JP6626965B2 - ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシアミドの環状エーテル誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、ホスホジエステラーゼ2の阻害剤であり、中枢神経系疾患及び他の疾患の処置に有用な、一般式(I)で示されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシアミドの環状エーテル誘導体に関する。加えて、本発明は、医薬組成物を製造するための方法及び本発明の化合物を製造するための方法に関する。
ホスホジエステラーゼ2(PDE2)阻害剤は、統合失調症、アルツハイマー病及びうつ病等の疾患における認知障害の処置に有望な治療ターゲットである。PDE2阻害剤は、シナプス可塑性及び記憶機能を改善する可能性のある候補として出現してきた。
ここで、一般式(I)で示される本発明の化合物が、ホスホジエステラーゼ2の効果的な阻害剤であることが見出された。
第1の態様において、本発明は、一般式(I)
[式中、
Aは、
からなる基Aaから選択され、
ここで、上記言及された基は、1つのR5及び1つのR6により置換されており、
R1は、ハロゲン、C1−3−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−からなる基R1aから選択され、
ここで、上記言及されたC1−3−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−基は、場合により、ハロゲン、NC−及びHO−からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく、
R2は、アリール及びヘテロアリールからなる基R2aから選択され、
ここで、上記言及されたアリール及びヘテロアリール基は、場合により、1〜5個の置換基R4により置換されていてもよく、
R3は、H−及びC1−3−アルキル−からなる基R3aから選択され、
ここで、上記言及されたC1−3−アルキル−基は、場合により、ハロゲンからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜7個の置換基により置換されていてもよく、
R4は、それぞれ独立して、ハロゲン、NC−、HO−、C1−4−アルキル−及びC1−3−アルキル−O−からなる基R4aから選択され、
ここで、上記言及されたC1−4−アルキル−及びC1−3−アルキル−O−基は、場合により、HO−及びF−からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく、
R5は、H−、ハロゲン、NC−、HO−及びC1−3−アルキル−からなる基R5aから選択され、
ここで、上記言及されたC1−3−アルキル−基は、場合により、HO−及びF−からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、R5及びR6は、一緒になって基O=を形成しており、
R6は、H−、ハロゲン、NC−、HO−及びC1−3−アルキル−からなる基R6aから選択され、
ここで、上記言及されたC1−3−アルキル−基は、場合により、HO−及びF−からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、R5及びR6は、一緒になって基O=を形成している]
で示される化合物又はその塩に関する。
R1は、F−、Cl−、C1−3−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−からなる基R1bから選択され、
ここで、上記言及されたC1−3−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−基は、場合により、F−からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい。
R1は、F−、H3C−及びシクロプロピル−からなる基R1cから選択される。
R1は、H3C−及びシクロプロピル−からなる基R1dから選択される。
R2は、キノリニル、フェニル及びピリジニルからなる基R2bから選択され、
ここで、上記言及されたキノリン、フェニル及びピリジル−基は、場合により、1〜5個の置換基R4により置換されていてもよい。
R2は、フェニル及びピリジルからなる基R2cから選択され、
ここで、上記言及されたフェニル及びピリジル−基は、場合により、1〜2個の置換基R4により置換されていてもよい。
R3は、H−、H3C−、F3C−、F2HC−、FH2C−及びF3C−からなる基R3bから選択される。
R3は、H−及びH3C−からなる基R3cから選択される。
R3は、H−である基R3dから選択される。
R4は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1−4−アルキル−及びC1−3−アルキル−O−からなる基R4bから選択され、
ここで、上記言及されたC1−4−アルキル−及びC1−3−アルキル−O−基は、場合により、HO−及びF−からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよい。
R4は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1−3−アルキル−、F3C−O−、F2HC−O−、FH2C−O−及びH3C−O−からなる基R4cから選択され、
ここで、上記言及されたC1−3−アルキル−基は、場合により、1〜5個のF−により置換されていてもよい。
R4は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、F3C−、F2HC−、FH2C−、H3C−、F3C−O−、F2HC−O−、FH2C−O−及びH3C−O−からなる基R4dから選択される。
R4は、それぞれ独立して、F、Cl、F3C−、F3C−O−及びH3C−O−からなる基R4eから選択される。
R4は、それぞれ独立して、F及びF3C−からなる基R4fから選択される。
R5は、H−、HO−及びC1−2−アルキル−からなる基R5bから選択され、
ここで、上記言及されたC1−2−アルキル−基は、場合により、1〜5個のF−により置換されていてもよく、
あるいは、R5及びR6は、一緒になって基O=を形成している。
R5は、H−及びHO−からなる基R5cから選択される。
R5は、HO−である基R5dから選択される。
R6は、H−及びC1−2−アルキル−からなる基R6bから選択され、
ここで、上記言及されたC1−2−アルキル−基は、場合により、1〜5個のF−により置換されていてもよく、
あるいは、R5/R6は、一緒になって基O=を形成している。
R6は、H−及びH3C−からなる基R6cから選択され、
ここで、上記言及されたメチル−基は、場合により、1〜3個のF−により置換されていてもよい。
R6は、H−及びH3C−からなる基R6dから選択される。
[式中、
Aは、
からなる基Aaから選択され、
ここで、上記言及された基は、1つのR5及び1つのR6により置換されており、
R1は、ハロゲン、C1−3−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−からなる基R1aから選択され、
ここで、上記言及されたC1−3−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−基は、場合により、ハロゲン、NC−及びHO−からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく、
R2は、アリール及びヘテロアリールからなる基R2aから選択され、
ここで、上記言及されたアリール及びヘテロアリール基は、場合により、1〜5個の置換基R4により置換されていてもよく、
R3は、H−及びC1−3−アルキル−からなる基R3aから選択され、
ここで、上記言及されたC1−3−アルキル−基は、場合により、ハロゲンからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜7個の置換基により置換されていてもよく、
R4は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1−4−アルキル−及びC1−3−アルキル−O−からなる基R4bから選択され、
ここで、上記言及されたC1−4−アルキル−及びC1−3−アルキル−O−基は、場合により、HO−及びF−からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく、
R5は、H−、ハロゲン、NC−、HO−及びC1−3−アルキル−からなる基R5aから選択され、
ここで、上記言及されたC1−3−アルキル−基は、場合により、HO−及びF−からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、R5及びR6は、一緒になって基O=を形成しており、
R6は、H−、ハロゲン、NC−、HO−及びC1−3−アルキル−からなる基R6aから選択され、
ここで、上記言及されたC1−3−アルキル−基は、場合により、HO−及びF−からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、R5及びR6は、一緒になって基O=を形成している]
で示される化合物又はその塩に及ぶ。
[式中、
Aは、
からなる基Aaから選択され、
ここで、上記言及された基は、1つのR5及び1つのR6により置換されており、
R2は、キノリニル、フェニル及びピリジニルからなる基R2bから選択され、
ここで、上記言及されたキノリン、フェニル及びピリジル−基は、場合により、1〜5個の置換基R4により置換されていてもよく、
R3は、H−及びH3C−からなる基R3cから選択され、
R4は、それぞれ独立して、F、Cl、F3C−、F3C−O−及びH3C−O−からなる基R4eから選択され、
R5は、H−、HO−及びC1−2−アルキル−からなる基R5bから選択され、
ここで、上記言及されたC1−2−アルキル−基は、場合により、1〜5個のF−により置換されていてもよく、
あるいは、R5及びR6は、一緒になって基O=を形成しており、
R6は、H−及びC1−2−アルキル−からなる基R6bから選択され、
ここで、上記言及されたC1−2−アルキル−基は、場合により、1〜5個のF−により置換されていてもよく、
あるいは、R5/R6は、一緒になって基O=を形成している]
で示される化合物又はその塩に及ぶ。
[式中、
Aは、
からなる基Aeから選択され、
R1は、H3C−及びシクロプロピル−からなる基R1dから選択され、
R2は、
である基R2fから選択され、
R3は、H−である基R3dから選択され、
R5は、HO−である基R5dから選択され、
R6は、H−及びメチル−からなる基R6dから選択される]
で示される化合物又はその塩に及ぶ。
下記スキームは、一般的に、本発明の化合物の製造する方法を一例として例示するものである。略された置換基は、スキームの文脈内において他に定義されなければ、上記定義されたとおりであることができる。
a)式(II)
で示される化合物又はその誘導体を、式(III)
[式中、R1、R2、R3、R5、R6及びAは、上記定義されたとおりであり、Lは、適切な脱離基、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩素又は臭素)又はヒドロキシル基である]
で示される化合物と反応させることを含むことができる。
アミノアルコール化合物の相対立体化学は、実験の説明に報告されている。
in vitroでの効果
本発明の活性化合物のin vitroでの効果を、下記生物学的アッセイ法により示すことができる。
アッセイ原理
PDE反応は、cAMPをAMPに開裂させる。検出原理として蛍光分極(FP)を使用するIMAPシステム(Molecular Device)を、酵素活性を測定するのに使用した。蛍光ラベルされたcAMPをラベルされたAMPを生じる反応のための基質として使用した。蛍光AMPは、基質の回転速度を低下させ、これにより、その分極を増大させる、大型のM(III)系ナノ粒子に特異的に結合する。
PDE2A又は10の酵素活性の阻害を、IMAP−ホスホジエステラーゼ−cAMP蛍光ラベル基質(Molecular Devices, Order No. R7506)、IMAP TR-FRET screening express(Molecular Devices, Order No. R8160、TR-FRETコンポーネントは使用しないであろう)及びSF9細胞へのバキュロウイルス感染により発現させたPDE2A又はPDE10タンパク質を使用して評価した。細胞を感染後約3日間インキュベーションし、タンパク質生成をウェスタンブロットにより確認した。細胞を遠心分離により収集し、ペレットを液体窒素中で凍結させ、その後、1% Triton X-100及びプロテアーゼ阻害剤を含有するPBSに再懸濁させた。氷上での45分のインキュベーション後、細胞デブリを遠心分離(13,000rpm、30分)により除去した。SF9細胞がcAMP加水分解酵素を高含量に発現しないため、タンパク質の更なる精製を必要としなかった。
動物実験及びサンプル分析(CSF)
試験化合物を動物(ラット)に種々の経路において用量10.0又は5μmol/kgで投与した(経口及び静脈内の両方)。CSFサンプルを麻酔下での大槽の穿孔により注意深く収集した。CSFサンプリングの直後に、血液を心臓穿孔により採取し、脳を切除した。血液をEDTA被覆microvetteに収集し、血漿を遠心分離により調製した。血漿、CSF又は脳ホモジネート中の試験化合物の濃度を、HPLC−MS−MSを使用して測定した。
