EA011300B1 - Производные триазолопиримидина в качестве ингибиторов киназы гликогенсинтазы-3 - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемой аддитивной соли, где кольцо А представляет собой фенил; Rпредставляет собой водород или Cалкил; Xпредставляет собой прямую связь или -(СН)-; Rпредставляет собой необязательно замещенный Сциклоалкил; фенил; 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий N; или радикал формулы (а-1); Xпредставляет собой прямую связь; -NR-; -O-(СН)-; -С(=O)-; -С(=O)-NR-(CH)-; -(CH)-; -S(=O)-NR-(CH)-NR-; Rпредставляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N, или ароматический 9-членный бициклический гетероцикл, содержащий два гетероатома, выбранных из О или N; Rпредставляет собой водород; нитро; карбоксил; их применению, фармацевтическим композициям, содержащим их, и способам их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к новой группе соединений, их применению в качестве лекарственного средства, их применению для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных через киназу гликогенсинтазы-3 (О8К-3), в частности киназы гликогенсинтазы-3а и -3β; способам их получения и фармацевтическим композициям, их содержащим.

В международной публикации ШО 00/62778 описываются циклические ингибиторы протеинтирозинкиназы. В частности, в этой публикации раскрываются тиазолильные производные, содержащие бициклическую структуру.

В международной публикации ШО 01/44246 описываются бициклические соединения на основе пиримидина и пиридина, имеющие ингибирующую активность в отношении О8К-3.

В международной публикации ШО 99/65897 описываются соединения на основе пиримидина и пиридина, имеющие ингибирующую активность в отношении О8К-3.

В международной публикации ШО 02/04450 описываются производные пурина, имеющие активность ингибирования образования β-амилоида либо стимулирования образования белка-предшественника β-амилоида.

В международной публикации ШО 02/50073 описываются пиразоло[3,4-с]пиридины в качестве ингибиторов О8К-3.

Международная публикация ШО 2004/018473 относится к ди- и тризамещенным производным 8-азапурина как ингибиторам циклинзависимой киназы.

В патенте Японии 59062594 описываются 3,5-дизамещенные соединения триазолопиримидина.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые отличаются от соединений предшествующего уровня техники по структуре, фармакологической активности, эффективности, селективности, растворимости, проницаемости, метаболической стабильности.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы

его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, в которой кольцо А представляет собой фенил;

К¹ представляет собой водород или С_1-6алкил;

Х₁ представляет собой прямую связь или -(СН₂)_п3-; причем п3 означает целое число, равное 1, 2 или 3;

К² представляет собой С₃.₇циклоалкил; фенил; 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий Ν, который может быть замещен С_1-6-алкоксикарбонилом; или радикал формулы

где -В-С- представляет собой бивалентный радикал формулы

-СН2-СН2-СН2-;(Ь-1)

-Х3-СН2-(СН2)п-Х3-(Ь-4) или

-СН=^Х3-,(Ь-6) причем Х₃ представляет собой О или ΝΚ⁵;

п означает целое число, равное 1; где указанный фенил, где возможно, может быть необязательно замещенным по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; С_1-4алкила, необязательно замещенного по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, С1-4алкилокси, С_1-4алкилкарбонила, С1.₄алкилоксиС1.₄алкилокси, ΝΚ⁶Κ⁷ или -С(=О)-№К.⁶К⁷; полигалогенС|_6алкила; С1-6алкилокси, необязательно замещенного С1-4алкилокси; С1-6алкилтио; арилтио; арилкарбонила; ΝΚ⁶Κ⁷; -С(=О)-№К⁶К⁷; -8(=О)п1-К⁸; или имидазолила, необязательно замещенного С_1-4алкилом;

Х₂ представляет собой прямую связь; -ΝΚ¹-; -О-(СН2)п3-; -С(=О)-; -С(=О)-ИК.⁵-(СН2)_п3-; -(СН₂)_п3-; -8(=О)„1-т⁵-(СН2)п3^К⁵-;

К³ представляет собой насыщенный или ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, или ароматический 9-членный бициклический гетероцикл, содержащий два гетероатома, выбранных из О или Ν, где указанный заместитель К³, где возможно, может быть замещен галогеном; гидрокси; С_1-6алкилом, оксогруппой или -ΝΚ⁶Κ⁷;

К⁴ представляет собой водород; нитро; карбоксил;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ и К⁷, каждый независимо, представляют собой водород; С_1-6-алкил; С_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С_1-4алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил; С_3-7циклоалкилкарбонил; циано; адамантанилкарбонил;

- 1 011300

В⁸ представляет собой ΝΒ⁶Β⁷;

п1 означает целое число, равное 2; где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, С_1-6алкила, С_3-7 циклоалкила, С_1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС₁_₆алкила или полигалогенС₁_₆алкилокси.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных С8К-3.

Используемый здесь термин С_1-3алкил в качестве группы или части группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 3 углеродных атомов, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил; С_1-4алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, такие как группы, определенные для С_1-3алкила, и бутил; С_1-6алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, такие как группы, определенные для С_1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; С_2-4алкенил как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 4 углеродных атомов, содержащие двойную связь, такие как этенил, пропенил, бутенил и т. п.; С2-6алкенил как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов, содержащие двойную связь, такие как группы, определенные для С_2-4алкенила, и пентенил, гексенил и т.п.; С_2-4алкинил как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 4 углеродных атомов, содержащие тройную связь, такие как этинил, пропинил, бутинил и т.п.; С2-6алкинил как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов, содержащие тройную связь, такие как группы, определенные для С_2-4алкинила, и пентинил, гексинил и т.п.; термин С_3-7циклоалкил характерен для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8, включает насыщенные, частично насыщенные или ароматические 4-, 5-, 6- или 7-членные моноциклические гетероциклы, содержащие по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8; насыщенные гетероциклы представляют собой гетероциклы, содержащие только простые (ординарные) связи; частично насыщенные гетероциклы представляют собой гетероциклы, содержащие по крайней мере одну двойную связь при условии, что циклическая структура не является ароматической циклической структурой; термин ароматический является общеизвестным для специалиста в данной области и означает циклически сопряженные системы с ароматической стабильностью при числе π-электронов, равном 4п'+2, т.е. с 6, 10, 14 и т.д. π-электронами (правило Хюккеля; при этом п' равно 1, 2, 3 и т.д.).

Конкретными примерами 4-, 5-, 6- или 7-членных насыщенных моноциклических гетероциклов являются азетидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланин, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, гомопиперидинил (азепанил), [1,3]диазепанил, гомопиперазинил ([1,4]диазепанил), [1,2]диазепанил, оксепанил, диоксепанил.

Конкретными примерами 5- или 6-членных частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолинил, пиразолинил и т. д.

Конкретными примерами 4-, 5-, 6- или 7-членных ароматических моноциклических гетероциклов являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил.

Используемый здесь ранее фрагмент (=О) образует часть карбонила, когда связан с атомом углерода, часть сульфоксида, когда связан с атомом серы, и часть сульфонила, когда два указанных термина связаны с атомом серы.

Примерами В³, представляющего собой насыщенный 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, где указанный В³ замещен по крайней мере одной оксо (группой), являются, например, циклогексанон или тетрагидро-1,1диоксид-2Н-тиопиран.

Термин гало является характерным для фтора, хлора, брома и йода. Используемые ранее и в дальнейшем термины полигалогенС1_-4алкил и полигалогенС1_-6алкил в качестве группы или части группы определяют как моно- или полигалогензамещенный С1_-4алкил или С1_-6алкил, например метил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, дифторметил или трифторметил, 1,1-дифторэтил и т.п. В случае, когда с алкильной группой связан больше чем один атом галогена, что не выходит за пределы определения полигалогенС1_-4алкила или полигалогенС1_-6алкила, эти атомы галогена могут быть одинаковыми или различными.

- 2 011300

Подразумевается, что термин гетероцикл в определении, например, Я² или Я³ включает все возможные изомерные формы гетероциклов, например пирролил также включает 2Н-пирролил.

Вышеупомянутые гетероциклы могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (I) посредством любого кольцевого углерода или гетероатома по обстановке, если не оговорено иначе. Так, например, когда 5- или 6-членный гетероцикл представляет собой имидазолил, он может представлять собой 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил и т.п.

В тех случаях, когда любая переменная (например, Я⁶, Я⁷ и т.д.) встречается больше чем один раз в какой-либо составляющей, каждое определение является независимым.

Линии, начерченные в направлении от заместителей внутрь циклической структуры, указывают на то, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца циклической структуры. Например, в случае радикала формулы (а-1), указанный радикал может быть присоединен к остатку соединения формулы (I) через атом углерода фенильной части или через атом углерода или гетероатом части -В-С-.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, входят в объем настоящего изобретения.

Подразумевается, что вышеупомянутые фармацевтически приемлемые аддитивные соли включают терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей кислоты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние можно получить, обрабатывая основную форму (соединения) соответствующими кислотами, как, например, неорганическими кислотами, такими как, например, галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная, бромисто-водородная и т.п.; серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или органическими кислотами, такими как, например, уксусная, пропановая, оксиуксусная (гликолевая), 2-оксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и т.п. кислоты. С другой стороны, солевая форма может быть превращена обработкой щелочью в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислые протоны, могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные формы аддитивной соли металла или амина обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы солей основания включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, Ν-метил-Эглюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, гидрабамин, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. С другой стороны, солевую форму можно превратить обработкой кислотой в форму свободной кислоты.

Термин аддитивная соль также включает гидраты и аддитивные формы растворителя, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются гидраты, алкоголяты и т. п.

Используемый ранее термин кватернизованный (четвертичный) амин означает соли кватернизованного амина, которые способны образовывать соединения формулы (I) путем взаимодействия основного азота соединения формулы (I) с соответствующим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилоидид или бензилоид. Могут быть также использованы другие реагенты с легко отщепляемыми группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты.

Кватернизованный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Предпочтительный противоион может быть введен, используя ионообменные смолы (иониты).

Подразумевается, что Ν-оксидные формы заявляемых соединений включают соединения формулы (I), в которых один или несколько третичных атомов азота окислены в так называемый Ν-оксид.

Используемый ранее термин стереохимически изомерные формы охватывает все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I), и их Ν-оксиды, аддитивные соли, кватернизованные амины или физиологически функциональные производные. Если не оговорено иначе, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом указанные смеси включают в себя все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) и их Ν-оксидов, солей, сольватов или кватернизованных аминов, в основном свободную, т. е. ассоциированную меньше чем с

- 3 011300

10%, предпочтительно меньше чем 5%, в частности меньше чем 2% и наиболее предпочтительно меньше чем 1% других изомеров. В частности, стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию; заместители на бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- либо трансконфигурацию. Соединения, заключающие в себе двойные связи, могут иметь Е- или Ζ-стереохимию при указанной двойной связи. Подразумевается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) также не выходят за рамки объема данного изобретения.

Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в их таутомерных формах (например, кетоенольный таутомеризм). Подразумевается, что указанные формы, хотя они явно не указаны в вышеупомянутой формуле, входят в объем настоящего изобретения.

Термин соединения формулы (I), всякий раз при использовании в дальнейшем, как подразумевается, также включает их Ν-оксидные формы, их соли, их кватернизованные амины и их стереохимически изомерные формы. Особый интерес представляют собой те соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми.

Первый вариант настоящего изобретения представляет собой соединения формулы (I), где кольцо А представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил;

К¹ представляет собой водород; арил; формил; С_1-6алкилкарбонил; С_1-6алкил; С_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6алкил, замещенный формилом; С_1-6алкилкарбонил, С_1-6алкилоксикарбонил, С_1-6алкилкарбонилокси; или С_1-6алкилоксиС_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С_1-6алкилоксикарбо нилом;

Х₁ представляет собой прямую связь: -(СН₂)_п3- или -(СН₂)_п4-Х_1а-Х₁ь-;

при этом п3 означает целое число, равное 1, 2, 3 или 4; п4 означает целое число, равное 1 или 2;

Х_1а представляет собой О или ΝΚ⁵ и

Х_1ь представляет собой прямую связь или С_1-2алкил;

К² представляет собой С_3-7циклоалкил; фенил или 4-, 5-, 6-или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν; или радикал формулы

где -В-С- представляет собой бивалентный радикал формулы

-СН2-СН2-СН2-;	(ь-1)
-СН2-СН2-СН2-СН2-;	(ь-2)
-Х3-СН2-СН2-(СН2)п-;	(ь-3)
-Х3-СН2-(СН2)п-Х3-;	(ь-4)
-Х3-(СН2)п-СН=СН-,	(ь-5)

при этом Х₃ представляет собой О или ΝΚ⁵;

п означает целое число, равное 0, 1, 2 или 3; п' означает целое число, равное 0 или 1;

где указанный заместитель К², где это возможно, может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; гидрокси; С1_-6алкила, необязательно замещенного по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, карбоксила, С_1-4алкилокси, С1_-4алкилкарбонила, С1_-4алкилоксикарбонила, С1_-4алкилкарбонилокси, ΝΚ⁶Κ⁷, -С( О)-\К'1<⁷,

-\1<⁵-С(О')-\К'1<⁷, -8(=О)П1-К⁸ или -\К'⁵-8( О)„гК⁸; С2-6алкенила или С_2-6алкинила, каждый необязательно замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, карбоксила, С1_-4алкилкарбонила, С_1-4алкилоксикарбонила, С1_-4алкилкарбонилокси, ΝΚ⁶Κ⁷,

-\1<⁵-С( О)-\К'1<⁷, -8(=О)п1-К⁸ или -\1<⁵-8(О)„|-1<⁸; полигалогенС1-6алкила;

С1-6алкилокси, необязательно замещенного карбоксилом; полигалогенС1-6алкилокси; С1-6алкилтио; полигалогенС1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонила; С1-6алкилкарбонилокси, С1-6алкилкарбонила;

полигалогенС_1-6алкилкарбонила; циано; карбоксила; ΝΚ⁶Κ⁷; -С( О)-\К'1<⁷; -\1<⁵-С( О)-\К'1<⁷; ^К⁵-С(=О)-К⁵; -8(=О)п1-К⁸; -\К-8( О). -[П -8-0Ν; -\К'-С\ или

С1_-4 алкилокси,

-С(=О)-УК⁶К⁷, причем п2 означает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

Х₄ представляет собой О, ΝΚ⁵ или прямую связь;

Х₅ представляет собой О или ΝΚ⁵;

Х₂ представляет собой прямую связь; -ΝΚ^-1-; -О-; -С(=О)-; -С(=8)-; -8-; -8(-О)_п1-; -(СН₂)_п3- или -(СН2)п4-Х1а-Х1ь-;

К³ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, где указанный заместитель К³, где возможно, может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; гидрокси; С_1-6алкила, необязательно замещенного по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси,

- 4 011300 полигалогенС1_₆алкилтио; С1_₆алкилоксикарбонила; С1_₆алкилкарбонилокси; полигалогенС1_₆алкилкарбонила; циано; карбоксила; ΝΚ⁶Κ⁷; ^(=Ο)-ΝΚ⁶Κ⁷;

-ЫК⁵-С(=О)-К⁵; -8(=Ο)„1-Κ⁸; -ΝΚ⁵-8(=Ο)η1-Κ⁸; -8-СИ; -\К'-С\; или циано, карбоксила, С_1-4алкилокси, С_1-4алкилкарбонила, С_1-4алкилоксикарбонила, С_1-4алкилкарбонилокси, ΝΚ⁶Κ⁷, -Ο(=Ο)-ΝΚ⁶Κ⁷, -ΝΓ<⁵-ί.'(=Ο)-ΝΓ<Τ<⁷, -8(=О)„1-К⁸ или -ΝΚ⁵-8(=Ο)„1-Κ⁸; С^алкенила или

С_2-6алкинила, каждый необязательно замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, карбоксила, С_1-4алкилокси, С_1-4алкилкарбонила, С_1-4алкилоксикарбонила, С_1-4алкилкарбонилокси, ΝΒ⁶Β⁷, ^(=Ο)-ΝΚ.⁶Κ⁷, -ΝΚ⁵-Ο(=Ο)-ΝΚ⁶Κ⁷, -8(=Ο)„1-Κ⁸ или -ΝΚ⁵-8(=Ο)„1-Κ⁸;

полигалогенС1-6алкила; С1-6алкилокси, необязательно замещенного карбоксилом; полигалогенС1-6алкилокси; С1-6алкилтио;

С1-6алкилкарбонила; -ΝΚ⁵^(=Ο)-ΝΚ⁶Κ⁷; -(сн₂)_п2-хнсн₂)_п2/~2х₅ и в случае, когда К³ представляет собой насыщенный 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из Ο, 8 или Ν, указанный К³ может быть также замещен по крайней мере одной оксогруппой;

К⁴ представляет собой водород; галоген; гидрокси; С1-4алкил, необязательно замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, карбоксила, С1-4алкилокси, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилоксикарбонила, С1-4алкилкарбонилокси, ΝΚ⁹Κ¹⁰, -ί'(=Ο)-ΝΒ⁹Β¹⁰, -ΝΚ⁵^(=Ο)-ΝΚ⁹Κ¹⁰, -8(=Ο)η1-Κ¹¹ или -ΝΚ⁵-8(=Ο)η1-Κ¹¹; С2-4алкенил или С_2-4алкинил, каждый необязательно замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, карбоксила, С_1-4алкилокси, С_1-4алкилкарбонила, С_1-4алкилоксикарбонила, С_1-4алкилкарбонилокси, ΝΚ⁹Κ¹⁰, -ί'(=Ο)-ΝΒ.⁹Β.¹⁰, -ΝΚ⁵^(=Ο)-ΝΚ⁹Κ¹⁰, -8(=Ο)η1-Κ¹¹ или -ΝΚ⁵-8(=Ο)η1-Κ¹¹; полигалогенС1-залкил;

С1-4алкилокси, необязательно замещенный карбоксилом; полигалогенС1-3алкилокси; С1-4алкилтио; полигалогенС1-3алкилтио; С1-4алкилоксикарбонил; С1-4алкилкарбонилокси; С1-4алкилкарбонил; полигалогенС_1-4алкилкарбонил; нитро; циано; карбоксил; ΝΚ⁹Κ¹⁰; ^=Ο)-ΝΚ⁹Κ¹⁰; -ΝΚ⁵^(=Ο)-ΝΚ⁹Κ¹⁰; -ΝΚ⁵^(=Ο)-Κ⁵; -8(=Ο)η1-Κ¹¹; -ΝΚ⁵-8(=Ο)η1-Κ¹¹; -8-СИ; или -ИК5-СИ;

К⁵ представляет собой водород или С1-4алкил;

К⁶ и К⁷, каждый независимо, представляют собой водород; циано; С1-6алкилкарбонил; С1-4алкилоксиС1-4алкил; С1-4алкил, замещенный С1-4алкил-ИК⁵-; С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, С1.₄алкилокси, С1.₄алкилоксиС1.₄алкилокси, ΝΚ^6&Κ^7&, 1'(=Ο)ΝΙ<^9:1Ι<^7:1 или \—/ ³;

К^6а и К^7а, каждый независимо, представляют собой водород; С_1-4алкил или С_1-4алкилкарбонил;

К⁸ представляет собой С_1-4алкил, полигалогенС_1-4алкил или ΝΚ⁶Β⁷;

К⁹ и К¹⁰, каждый независимо, представляют собой водород; С_1-6алкил; циано; С_1-6алкилкарбонил; С_1-4алкилоксиС_1-4алкил или С_1-4алкил, замещенный С_1-4алкил-ИК⁵-;

К¹¹ представляет собой С_1-4алкил или ΝΚ⁹Β¹⁰;

η1 означает целое число, равное 1 или 2;

арил представляет собой фенил или фенил, замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила или полигалогенС_1-6алкилокси.

