указанную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют путём добавления 6М соляной кислоты. Ожидаемый продукт, выпавший в осадок, фильтруют, промывают водой и диэтиловым эфиром и затем сушат над Р2О5.
Стадия Ό. (1К.)-1-{[(Бензилокси)карбонил]амино}-2-фенилэтилфосфиновая кислота.
Раствор 83,4 г соединения стадии С, представленной выше, в 1000 мл абсолютного этанола нагревают при орошении. Раствор 34,4 мл К.-(+)-Ы,М-(фенил)(этил)амина в 170 мл этанола медленно добавляют к реакционной смеси. Через 15 мин, реакционную смесь доводят до комнатной температуры и охлаждают при 4°С в течение ночи. Образованный осадок фильтруют и промывают абсолютным этанолом и диэтиловым эфиром. Твердое вещество перекристаллизовывают из 445 мл абсолютного этанола. Полученную соль суспендируют в 300 мл 6М соляной кислоты и перемешивают в течение 2-3 ч. Твердое вещество фильтруют, промывают с помощью Н2О и Εΐ2Ο, и затем сушат над Р2О5.
Вращение плоскости поляризации света [α]20ϋ = -46,7° (1% в абсолютном этаноле).
Стадия Е. (1К.)-1 -{[(Бензилокси)карбонил]амино}-2-фенилэтил-[2-(этоксикарбонил)-4-пентинил] фосфиновая кислота.
1,3 ммоль соединения получения 1 добавляют каплями к смеси 1 ммоль соединения стадии Ό, представленной выше, и 5 ммоль ΗΜΌ8, который нагревают при 110°С в течение 1 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревают при 100-105°С в течение ещё 3 ч. Затем её охлаждают до 70°С, и абсолютный этанол добавляют небольшими порциями всё ещё в атмосфере аргона. Перемешивание продолжают в течение ещё 15 мин при указанной температуре. Растворитель затем выпаривают при сниженном давлении. Хроматография на силикагеле (хлороформ/метанол/уксусная кислота: 7/0,3/0,3) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Стадия Е. 2-{ [((1К.)-1 -{[(Бензилокси)карбонил]амино}-2-фенилэтил)(гидрокси)фосфорил]метил}-4пентиновая кислота.
Раствор 1 ммоль соединения стадии Е, представленной выше, в 9 мл этанола охлаждают до 0°С. 5-6 ммоль 1М гидроксида натрия добавляют небольшими порциями, и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6-8 ч. После подкисления с помощью 2М НС1 этанол выпаривают, и остаток переносят в воду и экстрагируют этилацетатом.
Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают при сниженном давлении.
Ожидаемый продукт получают путём осаждения из смеси диэтиловый эфир/петролейный эфир.
Получение 3. 3 -[((1К.)-1 -{[(Бензилокси)карбонил]амино }-2-фенилэтил)(гидрокси)фосфорил]-2-[(3фенил-5-изоксазолил)метил] пропионовая кислота.
Стадия А. 2-{ [((1К.)-1-{ [(Бензилокси)карбонил]амино}-2-фенилэтил)(гидрокси)фосфорил]метил}-4пентиновая кислота.
Данное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в литературе (А. МакапДк с1 а1., Сйеш. Еиг. 1., 2003, 9, 2079-2094).
Стадия В. 3 -[((1К.)-1 -{[(Бензилокси)карбонил] амино }-2-фенилэтил)(гидрокси)фосфорил]-2-[(3 фенил-5-изоксазолил)метил] пропионовая кислота.
1,3-Диполярное циклоприсоединение выполняют на соединении стадии А, представленной выше, используя бензальдегид оксим, в соответствии с процедурой, описанной в литературе (А. Макагйщ е1 а1, Сйеш. Еиг. 1., 2003, 9, 2079-2094).
Пример 1. (5К,8В, 11 8)-5-Бензил-6-гидрокси- 11-(1Н-индол-3 -илметил)-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3 фенил-5-изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид.
Стадия А. (1К.)-1 -{[(Бензилокси)карбонил]амино }-2-фенилэтил-[2-({[(18)-1-(1Н-индол-3 -илметил)
- 9 012447
2-метокси-2-оксоэтил]амино}карбонил)-4-пентинил]фосфиновая кислота.