この平衡透析(ED)技術を試験化合物のヒト及びラットの血漿タンパク質に対するin vitro画分結合における近似値を決定するのに使用する。
MDCK-MDR1細胞単層間にわたる本化合物の見掛けの透過係数(PE)を、頂部から基底部(AB)及び基底部から頂部(BA)への輸送方向で測定する(pH7.4、37℃)。AB透過性(PEAB)は、血液から脳への薬剤吸収を表わし、BA透過性(PEBA)は、MDCK-MDR1細胞上に発現される排出及び取込みトランスポーターにより、優先的には、過剰発現されたヒトMDR1 P−gpにより媒介される受動透過及び濃度輸送メカニズムの両方により脳から血液に戻る薬剤排出を表わす。本化合物を、AB透過性と公知のin vitro透過性及びヒトにおける経口吸収を有する参照化合物のAB透過性との比較により、透過性/吸収分類に割り当てる。両輸送方向における同一又は類似の透過性は、受動透過を示し、方向性を有する透過性は、更なる能動輸送メカニズムを指摘する。PEABより大きいPEBAは、MDR1 P−gpにより媒介される能動排出の関与を示す。能動輸送は、濃度依存的に飽和性である。
本発明の化合物の代謝安定性を下記のように調査した。
略称
ACN アセトニトリル
APCI 大気圧化学イオン化
d 日
Cy シクロヘキサン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
ESI (MSにおける)エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Exp. 実施例
GC ガスクロマトグラフィー
GC−MS 連結させたガスクロマトグラフィー−質量分光法
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC−MS 連結させた高速液体クロマトグラフィー−質量分光法
LC 液体クロマトグラフィー
LC−MS; 液体クロマトグラフィー−質量分光法
M モル濃度(mol/L)
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分光法
NaOH 水酸化ナトリウム
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
NOE 核オーバーハウザー効果
PE 石油エーテル
rt 室温
Rt (HPLCにおける)保持時間
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスファート
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
UPLC−MS 超高速液体クロマトグラフィー−質量分光法
UPLC−MS、HPLC−MS、LC−MS
方法1
機器:LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, MSQ単一四重極型
カラム:Synergi Hydro RP100A、2,5μm、3×50mm
移動相:A=90% H2O+10% CH3CN+10mM NH4COOH
B=90% CH3CN+10% H2O+10mM NH4COOH
検出:UV 254nm
検出:Finnigan MSQ、単一四重極型
イオン源:APCI+/APCI−
スキャン範囲:100〜900amu
機器:LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQD単一四重極型
カラム:BEH C18 1.7μm 2.1×50mm、温度35℃
移動相:A=90% H2O+10% CH3CN+5mM NH4COOH
B=90% CH3CN+10% H2O
検出:UV 254nm
検出:SQD、単一四重極型
イオン源:ES+/ES−
スキャン範囲:90〜900amu
機器:LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triple四重極型
カラム:Atlantis dC18 5μm 4,6×50mm、温度35℃
移動相:A=90% H2O+10% CH3CN+0,05% CF3COOH
B=90% CH3CN+10% H2O
検出:UV 254nm
検出:Quattro Micro Triple四重極型
イオン源:ES+
スキャン範囲:90〜1000amu
機器:LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triple四重極型
カラム:XBridge Phenyl 3.5μm 3×30mm、温度35℃
移動相:A=90% H2O+10% CH3CN+5mM NH4HCO3
B=90% CH3CN+10% H2O
検出:UV 254nm
検出:Quattro Micro, triple四重極型
イオン源:ES+
スキャン範囲:90〜1000amu
機器:LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQD単一四重極型
カラム:BEH C18 1.7μm 2.1×50mm、温度35℃
移動相:A=90% H2O+10% CH3CN+5mM NH4HCO3
B=90% CH3CN+10% H2O
検出:UV 254nm
検出:SQD、単一四重極型
イオン源:ES+/ES−
スキャン範囲:90〜900amu
機器:LC/MS Waters Acquity System DAD, SQD単一四重極型
カラム:XBridge C18 2.5μm 3.0×30mm、温度60℃
移動相:A=H2O+0.1% TFA
B=CH3CN
機器:LC/MS Waters Acquity System DAD, SQD単一四重極型
カラム:XBridge C18 2.5μm 3.0×30mm、温度60℃
移動相:A=H2O+0.1% NH4OH
B=CH3CN
機器:LC/MS Agilent 1100 System DAD
カラム:Sunfire C18 2.5μm 3.0×30mm、温度60℃
移動相:A=H2O+0.1% TFA
B=CH3CN
機器:LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQFleet Ion Trap
カラム:Xselect CSH、2.5μm、4,6×50mm
移動相:A=90% H2O+10% CH3CN+0.1% HCOOH
B=90% CH3CN+10% H2O+0.1% HCOOH
検出:UV 254nm
検出:Finnigan Fleet, Ion Trap
イオン源:ES+
スキャン範囲:100〜900amu
方法9
機器:GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA、DSQ II MS単一四重極型
カラム:Agilent DB-5MS、25m×0.25mm×0.25μm
キャリアガス:ヘリウム、1mL/分 定速
オーブンプログラム:10℃/分で50℃から100℃まで、20℃/分で200℃まで、30℃/分で320℃まで(10分間保持)
検出:DSQ II MS単一四重極型
イオン源:EI
スキャン範囲:50〜450amu
機器:HPLC Agilent 1100(DAD装着;UV検出:230nm);流速:1mL/分;カラム温度:25℃
カラム:Daicel Chiralpack AD-H;溶出液:ヘキサン:イソプロパノール=70:30
方法C2
カラム:Daicel Chiralpack AD-H;溶出液:ヘキサン:イソプロパノール=60:40
方法C3
カラム:Daicel Chiralpack AD-H;溶出液:ヘキサン:イソプロパノール=80:20
方法C4
カラム:Daicel Chiralcel OJ-H;溶出液:ヘキサン:EtOH=80:20
方法C5
カラム:Daicel Chiralcel OJ-H;溶出液:ヘキサン:EtOH=85:15
方法C6
カラム:Daicel Chiralcel OJ-H;溶出液:ヘキサン:EtOH=70:30
方法C7
カラム:Daicel Chiralcel AS-H;溶出液:ヘキサン:EtOH=75:25
1H NMRスペクトルを、Bruker Avance III(500MHz)又はVarian 400(400MHz)もしくはVarian Mercury(300MHz)機器で、溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)をテトラメチルシラン(TMS)と共に使用し、内部標準として残留溶媒ピークを使用して記録した。化学シフトを、TMSに対するδ値(ppm)で報告する。
本発明の化合物の精製に適用するのに最も適した精製技術は、他に具体的に示さない限り、直接相シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー及び逆相クロマトグラフィーとする。
不斉中心を有する化合物:実験セクションで示された構造は、その化合物の立体化学的可能性を全て示す必要はないが、1つのみを示すものとする。
下記中間体及び実施例は、本発明を例証することを意図しており、その範囲を制限するものではない。
中間体1
無水EtOH(40mL)中の3−アミノ−4−カルブエトキシピラゾール(4g、25.27mmol)の溶液に、1,1,3,3−テトラエトキシ−2−メチル−プロパン(6.34g、26.53mmol)を加え、続けて、ジオキサン中の1M HCl溶液 13.90mLを加えた。混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、ついで、DCM及び水を加えた。相を分け、有機物をNaCl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、5.17g 表記化合物を得た。
LC−MS(方法2):Rt=0.73分
MS(ESI pos):m/z=206(M+H)+
中間体1(5g)をTHF/水(1:1、100mL)の混合物に溶解させ、室温で48時間撹拌した。得られた懸濁液を水で希釈し、EtOAc 70mLを加えた。相を分け、水相を4N HCl溶液(約20mL)で処理した。白色の固体が形成した。混合物を0℃で冷却し、ついで、形成された白色の固体を、ろ過により収集し、真空下65℃で乾燥させて、3.50g 表記化合物を得た。
LC−MS(方法3):Rt=1.62分
MS(ESI pos):m/z=178(M+H)+
70℃でのEtOH(100mL)中の2−ブロモ−マロンアルデヒド(9.73g;64mmol)の溶液に、3−アミノ−4−カルブエトキシピラゾール(10g、64mmol)及びAcOH(100mL)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をDCM(100mL)及び1N NaOH溶液(100mL)で処理した。相を分け、有機物をNaCl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液 10:1 PE/EtOAc)により精製して、白色の固体として、15g 表記化合物を得た。
LC−MS(方法2):Rt=0.98分
MS(ESI pos):m/z=271(M+H)+
中間体3(5g、18.5mmol)を、無水トルエン(50mL)に懸濁させ、水 5mLを加えた。この混合物に、カリウム シクロプロピルトリフルオロボラート(4g、28mmol)加え、続けて、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ 1,1’−ビフェニル(0.864g、1,85mmol)、酢酸パラジウム(0.208g、0.93mmol)及び炭酸カリウム(7.7g、55mmol)を加えた。混合物を130℃で3時間還流し、ついで、室温に冷却し、celiteでろ過し、AcOEt及びついでEtOHで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、次の工程に更なる精製をすることなく使用した。
LC−MS(方法2):Rt=0.9分
MS(ESI pos):m/z=232(M+H)+
中間体4(4g、17.5mmol)を、EtOH 50ml、4N NaOH 8ml及び水 30mlに懸濁させ、一晩撹拌した。EtOHを蒸発させ、4N HCl溶液を加えた。形成された固体をろ過し、水で洗浄し、真空下70℃で一晩乾燥させて、3.6g 表記化合物を得た。
LC−MS(方法3):Rt=2.75分
MS(ESI pos):m/z=204(M+H)+
中間体6を、市販の(Z)3−(ジエチルアミノ)−2−フルオロプロパ−2−エナール(1.34mL、9.0mmol)及び3−アミノ−4−カルブエトキシピラゾール(2.1g、13.6mmol)から開始し、WO第2010/007074号に記載されたように調製して、0.53g 表記化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.44-1.39 (t, 3H), 4.47-4.40 (q 2H) 8.57 (s,1H) 8.7 (m, 1H), 8.8 (d, 1H)
無水EtOH(25mL)中の5−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(1g、5.91mmol)の溶液に、1,1,3,3−テトラエトキシ−2−メチル−プロパン(1.4g、6.2mmol)を加え、続けて、ジオキサン中の4N HCl溶液 1.63mLを加えた。混合物を80℃で5時間加熱し、室温で一晩放置し、ついで、溶媒を蒸発させて、乾燥させた。得られた紫色の固体をDCMに溶解させ、水を加え、相を分けた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1.26g 表記化合物を得た。同化合物を次の工程に更なる精製をすることなく使用した。