Вторым представляющим интерес вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где кольцо А представляет собой фенил;

К¹ представляет собой водород или С1-6алкил;

Х₁ представляет собой прямую связь или -(СН₂)_п3-;

К² представляет собой С_3-7циклоалкил; фенил; 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из Ο, 8 или Ν; бензоксазолил; или радикал формулы

(а-1) где -В-С- представляет собой бивалентный радикал формулы

-СН2-СН2-СН2-;(Ь-1)

-Х3-СН2-(СН2)п-Х3-;(Ь-4) <Η=Ν-Χ3-,(Ь-6) причем Х₃ представляет собой Ο или ΝΒ⁵;

η означает целое число, равное 1;

где указанный заместитель К², где возможно, может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, в частности 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена; С1-6алкила, необязательно замещенного по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, С1-4алкилокси, С1-4алкилоксиС1-4алкилокси, ΝΚ⁶Β⁷ или ^(^Ο^ΝΚ⁶^⁷; полигалогенС1-6алкила; С_1-6алкилокси, необязательно замещенного С_1-4алкилокси; С_1-6алкилтио; С_1-6алкилоксикарбонила; циано; арилтио; арилокси; арилкарбонила; νΕβ⁷; ^(^Ο^νΕβ⁷; ^(^Ο^ι-Β⁸ или имидазолила, необязательно замещенного С1-4алкилом;

Х₂ представляет собой прямую связь; -ΝΚ¹-; Ю-(СН2)п3-; ^(=Ο)-; -^=Ο)-ΝΚ⁵-^Η2)_η3-; -(СН₂)_п3- или

- 5 011300

-8(=Θ)_η1-ΝΚ⁵-(ΟΗ₂)_η3-ΝΚ⁵-;

Я³ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, где указанный заместитель Я³, где возможно, может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; гидрокси; С1-6алкила; NЯ⁶Я⁷; и в случае, когда Я³ представляет собой насыщенный или частично насыщенный 5или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, указанный Я³ может быть также замещен по крайней мере одной оксогруппой; в частности, Я³ представляет собой имидазолил, оксазолил, тиазолил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, морфолинил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, пиразинил или пиперазинил, где указанный заместитель Я³, где возможно, может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; гидрокси; С1-6алкила или NЯ⁶Я⁷; и в случае, когда Я³ представляет собой насыщенный или частично насыщенный 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, указанный Я³ может быть также замещен по крайней мере одной оксогруппой;

Я⁴ представляет собой водород; нитро или карбоксил;

Я⁵ представляет собой водород;

Я⁶ и Я⁷, каждый независимо, представляют собой водород; циано; С_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С_1-4алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил; С_3-7циклоалкилкарбонил; адамантанилкарбонил или С_1-6алкил;

Я⁸ представляет собой Ν0⁷ η1 означает целое число, равное 2;

арил представляет собой фенил.

Третий представляющий интерес вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединения формулы (I), где заместитель Х₂-Я³ связан с кольцом А в мета-положении относительно линкера NЯ¹.

Четвертый представляющий интерес вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединения формулы (I), где заместитель Х₂-Я³ связан с кольцом А в пара-положении относительно линкера NЯ¹.

Пятый представляющий интерес вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединения формулы (I), где заместитель Я⁴ связан с кольцом А в пара-положении относительно линкера ΝΚ.¹.

Шестой представляющий интерес вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединения формулы (I), где заместитель -Х₁-Я² является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями, в частности заместитель Я² является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, и, в особенности, где заместитель -Х1-Я² замещен 1 заместителем, и предпочтительно указанный заместитель расположен в мета- или пара-положении по сравнению со связью заместителя -Х1-Я² с азотом части триазола триазолпиримидиновой циклической структуры.

Седьмой представляющий интерес вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединения формулы (I), где заместитель Я³ является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями, в частности заместитель Я³ является незамещенным или замещен 1 заместителем.

Восьмой представляющий интерес вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединения формулы (I), где заместитель Я³ является необязательно замещенным насыщенным 5или 6-членным моноциклическим гетероциклом, содержащим по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν; более предпочтительно заместитель Я³ представляет собой необязательно замещенный насыщенный 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν; наиболее предпочтительно заместитель Я³ представляет собой пиперазинил.

Девятый представляющий интерес вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединения формулы (I), где Я³ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, или 9- или 10-членный бициклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, где указанный заместитель Я³, где возможно, может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; гидрокси; С1-6алкила, необязательно замещенного по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, карбоксила, С1-4алкилокси, С1-4алкилоксиС1-4алкилокси, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилоксикарбонила, С1-4алкилкарбонилокси, ХК.⁶Я⁷, -С(=О)-ХЯ⁶Я⁷, -ΝΒ⁵-ί.’(=Ο)-ΝΒ⁶Κ⁷. -8(=О)п1-Я⁸ или -ХК.⁵-8(=О)п1-Я⁸; С2-6алкенила или С_2-6алкинила, каждый необязательно замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, карбоксила, С_1-4алкилокси, С_1-4алкилкарбонила, С_1-4алкилоксикарбонила, С_1-4алкилкарбонилокси, ХЯ⁶Я⁷, -С(=О)-ЛЯ⁶Я⁷, -ХК.⁵-С(=О)-НЯ⁶Я⁷, -8(=О)п1-Я⁸ или -ХК.⁵-8(=О)п1-Я⁸; полигалогенС_1-6алкила; С_1-6алкилокси, необязательно замещенного по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, карбоксила, С_1-4алкилокси, С_1-4алкилкарбонила, С_1-4алкилоксикарбонила, С_1-4алкилкарбонилокси, ХК.⁶Я⁷, -С(=О)-ЛЯ⁶Я⁷, -Х^-СрОуМК.⁶^⁷, -8(=О)п1-Я⁸ или -\Я'-8( О). -|С; полигалогенС1-6алкилокси;

- 6 011300

С_1-6алкилтио; иолигалогенС1_балкилтио; С_1-6алкилоксикарбонила; С_1-6алкилкарбонилокси; С_1-6алкилкарбонила; иолигалогенС_1-6алкилкарбонила; циано; карбоксила; ΝΚΚ⁷; -С(=О)-ИК⁶В⁷; -ХК⁵-С(=О)-ХК⁶В⁷; -ХВ⁵-С(==О)-В⁵; -8(=О)п1-В⁸; -ΝΚ⁵-8(=Ο)η1-Β⁸; -8-€Ν; -\В'-С\; и в случае, когда В³ представляет собой насыщенный или частично насыщенный 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, указанный В³ может быть также замещен по крайней мере одной оксогруппой.

Десятый представляющий интерес вариант настоящего изобретения представляет собой соединения формулы (I), где кольцо А представляет собой фенил;

В¹ представляет собой водород;

Х₁ представляет собой прямую связь или -(СН₂)_п3-;

В² представляет собой инданил; 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксанил; фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый независимо выбранный из С1-6алкила, который может быть необязательно замещен гидрокси, циано, С1-4алкилокси, С1-4алкилоксиС1-4алкилокси, ΝΒ⁶Β⁷ или -С(=Ο)-NВ⁶В⁷, где указанный С1-6алкил представляет собой предпочтительно метил; С_1-6алкилокси, в частности метокси; галоген, в частности фтор; полигалогенС_1-6алкил, в частности трифторметил; циано; ΝΒ⁶Β⁷; -С(=О)-ЫВ⁶В⁷; или -8(=О)п1-В⁸;

Х₂ представляет прямую связь; -ИВ¹-; -О-(СН2)п3-; -С(=О)-; -С(=О) С-ИВ⁵-(СН2)_п3-; или -(СН₂)_п3-;

В³ представляет собой тетразолил; пиперазинил; имидазолил; оксазолил; пиримидинил; тиазолил; триазолил; пиридил; пиперидинил; пиразинил; пиразолил; морфолинил; и эти указанные циклы, представляющие собой В³, могут быть необязательно замещены одним заместителем, выбранным из С_1-6алкила, в частности метила; ХВ⁶В⁷; гидрокси; галогена; и в случае, когда В³ представляет собой насыщенную или частично насыщенную циклическую структуру, указанный В³ может быть также замещен по крайней мере одной оксогруппой;

В⁴ представляет собой водород;

В⁶ и В⁷, каждый независимо, представляют собой водород; циано; С_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С_1-4алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил; С_3-7циклоалкилкарбонил; или С_1-6алкил;

В⁸ представляет собой ХВ⁶В⁷.

Одиннадцатый представляющий интерес вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединения формулы (I), где кольцо А представляет собой фенил;

В¹ представляет собой водород;

Х1 представляет собой прямую связь или -(СН2)п3-;

В² представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, и этот каждый заместитель независимо выбран из С_1-6алкила, который может быть необязательно замещенным гидрокси или циано, где указанный С_1-6алкил представляет собой предпочтительно метил; галоген, в частности фтор; С(=О) Ш'В⁷

Х₂ представляет собой прямую связь;

В³ представляет собой тетразолил; имидазолил; оксазолил; пиримидинил; морфолинил; и эти указанные циклы, представляющие собой В³, могут быть необязательно замещенными одним заместителем, выбранным из С_1-6алкила, в частности метила; или ХВ⁶В⁷;

В⁴ представляет собой водород;

В⁶ и В⁷, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-6алкилкарбонил.

Двенадцатый представляющий интерес вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединения формулы (I), где кольцо А представляет собой фенил;

В¹ представляет собой водород;

Х₁ представляет собой прямую связь;

В² представляет собой 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксанил или фенил, замещенный 1 заместителем, выбранным из галогена, в частности фтором; или С_1-6алкил, замещенный гидрокси, циано, С_1-4алкилокси, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилокси или ХВ⁶В⁷;

Х₂ представляет собой прямую связь; -ХВ¹-; -О-(СН2)п3-; -С(=О)-; -С(=О)-ХВ⁵-(СН2)_п3- или -(СН₂)_п3-;

В³ представляет собой тетразолил; пиперазинил; имидазолил; оксазолил; пиримидинил; морфолинил или пиперидинил; и эти указанные циклы, представляющие собой В³, могут быть необязательно замещенными одним заместителем, выбранным из С_1-6алкила, в частности метилом; ΝΕΑ; или гидрокси;

В⁴ представляет собой водород;

В⁶ и В⁷, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-6алкилкарбонил.

Тринадцатый представляющий интерес вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы А, где Х₁ представляет собой прямую связь.

Четырнадцатый представляющий интерес вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединения формулы (I), где В² представляет собой фенил; 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν; бензок

- 7 011300 сазолил или радикал формулы

где указанный К² может быть необязательно замещенным, как определено выше.

Пятнадцатый представляющий интерес вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединения формулы (I), где К² представляет собой С3-7циклоалкил; фенил; 4-, 5-, 6-или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν; бензоксазолил или радикал формулы (а-1), где указанный заместитель К² является замещенным по крайней мере одним заместителем, выбранным из С1-6алкила, замещенного ΝΚ⁶Κ⁷; С2-6алкенила или С2-6алкинила, каждый замещенный ΝΚ⁶Κ⁷; полигалогенС1-6алкила, замещенного ΝΚ⁶Κ⁷; С1-6алкилокси, замещенного ΝΚ⁶Κ⁷; полигалогенС1-6алкилокси, замещенного ΝΚ⁶Κ⁷; или ΝΚ⁶Κ⁷.

Шестнадцатым представляющим интерес вариантом воплощения настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где К² представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, или 9- или 10-членный бициклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, где указанный заместитель К³ является замещенным по крайней мере одним заместителем, выбранным из С1-6алкила, замещенного ПК⁶К⁷; С2-6алкенила или С_2-6алкинила, каждый замещенный ΝΕ⁶^; С_1-6алкилокси, замещенного ПК⁶К⁷; или ПК⁶К⁷.

Семнадцатый представляющий интерес вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I), где К² представляет собой С3-7циклоалкил; фенил; 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν; бензоксазолил или радикал формулы (а-1), где указанный заместитель К² является замещенным по крайней мере одним заместителем, выбранным из С1-6алкила, замещенного ПК⁶К⁷; С2-6алкенила или С2-6алкинила, каждый замещенный ПК⁶К⁷; полигалогенС1-6алкила, замещенного ПК⁶К⁷; С1-6алкилокси, замещенного ПК⁶К⁷; полигалогенС1-6алкилокси, замещенного ПК⁶К⁷; или ПК⁶К⁷; и где К³ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, или 9- или 10-членный бициклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, где указанный заместитель К³ является замещенным по крайней мере одним заместителем, выбранным из С1-6алкила, замещенного ПК⁶К⁷; С2-6алкенила или С_2-6алкинила, каждый замещенный ПК⁶К⁷; С_1-6алкилокси, замещенного ПК⁶К⁷; или ΝΕ⁶^.

Восемнадцатый представляющий интерес вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I), где К¹ представляет собой водород.

Девятнадцатый представляющий интерес вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I), где К² представляет собой С3-7циклоалкил; фенил; 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν; бензоксазолил или радикал формулы (а-1), и этот указанный заместитель К² является замещенным по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, в частности по крайней мере одним атомом фтора; полигалогенС1-6алкила, в частности С_1-6алкила, замещенного одним-тремя атомами фтора, необязательно замещенного по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, карбоксила, С_1-4алкилокси, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилокси, С_1-4алкилкарбонила, С_1-4алкилоксикарбонила, С_1-4алкилкарбонилокси, ПК⁶К⁷, -С(=О)-ПК⁶К⁷, -ПК⁵-С(=О)-ПК⁶К⁷, -8(=О)_п1-К⁸ или

-ЛК⁵-8(=О)п1-К⁸; полигалогенС1-6алкилокси, в частности С_1-6алкилокси, замещенного одним-тремя атомами фтора, необязательно замещенного по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, карбоксила, С_1-4алкилокси, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилокси, С_1-4алкилкарбонила, С_1-4алкилоксикарбонила, С_1-4алкилкарбонилокси, ПК⁶К⁷, -С(=О)-ПК⁶К⁷, -ПК⁵-С(=О)-ПК⁶К⁷, -8(=О)_п1-К⁸ или

-ПК⁵-8(=О)п1-К⁸.

Двадцатый представляющий интерес вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой те соединения формулы (I), где Х₁-К² представляет собой 3-фторфенил или 4-фторфенил.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения 17, 3, 24, 14, 65, 33, 22, 35, 9, 23, 1, 32, 52, 30, 21, 2, 29, 26, 128, 151, 73, 145, 117, 115, 138, 76, 125, 84, 152, 86, 108, 112, 80, 94, 7, 31, 20, 27, 28, 96, 97, 87, 85, перечисленные в табл. 1-5, их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, их кватернизованные амины и стереохимически изомерные формы.

Более предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения 7, 31, 20, 27, 28, 96, 97, 87, 85, перечисленные в табл. 1-5, их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, их кватернизованные амины и стереохимически изомерные формы.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения 36, 66, 28, 96, 115, 138, 114, 84, 87, 88, 112, 78, 79, 80, 104, 106, 143, перечисленные в табл. 1-5, их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, их кватернизованные амины и стереохимически изомерные формы.

Соединения формулы (I) могут быть получены циклизацией промежуточного соединения формулы (II) в присутствии нитритной соли, такой как, например, NаNО₂, подходящего растворителя, такого как,

- 8 011300 например, вода, и подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота и/или уксусная кислота и т.п.