К суспензии 1 ммоль соединения получения 2 в 20 мл дихлорметана добавляют 3 ммоль диизопропилэтиламина, 1 ммоль 1-триптофанметилового сложного эфира гидрохлорида, 1 ммоль НОВ! и 4 ммоль ΕΌΟ.ΗΟΙ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем разбавляют дихлорметаном. 1М соляную кислоту затем добавляют с образованием двух фаз. Органическую фазу промывают с помощью 1М НС1, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при сниженном давлении. Ожидаемый продукт получают путём осаждения из смеси диэтиловый эфир/петролейный эфир.
Стадия В. (1К)-1 -{[(Бензилокси)карбонил]амино }-2-фенилэтил-{3-{[(18)-1-(1Н-индол-3-илметил)2-метокси-2-оксоэтил]амино}-3-оксо-2-[(3-фенил-4-изоксазолил)метил)]пропил}фосфиновая кислота.
ммоль бензальдоксима растворяют в 5 мл хлороформа, и 2 капли пиридина добавляют к указанному раствору. Затем добавляют 6 ммоль Ν-хлорсукцинимида и после перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре реакционную смесь перемешивают при 45°С в течение 3-4 ч. Затем добавляют 1 ммоль соединения стадии А, представленной выше, а также 7 ммоль триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при 45°С в течение 96 ч и затем концентрируют при сниженном давлении, и остаток переносят в этилацетат и промывают с помощью 1М НС1 и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют при сниженном давлении. Ожидаемый продукт получают путём осаждения из смеси диэтиловый эфир/петролейный эфир.
Стадия С. (5К,8*,118)-5-Бензил-6-гидрокси-11-(1Н-индол-3-илметил)-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3фенил-4-изоксазолил)метил)]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид.
Указанный продукт получают в соответствии с процедурой стадии Р получения 1, используя соединение стадии В, представленной выше, вместо соединения стадии Е.
Стадия Ό. (5К,8В,118)-5-Бензил-6-гидрокси-11-(1Н-индол-3-илметил)-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3фенил-4-изоксазолил)метил)1-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид (Р.Р.З) диастереоизомер получают путём очищения соединения стадии С, представленной выше, изократическим способом с буфером, который состоит из 40% ацетонитрила и 60% 83,3 мМ формиата аммония при рН 6,4, используя 250x30 мм ΑΙΤ колонку (носитель Кготакй С18 гранулы 5 мкм, поры 100 А). Масспектрометрия (Е8/М8) = 733,2 Эа.
Пример 2. (5К,8К, 118)-5,11-Дибензил-6-гидрокси-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил) метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид.
Стадия А. 2-({ [(18)-1 -Бензил-2-трет-бутокси-2-оксоэтил]амино }каубонил)-4-пентинил-((1К.)-1 {[(бензилокси)карбонил]амино}-2-фенилэтил)фосфиновая кислота.
Данное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии А примера 1, используя гидрохлорид Ь-фенилаланин О-трет-бутилового сложного эфира вместо гидрохлорида 1триптофан метилового сложного эфира.
Стадия В. 3-{[(18)-1 -Бензил-2-трет-бутокси-2-оксоэтил]амино}-3-оксо-2-[(3-фенил-5-изоксазолил) метил]пропил((1К.)-1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2-фенилэтил)фосфиновая кислота.
Данное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии В примера 1, используя соединение стадии А, представленной выше. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ/ метанол/ уксусная кислота : 7/0,3/0,3).
Стадия С. (5К,8*,118)-5,11-Дибензил-6-гидрокси-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил) метил]-2-окса-4,10-диаза-б-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид.
Продукт получают путём введения в реакцию соединения стадии В, представленной выше, с трифторуксусной кислотой, триизопропиламином, дихлорметаном и водой в соотношении 85/2,5/10/2,5.
Стадия Ό. (5К,8К, 118)-5,11-Дибензил-6-гидрокси-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил) метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид.
(Κ,Κ.,8) диастереоизомер получают путём очистки соединения стадии С, представленной выше, изократическим способом, используя полупрепаративную 250x10 мм ΑΙΤ колонку (носитель Кготакй С18 гранулы 10 мкм, поры 100 А). Изократическое элюирование в кислых условиях: 52% ацетонитрила; 0,1% трифторуксусной кислоты. Мас-спектрометрия (Е8/М8) = 694,3 Эа.