LC−MS(方法2):Rt=0.79分
MS(ESI pos):m/z=224(M+H)+
THF(25mL)及び水(25mL)中の中間体7(1.26g、5.75mmol)の溶液に、1N 水酸化ナトリウム溶液 1.5mLを加え、混合物を60℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水を加え、12N HCl溶液 30mlをpH2まで加えた。形成された固体をろ過し、水で洗浄し、真空下70℃で乾燥させて、白色の固体として、0.9g 表記化合物を得た。
LC−MS(方法1):Rt=0.27分
MS(APCI):m/z=192(M+H)+
無水EtOH(80mL)中の5−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(4g、23.64mmol)の溶液に、1,1,3,3−テトラエトキシプロパン(5.96mL、23.64mmol)及びジオキサン中の4N HCl溶液 5.9mLを加えた。得られた混合物を80℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM及び水で希釈した。有機層を分け、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、白色の固体として、表記化合物を得た(3.6g)。
LC−MS(方法1):Rt=263分
MS(APCI):m/z=206(M+H)+
AcOH(70mL)中の中間体9(3.6g、17.54mmol)の溶液に、臭素(2.26mL)を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、水 500mLに注意深く注ぎ、EtOAC(3×100mL)で抽出した。有機相を収集し、5% Na2S2O3溶液100mL、ついで、NaCl飽和溶液 100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:DCM/EtOAc;勾配 100%から70%)により精製して、白色の固体として、表記化合物を得た(2.1g)。
LC−MS(方法1):Rt=3.52分
MS(APCI):m/z=284(M+H)+
トルエン(40mL)中の中間体10(2.05g、7.22mmol)の溶液に、水(4mL)加え、続けて、カリウム シクロプロピルトリフルオロボラート(1.6g、10.82mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.08g、0.36mmol)、ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ dI−1,1’−ビフェニル(RUPHOS、0.34g、0.72mmol)及び炭酸カリウム(3g、21.65mmol)を加えた。混合物を130℃で3時間加熱し、ついで、室温に冷却し、celiteでろ過し、AcOEtで洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、表記化合物(1.5g)を得た。同化合物を、次の工程に更なる精製をすることなく使用した。
LC−MS(方法2):Rt=0.92分
MS(ESI pos):m/z=246(M+H)+
無水EtOH(30mL)中の中間体11(1.5g、6.2mmol)の溶液に、水(10mL)を加え、続けて、8N NaOH溶液 7.7mLを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、溶媒を蒸発させ、4N HCl溶液をpH=1まで加えた。形成された固体をろ過し、水で洗浄し、真空下70℃で一晩乾燥させた(1.5g)。
LC−MS(方法1):Rt=0.6分
MS(APCI):m/z=218(M+H)+
窒素雰囲気下−75℃で撹拌した、THF 15mL中の4−ブロモ−3−フルオロ−ベンゾトリフルオリド(585mg、2.36mmol)の溶液に、ペンタン中の1.7M tert−ブチルリチウム溶液 1,53mL(2.6mmol)を滴加した。反応混合物を−60℃で15分間撹拌し、ついで、THF 10mL中の2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸−(テトラヒドロ−ピラン−4−イリデン)−アミド(400mg、1.97mmol;WO第2005/87751号の文献に記載のように調製)を滴加した。反応混合物を室温にし、1時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン/AcOEt;勾配 12%から100% AcOEt)により精製した。得られた油状物を、1,4−ジオキサン 2mLに希釈し、1,4−ジオキサン中の4M 塩酸溶液 0.4mLを加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、ついで、真空下で濃縮して、白色の固体として、100mg 表記化合物を得た。
LC−MS(方法2):Rt=0.90分
MS(ESI pos):m/z=264(M+H)+
中間体26を、市販の4−ブロモ−3−フルオロ−ベンゾトリフルオリド(560mg、2.30mmol)及び2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[ジヒドロ−ピラン−(3Z)−イリデン]−アミド(390mg、1.92mmol;国際公開公報第2005/87751号に記載された2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸−(テトラヒドロ−ピラン−4−イリデン)−アミドと同様に調製)から開始して、中間体13について記載されたように調製して、ラセミ混合物として、120mg 表記化合物を得た。
LC−MS(方法2):Rt=1.00分
MS(ESI pos):m/z=264(M+H)+
中間体29を、市販の4−ブロモ−3−フルオロ−ベンゾトリフルオリド(462mg、1.90mmol)及び2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[ジヒドロ−フラン−(3Z)−イリデン]−アミド(300mg、1.58mmol;WO第2005/87751号に記載された2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イリデン)−アミドと同様に調製)から開始して、中間体13について記載されたように調製して、ラセミ混合物として、50mg 表記化合物を得た。
LC−MS(方法2):Rt=0.90分
MS(ESI pos):m/z=250(M+H)+
工程1
3.6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(5.62g、26.75mmol)、4−ブロモ−3−フルオロベンゾトリフルオリド(5.00g、20.58mmol)、炭酸カリウム(8.53g、61.73mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(753mg、1.03mmol)を、1,4−ジオキサン 50mL及び水 10mLに懸濁させた。反応混合物を3時間還流し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)で抽出した。有機層を分け、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン/AcOEt;勾配 40%から100% AcOEt)により精製して、透明な油状物として、4.0g 表記化合物を得た。
GC−MS(方法9):Rt=7.76分
MS:m/z=246(M)+
0℃で撹拌したジクロロメタン 150mL中の4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン(工程1に記載されたように得た;7.0g、25.18mmol)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(11.3g、50.37mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、形成された沈殿物をろ過した。有機溶液を、炭酸カリウム飽和水溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン/AcOEt;勾配 50%から100% AcOEt)により精製して、4.2g 表記化合物を得た。
GC−MS(方法9):Rt=7.68分
MS:m/z=262(M)+
窒素雰囲気下−45℃で撹拌した、アセトニトリル 10mL中の6−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,7−ジオキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン(工程2に記載されたように得た;1.64g、6.25mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(1.88g、12.5mmol)滴加した。反応混合物を室温にし、2.5時間撹拌した。水 10mLを加え、反応混合物を100℃に温め、アセトニトリルを留去した。反応混合物を100℃で5時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、相を分けた。水相を、4M NaOH溶液で塩基性pHまで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ラセミ混合物として、290mg 最終化合物(粗製の無色の油状物)である4−アミノ−4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−3−オール(NMRにより決定したTRANS/CISジアステレオ異性体比 85:15)を与えた。この粗生成物を次の工程に更なる精製を何らすることなく使用した。
LC−MS(方法2):Rt=0.77分
MS(ESI pos):m/z=280(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.47 (m, 3H), 4.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 12.5, 11.0, 2.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.09 (br s, 1H), 1.56 (m, 1H)。
NOE:2.09(NH2):3.74;4.04。4.74(OH):3.55;2.45
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H, 13), 8.10 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 1.5 Hz, 1H), 3.91 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 11.1, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.49 (dd, J = 13.1, 1.9 Hz, 1H)。
NOE:2.12(NH2):3.47;3.91;4.05。4.78(OH):3.56;2.48
工程1
tert−ブチルリチウム(21.8mL、ペンタン中の1.7M、37.0mmol)を、THF(50mL)中の4−ブロモ−3−フルオロベンゾトリフルオリド(5.00g、20.58mmol)に−70℃で滴加した。1時間後、THF中の3−オキソテトラヒドロフラン(1.78g、20.58mmol)を滴加した。反応混合物を−10℃に温め、混合物をNH4Cl飽和溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を分け、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン/AcOEt;勾配 0%から80% AcOEt)により精製して、1.6g 3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−フラン−オールを得た。
GC−MS(方法9):Rt=7.58分
MS:m/z=250(M)+
p−トルエンスルホン酸一水和物(1.75g、9.19mmol)を、トルエン(20mL)中の3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−フラン−オール(工程1に記載されたように得た;2.3g、9.19mmol)に加えた。1時間の還流後、揮発物質を蒸発させ、DCM及び水を加え、有機層を分け、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、2.0g(含有率77%) 粗製の3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,5−ジヒドロ−フランを得た。それを更なる精製をすることなく使用した。
GC−MS(方法9):Rt=7.12〜7.21分
MS:m/z=232(M)+