(I)

Вышеприведенная реакция может быть также использована для получения соединений формулы (I), где К⁴ представляет собой либо водород, либо нитро, и эти указанные соединения, представляемые формулой (1-а) и (Ι-Ь), получают из промежуточного соединения формулы (II), где К⁴ представляет собой водород, и это указанное промежуточное соединение представлено формулой (ΙΙ-а)

(1-Ь)

Вышеприведенная реакция может быть также использована для получения соединения формулы (I), где К² представляет собой фенильное кольцо, замещенное аминокарбонилом, и это указанное соединение, представленное формулой (Ве), получают из промежуточного соединения (II), в котором К² представляет фенильное кольцо, замещенное частью имидазола, и это указанное промежуточное соединение представлено ниже формулой (П-Ь)

(1-с) (П-Ь)

Кроме того, соединения формулы (I) можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, (С11₃)₂\-С( 0)11, диметилсульфоксид, СН₃-О-СН₂-СН₂-ОН, спирт, например 2-пропанол и т.п., необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтанамин, \а11 или 2,6-диметилпиридин

(IV) (I) (Ш)

Соединения формулы (I) можно также получить взаимодействием промежуточного соединения (III') с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, (СН₃)₂№С(=О)Н, диметилсульфоксид, СН₃-О-СН₂-СН₂-ОН, спирт, например 2-пропанол и т. п., необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтанамин, ΝαΙΙ или 2,6-диметилпиридин

- 9 011300

В двух вышеприведенных реакциях полученное соединение формулы (I) может быть выделено и, при необходимости, очищено согласно методам, общеизвестным в данной области техники, таким как, например, экстракция, кристаллизация, дистилляция, растирание и хроматография. В случае, когда соединение формулы (I) кристаллизуется, его можно выделить фильтрованием. В противном случае кристаллизацию можно вызвать добавлением соответствующего растворителя, такого как, например, вода; ацетонитрил; спирт, такой как, например, метанол; и комбинаций указанных растворителей. Альтернативно, реакционную смесь можно также упарить досуха с последующей очисткой остатка методом хроматографии (например, ВЭЖХ с обращенной фазой, флэш-хроматография и т.п.). Реакционная смесь может быть также подвергнута очистке хроматографией без предварительного выпаривания растворителя. Кроме того, соединение формулы (I) можно выделить выпариванием растворителя с последующей перекристаллизацией в подходящем растворителе, таком как, например, вода; ацетонитрил; спирт, такой как, например, метанол; и комбинациях из указанных растворителей. Специалисту в данной области очевидно, какой метод должен быть использован, какой растворитель является наиболее подходящим для использования или это является результатом общепринятого (рутинного) экспериментирования с целью нахождения наиболее подходящего способа выделения.

Соединения формулы (I), где Х₂-К³ представляет собой

где К^ь представляет собой водород, С1-4алкил или циано и К^с представляет собой водород или С1-4алкил.

Эти указанные соединения, представленные формулой (Кб), можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (XV) с промежуточным соединением формулы (XVI) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, СН₃-СН₂-О-СН₂-СН₂-ОН, и подходящей соли, та-

в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, представленные формулой (Ке), можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (XV) с гидразином

СН3-СН2-О-СН2-СН2-ОН

В этом и нижеследующих получениях соединений продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, если необходимо, дополнительно очищены методами, общеизвестными в данной

- 10 011300 области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, дистилляция, растирание и хроматография.

Кроме того, соединения формулы (I) можно получить путем превращения соединений формулы (I) друг в друга согласно известным в данной области реакциям трансформации групп.

Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие Ν-оксидные формы, следуя общеизвестным способам превращения тривалентного азота в его Ν-оксидную форму. Указанная реакция Ν-окисления может быть, как правило, осуществлена взаимодействием исходного продукта формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты (надкислоты), такие как, например, бензолкарбопероксовая кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксовая кислота, например 3-хлорпероксибензойная кислота, пероксиалкановые кислоты, например пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид.

Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси из вышеуказанных растворителей.

Соединения формулы (I), где Я² представляет собой циклическую систему, замещенную галогеном, например бромом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где указанный заместитель Я² является незамещенным, в присутствии Н₂ и в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на углероде, подходящего каталитического яда, такого как, например, раствор тиофена, подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), где Я² замещен галогеном, можно также превратить в соединение формулы (I), где Я² замещен С1-6алкилтио, взаимодействием с реагентом формулы щелочной металл^{+ -}8-С1-6алкил, например Να' ^-8-С1-6алкил, в присутствии подходящего растворителя, такого как Ν,Ν-диметилсульфоксид. Последние соединения могут быть далее превращены в соединение формулы (I), где Я² замещен С1-6алкил-8(=О)-, реакцией с подходящим окислителем, таким как пероксид, например 3-хлорпероксибензойная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например этанол.

Соединения формулы (I), где Я³ и/или Я² замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где Я³ и/или Я² замещен С_1-6алкилокси, реакцией с алкоголятной солью, такой как, например, Ь1ОС_1-6алкил, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например метанол.

Соединения формулы (I), где Я³ и/или Я² замещен галогеном, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где Я³ и/или Я² замещен гидрокси, реакцией с подходящим карбоксилатом, например ацетатом натрия, в подходящем инертном к протеканию реакции растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилсульфоксид, с последующей обработкой полученного реакционного продукта подходящим основанием, таким как пиридин. Соединения формулы (I), где Я³ и/или Я² замещен хлором, могут быть превращены в соединение формулы (I), где Я³ и/или Я² замещен фтором, реакцией с подходящей фторидной солью, такой как, например, фторид калия, в присутствии подходящего растворителя, например сульфолан.

Соединения формулы (I), где Я³ и/или Я² замещен С1-4алкилоксиС1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где Я³ и/или Я² замещен гидроксиС1-6алкилом, путем деалкилирования простого эфира в присутствии подходящего деалкилирующего агента, такого как, например, трибромборан, и подходящего растворителя, такого как метиленхлорид.

Соединения формулы (I), где Я³ и/или Я² замещен С1-6алкилоксикарбонилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где Я³ и/или Я² замещен аминокарбонилом или моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонилом, реакцией с подходящим агентом, таким как аммиак, ПН₂(С_1-6алкил), Л1СН₃|П(С_1-6алкил)₂]С1, необязательно в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота, и в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например метанол; тетрагидрофуран; Ν,Ν-диизопропилэтан.

Соединения формулы (I), где Я³ и/или Я² замещен С_1-6алкилоксикарбонилом, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где Я³ и/или Я² замещен карбоксилом, реакцией с подходящим основанием, таким как, например, гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или Ν,Ν-диметилсульфоксид.

Соединения формулы (I), где Я² является незамещенным, могут быть превращены в соединение, где Я² является замещенным галогеном, реакцией с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, Вг₂ или 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2,2,2]октан-бис-[тетрафторборат], в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран, вода, ацетонитрил, хлороформ, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как Ν,Ν-диэтилэтанамин.

Соединения формулы (I), где Я³ и/или Я² является замещенным С1-6алкилоксикарбонилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где Я³ и/или Я² замещен гидроксиметилом, путем реакции с подходящим восстановителем, таким как, например, Ь1Л1Н4.

- 11 011300

Соединения формулы (I), где В³ и/или В² является замещенным ΝΗ2, могут быть превращены в соединение формулы (I), где В³ и/или В² является замещенным ΝΗ-8(=Ο)2-ΝΒ⁶Β⁷, путем реакции с ^ι-8(-Ο)2-ΝΒ⁶Β⁷, где ^'1 представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, атом галогена, например хлор, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид, и подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтилэтанамин.

Соединения формулы (I), где В³ и/или В² замещен МН-С(=О)-С1-6алкилом, НЧ-С(=О)-О-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным МН-С(=О)-С1-6алкилом или МН-С(=О)-О-С1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где В³ и/или В² замещен ΝΗ2 или С_1-6алкилом, замещенным ΝΗ₂, реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, Ηί,Ί. в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или спирт, например этанол, метоксиэтанол, 2-пропанол.

Соединения формулы (I), где В³ и/или В² является замещенным МИ-З^О^-В⁸, могут быть превращены в соединение формулы (I), где В³ и/или В² является замещенным Н(С2-4алкенил)-3(=О)п1-В⁸, путем реакции с С2-4алкенил-^₁, где ^₁ представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., в присутствии ΝαΗ и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид.

Соединения формулы (I), где В³ и/или В² является замещенным ΝΗ2 или С1-6алкилом, замещенным ΝΗ2, могут быть превращены в соединение формулы (I), где В³ и/или В² является замещенным Ν (СЫ2)₂ или С_1-6алкилом, замещенным Ν^Η₃)₂, восстановительным алкилированием [-О-СЫ₂-]_П в присутствии Η₂, подходящего катализатора, такого как, например, палладий на углероде, подходящего каталитического яда, такого как, например, раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.

Соединения формулы (I), где В¹ представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), где В¹ представляет собой этил, реакцией с Ν,Ν-диэтиламином в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид.

Соединения формулы (I), где В² и/или В³ является замещенным С(=О)-С_1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где В² и/или В³ замещен С^О^^С^к, путем реакции с Ν,Ν-диметилформамидом.

Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений в настоящем изобретении могут состоять из смеси стереохимически изомерных форм. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений можно получить посредством применения известных в данной области методов. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация, или хроматографическими методами, такими как, например, противоточное распределение, жидкостная хроматография и т.п. методы. Энантиомеры можно получить из рацемических смесей, сначала превращая указанные рацемические смеси с помощью подходящих разделяющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем разделяя указанные смеси диастереомерных солей или соединений физическими методами путем, например, селективной кристаллизации или хроматографическими методами, например с помощью жидкостной хроматографии, и т. п. методами; и, наконец, превращая указанные разделенные диастереомерные соли или соединения в соответствующие энантиомеры. Кроме того, чистые стереохимически изомерные формы можно получить из чистых стереохимически изомерных форм подходящих промежуточных соединений и исходных продуктов при условии, что происходящие реакции протекают стереоспецифически.

Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной (неподвижной) фазы.

Некоторые из промежуточных соединений и исходных продуктов представляют собой известные соединения и могут быть коммерчески доступными или их можно получить в соответствии с известными в данной области способами.

Промежуточные соединения формулы (II) можно получить путем восстановления промежуточного соединения формулы (V) подходящим восстановителем, таким как, например, Н₂, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, платина на углероде или палладий на углероде, необязательно в присутствии подходящего каталитического яда, такого как, например, раствор тиофена, необязательно в присутствии ΝΗ2-ΝΗ2, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид или подходящего спирта, такого как, например, метанол, этанол и т.п., и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтилэтанамин

- 12 011300

Промежуточные соединения формулы (V) можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (VI), где V представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и т.п., с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид или спирт, например этанол и

Промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VIII), где \Х'₂ представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и т.п., с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтанамин или Ν,Ν-диэтилэтанамин, и необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид, 1,4-диоксан

Промежуточные соединения формулы (V), где Κ²-Χ₁-ΝΗ- и часть представляют собой один и тот же заместитель, который представлен формулой Κ^α-ΝΗ-, и эти указанные промежуточные соединения представлены ниже формулой (\^;-а'), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IX), где \Х'2 такой, как определено выше, с Κ^α-ΝΗ2 в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид или СН₂С1₂

Промежуточные соединения формулы (V) могут быть также получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (VII) и промежуточным соединением формулы (IX) в присутствии подходящего такого как, например, растворителя,

- 13 011300

Промежуточные соединения формулы (VI), где ^₁ представляет собой хлор, и эти указанные промежуточные соединения представлены ниже формулой (νΐ-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (X) с РОС1₃

^(Х) (νΐ-а)

Промежуточные соединения формулы (X) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (XI), где представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например, хлор, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран и вода, или СН₃-О-(СН₂)₂-ОН, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтанамин

(IV) (X)

Промежуточные соединения формулы (IV), где В¹ представляет собой водород, и эти указанные промежуточные соединения представлены ниже формулой ЦУ-а), можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы ЦУ-Ь) с подходящим восстановителем, таким как, например, Н₂, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, платина на углероде или палладий на углероде, необязательно подходящего каталитического яда, такого как, например, раствор тиофена, подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид или подходящего спирта, такого как, например, метанол, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтилэтанамин

^(1У’^Ь> (1У-а)

Промежуточные соединения формулы ЦУ-Ь), где Х₂ представляет собой прямую связь и В³ представляет собой нД к и эти указанные промежуточные соединения представлены ниже формулой (ЧУ-Ь-Г), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (ГУ-с) с СН₃О-С(=О)-NН-NН₂, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол и т.п., и подходящего алкого-

Промежуточные соединения формулы (ГУ-Ь), где Х₂ представляет собой -8(=О)_η1-NΒ⁵-(СН₂)_η3-, и эти промежуточные соединения представлены ниже формулой ЦУ-Ь-2), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы ЦУ-б), где такой, как определен выше, с промежуточным соединением формулы (XIX) в присутствии подходящего основания, такого как, например, ΝαΙ 1СО₃, и подходящего растворителя, такого как, например, вода и спирт, например 2-пропанола и т.п.

- 14 011300

Промежуточные соединения формулы (IV), где Х₂ представляет собой NЯ¹, и эти указанные промежуточные соединения представлены ниже формулой (I\'-е), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XX) с промежуточным соединением формулы (XXI), где \\'₄ представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор, в присутствии СаО и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Промежуточные соединения формулы (VIII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VII) с промежуточным соединением формулы (IX) в присутствии подходящего растворителя, такого как, 1,4-диоксан, и необязательно Ν,Ν-диизопропилэтанамин например, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид, СН₂С1₂ или в присутствии подходящего основания, такого как, например,

Промежуточные соединения формулы (VII) можно получить путем восстановления промежуточного соединения формулы (νΠ-а) в присутствии Ре и раствора хлорида аммония

Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XII) с подходящим окислителем, таким как, например, КМпО₄, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода, и подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота. Альтернативным подходящим окислителем является мета-хлорпербензойная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, СН₂С1₂ и спирт, например метанол и т.п., необязательно в присутствии морфолинометилполистирол НР смолы и тил)триметиламмония смолы бикарбоната (полистирилме-

Промежуточные соединения формулы (III), где Я² замещен С1-6алкилом, замещенным NЯ⁶Η, и эти указанные промежуточные соединения представлены ниже формулой (Ш-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XII), где Я² замещен С1-6алкилом, замещенным ΝΗ₂, и это указанное промежуточное соединение представлено ниже формулой (ХП-а), с промежуточным соединением формулы (XXII), где \\'₅ представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор, в присутствии подходящего окислителя, такого как, например, мета-хлорпербензойная кислота, подходящего растворителя, такого как, например, СН₂С1₂ и спирт, например метанол и т.п., необязательно в присутствии морфолинометилполистирол НЬ смолы и смолы бикарбоната (полистирилметил)триметиламмония

- 15 011300

Промежуточные соединения формулы (XII) можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (XIII) с нитритной солью, такой как NаNО2, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода, и подходящей кислоты, такой как, например, 6н. или 1н. хлористоводородная кислота и/или уксусная кислота и т.п.

Промежуточные соединения формулы ^П-а) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы ^П-Ь) с подходящей кислотой, такой как, например, НС1 и т.п., в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода

Промежуточные соединения формулы (XIII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XIV) с подходящим восстановителем, таким как, например, Н₂, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, платина на углероде или палладий на углероде, необязательно подходящего каталитического яда, такого как, например, раствор тиофена, подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид или подходящего спирта, такого как, например, метанол, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтилэтанамин ί

Ϊ¹

N

Н

ΝΟ₂

(XIV)

Промежуточные соединения формулы (XIV) можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (VIII) в присутствии Ха5-СН₃ в воде ν₂

Промежуточные соединения формулы (XIV) можно также получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (IX) с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии ХаСНАН и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид

- 16 011300

Промежуточные соединения формулы (ХУ) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (ХУ11) с Ν,Ν-диметилформамидом (ΌΜΕ) в присутствии подходящего основания, такого как, например, диэтиламин

Промежуточные соединения формулы (ХУ), где К¹ представляет собой этил, и эти указанные промежуточные соединения представлены ниже формулой (ХУ-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (ХУ), где К¹ представляет собой водород, и это промежуточное соединение представлено ниже формулой (ХУ-Ь), в присутствии Ν,Ν-диэтилэтанамина, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид

(χν-Ь)

(ХУ-а)

Промежуточные соединения формулы (ХУ11) можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (ХУ111) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид, СН₃-О-СН₂-СН₂-ОН или (СН₃)^-С(=О)Н в присутствии ΝαΙ I

Промежуточные соединения формулы (III') могут быть получены путем циклизации промежуточного соединения формулы (ХХШ) в присутствии нитритной соли, такой как, например, NаNО₂, подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота, например, 6н. НС1 или 1н. НС1, и/или уксусная кислота и т.п., и необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода

Промежуточные соединения формулы (ХХШ) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (ХХ^) с подходящим восстановителем, таким как, например, Н₂, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, платина на углероде, в присутствии подходящего каталитического яда, такого как, например, раствор тиофена, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид, или подходяще- 17 011300 го спирта, такого как, например, метанол, этанол и т.п., и в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтилэтанамин

Промежуточные соединения формулы (XXIV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VII) с промежуточным соединением формулы (IX), где А₂ представляет собой галоген, и это указанное промежуточное соединение представлено ниже формулой (ЕХ-а), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, и подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диметилбензоламин

Соединения формулы (I) ингибируют киназу гликогенсинтазы-3 (С8К-3), в частности киназу гликогенсинтазы-3а (С8К-3а) и/или киназу гликогенсинтазы-3 β (Ο8Κ-3β). Указанные соединения являются селективными ингибиторами киназы гликогенсинтазы-3. Конкретные ингибирующие соединения являются превосходными терапевтическими средствами, поскольку они характеризуются более высокой эффективностью и более низкой токсичностью благодаря своей селективности.