Пример 3. (5К,8К,118)-5-Бензил-6-гидрокси-11-(4-гидроксибензил)-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3фенил-5-изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид.
Стадия А. (1К)-1 -{[(Бензилокси)карбонил] амино }-2-фенилэтил-[2-({[(18)-2-трет-бутокси-1 -(4-третбутоксибензил)-2-оксоэтил]амино}карбонил)-4-пентинил]фосфиновая кислота.
Данное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии А примера 1, используя гидрохлорид Ь-тирозин О-ди-трет-бутилового сложного эфира вместо гидрохлорида 1триптофан метилового сложного эфира.
Стадия В. (1 К.)-1 -{[(Бензилокси)карбонил]амино}-2-фенилэтил-{3-{[(18)-2-трет-бутокси-1 -(4-третбутоксибензил)-2-оксоэтил]амино}-3-оксо-2-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]пропил}фосфиновая кислота.
Данное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии В примера 2, ис
- 10 012447 пользуя соединение стадии А, представленной выше.
Стадия С. (5К,8*,118)-5-Бензил-6-гидрокси-11-(4-гидроксибензил)-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3-фенил5-изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид.
Данное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии С примера 3, используя соединение стадии В, представленной выше.
Стадия Ό. (5В,8КД 18)-5-Бензил-6-гидрокси-11-(4-гидроксибензил)-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3фенил-5-изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид.
(Κ,Β,δ) диастереоизомер получают путём очищения соединения стадии С, представленной выше, изократическим способом, используя полупрепаративную 250x10 мм ΑΙΤ колонку (носитель Кгошакй С18 гранулы 10 мкм, поры 100 А). Изократическое элюирование в кислых условиях: 43% ацетонитрила; 0,1% трифторуксусной кислоты. Мас-спектрометрия (Ε8ΖΜ8) = 711,3 Эа.
Пример 4. (5В,8*,118)-5-Бензил-11-(4-гидроксибензил)-3,9,12,16-тетраоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5изоксазолил)метил]-2,13,15-триокса-4,10-диаза-17,17-диметилоктадекан-6-фосфиновая кислота.
Стадия А. Ы-[(Бензилокси)карбонил]-4-[(трет-бутоксикарбонил)окси] фенилаланин.
Гидроксид калия добавляют к раствору 10 ммоль Ы-[(бензилокси)карбонил]-4-гидроксифенилаланина пока не достигнут рН 12. Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане, и добавляют 1,5 эквивалента Вос2О, и указанную смесь затем возвращают к комнатной температуре, при этом поддерживая рН раствора при 12 путём добавления твердого гидроксида калия. Через 2 ч добавляют ещё 0,5 эквивалента Вос2О. Через 18 ч, указанную смесь затем концентрируют при сниженном давлении и водную фазу экстрагируют смесью (1Ζ1) Е!2О/ петролейный эфир. Водную фазу подкисляют в твердом состоянии с помощью 2М НС1 пока не достигнут рН раствора 1, и потом экстрагируют дважды этилацетатом. Хроматография (хлороформ/ метанол: 9,5/0,5) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Стадия В. [(2-{ [(Бензилокси)карбонил]амино}-3-(4-[(трет-бутоксикарбонил)окси]фенил}пропаноил)окси]метил пивалат.
К раствору 2,5 ммоль соединения стадии А, представленной выше, в 15 мл хлороформа добавляют (нВц)4ХН8О4 (0,5 эквивалента), триэтиламин (2 эквивалента), йодид натрия (1 эквивалент) и хлорметил пивалат (2 эквивалента). Реакционную смесь нагревают при орошении в течение 18 ч и затем концентрируют. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и экстрагируют водой, дважды с помощью 0,5М НС1, дважды с помощью 5% №1НСО3. и водой. Органическую фазу концентрируют и хроматография (дихлорметан/ метанол: 9,9/0,1-9,5/0,5) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Стадия С. [(2-Амино-3-{4-[(трет-бутоксикарбонил)окси]фенил}пропаноил)окси]метил 2,2-диметилпропаноат гидрохлорид.
ммоль соединения стадии В, представленной выше, растворяют в смеси (2/1) этанол/вода, и несколько капель 0,5М НС1 добавляют пока не достигнут рН 1. Реакционную смесь гидрогенируют с помощью водородной колбы в присутствии Рй/С (300 мг) в качестве катализатора. Через 2,5 ч указанную смесь фильтруют через целит и затем выпаривают досуха, что приводит к получению ожидаемого продукта.