0℃で攪拌した、ジクロロメタン 50mL中の3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,5−ジヒドロ−フラン(工程2に記載されたように得た;2.0g、含有率77%、6,63mmol)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(2.63g、15,26mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、形成された沈殿物をろ過した。有機溶液を炭酸カリウム飽和水溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン/AcOEt;勾配 50%から100% AcOEt)により精製して、1.2g(含有率98%) 1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジオキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δppm 3.91-3.95 (m, 2H), 4.06-4.19 (m, 3H) 7.37 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz ,1H), δ 7.47 (dd, J =8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H)
窒素雰囲気下−40℃で攪拌した、アセトニトリル 20mL中の1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジオキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(工程3に記載されたように得た;1.20g、含有率98%、4,74mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.84mL、9.48mmol)を滴加した。反応混合物を室温にし、2.5時間撹拌した。水 20mLを加え、反応混合物を100℃に温め、アセトニトリルを留去した。反応混合物を100℃で20時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、相を分けた。水相を4M NaOH溶液で塩基性pHまで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ラセミ混合物として、200mg 4−アミノ−4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−フラン−3−オールを与えた(NMRにより決定したTRANS/CISジアステレオ異性体比 88/12)。粗生成物を、次の工程に更なる精製を何らすることなく使用した。
LC−MS(方法1):Rt=2.52〜3.04分
MS(ESI pos):m/z=266(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 5.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.06 (s, 2H)。
NOE:2.06(NH2):3.95;4.29;4.25。5.08(OH):4.14;3.65
工程1
6−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,7−ジオキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン(中間体34の調製における工程2に記載されたように得た;4.20g、16.02mmol)、アジ化ナトリウム(2.08g、32.04mmol)及び塩化アンモニウム(1.72g、32.04mmol)を、メタノール 50mL及び水 10mLに懸濁させた。反応混合物を還流で18時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を水に懸濁させ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、4.70g 最終化合物を、所望の位置異性体4−アジド−4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−3−オールと望ましくない位置異性体3−アジド−4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−オールとの混合物として、NMRにより決定した位置異性体比 76/24で与えた。この位置異性体混合物を次の工程に分離することなく使用した。
GC−MS(方法9):Rt=9.57分
MS:m/z=248(M)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 5.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 12.3, 1.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 2.65 (ddd, J = 13.8, 11.9, 4.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H)。
4−アジド−4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−3−オールと3−アジド−4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−オールとの混合物(工程1に記載されたように得た;2.0g、6.55mmol)、Pd/C(300mg、2.82mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボナート(1.86g、8.52mmol)をエタノール 150mLに懸濁させた。反応混合物を水素雰囲気下(2.5bar)室温で1時間撹拌した。反応混合物をceliteパッドでろ過し、有機溶液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン/AcOEt;勾配 10%から100% AcOEt)により精製して、1.75g 表記化合物(黄色の固体)を、所望の位置異性体[4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルと望ましくない位置異性体[4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルとの混合物として、NMRにより決定した位置異性体比 85/15で得た。この位置異性体混合物を次の工程に分離することなく使用した。
GC−MS(方法9):Rt=10.92〜10.99分
MS:m/z=323(M)+
[4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルと4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルとの混合物(工程2に記載されたように得た;3.7g、7.30mmol)をジクロロメタン 20mLに溶解させ、デスマーチンペルヨージナン(2.18g、9.5mmol)を少量ずつ加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸塩飽和水溶液で洗浄し、重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機層を分け、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン/AcOEt;勾配 0%から70% AcOEt)により精製して、2.4g 所望の化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=4.23〜4.83分
MS(ESI pos):m/z=278(フラグメント)(M+H)+
[4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(工程3に記載されたように得た;340mg、0.9mmol)を無水THF 10mLに懸濁させた。反応混合物を−20℃で撹拌し、メチル−テトラヒドロフラン中の3.4M 臭化メチルマグネシウム溶液 0.29mLを滴加した。反応混合物を−20℃で1時間撹拌し、ついで、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。有機層を分け、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン/AcOEt;勾配 0%から30% AcOEt)により精製して、ラセミ混合物として、200mg 表記化合物である4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを与えた(NMRにより決定したTRANS/CISジアステレオ異性体比 82/12)。
GC−MS(方法9):Rt=11.01分
MS:m/z=292(フラグメント)(M)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.88 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 12.8, 12.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.9 (s, 3H)。
NOE:6.92(NH):0.90;3.88。4.78(OH):2.88;3.27
4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(好ましいジアステレオ異性体として工程4に記載されたように得た;200mg、0.51mmol)をジクロロメタン 5mLに溶解させた。トリフルオロ酢酸(0.39mL、5.1mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、ついで、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をエチルエーテルで2回ストリップして、ラセミ混合物として、198mg 表記化合物である4−アミノ−4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−3−オール トリフルオロ酢酸塩を与えた(NMRにより決定したTRANS/CISジアステレオ異性体比 85/15)。
LC−MS(方法1):Rt=3.35分
MS(ESI pos):m/z=294(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 3H), 7.96 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 13.3, 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.98 (ddd, J = 13.3, 10.7, 2.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.62 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.40-3.38 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 14.4, 10.7, 5.2 Hz, 1H), 1.79 (dt, J = 14.4, 3.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 1.8 Hz, 3H)。
工程1
工程1を、2−ブロモ−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(5g、20.49mmol)から開始して、中間体35の調製における工程1と同様に行って、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−フルオロメチル−ピリジン(5.7g)を得た。
LC−MS(方法2):Rt=1.17分
MS(ESI pos):m/z=248(M+H)+
工程2を、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−フルオロメチル−ピリジン(5.7g、23.06mmol)から開始して、中間体35の調製における工程2と同様に行って、2−(3,7−ジオキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−6−イル)−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(3.25g)を得た。
LC−MS(方法2):Rt=0.95分
MS(ESI pos):m/z=264(M+H)+
工程3を、2−(3,7−ジオキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−6−イル)−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(250mg、0.95mmol)から開始して、中間体38の調製における工程1と同様に行って、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン/EtOAc;勾配 0%から30% EtOAc)による精製後に、4−アジド−4−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラン−3−オール(160mg)を主要な位置異性体として得た。
LC−MS(方法2):Rt=1.05分
MS(ESI pos):m/z=307(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (dq, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (ddd, J = 11.5, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3. 78 - 3.64 (m,3H), 2.73 (ddd, J = 14.6, 12.6, 4.9 Hz, 1H), 2.02 (dq, J = 14.7, 2.0 Hz, 1H)。
LC−MS(方法2):Rt=1.04分
MS(ESI pos):m/z=307(M+H)+
窒素雰囲気下で撹拌した、メタノール 5mL中の4−アジド−4−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラン−3−オール(160mg、0.52mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(165mg、2.61mmol)及び亜鉛(51.2mg、0.78mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分け、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、TRANS−ラセミ混合物として、115mg 4−アミノ−4−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラン−3−オールを与えた。
LC−MS(方法5):Rt=0.71分
MS(ESI pos):m/z=281(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (dq, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (dt, J = 5.5, 1.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 1H)。
NOE:2.09(NH2):3.55;3.70;3.78。4.80(OH):1.61;3.78
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dq, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 8.4, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 1.7 Hz, 1H), 3.84 (td, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 10.9, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 5.7, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 1H)。
NOE:2.09(NH2):3.55;3.70;3.78。4.80(OH):1.61;3.78
工程1
工程1を、1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジオキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(750、3.02mmol、中間体37の調製における工程3に記載されたように調製)から開始して、中間体38の調製における工程1と同様に行って、主要な位置異性体としての4−アジド−4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−フラン−3−オール及び少量の位置異性体としての4−アジド−3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−フラン−3−オールを得た(900mg、NMRにより決定した位置異性体比 82/18)。
GC−MS(方法9):Rt=9.22分
MS:m/z=190(フラグメント)(M)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 5.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.75 (d, 1H)。
工程2を、位置異性体混合物から開始して、中間体38の調製における工程1と同様に行って、好ましい位置異性体としての[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル及び4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(670mg)を得た(NMRにより決定した位置異性体比 80/20)。
GC−MS(方法9):Rt=10.67分
MS:m/z=265(フラグメント)(M)+
工程3を、[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルと4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルとの位置異性体混合物(670mg、1.47mmol)から開始して、中間体38の調製における工程3と同様に行って、[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(455mg)を得た。
GC−MS(方法9):Rt=10.15分
MS:m/z=249(フラグメント)(M)+
工程4を、[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(455mg、1.23)から開始して、中間体38の調製における工程4と同様に行って、ラセミ混合物として、[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−4−メチル−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得た(NMRにより決定したTRANS/CIS ジアステレオ異性体比 91/9)(365mg)。
LC−MS(方法10):Rt=3.46〜3.62分
MS(ESI pos):m/z=280(フラグメント)(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 12H)。
NOE:7.04(NH):3.94;4.13;1.31。4.98(OH):1.31;4,68。1.31(Me):7.04;4.13;4.98
工程5を、[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−4−メチル−テトラヒドロフラン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(365mg、1.0mmol)から開始して、中間体38の調製における工程5と同様に行って、ラセミ混合物として、4−アミノ−4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−3−オール トリフルオロ酢酸を得た(NMRにより決定したTRANS/CISジアステレオ異性体比 90/10)(378mg)。
LC−MS(方法1):Rt=2.91〜3.19分
MS(ESI pos):m/z=280(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 3H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.62 (dd, J = 10.0, 1.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 1.3 Hz, 3H)。
中間体42を、4−ヨードベンゾトリフルオリド(3g、10.7mmol)から開始して、中間体35と同様に調製して、第3工程におけるクロマトグラフィー精製(溶出液:シクロヘキサン/EtOAc;勾配 0%から100% EtOAc)後に、ラセミ混合物として、105mg 表記化合物を得た(NMRにより決定したTRANS/CISジアステレオ異性体比 93/7)。
LC−MS(方法5):Rt=0.77分
MS(ESI pos):m/z=262(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.67 (ddd, J = 11.1, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (dq, J = 5.7, 1.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 1H)。
NOE 1.97(NH2):3.48;4.05;1.47。4.58(OH):2.46;3.55。3.48(CH):1.97;3.89
工程1
工程1を、4−アジド−4−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラン−3−オール(1.7g、4.77mmol)から開始して、中間体38の調製における工程2と同様に行って、シリカでのろ過後に、TRANS−ラセミ混合物として、1.3g 表記化合物を得た。
LC−MS(方法1):Rt=3.93分
MS(APCI):m/z=381(M+H)+
−55℃でのDCM(20mL)中の塩化オキザリル(0.25mL、2.6mmol)の溶液に、DMSO(0.37mL、0.51mmol)を滴加した。20分後に、無水DCM 3mL中に溶解させた(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.0g、2.37mmol)の溶液を滴加した。混合物を−70℃で1時間撹拌し、ついで、TEAを滴加し、−40℃で1.30時間撹拌し、ついで、室温にした。混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル 50mLで希釈し、水 3×10mLで洗浄した。有機相を分け、硫酸ナトリウムで乾燥させて、0.92g 所望の化合物を得た。同化合物を次の工程に更なる精製をすることなく使用した。
LC−MS(方法1):Rt=3.79分
MS(APCI):m/z=475(M+H)+
工程3を、4−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−3−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.92g、2.41mmol)から開始して、中間体38の調製における工程4と同様に行って、クロマトグラフィー精製(溶出液:シクロヘキサン/EtOAc;勾配 100%から40% EtOAc)後に、ラセミ混合物として、0.190g CIS立体異性体及び0.35g TRANS立体異性体の両方を得た。
LC−MS(方法9):Rt=10.49分(CIS立体異性体)
MS(ESI):m/z=394(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (s, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 9 H) 2.26 - 2.42 (m, 1 H) 2.80 (td, J=13.54, 4.65 Hz, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 1 H) 3.54 - 3.63 (m, 2 H) 3.78 (br dd, J=11.37, 3.42 Hz, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 6.40 (br s, 1 H) 8.18 (br d, J=11.61 Hz, 1 H) 8.81 - 8.86 (m, 1 H)
NOE:6.40(NH):5.31。5.31(OH):6.40
LC−MS(方法9):Rt=10.76分(TRANS立体異性体)
MS(ESI):m/z=394(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 1.10 - 1.44 (m, 9 H) 1.96 - 2.03 (m, 1 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 3.54 - 3.69 (m, 1 H) 3.72 - 3.86 (m, 2 H) 4.71 (s, 1 H) 7.01 (br s, 1 H) 8.09 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 8.79 (s, 1 H)
NOE:7.01(NH):1.02;3.62;3.77。4.71(OH):3.12;3.24
工程4を、TRANS[(R)−4−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.350g、0.89mmol)から開始して、中間体38の調製における工程5と同様に行って、トリフルオロ酢酸塩として、0.25g 所望の中間体42である4−アミノ−4−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−3−オールを得た。
LC−MS(方法1):Rt=2.90分
MS(APCI):m/z=295(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (s, 3 H) 1.87 - 1.93 (m, 1 H) 3.14 (ddd, J=14.49, 9.72, 4.65 Hz, 1 H) 3.39 - 3.43 (m, 1 H) 3.66 - 3.69 (m, 1 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 4.04 (dt, J=11.86, 4.34 Hz, 1 H) 5.48 (br s, 1 H) 8.43 - 8.48 (m, 1 H) 8.72 (br s, 3 H) 8.94 (s, 1 H)
NOE:8.72(NH3+):1.00;1.90;3.68;3.84。1.0(Me):8.72;1.89;3.66
[4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(中間体38の調製における工程3から得た;90mg、0.23mmol)を1.4−ジオキサン 1mLに溶解させた。1.4−ジオキサン中の1.4M 塩酸溶液 1.67mLを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ついで、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をエチルエーテルで2回ストリップして、70mg 表記化合物を与えた。同化合物を次の工程に更なる精製をすることなく使用した。
LC−MS(方法1):Rt=3.70分
MS(ESI pos):m/z=278(M+H)+
実施例1
無水DMF 1.0mL中の中間体5(40.68mg、0.20mmol)の懸濁液に、HATU(82.47mg、1.3mmol)及びDIPEA(0.11mL、0.67mmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。無水DMF 1.0mL中の中間体13(50mg、0.17mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩基性アルミナで処理し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 10%から100% アセトニトリル)により精製して、62mg 所望の化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=4.78分
MS(ESI pos):m/z=463(M+H)+
実施例46を、酸中間体2(34.6mg、0.2mmol)及びアミノアルコール中間体35(65mg、0.19mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 10%から100% アセトニトリル)後に、TRANS−ラセミ混合物として、27mg 表記化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=3.70分
MS(ESI pos):m/z=439(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 2.59 - 2.73 (m, 2 H) 3.62 - 3.71 (m, 1 H) 3.79 - 3.85 (m, 2 H) 3.82 (br d, J=11.62 Hz, 2 H) 4.02 (br d, 1 H) 4.10 (m, 1 H) 5.33 (br s, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.55 (d, J=7.99 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=8.19 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.81 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 9.19 (dd, J=1.96, 1.10 Hz, 1 H)
NOE:8.42(NH):4.10;4.03;3.65;3.82。5.33(OH):4.10;3.70
実施例46の調製におけるカラムからの更なる溶出により、CIS−ラセミ混合物として、5mg 表記化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=3.97分
MS(ESI pos):m/z=439(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.35 - 2.48 (m, 4 H) 3.12 (br d, J=14.18 Hz, 1 H) 3.47 (br t, J=11.86 Hz, 1 H) 3.58 (t, J=10.76 Hz, 1 H) 3.72 (br dd, J=11.62, 2.57 Hz, 1 H) 3.74 - 3.84 (m, 1 H) 4.10 (dd, J=10.03, 5.14 Hz, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 7.47 - 7.59 (m, 2 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.76 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.21 (dd, J=2.08, 1.10 Hz, 1 H)
NOE:8.62(NH):4.10;5.66;2.49;3.78;3.12。5.66(OH):8.62;4.10;3.78;3.12
実施例50を、酸中間体2(100mg、0.56mmol)及びアミノアルコール中間体36(171.4mg、0.62mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 0%から60% アセトニトリル)後に、TRANS−ラセミ混合物として、209mg 表記化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=3.04分
MS(ESI pos):m/z=422(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 2.45 - 2.48 (m, 1 H) 2.64 - 2.74 (m, 1 H) 3.63 - 3.75 (m, 1 H) 3.76 - 3.87 (m, 2 H) 3.94 (br d, J=4.89 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=5.67 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=8.31, 1.66 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.82 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.85 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 9.20 (dd, J=1.96, 0.98 Hz, 1 H)
NOE:8.44(NH):4.08;3,94;3.68;2.48。5.32(OH):8.58;3,78、2.68。3.94(CH):8.44;2.48
実施例53を、酸中間体5(98mg、0.48mmol)及びアミノアルコール中間体38(198mg、0.48mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 10%から80% アセトニトリル)後に、CIS−ラセミ混合物として、7mg 表記化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=4.45分
MS(ESI pos):m/z=479(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.07 (m, 4 H) 1.12 (s, 3 H) 2.12 (tt, J=8.38, 5.20 Hz, 1 H) 2.72 (br t, J=11.98 Hz, 1 H) 2.98 (br d, J=13.69 Hz, 1 H) 3.47 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 3.56 (br t, J=11.74 Hz, 1 H) 3.72 - 3.76 (m, 1 H) 3.76 - 3.87 (m, 1 H) 5.38 (s, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.70 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.88 - 8.95 (m, 1 H) 9.12 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
NOE:8.92(NH):5.38;3,80。5.38(OH):8.92;3,80
実施例53の調製におけるカラムからの更なる溶出により、ラセミ混合物として、29mg 表記化合物を与えた(NMRにより決定したTRANS/CISジアステレオ異性体比 92/8)。
LC−MS(方法1):Rt=4.45分
MS(ESI pos):m/z=479(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.07 (m, 4 H) 1.10 (d, 3 H) 2.12 (tt, J=8.44, 5.14 Hz, 1 H) 2.51 - 2.56 (m, 1 H) 3.03 (td, J=12.65, 4.28 Hz, 1 H) 3.53 - 3.65 (m, 2 H) 3.74 - 3.76 (m, 1 H) 3.88 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 5.10 (s, 1 H) 7.44 - 7.48 (dd, 1 H) 7.53 (d, J=8.27 Hz, 1 H) 7.66 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.79 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
NOE:8.48(NH):1.09;3,88;2.53。5.10(OH):3,04、3.57。1.09(Me):8.48;3,57;2.53;3.88
実施例55を、酸中間体2(304mg、1.68mmol)及びアミノアルコール中間体38(700mg、1.68mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 10%から100% アセトニトリル)後に、ラセミ混合物として、300mg 表記化合物を与えた(NMRにより決定したTRANS/CISジアステレオ異性体比 96/4)。
LC−MS(方法1):Rt=4.02分
MS(ESI pos):m/z=453(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 2.41 (d, J=0.86 Hz, 3 H) 2.52 - 2.58 (m, 1 H) 3.03 (br d, J=4.16 Hz, 1 H) 3.46 - 3.66 (m, 2 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 3.88 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 5.10 (s, 1 H) 7.46 (br d, J=12.72 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 7.67 (t, J=8.23 Hz, 1 H) 8.35 - 8.39 (m, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.83 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.18 - 9.24 (m, 1 H)
NOE:8.50(NH):1.10;3,89;3.64。5.10(OH):3,03、3.58。1.10(Me):8.50;3,56;3.89
実施例56を、酸中間体2(36mg、0.21mmol)及びアミノアルコール中間体39(55mg、0.2mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 10%から65% アセトニトリル)後に、TRANS−ラセミ混合物として、52mg 表記化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=3.57分
MS(ESI pos):m/z=4;40(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 2.89 (td, J=13.35, 4.40 Hz, 1 H) 3.65 (br t, J=11.30 Hz, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 4.01 (d, J=12.42 Hz, 1 H) 4.09 (s, 1 H) 5.35 (br s, 1 H) 8.11 (d, J=11.84 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.81 (d, J=1.76 Hz, 2 H) 9.20 (s, 1 H)
実施例57を、酸中間体5(42mg、0.21mmol)及びアミノアルコール中間体39(55mg、0.2mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 10%から70% アセトニトリル)後に、TRANS−ラセミ混合物として、48mg 表記化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=4.00分
MS(ESI pos):m/z=466(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 1.11 (m, 4 H) 2.07 - 2.15 (m, 1 H) 2.47 (m, 1 H) 2.89 (td, J=13.11, 4.11 Hz, 1 H) 3.64 (br t, J=11.54 Hz, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 H) 4.01 (d, J=12.52 Hz, 1 H) 4.09 (br s, 1 H) 5.35 (br s, 1 H) 8.11 (d, J=11.93 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.14 (d, J=1.96 Hz, 1 H)
実施例58を、酸中間体2(187mg、1.06mmol)及びアミノアルコール中間体41(378mg、0.96mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:ジクロロメタン/MeOH;勾配 0%から60% MeOH)後に、ラセミ混合物として、22mg 表記化合物を与えた(TRANS/CIS ジアステレオ異性体比 91/9)。
LC−MS(方法10):Rt=3.16分
MS(ESI pos):m/z=439(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (s, 3 H) 2.40 (d, J=0.73 Hz, 4 H) 3.78 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 3.90 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.71 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.82 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.09 - 9.26 (m, 1 H) 9.21 (dd, J=2.08, 1.10 Hz, 1 H)
NOE:8.67(NH):1.56;3,90;4.38。5.31(OH):3,78、4.90、1.56(Me):8.67
実施例59を、酸中間体2(35.6mg、0.20mmol)及びアミノアルコール中間体42(50mg、0.19mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 10%から65% アセトニトリル)後に、TRANS−ラセミ混合物として、42mg 表記化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=3.77分
MS(ESI pos):m/z 421(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (d, J=0.98 Hz, 3 H) 2.51 - 2.54 (m, 1 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 3.67 (td, J=11.68, 1.83 Hz, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 2 H) 3.82 - 3.89 (m, 1 H) 4.06 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 5.14 (br d, J=4.16 Hz, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 4 H) 8.35 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.80 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.19 (dd, J=2.08, 1.10 Hz, 1 H)
実施例60を、酸中間体5(40.8mg、0.2mmol)及びアミノアルコール中間体42(50mg、0.19mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 10%から70% アセトニトリル)後に、TRANS−ラセミ混合物として、39mg 表記化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=4.07分
MS(ESI pos):m/z=424(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 1.06 (m, 4 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 2.51 - 2.53 (m, 1 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 3.66 (td, J=11.74, 1.71 Hz, 1 H) 3.75 - 3.87 (m, 3 H) 4.07 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 5.14 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 4 H) 8.35 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
実施例61を、酸中間体12(82mg、0.29mmol)及びアミノアルコール中間体39(66.7mg、0.31mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 10%から70% アセトニトリル)後に、TRANS−ラセミ混合物として、110mg 表記化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=4.22分
MS(ESI pos):m/z=480(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.06 (m, 4 H) 2.09 (tt, J=8.44, 5.14 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.47 (m, 1 H) 2.88 (td, J=13.27, 4.28 Hz, 1 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 4.01 - 4.05 (m, 1 H) 4.08 (br d, J=5.14 Hz, 1 H) 5.32 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=11.86, 1.59 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.71 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.03 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
NOE:8.69(NH):4.08;2.47;3.64。5.32(OH):3,82、2.88。4.08(CH):8.69;2.47
実施例62を、酸中間体12(103mg、0.6mmol)及びアミノアルコール中間体43(250mg、0.6mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 10%から70% アセトニトリル)後に、TRANS−ラセミ混合物として、115mg 表記化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=4.40分
MS(ESI pos):m/z=494(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 1.06 (m, 4 H) 1.21 (d, J=3.18 Hz, 3 H) 2.10 (tt, J=8.47, 5.23 Hz, 1 H) 2.30 - 2.36 (m, 1 H) 2.47 - 2.49 (m, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 - 3.54 (m, 1 H) 3.62 (br t, J=10.88 Hz, 1 H) 3.76 - 3.88 (m, 2 H) 4.96 (s, 1 H) 8.08 (dd, J=11.98, 1.47 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 9.05 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
NOE:8.78(NH):1.21;2.34;3.62。4.96(OH):3.51、3.35。1.21(Me):8.78;2.34
実施例63を、酸中間体5(45mg、0.22mmol)及びアミノアルコール中間体40(55mg、0.21mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 10%から70% アセトニトリル)後に、TRANS−ラセミ混合物として、55mg 表記化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=3.82分
MS(ESI pos):m/z=448(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 - 1.08 (m, 4 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 3.65 - 3.76 (m, 2 H) 3.92 (dt, J=11.23, 3.58 Hz, 1 H) 3.95 - 4.00 (m, 1 H) 4.04 (br s, 1 H) 5.24 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.50, 2.02 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.76 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 8.88 (dd, J=1.53, 0.79 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
NOE:8.43(NH):4.04;2.44;3.98。5.24(OH):3.66、2.80。4.04(CH):8.43;2.44
実施例64を、酸中間体2(39mg、0.22mmol)及びアミノアルコール中間体40(55mg、0.21mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 10%から65% アセトニトリル)後に、TRANS−ラセミ混合物として、31mg 表記化合物を与えた。
LC−MS(方法10):Rt=2.66分
MS(ESI pos):m/z=422(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 2.42 (br s, 1 H) 2.76 - 2.85 (m, 1 H) 3.64 - 3.77 (m, 2 H) 3.90 - 3.95 (m, 1 H) 3.97 (br d, J=12.23 Hz, 1 H) 4.05 (br s, 1 H) 5.24 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.47, 2.11 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.80 (d, J=1.90 Hz, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 9.19 (s, 1 H)
NOE:8.45(NH):4.05;2.44;3.98;3.68。5.24(OH):3.72;3.97;2.80。4.05(CH):8.45;2.44
実施例65を、酸中間体12(78mg、0.36mmol)及びアミノアルコール中間体40(90mg、0.34mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 10%から70% アセトニトリル)後に、TRANS−ラセミ混合物として、110mg 表記化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=4.07分
MS(ESI pos):m/z=462(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.07 (m, 4 H) 2.09 (tt, J=8.59, 4.98 Hz, 1 H) 2.42 - 2.47 (m, 4 H) 2.79 (ddd, J=13.66, 11.34, 4.34 Hz, 1 H) 3.64 - 3.76 (m, 2 H) 3.91 (dt, J=11.28, 3.59 Hz, 1 H) 3.99 (d, J=12.35 Hz, 1 H) 3.98 - 3.99 (m, 1 H) 4.02 (br s, 1 H) 5.21 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.50, 2.14 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=10.11 Hz, 2 H) 8.88 (dd, J=1.47, 0.73 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=1.83 Hz, 1 H)
実施例66を、酸中間体5(16.8mg、0.08mmol)及びアミノアルコール中間体44(20mg、0.08mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 0%から100% アセトニトリル)後に、11mg 表記化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=4.78分
MS(ESI pos):m/z=463(M+H)+
実施例67を、酸中間体2(19.7mg、0.11mmol)及びアミノアルコール中間体44(35mg、0.11mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 0%から100% アセトニトリル)後に、24mg 表記化合物を与えた。
LC−MS(方法1):Rt=4.40分
MS(ESI pos):m/z=437(M+H)+
実施例68、69、70及び71を、酸中間体5(150mg、0,74mmol)及びアミノアルコール中間体37(230mg、0.71mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 0%から80% アセトニトリル)後に、143mg 表記化合物の混合物を与えた。同化合物をキラルHPLC分離により単一の立体異性体として得た。
実施例72、73、74及び75を、酸中間体2(92mg、0.52mmol)及びアミノアルコール中間体37(160mg、含有率43%、0.26mmol)から開始して、実施例1と同様に合成して、2回のその後のフラッシュクロマトグラフィー精製(溶出液:水/アセトニトリル;勾配 0%から80% アセトニトリル;溶出液:DCM/イソプロピルアルコール;勾配 0%から30% イソプロピルアルコール)後に、110mg 表記化合物の混合物を与えた。同化合物をキラルHPLC分離により単一の立体異性体として得た。
Claims (47)
- 式(I)
[式中、
Aは、
からなる基Aaから選択され、
ここで、上記言及された基は、1つのR5及び1つのR6により置換されており、
R1は、ハロゲン、C1−3−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−からなる基R1aから選択され、
ここで、上記言及されたC1−3−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−基は、場合により、ハロゲン、NC−及びHO−からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく、
R2は、アリール及びヘテロアリールからなる基R2aから選択され、
ここで、上記言及されたアリール及びヘテロアリール−基は、場合により、1〜5個の置換基R4により置換されていてもよく、
R3は、H−及びC1−3−アルキル−からなる基R3aから選択され、
ここで、上記言及されたC1−3−アルキル−基は、場合により、ハロゲンからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜7個の置換基により置換されていてもよく、
R4は、それぞれ独立して、ハロゲン、NC−、HO−、C1−4−アルキル−及びC1−3−アルキル−O−からなる基R4aから選択され、
ここで、上記言及されたC1−4−アルキル−及びC1−3−アルキル−O−基は、場合により、HO−及びF−からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく、
R5は、H−、ハロゲン、NC−、HO−及びC1−3−アルキル−からなる基R5aから選択され、
ここで、上記言及されたC1−3−アルキル−基は、場合により、HO−及びF−からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、R5及びR6は、一緒になって基O=を形成しており、
R6は、H−、ハロゲン、NC−、HO−及びC1−3−アルキル−からなる基R6aから選択され、
ここで、上記言及されたC1−3−アルキル−基は、場合により、HO−及びF−からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、R5及びR6は、一緒になって基O=を形成している]
で示される化合物又はその塩。 - R1が、F−、Cl−、C1−3−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−からなる基R1bから選択され、
ここで、上記言及されたC1−3−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−基が、場合により、F−からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物又はその塩。 - R1が、F−、H3C−及びシクロプロピル−からなる基R1cから選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
- R2が、キノリニル、フェニル及びピリジニルからなる基R2bから選択され、
ここで、上記言及されたキノリン、フェニル及びピリジル−基が、場合により、1〜5個の置換基R4により置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその塩。 - R2が、フェニル及びピリジルからなる基R2cから選択され、
ここで、上記言及されたフェニル及びピリジル−基が、場合により、1〜2個の置換基R4により置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその塩。 - R3が、H−、H3C−、F3C−、F2HC−、FH2C−及びF3C−からなる基R3bから選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
- R4が、それぞれ独立して、ハロゲン、C1−4−アルキル−及びC1−3−アルキル−O−からなる基R4bから選択され、
ここで、上記言及されたC1−4−アルキル−及びC1−3−アルキル−O−基が、場合により、HO−及びF−からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物又はその塩。 - R5が、H−、HO−及びC1−2−アルキル−からなる基R5bから選択され、
ここで、上記言及されたC1−2−アルキル−基が、場合により、1〜5個のF−により置換されていてもよく、
あるいは、R5及びR6が、一緒になって基O=を形成している、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物又はその塩。 - R6が、H−及びC1−2−アルキル−からなる基R6bから選択され、
ここで、上記言及されたC1−2−アルキル−基が、場合により、1〜5個のF−により置換されていてもよく、
あるいは、R5/R6が、一緒になって基O=を形成している、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその塩。 - 請求項13〜42のいずれか一項記載の化合物の薬学的に許容し得る塩。
- 医薬として使用するための、請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 1つ以上の薬学的に許容し得る担体と、少なくとも1つの請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩とを含有する、医薬組成物。
- (1)認知障害の症状を含む障害、(2)症候性を含めた器質性精神障害、認知症、(3)精神遅滞、(4)気分[感情]障害、(5)不安障害を含む精神症、ストレス関連及び身体表現性障害、(6)通常小児及び思春期に生じる兆候を伴う行動及び情動障害、注意欠陥多動障害(ADHD)及び自閉症スペクトラム症、(7)精神発達障害、学習能力の発達障害、(8)統合失調症及び他の精神障害、(9)成人の人格及び行動の障害、(10)精神活性物質の使用による精神及び行動障害、(11)錐体外路及び運動障害、(12)特発性及び発作性障害、てんかん、(13)主に中枢神経系に影響を及ぼす全身性萎縮、運動失調、(14)生理的障害及び身体的要因に関連する行動症候群、(15)過剰な性的衝動を含む性機能障害、(16)作為症、(17)認識、集中力、認知、学習又は記憶に関する認知障害の治療、緩和及び/又は予防、(18)加齢による学習及び記憶障害に関する認知障害の治療、緩和及び/又は予防、(19)加齢による記憶喪失、(20)血管性認知症、(21)頭蓋脳外傷、(22)脳卒中、(23)脳卒中後に生じる認知症(脳卒中後認知症)、(24)外傷後認知症、(25)全体的な集中力障害、(26)学習及び記憶問題を伴う小児における集中力障害、(27)アルツハイマー病、(28)レビー小体病、(29)ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、(30)パーキンソン病、(31)進行性核麻痺、(32)皮質基底核変性を伴う認知症、(33)筋萎縮性側索硬化症(ALS)、(34)ハンチントン病、(35)多発性硬化症、(36)視床変性、(37)クロイツフェルト−ヤコブ認知症、(38)HIV認知症、(38)認知症を伴う統合失調症又はコルサコフ精神病、(39)睡眠障害、(40)双極性障害、(41)メタボリックシンドローム、(42)肥満、(43)糖尿病、(44)高血糖、(45)脂質異常、(46)耐糖能障害、(47)精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺又は脾臓の疾患、(48)疼痛障害、(49)精神神経症状(例えば、アルツハイマー病におけるうつ症状)、(50)混合型認知症、(51)統合失調感情障害における認知障害、(52)双極性障害における認知障害、(53)大うつ病性障害における認知障害及び(54)統合失調症に関連する認知障害の予防又は治療に使用するための、請求項45記載の医薬組成物。
- (1)認知障害の症状を含む障害、(2)症候性を含めた器質性精神障害、認知症、(3)精神遅滞、(4)気分[感情]障害、(5)不安障害を含む精神症、ストレス関連及び身体表現性障害、(6)通常小児及び思春期に生じる兆候を伴う行動及び情動障害、注意欠陥多動障害(ADHD)及び自閉症スペクトラム症、(7)精神発達障害、学習能力の発達障害、(8)統合失調症及び他の精神障害、(9)成人の人格及び行動の障害、(10)精神活性物質の使用による精神及び行動障害、(11)錐体外路及び運動障害、(12)特発性及び発作性障害、てんかん、(13)主に中枢神経系に影響を及ぼす全身性萎縮、運動失調、(14)生理的障害及び身体的要因に関連する行動症候群、(15)過剰な性的衝動を含む性機能障害、(16)作為症、(17)認識、集中力、認知、学習又は記憶に関する認知障害の治療、緩和及び/又は予防、(18)加齢による学習及び記憶障害に関する認知障害の治療、緩和及び/又は予防、(19)加齢による記憶喪失、(20)血管性認知症、(21)頭蓋脳外傷、(22)脳卒中、(23)脳卒中後に生じる認知症(脳卒中後認知症)、(24)外傷後認知症、(25)全体的な集中力障害、(26)学習及び記憶問題を伴う小児における集中力障害、(27)アルツハイマー病、(28)レビー小体病、(29)ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、(30)パーキンソン病、(31)進行性核麻痺、(32)皮質基底核変性を伴う認知症、(33)筋萎縮性側索硬化症(ALS)、(34)ハンチントン病、(35)多発性硬化症、(36)視床変性、(37)クロイツフェルト−ヤコブ認知症、(38)HIV認知症、(38)認知症を伴う統合失調症又はコルサコフ精神病、(39)睡眠障害、(40)双極性障害、(41)メタボリックシンドローム、(42)肥満、(43)糖尿病、(44)高血糖、(45)脂質異常、(46)耐糖能障害、(47)精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺又は脾臓の疾患、(48)疼痛障害、(49)精神神経症状(例えば、アルツハイマー病におけるうつ症状)、(50)混合型認知症、(51)統合失調感情障害における認知障害、(52)双極性障害における認知障害、(53)大うつ病性障害における認知障害及び(54)統合失調症に関連する認知障害の予防又は治療に使用するための、請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩。
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