Синонимами С8К-3 являются τ-протеинкиназа I (ТРК I), РА (фактор А) киназа, киназа РА и киназа АТР-цитрат-лиазы (АСЬК).

Киназа гликогенсинтазы-3 (С8К-3), которая существует в двух изоформах, как уже заявлено выше, т.е. С8К-3а и Ο8Κ-3β, представляет собой пролиннаправленную серин/треониновую киназу, первоначально идентифицированную как фермент, который фосфорилирует гликогенсинтазу. Однако было показано, что С8К-3 фосфорилирует многие белки ίη νίίΓΟ, такие как гликогенсинтаза, ингибитор 1-2 фосфатазы, субъединица типа-П сАМР-зависимой протеинкиназы, С-субъединица фосфатазы-1, АТР-цитрат-лиаза, ацетилкофермент А-карбоксилаза, основной миелиновый белок; белок, ассоциируемый с микроканальцами; белок нейрофиламента, акцепторная молекула клеток Ν-САМ, рецептор фактора роста нервов, фактор транскрипции с-1ип, фактор транскрипции 1ипО, фактор транскрипции с-МуЬ, фактор транскрипции с-Мус, фактор транскрипции Ь-Мус, супрессорный белок аденоматозной полипозной кишечной опухоли, τ-белок и β-катенин.

Вышеуказанное многообразие белков, которые могут быть фосфорилированы С8К-3, подразумевает участие С8К-3 в разнообразных метаболических и регуляторных процессах, происходящих в клетках.

Поэтому ингибиторы С8К-3 могут быть использованы для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных через активность С8К-3, таких как диабет, болезнь Альцгеймера, боль, в частности нейропатическая боль. Ингибиторы С8К-3 могут быть также использованы для ингибирования подвижности сперматозоидов и поэтому могут быть использованы в качестве контрацептивов для мужчин. В частности, соединения по данному изобретению используют для профилактики или лечения болезни Альцгеймера; диабета, в основном диабета типа 2 (инсулиннезависимый диабет); биполярных расстройств; рака; боли, в особенности нейропатической боли; депрессии; воспалительных заболеваний. В особенности, соединения по данному изобретению являются полезными для профилактики или лечения диабета, в основном диабета типа 2 (инсулиннезависимого диабета); боли, особенно нейропатической боли; депрессии; воспалительных заболеваний.

Основными нейропатологическими признаками болезни Альцгеймера являются потеря нейронов, отложение амилоидных волокон и конъюгированных спиралевидных филаментов (РНЕ) или нейрофибриллярных сплетений (ΝΡΤ). Образование сплетений, по-видимому, является следствием накопления аномально фосфорилированного τ-белка. Это аномальное фосфорилирование дестабилизирует цитоскелет нейронов, что ведет к нарушению (снижению) аксонального транспорта, недостаточности функционирования и, в конечном счете, гибели нейронов. Как было показано, между плотностью нейрофибриллярных сплетений и длительностью и серьезностью заболевания Альцгеймера существует соответствие. Снижение степени τ-фосфорилирования может обусловливать нейрозащиту и может предотвратить развитие или способствовать лечению болезни Альцгеймера или может замедлить прогрессирование заболевания. Как было упомянуто выше, С8К-3 фосфорилирует τ-белок. Поэтому соединения, имеющие ингибирующую активность в отношении С8К-3, могут быть полезными для профилактики или лечения

- 18 011300 болезни Альцгеймера.

Инсулин регулирует накопление полисахаридов и синтез гликогена. Стадия, лимитирующая скорость синтеза гликогена, катализируется ферментом, гликогенсинтазой. Считают, что гликогенсинтаза ингибируется фосфорилированием и что инсулин стимулирует гликогенсинтазу, вызывая тем самым снижение фосфорилирования этого фермента. Таким образом, чтобы активировать гликогенсинтазу, инсулин должен либо активировать фосфатазы, либо ингибировать киназы, либо и то и другое.

Считают, что гликогенсинтаза является субстратом для киназы гликогенсинтазы-3 и что инсулин инактивирует С8К-3, способствуя тем самым дефосфорилированию гликогенсинтазы.

Помимо роли С8К-3 в инсулин-индуцируемом синтезе гликогена, С8К-3 может также играть роль в инсулинорезистентности. Считают, что фосфорилирование С8К-3-зависимого инсулин-рецепторного субстрата-1 способствует инсулинорезистентности.

Поэтому ингибирование С8К-3 может привести к увеличению депонирования гликогена и сопутствующему снижению уровня глюкозы в крови, имитируя тем самым гипогликемический эффект инсулина. Ингибирование С8К-3 обеспечивает альтернативную терапию, позволяющую регулировать инсулинорезистентность, обычно наблюдаемую при инсулиннезависимом сахарном диабете и ожирении. Ингибиторы С8К-3 могут таким образом обеспечить новый способ терапевтического воздействия на диабет типа 1 и типа 2.

Ингибиторы С8К-3 могут быть также предназначены для использования для профилактики или лечения боли, в особенности нейропатической боли.

После аксотомии или повреждения в результате хронического сдавливания нервные клетки (нейроны) погибают в результате апоптоза, и морфологические изменения коррелируют с началом гипералгезии и/или аллодинии.

Индуцирование апоптоза, вероятно, инициировано снижением доставки нейротрофических факторов, поскольку временная потеря нейронов (период действия нейронной утраты) позитивно изменяется при введении нейротрофинов. С8К. как было показано, вовлечена в инициирование каскада апоптоза и изъятие трофических факторов стимулирует С8К-3 путь апоптоза.

С учетом вышеизложенного ингибиторы С8К-3 могли бы ослабить сигналы или даже предотвратить уровни нейропатической боли.

Благодаря своим ингибирующим свойствам в отношении С8К-3, соединения формулы (I), их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, кватернизованные амины и их стереохимически изомерные формы являются полезными для предотвращения или лечения С8К-3-опосредованных заболеваний, таких как биполярное расстройство (в частности, маниакальная депрессия), диабет, болезнь Альцгеймера, лейко(цито)пения, ΡΤΌΡ-17 (лобно-височная деменция, ассоциируемая с болезнью Паркинсона), кортико-базальная дегенерация, прогрессирующий надъядерный паралич, множественная системная атрофия, болезнь Пика, болезнь Ниманна-Пика типа С, деменция РидШзйеа, дименция, связанная с образованием только нейрофибриллярных сплетений; деменция, связанная с образованием нейрофибриллярных сплетений и кальцификацией; синдром Дауна, миотоническая дистрофия, комплекс Паркинсонизма-деменции Гуама, деменция, связанная с использованием вспомогательных средств (например, слухового аппарата); постэнцефалитический паркинсонизм; прионовые заболевания, связанные с образованием нейрофибриллярных сплетений; подострый склерозирующий панэнцефалит, дегенерация лобной доли (головного мозга) (ΡΕΌ), аргирофильная гранулезная болезнь, подострый склеротизирующий панэнцефалит (88РЕ) (позднее осложнение вирусных инфекций в центральной нервной системе), воспалительные заболевания, депрессия, рак, дерматологические расстройства, такие как алопеция, нейрозащита, шизофрения, боль, в особенности нейропатическая боль. Настоящие соединения также являются полезными в качестве контрацептивов для мужчин. В общем, соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения млекопитающих, страдающих заболеванием, опосредованным С8К-3, или они могут быть использованы для профилактической терапии млекопитающих с целью предотвращения заболевания, опосредованного С8К-3. В особенности соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения млекопитающих, страдающих болезнью Альцгеймера; диабетом, особенно диабетом типа 2; раком, воспалительными заболеваниями; биполярным расстройством; депрессией; болью, особенно страдающих нейропатической болью. Наиболее предпочтительно соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения млекопитающих, страдающих диабетом, в особенности диабетом типа 2; воспалительными заболеваниями; депрессией; болью, в особенности нейропатической болью.

Принимая во внимание вышеописанные фармакологические свойства, соединения формулы (I) или их любая подгруппа, их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, их кватернизованные амины и стереохимически изомерные формы могут быть использованы в качестве лекарственного средства. В частности, предлагаемые соединения могут быть использованы для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения заболеваний, опосредованных С8К-3. В особенности предлагаемые соединения могут быть использованы для получения лекарственного средства для лечения или профилактики возникновения болезни Альцгеймера; диабета, особенно диабета типа 2; рака; воспалительных заболеваний; биполярного расстройства; депрессии; боли, особенно нейропатической боли.

- 19 011300

Наиболее предпочтительно заявляемые соединения могут быть использованы для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета, в особенности диабета типа 2; воспалительных заболеваний; депрессии; боли, в особенности нейропатической боли.

Ввиду полезности соединений формулы (I) предлагается способ лечения млекопитающих, включая людей, страдающих заболеваниями, опосредованными С8К-3, или способ предотвращения у млекопитающих, включая людей, С8К-3-опосредованных заболеваний, в особенности способ лечения или профилактики болезни Альцгеймера; диабета, особенно диабета типа 2; рака; воспалительных заболеваний; биполярного расстройства; депрессии; боли, в частности нейропатической боли, наиболее предпочтительно диабета, в частности диабета типа 2; воспалительных заболеваний; депрессии; боли, в частности нейропатической боли. Указанный способ включает введение, предпочтительно пероральное введение, млекопитающим, включая людей, эффективного количества соединения формулы (I), его Ν-оксидной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, кватернизованного амина или его возможной стереохимически изомерной формы.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает композиции для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных С8К-3. содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его Ν-оксида, его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, его кватернизованного амина и стереохимически изомерной соли, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Соединения по данному изобретению или любая их подгруппа могут быть формулированы в различные фармацевтические лекарственные формы, предназначенные для введения. В качестве подходящих композиций могут быть цитированы все типы композиций, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для приготовления фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного компонента смешивают с фармацевтически приемлемым носителем с образованием однородной (гомогенной) смеси и этот носитель может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в унитарной (единичной) лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения пероральным ректальным, чрескожным путем или с помощью парентеральной инъекции. Например, для получения композиций в пероральной лекарственной форме может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, например, таких как вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазки, связующие, дезинтегрирующие средства и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за удобства при введении таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные дозированные лекарственные формы, и в этом случае очевидно использование твердых фармацевтических носителей. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере в значительной степени, хотя могут быть включены и другие компоненты, например, которые способствуют улучшению растворимости. Можно получить, например, инъецируемые растворы, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Можно получить также инъецируемые суспензии и в этом случае могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые, как предполагается, превращают, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. Для композиций, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает средство, усиливающее проникновение, и/или подходящее увлажняющее средство, необязательно комбинированное с подходящими вспомогательными веществами любой природы в незначительных пропорциях, которые не оказывают существенного вредного воздействия на кожу. Указанные вспомогательные вещества могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для приготовления желательных композиций. Вышеуказанные композиции могут вводиться различными способами, например в виде трансдермального пластыря, в виде нанесения пятна (капли), в виде мази. Соединения по данному изобретению можно также вводить путем ингаляции или инсуффляции посредством способов и препаратов, используемых в данной области для введения таким путем. Так, например, в общем, соединения по данному изобретению могут быть введены в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков путем пероральной или назальной ингаляции или инсуффляции, является пригодной для введения предлагаемых соединений.

Особенно целесообразно составлять вышеупомянутые фармацевтические композиции в виде дозированной (разовой) лекарственной формы по причине легкости введения последней и достижения единообразия дозировки при ее использовании. Используемый здесь термин дозированная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унитарных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного компонента, обеспечивающее, исходя из расчета, проявление желаемого терапевтического действия в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и т. п. и их отдельные кратные еди

- 20 011300 ницы.

Настоящие соединения представляют собой перорально активные соединения и их предпочтительно вводят оральным путем.

Как хорошо известно специалистам в данной области, точная доза, терапевтически эффективное количество и частота введения препарата зависят от конкретно используемого соединения формулы (I); конкретного состояния, подлежащего лечению; серьезности состояния, подлежащего лечению; возраста, массы тела, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также природы другого лекарственного средства, которое может принимать индивидуум. Кроме того, очевидно, что указанная эффективная суточная доза может быть снижена или увеличена в зависимости от реакции на нее лечимого субъекта и/или в зависимости от оценки лечащего врача, прописывающего прием соединений по данному изобретению.

При использовании в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения болезни Альцгеймера соединения формулы (I) могут быть использованы в комбинации с другими традиционными лекарственными средствами для борьбы с болезнью Альцгеймера, такими как галантамин, донепезил, ривастигмин или такрин. Поэтому настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) и другого средства, способного предотвращать или лечить болезнь Альцгеймера. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (Ь) другое средство, способное предотвращать или лечить болезнь Альцгеймера, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения для профилактики или лечения болезни Альцгеймера. Различные лекарственные средства могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

При использовании в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения диабета типа 2 соединения формулы (I) могут быть использованы в комбинации с другими традиционными лекарственными средствами для борьбы с диабетом типа 2, такими как глибенкламид, хлорпропамид, гликлазид, глипизид, глихидон, толбутамид, метформин, акарбоза, миглитол, натеглинид, репаглинид, ацетогексамид, глимепирид, глибурид, толазамид, троглитазон, розиглитазон, пиоглитазон, изаглитазон.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) и другого средства, способного предотвращать или лечить диабет типа 2. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (Ь) другое средство, способное предотвращать или лечить диабет типа 2, как комбинированному препарату для одновременного, отдельного или последовательного применения для профилактики или лечения диабета типа 2. Различные лекарственные средства могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

При использовании в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения рака соединения формулы (I) могут быть использованы в комбинации с другими традиционными лекарственными средствами, используемыми для борьбы с раком, такими как координационные соединения платины, например цисплатин или карбоплатин; соединения таксана, например паклитаксел или доцетаксел; соединения камптотецина, например иринотекан или топотекан; противоопухолевые алкалоиды барвинка, например винбластин, винкристин или винорелбин; противоопухолевые нуклеозидные производные, например 5-фторурацил, гемцитабин или капецитабин; алкилирующие средства азотистых секретов или нитрозомочевины, например циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин или ломустин; противоопухолевые производные антрациклина, например даунорубицин, доксорубицин или идарубицин; антитела НЕК2, например трастзумаб; и противоопухолевые производные подофиллотоксина, например этопозид или тенипозид; и противоэстрогенные средства, включая антагонисты рецептора эстрогена и селективные модуляторы рецептора эстрогена, предпочтительно тамоксифен, или альтернативно торемифен, дролоксифен, фаслодекс и ралоксифен; ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол и ворозол; дифференциирующие средства, например ретиноиды, витамин В и ингибиторы ДНКметилтрансфераз, например азацитидин; ингибиторы киназы, например флавоперидол и иматинибмезилат, или ингибиторы фарнезилтрансфераз, например К115777.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) и другого средства, способного предотвращать или лечить рак. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (Ь) другое средство, способное предотвращать или лечить рак, как комбинированному препарату для одновременного, отдельного или последовательного применения для профилактики или лечения рака. Различные лекарственные средства могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

При использовании в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения биполярного расстройства соединения формулы (I) могут быть использованы в комбинации с другими традиционными лекарственными средствами для борьбы с биполярным расстройством, такими как нейролептики, атипичные антипсихотические средства, противоэпилептические средства, бензодиазепины, соли лития, например оланзапин, рисперидон, карбамазепин, валпроат, топирамат.

- 21 011300

Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) и другого средства, способного предотвращать или лечить биполярное расстройство.

Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (Ь) другое средство, способное предотвращать или лечить биполярное расстройство, как комбинированному препарату для одновременного, отдельного или последовательного применения для профилактики или лечения биполярного расстройства. Различные лекарственные средства могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

При использовании в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительных заболеваний соединения формулы (I) могут быть использованы в комбинации с другими традиционными лекарственными средствами, используемыми для борьбы с воспалительными заболеваниями, такими как стероиды, ингибиторы циклооксигеназы-2, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, антитела ΤΝΡ-α, такие как, например, ацетилсалициловая кислота, буфексамак, калийдиклофенак, сулиндак, натрий-диклофенак, кеторолак трометамол, толметин, ибупрофен, напроксен, натрий-напроксен, тиапрофен(овая) кислота, флурбипрофен, мефенамовая кислота, нифлуминовая кислота, меклофенамат, индометацин, проглуметацин, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, теноксикам, нимесулид, фенилбутазон, трамадол, беклометазон-дипропионат, бетаметазон, бекламетазон, будезонид, флутиказон, мометазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон, целекоксиб, рофекоксиб, инфликсимаб, лефлуномид, этанерцепт, СРН 82, метотрексат, сульфасалазин.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) и другого средства, способного предотвращать или лечить воспалительные заболевания. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (Ь) другое средство, способное предотвращать или лечить воспалительные заболевания, как комбинированному препарату для одновременного, отдельного или последовательного применения для профилактики или лечения воспалительных заболеваний. Различные лекарственные средства могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

При использовании в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения депрессии соединения формулы (I) могут быть использованы в комбинации с другими традиционными лекарственными средствами, используемыми для борьбы с депрессией, такими как ингибиторы обратного захвата норэлинефрина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (88К1), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО!), обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (ΚΙΜΆ), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (8ΝΚ1), норадренергические и специфические серотонергические антидепрессанты (№188А), антагонисты кортикотропин высвобождающего фактора (СВР), антагонисты α-адренорецептора и атипичные антидепрессанты.

Подходящие примеры ингибиторов обратного захвата норэпинефрина включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин, протриптилин, ребоксетин и их фармацевтически приемлемые соли.

Подходящие примеры селективных ингибиторов обратного захвата серотонина включают флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин и их фармацевтически приемлемые соли.