Стадия Ό. (5В,8*,118)-5-Бензил-11-{4-[(трет-бутоксикарбонил)окси]бензил}-3,9,12,16-тетраоксо-1фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]-2,13,15-триокса-4,10-диаза-17,17-диметилоктадекан-6фосфиновая кислота.
К суспензии 1,3 ммоль соединения получения 3 в 7 мл дихлорметана добавляют 3 эквивалента диизопропилэтиламина, 1 эквивалент соединения стадии С, представленной выше, 1 эквивалент НОВ! и 5 эквивалентов ЕЭС.НС1. Реакционную смесь перемешивают в течение 75 мин и затем концентрируют при сниженном давлении. Остаток растворяют в 50 мл смеси (9/1) этилацетат / диэтиловый эфир и затем экстрагируют четыре раза с помощью 1М НС1, Н2О, три раза с помощью 5% ХН4НСО3, Н2О, дважды с помощью 5% ЫаНСО3, Н2О, 1М НС1 и затем солевым раствором. Органическую фазу концентрируют и хроматография (хлороформ/ метанол/ уксусная кислота: 9,5/0,4/0,1) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Стадия Е: (5В,8*,118)-5-Бензил-11-(4-гидроксибензил)-3,9,12,16-тетраоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5изоксазолил)метил] -2,13,15-триокса-4,10-диаза-17,17-диметилоктадекан-6-фосфиновая кислота.
ммоль соединения стадии Ό, представленной выше, растворяют в 10 мл муравьиной кислоты и 200 мкл триизопропилсилана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50 мин и затем концентрируют при сниженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют дважды солевым раствором, дважды с помощью 5 % ЫаНСО3, солевым раствором, 1М НС1 и солевым раствором. Органическую фазу концентрируют, что приводит к получению ожидаемого продукта. Мас-спектрометрия (Μ8-Ε8Ό = 826,3 (М+Н)+
Пример 5. (5В,8*,118)-5-Бензил-11-(4-гидроксибензил)-3,9,12-триоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5изоксазолил)метил]-2,13-диокса-4,10-диазапентадекан-6-фосфиновая кислота.
Стадия А. 2-{[(Бензилокси)карбонил]амино}-3-{4-[(трет-бутоксикарбонил)окси]фенил}этил пропаноат.
К раствору 4 ммоль соединения стадии А примера 4 в 5 мл абсолютного этанола добавляют НОВ! (1,1 эквивалент), ЕОС.НС1 (1,1 эквивалент), ΌΜΑΡ (каталитическое количество) и ΌΙΡΕΑ (1,1 эквивалент). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентри
- 11 012447 руют. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, и экстрагируют водой, дважды с помощью 0,5М НС1, дважды с помощью 5% №1НСО3, и водой. Водную фазу сушат над №128О4 и затем концентрируют, что приводит к получению ожидаемого продукта.
Стадия В. 2-Амино-3-{4-[(трет-бутоксикарбонил)окси]фенил}этил пропаноат гидрохлорид.
Продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии С примера 4, используя соединение стадии А, представленной выше.
Стадия С. (5Е,8*,11§)-5-Бензил-11-{4-[(трет-бутоксикарбонил)окси]бензил}3,9,12-триоксо-1фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]-2,13-диокса-4,10-диазапентадекан-6-фосфиновая кислота.
Продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии Ό примера 4, используя соединение стадии В, представленной выше.
Стадия Ό. (5Е,8*,11§)-5-Бензил-11-(4-гидроксибензил)-3,9,12-триоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]-2,13-диокса-4,10-диазапентадекан-6-фосфиновая кислота.
Продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии Е примера 4, используя соединение стадии С, представленной выше. Мас-спектрометрия (Μ8-Ε8Σ) = 740,2 (М+Н)+.
Пример 6. (5Е,8*,11§)-5-Бензил-11-(4-гидроксибензил)-3,9,12,17-тетраоксо-1,17-дифенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]-2,13-диокса-4,10-диаза-16-тиагептадекан-6-фосфиновая кислота.