Подходящие примеры ингибиторов моноаминоксидазы включают изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин, селегилин и их фармацевтически приемлемые соли.

Подходящие примеры обратимых ингибиторов моноаминоксидазы включают моклобемид и его фармацевтически приемлемые соли.

Подходящие примеры ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина включают венлафаксин и его фармацевтически приемлемые соли.

Подходящие атипичные антидепрессанты включают бупропион, литий, нефазодон, тразодон, вилоксазин, сибутрамин и их фармацевтически приемлемые соли.

Другие подходящие антидепрессанты включают в себя адиназолам, алапроклат, аминптин, комбинацию амитриптилин/хлордиазепоксида, атипамезол, азамиансерин, базинаприн, бефуралин, бифемелан, бинодалин, бипенамол, брофаромин, бупропион, кароксазон, церикламин, цианопрамин, симоксатон, ситалопрам, клемепрол, кловоксамин, дазепинил, деанол, демексиптилин, дибензепин, дотиепин, дроксидопа, энефексин, эстазолам, этоперидон, фемоксетин, фенгабин, фезоламин, флуотрацен, идазоксан, индалпин, инделоксазин, иприндол, левопротилин, литоксетин, лофепрамин, медифоксамин, метапрамин, метралиндол, миансерин, милнаципран, минаприн, миртазапин, монирелин, небрацетам, нефопам, ниаламид, номифензин, норфлуоксетин, оротирелин, оксафлозан, пиназепам, пирлиндон, пизотилин, ритансерин, ролипрам, серклоремин, сетиптилин, сибутрамин, сулбутиамин, сулпирид, тенилоксазин, тозалинон, тимолиберин, тианептин, тифлукарбин, тофенацин, тофизопам, толоксатон, томоксетин, вералиприд, виквалин, цимелидин и зометапин и их фармацевтически приемлемые соли, и 8ΐ. Ιοίιη'δ трава ясменника, или Нурспсиш регГогаШт, или ее экстракты.

- 22 011300

Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) и другого средства, способного предотвратить или лечить депрессию. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (Ь) другое средство, способное предотвращать или лечить депрессию, как комбинированному препарату для одновременного, отдельного или последовательного применения для профилактики или лечения депрессии. Различные лекарственные средства могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

При использовании в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения боли соединения формулы (I) могут быть использованы в комбинации с другими обычными лекарственными средствами, используемыми для борьбы с болью, такими как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства ^8АГО8), аналгезирующие средства центрального действия.

Подходящие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают салицилаты, такие как, например, ацетилсалициловая кислота, этензамид, салициламид; производные парааминофенола, такие как, например, парацетамол, пропацетамол, фенидин; антранилаты, такие как, например, этофенамат, флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота; арилуксусные кислоты, такие как, например, ацеметацин, буфексамак, диклофенак, индометацин, лоназолак, сулиндак, толметин, набуметон;

арилпропионовые кислоты, такие как, например, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, тиапрофеновая кислота;

производные пиразолинона, такие как, например, метамизол, пропифеназон; пиразолидин-3,5дионы, такие как, например, кебузон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон;

арилсульфонамиды, такие как, например, изоксикам, лорноксикам, пироксикам, теноксикам; кеторолак; оксапрозин; ингибиторы Сох-2, такие как, например, целекоксиб, этодолак, мелоксикам, нимесульфид, рофекоксиб.

Подходящие аналгезирующие средства центрального действия включают агонисты опиоида, такие как, например, морфин и производные морфинана, например морфин, кодеин, этилморфин, диацетилморфин, дигидрокодеин, эторфин, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, оксикодон, оксиморфон; такие как, например, производные пиперидина, например петидин, кетобемидон, фентанил, альфентанил, ремифентанил, суфентанил; такие как, например, метадон и принадлежащие к такому же классу соединения, например левометадон, ацетат левометадона, декстроморамид, декстропропоксифен, дифеноксилат, лоперамид, пиритрамид; тилидин; трамадол; виминол.

Подходящие аналгезирующие средства центрального действия включают смешанные опиоидные агонист-антагонисты и частичные агонисты, такие как, например, бупренорфин, буторфанол, дезоцин, мептазинол, налбуфин, налорфин, пентазоцин; антагонисты опиоида, такие как, например, леваллорфан, налоксон, налтрексон; соединения неопиоидной природы, такие как, например, карбамазепин, клонидин, флупиртин, нефопам.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) и другого средства, способного предотвратить или лечить боль. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (Ь) другое средство, способное предотвращать или лечить боль, как комбинированному препарату для одновременного, отдельного или последовательного применения для профилактики или лечения боли. Различные лекарственные средства могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Экспериментальная часть

В дальнейшем ЭМР обозначает Ν,Ν-диметилформамид, 'ТОРЕ означает диизопропиловый эфир, ЭМ8О означает диметилсульфоксид, ТНР означает тетрагидрофуран, ЭМА означает Ν,Ν-диметилацетамид и ’таРЕА означает Ν,Ν-диизопропилэтанамид.

А. Получение промежуточных соединений.

Пример А1.

а. Получение промежуточного соединения 1

Смесь 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (0,05 моль) в ЭМА (400 мл) охлаждают до -20°С и добавляют №этил-№-(1-метилэтил)-2-пропанамин (0,05 моль), затем по каплям при -20°С добавляют смесь 3-бромбензоламина (0,05 моль) в ЭМА (200 мл) и реакционную смесь перемешивают при -20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь используют, как таковую, на следующей стадии реакции.

- 23 011300

Ь. Получение промежуточного соединения 2

Να8ί.Ή₃, 21% в Н₂О (0,05 моль), добавляют по каплям к промежуточному соединению 1 (0,05 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, затем смесь осторожно выливают в Н₂О. Полученный осадок перемешивают на протяжении выходных дней, отфильтровывают, промывают и сушат (вакуум), получая 15,73 г (92,5%). Продукт перекристаллизовывают из СН₃СЧ затем полученный осадок отфильтровывают, промывают и сушат (вакуум). Продукт перекристаллизовывают из СН₃СЧ затем полученный осадок отфильтровывают, промывают и сушат (вакуум), получая промежуточное соединение 2.

с. Получение промежуточного соединения 3

Смесь промежуточного соединения 2 (0,028 моль) в СН₃ОН (250 мл) гидрируют с Ρΐ/С 5% (2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена в ΌΣΡΕ (4%, 1 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из СН₃СЧ затем полученный осадок отфильтровывают, промывают и сушат (вакуум).

Выход: 5,2 г промежуточного соединения 3.

Пример А1а.

Получение промежуточного соединения 34

Смесь 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (0,033 моль) в аналитически чистом ΌΜΓ (100 мл) перемешивают в атмосфере Ν₂ при -50°С, затем по каплям добавляют раствор метилового эфира 3-аминобензойной кислоты (0,033 моль) в аналитически чистом ΌΜΓ (30 мл) в течение 2 ч при температуре от -40 до -50°С. Смеси дают возможность медленно нагреться до 0°С и снова охлаждают до -40°С. Добавляют по каплям №8СН₃ (21% в Н₂О) (0,066 моль) и реакционной смеси дают возможность медленно достичь комнатной температуры, затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют смесь лед-вода (100 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин, затем полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 7,94 г промежуточного соединения 34 (75%).

Пример 42.

а. Получение промежуточного соединения 4

Смесь (полученного согласно А1.Ь) (0,07 моль) и Εΐ₃Ν (10 г) в ТГФ (250 мл) гидрируют с Ρά/С, 10% (5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена в ΌΣΡΕ (4%, 5 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток перемешивают в ΌΣΡΕ с небольшим количеством СН₃СН Осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 12,3 г промежуточного соединения 4 (70,2%).

Фильтрат подкисляют смесью НС1/2-пропанол при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 30 мин. Полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 5,17 г промежуточного соединения 4 (25,7%).

- 24 011300

Ь. Получение промежуточного соединения 5

Промежуточное соединение 4 (0,08 моль) растворяют в смеси 6н. НС1 (400 мл) и НОАс, р.а. (400 мл) и содержимое охлаждают до 0-5°С. По каплям добавляют раствор ΝαΝΟ₂ (0,1 моль) в Н₂О (40 мл) на протяжении периода времени 30 мин. Затем реакционную смесь перемешивают в течение еще 30 мин при охлаждении на бане со льдом. Затем реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, 2-пропаноном, затем ЭШЕ и сушат.

Выход: 18,14 г промежуточного соединения 5 (87%).

с-1. Получение промежуточного соединения 6

Промежуточное соединение 5 (15 г, 0,058 моль) перемешивают в НОАс (700 мл) и охлаждают на бане со льдом. По каплям добавляют раствор КМпО₄, р.а. (24 г, 0,15 моль) в деминерализованной Н₂О (300 мл) на протяжении периода 60 мин при охлаждении на бане со льдом. Смесь перемешивают в течение 1 ч на бане со льдом, затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют бисульфит натрия до изменения окраски реакционной смеси. Добавляют ЕЮАс (такое же количество), энергично перемешивая в течение некоторого времени. Смесь оставляют на ночь. Смесь концентрируют до объема ~50 мл. Водный концентрат перемешивают некоторое время и полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 11,023 г промежуточного соединения 6 (64,8%).

с-2. Получение промежуточного соединения 23

Смесь 3-хлорпероксибензойной кислоты (0,0125 моль, безводная) в СН₂С1₂ (100 мл) сушат (Мд8О₄), фильтруют и фильтрат добавляют по каплям к раствору промежуточного соединения 22 (полученного согласно А2.Ь, структуру см. ниже) (0,0063 моль) в СН₂С1₂ (100 мл), затем реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и промывают раствором №НСО₃/Н₂О. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в смеси ОШЕ/СНзСН затем требуемый продукт отфильтровывают, промывают и сушат (вакуум).

Выход: 1,9 г промежуточного соединения 23.

в СН₂С1₂, р.а. (250 мл) и метанола, р.а. (50 мл) перемешивают при комнатной температуре до полного растворения и затем порциями добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,04 моль, 70%). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и добавляют дополнительно 3-хлорпероксибензойную кислоту (2x2,5 г, каждые 1/2 ч). Полученную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и промывают расчетным количеством раствора ΝαΙ 1СО₃/11₂О. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из СН₃СН затем полученный осадок отфильтровывают и сушат. Фильтрат упаривают и остаток

- 25 011300 очищают флэш-колоночной хроматографией (элюент: смесь СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из СН₃ОН с небольшим количеством Н₂О, затем полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 1,984 г промежуточного соединения 25 (29%).

с-4а. Получение промежуточного соединения 27

Смесь промежуточного соединения 24 (полученного согласно А2.Ь) (0,020 моль) в 12н. НС1, р.а. (100 мл) и Н₂О (деминерализованная) (200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, затем реакционную смесь перемешивают на протяжении выходных дней при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 3,61 г промежуточного соединения 27 (58,5%, т.пл.:>260°С).

с-4Ь. Получение промежуточного соединения 28

Смесь промежуточного соединения 27 (полученного согласно А2.с-4а) (0,001 моль) и Εΐ₃Ν (0,0025 моль) в СН₂С1₂, р.а. (15 мл) перемешивают при комнатной температуре и добавляют по каплям смесь метоксиацетилхлорида (0,0012 моль) в СН₂С1₂, р.а. (1 мл), затем реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и промывают Н₂О. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в СН2С12 (15 мл) и добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,002 моль, 70%). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и промывают раствором NаНСΟ₃. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток перемешивают на протяжении ночи в ОЮЕ и затем полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 0,392 г промежуточного соединения 28 (100%).

СН2С12 (80 мл) и метанола (20 мл) перемешивают при комнатной температуре и порциями добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,024 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем добавляют смесь ΝαΙ 1СО₃ (0,025 моль) в Н₂О и полученную смесь решительно перемешивают. После прекращения образования газа слои разделяют. Органический слой сушат (Мд8О₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток перемешивают в ОЮЕ с небольшим количеством Ο^ΟΝ, затем осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 1,218 г промежуточного соединения 32 (39%).

с-6. Получение промежуточного соединения 40

Смесь промежуточного соединения 27 (полученного согласно А2.с-4а) (0,005 моль) в СН₂С1₂ (50 мл) перемешивают при комнатной температуре и добавляют морфолинометилполистирол НЕ смолу (загрузка: 4 ммоль/г; 200-400 меш; 0,020 моль NονаЬ^οсйет), затем по каплям при комнатной температуре добавляют смесь этилового эфира хлоркарбоновой кислоты (0,006 моль) в СН2С12 (20 мл) и реакционную смесь перемешивают на протяжении выходных дней при комнатной температуре. Смесь фильтруют через стеклянный фильтр и поглотитель промывают смесью СН₂С1₂/СН₃ОН (30 мл; 80/20). К фильтрату добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,015 моль; 70%) и полученную смесь перемешивают на

- 26 011300 протяжении ночи. Добавляют дополнительно 3-хлорпероксибензойную кислоту (1 г) и смесь перемешивают в течение еще 8 ч, затем добавляют поглотитель, бикарбонат (полистирилметил)триметиламмония (0,045 моль; загрузка: 3,7 ммоль/г; 20-50 меш; ХоуаЬюсКет) и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Поглотитель отфильтровывают и фильтрат упаривают, получая промежуточное соединение 40.

ά. Получение промежуточного соединения 6а

Смесь промежуточного соединения 6 (0,001 моль) и 1-(3-аминофенил)этанона (0,002 моль) в 2-метоксиэтаноле (10 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч и раствор охлаждают. Полученный осадок отфильтровывают, промывают смесью ЕЮН/Э^Е и сушат.

Выход: 0,250 г промежуточного соединения 6а (72%, т.пл.: 220-224°С).

Фильтрат упаривают и остаток перемешивают в смеси СН₃С^СН₃ОН (2 мл/2 мл). Смесь перемешивают некоторое время, затем осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 0,098 г промежуточного соединения 6а (28%).

е-1. Получение промежуточного соединения 6Ь

К суспензии промежуточного соединения 6а (0,00135 моль, 1 экв.) в ΏΜΕ (3 мл) добавляют смесь ΏΜΕ/ΏΜΑ (0,00675 моль, 5 экв.) и реакционную смесь нагревают при 115°С в течение 2 ч, затем перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывают и остаток растирают с диэтиловым эфиром на воронке.

Выход: 0,38 г промежуточного соединения 6Ь (70%; т.пл.: 240-244°С).

е-2. Получение промежуточного соединения 6Ь и промежуточного соединения 6с

Промежуточное соединение 6Ь

Промежуточное соединение 6с

Смесь промежуточного соединения 6а (0,0056 моль, 1 экв.) в беспримесной смеси ΏΜΕ/диэтиламин (6 мл) нагревают на протяжении ночи при 110-120°С, затем Е1ОН дистиллируют и добавляют дополнительно смесь ΏΜΕ/диэтиламин (2 мл). Полученную суспензию нагревают при 120-130°С в течение 5 ч, затем добавляют ΏΜΕ (2 мл) и дополнительно смесь ΏΜΕ/диэтиламин (1 мл). Реакционную смесь нагревают при 140°С в течение 2 ч, добавляют дополнительно ΏΜΕ (1 мл) и продолжают нагревание. Полученный раствор перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Полученный осадок отфильтровывают и растирают на воронке с Е1₂О и гексаном.

Выход 0,38 г промежуточного соединения 6Ь (17%, т.пл.: 235-236°С).

Маточный слой концентрируют и остаток собирают.

Выход: 1,12 г промежуточного соединения 6с (50%, т.пл.: 176-179°С).

Пример А3 а. Получение промежуточного соединения 7

- 27 011300

3-Нитробензонитрил (0,12 моль) суспендируют в ЕЮН, р.а. (250 мл). Добавляют одной порцией №ОЕ1 (0,1 г) и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи. Добавляют одной порцией метиловый эфир гидразинкарбоновой кислоты (0,36 моль) и реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют и вновь растворяют в БМГ (150 мл) и нагревают при 140°С на протяжении выходных дней. Реакционную смесь концентрируют (вакуум) и остаток суспендируют в Н₂О (500 мл) и фильтруют. Полученный остаток снова суспендируют в смеси Н₂О/Е1ОН (±2000 мл) и эту суспензию нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на протяжении ночи. Горячий раствор фильтруют в охлаждаемую льдом колбу Эрленмейера и раствор перемешивают в течение 2 ч. Осадок фильтруют и сушат в вакуумном сушильном шкафу (60°С).

Выход: 11,84 г промежуточного соединения 7 (45,9%).

Ь. Получение промежуточного соединения 8

ΝΗ₂

Смесь промежуточного соединения 7 (10 г; 0,048 моль) в МеОН (150 мл) и ТНГ (100 мл) гидрируют при 50°С с Рб/С 10% (1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена в ПРЕ (4%, 1 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.), катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Эту фракцию суспендируют в ацетоне, фильтруют и сушат (вакуум 60°С).

Выход: 7,06 г промежуточного соединения 8 (83,5%).

4-(3-Аминофенил)пиримидин-2-иламин получают аналогичным способом.

Раствор 4-(3-нитрофенил)пиримидин-2-иламина (0,046 моль) в МеОН (250 мл) гидрируют при 50°С с Рб/С 10% (2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена в ПРЕ (4% об./об., 1 мл). После поглощения Н2 (3 экв.), катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют и сушат (вакуум

60°С).

Выход: 8,64 г 4-(3-аминофенил)пиримидин-2-иламина (87%, т.пл.: 190-194°С). Пример А4.

а. Получение промежуточного соединения 9

ОН О

Смесь натриевой соли 2-хлор-5-нитро-4(1Н)-пиримидинона (0,051 моль), 3-(1-метил-1Н-имидазол2-ил)бензоламина (0,056 моль) и №этил-№(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,168 моль) в Н₂О (200 мл) и ТНГ (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 дня, затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают в СН3ОН и полученный осадок отфильтровывают, промывают СН3ОН и затем сушат (вакуум).

Выход: 13,6 г промежуточного соединения 9 (85%).

Ь. Получение промежуточного соединения 10

Суспензию промежуточного соединения 9 (0,0256 моль) в смеси 6н. НС1/2-пропанол перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют РОС1₃ (100 мл) и реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем совместно выпаривают с толуолом. Количественный выход промежуточного соединения 10.

- 28 011300

с. Получение промежуточного соединения 11

СН₃

Смесь промежуточного соединения 10 (0,000502 моль), 4-метоксибензоламина (0,000624 моль) и N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,000624 моль) в ΌΜΑ (5 мл) перемешивают при 100°С в течение 1 ч и реакционную смесь используют, как таковую, на следующей стадии реакции.

Смесь промежуточного соединения 11 (0,000502 моль) в ΌΜΑ (достаточное количество) гидрируют на протяжении ночи с Ρΐ/С (каталитическое количество) в качестве катализатора. После поглощения Η₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают.

Выход: промежуточное соединение 12.

Пример А5.

а. Получение промежуточного соединения 13

Раствор циклогексанамина (0,062 моль) в ΌΜΑ (20 мл) добавляют по каплям к охлаждаемому (-10°С) раствору 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (0,062 моль) и N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамина (8,1 г) в ΌΜΑ (80 мл), затем реакционной смеси дают возможность достичь комнатной температуры на протяжении ночи.

Выход: промежуточное соединение 13, используемое как таковое на следующей стадии реакции.

N-Этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамин (0,027 моль) добавляют к промежуточному соединению 13 (0,0257 моль), получая смесь (I). Смесь 4-(4-морфолинил)бензоламина (0,0257 моль) в ΌΜΑ (25 мл, р.а.) добавляют по каплям при 80°С к смеси (I) и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи, затем выливают в смесь лед-вода (500 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 75°С. Эту фракцию нагревают при температуре образования флегмы в смеси 2-пропанол/2-пропанол (6н. Ηϋί) и охлаждают, затем продукт отфильтровывают и сушат.

Выход: 9,6 г промежуточного соединения 14.

- 29 011300

Пример А5а.

а. Получение промежуточного соединения 41

Смесь 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (5 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) перемешивают при -(30-40)°С. Альтернативно перемешивают раствор 3-(5-оксазолил)бензоламина (5 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) и добавляют по каплям раствор Ν,Ν-диэтилбензоламина (5 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) на протяжении периода 1 ч с последующим перемешиванием в течение 2 ч при -(20-30)°С. Смеси дают возможность достичь комнатной температуры при перемешивании.

Смесь разбавляют 50 мл СН₂С1₂ и добавляют 50 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 490 мг промежуточного соединения 41.

Слои фильтрата разделяют и органический слой сушат, фильтруют и упаривают. Остаток перемешивают в СН₃СК Осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 305 мг промежуточного соединения 41.

Ь. Получение промежуточного соединения 42

Смесь промежуточного соединения 41 (1 ммоль) в ТНР (50 мл) гидрируют с Ρΐ/С 5% (0,2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена в ШРЕ (4% об./об., 0,5 мл) и в присутствии триэтиламина (эквимолярное). После поглощения Н₂ катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают.

Выход: 300 мг промежуточного соединения 42.

с. Получение промежуточного соединения 43

Смесь промежуточного соединения 42 (полученного согласно А2Ь.Ь) (0,001 моль) и 1н. НС1 (0,002 моль) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивают при комнатной температуре, затем по каплям добавляют смесь NаNО₂ (0,001 моль) в Н₂О (2 мл) и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток перемешивают в СН₃СК Полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 0,190 г промежуточного соединения 43.

Пример А6.

а. Получение промежуточного соединения 15

Смесь промежуточного соединения 13 (полученного согласно А5.а) (0,031 моль), гидрохлорида 4(4-метил-1-пиперазинил)бензоламина (0,031 моль) и ^этил-^О-метилэтил)-2-пропанами 1а (10 г) нагревают при 60°С в течение 3 ч, затем реакционную смесь охлаждают и по каплям добавляют к Н₂О

- 30 011300 (200 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 60°С.

Выход: 9,6 г промежуточного соединения 15.

Ь. Получение промежуточного соединения 16

СН₃

Смесь промежуточного соединения 15 (0,023 моль) и Εΐ₃Ν (10 мл) в ТНЕ (250 мл) гидрируют при 50°С с Ρά/С 10% (2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена в ΌΣΡΕ (4%, 1 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в СН₂С1₂, промывают Н₂О и сушат.

Выход: 6,7 г промежуточного соединения 16 (76,5%).

Пример А7.

Получение промежуточного соединения 17

Смесь промежуточного соединения 14 (полученного согласно А5.Ь) (0,024 моль) в СН₃ОН (250 мл) гидрируют с Ρΐ/С 5% (2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена в ΌΣΡΕ (4%, 1 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают.

Выход: 8,7 г промежуточного соединения 17.

Пример А8.

Получение промежуточного соединения 18

СН₃

СН₃

I

Ф 9

ΗΝ Ν ΝΗ Ν Т

Смесь промежуточного соединения (полученного согласно А6.а) (0,007 моль) в ТНЕ (150 мл) гидрируют при 50°С с Ρά/С 10% (1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена в ΌΣΡΕ (4%, 1 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. К остатку добавляют смесь 2-пропанол/НС1 (6н.) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывают и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 60°С. Выход: 3 г промежуточного соединения 18.

- 31 011300

Смесь 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (0,0127 моль), 3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)бензоламина (0,0254 моль) и ОШЕА (0,0254 моль) в ΏΜΕ (60 мл) перемешивают на протяжении ночи при 60°С. Реакционную смесь используют, как таковую, на следующей стадии реакции.

Промежуточное соединение 19 (0,0127 моль) в ΏΜΕ (100 мл) гидрируют при комнатной температуре с Рб/С 10% (2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена в ОШЕ (4%, 2 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают.

Выход: промежуточное соединение 20.

Эту фракцию используют, как таковую, на последующей стадии.

Пример А10.

Получение промежуточного соединения 29

Смесь 1,4-диаминобензола (54 г, 0,50 моль), 2-хлорпиримидина (28 г, 0,25 моль), оксида кальция (30 г, 0,53 моль) и ТНР (400 мл) нагревают до 200°С в течение 12 ч в автоклаве. После охлаждения смесь фильтруют и растворитель удаляют роторным испарением. Остаток хроматографируют через пробку из силикагеля, используя дихлорметан в качестве элюента, получая масло, которое кристаллизуется при стоянии в течение 24 ч.

Выход: 14 г промежуточного соединения 29 (30%).

Пример А11.

а. Получение промежуточного соединения 35

II О №НС(О (0,078 моль) и 4-метил-1-пиперазинпропанамин (0,078 моль) растворяют в Н₂О (120 мл) и 2-пропаноне (80 мл) и полученный раствор охлаждают на бане со льдом, затем по каплям добавляют раствор 3-нитробензолсульфонилхлорида (0,078 моль) в 2-пропаноне (160 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. 2-Пропанон выпаривают и маслянистый остаток экстрагируют 3 раза ЕЮАс. Органические экстракты объединяют и промывают раствором ΝαΙ 1С(О и смесью Н₂О/насыщенный раствор соли, затем сушат (Мд8О₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Сухой остаток растирают с горячим Е1₂О при температуре кипения с обратным холодильником и затем желательный продукт фильтруют и промывают Е1₂О.

Выход: 17,9 г промежуточного соединения 35 (67,0%).

(Вторую фракцию получают упариванием после растирания, получая 0,8 г промежуточного соединения 35 (3%). (Общий выход: 70%).

- 32 011300

Ь. Получение промежуточного соединения 36

и.

О

Раствор промежуточного соединения 35 (полученного согласно А11.а) (0,052 моль) в метаноле (500 мл) гидрируют при комнатной температуре с Ρά/С 5% (2,0 г) в качестве катализатора. После поглощения Н₂ (3 экв.) реакционную смесь фильтруют через целит и растворитель выпаривают. Маслянистый остаток оставляют стоять, полученное твердое вещество растирают с Εΐ₂Ο и затем требуемый продукт собирают фильтрацией.

Выход: 15,57 г промежуточного соединения 36 (95,8%, т.пл.: 141-143°С).

В. Получение конечных соединений.

Пример В1.

Смесь промежуточного соединения 6 (полученного согласно А2.С-1) (0,0002 моль) и промежуточного соединения 8 (полученного согласно А3.Ь) (0,0004 моль) в ΏΜ8Ο, р.а. (1 мл), перемешивают в течение 2 ч при 100°С, реакционную смесь разбавляют №^Ν (1 мл) и перемешивают на протяжении ночи. Полученный осадок отфильтровывают и сушат.

3-(1Н-имидазол-2-ил)бензоламина (0,00022 моль) в ΏΜ8Θ, р.а. (1 мл), перемешивают в течение 2 ч при 100°С, затем добавляют Н₂О (2 мл) и ΟΗ^Ν (3 мл), наконец, добавляют смесь НС1/2-пропанол до тех пор, пока смесь не станет кислой. Полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 0,029 г конечного соединения 43 (31%; т.пл.: >260°С).

Смесь промежуточного соединения 21 (полученного согласно А2.с-1) (0,00014 моль) и 4-(1Н-1,2,4триазол-1-ил)бензоламина (0,00016 моль) в ΏΜ8Ο (0,5 мл) подвергают взаимодействию в течение 3 ч в шейкере при 100°С, затем реакционную смесь встряхивают при температуре 100°С. Наконец, смесь подвергают взаимодействию в микроволновой печи при 150°С. Полученный осадок отфильтровывают и сушат (вакуум).

Выход: 0,0096 г конечного соединения 51.

- 33 011300 (полученного согласно А2.с-1) (0,0003 моль) и а-4. Получение соединения 30

Смесь промежуточного соединения

3-(3-пиридинил)бензоламина (0,0006 моль) в ДМСО, р. а. (1 мл), перемешивают в течение 3 ч при 100°С и затем реакционную смесь охлаждают и очищают препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток перемешивают в смеси Н2О/СН3ОН (2 мл/2 мл); полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 0,020 г конечного соединения 30 (т.пл.: 208-212°С).

(0,0002 моль) и 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]бензоламина (0,0004 моль) в БМ8О (2 мл) перемешивают в течение 3 ч при 80°С и затем реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают (Оепеуас) и полученный остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирают, затем растворитель выпаривают и совместно выпаривают с СН3ОН.

Выход: 0,0119 г конечного соединения 80.

Ь-1. Получение соединения 2

Смесь промежуточного соединения 6 (полученного согласно А2.с-1) (0,0005 моль) и 3-пиразин-2илбензоламина (0,0005 моль) в 2-метоксиэтаноле (4 мл) перемешивают при 100°С в течение 30 мин, затем реакционной смеси дают возможность достичь комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 0,082 г соединения 2 (т.пл.: >260°С).

Ь-2. Получение соединения 87

Смесь промежуточного соединения 32 (полученного согласно А2.с-5) (0,0002 моль) и промежуточ ного соединения 33

(полученного согласно А3.Ь) (0,0002 моль) в 2-метоксиэтаноле (1 мл) перемешивают в течение 2 ч при 80°С и затем реакционной смеси дают возможность охладиться на протяжении ночи. Смесь разбавляют СН3ОН (1 мл), затем полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 0,037 г конечного соединения 87 (44%, т.пл.: >260°С).

Ь-3. Получение соединения 36

Смесь промежуточного соединения 6 (полученного согласно А2.с-1) (0,0005 моль) и 3-(4-метил-1- 34 011300 пиперазинил)бензоламина (0,0005 моль) в 2-метоксиэтаноле (4 мл) перемешивают в течение 1 ч при 100°С и растворитель выпаривают. Остаток перемешивают в Ό^Ε и затем Ό^Ε декантируют. Остаток растворяют в СН₃ОН, нагревают и подкисляют смесью НС1/2-пропанол. Полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 0,123 г конечного соединения 36 (51,5%; т.пл.: >250°С).

Ь-4. Получение соединения 115

Смесь промежуточного соединения 25 (полученного согласно А2.С-3) (0,0005 моль) и

3-(5-оксазолил)бензоламина (0,0005 моль) в 2-метоксиэтаноле (2,5 мл) перемешивают в течение 4 ч при 100°С и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси СН₃СМСН₃ОН (4 мл/1 мл), затем осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 0,171 г фракции 1. Эту фракцию дополнительно кристаллизуют из 2-метоксиэтанола (92 мл) и СΗ₃СN (4 мл) и полученную смесь перемешивают на протяжении ночи. Осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 0,103 г конечного соединения 115 (48%, т.пл.: 156-160°С).

Ь-5. Получение соединения 122

Смесь промежуточного соединения 28 (полученного согласно А2.с-4Ь) (0,0001 моль) и 3-(5-оксазолил)бензоламина (0,0001 моль) в 2-метоксиэтаноле (1 мл) перемешивают в течение 48 ч при 100°С и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают на КеФ8ер (элюент: смесь СН₂С1₂/СН₃ОН 100/0^98/2). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из СН3ОН с 1 каплей Н2О, затем полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 0,017 г конечного соединения 122 (37%, т.пл.: (КоШег): 210-214°С).

дигидрохлорида 4-(4-метил-1-пилеразинил)бензоламина (0,0003 моль) и №этил-^(1-метилэтил)-2пропанамина (0,0006 моль) в 2-метоксиэтаноле (3 мл) перемешивают в течение 2 ч при 80°С, затем реакционной смеси дают возможность охладиться и растворитель выпаривают. Полученный остаток перемешивают в кипящем СΗ₃СN и смесь перемешивают на протяжении ночи. Полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 0,096 г конечного соединения 88 (75%, т.пл.: 210-212°С).

Ь-7. Получение соединения 125

Смесь промежуточного соединения 40 (полученного согласно А2.С-6) (0,0002 моль) и

3-(5-оксазолил)бензоламина (0,0004 моль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) перемешивают в течение 20 ч при

- 35 011300

120°С и затем неочищенную смесь очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции очищенного продукта собирают и растворитель выпаривают. Полученный остаток растворяют в СН₃ОН и затем растворитель выпаривают.

Выход: 0,006 г конечного соединения 125.

и промежуточного соединения 33 (полученного согласно А2.а) (0,0004 моль) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) перемешивают в течение по крайней мере 48 ч при 120°С и затем сырую смесь очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Полученный остаток растворяют в ЕЮН и затем растворитель выпаривают.

Выход: 0,017 г конечного соединения 154.

Пример В2.

а. Получение соединения 3

Смесь промежуточного соединения 12 (полученного согласно А4.ф (0,000502 моль), Н₂О и НС1 (6н.) перемешивают при 0°С в течение 20 мин, затем одной порцией добавляют NаNΟ₂ и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч.

Выход: соединение 3.

Смесь NаNΟ₂ (0,00797 моль) в Н₂О (достаточное количество) добавляют по каплям к охлаждаемой льдом смеси промежуточного соединения 16 (полученного согласно А6.Ь) (0,00786 моль) в НС1, 6н. (30 мл) и Н₂О (достаточное количество) и реакционной смеси дают возможность достичь комнатной температуры, затем смесь выливают в насыщенный раствор ΝαΙ 1СО₃ и экстрагируют СН₂С1₂ (3x200 мл). Органические слои объединяют, сушат (Мд8О₄) и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, затем фракции продукта собирают и растворитель выпаривают.

Выход: 0,733 г соединения 4 (24%, т.пл.: 167°С).

Ь-2. Получение соединения 96

(полученного согласно А7/А8) (0,0006 моль) в уксусной кислоте (8 мл) и НС1 1н. (2 мл) перемешивают при комнатной температуре, затем смесь NаNΟ₂ (0,00066 моль) в Н₂О, деминерализованная (1 мл), добавляют по каплям к раствору (осаждение) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывают,

- 36 011300 промывают СНзСN и сушат (вакуум).

Выход: 0,096 г конечного соединения 96 (41%, т.пл.: 210-214°С).

с. Получение соединения 5 и 6

Соединение 5 Соединение 6

Раствор промежуточного соединения 17 (полученного согласно Ά7) (0,0038 моль) в Н₂О (100 мл) и НС1 (концентрированная (5 мл)) охлаждают и медленно по каплям добавляют смесь NаNО₂ (0,0038 моль) в Н₂О (5 мл), затем реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и добавляют СН₂С1₂ (75 мл). рН водного слоя доводят до рН 9 и экстрагируют СН₂С1₂ (3x75 мл). Органические слои объединяют, сушат (МдЗО₄), фильтруют и растворитель выпаривают (вакуум). Остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, затем две фракции продукта собирают и растворитель выпаривают.

Выход фракции 1: 0,100 г соединения 5 (т.пл.: 161,9°С).

Выход фракции 2: 0,0106 г соединения 6.

Пример В3.

Получение соединения 7

Раствор промежуточного соединения 20 (полученного согласно А9.Ь) (0,0127 моль) в СН₃СООН (30 мл) и 6н. НС1 (50 мл) перемешивают при 0°С. Добавляют по каплям раствор NаNО₂ (0,015 моль) в Н2О (10 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, затем на протяжении ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают ВЭЖХ на колонке Нурегргер С18 (НЗ, ΒΏ8, 100 А, 8 мкм, ЗЕапбоп; элюент: [(0,5% NН₄ОАс в Н₂О)/СНзСN 90/10 οб.%]/СНзОН/СНзСN (0 мин) 75/25/0, (24 мин) 38/37/25, (24.01-32 мин) 0/0/100). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток перемешивают в ЭШЕ, отфильтровывают, промывают и сушат (вакуум, 50°С).

Выход: 0,160 г соединения 7.

Пример В4.

а. Получение соединения 35

Промежуточное соединение 6Ь (0,00015 моль, 1 экв.) добавляют к раствору цианогуанидина (0,00045 моль, 3 экв.) в 2-этоксиэтаноле (2 мл) и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. СН₃О№ (0,00015 моль, 1 экв.) и полученную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляют дополнительно цианогуанидин (0,00045 моль, 3 экв.) и дополнительно СН₃О№ (0,00045 моль, 3 экв.) и затем реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают и выливают в смесь лед-вода. Полученный осадок отфильтровывают, промывают Н2О и сушат (Р2О5).

Выход: 0,060 г соединения 35 (94%).

Ь. Получение соединения 34

- 37 011300

Метилгуанидин (0,00075 моль, 3 экв.) добавляют к раствору СН₃О№ (0, 00075 моль, 3 экв.) в 2-этоксиэтаноле (2 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют суспензию промежуточного соединения 6Ь (полученного согласно А2.е-1) (0,00025 моль, 1 экв.) в 2-этоксиэтаноле (1 мл) и реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждают и выливают в смесь лед-вода. Полученный осадок отфильтровывают, промывают Н₂О и сушат в вакууме и Р₂О₅.

Выход: 0,085 г соединения 34 (82%).

с. Получение соединения 70

Гуанидин (0,00075 моль, 3 экв.) добавляют к раствору СН₂О№ (0,00075 моль, 3 экв.) в 2-этоксиэтаноле (2 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют суспензию промежуточного соединения 6с (полученного согласно А2.е-2) (0,00023 моль, 1 экв.) в 2-этоксиэтаноле (3 мл) и реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают и выливают в смесь лед-вода. Полученный осадок отфильтровывают, промывают Н2О и сушат в вакууме и Р2О5.

Выход: 0,080 г соединения 70 (81%).

ά. Получение соединения 69

Ацетамидин НС1 (0,00115 моль, 5 экв.) добавляют к раствору СН₃О№ (0,00115 моль, 5 экв.) в 2-этоксиэтаноле (достаточное количество) и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют промежуточное соединение 6с (полученный согласно А2.е-2) (0,00023 моль, 1 экв.). Реакционную смесь нагревают при 130-135°С в течение 4 ч и перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Добавляют раствор ацетамидина НС1 (0,00069 моль, 3 экв.) и СН₃О№ (0,00069 моль, 3 экв.) в 2-этоксиэтаноле (достаточное количество) и реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем перемешивают на протяжении ночи при 50°С. Добавляют дополнительный ацетамидин НС1 (0,00115 моль, 5 экв.) и дополнительный СН₃О№ (0,00115 моль, 5 экв.), затем полученную реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

ч. Добавляют охлажденную льдом воду и полученный осадок отфильтровывают, затем промывают Н₂О. Твердые вещества промывают на воронке диэтиловым эфиром и растворяют в 2-пропаноне. Растворитель выпаривают досуха, и остаток растворяют в 2-пропаноне. Добавляют Н2О и растворитель выпаривают совместно с СН₃СН затем остаток сушат (Р₂О₅).

Выход: 0,090 г соединения 69 (91%).

е. Получение соединения 22

Промежуточное соединение 6Ь (полученное согласно А2.е-1/А2.е-2) (0,00015 моль, 1 экв.) добавляют к раствору гидразина, безводного (0,030 г), в 2-этоксиэтаноле (2 мл) и реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор охлаждают и выливают в смесь лед-вода. Полученный осадок отфильтровывают и промывают на воронке Н₂О. Остаток растирают на воронке с ЕГО и затем сушат в вакууме (Р₂О₅).

Выход: 0,035 г соединения 22 (63%).

Пример В5.

Получение соединения 9

- 38 011300

соединения (полученного согласно В1.а-2) (0,00016 моль) и Εΐ₃Ν (0,5 мл) в ТНР (40 мл) гидрируют с Рб/С 10% (0,02 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена в ГД РЕ (4% об./об., 0,01 мл). После поглощения Н₂ (1 экв), катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из СН₃С^ полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 0,029 г соединения 9 (т.пл.: 216°С).

Пример В6.

Получение соединения 114

Смесь конечного соединения 126 (полученного согласно В1.Ь-5) (0,0002 моль) в смеси НС1/2пропанол (6н.) (1 мл) и НС1 (1н.) (4 мл) перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, затем полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Выход: 0,076 г конечного соединения 114 (77%, т.пл.: >250°С).

В табл. 1-5 представлен перечень соединений формулы (I), которые получают согласно одному из вышеприведенных примеров. В таблицах бЬ = прямая связь; т. пл. = точка плавления.

Таблица 1

Соединение №	Пример №	X)	к2	χ2	К3	Физические данные (т.пл. °С)/соль
9	В5	аь		2-бЬ	π сн3	214
73	В1Ь-1	аь		2-бЪ		214
74	В1Ь-1	6Ь		2-бЬ	Г-# СН3	248 ‘
1.51	В1Ь-4	аъ		2-бЬ	νη2 Ν	237
10	В5	6Ь		з-аь	«-(Г»· 'ν'1	242
И	В2а	6Ь		3-бЬ	о
12	В2а	6Ь		3-бЬ	[^%'СНз	223
13	В2а	-сн2-		2-бЬ	\ЛЕ СНз

- 39 011300

Соединение №	Пример №	X!	к2	χ2	в3	Физические данные (т.пл. °С)/соль
14	В2а	аь		2-аь	XI <γ СН3
15	В2а		снз^^ X	2-аь	XI СНз
152	В1Ь-2	аь		2-аъ	N---М'СНз νΥ Вг	137
75	В1Ь-2	аь	XX	2-аъ	N--N н	190
76	В1Ь-2	аь	XX Х'^-^'он	2-аь	N---N СН3	203
77	В1Ь-6	аь	•нХХ^он	з-аь	[^м'СНз \ΝΧ	197
56	В2а	аь		2-аь	χι χ^ ν 1 СН3
85	В1Ъ-2	аь	Ч£ГН	з-аь	о	203
86	В1Ь-2	аь	χΟ^Ν	2-аь	л? X 0	190
87	В1Ь-2	аъ		2-аь	νη2 Ν	>260

- 40 011300

Соединение №	Пример №	X.	в2	х2	в3	Физические данные (т.пл. °С)/соль
88	В1Ь-б	аь		з-аь	^М'СИз	210
95	В1Ь-2	аь	ххл \ МН2	•2-аь	Х7	>260
96	В2Ь-2	аь		2-аь	Х7 \Ло4	210
97	В1Ь-4	аь		2-аь	Х. Ч Ν ΝΗ2	240
•98-	В1Ь-5	аь	<СЧ°'сн3	2-аь	•чХ с.	136
99	В1Ь-4	аь	1<Ч^Д^СкСНз	2-аь	N---N ЧЧ СН3	196
100	В1Ь-5	аь		2-аь	νη2 Ιψ N	232
107	В1Ь-2	аь	1Р1	з-аь	О	169
108	В1Ь-6	аь	ГЧ нАА^-Ох^-О-'СН;	з-аь	^м'СНз	181
114	В6	аь		2-аь	Л? Ч о	>250 НС1
115	В1Ь-4	аь	ГЧ Н 0	2-аь	Л? Ч о	156

- 41 011300

222

210

228

172

Физические данные (т.пл. °С)/соль

244

- 42 011300

- 43 011300

Соединение №	Пример №	X.	к2	Х2	к3	Физические данные (т.пл. °С)/соль
20	В1Ь- 1/В1а -1	аь	Я	2-аь	X?	230
21	В1а-1	аь		2-аь	XX,	254
22	В1а-1	аь	хх	2-аь	κι----κιυ IV ινι <
149	В1Ь-2	аь	хх.	2-аь	хЛьГ н	252
23	В1а-1	аь	хх	2-аь	Ιι л \Λν'ν 1 СНз	230
24	В2а	аь	хх	2-аь	Х7 1 СНз	218
25	В1а-2	аь	XX	2-аь	Ν—Ν'°Η’ Вг	218
26	В1Ъ-1	аь	XX	2-аь	N--N ху СНз
27	В1Ь-2	аь	XX	2-аь	N---N XX н	>260
28	В1Ь-1	аь	XX,	2-аь	N---N χι ,ν X N сн3	256
29	В1Ь-1	аь	XX,	2-аь	Ν—М'СН’ XX	>280

- 44 011300

- 45 011300

Соединение №	Пример №	X.	в2	х2	к3	Физические данные (т.пл. °С)/соль
40	В1а-1	аь	А	з-аь	ρ=Ν АА	>260
41	В1а-2	аь	А	з-аь	1-----Ν νΝγΝΆοΗ3 О СНз	200
138	В1Ь-1	аь	А	з-аь	Ν--ΝΗ Αν14	>280
42	В1а-1	аь		з-аь	ЛНз Ν--Ν χΜ	>260
43	В1а-2	аь	А-..	2-аь	XI	>260 НС1
44	В1а-2	аь	Νθ-ΒΓ	2-аь	Ιι 11 \Λν'ν Η	242
8	В1а-2	аь	<к'вг	2-аь	Ο СН3	242
45	В1а-2	аь	А..	2-аь	ν-Α Вг	204
46	В1а-2	аь	кА.,	2-аь	Ν--ΝΗ ΑΛο Η	>270
47	В1а-2	аь	кА	2-аь		>260
48 X.	В1а-1	аь	кА.,	2-аь	Χλ \ Ν СН3

- 46 011300

- 47 011300

Соединение №	Пример №	Х>	к2	х2	к3	Физические данные (т.пл. °С)/соль
146	В1Ь-4	аь	II ζ 0	2-аь	N--N СН3	>260
147	В1Ь-4	аь	п 0 “1 ЧЭ 141 1О II 0	2-аь	Хл... ΙΝ ΙΝΠ2	>260
59	В2Ь-1	аь	(П “э УАгд N--	2-аь	л! СН3
60	В2а	аь	Ж'	2-аь	X 1 СН3
61	В2а	аь	Ж“'	2-аь	л! Ж 1 СНз
62	В2а	аь	%ΟγΡ ρ	2-аь	Л? СНз
63	В2а	аь	о.сн,	2-аь	л! СН3
64	В2а	аь		2-аь	Л? X N СН3

- 48 011300

Соединение №	Пример №	Χι	к2	х2	к3	Физические данные (т.пл. °С)/соль
154	В1Ъ-8	аь		2-аь	XI \ Ν ΝΗ2
65	г»п1_ ΐ 1	аь	^Со	2-аь	N---л СН3
148	В2с.	аь	XXV 4 Η	2-аь	N---л V СН3
66	В2а	аь	ΉΟ	2-аь	N---л щи \ N СН3
67	В2а	аь	<0	2-аь	N---л V СН3
6	В2с	аь		з-аь	О
4	В2Ь-1	аь	сэ	з-аь	Щ'м'СНз	167
68	В2а	аь	0	2-аь	Л? СН3

Таблица 2

Соединение N2	Пример №	К1	Хг	в3	Физические данные (т.пл.°С)
69	В46	-СН2-СН3	аь	V гАсНз	83
70	В4с	-СН2-СН3	аь	ιΡΝ 4(Ανη2
71	В4Ь	-СН2-СН3	аь	\ЛЛ«еНз Η	196
72	В4а	-СН2-СН3	аъ	ιΓ^Ν \ΛΑχν Η	196

- 49 011300

Таблица 3

Соединение №	Пример №	X!	к2	Х2	к3	К4	Физические данные (т.пл.°С)
5	В2с	аь		з-аь	о	2-ΝΟ2	162
150	В1Ь- 1	аь	X *п	з-аь	О	2-С00Н	>280

Таблица 4

Я²

I

Соединение №	Пример №	Х1	к2	-х2-к3	Физические данные (т.пл. °С)/соль
78	В1а-5	аь	Α'Ά'·/'·ΌΗ	к-%н3
79	В1а-5	аь	XX
80	В1а-5	аь	XX “К^^он	О Ар
81	В1а-5	аь	XX	А~о н

- 50 011300

Соеди пение Να	’ Пример Να	X!	к2	-Χ2-Β3	Физические данные (т.пл. °С)/соль
82	В1а-5	бь		^-'Ν'0Η3	160
83	В1а-5	бЬ		ν^θ0Η,
89	В1а-5	бЬ	л	У'Л)
90	В1а-5	бЬ	XX —==Ν	θ^ΌΗ
91	В1а-5	6Ь	XX -ΞΝ	Ο θο Ум-Сн3
92	В1а-5	6Ь	νθ---=Ν	ο Η
93	В1а-5	6Ь	Χθ-— Ν	У^'СНз	102
94	В1а-5	6Ъ			115
101	В1а-5	6Ь	ХхХ°'сн3	У Л) У%Н3
102	В1а-5	бЬ	χχχ%Η3	θθ^ΟΗ
103	В1а-5	бЬ	θθ^°'0Η,	Ал л%н3
104	В1а-5	бЬ 1	ХхХ°лн3	о θ^° Ли—θ н

- 51 011300

Соеди нение №	Пример №	X.	к2	-Х2-К3	Физические данные (тлл °С)/соль
105	В1а-5	аь	<0—%Нз	^%нэ
106	В1а-5	аь	Г4!
109	В1а-5	аь		А%НЭ
110	В1а-5	аь		^'^ΌΗ
111	В1а-5	аь		^%Н3	- -
112	В1а-5	аь		О \ΛΝ— О н
113	В1а-5	аь	-^%%о^о.сн:
131	В1а-5	аь			114
132	В1а-5	аь	χθ-о^^снз		120
133	В1а-5	аь	\^О^°®Нз	0 /
134	В1а~5	аь	<О\да-%Нз	0 А—О н
153	В1а-5	аь	<θ\Τ^%Η3	νθ^'Ν'Χ %м'сн,	110

- 52 011300

Соеди иение №	Пример №	Х>	к2	-х2-к3	Физические данные (т.пл. °С)/соль
135	В1а-5	аь	ст	^М'СНз
137	В1а-5	аь	УХ	АУ%	Разложение при 26б°С НС1
139	В1Ь-5	аь	УХ		140
140	В1Ь-5	аь	УХ		129
141	В1Ь-5	аь	УХ	V—О	130
142	В1Ь-5	аь	УХ		139
143	В1Ь-5	аь	ХА	'	140
144	В1Ь-5	аь	УХ	ν°^Ο	124
54	В1а-1	аь	УХ.	Ν=\ чАХ	>260
84	В1Ь-2	аь	XX -'он	Ν=\ χΝΗΧΧ	246

Таблица 5

Соединение №	Пример №	χ(	к2	-х2-к3	Физические данные (т.пл.°С)
136	В1Ь-2	аь	•УХ	9 Н он V	215

С. Аналитические данные.

Массу соединений регистрировали с помощью комбинированного метода анализа, сочетающего жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией (ЬСМС, ЖХ-МС). Использовали два способа, которые описаны ниже. Данные суммированы в табл. 6.

Условия ЖХ-МС.

Способ А.

Градиент ВЭЖХ обеспечивался разделительной системой Ша1егз 600 с блоком подогрева колонки при 45°С. Поток из колонки расщепляли и направляли параллельно на фотодиодный детектор (ΡΩΛ) модели Ша1егз 996 и масс-спектрометр Ша1егз-М1сгоша88 ЬСТ с источником электрораспылительной иони

- 53 011300 зации, функционирующем в режиме регистрации положительных ионов. ВЭЖХ с обращенной фазой выполняли на колонке С18 Х1егга М8 (3,5 мм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетат аммония+5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) использовали, чтобы выполнить условие градиента от 100% А до 35% В и 35% С в течение 3 мин, до 50% В и 50% С в течение 3,5 мин, до 100% В через 0,5 мин, 100% В в течение 1 мин и вновь уравновесить систему при 100% А в течение 1,5 мин. Использовали объем инъекционной пробы 10 мкл. Масс-спектры получали, сканируя от т/ζ 100 до 1200. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ и температуру источника поддерживали при 120°С. В качестве газораспылителя использовали азот. Напряжение на конусе составляло 10 В для реализации режима ионизации положительных ионов. Сбор данных осуществляли с помощью информационной системы ^а1ег§-М1сгота§8 Ма88Ьупх-Ореп1упх.

Способ В.

Градиент ВЭЖХ обеспечивали разделительной системой \\л1ег8 АШапсе НТ 2790 с устройством для обогрева колонки при 40°С. Поток из колонки расщепляли и подавали на фотодиодный детектор (РЭА) \\л1ег8 996 и масс-спектрометр ^а1ег8-М1сгота88 /О с источником электрораспылительной ионизации, функционирующем в режиме регистрации положительных и отрицательных ионов. ВЭЖХ с обращенной фазой выполняли на колонке С18 Х1егга М8 (3,5 мм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония+5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) использовали, чтобы выполнить условие градиента от 100% А до 50% В и 50% С через 6,5 мин, до 100% В в течение 1 мин, 100% В в течение 1 мин и вновь уравновесить систему при 100% А в течение 1,5 мин. Использовали объем инъекционной пробы 10 мкл. Масс-спектры получали, сканируя от т/ζ 100 до 1000 в секунду, используя время задержки 0,1 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ и температуру источника поддерживали при 140°С. В качестве газораспылителя использовали азот. Напряжение на конусе составляло 10 В для реализации режима ионизации положительных ионов и 20 В для реализации режима ионизации отрицательных ионов. Сбор данных осуществляли с помощью информационной системы \\л1ег8-\-11сгота88 Ма88Ьупх-Ореп1упх.

Таблица 6

Значения массы родительского иона и времени удерживания соответствующего пика при ЖХ-МС

Соединение №	Время удерживания (минуты)	ЖХМС [М+Н]	Способ
78	4,03	445	В
79	3, 69	446	В
80	4,14	459	В
81	4,2	489	В
82	4,05	475	В
83	4,2	489	В
89	4,18	440	В
90	3,83	441	В
91	4,26	454	В
101	4,7	445	В
102	4,28	446	В
103	4,71	459	В
104	4,68	489	В
105	4,71	475	В
106	4,86	489	В
109	4, 66	489	В
110	4,25	490	в
111	4,67	503	в
112	4,66	533	В
113	4,82	533	в
118	9,09	453	А
119	5,73	479	А
120	9,37	469	А
121	5, 99	495	А
125	6, 37	457	А
131	4,74	475	В
132	4,34	476	В
133	4,71	489	В
134	4,7	519	В
153	4,76	505	В
135	4,89	519	В

- 54 011300

Ό. Фармакологический пример.

Фармакологическую активность настоящих соединений исследовали, используя нижеследующий тест.

Испытания Ο8Κ-3β проводили при комнатной температуре в объеме реакционной пробы 100 мкл 25 мМ Трис (рН 7,4), содержащем 10 мМ МдС1₂-6Н₂О, 1 мМ ΌΤΤ, 0,1 мг/мл В8А (бычий сывороточный альбумин), 5% глицерол и содержащем 5,7 нг/мкл Ο8Κ-3β, 5 мкМ биотилированного фосфорилированного пептида СКЕВ, 1 мкМ АТР, 0,85 мкКи/мл АТР-Р³³ и подходящее количество испытуемого соединения формулы (I). Через 1 ч реакцию обрывали, добавляя 70 мкл 8ΐορ смеси (0,1 мМ АТР, покрытые стрептавидином (5 мг/мл) гранулы РVΤ 8РА рН 11,0). Гранулам, с которыми связан фосфорилированный пептид СКЕВ, предоставляли возможность стабилизироваться на протяжении ночи и радиоактивность гранул считывали с титрационного микропланшета в сцинтилляционном счетчике и сравнивали с результатами, полученными для контрольного опыта (без присутствия испытуемого соединения), чтобы определить процент ингибирования Ο8Κ-3β. Значение ХС5₀, т.е. концентрацию (М) испытуемого соединения, при которой ингибируется 50% Ο8Κ-3β, рассчитывали из кривой зависимости доза-ответ, полученной при проведении вышеописанного испытания Ο8Κ-3β в присутствии различных количеств испытуемого соединения.

Испытание Ο8Κ-3α проводили таким же способом, как описано выше для испытания Ο8Κ-3β, за исключением того, что концентрация Ο8Κ-3α составляла 0,25 нг/мкл.

В табл. 7 представлены диапазоны (а именно, рХС₅₀>8; рХС₅₀ в диапазоне от 7 до 8; рХС₅₀<7) значений рХС₅₀ (-1од Юо (М)), полученные в вышеописанном испытании предлагаемых соединений.

Таблица 7

Соединение №	сзкзь р!Сьо	СЗКЗа Р1С50
17	>8	не определен
3	>8	не определен
24	>8	>8
49	7-8	не определен
14	>8
55	7-8	не определен
С с.	п о
и	ί	лс Определен
57	<7	не определен .
63	>8	не определен
61	7-8	не определен
66	>8	не определен
148	7-8	не определен
65	>8	не определен
60	7-8	не определен
7	7-8	>8
5	7-8	7
33	>8	>8
34	>8	>8
22	>8	>8
11	7-8	7-8
35	>8	>8
48	7-8	не определен
8	<7	>8
44	7-8	>8
54	7-8	>8
47	>8	>8
43	>8	>8
46	7-8	>8
51	7-8	не определен
9	>8	>8
31	>8	не определен
23	>8	>8
1	>8	>8

- 55 011300

32	>8	>8
53	7-8	>8
25	7-8	7-8
42	>8	7-8
52	>8	>8
45	7-8	7
50	7-8	>8
38	7-8	7-8
40	>8	>8
41	7-8	7-8
30	>8	>8
37	<7	7
21	>8	>8
39	7-8	<7
20	>8	>8
27	>8	>8
2	>8	>8
36	>8	>8
28	>8	>8
29	>8	>8
26	>8	>8
19	>8	>8
127	7-8	>8
18	>8	>8
16	>8	>8
128	>8	>8
129	7-8	7-8
96	>8	>8
149	>8	>8
74	>8	>8
151	>8	>8
73	>8	>8
146	8	>8
147	>8	>8
145	>8	>8
97	>8	>8
99	>8	>8
98	>8	>8
136	7-8	7-8
100	>8	>8
117	<9	>8
115	>8	>8
116	>8	>8
138	>8	>8
150	7	7-8
122	>8	>8
123	>8	>8
76	>8	>8
124	7	7-8
114	>8	>8
120	7-8	7-8

- 56 011300

121	>8	8
119	7	7-8
125	>8	>8
75	8	7-8
84	>8	>8
152	>8	>8
87	>8	>8
86	>8	>8
95	>8	>8
1 Ч/ !	> 8	цд др ττ/^ττ
85	<7	>8
77	>8	>8
108	>8	7-8
88	>8	>8
144	7-8	>8
142	7-8	7-8
141	7-8	>8
143	7-8	>8
140	7-8	>8
130	7-8	7-8
131	7-8	7-8
133	7-8	>8
134	7-8	>8
153	7-8	7
135	7-8	7-8
109	7-8	7-8
110	7-8	7-8
111	>8	>8
112	>8	>8
113	7-8	8
78	>8	>8
79	>8	>8
80	>8	>8
81	>8	>8
82	8	>8
83	>8	>8
89	7-8	>8
90	>8	>8
91	>8	>8
92	>8	>8
93	7-8	7-8
94	>8	>8
101	7-8	>8
102	7-8	7-8
103	>8	>8
104	>8	>8
105	7-8	7-8
106	8	>8

Claims (19)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Производные триазолопиримидина формулы и его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, где кольцо А представляет собой фенил;

   К¹ представляет собой водород или С_1-6алкил;

   Х₁ представляет собой прямую связь или -(СН₂)_п3-, причем п3 означает целое число, равное 1, 2 или 3;

   К² представляет собой С_3-7циклоалкил; фенил; 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий Ν, который может быть замещен С_1-6-алкоксикарбонилом; или радикал формулы где -В-С- представляет собой бивалентный радикал формулы

   -СН2-СН2-СН2-;(Ь-1)

   -Х₃-СН2-(СН2)п-Хг(Ь-4) или

   -СН=Ы-Х₃-,(Ь-6) причем Х₃ представляет собой О или ΝΚ⁵;

   п означает целое число, равное 1;

   где указанный фенил, где возможно, может быть необязательно замещенным по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; С_1-4алкила, необязательно замещенного по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, С_1-4алкилокси, С_1-4алкилкарбонила, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилокси, ИК⁶К⁷ или -С(=О)-ИК⁶К⁷; полигалогенС1-6алкила; С1-6алкилокси, необязательно замещенного С1-4алкилокси; С1-6алкилтио; арилтио; арилкарбонила; ИК⁶К⁷; -С(=О)-ИК⁶К⁷; -8(=О)п1-К⁸; или имидазолила, необязательно замещенного С_1-4алкилом;

   Х₂ представляет собой прямую связь; -ΝΚ¹-; -О-(СН2)п3-; -С(=О)-; -С(=О)-ИК^5-(СН2)_п3-; -(СН₂)_п3-; -8(=О)п1-ИК⁵-(СН2)п3-№⁵-;

   К³ представляет собой насыщенный или ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, или ароматический 9-членный бициклический гетероцикл, содержащий два гетероатома, выбранных из О или Ν, где указанный заместитель К³, где возможно, может быть замещен галогеном; гидрокси; С_1-6алкилом, оксогруппой или -ΝΚ⁶Κ⁷;

   К⁴ представляет собой водород, нитро, карбоксил;

   К⁵ представляет собой водород;

   К⁶ и К⁷, каждый независимо, представляют собой водород; С_1-6алкил; С_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С_1-4алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил; С_3-7циклоалкилкарбонил; циано; адамантанилкарбонил;

   К⁸ представляет собой ИК⁶К⁷;

   п1 означает целое число, равное 2;

   где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, С_1-6алкила, С_3-7циклоалкила, С_1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила или полигалогенС_1-6алкилокси.
2. 2. Соединение по п.1, где

   К² представляет собой С_3-7циклоалкил; фенил или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий Ν, который может быть замещен С_1-6-алкоксикарбонилом; или радикал формулы где -В-С- представляет собой бивалентный радикал формулы -СН2-СН2-СН2-; (Ь-1)

   -Х3-СН2-(СН2)п-Х3-, (Ь-4) причем Х₃ представляет собой О или ΝΒ⁵; п означает число, равное 1;

   где указанный фенил, где возможно, может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; С_1-4алкила, необязательно замещенного по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, С_1-4алкилокси, ИК⁶К⁷ или -С(=О)-ИК⁶К⁷; -8(=О)_п1-К⁸;

   - 58 011300 полигалогенС_1-6алкила; С_1-6алкилокси; С_1-6алкилтио; ΝΚ⁶Κ⁷; -С(=О)-ХЯ⁶Я⁷;

   Х₂ представляет собой прямую связь; -ΝΚ¹-; -С(=О)-; (СН₂)_п3-;

   Я³ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, где указанный заместитель К³, где возможно, может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; гидрокси; С_1-6алкила или -ХЯ⁶Я⁷; и в случае, когда Я³ представляет собой насыщенный 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, указанный Я³ может быть также замещен по крайней мере одной оксогруппой;

   Я⁵ представляет собой водород;

   Я⁶ и Я⁷, каждый независимо, представляют собой водород, циано, С_1-6алкилкарбонил, С_1-4алкил;

   Я⁸ представляет собой ХЯ⁶Я⁷.
3. 3. Соединение по п.1, где кольцо А представляет собой фенил;

   Я¹ представляет собой водород или С_1-6алкил;

   Х₁ представляет собой прямую связь или -(СН₂)_п3-;

   Я² представляет собой С_3-7цнклоалкнл, фенил, 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий Ν, который может быть замещен С_1-6-алкокснкарбоннлом; или радикал формулы где -В-С- представляет собой бивалентный радикал формулы

   -СН2-СН2-СН2-; (Ь-1) -Х3-СН2-(СН2)п-Х3-; (Ь-4) -СН=Х-Х₃-, (Ь-6)

   причем Х₃ представляет собой О или ХЯ, п означает целое число, равное 1;

   где указанный фенил, где возможно, может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; полигалогенС^алкила; С_1-6алкилокси, необязательно замещенного С_1-4алкилокси; С_1-6алкилтио; ХЯ⁶Я⁷; -С(=О)ХЯ⁶Я⁷; -8(=О)п1-Я⁸; имидазолила, необязательно замещенного С1-4алкилом; арилтио; арилкарбонила; или С_1-4алкила, необязательно замещенного по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, С_1-4алкилокси, С_1-4алкнлокснС_1-4алкнлоксн, ХЯ⁶Я⁷ или -С(=О)-ХЯ⁶Я⁷;

   Х₂ представляет собой прямую связь; -ХЯ¹-; -О-(СН2)п3-; -С(=О)-; -С(=О)-ХЯ⁵-(СН2)_п3-; -(СН₂)_п3- или -8(=Ο)п_з1-NЯ⁵-(СН2)пз-NЯ⁵-;

   Я³ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, где указанный заместитель Я³, где возможно, может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; гидрокси; С_1-6алкила; или ХЯ⁶Я⁷; и в случае, когда Я³ представляет собой насыщенный 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, указанный Я³ может быть также замещен по крайней мере одной оксогруппой;

   Я⁴ представляет собой водород, нитро или карбоксил;

   Я⁵ представляет собой водород;

   Я⁶ и Я⁷, каждый независимо, представляют собой водород; циано; С^алкилкарбонил, необязательно замещенный С_1-4алкилокси; С_1-6алкнлокснкарбоннл; С_3-7цнклоалкнлкарбоннл; адамантаннлкарбоннл или С_1-6алкил;

   Я⁸ представляет собой ХЯ⁶Я⁷;

   п1 означает целое число, равное 2;

   арил представляет собой фенил.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где кольцо А представляет собой фенил;

   Я¹ представляет собой водород;

   Х₁ представляет собой прямую связь или -(СН₂)_п3-;

   Я² представляет собой инданил; 2,3-днгндро-1,4-бензодноксаннл; фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, при этом каждый независимо выбран из С^алкилокси; галогена; полигалогенС^алкила; ХЯ⁶Я⁷; -8(=О)п1-Я⁸; -С(=О)ХЯ⁶Я⁷; или С1-6алкила, который может быть необязательно замещен гидрокси, циано, С_1-4алкилокси, С_1-4алкнлокснС_1-4алкнлоксн, ХЯ⁶Я⁷ или -С(=О)ХЯ⁶Я⁷; Х2 представляет собой прямую связь; -ХЯ¹-, -О-(СН2)_п3-, -С(=О)-, -С(=О)-ХЯ⁵-(СН₂)_п3-; или -(СН₂)_п3-;

   Я³ представляет собой тетразолил; пиперазинил; имидазолил; оксазолил; пиримидинил; тиазолил; триазолил; пиридил; пиперидинил; пиразинил; пиразолил или морфолинил; и эти указанные кольца, представляющие собой Я³, могут быть необязательно замещены одним заместителем, выбранным из С_1-6алкила; ХЯ⁶Я⁷; гидрокси; галогена; и в случае когда Я³ представляет собой насыщенную или частично насыщенную циклическую структуру, указанный Я³ может быть также замещен по крайней мере од

   - 59 011300 ной оксогруппой;

   К⁴ представляет собой водород;

   К⁶ и К⁷, каждый независимо, представляют собой водород; циано; С_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С_1-4алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил; С_3-7циклоалкилкарбонил или С_1-6алкил;

   К⁸ представляет собой ΝΚ⁶Κ⁷.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где заместитель К³ связан с кольцом А в мета-положении относительно линкера ΝΚ¹.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-4, где заместитель К³ связан с кольцом А в пара-положении относительно линкера ΝΚ¹.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где заместитель К³ представляет собой необязательно замещенный насыщенный 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν.
8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где Х₁ представляет собой прямую связь.
9. 9. Соединение по любому из пп.1, 5-8, где К² представляет собой С3-7циклоалкил; фенил; 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий Ν; или радикал формулы (а-1); где указанный фенил замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из полигалогенС1-6алкила, С1-6алкилокси, ΝΚ⁶Κ⁷; или С1-6алкила, замещенного ΝΚ⁶Κ⁷.
10. 10. Соединение по любому из пп.1, 5, 6, 8 или 9, где К³ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, или 9-членный бициклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О или Ν, где указанный заместитель К³ замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из С_1-6алкила или ΝΚ⁶Κ⁷.
11. 11. Соединение по любому из пп.1, 5-8 или 10, где К² представляет собой С_3-7циклоалкил; фенил; 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий Ν; или радикал формулы (а-1), где указанный фенил замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; полигалогенС_1-6алкила.
12. 12. Соединение по п.1, выбранное из

    X. к² х? к³ 6Ь 2-аь Д'~м'^СНз х+Х аь X О\__о 2-аь А⁷ СН₃ аь Л 2-аь N---N ΧΧ'ν \ N СН₃ аь χΧ^Χ^ΟΗ 2-аь г7 XV дЬ ^н чХХХ/МуСНз О 2-аь Х'сГ аь /X, з-аь N--ΝΗ XX аь 2-аь XX XV аь XI 3-ΝΗ XX аь 2-аь νη₂ Ν' Ν χ^ аь χΟ^_Ν з-аь χΧ

    - 60 011300 и его фармацевтически приемлемой соли.
13. 13. Соединение по п.1, выбранное из

    П² I

    X. к² -х₂-к³ аь о О н аь 4%н₃ аь ч аь XX ч_СЧ1 аь О Ч^ч н аь \ΥΥ'-'°'ΟΗ₃ ^ν°^€4, аь ч, ^'СНз

    и его фармацевтически приемлемой соли.
14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных О8К-3.
15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения диабета, болезни Альцгеймера и боли.
16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13.
17. 17. Способ получения фармацевтической композиции по п.16, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13 смешивают с фармацевтически приемлемым носителем с образованием однородной смеси.
18. 18. Способ получения соединения по п.1, включающий циклизацию промежуточного соединения формулы (II) в присутствии нитритной соли, подходящего растворителя и подходящей кислоты

    Нитритная соль где кольцо А, Я¹-Я⁴, Х₁ и Х₂ такие, как определено в п.1;

    или, при желании, превращение соединений формулы (I) друг в друга, следуя известным в данной области преобразованиям, и, кроме того, при желании, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль кислоты путем обработки кислотой или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания обработкой основанием либо, наоборот, превращение формы аддитивной соли кислоты в свободное основание путем обработки щелочью или превращение аддитивной соли основания в свободную кислоту обработкой кислотой.
19. 19. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего растворите ля

    - 61 011300 (IV) (I) (ПГ) где кольцо А, К¹-К⁴, Х₁ и Х₂ такие, как определено в п.1;

    или, при желании, превращение соединений формулы (I) друг в друга, следуя известным в данной области преобразованиям, и, кроме того, при желании, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль кислоты путем обработки кислотой или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания обработкой основанием либо, наоборот, превращение формы аддитивной соли кислоты в свободное основание путем обработки щелочью или превращение аддитивной соли основания в свободную кислоту обработкой кислотой.