Стадия А. 2-(Бензоилсульфанил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-2-{[(9Н-флуорен-9-илметокси)карбонил] амино }этил пропаноат.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии А примера 5, используя РтосТуг (ОВц‘)(ОН) вместо соединения стадии А примера 4 и используя ΡΡ^^Η^Η^Η (описанный в литературе I. ЬеГеЬуге с1 а1., Σ. Меб. СРет., 1995, 38, 3941-3950) вместо абсолютного этанола в дихлорметане.
Стадия В. 2-(Бензоилсульфанил)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)этил пропаноат.
1,5 ммоль соединения стадии А, представленной выше, растворяют в 12 мл диметилформамида и 3 эквивалентах диэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют при сниженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют три раза водой и солевым раствором. Хроматография (хлороформ/метанол: 9,5/0,5) и затем осаждение из смеси (2/1) петролейный эфир/ диэтиловый эфир позволяет выделить ожидаемый продукт.
Стадия С. (5Е,8*,11§)-5-Бензил-11-(4-трет-бутоксибензил)-3,9,12,17-трет-оксо-1,17-дифенил-8-[(3фенил-5-изоксазолил)метил] -2,13 -диокса-4,10-диаза-16-тиагептадекан-6-фосфиновая кислота.
Продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии Ό примера 4, используя соединение стадии В, представленной выше.
Стадия Ό. (5Е,8*,11§)-5-Бензил-11-(4-гидроксибензил)-3,9,12,17-тетраоксо-1,17-дифенил-8-[(3фенил-5-изоксазолил)метил]-2,13-диокса-4,10-диаза-16-тиагептадекан-6-фосфиновая кислота.
Продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии Е примера 4, используя соединение стадии С, представленной выше. Мас-спектрометрия (Μ8-Ε8Σ) = 874,3 (М-Н)-
Пример 7. (5Р.8*. 118)-5-Бензил-11-4-(трет-бутоксибензил)-6-[2-(этантиоат)этокси1-3,9-диоксо-1фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид.
Стадия А. (5Е,8*, 11§)-5-Бензил-11-(4-трет-бутоксибензил)-3,9,12-триоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5изоксазолил)метил]-2,13-диокса-4,10-диаза-14,14-диметилпентадекан-6-фосфиновая кислота.
Продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии Ό примера 4, используя соединение получения 3 и НС1.НТуг(ОВц‘)ОВц‘.
Стадия В. трет-Бутил (5В,8*,118)-5-бензил-11-4-(трет-бутоксибензил)-6-[2(этантиоат)этокси]-3,9диоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оата 6-оксид.
0,36 ммоль соединения стадии А, представленной выше, растворяют в 4 мл диметилформамида и затем добавляют 3 эквивалента ΌΣΡΕΑ, 3 эквивалента СН3СО8СН2СН2ОН (I. ЬеГеЬуге е1 а1., Σ. Меб. СРет., 1995, 38, 3941-3950) и 3 эквивалента РуРОВ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч и затем разбавляют этилацетатом. Органическую фазу экстрагируют четыре раза с помощью 1М НС1, Н2О, три раза с помощью 5% ХН4НСО3, дважды с помощью 1М НС1 и затем солевым раствором. Органическую фазу сушат и затем концентрируют. Хроматография (хлороформ/ метанол: 9,8/0,2) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Стадия С. (5Е,8*,118)-5-Бензил-11-4-(трет-бутоксибензил)-6-[2(этантиоат)-этокси]-3,9-диоксо-1фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил1-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-овой кислоты 6-оксид.
Продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии Е примера 4, используя соединение стадии В, представленной выше. Мас-спектрометрия ^δ-ΕΜ) = 814,3 (М+Н)+.
Пример 8. Этил (5Е,8*,118)-5-бензил-6-этокси-11-(4-гидроксибензил)-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3фенил-5-изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оата 6-оксид.
Стадия А. Этил (5Е,8*,118)-5-бензил-11-{4-[(трет-бутоксикарбонил)окси]бензил}-6-этокси-3,9диоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оата 6-оксид. Продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии В примера 7, используя соединение стадии С примера 5 и этанол.
Стадия В. Этил (5Е,8*,118)-5-бензил-6-этокси-11-(4-гидроксибензил)-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3
- 12 012447 фенил-5-изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оата 6-оксид.
Продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии примера 4, используя соединение стадии А, представленной выше. Мас-спектрометрия (Μ8-Ε8Ι) = 768,3 (М+Н)+; 790,3 (Μ+Να+)+.
Пример 9. Этил (5К,8*,118)-5-бензил-11-(4-гидроксибензил)-6-[2-метил-1-(пропионилокси)пропокси]-3,9-диоксо-1 -фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оата 6 оксид.
Стадия А. Этил (5К,8*,118)-5-бензил-11-{4-[(трет-бутоксикарбонил)окси]бензил}-6-[2-метил-1(пропионилокси)пропокси]-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6фосфадодекан-12-аота 6-оксид.
Продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии В примера 7, используя соединение стадии С примера 5 и ВгСН(СН(СН3)2)ОСОЕ1 (М. Ж'иепБсЬхуаЫег е! а1., Не1у. СЫт. ас!а, 1978, 61, 2047-2058).
Стадия В. Этил (5К,8*,118)-5-бензил-11-(4-гидроксибензил)-6-[2-метил-1-(пропионилокси)пропокси]-
3.9- диоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил)-метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оата 6-оксид.
Продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии Е примера 4, используя соединение стадии А, представленной выше. Мас-спектрометрия (М8-АРСЧ) = 868,4 (М+Н)+: 885,5
Пример 10. (5К,8*,118)-5-Бензил-11-(4-гидроксибензил)-6-[2-метил-1-(пропионилокси)пропокси}-
3.9- диоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид.
Стадия А. трет-Бутил (5К,8*,118)-5-бензил-11-(4-трет-бутоксибензил)-6-[2-метил-1-(пропионилокси) пропокси]-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оата 6-оксид.
Продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии А примера 9, используя соединение стадии А примера 7 вместо соединения стадии С примера 5. Мас-спектрометрия (Μ8-Ε8Ι) =
974.5 (М+№')'.
Стадия В. (5К,8*,118)-5-Бензил-11-(4-гидроксибензил)-6-[2-метил-1-(пропионилокси)пропокси]-
3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид.
Продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии Е примера 4, используя соединение стадии А, представленной выше. Мас-спектрометрия (М8-Е8Р = 838,5 (М-Н)-.
Фармакологическое исследование соединения согласно изобретению
Пример А. Ιη νίΐτο ингибиторный эффект на ангиотензин-превращающий фермент (АСЕ) и эндотелин-превращающий фермент (ЕСЕ).
Для того, чтобы сравнить их специфичность, соединения указанных примеров протестировали на 2 ферментах: АСЕ (рекомбинантная человеческая форма) и ЕСЕ (рекомбинантная человеческая форма изоформы ЕСЕ-1с). Испытания проводили в двух повторах на 96-ячеистых планшетах. Ингибитор инкубировали вместе с ферментом в течение 45 мин перед добавлением субстрата с подавленной флуоресценцией. Излучаемую флуоресценцию определяют и измеряют на ридере для планшетов Ииогозсап Азсеп! (ТБегто-ЕаЬ8у81ет8).
Применяют флуорогенные субстраты: Мса-Агд-Рго-Рго-О1у-РБе-8ег-Рго-ИраСООН (5 мкМ) с АСЕ, и Мса-Аг§-Рго-Рго-О1у-РИе-8ег-А1а-РИс-Еу8(Ипр)СООН (5 мкМ; Κ&Ό 8у81етз) с ЕСЕ.
Соединения данного изобретения показывают хорошее ингибирование АСЕ и ЕСЕ, с Κ.\0 значениями 25 нМ и 8 нМ соответственно.
Полученные результаты подсуммированы в следующей таблице:
Соединение 1С50 (нМ)
АСЕ ЕСЕ
Пример 1 36 8
Пример 2 3,8 7,7
Пример 3 1,4 1,4
Пример В. Фармацевтическая композиция
1000 таблеток, каждая из которых включает 5 мг соединения Примера 1 пшеничный крахмал кукурузный крахмал лактоза стеарат магния кремнезем гидроксипропилцеллюлоза г
г г
- 13 012447

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) в которой
    В1 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С6)алкилкарбонилокси-(С1С6)алкила, где каждый алкильный остаток может быть линейным или разветвлённым, и (С1С6)алкилкарбонилтио-(С1-С6)алкила, где каждый алкильный остаток может быть линейным или разветвлённым,
    В2 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С6)алкилкарбонилокси-(С1С6)алкила, где каждый алкильный остаток может быть линейным или разветвлённым, арилкарбонилтио(С1-С6)алкила, где каждый алкильный остаток может быть линейным или разветвлённым, и арил-(С1С6)алкила, где каждый алкильный остаток может быть линейным или разветвлённым, и арильный остаток которого необязательно замещён (С1-С6)алкилкарбонилоксигруппой,
    В представляет собой фенильную группу, необязательно замещённую гидроксигруппой, или В представляет собой 3-индолильную группу, или
    В1 также может представлять собой линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу и В2 представляет собой линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу, когда В представляет собой фенильную группу, замещённую гидроксигруппой, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием и их гидраты и сольваты.
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что В1 и В2 каждый представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием.
  3. 3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, отличающиеся тем, что В1 представляет собой атом водорода и В3 представляет собой фенильную группу, замещённую гидроксигруппой, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием.
  4. 4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что В2 представляет собой атом водорода и В3 представляет собой фенильную группу, замещённую гидроксигруппой, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием.
  5. 5. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой (5В,8В,118)-5-бензил-6-гидрокси-11-(1Н-индол-3-илметил)-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5- изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид, (5В,8В,118)-5,11-дибензил-6-гидрокси-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]-2окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид, (5В,8В,118)-5-бензил-6-гидрокси-11-(4-гидроксибензил)-3,9-диоксо-1-фенил-8-[(3-фенил-5изоксазолил)метил]-2-окса-4,10-диаза-6-фосфадодекан-12-оновой кислоты 6-оксид, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием.
  6. 6. Фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение по любому из пп.1-5 в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями.
  7. 7. Фармацевтические композиции по п.6, используемые при получении лекарственного средства для лечения артериальной гипертензии и её осложнений, включая лёгочную артериальную гипертензию, ишемии миокарда, стенокардии, сердечной недостаточности, васкулопатии, нефропатии, диабетических ретинопатий, атеросклероза и рестеноза после пластической операции на сосудах, острой или хронической почечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваний, включая инсульт и субарахноидальное кровоизлияние, и периферической ишемии.
EA200701819A 2005-03-01 2006-02-28 Соединения фосфиновой аминокислоты и содержащие их фармацевтические композиции EA012447B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0502043A FR2882752B1 (fr) 2005-03-01 2005-03-01 Nouveaux derives d'aminoacides phosphiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2006/000446 WO2006092495A1 (fr) 2005-03-01 2006-02-28 Nouveaux derives d'aminoacides phosphiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701819A1 EA200701819A1 (ru) 2008-02-28
EA012447B1 true EA012447B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=35033564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701819A EA012447B1 (ru) 2005-03-01 2006-02-28 Соединения фосфиновой аминокислоты и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7521469B2 (ru)
EP (1) EP1853615A1 (ru)
JP (1) JP4659843B2 (ru)
KR (1) KR20080011275A (ru)
CN (1) CN101133070A (ru)
AR (1) AR055565A1 (ru)
AU (1) AU2006219790B2 (ru)
BR (1) BRPI0607482A2 (ru)
CA (1) CA2601025C (ru)
EA (1) EA012447B1 (ru)
FR (1) FR2882752B1 (ru)
GE (1) GEP20105026B (ru)
MA (1) MA29315B1 (ru)
MX (1) MX2007010665A (ru)
MY (1) MY143558A (ru)
NO (1) NO20074942L (ru)
NZ (1) NZ560750A (ru)
UA (1) UA91214C2 (ru)
WO (1) WO2006092495A1 (ru)
ZA (1) ZA200707471B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2934267B1 (fr) * 2008-07-23 2010-08-13 Pharmaleads Derives aminophosphiniques utiles dans le traitement de la douleur

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997000261A1 (en) * 1995-06-14 1997-01-03 Zambon Group S.P.A. Phosphinic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity
WO1998018803A1 (fr) * 1996-10-25 1998-05-07 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) NOUVEAUX DERIVES D'(α-AMINOPHOSPHINO)PEPTIDES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS THERAPEUTIQUES

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5476847A (en) * 1994-06-29 1995-12-19 Schering Corporation Derivatives of phosphinic acid useful as endothelin converting enzyme inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997000261A1 (en) * 1995-06-14 1997-01-03 Zambon Group S.P.A. Phosphinic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity
WO1998018803A1 (fr) * 1996-10-25 1998-05-07 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) NOUVEAUX DERIVES D'(α-AMINOPHOSPHINO)PEPTIDES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS THERAPEUTIQUES

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN, HUIXIONG ET AL.: "Phosphinic derivatives as new dual enkephalin-degrading enzyme inhibitors: synthesis, biological properties, and antinociceptive activities", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 43(7), 1398-1408 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 2000, XP002390803, the whole document *
LLOYD J. ET AL.: "Solid phase synthesis of phosphinic acid endothelin converting enzyme inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 6, no. 12, 18 June 1996 (1996-06-18), pages 1323-1326, XP004134833, ISSN: 0960-894X, table, compound 7 *
MAKARITIS, ANASTASIOS ET AL.: "Diastereoselective solution and multipin-based combinatorial array synthesis of a novel class of potent phosphinic metalloprotease inhibitors", CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL, 9(9), 2079-2094 CODEN: CEUJED; ISSN: 0947-6539, 2003, XP002390802, page 2080, left-hand column, last line; right-hand column, last line; compound 5A *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20074942L (no) 2007-10-01
EP1853615A1 (fr) 2007-11-14
US7521469B2 (en) 2009-04-21
WO2006092495A1 (fr) 2006-09-08
MY143558A (en) 2011-05-31
AR055565A1 (es) 2007-08-22
FR2882752B1 (fr) 2007-05-04
JP2008531661A (ja) 2008-08-14
AU2006219790A1 (en) 2006-09-08
JP4659843B2 (ja) 2011-03-30
CA2601025C (fr) 2011-01-25
CN101133070A (zh) 2008-02-27
AU2006219790B2 (en) 2011-03-17
EA200701819A1 (ru) 2008-02-28
NZ560750A (en) 2010-12-24
KR20080011275A (ko) 2008-02-01
CA2601025A1 (fr) 2006-09-08
GEP20105026B (en) 2010-06-25
UA91214C2 (ru) 2010-07-12
MX2007010665A (es) 2007-12-12
ZA200707471B (en) 2008-12-31
MA29315B1 (fr) 2008-03-03
FR2882752A1 (fr) 2006-09-08
BRPI0607482A2 (pt) 2009-09-08
US20080153890A1 (en) 2008-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU608379B2 (en) Renin inhibitors
JPH0660144B2 (ja) シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤
JPH0764800B2 (ja) 新規ハイドロキサム酸
EP0489577A1 (en) Peptidyl derivatives
HUT61032A (en) Process for producing phosphono-/biaryl-substituted dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0975353B1 (en) Peptidyl-2-amino-1-hydroxyalkanesulfonic acid cysteine protease inhibitors
JP2001514245A (ja) タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤
US5455262A (en) Mercaptosulfide metalloproteinase inhibitors
EP0401963A1 (en) Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity
CZ293868B6 (cs) Přemostěné indoly jako inhibitory matricové metaloproteázy
TW200407310A (en) Compounds
CA2212356A1 (en) Novel 4-substituted-3-peptidyl-azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase inhibitor
JPWO2006070780A1 (ja) Ｐａｒ−２アゴニスト
EA012447B1 (ru) Соединения фосфиновой аминокислоты и содержащие их фармацевтические композиции
RO111369B1 (ro) Derivati dipeptidici cu activitate antihipertensiva si procedee de obtinere a acestora
JPWO2003066671A1 (ja) エラスターゼ阻害作用を有する複素環式化合物およびその中間体
JPH05148277A (ja) アミノホスホン酸誘導体
JP2003517450A (ja) マトリックス亜鉛メタロプロテアーゼ阻害剤として使用可能なホスフィン性擬ペプチド
AU7650291A (en) Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity
JP2005060379A (ja) 複素環式化合物からなる医薬
IE59185B1 (en) New derivatives of bicyclic amino acids, a process for their preparation, agents containing them and their use
JPH10204054A (ja) フェニルスルホンアミド誘導体
JPH0694477B2 (ja) 燐含有レニン阻害剤
JP2936324B2 (ja) スルホンアミド誘導体
US5212163A (en) Compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU