EA010690B1 - Трёхзамещённые производные арилов и гетероарилов в качестве модуляторов метаболизма и профилактика и лечение связанных с ними нарушений - Google Patents

Трёхзамещённые производные арилов и гетероарилов в качестве модуляторов метаболизма и профилактика и лечение связанных с ними нарушений Download PDF

Info

Publication number
EA010690B1
EA010690B1 EA200600235A EA200600235A EA010690B1 EA 010690 B1 EA010690 B1 EA 010690B1 EA 200600235 A EA200600235 A EA 200600235A EA 200600235 A EA200600235 A EA 200600235A EA 010690 B1 EA010690 B1 EA 010690B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
yloxy
alkyl
fluoro
carboxylic acid
methylpyrimidin
Prior art date
Application number
EA200600235A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600235A1 (ru
Inventor
Роберт М. Джонс
Грэем Сэмпл
Ифэн Сюн
Янг-Дзун Шин
Альберт С. Рен
Имельда Кальдерон
Цзинь Сунь Кэролайн Чои
Беатриц Фьораванти
Юэрг Леманн
Марк А. Брюс
Original Assignee
Арена Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34083391&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA010690(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Арена Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Арена Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200600235A1 publication Critical patent/EA200600235A1/ru
Publication of EA010690B1 publication Critical patent/EA010690B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Настоящее изобретение относится к определенным тризамещенным производным арилов и гетероарилов по формуле (I), которые представляют собой модуляторы метаболизма. Соответственно, соединения в соответствии с настоящим изобретением полезны в профилактике или лечении нарушений обмена веществ и их осложнений, таких как диабет и ожирение.

Description

Настоящее изобретение относится к определенным трехзамещенным производным арилов и гетероарилов, которые являются модуляторами метаболизма глюкозы. Соответственно, соединения в соответствии с настоящим изобретением полезны в профилактике или лечении нарушений метаболизма и их осложнений таких, как диабет и ожирение.
Уровень техники
Сахарный диабет представляет собой серьезное заболевание, поражающее более 100 миллионов человек во всем мире. В Соединенных Штатах более 12 миллионов диабетиков, при этом каждый год диагностируют 600000 новых случаев.
Сахарный диабет представляет собой диагностический термин для группы нарушений, характеризующихся патологическим гомеостазом глюкозы, приводящим к повышенному уровню сахара в крови. Существует множество типов диабета, но двумя наиболее часто встречающимися являются тип I (также называемый инсулинзависимым сахарным диабетом или ΙΌΌΜ) и тип II (также называемый инсулиннезависимым сахарным диабетом или ΝΙΌΌΜ).
Этиология различных типов диабета не одинаковая; однако, все страдающие диабетом обладают двумя общими чертами: избыточная выработка глюкозы печенью и неспособность или пониженная способность переноса глюкозы из крови в клетки, где она становится первичным источником энергии тела.
Люди, не страдающие диабетом, здоровы благодаря инсулину, гормону, вырабатываемому в поджелудочной железе для переноса глюкозы из крови в клетки тела. Однако люди, страдающие диабетом, либо не вырабатывают инсулин, либо не могут эффективно использовать инсулин, который они вырабатывают; поэтому, они лишены возможности переноса глюкозы в клетки. Глюкоза накапливается в крови, что приводит к состоянию, названному гипергликемией, и со временем может вызвать серьезные проблемы со здоровьем.
Диабет представляет собой синдром с взаимосвязанными метаболическими, сосудистыми и невропатическими составляющими. Метаболический синдром, по существу характеризуемый гипергликемией, содержит изменения в обмене углеводов, жиров и белков, вызванные отсутствием или заметным уменьшением секреции инсулина и/или неэффективным действием инсулина. Сосудистый синдром состоит из нарушений в кровеносных сосудах, приводящих к осложнениям, связанным с сердечно-сосудистой системой, сетчаткой и почками. Нарушения в периферической и автономной нервных системах также составляют часть диабетического синдрома.
Люди с ΙΌΌΜ, которые составляют приблизительно 5-10% страдающих диабетом, не вырабатывают инсулин и поэтому должны производить инъекции инсулина, для поддержания нормального уровня глюкозы в крови. ΙΌΌΜ характеризуется низкими или недетектируемыми уровнями эндогенной продукции инсулина, вызванными разрушением вырабатывающих инсулин β-клеток поджелудочной железы, эта характеристика позволяет наиболее легко отличить ΙΌΌΜ от ΝΙΌΌΜ. ΙΌΌΜ, который раньше называли юношеским диабетом, схожим образом поражает молодых и старших взрослых.
Приблизительно 90-95% людей с диабетом имеют тип ΙΙ (или ΝΙΌΌΜ). Люди, страдающие ΝΙΌΌΜ, вырабатывают инсулин, но клетки в их теле являются устойчивыми к инсулину: клетки должным образом не отвечают на гормон, таким образом, глюкоза накапливается в их крови. ΝΙΌΌΜ характеризуется относительным несоответствием между выработкой эндогенного инсулина и потребностью в инсулине, что приводит к повышенным уровням глюкозы крови. В отличие от ΙΌΌΜ, в ΝΙΌΌΜ есть всегда некоторая выработка эндогенного инсулина; много пациентов, страдающих ΝΙΌΌΜ, имеют нормальные или даже повышенные уровни инсулина крови, в то время как другие пациенты ΝΙΌΌΜ имеют неадекватную выработку инсулина (КоЕтет. К. е( а1. Ν. Епд1. 1. Μοά. 308, 65-71 (1983)). Большинство людей, диагностированных ΝΙΌΌΜ, в возрасте 30 или старше, и в половине всех новых случаев, в возрасте 55 и старше. По сравнению с представителями европеоидной расы и азиатами, ΝΙΌΌΜ больше распространен среди коренных американцев, афроамериканцев, латиноамериканцев и испанцев. Кроме того, начало заболевания может быть незаметным или даже не иметь клинических симптомов, что затрудняет диагностику.
Первичное патологическое изменение при ΝΙΌΌΜ осталось неясным. Многие предполагают, что исходным событием является первичная резистентность периферических тканей к инсулину. Генетические эпидемиологические исследования подтвердили эту точку зрения. Также в качестве первичного дефекта в ΝΙΌΌΜ обсуждали расстройства секреции инсулина. Вероятно, что оба феномена являются важными составляющими в процессе заболевания (Штош, Ό.Ε., е(. а1. Етегу апй Кгтот'к Ргтс1р1е8 апй Ргасйсе о£ \1ей1са1 Сепейск 3гй Ей. 1:1401-1402 (1996)).
Множество людей с ΝΙΌΌΜ ведут малоподвижный образ жизни и страдают ожирением; они весят приблизительно на 20% больше, чем рекомендуется для их роста и телосложения. Кроме того, ожирение характеризуется гиперинсулинемией и резистентностью к инсулину, признаком, общим с ΝΙΌΌΜ, гипертензией и атеросклерозом.
Ожирение и диабет состоят среди самых распространенных проблем здоровья человека в индустриализированных обществах. В промышленно развитых странах третья часть населения имеет по меньшей мере 20% избыточного веса. В Соединенных Штатах процент страдающих ожирением людей увели
- 1 010690 чился с 25% в конце 1970-ых до 33% в начале 1990-ых. Ожирение является одним из самых важных факторов риска для ΝΙΌΌΜ. Определения ожирения различаются, но в целом, человека, весящего по меньшей мере на 20% больше, чем рекомендуется для его/ее роста и телосложения, считают страдающим ожирением. Риск развития ΝΙΌΌΜ утраивается у людей с 30% избыточным весом, и три четверти людей с ΝΙΌΌΜ страдают избыточным весом.
Ожирение, которое является результатом дисбаланса между потреблением калорий и расходом энергии, сильно зависит от устойчивости к инсулину и диабета у подопытных животных и у человека. Однако молекулярные механизмы, вовлеченные в синдромы диабета, связанного с ожирением, не ясны. В ходе раннего развития ожирения, повышение секреции инсулина уравновешивает инсулиновую резистентность и предохраняет пациентов от гипергликемии (Ье 81инГГ, е1 а1. 01аЬс1с5 43, 696-702 (1989)). Однако по истечении нескольких десятилетий, функция β-клеток ухудшается и инсулиннезависимый диабет развивается у приблизительно 20% населения, страдающего ожирением (Ребегаоп, Р. Э|аЬ. Ме1аЬ. Реу. 5, 505-509 (1989)) и (Вгапсай, Р.Ь., е1 а1., Агсй. 1п!ет. Меб. 159, 957-963 (1999)). Таким образом, принимая во внимание высокую распространенность ожирения в современных обществах, оно стало ведущим фактором риска для ΝΙΌΌΜ (Н111, 1. О., е1 а1., 8с1епсе 280, 1371-1374 (1998)). Однако факторы, которые вызывают у части пациентов изменение секреции инсулина в ответ на накопление жира, остаются неизвестными.
Относится ли кто-либо к страдающим избыточным весом или ожирением, в целом, определяется на основе индекса массы тела (ΒΜΙ), который рассчитывают путем деления веса тела (кг) на рост, возведенный в квадрат (м2). Таким образом, единицей измерения ΒΜΙ является кг/м2, и можно вычислить диапазон ΒΜΙ, связанный с минимальной смертностью в каждом десятилетии жизни. Избыточный вес определяют как ΒΜΙ в диапазоне 25-30 кг/м2 и ожирение как ΒΜΙ больше 30 кг/м2 (см. таблицу ниже). Существуют проблемы с данным определением, в котором не принимается во внимание пропорция массы тела, которая представляет собой мышцы по отношению к жиру (жировая ткань). Для ее учета, ожирение может также быть определено на основе содержания жира в теле: больше 25% и 30% у мужчин и женщин, соответственно.
Классификация веса с помощью индекса массы тела (ΒΜΙ)
ΒΜΙ КЛАССИФИКАЦИЯ
<18,5 Недостаточный вес
18,5-24,9 Нормальный
25,0-29,9 Избыточный вес
30,0-34,9 Ожирение (класс I)
35,0-39,9 Ожирение (класс II)
>40 Крайнее ожирение (класс III)
При увеличении ΒΜΙ возрастает риск смерти от различных причин, который не зависит от других факторов риска. Наиболее распространенными заболеваниями, сопровождающимися ожирением, являются сердечно-сосудистое заболевание (особенно гипертензия), диабет (ожирение усугубляет развитие диабета), заболевание желчного пузыря (особенно рак) и репродуктивные заболевания. Исследование показало, что даже небольшое снижение веса тела может способствовать значительному снижению риска развития ишемической болезни сердца.
Соединения, продаваемые как агенты против ожирения, включают Орлистат (ХЕМСАЬ™) и Сибутрамин. Орлистат (ингибитор липазы) непосредственно ингибирует поглощение жиров и имеет тенденцию частого образования неприятных (хотя относительно безопасных) побочных эффектов таких, как диарея. Сибутрамин (смешанный ингибитор обратного захвата 5-НТ/норадреналина) может повышать кровяное давление и частоту сердечных сокращений у некоторых пациентов. Стимуляторы высвобождения/ингибиторы обратного захвата серотонина фенфлюрамин (Пондимин™) и дексфенфлюрамин (Редукс™), как сообщали, уменьшали потребление пищи и вес тела на долгое время (более чем на 6 месяцев). Однако от обоих продуктов отказались после сообщений о предварительных признаках нарушений сердечных клапанов, связанных с их использованием. Соответственно, существует потребность в разработке более безопасного агента против ожирения.
Ожирение также значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Коронарная недостаточность, атероматозное заболевание и кардиальная недостаточность занимают важнейшее место среди осложнений, связанных с сердечно-сосудистой системой, вызванных ожирением. Установлено, что, если бы все население имело идеальный вес, риск коронарной недостаточности уменьшился бы на 25% и риск кардиальной недостаточности и выхода из строя сосудов мозга на 35%. Частота возникновения коронарных заболеваний возрастает вдвое у лодей в возрасте меньше 50 лет, с 30% избыточного веса. Продолжительность жизни пациента с диабетом снижается на 30%. После 45-летнего возраста, у людей с диабетом приблизительно в три раза большая, чем у людей без диабета, вероятность возникно
- 2 010690 вения серьезного заболевания сердца и до пяти раз большая вероятность возникновения приступа. Эти сведения подчёркивают взаимосвязь между факторами рисков для ΝΙΌΌΜ и ишемической болезнью сердца и потенциальную ценность комплексного подхода для профилактики этих состояний, основанного на профилактике этих состояний, основанной на профилактике ожирения (Репу, Ι.Ι., с1 а1., ΒΜ1 310, 560-564 (1995)).
Диабет также является причиной развития заболевания почек, заболеваний глаз и проблем с нервной системой. Заболевание почек, также называемое нефропатией, возникает, когда повреждается фильтрационный механизм почек и белок проникает в мочу в чрезмерных количествах, и, в конечном счете, почка перестает функционировать. Диабет также является основной причиной повреждения сетчатки в задней части глаза и увеличивает риск катаракт и глаукомы. Наконец, диабет связан с повреждением нервов, особенно в ногах и ступнях, что снижает способность ощущать боль и приводит к серьезным инфекциям. В совокупности, осложнения, связанные с диабетом, являются одной из ведущих причин смерти у населения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность и связываются с ОРСК, который здесь называется КИРЗ, и их применению. Термин К.ИР3 в рамках настоящего описания включает последовательности человека, обнаруженные в инвентарных номерах ОепеВапк ΧΜ066873 и ΑΥ288416 и встречающиеся в природе аллельные варианты, ортологи млекопитающих и их рекомбинантные мутанты. Предпочтительный КИРЗ человека для использования в скрининге и тестировании соединений в соответствии с настоящим изобретением представлен в нуклеотидной последовательности 80 ΙΌ Νο:1 и соответствующей аминокислотной последовательности в 80 ΙΌ Νο:2.
Один аспект настоящего изобретения охватывает трехзамещенные производные арилов и гетероарилов, как показано в формуле (I)
(I) или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, или Ν-оксид;
в которой А и В независимо представляют собой С1.3 алкилен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1-3 гало геналкила и галогена;
Ό представляет собой 8, 8(О), 8(О)2 или Ν-Κ2;
Е представляет собой Ν, С или СК4;
---- представляет собой одинарную связь, если Е представляет собой Ν или СК4, или двойную связь, когда Е представляет собой С;
У1 представляет собой связь;
ν2 представляет собой С3-6 циклоалкилен или С1.3 алкилен, где каждый необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1.3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1.3 галогеналкила и галогена; или ν2 представляет собой связь;
представляет собой ΝΚ5, О, 8, 8(О) или 8(О)2, или отсутствует;
О представляет собой ΝΡ.6, О, 8, 8(О) или 8(О)2;
X представляет собой Ν или СК7;
Υ представляет собой Ν или СК8;
Ζ выбирают из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, С1-2 алкиламино, С2-4 диалкиламино, карбамимидоила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С4-8 диациламино, С2-6 циалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С2-6 диалкилсульфониламино, формила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, арила, гетероциклической группы, гетероарила, гидроксила, гидроксикарбамимидоила, гидроксиламино, нитро и тетразолила, где С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил и гетероциклическая группа необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, амино, С1-2 алкиламино, С2-4 диалкиламино, карбо-С!-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, формила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро, и в котором указанный С1-7 алкил необязательно замещен амино; или
Ζ представляет собой группу формулы (А)
- 3 010690
в которой
В9 представляет собой Н, С1-8 алкил или С3_7 циклоалкил; и
К1о представляет собой Н, нитро или нитрил;
Аг1 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенные Кп, В12, В13, В14 и В15; в которых Кп выбирают из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-6 ацилсульфонамида, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, арилсульфонила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, С3-7 циклоалкила, С3-7 циклоалкилокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, гуанидинила, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинил, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4галогеналкилтио, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклсульфонила, гетероциклкарбонила, гетероарила, гетероарилкарбонила, гидроксила, нитро, С4-7 оксоциклоалкила, фенокси, фенила, сульфонамида, сульфоновой кислоты и тиола, и в которой С1-5 ацил, С1-6 ацилсульфонамид, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилсульфонамид, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, арилсульфонил; С2-6 диалкиламино, гетероциклическая группа, гетероциклкарбонил, гетероарил, фенокси и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4алкилтио, С1-4алкилуреила, карбо-С1-6алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С3-7 циклоалкилокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, нитро, фенила, и фосфоноокси, в котором указанные С1-7 алкил и С1-4алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями каждый, выбранными из группы, состоящей из С1-4алкокси и гидрокси; или
В11 представляет собой группу формулы (В)
О (В) в которой р и г независимо равны 0, 1, 2 или 3 каждая; и В16 представляет собой Н, С1-5ацил, С2-6алкенил, С1-8 алкил, С1-4 алкилкарбоксамид, С2-6 алкинил, С1-4 алкилсульфонамид, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7циклоалкил, С2-6диалкилкарбоксамид, галоген, гетероарил или фенил, и в которой гетероарил или фенилнеобязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила; и
Κ.ι2. К.|3. В14 и В15 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гидроксила и нитро;
или две соседние группы, выбранные из группы, состоящей из В12, В13, В14 и В15 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклическую группу, соединенную с Аг1; в котором 5-, 6-или 7-членная группа необязательно замещена галогеном;
В1 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилуреила, С1-4 алкиламино, карбоксамида, циано, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинил, С1-4 галогеналкилсульфонил, С1-4 галогеналкилтио и гидроксила;
В- и В8, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из
Н, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, амино, С1-4 алкиламино, С2-8 диалкиламино, карбоксамида, циано, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксами
- 4 010690 да, С2.б диалкилсульфонамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио и гидроксила;
К2 выбирают из группы, состоящей из С1-8 алкила, амино, арила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила и гидроксила; и в которой С1-8 алкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С3-6циклоалкил-С1-3-гетероалкилена, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро; или
К2 представляет собой -Аг2-Аг3, в котором Аг2 и Аг3 независимо представляют собой арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-3 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, С1-4 алкиламино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро; или
К2 представляет собой группу формулы (С)
Ηΐ3 (С) в которой
Κ17 представляет собой Н, С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, арил, гетероарил или ОК19; и Κ18 представляет собой Е, С1, Вг, ΕΝ или ΝΚ20Κ21; где Κ19 представляет собой Н, С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил, и Κ20 и Κ21 независимо представляют собой Н, С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, арил или гетероарил; или
К2 представляет собой группу формулы (Ό)
0>) в которой представляет собой -СК23К24С(О)-, -С(О)-, -С1®;1АС(О)М®,-. -С(О)1\1К23-, -С(О)О-, -С(8)-, -ί.’(8)ΝΒ23-. -С(8)О-, -СК23К24-, -8(О)2-, или связь, в которой Κ23, Κ24 и Κ25 независимо представляют собой Н или С1-8 алкил; и Κ22 представляет собой С1-8 алкил, С2-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил, или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-3 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино, нитро, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которой указанные С1-7 алкил, гетероарил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-3 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро; и
Κ4, Κ5 и Κ6 независимо представляют собой Н, С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил, в которых указанный С1-8 алкил необязательно замещен С1-4 алкокси, С3-7 циклоалкилом или гетероарилом.
Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения связанного с метаболизмом нарушения у индивида, включающим введение индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам уменьшения потребления пищи инди
- 5 010690 видом, включающим введение индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам стимулирования сытости у индивида, включающим введение индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам регулирования или снижения накопления массы тела индивида, включающим введение индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам модуляции рецептора КИРЗ у индивида, содержащим взаимодействие рецептора с соединением по настоящему изобретению. В некоторых вариантах воплощения данное соединение представляет собой агонист рецептора КИРЗ. В некоторых вариантах воплощения модуляция рецептора КИРЗ является лечением связанного с метаболизмом нарушения.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения включают способ модуляции рецептора КИРЗ у индивида, содержащий взаимодействие рецептора с соединением по настоящему изобретению, в котором модуляция рецептора КИРЗ уменьшает потребление пищи индивидом.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения включают способ модуляции рецептора КИРЗ у индивида, содержащий взаимодействие рецептора с соединением по настоящему изобретению, в котором модуляция рецептора КИРЗ индуцирует сытость у индивида.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения включают способ модуляции рецептора КИРЗ у индивида, содержащий взаимодействие рецептора с соединением по настоящему изобретению, в котором модуляция рецептора КИРЗ регулирует или снижает накопление массы тела индивида.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения в соответствии с настоящим изобретением для получения медикамента для применения в лечении связанного с метаболизмом нарушения.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения в соответствии с настоящим изобретением для получения медикамента для применения при уменьшении потребления пищи индивидом.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения в соответствии с настоящим изобретением для получения медикамента для применения при стимулировании сытости у индивида.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения в соответствии с настоящим изобретением для получения медикамента для применения в регулировании или уменьшении накопления массы тела у индивида.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению для применения в способе лечения тела человека или животного с помощью терапии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению для применения в способе лечения связанного с метаболизмом нарушения тела человека или животного с помощью терапии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению для применения в способе уменьшения потребления пищи в теле человека или животного с помощью терапии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению для применения в способе стимулирования сытости в теле человека или животного с помощью терапии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению для применения в способе регулирования или снижения накопления массы тела человека или животного с помощью терапии.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к способам, в которых индекс массы тела человека составляет от приблизительно 18,5 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 25 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно З0 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно З5 до приблизительно 45.
В некоторых вариантах воплощения индивид представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах воплощения млекопитающее представляет собой человека.
В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой гиперлипидемию, диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, идиопатический диабет типа 1 (тип 1Ь), латентный аутоиммунный диабет взрослых (ΕΆΌΆ), ранний диабет типа 2 (ΕΟΌ), юношеский атипичный диабет (ΥΟΆΌ), диабет зрелого возраста у молодых людей (ΜΟΌΥ), диабет, связанный с недоеданием, гестациозный диабет, ишемическую болезнь сердца, ишемический приступ, рестеноз после ангиопластики, заболевание периферических сосудов, перемежающуюся хромоту, инфаркт миокарда (например, некроз
- 6 010690 и апоптоз), дислипидемию, липемию, возникающую после приема пищи, состояния пониженной толерантности к глюкозе (ЮТ), состояния пониженного уровня глюкозы натощак, метаболический ацидоз, кетоз, артрит, ожирение, остеопороз, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, заболевание периферических артерий, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, катаракту, диабетическую нефропатию, гломерулосклероз, хроническую почечную недостаточность, диабетическую невропатию, метаболический синдром, синдром X, предменструальный синдром, коронарную болезнь сердца, стенокардию, тромбоз, атеросклероз, инфаркт миокарда, кратковременные ишемические приступы, приступ, сосудистый рестеноз, гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, инсулиновую резистентность, нарушенный метаболизм глюкозы, состояния пониженной толерантности к глюкозе, состояния пониженного уровня глюкозы натощак, ожирение, эректильную дисфункцию, нарушения кожи и соединительной ткани, изъязвление ступней и язвенный колит, эндотелиальную дисфункцию и нарушенную эластичность сосудов.
В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой диабет типа I, диабет типа II, неадекватную толерантность к глюкозе, инсулиновую резистентность, гипергликемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию или синдром X. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой диабет типа II. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой гипергликемию. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой гиперлипидемию. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой гипертриглицеридемию. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой диабет типа I. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой дислипидемию. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой синдром X.
Один аспект настоящего изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему добавление к смеси по меньшей мере одного соединения, как описано в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемого носителя.
Данная заявка относится к двум предварительным заявкам на патент США, с номерами 60/486728, поданная 11 июля 2003; и 60/487370, поданная 14 июля 2003, которые полностью включены в качестве ссылочной информации.
Заявитель оставляет за собой право исключить любые одно или больше соединения из любого из вариантов воплощения изобретения. Заявитель дополнительно оставляет за собой право исключить любое заболевание, состояние или нарушение из любого из вариантов воплощения изобретения.
Краткое описание графического материала
На фиг. 1А показан анализ К.Т-РСК. экспрессии К.ЦР3 в тканях человека. В общей сложности проанализировали двадцать две (22) ткани человека.
На фиг. 1В показан дот-блоттинг анализ экспрессии кДНК К.ИР3 в тканях человека.
На фиг. 1С показан анализ К.Т-РСК. К.ИР3 с выделенными островками Лангерганса поджелудочной железы человека.
На фиг. 1Ό показан анализ экспрессии К.ИР3 с кДНК из крысы с помощью РТ-РСР.
На фиг. 2 А показано поликлональное антитело анти-РиР3, полученное в кроликах.
На фиг. 2В показана экспрессия К.ИР3 в вырабатывающих инсулин β клетках островков поджелудочной железы.
На фиг. 3 показаны функциональные активности РИР3 ίη νίίτο.
На фиг. 4 показан РНК-блоттинг РИР3.
Подробное описание изобретения Определения
В научной литературе в области рецепторов было принято множество терминов для обозначения лигандов, оказывающих различные действия на рецепторы. Для ясности и последовательности следующие определения будут использоваться во всех частях данного документа патента.
Агонисты обозначают молекулы, которые взаимодействуют с рецептором и активизируют его, например, рецептор РИР3, и инициируют физиологическую или фармакологическую ответную реакцию этого рецептора. Например, в случае активации молекулами внутриклеточной реакции при связывании с рецептором или усиления связывания ГТФ с мембранами.
Аббревиатуры аминокислот, используемые в настоящей заявке, изложены в табл. 1.
- 7 010690
Таблица 1
АЛАНИН АЪА А
АРГИНИН Аке К
АСПАРАГИН Α3Ν N
АСПАРАГИНОВАЯ КИСЛОТА АЗР ϋ
ЦИСТЕИН СУЗ С
ГЛУТАМИНОВАЯ КИСЛОТА сьи Е
ГЛУТАМИН еш 0
ГЛИЦИН СЬУ с
ГИСТИДИН ΗΙ3 н
ИЗОЛЕЙЦИН 1ЬЕ I
ЛЕЙЦИН ЬЕЦ ь
ЛИЗИН ЬУЗ к
МЕТИОНИН МЕТ М
ФЕНИЛАЛАНИН РНЕ г
ПРОЛИН РКО Р
СЕРИН ЗЕК 5
ТРЕОНИН ТНК Т
ТРИПТОФАН ТВР И
ТИРОЗИН ТУК У
ВАЛИН УАЬ V
АЛАНИН АЪА А
Термин антагонисты обозначает молекулы, которые избирательно связываются с рецептором на том же самом сайте, что и агонисты (например, эндогенный лиганд), но которые не активизируют внутриклеточную реакцию, инициированную активной формой рецептора, и могут, таким образом, ингибировать внутриклеточные реакции на агонисты или частичные агонисты. Антагонисты не уменьшают на чальную внутриклеточную реакцию в отсутствии агониста или частичного агониста.
Химическая группа, молекула или радикал
Термин С1-5 ацил обозначает радикал С1-5 алкил, присоединенный к карбонилу, в котором определение алкила то же, что и описанное в настоящей заявке; некоторые примеры включают без ограничений ацетил, пропионил, η-бутаноил, изобутаноил, втор-бутаноил, ΐ-бутаноил (то есть, пивалоил), пентаноил и
т. п.
Термин С1-5 ацилокси обозначает радикал ацил, присоединенный к атому кислорода, в котором определение ацила то же, что и описанное в настоящей заявке; некоторые примеры включают без ограничений ацетилокси, пропионилокси, бутаноилокси, изобутаноилокси, втор-бутаноилокси, 1-бутаноилокси и т.п.
Термин С1-5 ацилсульфонамид обозначает С1-3 ацил, присоединенный непосредственно к азоту сульфонамида, в котором определения для С1-6 ацила и сульфонамида имеют те же самые значения, что и описанные в настоящей заявке, и С1-6 ацилсульфонамид может быть представлен следующей формулой:
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения ацилсульфонамид представляет собой С1-5 ацилсульфонамид, в некоторых вариантах воплощения он представляет собой С1-4 ацилсульфонамид, в некоторых вариантах воплощения он представляет собой С1-3 ацилсульфонамид и в некоторых вариантах воплощения он представляет собой С1-2 ацилсульфонамид. Примеры ацилсульфонамида включают без ограничений ацетилсульфамоил [-8(=О)2ПНС(=О)Ме], пропионилсульфамоил [-8(=О)2ПНС(=О)Е1], изобутирилсульфамоил, бутирилсульфамоил, 2-метилбутирилсульфамоил, 3-метилбутирилсульфамоил, 2,2-диметилпропионилсульфамоил, пентаноилсульфамоил, 2-метилпентаноилсульфамоил, 3-метилпентаноилсульфамоил, 4-метилпентаноилсульфамоил и т. п.
Термин С2-6алкенил обозначает радикал, содержащий 2-6 атомов углерода, в котором присутству
- 8 010690 ет по меньшей мере одна углерод-углеродная двойная связь, в некоторых вариантах воплощения 2-4 атомов углерода, в некоторых вариантах воплощения 2-3 атомов углерода и в некоторых вариантах воплощения содержатся 2 атома углерода. Термин алкенил охватывает как Е, так и Ζ изомеры. Кроме того, термин алкенил включает ди- и триалкенилы. Соответственно, если присутствует более одной двойной связи, тогда все связи могут представлять собой Е или Ζ или смеси Е и Ζ. Примеры алкенила включают винил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3гексенил, 4-гексенил, 5-гексанил, 2,4-гексадиенил и т.п.
Термин С1-4алкокси в рамках настоящего описания обозначает радикал алкил, определенный в настоящей заявке, присоединенный непосредственно к атому кислорода. Примеры включают метокси, этокси, η-пропокси, изопропокси, п-бутокси, ΐ-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и т.п.
Термин алкил обозначает прямой или разветвленный углеродный радикал, содержащий 1-8 атомов углерода, в некоторых вариантах воплощения 1-7 атомов углерода, в некоторых вариантах воплощения 1-6 атомов углерода, в некоторых вариантах воплощения 1-3 атомов углерода, и в некоторых вариантах воплощения 1 или 2 атома углерода. Примеры алкила включают без ограничений метил, этил, ηпропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, (-бутил, пентил, изопентил, (-пентил, неопентил, 1метилбутил [то есть, -СН(СН3)СН2СН2СН3], 2-метилбутил [то есть, -СН2СН(СН3)СН2СН3], η-гексил и т.п.
Термин С1-6 или С1-4 алкилкарбоксамидо или алкилкарбоксамид обозначает одиночную группу С1-6 или С1-4 алкил, присоединенную к азоту или углероду группы амида, в котором алкил имеет то же определение, что и принятое в настоящей заявке. Алкилкарбоксамид может быть представлен следующими формулами:
Примеры включают без ограничений Ν-метилкарбоксамид, Ν-этилкарбоксамид, Ν-η-пропилкарбоксамид, Ν-изопропилкарбоксамид, Ν-η-бутилкарбоксамид, Ν-втор-бутилкарбоксамид, Ν-изобутилкарбоксамид, Ν-трет-бутилкарбоксамид и т.п.
Термин С1-3 алкилен обозначает двухвалентную прямую углеродную С1-3 группу. В некоторых вариантах воплощения алкилен С1-3 обозначает, например, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- и т.п. В некоторых вариантах воплощения, С1-3 алкилен обозначает -СН-, -СНСН2-, -СНСН2СН2- и т.п., в котором эти примеры, в целом, относятся к А.
Термин С1-4 алкилсульфинил обозначает радикал С1-4алкил, присоединенный к радикалу сульфоксиду по формуле: -8(0)-, в котором радикал алкил имеет то же определение, что и описанное в настоящей заявке. Примеры включают без ограничений метилсульфинил, этилсульфинил, п-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, η-бутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, 1-бутил и т.п.
Термин С1-4 алкилсульфонамид обозначает группы
в которых С1-4 алкил имеет то же определение, что и описанное в настоящей заявке.
Термин С1-4 алкилсульфонил обозначает радикал С1-4 алкил, присоединенный к радикалу сульфону по формуле -8(0)2-, в котором радикал алкил имеет то же определение, что и описанное в настоящей заявке. Примеры включают без ограничений, метилсульфонил, этилсульфонил, η-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, η-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, 1-бутил и т.п.
Термин С1-4алкилтио обозначает радикал С1-4алкил, присоединенный к сульфиду по формуле: -8-, в котором радикал алкил имеет то же определение, что и описанное в настоящей заявке. Примеры включают без ограничений, метилсульфанил (то есть, СН38-), этилсульфанил, η-пропилсульфанил, изопропилсульфанил, η-бутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, изобутилсульфанил, 1-бутил и т.п.
Термин С1-4алкилтиокарбоксамид обозначает тиоамид по следующим формулам:
в которых С1-4 алкил имеет то же определение, что и описанное в настоящей заявке.
Термин С1-4 алкилтиоуреил обозначает группу формулы: -Ν0(8)Ν-, в которой, один или оба атома азота, замещены одинаковыми или разными группами С1-4алкилами и алкил имеет то же определение, что и описанное в настоящей заявке. Примеры алкилтиоуреила включают без ограничений, СН3ПНС(8)ПН-, ЯН2С(8ЖН3-, (№3)2Ν(8)ΝΗ-, (ΟΗ3)2Ν(8)ΝΗ-, (СН3Ж8ЖН3-, СН3СН2К1НС(8)МН-, СН3СЦ^НС(8^СН3. и т.п.
Термин С1-4алкилуреил обозначает группу формулы -ЫС(0)№, в которой, один или оба атома азота, замещены одинаковыми или разными группами С1-4алкилами, в которой алкил имеет то же определение, что и описанное в настоящей заявке. Примеры алкилуреила включают без ограничений СН3К1НС(О)МН-, ЯН2С(0^СН3-, (СНД^^ЯН-, (СН^^О^Н-, (СНД^О^СЮ-, СН3СН2К1НС(0) Ν^, СН3СН2К1НС(0ЖН3- и т.п.
- 9 010690
Термин С2-6 алкинил обозначает радикал, содержащий 2-6 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, в некоторых вариантах воплощения 2-4 атомов углерода, в некоторых вариантах воплощения 2-З атомов углерода и в некоторых вариантах воплощения содержится 2 атома углерода. Примеры алкинила включают без ограничений, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и т.п. Термин алкинил включает ди- и триины.
Термин амино обозначает группу -ΝΗ2.
Термин С1-4 алкиламино обозначает один радикал алкил, присоединенный к амино радикалу, в котором радикал алкил, имеет то же значение, что и описанное в настоящей заявке. Некоторые примеры включают без ограничений метиламино, этиламино, п-пропиламино, изопропиламино, п-бутиламино, втор-бутиламино, изобутиламино, ΐ-бутиламино и т.п. В некоторых вариантах воплощения он представляет собой С1-2 алкиламино.
Термин арил обозначает радикал ароматического кольца, содержащий 6-10 атомов углерода в кольце. Примеры включают фенил и нафтил.
Термин арилалкил определяет С1-С4 алкилен такой, как -СН2-, -СН2СН2- и т.п., который дополнительно замещен арильной группой. Примеры арилалкила включают бензил, фенэтилен и т.п.
Термин арилкарбоксамидо обозначает одиночную арильную группу, присоединенную к азоту группы амида, в котором арил имеет то же определение, что и принятое в настоящей заявке. Примером является Ν-фенилкарбоксамид.
Термин арилуреил обозначает группу -ΝΟ(Ο)Ν-, где один из азотов замещен арилом.
Термин бензил обозначает группу -СН2С6Н5.
Термин карбамимидоил обозначает группу по следующей химической формуле:
ΝΗ и в некоторых вариантах воплощения, один или оба атома водорода замещены другой группой. Например, один водород может быть замещен группой гидроксила, что дает группу Ν-гидроксикарбамимидоил, или один водород может быть замещен группой алкилом, что дает Ν-метилкарбамимидоил, Νэтилкарбамимидоил, Ν-пропилкарбамимидоил, Ν-бутилкарбамимидоил и т.п.
Термин карбо-С1-6 алкокси обозначает С1-6 алкиловый эфир карбоновой кислоты, в котором группа алкил соответствует определению в настоящей заявке. Примеры включают без ограничений карбометокси, карбоэтокси, карбопропокси, карбоизопропокси, карбобутокси, карбо-втор-бутокси, карбоизобутокси, карбо-трет-бутокси, карбо-п-пентокси, карбоизопентокси, карбо-трет-пентокси, карбо-неопентокси, карбо-п-гексилокси и т. п.
Термин карбоксамид обозначает группу -ί.ΌΝΗ;.
Термин карбокси или карбоксил обозначает группу -СО2Н; также называемую группой карбоновой кислоты.
Термин циано обозначает группу -СК
Термин СЗ-7 циклоалкенил обозначает радикал неароматического кольца, содержащий З-6 атомов углерода в кольце и по меньшей мере одну двойную связь; некоторые варианты воплощения содержат З5 атомов углерода; некоторые варианты воплощения содержат З-4 атома углерода. Примеры включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентенил, циклогексенил и т. п.
Термин СЗ-7 циклоалкил обозначает насыщенный кольцевой радикал, содержащий З-6 атомов углерода; некоторые варианты воплощения содержат З-5 атомов углерода; некоторые варианты воплощения содержат З-4 атома углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.
Термин СЗ-6 циклоалкилен обозначает двухвалентный радикал циклоалкил, где циклоалкил соответствует определению в настоящей заявке; содержащий З-6 атомов углерода; некоторые варианты воплощения содержат З-5 атомов углерода; некоторые варианты воплощения содержат З-4 атома углерода. В некоторых вариантах воплощения, две связывающиеся группы расположены на одном атоме углерода, например:
В некоторых вариантах воплощения, две связывающиеся группы расположены на разных атомах углерода.
Термин С4-8 диациламино обозначает группу амино, связанную с двумя группами ацила, определенными в настоящей заявке, в котором ацильные группы могут быть одинаковыми или различными такими, как
- 10 010690
Примеры группы С.'4-х диациламино включают без ограничений диацетиламино, дипропиониламино, ацетилпропиониламино и т.п.
Термин С2.б диалкиламино обозначает группу амино, замещенную двумя одинаковыми или раз личными радикалами алкила, в котором радикал алкил имеет то же определение, что и описанное в настоящей заявке. Некоторые примеры включают без ограничений, диметиламино, метилэтиламино, ди этиламино, метилпропиламино, метилизопропиламино, этилпропиламино, этилизопропиламино, дипропиламино, пропилизопропиламино и т.п. В некоторых вариантах воплощения он представляет собой С2-4 диалкиламино.
Термин С1_4 диалкилкарбоксамидо или С1-4 диалкилкарбоксамид обозначает два одинаковых или различных радикала алкила, присоединенные к группе амида, в котором алкил имеет то же определение, что и описанное в настоящей заявке. С1-4 диалкилкарбоксамидо может быть представлен следующими группами:
в которых С1-4 имеет то же определение, что и описанное в настоящей заявке. Примеры диалкилкарбоксамида включают без ограничений, Ν,Ν-диметилкарбоксамид, Ы-метил-М-этилкарбоксамид, Ν,Νдиэтилкарбоксамид, Ν-метил-Ы-изопропилкарбоксамид и т.п.
Термин С2-бдиалкилсульфонамид обозначает одну из следующих групп, показанных ниже:
в которых С1-3 имеет то же определение, что и описанное в настоящей заявке, например, без ограничений метил, этил, η-пропил, изопропил и т.п.
Термин С2-б диалкилтиокарбоксамидо или С2-б диалкилтиокарбоксамид обозначает два одинаковых или различных радикала алкила, присоединенных к группе тиоамида, в котором алкил имеет то же определение, что и описанное в настоящей заявке. С1-3 диалкилтиокарбоксамидо может быть представлен следующими группами:
Примеры диалкилтиокарбоксамида включают без ограничений, Ν,Ν-диметилтиокарбоксамид, Νметил-Н-этилтиокарбоксамид и т.п.
Термин С2-б диалкилсульфониламино обозначает группу амино, связанную с двумя группами С1-3 алкилсульфонила, определенными в настоящей заявке.
Термин этинилен обозначает группы с тройной углерод-углеродной связью, как представлено ниже:
Термин формил обозначает группу -СНО.
Термин гуанидин обозначает группу по следующей химической формуле:
ΝΗ
Термин С1-4 галогеналкокси обозначает галогеналкил, определенный в настоящей заявке, который присоединен непосредственно к атому кислорода. Примеры включают без ограничений дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и т.п.
Термин С1-4 галогеналкил обозначает группу С1-4 алкил, определенную в настоящей заявке, в котором алкил замещен одним галогеном вплоть до полного замещения, и полностью замещенный С1-4 галогеналкил может быть представлен формулой СпЬ2п+1, в которой Ь представляет собой галоген, и η равняется 1, 2, 3 или 4; если присутствует более одного галогена, тогда они могут быть одинаковыми или различными и выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг и I, предпочтительно Р. Примеры группы С1-4 галогеналкила включают без ограничений, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил и т.п.
Термин С1-4 галогеналкилкарбоксамид обозначает группу алкилкарбоксамид, определенную в настоящей заявке, в котором алкил замещен одним галогеном вплоть до полного замещения, представлен
- 11 010690 ный формулой СпЬ2п+1, в которой Ь представляет собой галоген, и η равняется 1, 2, 3 или 4. Если присутствует более одного галогена, тогда они могут быть одинаковыми или различными и выбранными из группы, состоящей из Е, С1, Вг и I, предпочтительно Е.
Термин С1_4 галогеналкилсульфинил обозначает радикал галогеналкил, присоединенный к группе сульфоксиду по формуле: -8(0)-, в котором радикал галогеналкил имеет то же определение, что и описанное в настоящей заявке. Примеры включают без ограничений трифторметилсульфинил, 2,2,2трифторэтилсульфинил, 2,2-дифторэтилсульфинил и т.п.
Термин С1-4 галогеналкилсульфонил обозначает радикал галогеналкил, присоединенный к группе сульфона по формуле: -8(0)2-, в котором галогеналкил имеет то же определение, что и описанное в настоящей заявке. Примеры включают без ограничений трифторметилсульфонил, 2,2,2-трифторэтилсульфонил, 2,2-дифторэтилсульфонил и т.п.
Термин С1-4 галогеналкилтио обозначает радикал галогеналкил, присоединенный непосредственно к атому серы, в котором галогеналкил имеет то же значение, что и описанное в настоящей заявке. Примеры включают без ограничений трифторметилтио (то есть, СЕ38-), 1,1-дифторэтилтио, 2,2,2трифторэтилтио и т.п.
Термин галоген обозначает группу фтор, хлор, бром или иод.
Термин С1-2гетероалкилен обозначает С1-2алкилен, связанный с гетероатомом, выбранным из числа О, 8, 8(О), 8(О)2 и ΝΗ. Некоторые представленные примеры включают без ограничений, группы по следующим формулам:
ь 0 \ 5 , ν— V . у-А , у— V , у-чА •у'-у’’.
и т. п.
Термин гетероарил обозначает систему ароматического кольца, которая может представлять собой отдельное кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца, в котором по меньшей мере один атом углерода в кольце замещен гетероатомом, выбранным без ограничений из группы, состоящей из О, 8 и Ν, в которой N может быть, необязательно, замещен Н, С1-4ацилом или С1-4 алкилом. Примеры гетероарильных групп включают без ограничений, пиридил, бензофуранил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, хинолин, бензоксазол, бензотиазсл, 1Н-бензимидазол, изохинолин, хиназолин, хиноксалин и т.п. В некоторых вариантах воплощения, гетероарильным атомом является О, 8, ΝΗ, примеры включают без ограничений, пиррол, индол и т.п. Другие примеры включают без ограничений, представленные в табл. 2А, 4 и т. п.
Термин гетероциклический обозначает неароматическое углеродное кольцо (то есть, циклоалкил или циклоалкенил, как определено в настоящей заявке), в котором один, два или три атома углерода в кольце замещены гетероатомом, выбранным без ограничений из группы, состоящей из О, 8, Ν, в которой Ν может быть необязательно замещен Н, С1-4 ацилом или С1-4 алкилом, и атомы углерода в кольце необязательно замещены оксо или тиооксо, образуя, таким образом, группу тиокарбонил или карбонил. Гетероциклическая группа представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо. Примеры гетероциклической группы включают без ограничений азиридин-1-ил, азиридин-2-ил, азетидин-1-ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-3-ил, [1,3]-диоксолан-2-ил и т.п. Дополнительные примеры гетероциклических групп показаны в табл. 2В, 2С, 2Ό, 2Е, 2Е и 26, приведенных ниже.
Термин гетероцикл-карбонил обозначает гетероциклическую группу, определенную в настоящей заявке, связанную непосредственно с углеродом карбонильной группы (то есть С=0). В некоторых вариантах воплощения атом азота в кольце гетероциклической группы связан с карбонильной группой, с образованием амида. Примеры включают без ограничений
ООО Л)
и т. п.
В некоторых вариантах воплощения, атом углерода в кольце связан с карбонильной группой с образованием кетоновой группы. Примеры включают без ограничений
- 12 010690 и т.п.
Термин гетероциклокси обозначает гетероциклическую группу, определенную в настоящей заявке, которая связана непосредственно с атомом кислорода. Примеры включают следующие формулы:
о.
о·
5' и т. п.
Термин гетероцикл-сульфонил обозначает гетероциклическую группу, определенную в настоящей заявке, с атомом азота в кольце, где атом азота в кольце связан непосредственно с группой §О2 с образованием сульфонамида. Примеры включают без ограничений о,,О
и т. п.
Термин гидроксил обозначает группу -ОН.
Термин гидроксиламино обозначает группу -ΝΗΟΗ.
Термин нитро обозначает группу -ΝΟ2.
Термин С4-7 оксоциклоалкил обозначает С4-7 циклоалкил, определенный в настоящей заявке, в котором один из атомов углерода в кольце замещен карбонилом.
Примеры С4-7 оксоциклоалкила включают без ограничений 2-оксоциклобутил, 3-оксоциклобутил, 3оксоциклопентил, 4-оксоциклогексил и т.п. и представлены следующими структурами соответственно:
Термин перфторалкил обозначает группу формулы -СЦг^ь другими словами, перфторалкил представляет собой алкил, определенный в настоящей заявке, в котором, алкил полностью замещен атомами фтора и, следовательно, рассматривается как подкласс галогеналкила. Примеры перфторалкилов включают СТ3, СТ2СТ3, СЕ2СТ2СТ3, СТ(СТ3)2, СЕ2СТ2СЕ2СТ3, СЕ2СТ(СТ3)2, СЕ(СТ3)СЕ2СТ3 и т.п.
Термин фенокси обозначает группу С6Н5О-.
Термин фенил обозначает группу С6Н5-.
Термин фосфоноокси обозначает группу со следующей химической структурой:
Термин сульфонамид обозначает группу -8Ο2ΝΗ2.
Термин сульфоновая кислота обозначает группу -8Ο3Η.
Термин тетразолил обозначает пятичленный гетероарил по следующим формулам:
В некоторых вариантах воплощения, группа тетразолил дополнительно замещена либо в положении 1, либо в положении 5, соответственно группой, выбранной из группы, состоящей из С1-4 алкила, С1-3 галогеналкила и С1-3 алкокси.
Термин тиол обозначает группу -8Η.
Кодон обозначает структуру из трех нуклеотидов (или эквивалентов нуклеотидов), который, в целом, содержит нуклеозид (аденозин (А), гуанозин (О), цитидин (С), уридин (И) и тимидин (Т)), связанный с группой фосфата и который при трансляции кодирует аминокислоту.
Композиция обозначает материал, содержащий по меньшей мере два соединения или два компонента; например, без ограничения, фармацевтическая композиция представляет собой композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Взаимодействие или введение в контакт обозначает сведение воедино обозначенных молекул,
- 13 010690 либо в системе ίη νίίτο, либо в системе ίη νίνο. Таким образом, взаимодействие рецептора КИР3 с соединением в соответствии с настоящим изобретением включает введение соединения в соответствии с настоящим изобретением индивиду, предпочтительно человеку, имеющему рецептор КИР3, а также, например, введение соединения в соответствии с настоящим изобретением в образец, содержащий клеточный или более очищенный препарат, содержащий рецептор КИР3.
Нуждающийся в профилактике или лечении в рамках настоящего описания обозначает решение, принятое лицом, выполняющим осмотр (например, врачом, медсестрой, практикующей медсестрой, и т.д. в случае с людьми; ветеринаром в случае с животными, включая млекопитающих, не являющихся людьми), в отношении того, что индивиду или животному требуется или будет полезна профилактика или лечение. Такое решение принимается на основании различных факторов, которые находятся в области компетенции лица, выполняющего осмотр, но оно включает знание о том, что индивид или животное болеет или заболеет, вследствие заболевания, состояния или нарушения, которое можно вылечить с помощью соединений в соответствии с настоящим изобретением. В целом, термин нуждающийся в профилактике обозначает решение, принятое лицом, выполняющим осмотр, в отношении того, что индивид заболеет. В этом контексте, соединения в соответствии с настоящим изобретением используются для защиты или профилактики. Однако, термин нуждающийся в профилактике обозначает решение, принятое лицом, выполняющим осмотр, в отношении того, что индивид уже болен, следовательно, соединения в соответствии с настоящим изобретением используются для частичного снятия, подавления или облегчения хода заболевания, состояния или нарушения.
Индивид в рамках настоящего описания обозначает любое животное, включая млекопитающих, предпочтительно, мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, скот, овец, лошадей, или приматов и, наиболее предпочтительно, человека.
Ингибировать или ингибирование, в связи с термином ответ обозначает, что ответ уменьшается или предотвращается в присутствии соединения в противоположность отсутствию соединения.
Обратные агонисты обозначает молекулы, которые связываются с эндогенной формой рецептора или конститутивно активированной формой рецептора и которые ингибируют фоновую внутриклеточную реакцию, инициированную активной формой рецептора ниже нормального базового уровня активности, который наблюдается в отсутствии агонистов или частичных агонистов, или уменьшают связывание ГТФ с мембранами. Предпочтительно, фоновая внутриклеточная реакция ингибируется в присутствии обратного агониста по меньшей мере на 30%, более предпочтительно по меньшей мере на 50% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 75%, по сравнению с фоновой реакцией в отсутствии обратного агониста.
Лиганд обозначает эндогенную, встречающуюся в природе молекулу, специфичную к эндогенному, встречающемуся в природе рецептору.
В рамках настоящего описания, термины модулировать или модуляция обозначают увеличение или уменьшение количества, качества, ответа или эффекта специфической активности, функции или молекулы.
Фармацевтическая композиция обозначает композицию, содержащую по меньшей мере один активный ингредиент, посредством которого композиция может быть исследована на указанный эффективный результат у млекопитающего (например, без ограничения, у человека). Специалисты в данной области могут понять и оценить методики, подходящие для определения, обладает ли активный ингредиент требуемым эффективным результатом в зависимости от потребностей специалиста.
Терапевтически эффективное количество в рамках настоящего описания обозначает количество активного соединения или фармацевтического агента, которое выявляет биологическую или медицинскую реакцию в ткани, системе, у животного, индивида или человека, которая изучается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом и которая включает один или более из следующих пунктов:
(1) Предотвращение заболевания; например, предотвращение заболевания, состояния или нарушения у индивида, который предрасположен к заболеванию, состоянию или нарушению, но еще не испытывает или не проявляет признаков патологии или симптомов заболевания, (2) Ингибирование заболевания; например, ингибирование заболевания, состояния или нарушения у индивида, который испытывает или проявляет признаки патологии или симптомы заболевания, состояния или нарушения (то есть, остановка дальнейшего развития патологии и/или симптомов), и (3) Облегчение хода заболевания; например, облегчение хода заболевания, состояния или нарушения у индивида, который испытывает или проявляет признаки патологии или симптомы заболевания, состояния или нарушения (то есть, полное изменение патологии и/или симптомов).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением
Один аспект настоящего изобретения охватывает трехзамещенные производные арилов и гетероарилов, показанные в формуле (Ι)
- 14 010690
или их фармацевтически приемлемую соль, или их Ν-оксид; в которой Αη, У1, ν2, ^, Ц, X, Υ, Ζ, А, В, ϋ, Е,----и Κι имеют те же определения, что и описанные выше и ниже в настоящей заявке.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения охватывают трехзамещенные производные арилов и гетероарилов, как показано в формуле (Ι), в которых
А и В независимо представляют собой С1-3 алкилен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1-3 галогеналкила и галогена;
Ό представляет собой 8, 8(О), 8(О)2 или Ν-Ρ2;
Е представляет собой Ν, С или СР4;
---- представляет собой одинарную связь, если Е представляет собой Ν или СЩ, или двойную связь, если Е представляет собой С;
ν1 представляет собой связь;
ν2 выбирают из группы, состоящей из С1-3 алкилена, необязательно замещенного 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-3 алкокси, карбокси, циано, С1-3 галогеналкила и галогена; или ν2 представляет собой связь;
представляет собой ΝΡ5, О, 8, 8 (О) или 8(О)2; или отсутствует;
О представляет собой ΝΡ6, О, 8, 8 (О) или 8(О)2;
X представляет собой Ν или СР7;
Υ представляет собой Ν или СР8;
Ζ выбирают из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, С1-2 алкиламино, С2-4 диалкиламино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С4-8 диациламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С2-6 диалкилсульфониламино, формила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, арила, гетероциклической группы, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино, нитро и тетразолила, в котором С1-8 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, амино, С1-2 алкиламино, С1-4 диалкиламино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, формила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро; или Ζ представляет собой группу формулы (А)
(А) в котором
К,9 представляет собой Н, С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил; и
К.10 представляет собой Н, нитро или нитрил;
Ατι представляет собой арил или гетероарил, которые необязательно замещены К.ц, Ρι2, Ρι3, Ρι4 и Ρι5; где К.ц выбирают из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилуреила, амино, арилсульфонила, карбо-С!-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гетероциклической группы, гетероциклсульфонила, гетероарила, гидроксила, нитро, С4-7 оксоциклоалкила, фенокси, фенила, сульфонамида и сульфоновой кислоты, и в котором С1-5 ацил, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкилсульфонамид, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарил, фенокси или фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, нитро и фенила; или
- 15 010690
Иц представляет собой группу формулы (В) (В) в которой р и г независимо равняются 0, 1, 2 или 3; и К16 представляет собой Н, С1-5ацил, С2-6 алкенил, С1-8 алкил, С1-4 алкилкарбоксамид, С2-6 алкинил, С1-4 алкилсульфонамид, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7 циклоалкил, С2-6 диалкилкарбоксамид, галоген, гетероарил или фенил, и в котором гетероарил или фенил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила;
К12, К13, К14 и К15 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гидроксила и нитро; или две соседние группы выбирают из группы, состоящей из К12, К13, К14 и К15 формирует 5, 6 или 7-членный циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклическую группу с Ар, в котором 5, 6 или 7-членная группа необязательно замещена галогеном;
Κι выбирают из группы, состоящей из Н, С1-5ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилуреила, С1-4 алкиламино, карбоксамида, циано, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио и гидроксила;
К7 и К8, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, амино, С1-4 алкиламино, С2-8 диалкиламино, карбоксамида, циано, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио и гидроксила;
К2 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8 алкила, амино, арила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила и гидроксила; и в котором С1-8 алкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С!-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-3 гетероалкилена, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро; или
К2 представляет собой -Аг2-Аг3, в котором Аг2 и Аг3 независимо представляют собой арил или гетероарил, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1.5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, С1-4 алкиламино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро; или
К2 представляет собой группу формулы (С)
(С) в которой
Κι7 представляет собой Н, С1-8алкил, С3-7 циклоалкил, арил, гетероарил или ОК19; и К.18 представляет собой Е, С1, Вг, СN или ΝΚ.20Κ21; где К19 представляет собой Н, С1-8алкил или С3-7 циклоалкил, и К20 и Κ2ι независимо представляют собой Н, С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, арил или гетероарил; или
К2 представляет собой группу формулы (Ό) (В) в которой
- 16 010690 представляет собой
С (О), ^Ο)ΝΒ23, С(О)О, С(8), С(8)ИК23, ί.’(8)Ο. СК2ЗК24 или δ(Ο)2, где К2З и К24 независимо представляют собой Н или С1-8 алкил; и
К22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-8 циалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро; и
К4, К5 и К6 независимо представляют собой Н или С1-8алкил; или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
Следует предполагать, что определенные особенности изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов выполнения, также можно было в отдельном варианте выполнения обеспечить в комбинации. С другой стороны, различные особенности изобретения, которые для краткости описаны в контексте отдельного варианта выполнения, также можно было обеспечить отдельно или в любой подходящей подкомбинации.
В рамках настоящего описания, термин замещенный указывает на то, что по меньшей мере один атом водорода химической группы замещен заместителем, не являющимся водородом, или группой, заместитель или группа, не являющаяся водородом, может быть одновалентной или двухвалентной. Если заместитель или группа являются двухвалентными, тогда следует понимать, что эта группа дополнительно замещена другим заместителем или группой. Если радикал в настоящей заявке замещен, у него может быть замещено вплоть до всех валентностей; например, метильная группа может быть замещена 1, 2 или З заместителями, метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 заместителями, фенильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, нафтильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 заместителями и т.п. Аналогично, термин замещенный одним или более заместителями обозначает замещение группы заместителями в количестве от одного до полного количества, физически разрешенного группой. Дополнительно, если группа замещена больше чем одной группой, они могут быть идентичными или они могут быть различными.
Следует понимать и предполагать, что соединения по формуле (I) могут иметь один или более хиральных центров, и поэтому могут существовать в виде энантиомеров и/или диастереомеров. Следует понимать, что изобретение, как понимают, охватывает и распространяется на все такие зеркальные изомеры, диастереомеры и их смеси, включая, без ограничений, рацематы. Соответственно, некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I) и формулам, используемым в настоящем описании, являющимся К энантиомерами. Дополнительно, некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I) и формулам, используемым в настоящем описании, являющимся 8 энантиомерами. В примерах, в которых присутствует более чем один хиральный центр, некоторые варианты воплощения настоящего изобретения включают соединения, являющиеся К8 или 8К энантиомерами. В дополнительных вариантах воплощения соединения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой КК или 88 энантиомеры. Следует понимать, что соединения по формуле (I) и формулам, используемым в настоящем описании, как предполагается, представляют все отдельные энантиомеры и их смеси, если не сформулировано или показано иначе.
Множество геометрических изомеров олефинов, двойных связей С=К двузамещенного циклоалкила (то есть, групп 1,4-циклогексила) и т.п. также могут присутствовать в соединениях, описанных в настоящей заявке, и все подобные устойчивые изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Описаны цис- и трансгеометрические изомеры соединений в соответствии с настоящим изобретением и они могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут также включать таутомерные формы такие, как кето-енольные таутомеры и т.п. Таутомерные формы могут быть в равновесии или стерически зажатыми в одной форме с помощью подходящего замещения. Следует понимать, что различные таутомерные формы представлены в рамках объема соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут также включать все изотопы атомов, встречающихся в промежуточных соединениях и/или конечных соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый номер атома, но различные массовые числа. Например, изотопы водорода включают дейтерий и тритий.
В некоторых вариантах воплощения, X и Υ независимо Ν или СН, при условии, что, если либо X, либо Υ представляет собой СН, тогда другой заместитель представляет собой Ν.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой представляет собой ΝΒ5. В некоторых вариантах воплощения, К5 представляет собой Н.
В некоторых вариантах воплощения, представляет собой ΝΗ.
В некоторых вариантах воплощения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут
- 17 010690 быть представлены формулой (1а), проиллюстрированной ниже:
в которой каждая переменная в формуле (1а) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, ν1 представляет собой связь. В дополнительных вариантах воплощения как ν1, так и ν2 представляют собой связи.
В некоторых вариантах воплощения, V представляет собой О.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой V представляет собой О и могут быть представлены формулой (1с), проиллюстрированной ниже:
в которой каждая переменная в формуле (1с) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке. Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (1с), в которой ν1 отсутствует. В некоторых вариантах воплощения, О представляет собой атом кислорода. В дальнейших вариантах воплощения, О представляет собой атом кислорода и как ν1, так и ν2 представляют собой связи.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой V представляет собой 8, 8(О) или 8(О)2.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой V отсутствует.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой О представляет собой ΝΚ6.
В некоторых вариантах воплощения К6 представляет собой Н.
В некоторых вариантах воплощения К6 представляет собой С1-8 алкил.
В некоторых вариантах воплощения К6 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, изопро пила и η-пропила.
В некоторых вариантах воплощения Кб представляет собой изопропил.
В некоторых вариантах воплощения Кб представляет собой С3-7 циклоалкил.
В некоторых вариантах воплощения, К6 выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила и циклопентила.
В некоторых вариантах воплощения К6 представляет собой циклопропил.
В некоторых вариантах воплощения О представляет собой ΝΗ.
В некоторых вариантах воплощения К6 представляет собой циклопропилметил.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой О представляет собой ΝΗ и могут быть представлены формулой Де), проиллюстрированной ниже:
в котором каждая переменная в формуле Де) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, ν2 представляет собой связь.
В некоторых вариантах воплощения О представляет собой О.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой О представляет собой О (то есть, атом кислорода) и могут быть представлены формулой Дд), проиллюстрированной ниже:
- 18 010690 в которой каждая переменная в формуле (1д) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения ν2 представляет собой связь. В некоторых вариантах воплощения ν2 представляет собой -СН2-. В дополнительных вариантах воплощения ν2 представляет собой -СН2СН2-.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой О представляет собой 8, 8(О) или 8(О)2.
В некоторых вариантах воплощения О представляет собой С.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой ν1 представляет собой связь.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой ν2 представляет собой связь.
В некоторых вариантах воплощения как ν1, так и ν2 представляют собой связи.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой ν2 представляет собой -СН2-.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой ν2 представляет собой -СН2СН2-.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой А и В независимо представляют собой С1-2 алкилен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1-4 галогеналкила и галогена.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой, как А, так и В представляют собой группы С1 алкилена, в которых А и В необязательно замещены 1-2 метильными группами.
В некоторых вариантах воплощения как А, так и В представляют собой -СН2-. В некоторых вариантах воплощения, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены формулой (П<). показанной ниже:
(№) в которой каждая переменная в формуле (П<) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке.
В некоторых вариантах воплощения как А, так и В представляют собой -СН2-, и Е представляет собой СН.
В некоторых вариантах воплощения как А, так и В представляют собой -СН2-, Е представляет собой СН, и Ό представляет собой Ν-Κ2.
В некоторых вариантах воплощения, А представляет собой -СН2СН2- и В представляет собой -СН2-.
В некоторых вариантах воплощения, А представляет собой -СН2СН2- и В представляет собой -СН2и Е представляет собой СН.
В некоторых вариантах воплощения, А представляет собой -СН2СН2- и В представляет собой -СН2-, Е представляет собой СН, и Ό представляет собой Ν-Κ2.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой А представляет собой группу С1 алкилен и В представляет собой группу С2 алкилен, в которой А необязательно замещен 1-2 метильными группами и В необязательно замещен 1-4 метильными группами.
В некоторых вариантах воплощения, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены формулами (!т) и Цп), показанными ниже соответственно:
(Ьп) (Ιη) в которых каждая переменная в формулах Цт) и (Чп) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, А представляет собой -СН2-, и В представляет собой -СН2СН2-. В дальнейших вариантах воплощения, А представляет собой -СН2-, В представляет собой -СН2СН2-, и ν2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой А представляет собой группу С1 алкилен, и В представляет собой группу С3 алкилен, в которой А необязательно замещен 1-2 метильными группами, и В необязательно замещен 1-4 метильными груп
- 19 010690 пами. В некоторых вариантах воплощения, А представляет собой -СН2- или -СН-, и В представляет собой -СН2СН2СН2- и может быть представлен формулами (1р) и (Гд) показанными ниже соответственно:
в которых каждая переменная в формулах (1р) и (й|) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой А представляет собой группу С2 алкилен, и В представляет собой группу С1 алкилен, в которой А необязательно замещен 1-4 метильными группами, и В необязательно замещен 1-2 метильными группами. В некоторых вариантах воплощения, А представляет собой -СНСН2- и В представляет собой -СН2-; эти варианты воплощения могут быть представлены формулой (И), как показано ниже:
в которой каждая переменная в формуле (Й) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой А представляет собой СН2, и В представляет собой -СН2СН2-, -СН2СН(СН3)-, -СН(СН3)СН2-, -СН2СН(СЕ3)- или -СН(СЕ3)СН2-. В некоторых вариантах воплощения соединения в соответствии с настоящим изобретением представлены формулами (Ιν), (Гет) и (1х), как показано ниже:
в которых каждая переменная в формулах (Ιν), (Гет) и (Гх) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения Ό представляет собой Ν-Κ2. В дополнительных вариантах воплощения Ό представляет собой Ν-Κ2, в котором К2 представлен формулой (Ό). В дополнительных вариантах воплощения Ό представляет собой Ν-Κ2, в котором К2 представляет собой -С(О)ОС1-8 алкил.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой А представляет собой группу С3 алкилен и В представляет собой группу С1 алкилен, в которой А необязательно замещен 1-4 метильными группами и В необязательно замещен 1-2 метильными группами. В некоторых вариантах воплощения, А представляет собой -СНСН2СН2-, и В представляет собой -СН2- и представлены формулами (ГГа), показанными ниже:
в которых каждая переменная в формулах (ГГа) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке.
В некоторых вариантах воплощения как А, так и В представляют собой -СН2СН2-.
В некоторых вариантах воплощения как А, так и В представляют собой -СН2СН2-, и Е представляет собой СН.
В некоторых вариантах воплощения как А, так и В представляют собой -СН2СН2-, Е представляет собой СН, и Ό представляет собой Ν-Κ2.
- 20 010690
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой как А, так и В представляют собой группы С2алкилен, в которой А и В необязательно замещены 1-4 метильными группами.
В некоторых вариантах воплощения, А представляет собой -СН2СН2- или -СНСН2-, и В представляет собой -СН2СН2-. В некоторых вариантах воплощения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены формулами (11с) и (ίίά), показанными ниже:
в которых каждая переменная в формулах (11с) и (116) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения как А, так и В представляют собой СН2СН2-, Ό представляет собой Ν-Β2, и Е представляет собой СВ4; эти варианты воплощения представлены формулой (Ιίί), показанной ниже:
в которой каждая переменная в формуле (Ιίί) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения соединения имеют формулу (ίίί), и представляет собой Н. В дополнительном варианте выполнения, ν2 представляет собой связь. В дополнительных вариантах воплощения, ν2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой А представляет собой группу С2 алкилен, и В представляет собой группу С3 алкилен, в которой А и В необязательно замещены 1-4 метильными группами. В некоторых вариантах воплощения А представляет собой -СН2СН2- или -СНСН2-, и В представляет собой -СН2СН2СН2- и может быть представлен формулами (ίίΐι) и (Ш), показанными ниже:
в которых каждая переменная в формулах (Пй) и (Ш) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой А представляет собой группу С3 алкилен, и В представляет собой группу С2 алкилен, в которой А и В необязательно замещены 1-4 метильными группами. В некоторых вариантах воплощения А представляет собой -СНСН2СН2-, и В представляет собой -СН2СН2-; эти варианты воплощения могут быть представлены формулой (11к), показанной ниже:
в которой каждая переменная в формуле (Пк) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке. Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (ί), в которой как А, так и В представляют собой группы С3 алкилен, в которой А и В необязательно замещены 1-4 метильными группами. В некоторых вариантах воплощения, А представляет собой -СН2СН2СН2- или -СНСН2СН2-, и В представляет собой -СН2СН2СН2-, и представлены формулами (Пт) и (ίίη), показанными ниже соответственно:
в которых каждая переменная в формулах (11т) и (ίίη) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке.
- 21 010690
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой----представляет собой одинарную связь.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой Е представляет собой атом азота (то есть, Ν).
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой Е представляет собой СЩ. В некоторых вариантах воплощения К.4 представляет собой Н и может быть представлен формулой (Пр), как показано ниже:
ζ (Пр) в которой каждая переменная в формуле имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке. В дополнительных вариантах воплощения ν2 представляет собой связь и представлен формулой (Нт):
X (Пт) в которой каждая переменная в формуле (Пт) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют формулу (Пт), и О представляет собой ΝΗ. В некоторых вариантах воплощения, соединения имеют формулу (Пт), и О представляет собой О (то есть, атом кислорода).
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой---- представляет собой двойную связь. Следует понимать, что если--представляет собой двойную связь, тогда Е представляет собой С (то есть, атом углерода), а не N (то есть, атом азота).
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой ν2 представляет собой группу СН2 или СН2СН2.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой VI представляет собой связь, и ν2 представляет собой группу СН2 или СН2СН2.
В некоторых вариантах воплощения К.2 выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксамида, карбокси, циано, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, ОСЕз, ОСНЕ2, СЕз, СНЕ2 и Е. В некоторых вариантах воплощения, К.2 представляет собой С1-8 алкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкилС1-з гетероалкилена, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро. В некоторых вариантах воплощения К.2 выбирают из группы, состоящей из СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2, СН(СН3)(СН2СН3), СН2(СН2)2СН3, СН2(СН2)3СН3. В некоторых вариантах воплощения К.2 выбирают из группы, состоящей из СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, СН2ОСН2СН2СН3, СН2СН2ОСН2СН3, СН2СН2ОСН2СН2СН3, СН2ОСН (СН3)2, СН2ОСН2СН(СН3)2, СН2СО2Н, СН2СН2СО2Н, СН2ОН, СН2СН2ОН и СН2СН2СН2ОН. В некоторых вариантах воплощения К.2 выбирают из группы, состоящей из СН28СН3, СН28СН2СН3, СН28СН2СН2СН3, СН2§СН(СН3)2, СН;5СН;(СН;);СН;. СН2СН28СН3, СН2СН28СН2СН3, СН2СН28СН2СН2СН3, СН2СН28СН (№3)2, СН2СН28СН2(СН2)2СН3, СН28(О)СН3, СН28(О)СН2СН3, адаСНСНСН, СН28(О)СН(СН3)2, СН28(О)СН2(СН2)2СН3, СН2СН28(О)СН3, СН2СН28(О)СН2СН3, СН2СН28(О)СН2СН2СН3, СН2СН28(О)СН (СН3)2, СН2СН28(О)СН2(СН2)2СН3, СН28(О)2СН3, СН28(О)2СН2СН3, СН28(О)2СН2СН2СН3, СН28(О)2СН (СН3)2, СН28(О)2СН2(СН2)2СН3, СН2СН28(О)2СН3, СН2СН28(О)2СН2СН3, СН2СН28(О)2СН2СН2СН3, СН2 СН28(О)2СН(СН3)2 и СН2СН28(О)2СН2(СН2)2СН3. В некоторых вариантах воплощения К.2 выбирают из группы, состоящей из СН2ОСН2-циклопропила, СН2ОСН2-циклобутила, СН2ОСН2-циклопентила, СН2ОСН2-циклогексила, СН2ОСН2СН2-циклопропила, СН2ОСН2СН2-циклобутила, СН2ОСН2СН2-циклопентила, СН2ОСН2СН2-циклогексила, СН2СН2ОСН2-циклопропила, СН2СН2ОСН2-циклобутила, СН2СН2ОСН2-циклопентила, СН2СН2ОСН2-циклогексила, СН2СН2ОСН2СН2-циклопропила, СН2СН2О СН2СН2-циклобутила, СН2СН2ОСН2СН2-циклопентила и СН2СН2ОСН2СН2-циклогексила. В некоторых вариантах воплощения К.2 выбирают из группы, состоящей из 1,2,4-оксадиазол-3-ила, 1,2,4-оксадиазол-5ила, 1,3,4-оксадиазол-2-ила, 1,2,4-триазол-5-ила и 1,2,4-триазол-1-ила, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 3
- 22 010690 метил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 5-метил-
1.3.4- оксадиазол-2-ила, 5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ила, 3-метил-1,2,4-триазол-5-ила, 3-этил-1,2,4-триазол5-ила, 3-метил-1,2,4-триазол-1-ила, 3-этил-1,2,4-триазол-1-ила, 5-метил-1,2,4-триазол-1-ила и 5-этил-
1.2.4- триазол-1-ила.
В некоторых вариантах воплощения К2 представляет собой гетероарил, содержащий 5 атомов в ароматическом кольце и представленный следующими формулами:
Таблица 2А
в которых 5-членный гетероарил содержит связь в любом доступном положении кольца, например, кольцо имидазолила может содержать связь на одном из атомов азота в кольце (то есть, группа имидазол-1-ил) или на одном из атомов углерода в кольце (то есть, группа имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил). В некоторых вариантах воплощения К2 представляет собой 5-членный гетероарил, например, без ограничений, показанный в табл. 2А, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-3 гетероалкилена, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксила мино и нитро.
В некоторых вариантах воплощения К2 представляет собой гетероарил, содержащий 5 атомов в ароматическом кольце и представленный следующими формулами:
э » > э
в которых 5-членный гетероарил содержит связь в любом доступном положении кольца, как описано выше. В некоторых вариантах воплощения, К2 представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил-С1-3 гетероалкилена, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро.
В некоторых вариантах воплощения К2 представляет собой гетероциклическую группа, например, представленную формулами в табл. 2В.
- 23 010690
Таблица 2В
Следует понимать, что любая из гетероциклических групп, показанных в табл. 2В-2Е, может содержать связь при любом атоме углерода в кольце или атоме азота в кольце, когда это позволяет соответствующая формула, если не определено иначе. Например, группа 2,5-диоксоимидазолидинил может содержать связь при атоме углерода в кольце или при любом из двух атомов азота в кольце, что дает следующие формулы соответственно:
В некоторых вариантах воплощения К2 представляет собой гетероциклическую группу, например, представленную формулами в табл. 2С.
Таблица 2С
В некоторых вариантах воплощения К2 представляет собой гетероциклическую группу, например, представленную формулами в табл. 2Ό.
Таблица 2Ό
0(-8 ал пил
0:
θ-ι-β
В некоторых вариантах воплощения К2 представляет собой гетероциклическую группу, например, представленную формулами в табл. 2Е.
Таблица 2Е
С^алкил^ 5 5=% 5 «
В некоторых вариантах воплощения К2 представляет собой гетероциклическую группу, например, представленную формулами в табл. 2Е, в которых группы С1-6 алкил на соответствующих атомах азота в кольце могут быть одинаковыми или различными.
Таблица 2Е
В некоторых вариантах воплощения К2 представляет собой гетероциклическую группу, например, представленную формулами в табл. 20, в которых группы С1-6 алкил на соответствующих атомах азота в кольце могут быть одинаковыми или различными.
- 24 010690
Таблица 20
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (III), и В2 представляет собой -Аг2-Аг3, в которой Аг2 и Аг3 независимо представляют собой арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро. В некоторых вариантах воплощения, Аг2 представляет собой гетероарил и Аг3 представляет собой фенил. В некоторых вариантах воплощения, указанные гетероарил и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфинил, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, циано, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро.
В некоторых вариантах воплощения Аг2 представляет собой гетероарил, содержащий 5 атомов в ароматическом кольце и представлен следующими формулами, показанными в табл. 3.
Таблица 3
в которых 5-членный гетероарил содержит связь в любом доступном положении кольца, например, кольцо имидазолила может содержать связь на одном из атомов азота в кольце (то есть, группа имидазол-1-ил) или на одном из атомов углерода в кольце (то есть, группа имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил), и Аг3 связан с любым оставшимся доступным атомом в кольце. В некоторых вариантах воплощения Аг2 представляет собой гетероарил, и Аг3 представляет собой фенил. В некоторых вариантах воплощения, Аг2 представляет собой фенил, и Аг3 представляет собой гетероарил (такой, как гетероарил, выбранный из табл. 2 А, выше). В некоторых вариантах воплощения гетероарил и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой В2 представляет собой формулу (С):
(С) в которой
В17 представляет собой С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил; и В18 представляет собой Р, С1, Вг или 0Ν. В некоторых вариантах воплощения, В17 представляет собой С1-8 алкил, и В18 представляет собой Р, С1 или 0Ν.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой В2 представляет собой формулу (Ό), и 0 представляет собой С(О), ^Θ)ΝΚ23, С(О)О, С(8), С(8^В23, С(8)0 или СВ23В24. В некоторых вариантах воплощения, В22 представляет собой С1-8 алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 ал
- 25 010690 кокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах воплощения формулу (Ό) (то есть, -6-В22), выбирают из группы, состоящей из С(О)СН3, С(О)СН2СН3, С(О)СН2СН2СН3, С(О)СН(СНз)2, ОДСН2СН2СН2СН3, С(О)С(СНз)з, С(О)СН2С(СНз)з, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СНз)2, СН(СНз)(СН2СНз), СЩСЩ^СНз, С(СНз)з, СЩСЩзСНз, С(О)\НСН;. С(О) ИНСЩСНз, С(О)\11С11;С11;С11;. С(О)ИНСН(СНз)2, С(О)\НСН;(СН;);СН;. С(О)Ы(СНз)2, С(О)Ы(СНз) СН2СН3, С(О)\Н(СН;СН СО2СН3, СО2СН2СН3, СО2СН2СН2СН3, СО2СН(СНз)2 и СОзСНССНзБСНз.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой В2 представляет собой формулу (Ό), и 6 представляет собой С(О), С(О)ИК23, С(О)О, С(8), С(8)ЫК.23, С(8)О или СВ23В24. В некоторых вариантах воплощения, В22 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой В2 представляет собой формулу (Ό), и 6 представляет собой С(О), С(О)ИК23, С(О)О, С(8), С(8)ЫК.23, С(8)О, или СВ23В24. В некоторых вариантах воплощения, В22 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах воплощения, В22 представляет собой 5-членный гетероарил, например, как показано в табл. 2А выше. В некоторых вариантах воплощения, В22 представляет собой 1-метил-1Н-имидазол-4-ил или 2,4диметилтиазол-5-ил.
В некоторых вариантах воплощения, В22 представляет собой 6-членный гетероарил, например, 6членные гетероарилы, показанные в табл. 4:
Таблица 4
в которой гетероарильная группа содержит связь при любом атоме углерода в кольце. В некоторых вариантах воплощения В22 выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила. В некоторых вариантах воплощения, В22 представляет собой пиридинил.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой В23 и В24 независимо представляют собой Н или С1-2алкил.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой В2 представляет собой формулу (Ό), и 6 представляет собой 8(О)2. В некоторых вариантах воплощения, В22 представляет собой С1-8 алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах воплощения, формулу (Ό) (то есть, -6-В22) выбирают из группы, состоящей из 8(О£СНз, ЗСОЬСНзСНз, ЗСОЬСНСНзСНз, 8(ОБСН(СНз)2 и ЗСОЬСНзССНБСНз.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которюй В2 представляет собой формулу (Ό), и 6 представляет собой 8(О)2. В некоторых вариантах воплощения, В22 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-4 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой В2 представляет собой формулу (Ό), и 6 представляет собой 8(О)2. В некоторых вариантах воплощения В22 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах воплощения, В22 представляет собой 5-членный гетероа
- 26 010690 рил, например, показанный в табл. 2А выше. В некоторых вариантах воплощения, Р22 представляет собой 6-членный гетероарил, показанный в табл. 4 выше. В некоторых вариантах воплощения Р22 выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила. В некоторых вариантах воплощения, Р22 представляет собой пиридинил.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой Р3 представляет собой Н.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям, в которых Ό представляет собой Ν-Ρ2 и представлен формулой (Πν)
(Πν) в которой каждая переменная в формуле (Πν) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, Р2 представляет собой С1-8 алкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С!-4 алкокси, С!-8 алкила, С!-4 алкиламино, С!-4 алкилкарбоксамида, С!-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 диклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-3 гетероалкилен, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро. В некоторых вариантах воплощения Р2 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах воплощения Р2 представляет собой 2пиридил. В некоторых вариантах воплощения Р2 выбирают из группы, состоящей из СН2СН2С(СН3)3, СН2СН2СН(СН3)2 и СН2(СН2)4СН3. В некоторых вариантах воплощения Р2 выбирают из группы, состоящей из СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2, СН(СН3)(СН2СН3), СН2(СН2)2СН3 и СН2(СН2)3СН3. В некоторых вариантах воплощения, Р2 выбирают из группы, состоящей из СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, СН2ОСН2СН2СН3, СН2СН2ОСН2СН3, СН2СН2ОСН2СН2СН3, СН2ОСН(СН3)2, СН2ОСН2СН (СН3)2, СН2СО2Н, СН2СН2СО2Н, СН2ОН, СН2СН2ОН и СН2СН2СН2ОН. В некоторых вариантах воплощения Р2 выбирают из группы, состоящей из СН28СН3, СН28СН2СН3, СН28СН2СН2СН3, СН28СН(СН3)2, СН28СН2(СН2)2СН3, СН2СН28СН3, СН2СН28СН2СН3, СН2СН28СН2СН2СН3, СН2СН28СН(СН3)2, СН2СН28СН2(СН2)2СН3, СН28(0)СН3, СН28(0)СН2СН3, СН28(0)СН2СН2СН3, СН28(0)СН(СН3)2, СН28(0) СН2(СН2)2СН3, СН2СН28(0)СН3, СН2СН28(0)СН2СН3, СН2СН28(0)СН2СН2СН3, СН2СН28(0)СН(СН3)2, СН2СН28(0)СН2(СН2)2СН3, СН28(0)2СН3, СН28(0)2СН2СН3, СН28(0)2СН2СН2СН3, СН28(0)2СН(СН3)2, СН28(0)2СН2(СН2)2СН3, СН2СН28(0)2СН3, СН2СН28(0)2СН2СН3, СН2СН28(0)2СН2СН2СН3, СН2 СН28(0)2СН(СН3)2 и СН2СН28(0)2СН2(СН2)2СН3. В некоторых вариантах воплощения, Р2 представляет собой СН2-циклопропил. В некоторых вариантах воплощения, Р2 выбирают из группы, состоящей из СН2ОСН2-циклопропила, СН2ОСН2-циклобутила, СН2ОСН2-циклопентила, СН2ОСН2-циклогексила, СН2ОСН2СН2-циклопропила, СН2ОСН2СН2-циклобутила, СН2ОСН2СН2-циклопентила, СН2ОСН2СН2циклогексила, СН2СН2ОСН2-циклопропила, СН2СН2ОСН2-циклобутила, СН2СН2ОСН2-циклопентила, СН2СН2ОСН2-циклогексила, СН2СН2ОСН2СН2-циклопропила, СН2СН2ОСН2СН2-циклобутила, СН2СН2 ОСН2СН2-циклопентила и СН2СН2ОСН2СН2-циклогексила. В некоторых вариантах воплощения Р2 выбирают из группы, состоящей из 1,2,4-оксадиазол-3-ила, 1,2,4-оксадиазол-5-ила, 1,3,4-оксадиазол-2-ила,
1,2,4-триазол-5-ила и 1,2,4-триазол-1-ила, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ила, 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ила, 5этил-1,3,4-оксадиазол-2-ила, 3-метил-1,2,4-триазол-5-ила, 3-этил-1,2,4-триазол-5-ила, 3-метил-1,2,4- триазол-1-ила, 3-этил-1,2,4-триазол-1-ила, 5-метил-1,2,4-триазол-1-ила и 5-этил-1,2,4-триазол-1-ила.
В некоторых вариантах воплощения, соединения имеют формулу (Πν), и Р2 представляет собой гетероарил, содержащий 5 атомов в ароматическом кольце, выбранный из группы, показанной в табл. 2А. В некоторых вариантах воплощения Р2 представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацил, С1.5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-3 гетероалкилена, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С14 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро. В некоторых вариантах воплощения Р2 представляет собой
- 27 010690 гетероарил, выбранный без ограничений из группы в табл. 2А. В некоторых вариантах воплощения, К2 представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил-С1-3 гетероалкилена, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро. В некоторых вариантах воплощения К2 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из групп, показанных в табл. 2В-2О.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (ΙΙν), и В2 представляет собой -Лг2-Лг3, в котором Аг2 и Аг3 независимо представляют собой арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро. В некоторых вариантах воплощения Аг2 представляет собой гетероарил, содержащий 5 атомов в ароматическом кольце и выбранный из группы, показанной в табл. 3. В некоторых вариантах воплощения Аг2 представляет собой гетероарил, и Аг3 представляет собой фенил. В некоторых вариантах воплощения, Аг2 представляет собой фенил, и Аг3 представляет собой гетероарил (такой, как гетероарил, выбранный из табл. 2А или табл. 4, выше). В некоторых вариантах воплощения, гетероарил и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-3 алкилтио, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в котором Ό представляет собой Ν-Κ.2. В некоторых вариантах воплощения, В2 представляет собой формулу (С):
(С) в которой
В|- представляет собой С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил; и В18 представляет собой Р, С1, Вг или ΟΝ. В некоторых вариантах воплощения, В17 представляет собой С1-8алкил и В18 представляет собой Р, С1 или
ΟΝ.
В некоторых вариантах воплощения В2 выбирают из группы, состоящей из метоксикарбонила, этоксикарбонила, изопропоксикарбонила, п-пропоксикарбонила, п-бутоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила и п-пентилоксикарбонила. В некоторых вариантах воплощения, В2 представляет собой изопропоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой Ό представляет собой Ν-Β2. В некоторых вариантах воплощения, В2 представляет собой формулу (Ό)
(О) в которой
О представляет собой С(О), Ο(Ο)ΝΚ23, С(О)О, С(8), ί’(8)ΝΒ;3. С(8)О, СВ23В24 или 8(О)2; где В23 и В24 независимо представляют собой Н или С1-8 алкил; и В22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой Ό представляет собой Ν-Β2. В некоторых вариантах воплощения, В2 представляет собой формулу (Ό), и В22 представляет собой С1-8 алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкил- 28 010690 сульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах воплощения Ό представляет собой Ν-Β2, где В2 имеет формулу (Ό) (то есть, -6-В22), и -6-В22 выбирают из группы, состоящей из С(О)СН3, С(О)СН2СН3,
С(О)СН2СН2СН3, С(О)СН(СН3)2, С(О)СН2СН2СН2СН3, С(О)С(СН3)3, С(О)СН2С(СН3)3, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2, СН(СН3)(СН2СН3), СЩСНЬСНэ, С(СН3)3, СНССНЪСНэ, С(0)ИНСН3, С(0) ХНСН/СН;, С(0)ИНСН2СН2СН3, С(О)ИНСН(СН3)2, С(О)ИНСН2(СН2)2СН3, С(0МСН3ф, С(0^(СН3) СН2СН3, С(О)ИН(СН2СН3)2, СО2СН3, С02СН2СН3, СО2СН2СН2СН3, СО2СН(СН3)2 и СО2СН2(СН2)2СН3.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (ί), в которой Ό представляет собой Ν-Β2. В некоторых вариантах воплощения В2 представляет собой формулу (Ό), и В22 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (ί), в которой Ό представляет собой Ν-Β2. В некоторых вариантах воплощения, В2 представляет собой формулу (Ό), и В22 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах воплощения, В22 выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила. В некоторых вариантах-воплощения, В22 представляет собой пиридинил.
В некоторых вариантах воплощения, В2 представляет собой группу формулы (Ό):
<В) в которой представляет собой -СВ23В24С(О)-, -С(О)-, -СВ23В24С(0Ж23-, -С(0)ИК23-, -С(0)0-, -С(8)-, -С(8)ИК23-, -С(8)0-, -СВ23В24-, -8(О)2- или связь; в которой В23 и В24 независимо представляют собой Н или С1-8алкил; и
В22 представляет собой Н, С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил, или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино, нитро, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанные С1-7 алкил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро.
В некоторых вариантах воплощения, формула (Ό) представляет собой -С(0)0В22.
В некоторых вариантах воплощения, формула (Ό) представляет собой -С(0)В22.
В некоторых вариантах воплощения, формула (Ό) представляет собой -СВ23В24-В22-.
В некоторых вариантах воплощения, формула (Ό) представляет собой -В22 (то есть, -С- представляет собой связь).
В некоторых вариантах воплощения, формула (Ό) представляет собой -8(0)2В22-.
В некоторых вариантах воплощения, формула (Ό) представляет собой -СВ23В24С(0)В22.
В некоторых вариантах воплощения, формула (Ό) представляет собой -СГОЮлСХО^Юя^.
В некоторых вариантах воплощения, В2 представляет собой -С(0)0В22, и В22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4
- 29 010690 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанный С1-7 алкил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-4 галогеналкокси и гетероциклической группы.
В некоторых вариантах воплощения, К2 представляет собой -С(О)ОК22, и К22 представляет собой С1-8 алкил, или С3-7 циклоалкил, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты.
В некоторых вариантах воплощения К2 представляет собой -С(О)ОК22, и К22 представляет собой С1-8 алкил, или С3-7 циклоалкил, в котором указанный С3-7 циклоалкил необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-7 алкила, карбокси, С2-8 диалкиламино и галогена.
В некоторых вариантах воплощения, К2 представляет собой -С(О)ОК22 и К22 представляет собой С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил.
В некоторых вариантах воплощения, К2 представляет собой -С(О)К22 и К22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил, или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанный С1-3 алкил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-4 галогеналкокси, и гетероциклической группы.
В некоторых вариантах воплощения, К2 представляет собой -С(О)К22, и К22 представляет собой С1-8 алкил, гетероарил, или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, амино, карбокси, галогена, гетероарила, гидроксила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанный С1-7 алкил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-4 галогеналкокси, и гетероциклической группы.
В некоторых вариантах воплощения, К2 представляет собой -СН2К22, или -К22, и К22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанный С1-7 алкил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-4 галогеналкокси и гетероциклической группы.
В некоторых вариантах воплощения, К2 представляет собой -СН2К22 или -К22, и К2 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, или гетероарил, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, карбо-С1-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила и гидроксила.
К2 представляет собой -§(О)2К22, и К22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил, или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанные С1-7 алкил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-4 галогеналкокси и гетероциклической группы.
В некоторых вариантах воплощения, К2 представляет собой -§(О)2К22, и К22 представляет собой С1-8 алкил или гетероарил и указанный гетероарил необязательно замещен 1-5 С1-7 алкилами.
В некоторых вариантах воплощения, К2 представляет собой -СК23К24С(О)К22, и в котором К23 и К24 независимо представляют собой Н или С1-8 алкил; и К22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил, или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-4 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанный С1-7 алкил, фенил и фенокси каждый необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-4галогеналкокси и гетероциклической группы.
В некоторых вариантах воплощения, К2 представляет собой -СК23К24С(О)К22, и в котором К23 и К24 независимо представляют собой Н или С1-8 алкил; и К22 представляет собой фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоя
- 30 010690 щей из С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, циано, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила и фенила.
К2 представляет собой -СК23К24С(О)КК25К22, и в котором К23, К24 и К25 независимо представляют собой Н или С1-8 алкил; и К22 представляет, собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанный С1-7 алкил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-4 галогеналкокси и гетероциклической группы.
В некоторых вариантах воплощения, К2 представляет собой -СН2С(О)ИНК22, и в котором К22 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 галогеналкила и галогена.
В некоторых вариантах воплощения как А, так и В представляют собой -СН2СН2-, Ό представляет собой ΝΒ2, Ε представляет собой СК4,
---- представляет собой одинарную связь, и как У1, так и ν2 представляют собой одинарные связи; эти варианты воплощения могут быть представлены формулой (Их), показанной ниже:
в которой каждая переменная в формуле (Их) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения соединения имеют формулу (Их), и представляет собой ΝΒ5. В некоторых вариантах воплощения К5 представляет собой Н. В некоторых вариантах воплощения Ζ представляет собой циано. В дополнительных вариантах воплощения О представляет собой ΝΒ6, О, 8, 8 (О) или 8(Ο)2, В дополнительных вариантах воплощения О представляет собой ΝΗ или О.
В некоторых вариантах воплощения соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют формулу (Их), в которой К2 представляет собой формулу (О); эти варианты воплощения могут быть представлены формулой (Иу), показанной ниже:
(Пу) в которой каждая переменная в формуле (Иу) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, С представляет собой С(О), ^Ο)ΝΒ23, С(О)О, С(8), С(8)КК23, С(8^, СК23К24 или 8(Ο)2. В некоторых вариантах воплощения, 6 представляет собой
С(О) и может быть представлен формулой (Их), показанной ниже:
в которой каждая переменная в формуле (II/) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, С представляет собой С(О)О и может быть представлен формулой (Ша), показанной ниже:
(Ша) в которой каждая переменная в формуле (Ша) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке.
В некоторых вариантах воплощения, соединения имеют либо формулу (Их), либо формулу (Ша), и К22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил или гетероарил, необязательно замещенный 15 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4
- З1 010690 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-б алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-б циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-б диалкилкарбоксамида, С2-б диалкилтиокарбоксамида, С2-б диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро.
В некоторых вариантах воплощения, соединения имеют либо формулу (Их), либо формулу (Ша), и К22 представляет собой С1-8 алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-б алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-б циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-б диалкилкарбоксамида, С2-б диалкилтиокарбоксамида, С2-б диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро.
В некоторых вариантах воплощения, соединения имеют либо формулу (Их), либо формулу (Ша), и К22 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-б алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-б циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-б диалкилкарбоксамида, С2-б диалкилтиокарбоксамида, С2-б диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро. В некоторых вариантах воплощения фенил замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-3 алкила, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, карбокси, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио и галогена. В некоторых вариантах воплощения, фенил замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкилсульфонила, С1-4 галогеналкилсульфонила и галогена.
В некоторых вариантах воплощения, соединения имеют либо формулу (Πζ), либо формулу (Ша), и К22 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-б алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-б циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-б диалкилкарбоксамида, С2-б диалкилтиокарбоксамида, С2-б диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро. В некоторых вариантах воплощения, гетероарил замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, карбокси, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио и галогена. В некоторых вариантах воплощения, гетероарил замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкилсульфонила, С1-4 галогеналкилсульфонила и галогена. В некоторых вариантах воплощения, гетероарил представляет собой 5-членный гетероарил, например, показанный в табл. 2А, выше. В некоторых вариантах воплощения, гетероарил представляет собой б-членный гетероарил, например, показанный в табл. 4, выше. В некоторых вариантах воплощения, гетероарил выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила. В некоторых вариантах воплощения, гетероарил представляет собой пиридинил.
В некоторых вариантах воплощения, К22 представляет собой 1-метил-1Н-имидазол-4-ил, или 2,4диметилтиазол-5-ил.
В некоторых вариантах воплощения, соединения имеют формулу (Пу), (Их) или (Ша), и представляет собой ΝΚ5. В некоторых вариантах воплощения, К5 представляет собой Н. В некоторых вариантах воплощения, Ζ представляет собой циано. В дополнительных вариантах воплощения О представляет собой ΝΚ6, О, 8, 8(О) или 8(О)2. В дополнительных вариантах воплощения О представляет собой ΝΗ или О.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой Ό представляет собой 8(О)2.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой К23 и К24 независимо представляют собой Н или С1-2алкил. В некоторых вариантах воплощения, К23 и К24 представляют собой Н.
В некоторых вариантах воплощения, Ζ выбирают из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-8 алкила, С2-б алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, амино, карбамимидоила, циано, С3-7 циклоалкила, гетероцикличе
- 32 010690 ской группы и гидроксикарбамимидоила, в которых С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил и гетероциклическая группа необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, амино, С1-2 алкиламино, С1-4 диалкиламино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, формила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро, и в которых указанный С1-7 алкил необязательно замещен амино.
В некоторых вариантах воплощения, Ζ выбирают из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-8 алкила, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, амино, карбамимидоила, циано, С3-7 циклоалкила, гетероциклической группы и гидроксикарбамимидоила, в которых указанная гетероциклическая группа необязательно замещена группой -СН^Н2.
В некоторых вариантах воплощения, Ζ выбирают из группы, состоящей из С(О)СН3, С(О)СН2СН3, СН3, СН2СН3, С^СН, МН8(О)2СН3, амино, карбамимидоила, циано, циклопропила, 4,5-дигидро-1Нимидазол-2-ила, 5-аминометил-4,5-дигидрооксазол-2-ила, и гидроксикарбамимидоила.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой Ζ, выбирают из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, карбоксамида, карбокси, циано, формила, арила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилкарбоксамида, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино, нитро и тетразолил. В некоторых вариантах воплощения, Ζ выбирают из группы, состоящей из формила, МНС(О)СНз, МНС(О)СН2СНз, ИНС(О)СН(СНз)2, СНз, СН2СН3, СН(СНз)2, СН2СН2СН2СН3, ЫНС(О)СЕ3, карбокси, циано, СЕ3, СЕ2СЕ3, нитро и 1Н-тетразол-5-ила. В некоторых вариантах воплощения, Ζ выбирают из группы, состоящей из карбокси, СЕ3, нитро и 1Н-тетразол-5-ила. В некоторых вариантах воплощения, Ζ представляет собой циано. В дополнительных вариантах воплощения, Ζ представляет собой формил [то есть, -С(О)Н].
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой Ζ представляет собой формулу (А)
в которой
К9 представляет собой Н, С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил; и К8 представляет собой Н, нитро или нитрил. В некоторых вариантах воплощения, К9 представляет собой Н или С1-8 алкил.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой К1 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-4 алкокси, С2-6 алкинила, С3-7 циклоалкила и С1-4 галогеналкила, и К7 и К8 независимо представляют собой Н, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С2-6 алкинила, амино, С3-7 циклоалкила и С1-4 галогеналкила. В некоторых вариантах воплощения, К1 представляют собой Н или галоген, и К7 и К8 независимо представляют собой Н, галоген или амино. В еще дальнейших вариантах воплощения, К1, К7 и К8 представляют собой Н.
В некоторых вариантах воплощения, Аг1 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенные К11, К12, Κ13, Κ14 и Κ15; в которых Κ11 выбирают из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбоксамида, карбокси, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклокарбонила, гетероарила, гетероарилкарбонила и сульфонамида, и в которых С1-6 ацилсульфонамид, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилсульфонамид, алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино, гетероциклическая группа, гетероциклкарбонил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонила, карбокси, С3-7 циклоалкилокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила и фосфоноокси, в которых указанный С1-7алкил и С1-4 алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; и К12, К13, Κ14 и Κ15 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбамимидоила, карбоксамида, циано, С2-6 диалкиламино и га логена.
В некоторых вариантах воплощения, Аг1 представляет собой арил.
В некоторых вариантах воплощения, Аг1 представляет собой фенил, необязательно замещенный К-11, К12? К13, К14 и К15;
В которых К11 выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, карбокси, галогена, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклокарбонила, гетероарила, гетероарилкарбонила и суль
- 33 010690 фонамида, и в которых С1.6 ацилсульфонамид, С1-4 алкокси, С1-4 алкил, С1-4алкиламино, С1-4 алкилсульфонамид, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино, гетероциклическую группу, гетероциклкарбонил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонила, карбокси, С3-7 циклоалкилокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила и фосфоноокси, в которых указанные С1-7 алкил и С1-4 алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; и К12, К13, К14 и К15 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, и галогена.
В некоторых вариантах воплощения, Αη представляет собой фенил, необязательно замещенный Иц, Κι2, Κι3, Κι4 и Κι5; в которых Иц выбирают из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, карбокси, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклокарбонила, гетероарила, гетероарилкарбонила, и сульфонамида, и в которых С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1.6 алкилкарбоксамид, С1-4 алкилсульфонамид, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино, гетероциклическая группа, гетероциклкарбонил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонила, карбокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила и фосфоноокси, в которых указанный С1-7 алкил, и С1-4 алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; и К12, К13, К14 и К15 независимо выбраны из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, и галогена.
В некоторых вариантах воплощения, Αη представляет собой фенил, необязательно замещенный Иц, И12, И13, И14 и И15; в которых Иц выбирают из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, карбокси, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклкарбонила, гетероарила, гетероарилкарбонила и сульфонамида, и в которых С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамид, С1-4 алкилсульфонамид, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино, гетероциклическая группа, гетероциклкарбонил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонила, карбокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила и фосфоноокси, в которых указанные С1.7 алкил и С1-4 алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; и К12, К13, К14 и К15 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-8 алкила и галогена.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (Ι), в которой Αγι представляет собой фенил. В некоторых вариантах воплощения, фенил необязательно замещен Иц. В некоторых вариантах воплощения, Иц выбирают из группы, состоящей из Н, С1.5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С3-7 циклоалкила, галогена и сульфонамида. В некоторых вариантах воплощения, Иц выбирают из группы, состоящей из С(О)СН3, С(О)СН2СН3, С(О)СН2СН2СН3, С(О)СН(СН3)2, С(О)СН2СН2СН2СН3, ОСН3, ОСН2СН3, ОСН2СН2СН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН2СН2СН3, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2, СН(СН3)(СН2СН3), СН2(СН2)2СН3, СН2(СН2)3 СН3, СН2(СН2)4СН3, СН2(СН2)5СН3, С(О)\11С11;. С(О)\11С11;С11;. С(О)№СЩСН2СН3, С(О)\11С11 (СНэ)2, С(О)\11С11;(С11;);С11;. ССН, 8(О);\11С11;. 8(О);\11С11;С11;. 8(О);\11С11;С11;С11;. 8(О);\11С11 (СН3)2, 8(О)2ИНСН2(СН2)2СН3, 8(О);\НСН(СН;)СН;СН;. 8(О)СН3, 8(О)СН2СН3, 8(О)СН2СН2СН3, 8(О)СН(СН3)2, 8(О)СН2(СН2)2СН3, 8(О)СН(СН3)СН2СН3, 8(О)2СН3, 8(О)2СН2СН3, 8(О)2СН2СН2СН3, 8(О)2СН(СН3)2, 8(О)2СН2(СН2)2СН3, 8(О)2СН(СН3)СН2СН3, 8СН3, 8СН2СН3, 8СН2СН2СН3, 8СН(СН3)2 и 8СН2(СН2)2СН3. В некоторых вариантах воплощения Иц выбирают из группы, состоящей из амино, арилсульфонила, карбокси, С3-7 циклоалкила, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и С1-4 галогеналкилтио. В некоторых вариантах воплощения, И11 выбирают из группы, состоящей из фенилсульфонила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, С1, Е, Вг, ОСЕ3, ОСНЕ2, ОСН2СЕ3, СЕ3, СНЕ2, СН2СЕ3, 8СЕ3, 8СНЕ2 и 8СН2СЕ3. В некоторых вариантах воплощения Иц выбирают из группы, состоящей из гетероциклической группы, гетероарила, С4-7 оксоциклоалкила, фенокси и фенила. В некоторых вариантах воплощения, И11 выбирают из группы, состоящей из морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксо-1Х4-тиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, 4метилпиперазин-1-ила, 4-этилпиперазин-1-ила, 4-пропилпиперазин-1-ила, пиперидин-1-ила, пирролидин-1-ила, 2,5-диоксоимидазолидин-4-ила, 2,4-диоксотиазолидин-5-ила, 4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5ила, 3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ила, 3-метил-2,4-диоксотиазолидин-5-ила, 3-метил-4-оксо-2тиоксо-тиазолидин-5-ила, 3-этил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ила, 3-этил-2,4-диоксотиазолидин-5-ила и 3- 34 010690 этил-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-ила. В некоторых вариантах воплощения Иц выбирают из группы, состоящей из 1Н-имидазол-4-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, пиррол-1-ила, пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, имидазол-1-ила, оксазол-5-ила, оксазол-2-ила, [1.3.4] оксадиазол-2-ила, [1,3,4]тиадиазол-2-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, тетразол-
1-ила, пиримидин-5-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиразин-2-ила, 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ила и [1,2,3]тиадиазол-4-ила. В некоторых вариантах воплощения, Иц представляет собой С1-8 алкил или С1-4 алкокси, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбо-С1-4алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, гетероциклической группы, гидроксила и фенила. В некоторых вариантах воплощения Иц представляет собой С1-4алкилсульфонил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкокси, карбоксамида, гетероарила, гетероциклической группы и фенила. В некоторых вариантах воплощения С1-4алкилсульфонил замещен гетероарильной группой. В некоторых вариантах воплощения группу гетероарил выбирают из группы, состоящей из 1Нимидазол-4-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, пиррол-1-ила, пиразол-1ила, 1Н-пиразол-3-ила, имидазол-1-ила, оксазол-5-ила, оксазол-2-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, [1.3.4] тиадиазол-2-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, тетразол-1-ила, пиримидин-5-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиразин-2-ила, 1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ила и [1,2,3]тиадиазол-4-ила. В некоторых вариантах воплощения, Иц представляет собой арилсульфонил, гетероарил, фенокси или фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, карбокси, циано, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио и гидроксила. В некоторых вариантах воплощения, Иц представляет собой арилсульфонил, гетероарил, фенокси или фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-8 алкила, циано, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (Ι), в которой Άτι представляет собой фенил. В некоторых вариантах воплощения, данный фенил необязательно замещен Иц. В некоторых вариантах воплощения, Иц представляет собой группу формулы (В):
(В) в которой р и г независимо равняются 0, 1, 2 или 3; и И16 представляет собой Н, С1-4 ацил, С2-6 алкенил, С1-8 алкил, С1-4 алкилкарбоксамид, С2-6 алкинил, С1-4 алкилсульфонамид, карбо-Сщ алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7 циклоалкил, С2-6 диалкилкарбоксамид, галоген, гетероарил или фенил, и в которой гетероарил или фенил могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила. В некоторых вариантах воплощения р=0 и г=0. В некоторых вариантах воплощения, И16 представляет собой гетероарил или фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила. В некоторых вариантах воплощения, гетероарил выбирают из группы, состоящей из 1Н-имидазол-4-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [ 1,2,3 ]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, пиррол-1-ила, пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, имидазол-1-ила, оксазол-5-ила, оксазол-2-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, [1,3,4]тиадиазол-2-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, тетразол-1-ила, пиримидин-5-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиразин-2-ила, 1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ила и [1,2,3] тиадиазол-4-ила. В некоторых вариантах воплощения, р=0 и г=1. В некоторых вариантах воплощения, И16 представляет собой карбо-С1-6 алкокси или карбокси. В некоторых вариантах воплощения, р=2 и г=1. В некоторых вариантах воплощения, И16 представляет собой Н, С1.5 ацил или С1-8 алкил.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (Ι), в которой Άτι представляет собой фенил. В некоторых вариантах воплощения, фенил необязательно замещен Иц, И12, И13, И14 и Иц. В некоторых вариантах воплощения Иц, Иц, Иц, И14 и Иц независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилуреила, карбо-Сц6 алкокси, карбоксамида, карбокси, С3-7 циклоалкила, галогена, С1-4 галогеналкокси и С1-4 галогеналкила.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (Ι), в которой Άη представляет собой фенил, и Иц замещен в пара-положении на фениле; эти варианты воплощения могут быть представлены формулой (Шс), показанной ниже:
- 35 010690
ζ (Шс) в которой каждая переменная в формуле (Шс) имеет то же значение, что и описанное выше и ниже в настоящей заявке.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (Ι), в которой Αγι представляет собой фенил и две соседние группы Κι2, Κι3, К13 и К 5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклическую группу, конденсированную с Αγι, в которых 5-, 6- или 7-членная группа необязательно замещена галогеном. В некоторых вариантах воплощения фенил и две соседних группы К12, К13, К14 и К15 образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, представленный в табл. 5:
Таблица 5
в которой а равняется 1, 2 или 3, что дает 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, конденсированный с группой фенилом, где два атома углерода в кольце общие у группы фенила и циклоалкила. В некоторых вариантах воплощения, 1, 2 или 3 атома углерода в кольце замещены гетероатомом, выбранным без ограничений из числа О, 8 и Ν, в которых Ν замещен Н или С1-4 алкилом. В некоторых вариантах воплощения две соседние группы образуют 5-членную гетероциклическую группу с группой фенилом. В некоторых вариантах воплощения 5-членная гетероциклическая группа вместе с группой фенила представляет собой группу 2,3-дигидробензофуран-5-ил или бензо[1,3]диоксол-5-ил. В некоторых вариантах воплощения две соседние группы образуют 6-членную гетероциклическую группу с группой фенила. В некоторых вариантах воплощени, 6-членная гетероциклическая группа вместе с группой фенила представляет собой группу 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил. В некоторых вариантах воплощения две соседние группы образуют 7-членную гетероциклическую группу с группой фенила. В некоторых вариантах воплощения, 7-членная гетероциклическая группа вместе с группой фенила представляет собой группу 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-ил.
В некоторых вариантах воплощения Αγι представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах воплощения Αγι представляет собой пиридил, необязательно замещенный Кп, К12, К13 и К14; в которых Кп выбирают из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбоксамида, карбокси, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклкарбонила, гетероарила и сульфонамида, и в которых С1.6 ацилсульфонамид, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилсульфонамид, алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино, гетероциклическая группа, гетероциклкарбонил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонила, карбокси, С3-7 циклоалкилокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила и фосфоноокси, в которых указанные С1-7 алкил и С1-4 алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; и К12, К13 и К14 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, и галогена.
В некоторых вариантах воплощения Αη представляет собой пиридил, необязательно замещенный Кп, Κι2, К13 и К14; в которых Иц выбирают из группы, состоящей из С1.6ацилсульфонамида, С1-4алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы и сульфонамида, и в которых С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 циалкиламино и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-4 алкилсульфонила, С3-7 циклоалкилокси, гетероарила, гидроксила, фенила и фосфоноокси; и К12, К13 и К14 независимо выбирают из группы, состоящей из С1.6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбамимидоила, карбоксамида, циано, С2-6 диалкиламино и галогена.
В некоторых вариантах воплощения Αη представляет собой пиридил, необязательно замещенный Кп, К12, К13 и К14; в которых Кп выбирают из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы и сульфонамида, и в которых С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-5
- 36 010690 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-4 алкилсульфонила, С3-7 циклоалкилокси, гетероарила, гидроксила, фенила, и фосфоноокси; и В12, В13 и В14 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-8 алкила и галогена.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой Аг1 представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах воплощения гетероарил необязательно замещен К11. В некоторых вариантах воплощения В11 выбирают из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С3-7 циклоалкила, галогена и сульфонамида. В некоторых вариантах воплощения, В11 выбирают из группы, состоящей из С(О)СН3, С(О)СН2СН3, С(О)СН2СН2СН3, С(О)СН(СН3)2, С(О)СН2СН2СН2СН3, ОСН3, ОСН2СН3, ОСН2СН2СН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН2СН2СН3, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2, СН(СН3)(СН2СН3), СН2(СН2)2СН3, СН2(СН2)зСНз, СН2(СН2)4СНз, СН2(СН2)5СНз, ^0)ΝΗ^3, С(О)МНСН2СНз, С(О)МНСН2СН2СНз, ^0)ΝΗ^^Η3)2, С(0)МНСН2(СН2)2СН3, ССН, 8(0)21\1НСН3, 8(0)2Р1НСН2СН3, 8(0)2МНСН2СН2СН3, 8(0)2МНСН(СН3)2, 8(0)2Р1НСН2(СН2)2СН3, 8(0)^НСН(СН3)СН2СН3, 8(О)СН3, 8(О)СН2СН3, 8(0) СН2СН2СН3, 8(0)СН(СН3)2, 8(0)СН2(СН2)2СН3, 8(0)СН(СН3)СН2СН3, 8(0)2СН3, 8(0)2СН2СН3, 8(0)2 СН2СН2СН3, 8(0)2СН(СНз)2, 8(0)2СН2(СН2)2СНз, 8(0фСН(СНз)СН2СНз, 8СН3, 8СН2СН3, 8СН2СН2СН3, 8СН(СН3)2 и 8СН2(СН2)2СН3. В некоторых вариантах воплощения В11 выбирают из группы, состоящей из амино, арилсульфонила, карбокси, С3-7 циклоалкила, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и С1-4 галогеналкилтио. В некоторых вариантах воплощения В11 выбирают из группы, состоящей из фенилсульфонила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, С1, Р, Вг, 0СР3, 0СНР2, 0СН2СР3, СР3, СНР2, СН2СР3, 8СР3, 8СНР2 и 8СН2СР3. В некоторых вариантах воплощения В11 выбирают из группы, состоящей из гетероциклической группы, гетероарила, С4-7оксоциклоалкила, фенокси и фенила. В некоторых вариантах воплощения, В11 выбирают из группы, состоящей из морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксо-1Х4-тиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-этилпиперазин-1-ила, 4-пропилпиперазин-1-ила, пиперидин-1-ила, пирролидин-1-ила, 2,5-диоксоимидазолидин-4-ила, 2,4-диоксотиазолидин-5-ила, 4-оксо-2-тиоксотиазолидин5-ила, 3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ила, 3-метил-2,4-диоксотиазолидин-5-ила, 3-метил-4-оксо-2тиоксо-тиазолидин-5-ила, 3-этил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ила, 3-этил-2,4-диоксотиазолидин-5-ила и 3-этил-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-ила. В некоторых вариантах воплощения Кп выбирают из группы, состоящей из 1Н-имидазол-4-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, пиррол-1-ила, пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, имидазол-1-ила, оксазол-5-ила, оксазол-2-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, [1,3,4]тиадиазол-2-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, тетразол-
1-ила, пиримидин-5-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиразин-2-ила, 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ила и [1,2,3]тиадиазол-4-ила. В некоторых вариантах воплощения, В11 представляет собой С1-8 алкил или С1-4 алкокси, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, гетероциклической группы, гидроксила и фенила. В некоторых вариантах воплощения В11 представляет собой С1-4 алкилсульфонил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, карбоксамида, гетероарила, гетероциклической группы и фенила. В некоторых вариантах воплощения С1-4 алкилсульфонил замещен гетероарильной группой. В некоторых вариантах воплощения гетероарил выбирают из группы, состоящей из 1Нимидазол-4-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, пиррол-1-ила, пиразол-1ила, 1Н-пиразол-3-ила, имидазол-1-ила, оксазол-5-ила, оксазол-2-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, [1,3,4] тиадиазол-2-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, тетразол-1-ила, пиримидин-5-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиразин-2-ила, 1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ила и [1,2,3]тиадиазол-4-ила. В некоторых вариантах воплощения, В11 представляет собой арилсульфонил, гетероарил, фенокси или фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, карбокси, циано, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио и гидроксила. В некоторых вариантах воплощения, В11 представляет собой арилсульфонил, гетероарил, фенокси или фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-8 алкила, циано, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой Аг1 представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах воплощения данный гетероарил необязательно замещен К11. В некоторых вариантах воплощения В11 представляет собой группу формулы (В)
- 37 010690 о
(В) в которой р и г независимо равняются 0, 1, 2 или 3; и К16 представляет собой Н, С1.5 ацил, С2-6 алкенил, С1-8 алкил, С1-4 алкилкарбоксамид, С2-6 алкинил, С1-4 алкилсульфонамид, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, СЗ-7циклоалкил, С2-6диалкилкарбоксамид, галоген, гетероарил или фенил, и в которой гетероарил или фенил могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила. В некоторых вариантах воплощения, р=0 и г=0. В некоторых вариантах воплощения, К16 представляет собой гетероарил или фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила. В некоторых вариантах воплощения, гетероарил выбирают из группы, состоящей из 1Н-имидазол-4-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [ 1,2,3 ]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, пиррол-1-ила, пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, имидазол-1-ила, оксазол-5-ила, оксазол-2-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, [1,3,4]тиадиазол-2-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, тетразол-1-ила, пиримидин-5-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиразин-2-ила, 1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ила и [1,2,3] тиадиазол-4-ила. В некоторых вариантах воплощения, р=0 и г=1. В некоторых вариантах воплощения, К16 представляет собой карбо-С1-6 алкокси или карбокси. В некоторых вариантах воплощения, р=2 и г=1. В некоторых вариантах воплощения, К16 представляет собой Н, С1-5 ацил или С1-8 алкил.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой ЛГ1 представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, гетероарил необязательно замещен Кп, К12, К13, Ки и К15. В некоторых вариантах воплощения Кп, К12, К13, К14 и К15 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилуреила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, С3-7 циклоалкила, галогена, С1-4 галогеналкокси и С1-4 галогеналкила.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой ЛГ1 представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, гетероарил необязательно замещен Кп, К12, К13, К14 и К15, в которых две соседние группы К12, К13, Ки и К15 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклическую группу, конденсированную с Аг1, в которых 5-, 6- или 7-членная группа необязательно замещена галогеном. В некоторых вариантах воплощения две соседние группы образуют 5-членную гетероциклическую группу с гетероарильной группой. В некоторых вариантах воплощения две соседние группы образуют 6-членную гетероциклическую группу с гетероарильной группой. В некоторых вариантах воплощения две соседние группы образуют 7-членную гетероциклическую группу с гетероарильной группой.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой К4, К5 и К6 независимо представляют собой Н или СН3.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой X представляет собой Ν.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой Υ представляет собой Ν.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой X представляет собой Ν и Υ представляет собой СН.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой X представляет собой СН и Υ представляет собой Ν.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой X и Υ представляют собой Ν.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой X и Υ представляют собой СН.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой
А и В независимо представляют собой -СН2СН2- или -СН2-;
Ό представляет собой Ы-К2;
ν1 представляет собой связь;
ν2 представляет собой -СН2-, -СН2СН2- или связь;
и О независимо представляют собой ΝΗ или О;
X и Υ независимо представляют собой Ν или СН, при условии, что если либо X, либо Υ представляет собой СН, тогда другой заместитель представляет собой Ν;
- 38 010690
Ζ выбирают из группы, состоящей из нитро, С1-5 ацила, С1-8 алкила, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфо намида, амино, карбамимидоила, циано, С3-7 циклоалкила, гетероциклической группы и гидроксикарбамимидоил, в которой указанная гетероциклическая группа необязательно замещена группой -ΟΉ^Ν^:
К2 представляет собой -С(О)ОК22, -С(О)К22, -СН2К22, -К22, -§(О)2К22, -Ск23К24С(О)К22 или -СК23К24С(О)NК25К22, в которых К22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил, или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанный С1-7 алкил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-4 галогеналкокси, и гетероциклической группы; и К23 и К24 независимо представляют собой Н или С1-8 алкил;
Аг1 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенные Кп, К12, К13, К14 и К15; в которых К11 выбирают из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С2-6 алкинила, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбоксамида, карбокси, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклкарбонила, гетероарила и сульфонамида, и в которых С1-6 ацилсульфонамид, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилсульфонамид, алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино, гетероциклическую группу, гетероциклкарбонил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонила, карбокси, С3-7 циклоалкилокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, и фосфоноокси, в которых указанный С1-7 алкил и С1-4 алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; и
К11, К13, К14 и К15 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида и галогена.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой как А, так и В представляют собой -СН2СН2-;
Ό представляет собой Ν-Κ2;
как ν1, так и ν2 представляют собой связь;
и О независимо представляют собой NΗ или О;
как X, так и Υ представляют собой Ν;
Ζ выбирают из группы, состоящей из нитро, С(О)СН3, С(О)СН2СН3, СН3, СН2СН3, С^СН, NΗ§(О)2СΗ3, амино, карбамимидоила, циано, циклопропила, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ила, 5-аминометил-4,5-дигидрооксазол-2-ила и гидроксикарбамимидоила;
К2 представляет собой -С(О)ОК22, в котором К22 представляет собой С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4алкилсульфонила, амино, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила;
Аг1 представляет собой фенил, необязательно замещенный К11, К12, К13, К14 и К15;
в которых К11 выбирают из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, карбокси, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклкарбонила, гетероарила, гетероарилкарбонила и сульфонамида, и в которых С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамид, С1-4 алкилсульфонамид, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино, гетероциклическая группа, гетероциклкарбонил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонила, карбокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила и фосфоноокси, в которых указанный С1-7 алкил и С1-3 алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; и
К-12, К13, К14 и К15 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-8 алкила и галогена.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой как А, так и В представляют собой -СН2СН2-;
Ό представляет собой Ν-Κ2;
как ν1, так и ν2 представляют собой связь;
представляет собой Ν4;
О представляет собой О;
как X, так и Υ представляют собой Ν;
- 39 010690
Ζ представляет собой нитро, циано, С(О)СН3, амино, СН3, СН2СН3 или С'=С’Н;
К2 представляет собой -С(О)ОК22, -С(О)К22, -К22 или -8(О)2К22, в которых К22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанный С1-7 алкил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-4 галогеналкокси и гетероциклической группы;
Аг1 представляет собой фенил, 3-пиридил или 2-пиридил, необязательно замещенные К11, К12, К13, К14 и К15, в которых К.ц выбирают из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, карбокси, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклкарбонила, гетероарила, гетероарилкарбонила и сульфонамида, и в которых С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамид, С1-4 алкилсульфонамид, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино, гетероциклическую группу, гетероциклкарбонил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонила, карбокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила и фосфоноокси, в которых указанный С1-7 алкил и С1-4 алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; и
К-12, К13, К14 и К15 независимо представляют собой СН3 или Р.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по формуле (I), в которой как А, так и В представляют собой -СН2СН2-;
Ό представляет собой Ν-Κ2;
как ν1, так и ν2 представляют собой связь;
как ^, так и 0 представляют собой О;
как X, так и Υ представляют собой Ν;
Ζ выбирают из группы, состоящей из СН3, СН2СН3, циклопропила, или С'УСН;
К2 представляет собой -С(О)ОК22, -С(О)К22, -К22, -СН2С(О)К22 или -СН2С(О)NΗΒ22, в которых К22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-4 алкила, С1-4алкилсульфонила, амино, карбокси, циано, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гидроксила, фенила и фенокси, в которых указанный С1-7 алкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 галогеналкокси и гетероциклической группы;
Аг1 представляет собой фенил, 2-пиридил или 3-пиридил, необязательно замещенные К11, К12, К13, К14 и К.15, в которых К11 выбирают из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С2-6 алкинила, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбокси, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклкарбонила, гетероарила и сульфонамида, и в которых С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамид, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, гетероарила, гидроксила и фосфоноокси, в которых указанный С1-7 алкил и С1-4 алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; и
К12, К13, К14 и К15 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-8 алкила и галогена.
В некоторых вариантах воплощения в соединениях в соответствии с настоящим изобретением К11 выбирают из группы, состоящей из сульфамоила [-8(О)2№2], ацетилсульфамоила [-8(О)2№С(О)СН3], пропионилсульфамоила [-8(О)2ЖС(О)СН2СН3], бутирилсульфамоила [-8(О)^НС(О)СН2СН2СН3], пентаноилсульфамоила [-8(О)2ЖС(О)СН2СН2СН2СН3], метансульфонила [-8(О)2СН3], этансульфонила [-8(О)2СН2СН3], пропан-1 -сульфонила [-8(О)2СН2СН2СН3], гидроксиметила (-СН2ОН);
2-гидроксиэтила (-СН2СН2ОН);
- 40 010690
3- гидроксипропила (-СН2СН2СН2ОН);
4- гидроксибутила (-СН2СН2СН2СН2ОН);
фосфонооксиметила [-СН2ОР(О)(ОН)2];
2- фосфонооксиэтила [-СН2СН2ОР(О)(ОН)2];
3- фосфонооксипропила [-СН2СН2СН2ОР(О)(ОН)2]; и
4- фосфонооксибутила [-СН2СН2СН2СН2ОР(О)(ОН)2].
В некоторых вариантах воплощения, Иц представляет собой метокси, этокси, изобутокси или 3метилбутокси.
В некоторых вариантах воплощения, Иц представляет собой пиридил, необязательно замещенный С1-4 алкокси, С1-8 алкилом, С1-4 алкиламино, галогеном или гидроксилом.
В некоторых вариантах воплощения, Иц представляет собой 2-пиридил, необязательно замещенный С1-4 алкокси, С1-8 алкилом, С1-4 алкиламино, галогеном или гидроксилом.
В некоторых вариантах воплощения, Иц представляет собой 3-пиридил, необязательно замещенный С1-4 алкокси, С1-8 алкилом, С1-4 алкиламино, галогеном или гидроксилом.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения включают одно или более соединений, проиллюстрированных в табл. А, В, С, Ό и Е; эти таблицы показаны ниже.
Таблица А
Соединение № Структура Химическое название
А1 трет-Бутиловый эфир 4-[6-(4метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А2 (4-Метансульфонилфенил)-[5нитро-6-(пиперидин-4илокси)пиримидин-4-ил]амин
АЗ N0, 1-(4-(6-(4Метансульфонилфениламино]-5ни тропиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил]-3,3диметилбутан-1-он
А4 (4-Метансульфонилфенил)-[5нитро-6-(1-тиофен-Зилметилпиперидин-4илокси)пиримидин-4-ил]тиофен3-илметиламин
А5 (4-Метансульфонилфенил)-[5нитро-6-(1-пиридин-2илметилпиперидин-4илокси)пиримидин-4-ил]амин
А6 (4-Метансульфонилфенил)-[5нитро-6-(1-пиридин-Зилметилпиперидин-4илокси)пиримидин-4-ил]амин
А7 {6-(1-(3,3- Диметилбутил)пиперидин-4илокси]-5-нитропиримидин-4ил)-(4метансульфонилфенил)амин
АЗ V 1 Ααχυο (4-Метансульфонилфенил)-{6-[1(3-метилбутил)пиперидин-4илокси]-5-нитропиримидин-4ил)амин
А9 у ΓΊ (4-Метансульфонилфенил)-[5нитро-6-(3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиридинил-4илокси)пиримидин-4-ил]амин
А10 ΝΟϊ Этиловый эфир 4-(6-(4метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин- 4 илокси]пиперидин-1-карбсновой кислоты
- 41 010690
АН ЫОд 1-ί 4-[6-(4- Метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил]-3,3диметилбутан-2-он
А12 (6-[1-(2-Этоксиэтил)пиперидин4-илокси]-5-нитропиримидин-4ил}-(4- метансульфонилфенил)амин
А13 N0, трет-Бутиловый эфир 4-(6-(4метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4илоксиметил]пиперидин-1карбоновой кислоты
А14 ¼в^^ν^σxл трет-Бутиловый эфир 4-(2--(6(4-метансульфонилфениламино)5-нитропиримидин~4илокси]этил}пиперидин-1карбоновой кислоты
А15 трет-Бутиловый эфир 3-(6-(4метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4- илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты
А16 ,'θ'ϊί0%44 трет-Бутиловый эфир 3-(6-(4метансульфонилфениламино1-5нитропиримидин-4илоксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты
А17 трет-Бутиловый эфир 3-(6-(4метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4илоксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты
А18 ^о^иУл трет-Бутиловый эфир 4-[5циано-6-(6- ме тил суль фа нилпиридин- 3 - иламино)пиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Ά19 трет-Бутиловый эфир 4-[5циано-6-(6метансульфонилпиридин-3иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А20 [6-(1-Гексилпиперидин-4илокси)-5-нитропиримидин-4ил]-(4метансульфонилфенил)амин
- 42 010690
А21 [6-(1- Ци кло пропилыетилпип еридин-4илокси)-5-нитропиримидин-4ил]- (4метансульфонилфенил)амин
А22 Изопропиловый эфир 4-(6-(4метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А23 2-Изопропил-5метилциклогексиловый эфир 4- [6- (4- метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А24 {4-(6-(4- Метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил)пиридин3-илметанон
А25 (2-Хлорпиридин-З-ил)-{4-[6-(4метансульфонилфениламино; -5нитропиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил]метанон
А2 6 (4-(6-(4- Метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил Ϊ пиридин2-илметанон
А27 V V Лэдисг* (4-Метансульфонилфенил)-(6-(1метансульфонилпиперидин-4илокси)-5-нитропиримидин-4ил]амин
А28 V V (4-Метансульфонилфенил)-{5нитро-6-[1-(пропан-1сульфонил)пиперидин-4илокси]пиримидин-4-ил}амин
А29 у V 'ОЭуЭ/·'^' {6-[1-(Бутан-1сульфонил)пиперидин-4-илокси]5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амин
АЗО V V 'Όι/Χ-ΟΥ- Ν0Λ (4-Метансульфонилфенил)-(5нитро-6-[1-(тиофен-2сульфонил)пиперидин-4илокси]пиримидин-4-ил}амин
А31 V ν 'Χ\φΧΓΐ^ (4-Метансульфонилфенил)-{6-[1(1-метил-1Н-имидазол-4сульфонил)пиперидин-4-илокси]5-нитропиримидин-4-ил}амин
- 43 010690
А32 (6-(1-(2,4-Диметилтиазол-5сульфонил)пиперидин-4-илокси]5-нитропиримидин-4-ил}-(4 метансульфонилфенил)амин
АЗЗ трет-Бутиловый эфир 4-[5циано-6-(З-фтор-4метансульфонилфениламино) пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
А34 трет-Бутиловый эфир 4-(6-(2фтор-4метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4- илокси] пип.еридин-1-карбоновой кислоты
А35 ’%^ХяЛЛ трет-Бутиловый эфир 4-[5циано-6-(4- метансульфонилфениламино) пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
АЗ 6 \\хуолл трет-Бутиловый эфир 4-(6-(6метансульфонилпиридин-3иламино)-5-нитропиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
АЗ 7 '^Υ’Ί 'Ст χ·ν%^ трет-Бутиловый эфир 4-(5-ацетил-б-(6метансульфонилпиридин-3иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А38 V ? X охх ί ΝΗ, трет-Бутиловый эфир 4—[5— амино-6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино) пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
АЗ 9 ^ΌψΤΧτ^ Изопропиловый эфир 4-[5-циано- 6-(4-метансульфонилфениламино) пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
А40 Этиловый эфир 4-[5-циано-6-(4метансульфонилфениламино) пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
А41 V ? ΧλΧ'' ом Изобутиловый эфир 4-[5-циано6-(4-метансульфонилфениламино) пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
- 44 010690
4-(4Метансульфонилфениламино)-6[1-(тетрагидрофуран-2карбонил)пиперидин-4илокси]пиримидин-5-карбонитрил 4-(1-(3,3-Диметил-2оксобутил)пиперидин-4-илокси]6-(4-метансульфонилфениламино) пиримидин-5-карбонитрил__
4_(4_
Метансульфонилфениламино)-6[1-(пиридин-3карбонил)пиперидин-4илокси]пиримидин-5-карбонитрил 4-(1-Формилпиперидин-4илокси)-6-(4метансульфонилфениламино} пиримидин-5-карбонитрил
4- (4Метансульфонилфениламино)-6[1-(пиридин-2карбонил)пиперидин-4илокси]пиримидин-5-карбонитрил Изопропиловый эфир 4-(6-(4циано-2-фторфениламино)-5этинилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты__
Изопропиловый эфир 4-[5этинил-б-(2-фтор-4- [1,2,4]триазол-1илфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
4-{5-Этинил-б-[1-(3-изопропил- [1,2,4]оксадиазол-Б- ил) пиперидин-4илокси]пиримидин-4-иламино}-3фторбензонитрил_____________ {5-Этинил-б-[1-(3-изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5 ил)пиперидин-4илокси]пиримидин-4-ил]-(2фтор-4метансульфонилфенил)амин
Изопропиловый эфир 4-(6-(2,5дифтор-4-(2метансульфонилэтил)фениламино] -5-метилпиримидин-4илокси(пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 45 010690
А52 Изопропиловый эфир 4-{6-[2фтор-4-(2сульфамоилэтил)фениламино]-5ме тилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А53 Изопропиловый эфир 4-{6-[6-(2фторэтил)-2-метилпиридин-Зиламино]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
А54 Изопропиловый эфир 4-{2-[4фтор-6-(2- изопропоксиэтил)пиридин-3иламино]-З-метилпиридин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
А55 Изопропиловый эфир 4-]6-Г2,5дифтор-4-(2-[1,2,4]триазол-1илэтил)фениламино]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
А56 Изопропиловый эфир 4-{5этинил-б-[2-фтор-4-(4метоксипиридин-2ил)фениламино]пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой КИСЛОТЫ
А57 Изопропиловый эфир 4-{6-[2фтор-4-(2пропионилсульфамоилэтил) фениламино]-5-метилпиримидин4-илокси}пиперидин-1карбоновой кислоты
А58 Изопропиловый эфир 4-{6-[2фтор-4-(2метансульфонилэтил)фениламино] -5-метилпиримидин - 4 илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
А59 Изопропиловый эфир 4-{6-[2,3дифтор-4-(2метансульфонилэтил)фениламино] -5-метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбсновой кислоты
АбО V ϊ ''ΙΡ,ΧαΧ/ τ' Изобутиловый эфир 4-[5-ацетил- 6-(6-метансульфонилпиридин-Зиламино)пиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбсновой кислоты
- 46 010690
А61 1-[4-(1-Бензилазетидин-3илокси)-6-(6метансульфонилпиридин-3иламино)пиримидин-5-ил]этанон
А62 '^ο.1γχ/Λ Изопропиловый эфир 4-[5-циано- 6-(6-пропиламинопиридин-Зиламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А63 Изопропиловый эфир 4-[5~циано6-(2-фтор-4изопропиламинофениламино} пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
А64 ·~!η ηχΛΛ Р сн Изопропиловый эфир 4-[5-циано6-(2-фтор-4пропиламинофениламино) пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
А65 '~ΥιΧΧχΛΛ Г см Изопропиловый эфир 4-[5-циано6-(2-фтор-4пропоксифениламино)пиримидин4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты
А66 '~Χ1,νΧ/'Λ Изопропиловый эфир 4-[5-циано- 6-(6-пропилпиридин-Зиламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А67 γ^ηχΑ'1' Изопропиловый эфир 4-{5-циано6-[4-(2диметиламиноэтилсульфанил)-2фторфениламино]пиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
А68 Изопропиловый эфир 4-{5-циано6-(4-(2диметиламиноэтансульфонил)-2фторфениламино]-3оксипиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
А69 °'ОДХОЛЛ Изопропиловый эфир 4-{5-циано6-[2-фтор-4-(4-метилпиперазин1-ил)фениламино]пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А70 №'τςιηχΜ Изопропиловый эфир 4-{5-циано6-[2-фтор-4-(3— метилбутиламино)фениламино] пиримидин-4-илокси}пиперидин1-карбоновой кислоты
- 47 010690
А71 и-4** :—ггЫ- Υ·Υ^ Изопропиловый эфир 4-[5-цианоб-(2-фтор-4-морфолин-4илфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А72 г сн Изопропиловый эфир 4-{5-циано6-[4-(2- диметиламиноэтиламино)-2фторфениламино]пиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
А73 Изопропиловый эфир 4-[5-циано6-(4-диметиламино-2фторфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А7 4 Изопропиловый эфир 4-{5-циано6- [2-фтор-4-(2-пирролидин-1илэтиламино)фениламино] пиримидин-4-илокси)пиперидин1-карбоновой кислоты
А75 V 1 1 Изопропиловый эфир 4-[6-(2фтор-4метансульфонилфениламино)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой КИСЛОТЫ
А7 6 Изопропиловый эфир 4-{5-циано6-[2-фтор-4-(2-морфолин-4илэтиламино)фениламино] пиримидин-4-илокси}пиперидин1-карбоновой кислоты
А77 Υ/,,φχΜ Изопропиловый эфир 4-[6-(2фтор-4-иодфениламино)-5ме тилпиримидин- 4 илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А78 ”\λ8γ„ΌΛΛ Изопропиловый эфир 4-[5-циано6- (2-фтор-4метансульфонилфениламино) пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
А79 θγ/^.χ/Λ Изопропиловый эфир 4-[6-(2фтор—4-морфолин-4илфениламино)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
АЗО Изопропиловый эфир 4-[6-(2,5дифтор-4-пропоксифениламино)5-метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой КИСЛОТЫ
- 48 010690
А81 Изо пропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-пропиламинофениламино)5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А82 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(2метоксиэтиламино)фениламино]5-метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
А83 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-[(тетрагидрофуран-2илметил)амино]фениламино}-5метилпиримидин-4- илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
А84 Χ'Χι.,λΧ.Ο1Λ Изопропиловый эфир 4-{6-[2фтор-4-(2метансульфонилэтиламино) фениламино]-5-метилпиримидин4-ило кси}пиперидин-1карбоновой кислоты
А85 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-[(2метансульфонилэтил)метиламино] фениламино}-5-метилпиримидин4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты
А8 6 Изопропиловый эфир 4-(6-(4бром-2,5-дифторфениламино)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А87 χι,γχΜ Изопропиловый эфир 4-(6-(4циано-2-фторфениламино)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А88 Изопропиловый эфир 4-(6-(4циано-2,5-дифторфениламино)-5метилпиримидин-4 - илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А8 9 θ'ψ^ΧΛΛ Изопропиловый эфир 4-(6-(2,5дифтор-4-морфолин-4илфениламино)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 49 010690
А90 Изопропиловый эфир 4-[6-(6хлор-2-метилпиридин-Зиламино)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А91 Изопропиловый эфир 4-[5-метил6-(2-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-иламино)пиримидин4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты
А92 V Л1 'ΥΊ ₽ Изопропиловый эфир 4-[5-(4,5дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-6(2-фтор-4метансульфонилфениламино) пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
А93 (2-Фтор-4метансульфонилфенил) -{6- 1'1- (3изопропил-[1,2,4]оксадиазол-Бил) пиперидин-4-илокси]-5метилпиримидин-4-ил}амин
А94 ''^χν/Λ Ρ π 1 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-пропоксифениламино)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А95 Χ4Λ^νΟΙΛ Изопропиловый эфир 4-{6-[2фтор-4-(2- метансульфонилэтокси) фениламино]-5-метилпиримидин- 4-илокси}пиперидин-1карбоновой кислоты
А96 ‘ΑΧ9Ο4.Ο1ν''· Изопропиловый эфир 4-{6-[2фтор-4-(2метоксиэтокси)фениламино]-5ме тилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
А97 Изопропиловый эфир 4-{6-[2фтор-4-(2изопропоксиэтокси)фениламино]5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
А98 “χτ/^ιχΜ Изопропиловый эфир 4-[6-(бхлор-4-метилпиридин-Зиламино)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 50 010690
А99 V 1 л», ОН ул Изопропиловый эфир 4-[6-(2фтор-4метансульфонилфениламино)-5(Ν-гидро ксикарбамимидоил) пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
А100 V * нАнн, ул Изопропиловый эфир 4-[5карбамимидоил-б-(2-фтор-4метансульфонилфениламино) пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
А101 0'0,.0,..0'Х'Л' Изопропиловый эфир 4-{6-[2фтор-4-(тетрагидрофуран-2илметокси)фениламино]-5ме тилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
А102 °'Οζγ.χ/Λ Изопропиловый эфир 4-[5-метил6-(4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-иламино)пиримидин4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты
А103 Изопропиловый эфир 4-{б-[б-(2метоксиэтокси)-2-метилпиридин3-иламино]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
А104 Изопропиловый эфир 4-{6-[6-[2метоксиэтокси)-4-метилпиридин3-иламино]-5-метилпиримидин-4илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
А105 Изопропиловый эфир 4-{б-[2,5дифтор-4-(2- метоксиэтокси)фениламино]-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А106 О1'·'· Изопропиловый эфир 4-{б-[2фтор-4-(2изопропоксиэтилсульфамоил) фениламино]-5-метилпиримидин4-илокси)пиперидин-1карбоновой кислоты
А107 ул Изопропиловый эфир 4-{6-[2,5дифтор-4-(Νгидроксикарбамимидоил) фениламино]-5-метилпиримидин4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты
- 51 010690
А108 Изопропиловый эфир 4-[6-(4карбамоил-2,5дифторфениламино)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А109 \νφχ?ΧΛ Изопропиловый эфир 4-(6-((2фтор-4-метансульфонилфенил)(2-метоксиэтил)амино]-5метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
Α11Ο Изопропиловый эфир 4-(6-(4карбамимидоил-2,5дифторфениламино)-5ме тилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Α111 Изопропиловый эфир 4-{6-[4-(2этоксиэтокси)-2фторфениламино]-5метилпиримидин-4- илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Α112 ιΤγχ/Χϊν· Изопропиловый эфир 4-{6-(2фтор-4-(тетрагидропиран-4илокси)фениламино]-5метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
Α113 Изопропиловый эфир 4-{6-[2фтор-4-(2- гидроксиэтокси)фениламинэ]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
Α114 V ₽ ϊ €ζ.φ.χϊ 1-{4-[6-(2-Фтор-4- метансульфонилфениламино)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}бутан-1он
Α115 1-(4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфениламино)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}пентан1-он
Α116 1-(4-(6-(2-Фтор-4- метансульфонилфениламино)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-3ме тил бут ан -1 - он
- 52 010690
А117 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(пиридин-2илметокси)фениламино]-5ме тилпиримиди н - 4 илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
А118 Изопропиловый эфир 4-[2-12фтор-4метансульфонилфениламино)-3метилпиридин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А119 “Όζχρπσ^ Изопропиловый эфир 4-(6-(6хлор-4-фторпиридин-З-иламино) 5-циа нопиримидин- 4 илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А120 н^н [''‘у'лг''' НН, Изопропиловый эфир 4-[5-амино6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино) пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
Таблица В
Соединение № Структура Химическое название
В1 трет-Бутиловый эфир 4-(6-(4метансульфонилфениламино)-5нитр опиримидин-4- иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В2 ног Ν-(4-метансульфонилфенил)-5нитро-Ν’-пиперидин-4илпиримидин-4,6-диамин
ВЗ V 1 ЫОа 1-(4-(6-(4- Метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4иламино]пиперидин-1-ил]этанон
В4 N0, 1-(4-(6-(4- Метансульфонилфениламино)-5ни тр опиримидин-4- иламино]пиперидин-1-ил]-2,2диме тилпропан-1-он
В5 ΎΎ трет-Бутиловый эфир 4-(((6-(2фтор-4метансульфонилфениламинс)-5метилпиримидин-4- ил]изопропиламино}метил) пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 53 010690
Таблица С
Соединение № Структура Химическое название
С1 4-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-6-[1(3-метоксипропил)пиперидин-4илокси]-5-метилпиримидин
С2 1—{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-3метоксипропан-2-ол
СЗ СЭЧ7У,.О''’'1 Изопропиловый эфир 4-[6-(2фтор-4-морфолин-4-илфенокси)5-ме тилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С4 {4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-[6-(2пирролидин-1-илэтил)пиридин-3ил]метанон
С5 (6-Аминопиридин-З-ил)-{4-[6- (2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}метанон
Сб Изопропиловый эфир 4-[5-этил6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси) пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
С7 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(5-изопропоксиметил11,2,4]оксадиазол-3- ил)фенокси]-5-метилпиримидин- 4-илокси}пиперидин-1карбоновой кислоты
С8 '^худ^чвХл Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(5-метоксипиридин-2ил)фенокси]-5-метилпиримидин4-илокси}пиперидин-1карбоновой кислоты
С9 ХаХС°· Изопропиловый эфир 4-(6-(2фторфенокси)-5-метилпиримидин4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты
- 54 010690
СЮ Изопропиловый эфир 4-{6-[6-(2изопропоксиэтиламино)-2метилпиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4- илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
СИ Изопропиловый эфир 4-{6-(6-(2циклопропоксиэтиламино)-2метилпиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4- илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С12 Изопропиловый эфир 4-{6-[6-(2гидроксиэтилсульфанил)-2метилпиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С13 Изопропиловый эфир 4-{6-[2фтор-4-(пиридин-2карбонил)фенокси]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С14 н-^н /'“'ηΑιΑ' ψςΑΑο'Μ τ ΗΝχ Изопропиловый эфир 4-[6-(2фтор-4-метансульфонилфенокси)5- ме т а н сул ь фониламинопиримидин4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты
С15 '^Ώςςφ.χΑΛ Изопропиловый эфир 4-[5-метил- 6-(2-метил-6-пентилпиридин-3илокси)пиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С16 2-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме ти л пиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-1-(3фторфенил)этанон
С17 Изопропиловый эфир 4-[6-(4метокси-6’-метил-3,4,5,6тетрагидро-2Н- [1,2’]бипиридинил-5’-илокси)5-метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С18 4-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метил-6-[1-(2-пиридин-Зилэтил)пиперидин-4илокси]пиримидин
- 55 010690
С19 1-{ 4-[6-(2-Φτορ-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4 илокси]пиперидин-1-ил}-2-(4трифторметоксифенокси)пропан1-он
С20 1—{4 —[6-(2-Фтор-4- метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-2-(4трифторметоксифенокси)этанон
С21 2-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримиди н-4илокси] пиперидин-1--ил]-1- ¢4трифторметоксифенил)этанон
С22 порист1 2-{4-[б-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-1пиридин-2-илэтанон
С23 Ν- (4-Хлорфенил)-2-{4-[6-(2фтор-4-метансульфонилфенокси)5-метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}ацетамид
С24 γ~ΛχχοΧΛ ТД Л Ч··' Λ _ Г £ _ Г £ _ ί О _ η^υπμυι тли-оша ч — \ и ~ ι и — \ л, ~~ метоксиэтансульфонил)-2метилпиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С25 ^^φχττ'ιΤ Ν-(З-Хлорфенил)-2-{4-[6-(2фтор-4-метансульфонилфенокси)5-метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил)ацетамид
С26 χα/φ,θΎ’θ” Ν-(3,5-Дихлорфенил)-2-{4-[6(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил)ацетамид
С27 4- (2-Фтор-4- метансульфонилфенокси)-6-[1(3-изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5- ил)пиперидин-4-илокси]-5ме тилпиримидин
С28 ^χχί/α. 2-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил)-К-(4трифторметилфенил)ацетамид
- 56 010690
С29 2-(4-(6-(2-Φτορ-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-Νфенилацетамид
СЗО °%^хггог 2-{4-[б-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин- 4 - илокси]пиперидин-1-ил}-Ν-(4изопропилфенил)ацетамид
С31 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-[(2гидроксиэтилкарбамоил)метил]фенокси}-5-метилпиримидин-4илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С32 УССу,.С-'Г!Ота 2-(4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси] пиперидин-1-ил} -Ν-- (4метоксифенил)ацетамид
СЗЗ 2-(4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- , < *1-г ^=4, 3 т л η А * г л л ч ч Ί чЛ 1 — λϊ / — х— κυι γ — и — \ — трифторметилфенил)ацетамид
С34 χι;χ%'': Изопропиловый эфир 4-(6-(5иодпиридин-2-илокси)-5ме тилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С35 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(3-метоксипропан-Iсульфонил)фенокси]-5метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С36 ®^Οζγχ/Λ Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-[Ν-(2изопропоксиэтил)карбамимидоил] фенокси}-5-метилпиримидин-4илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С37 Изопропиловый эфир 4-(6-(6-(2Изопропоксиэтил)-2метилпиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 57 010690
С38 хуухМ Изопропиловый эфир 4-[6- [4карбокси-2-фторфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С39 Изопропиловый эфир 4-{5-метил- 6-[2-метил-6-(2-пиридин-2илэтокси)пиридин-3илокси]пиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С4 0 4-(4-Бром-2-фторфенокси)-6-[1(3-иэопропил- (1,2,4]оксадиазол-5- ил)пиперидин-4-илокси]-5- ме тил пирими ди н
С41 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-{тиофен-2- карбонил)фенокси]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С42 V 11 Изопропиловый эфир 4-(6-(5метансульфонилпиридин-2илокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой КИСЛОТЫ
С4 3 “'ХурхМ Изопропиловый эфир 4-(6-(6-(2гидроксиэтиламино)-2метилпиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой КИСЛОТЫ
С44 %Р « 1 'ухцг4 Изопропиловый эфир 4-[5циклопропил-6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси) пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
С45 Изопропиловый эфир 4-(6-(6- [ (2- изопропоксиэтил)метиламино]-2метилпиридин-3-илокси}-5ме тилпиримидин-4- илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С4 6 хЛ^цххМ· Изопропиловый эфир 4-(6-(6-(2метансульфонилэтиламино)-2метилпиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 58 010690
С47 Изопропиловый эфир 4-(6-(6-(2изопропоксиэтансульфонил)-2метилпиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С4 8 V 11 Изопропиловый эфир 4-(6-(6-(2гидроксиэтансульфонил)-2метилпиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С4 9 Изопропиловый эфир 4-(6-(6амино-2-ме тилпиридин-3илокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С50 4-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метил-6-[1-(3метилбутил)пиперидин-4илокси]пиримидин
С51 V 1 4-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-4оксомасляная кислота
С52 ν Су 2-(4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-1морфолин-4-илэтанон
С53 Умрхп0'· 1-(3,4-Диклорфенил)-2-(4-[6(2-фтор-4- метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримиди н-4илокси]пиперидин-1-ил}этанон
С54 Уи^иээУ 1-(З-Хлорфенил)-2-(4-[6-(2фтор-4-метансульфонилфенокси)5-метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}этанон
С55 2-(4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-1-(3трифторметилфенил)этанон
С56 Изопропиловый эфир 4-(6-(6-(2метоксиэтилсульфанил)-2ме тилпиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 59 010690
С57 2-{4—(6—(2-Φτορ~4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-1~ тиофен-3-илэтанон
С58 2-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин- 4 - илокси]пиперидин-1-ил} -1 фенилэтанон
С59 “-γγ™· 1- (2,4-Диметоксифенил) - 2--{ 4[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил]этанон
С60 \υφχί к0’- 1-(2,5-Диметоксифенил)-2-{4[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил)этанон
С61 2-{4-[б-(2-Фтор-4- метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-1пиридин-2-илэтанон
С62 4-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метил-6-[1-(4метилпентил)пиперидин-4илокси]пиримидин
СбЗ 1-{4-[б-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-3изопропоксипропан-1-он
Сб4 1-{4-[б-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримиди н-4илокси]пиперидин-1-ил}-4изопропоксибутан-1-он
С65 Изопропиловый эфир 4-[б-{бхлор-2-метилпиридин-З-илокси)5-метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С66 V ϊ 1-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-3гидроксипропан-1-он
- 60 010690
С67 2-{4-[6-(2-Φτορ-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-1-(4фторфенил)этанон
С68 2-(4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин-4- илокси)пиперидин-1-ил}-1-(4трифторметилфенил)этанон
С69 '^φχ/Χ'Ϋ^0 2-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тил пиримидин-4илокси ] пиперидин -1 -ил )-1-(5пиридин-2-ил-тиофен-2ил)этанон
С7 0 4-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метил-6-[1-(5метилгексил)пиперидин-4илокси]пиримидин
С71 3-(4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-3оксопропан-1-сульфоновая кислота
С72 ^υφχχτ0 2-{4-[б-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил)-1тиофен-2-илэтанон
С73 4-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метил-б-(1-пентилпиперидин-4илокси)пиримидин
С74 ^φχ^χτ^ 4-(1-Бутилпиперидин-4-илокси)6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин
С7 5 ντρχςχθ'°Λ 4-(4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1ил}циклогексанкарбоновая кислота
С76 ^φφχη^ 1-(4-Диэтиламинофенил)-2-{4[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}этанон
- 61 010690
СИ 2-(4-[6-(2-Φτορ-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил} -1 - (2 метил-4-фенилфуран-3-ил)этанон
С78 1-{4-[6- (2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-3,3диме тилбутан-2-он
С7 9 4- (2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-б-(1гексилпиперидин-4-илокси)-5метилпиримидин
С80 4-{4-[б-(2-Фтор-4- метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пилеридин-1-ил}масляная кислота
С81 1- (4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}пентан- 2- он
С82 \ρυ^χττ~ 1 ГЛ Г гГ / Лч — л ΐ ч“1 метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}гексан2-он
С83 1- (4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}гептан- 2- он
С84 ^ςυ^/Γττ 1-(4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-4ме тилпентан-2-он
С85 ^СМ^СПГ^ 1-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин- 4 илокси]пиперидин-1-ил}-5метилгексан-2-он
С86 'Ха.Са.СГ!’-~· 1-(4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-6метилгептан-2-он
- 62 010690
С87 5-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-4оксопентановая кислота
С88 5-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-4оксопентаннитрил
С8 9 1-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-2пиридин-2-илэтанон
С90 νγ^Χ”Ύ° 2-{4-[6-(2-Фтор-4- метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-1пиридин-4-илэтанон
С91 \υφχτΎ° 2-(4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-1пиридин-3-илэтанон
С92 \υ^οητ 2-(4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1илметил]акриловая кислота
С93 \υφχϊ·~Γ· 1-(4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил]бутан-2он
С94 1- [1,4]Диоксан-2-ил-2-{4-[6(2-фтор-4- метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил)этанон
С95 1-(2,3-дигидро-[1,4]диоксин-2ил)-2-{4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}этанон
С96 2-(4-[б-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил]-1-ртолилэтанон |
- 63 010690
С97 ιχΧΓ'Α 2-(4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин- 4 илокси]пиперидин-1-ил}-1-(4метоксифенил)этанон
С98 X ’Χι УА г^Утт ь-Ιί 0 «> Ε * 1- (2-Хлорфенил)-2-(4-(6-(2фтор-4-метансульфонилфенокси)5-метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил)этанон
С99 А; х/ХглА- 3-(2-(4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1ил}ацетил)бензонитрил
сюо хдрхг?0^ 1-(2,4-Диметилфенил)-2-{4-[6(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}этанон
С101 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-[(2изопропоксиэтилкарбамоил)метил]фенокси}-5метилпиримидин-4- илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С102 2-(4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-1-(4метансульфонилфенил)этанон
С1ОЗ 1- (4-Хлор-З-метилфенил)-2-{4[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилη иримидин- 4 илокси]пиперидин-1-ил}этанон
С1О4 Ας ГТ υψχττ^ 1-(4-Дифторметоксифенил)-2-(4[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}этанон
С105 ириоэУ 1- (4-Хлорфенил)-2-{4-[6-(2фтор-4-метансульфонилфенокси)- 5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}этанон
С106 Ар мриэУ^ 4-(2-(4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин- 4 илокси]пиперидин-1ил]ацетил)бензонитрил
- 64 010690
С107 χυχ/^ 1-(3,4-Дифторфенил)-2-{4-[6- (2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}этанон
С108 φχητ0''1 1-(2,3- Дигидробензо[1,4]диоксин-6ил)—2—{4—[6—(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}этанон
С109 2-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-1-(5фенилтиофен-2-ил)этанон
СПО 2-[4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-1тиофен-2-илэтанон
С111 \νφχχχ Этиловый эфир {4-[б-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты
С112 1~{4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-3метоксипропан-2-ол
сиз Изопропиловый эфир 4-(6-[2фтор-4-(2изопропоксиэтилкарбамоил) фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С114 у ГУ ΧχχνΟ 4-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-6-[1- (4- метоксициклогексил)пиперидин4-илокси]-5-метилпиримидин
С115 У χχΑ· 1-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}бутан-1он
СПб 1-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}пентан1-он
- 65 010690
С117 укхух/л Изопропиловый эфир 4-[6-1.2,4дифторфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С118 Аму/А'·'''' 1-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}гексан1-он
С119 ν 11 1-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил]-3метилбутан-1-он
С120 1-{4-[6-(2-Фтор-4- метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил)-4метилпентан-1-он
С121 1—{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил]-5метилгексан-1-он
С122 ^Лудуолл Изопропиловый эфир 4-{6-[2фтор-4-(2метоксиэтилкарбамоил)фенокси]5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С123 улудусМ Изопропиловый эфир 4-{6-[2фтор-4-(2изобутоксиэтокси)фенокси]-5ме тилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С124 Изопропиловый эфир 4-{6-(4-(2циклопропоксиэтокси)-2фторфенокси]-5-метилпиримидин4-илокси}пиперидин-1карбоновой кислоты
С125 гл^улМ Изопропиловый эфир 4-{б-[4-(2этоксиэтокси)-2-фторфенскси]5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С126 хлххуо1л Изопропиловый эфир 4-{6-[2фтор-4-(3- метоксипропокси)фенокси]-5ме тилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 66 010690
С127 V ϊ 1 Изопропиловый эфир 4- [6-(2фтор-4-метансульфонилфенокси)5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С128 0/Χι,^θν' Изопропиловый эфир 4-{6-[2фтор-4-(2-пиридин-2илэтокси)фенокси]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С129 Изопропиловый эфир 4-{б-[2фтор-4-(тетрагидропиран-4илокси)фенокси]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С130 “Όχ3Χ'ΙΛ Изопропиловый эфир 4-[6-(4бром-2-фторфенокси)-5метилпиримидин- 4 илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С131 χ^;φ,ΌΛΛ Изопропиловый эфир 4-{6-[4-(2трет-бутоксиэтокси)-2фторфенокси]-5-метилпиримидин4-илокси}пиперидин-1карбоновой кислоты
С132 Изопропиловый эфир 4-{6-[2фтор-4-(метоксиметилкарбамоил) фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси[пиперидин-1-карбоновой кислоты
С133 'ηχχ/χτ1'^ 1-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-3метоксипропан-1-он
С134 Изопропиловый эфир 4-(6-(4циано-2-фторфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С135 Κ,Ν—<_ Изопропиловый эфир 4-(5-(5аминометил-4,5-дигидрооксазол2-ил)-6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси) пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
- 67 010690
С136 Изопропиловый эфир 4-(6-(6-(2метоксиэтиламино)-2метилпиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С137 οΥΟηχ х^уО^0^4, Изопропиловый эфир 4-{6-[6-(3ме т ан сул ь фонилпирролидин-1ил)-2-метилпиридин-3-илокси]5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С138 СУрД(^Х!ХЛ Изопропиловый эфир 4-(6-(6бензиламино-2-метилпиридин-Зилокси) -5-метилпиримидин--4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С139 УадуУл Изопропиловый эфир 4-[6-(4карбамоил-2-фторфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С140 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(2изопропоксиэтиламино)фенокси]5-метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С141 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-[(тетрагидрофуран-2илметил)амино]фенокси}-5метилпиримидин-4- илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С142 Χ'-'Ό,.Ο,.Ο1’' Изопропиловый эфир 4-(6-(6- [ (2- метансульфонилэтил)метиламино] -2-метилпиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4- илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С143 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4гидроксикарбамоилфенокси)-5ме тилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С144 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(2-пирролидин-1илэтилкарбамоил)фенокси]-5метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 68 010690
С145 ΎΟΛφχ:χΟ1Λ Изопропиловый эфир 4-(6-(2φτορ-4-(4-изопропилпиперазин1-карбонил)фенокси]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С146 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(2-морфолин-4илэтил)фенокси]-5- м е тил п иримиди н-4- илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С147 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(2метансульфонилэтил)фенокси]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С148 ”4^ςυ^οΛΛ Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(2- гидроксиэтил)фенокси]-5- ме тилпиримидин- 4 - илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С149 Изопропиловый эфир 4-(6-(4карбоксиметил-2-фторфенокси)5-ме тилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С150 Изопропиловый эфир 4-(6-(4диметилкарбамоилметил-2фторфенокси)-5-метилпиримидин4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты
С151 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-сульфамоилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С152 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4пропионилсульфамоилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С153 Изопропиловый эфир 4-[5этинил-6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин1~карбоновой кислоты
- 69 010690
С154 Изопропиловый эфир 4-(6-(2φτορ-4-(2- фосфонооксиэтил) фенокси] --5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С155 V I 1 ' гмхо^ Ρ вг Изопропиловый эфир 4-[5-бром6- (2-фтор-4метансульфонилфенокси) пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты
С156 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4- [2-(2метансульфонилпирролидин-1ил)-2-оксоэтил]фенокси}-5ме тилпиримидин-4- илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С157 τχίΛριχΜ Изопропиловый эфир 4-(6-(4карбамоилметил-2-фторфенокси)5-ме тилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С158 лгр.Х.Ххл ί 1 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор~4-{[(тетрагидрофуран-2илметил)карбамоил]метил} λώυηνΛΐ/Ί _ —*χαπιτ/ππτχτΊΜ*ίΤ/ гттли —Л — илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С159 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-3-сульфамоилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С160 С-(4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил)-С-(4фторфенил)метиленамин
С161 Уухх,ъ'л 3-трет-Бутокси-1-{4-[6- (2фтор-4-метансульфонилфенокси)5-ме тилпиримиди н-4- илок си]пип еридин-1-ил}-пропан1-он
С162 V ϊ 1 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-сульфофенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С163 2-Этокси-1-(4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}этанон
- 70 010690
С164 {4-[6-{2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон
С165 (5)-1-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-3метил-2-метиламинобутан-1-он
С166 'χυ%ΧΛ Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-[2-(3гидроксипиперидин-1-ил)-2оксоэтил]фенокси}-5метилпиримидин-4- штокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С167 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(2-морфолин-4-ил-2оксоэтил)фенокси]-5метилпиримидин-4илокси(пиперидин-1-карбоновой кислоты
С168 .-1 ί 1 ''ухуХГ’·'·· Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(2-имидазол-1илэтил)фенокси]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С169 '^ухХгУ·''1' Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(2-[1,2,3]триазол-1илэтил)фенокси]-5метилпиримидин-4- илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С170 (К)-1-{4-[б-(2-Фтор-4~ метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил)-3метил-2-метиламинобутан-1-он
С171 V 1 г (3)-1-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-ил}-3гидроксибутан-1-он
С172 %ΧχθΕϊ (В)-Ν-(1-(4-(6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбонил)2-метилпропил)ацетамид
- 71 010690
С173 (5) -Ν-(1-{4-[6-(2-Φτορ-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбонил}2-метилпропил)ацетамид
С174 (К)-Ν-(2-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-ил ] -1-метил-2-оксоэтил)ацетамид
С175 (5)-Ν-(2-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил]-1метил-2-оксоэтил)ацетамид
С176 V ϊ ΓΥ (5)-Тетрагидрофуран-3-иловый эфир 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С177 V 1 π (К)-Тетрагидрофуран-3-иловый эфир 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С178 Изопропиловый эфир 4-(6-(2амино-4-этансульфонилфенокси)5-метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С179 ?'ΌΧχ.Χ·ΛΛ Изопропиловый эфир 4-(6-(4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин-4 илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С180 Υ^//χύάΎ трет-Бутиловый эфир (1-(4-(6(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбонил}2-метилпропил)карбаминовой кислоты
С181 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(6-метоксипиридин-Зил)фенокси]-5-метилпиримидин4-илокси}пиперидин-1карбоновой кислоты
- 72 010690
С182 3-Амино-1-{4-[6-(2-φτορ-4метансульфонилфенокси) -5-ме тилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-4метилпентан-1-он
С183 2-Амино-1-{4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-3метилбутан-1-он
С184 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(2изопропоксиэтокси)фенокси]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С185 Изопропиловый эфир 4-[5-метил- 6-(4-сульфофенокси)пиримидин4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты
С186 'ΧιοηχΛΛ Изопропиловый эфир 4-(6-(2,5дифтор-4трифторметоксифенокси)-5этинилпириыидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С187 Изопропиловый эфир 4-(6-(2,5дифтор-4трифторметоксифенокси)-5-проп- 1-инилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С188 ~γΧΧΌ1Λ Изопропиловый эфир 4-[5этинил-6-(2-фтор-4метоксифенокси)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С189 '^ихолл Изопропиловый эфир 4-[5этинил-6-(6-метокси-4ме тилпиридин-3илокси)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С190 Изопропиловый эфир 4-(5этинил-6-[6-(2изопропоксиэтил)-2ме тилпиридин-3илокси]пиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 73 010690
С191 Изопропиловый эфир 4-(6-(4циано-2-фторфенокси)-5этинилпиримидин- 4 илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С192 ΜΧ ΟχΑ Изопропиловый эфир 4-[5этинил-б-(2-фтор-4- [1,2,4]триазол-4илфеноксй)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С193 Ζί ΜΧ θΛΑ Изопропиловый эфир 4-[5этинил-б-(2-фтор-4[1,2,4]триазол-1илфенокси)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С194 1-{4-[5-Этинил-6-(2-фтор-4- [1,2,4]триазол-1илфенокси)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-3пиридин-2-илпропан-1-он
С195 “ХАШ * I -уЛН 4-{5-Этинил-6-[1-(3-изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5- ил)пиперидин-4- илокси]пиримидин-4-илокси}-3фторбензонитрил
С196 V АХС X 5-Этинил-4-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-б-[1(3-изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5- ил)пиперидин-4илокси]пиримидин
С197 исм τν •^Χ/λ 4-[1-(З-Этил- [1,2,4]оксадиазол-5- ил)пиперидин-4-илокси]-5этинил-6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси) пиримидин
С198 *φ у%У~\ 4- [1-(З-Этил- [1,2,4]оксадиазол-5- ил)пиперидин-4-илокси]-6-(2фтор-4-метансульфонилфенокси)- 5- метилпиримидин
С199 V У υςυ X 4- (2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5метил-б-[1-(3-метил- [1,2,4]о^садиазол-5- ил)пиперидин-4илокси]пиримидин
- 74 010690
С200 Изопропиловый эфир 4-[6-(2фтор-4метансульфониламинофенокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С201 Изопропиловый эфир цис-{4-[6(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4илокси]циклогексил} карбаминовой кислоты
С202 \цш“ту Изопропиловый эфир транс-(4[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин- 4 илокси]циклогексил} карбаминовой кислоты
С203 N-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин- 4 илокси]циклогексил}-3метилбутирамид
С204 V и 1 ^χυχοητ N-{4-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин-4илокси]циклогексил} изобутирамид
С205 Изопропиловый эфир 4-(6-[2,5дифтор-4-(2метансульфонилэтил)фенокси]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С206 Изопропиловый эфир 4-{6-[4фтор-6-(2метансульфонилэтил)пиридин-3илокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С207 Изопропиловый эфир 4-{5циклопропил-6-[2,5-дифтор-4(2- гидроксиэтил)фенокси]пиримидин -4-илокси}пиперидин-1карбоновой кислоты
С208 Изопропиловый эфир 4-(5циклопропил-6-{2,5-дифтор-4[2- (4-метоксипиперидин-1ил)этил]фенокси}пиримидин-4илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 75 010690
С209 Изопропиловый эфир 4-(6-(2,5дифтор-4-(2-морфолин-4илэтил)фенокси]-5- ме тилпиримидин- 4 - илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С210 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-[2-(4-метоксипиперидин1-ил)этил]фенокси]-5ме тилпиримидин-4илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С211 ^эсухуоМ Изопропиловый эфир 4-{6-[6-(2фторэтил)-2-метилпиридин-3илокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С212 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(1гидроксициклопропилметил) фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С213 Изопропиловый эфир 4-(2-(2,5дифтор-4-(2метансульфонилэтил)фенокси]-3метилпиридин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С214 Изопропиловый эфир (К)-4-(6- (2-фтор-4-[2- (3метоксипиперидин-1- ил)этил]фенокси}-5метилпиримидин-4илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С215 Изопропиловый эфир (3)-4-(6(2-фтор-4-[2-(3метоксипиперидин-1- ил)этил]фенокси}-5метилпиримидин-4илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С216 Αχςυ^χΖ Изопропиловый эфир (К)-4-(5этинил-6-{2-фтор-4-[2-(2метоксипиперидин-1- ил)этил]фенокси}пиримидин-4илокси)пиперидин-1-карбеновой кислоты
- 76 010690
С217 Изопропиловый эфир (5)-4-(2{2-φτορ-4-[2-(2метоксипиперидин-1- ил)этил]фенокси}-3метилпиридин-4илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С218 Изопропиловый эфир 4-{б-[4фтор-6-(2-морфолин-4илэтил)пиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С219 νγ,η,Ό,ΙΛ Изопропиловый эфир 4-{5этинил-6-[4-фтор-б-(2метансульфонилэтил)пиридин-3илокси]пиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С220 Изопропиловый эфир 4-(2-(2,5дифтор-4-(2изопропоксиэтил)фенокси]-3метилпиридин-4- илокси)пиперидин-1-карбо-ювой КИСЛОТЫ
С221 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(2пропионилсульфамоштэтил) фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С222 ~Υι;φΥΛ Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-(2сульфамоилэтил)фенокси]-5метилпиримидин-4 илокси}липеридин-1-карбоновой кислоты
С223 Изопропиловый эфир 4-(6-(2,5дифтор-4-(2сульфамоилэтил)фенокси]-5этинилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбсновой кислоты
С224 °Υν^χ/Λ Изопропиловый эфир 4-(6-(2,5дифтор-4-(2-(1,2,4]триазол-1илэтил)фенокси]-5- ме тилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 77 010690
С225 Изопропиловый эфир 4-{6-|2,3дифтор-4-(2метансульфонилэтил)фенокси]-5метилпиримидин-4- илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С226 осн, Изопропиловый эфир 4-(2-<2фтор-4-[2-(б-метоксипиридин-2ил)этил]фенокси}-3метилпиридин-4- илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С227 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-[2-(3-метоксипиридин-2ил)этил]фенокси}-5метилпиримидин-4- илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С228 Изопропиловый эфир 4-[б-(3фтор-1-оксипиридин—4—илокси)5-метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С229 °хдхоЛл Изопропиловый эфир 4-[б-(5'метокси-б-метил- [2,2']бипиридинил-5-илокси)-5ме тилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С230 ^χχζχΛ1' Изопропиловый эфир 4-{5этинил-б-[2-фтор-4-(4метоксипиридин-2ил)фенокси]пиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
С231 ’&цахг^' Изопропиловый эфир 4-{б-[2фтор-4-(З-метоксипиридин-2ил)фенокси]-5-метилпиримидин4-илокси}пиперидин-1карбоновой кислоты
С232 Изопропиловый эфир 4-(6-(2,5дифтор-4-[2-(3метоксипиперидин-1- ил)этил]фенокси}-5метилпиримидин-4илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 78 010690
С233 Изопропиловый эфир 4-(6-(2,5дифтор-4-[2-(3метоксипиперидин-1- ил)этил]фенокси]-5этинилпиримидин-4илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С234 ΧςυφχΜ Изопропиловый эфир 4-{6-[2фтор-4-(5-метоксипиридин-Зил)фенокси]-5-метилпиримидин4-илокси)пиперидин-1карбоновой кислоты
С235 Χ^φ,χΜ Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-пиридин-4-ил-фенокси)5-ме тилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С236 ХцххМ Изопропиловый эфир 4-[6-(3фторбифенил-4-илокси)-5метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С237 (У ^„хл Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-пиридин-З-илфенокси)-5метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С238 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-пиримидин-5-илфенокси)5-метилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С23Э Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4-тиофен-З-илфенокси)-5ме тилпиримидин-4- илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты .
С240 \υ^χΜ Изопропиловый эфир 4-(6-(4этинил-2-фторфенокси)-5ме тил пирими дин - 4 илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
С241 ^γα^χ·ν' Изопропиловый эфир (3)-4-(6(2-фтор-4-(2-оксооксазолидин4-ил)фенокси]-5метилпиримидин-4- илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С242 <Τ 11 'ηΧΊ ϊ^ϊ [''''ιΧο''4' Изопропиловый эфир (8)-4-(6[2-фтор-4-(2-оксооксазолидин4-ил)фенокси]-5метилпиримидин-4- илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 79 010690
Таблица Ό
Соединение № Структура Химическое название
О трет-Бутиловый эфир 4- ({циклопропил- [б- (2-фтор--4метансульфонилфенокси)-5ме тилпиримидин- 4 - ил]амино}метил)пиперидин-1карбоновой кислоты
ϋ2 Т Изопропиловый эфир 4- ({циклопропил-[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- ил] амино}метил) пиперидин--1карбоновой кислоты
ϋ3 γ ₽ 1 <χΝ^,Ο Изопропиловый эфир 4-({[б-(2фтор-4-метансульфонилфенокси)5-метилпиримидин-4- ил]изопропиламино)метил) пиперидин-1-карбоновой кислоты
Э4 Изопропиловый эфир 4- ({циклопропилметил-[б-(2-фтор4-метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4- ил]амино}метил)пиперидин-1карбоновой кислоты
Таблица Е
Соединение № Структура Химическое название
Е1 Изопропиловый эфир 4-(6-(2фтор-4метансульфонилфениламино)-5ме тилпиримидин-4илсульфанил]пиперидин-1карбоновой кислоты
Дополнительно, соединения в соответствии с настоящим изобретением охватывают все их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, и в особенности гидраты.
Общие способы синтеза
Вследствие большой биологической важности у высших эукариот и применения ядра пиримидина в множестве продаваемых медицинских препаратов (схема 1) и других соединений, важных для лечебных целей, пиримидины и пиридины играют ключевую роль в качестве хемотипов в разработке новых лекарственных средств. Прямым следствием этого является изобилие научной литературы, описывающей синтетическое построение, а также химическую модификацию и совершенствование этих классов гетероциклов.
Новые замещенные пиримидины и пиридины настоящего изобретения можно получить в соответствии с различными процедурами синтеза, которые известны специалисту в области синтетической органической химии. Определенные способы для получения соединений в соответствии с настоящим изобре
- 80 010690 тением включают без ограничений описанные в схемах 2-13, представленных в этом разделе описания, и в примерах ниже.
Общие дигалоген-замещенные промежуточные соединения 9.1 и 9.2, используемые в качестве основы для синтеза соединений в соответствии с настоящим изобретением, являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными в уровне техники, например как изображено на схеме 2а.
Схема 2а
Это выполняется в два этапа из ди-С1-6 алкилмалоната, одним особенно полезным ди-С1-6 алкималонатом является диэтилмалонат 5. Циклизация до С5-2-замещенного-4,6-дигидроксипиримидина 8 достигается путем катализируемой депротонизации исходного основания щелочного металла, способа алкилирования или путем выработки моноаниона с применением натрий/Е1ОН, с последующим алкилированием с применением Ζ-На! последующей реакцией молекулы моноалкила 6 с формамидином в присутствии алкоксида щелочного металла, за счет смешивания малоната и всего или части формамидина с алкоксидом или с алкоксидом и остальной частью формамида. В синтезе можно использовать альтернативные реактивы такие, как диметилмалонат, метоксид натрия, формамид, в низкомолекулярных спиртовых растворителях, включая метанол, этанол, 2-пропанол и т. п. путем нагревания при температуре в диапазоне от приблизительно 80°С до приблизительно 100°С в течение от приблизительно 30 мин до приблизительно 90 мин с последующей обработкой неорганической кислотой. В предпочтительном варианте в качестве основы для получения пиримидинов можно использовать хлорированное промежуточное соединение 6.1, в которое включены другие С5 заместители такие, как путем выполнения тепловых нуклеофильных смещений. Получение дигидроксипиримидинов также можно выполнить с применением микроорганизмов таких, как Кйобососсиз (см. ссылку VО 97008152 А1). Для облегчения С3алкилирования соответствующего ядра 2,4-дихлорпиридила 15 можно использовать способ ортометаллирования. Путем применения п-ВиЬ1 при -78°С в безводных/инертных условиях, с последующим захватом получающегося моноаниона подходящим алкилбромидом или алкилиодидом (схема 2с) [для ссылок см. Мопдт, Р.; Риедшпег, 6. Абуапсез ίη !йе бпес!еб те!а11а1юп о£ ахтез апб б1ахтез (рупбтез, руптбР пез, ругахтез, рупбахтез, дшпойпез, Ьепхоб1ахтез апб сагйойпез). Рай 1: Ме1а11айоп о£ рупбтез, сципойпез апб сагйойпез. Тейайебгоп (2001), 57(19), 4059-4090. Тигск, А.; Р1е, Ν.; Мопдт, Р.; Риедшпег, 6. Абуапсез ш 1йе бйес1еб те!а1айоп о£ ахтез апб б1ахтез (рупбтез, рупт1бтез, ругахтез, рупбахтез, сципойпез, Ьепхоб1ахтез апб сагйойпез). Рай 2. Ме1а1айоп о£ рупт1бтез, ругахтез, рупбахтез апб Ьепхоб1ахтез. Текайебгоп (2001), 57(21), 4489-4505].
Хлорирование в положениях 4 и 6 кольца для получения промежуточного соединения 8, можно выполнить путем реакции 8 с хлорирующим реактивом, таким как фосген, РОС13 (для ссылки см. А. Сотйуап е! а1., 1. Меб. Сйет. 2002, 45, 3639-3648), тионилхлорид, оксалилхлорид и со смесями указанных выше реактивов, включая РС13/РОС13 при повышенных температурах реакции.
- 81 010690
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения для достижения требуемого биологического результата в положении С5 пиримидинила требуются другие функциональные группы. Такая функциональная группа может быть внесена с помощью широкого спектра органических способов синтеза. Некоторые примеры изображены на схеме 2Ь, в которой общее промежуточное соединение 10 может быть преобразовано в промежуточные соединения такие, как 11, 12, 13 с помощью химических реакций синтеза, известных специалистам в данной области. Схемы 2Ьи и 2Ьш первоначально зависят от варианта реакции Вильсмейера-Хаака однореакторного хлорирующего формилирования, которая вводит синтетические окончания одновременно в положения 3, 4 и 5 в кольце ядра (для ссылок см. СЫогша!тд Гогту1айоп геасйопк νίΐΐι рупшШпек. ΚΙοβΐζβΓ, ^.; НсгЬсгх, М., Мопа15йейе Гиег СИепне (1965), 96(5), 1567-72. Также см. Ооп15уап е! а1 1оигпа1 оГ Меб1сша1 Сйеш151гу, 2002, 45, 3639-3648 и ссылки в этих источниках). В случае, когда 2=нитро, использовали коммерчески доступный 2,6-дихлор-5нитропиримидин. Там, где необходимо, все двухлорзамещенные промежуточные пиримидины (9.1, 11, 12, 13 и т.д.), которые используются в качестве строительных блоков ядра в настоящем изобретении, могут быть необязательно преобразованы в 4,6-дииодпиримидины путем обмена галогена с применением иодида натрия и 45% иодоводородной кислоты, как изображено на схеме 2а.
н
Схема 2с орто-металлирование а. ТГФ, пВиЦ-78 °С, ΖΗβΙ
С1
Ь.АсОН [X - Ν, Υ » СН]
СГ С1
Ζ
Обычные тепловые ароматические реакции замещения аминов и спиртов галогенированными пиримидинами подробно описаны в литературе (см., например, А. О. Агуашйк е! а1., 1. Мебюта1 Сйеш151гу, 1999, 42, 805-818 и ссылки в данном источнике). Реакции нуклеофильного ароматического (8ΝΛγ) замещения электрон-дефицитных галогенированных пиримидинов обычно являются быстрыми и обладают высоким выходом. Однако в некоторых случаях, например, в случае богатых электронами или нейтральных галогенированных гетероциклов, успешное замещение достигается путем длительного нагревания.
Для облегчения быстрого получения многих соединений в соответствии с настоящим изобретением, использовали микроволновый синтез (схемы 3 и 4). Устройство для синтеза Смита от Рег5опа1 СНет151гу представляет собой коммерчески доступный инструмент для нагрева фокусированного поля, который обеспечивает более безопасные и более однородные условия для протекания катализируемых основанием реакций замещения, изображенных на схемах 3а, 3Ь и 3с. Основания, используемые для таких преобразований (посредством которых О = Ν), включают третичные амины такие, как триэтиламин, основание Ханига (то есть диизопропилэтиламин), Ν-метилморфолин и т.п. В качестве альтернативы, специалист в данной области может использовать гидриды щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов (такие, как Ь12С03, №2С03, К2С03 и т.п.), гидрокарбонат щелочного металла (такой, как ЫНС03, NаΗСОз, КНС03 и т.п.). В которых О = Ν, можно использовать инертный растворитель спирта низшего алкила (такой, как МеОН, Е10Н, 1-Рг0Н, п-Ви0Н и т.п.) или в котором О = О, можно использовать эфирный растворитель такой, как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. Время реакции для получения типичных однозамещенных промежуточных соединений, таких как 15 и 16, может находиться в диапазоне от приблизительно 300 с до приблизительно 3000 с и, если используются обычные тепловые способы (в которых О = О), от приблизительно 20 мин до приблизительно 120 мин.
Схема 3 За Ц1ЕА, ΙΡιΟΗ, реакция Смита. 300с, 100 °С
С1 Ύ' и •Ζ
ИаО’Ви.тГФ, комн.т-ра, Мг(д}
1. ТГФ, МаН, 60 °С, 40 мин
2.2,6-дихлорпиримидин, комн.т-ра, 20 мин
Ζ
О'
Ζ
- 82 010690
Способы преобразования промежуточных однозамещенных пиримидинов и пиридинов 15 и 16 проиллюстрированы на схеме 4. Примеры, в которых 0 = ΝΚ6 (схемы 4а, 4Ь и 46), были получены с применением аминирования, катализируемого палладием. Этот способ синтеза появился недавно как мощный инструмент для синтеза замещенных арильных и гетероарильных анилинов (для ссылки, см. 8.Ь. Вискета16., Тор. Сигг. Скет., 2002, 219, 131 и ссылки в данном источнике). Реакция правильным образом замещенного амина (такого, как промежуточное соединение 17) в присутствии катализатора палладия или другого переходного металла, выбранного без ограничений из числа Р62(6Ьа)3, Р6(ОАс)2, Си1, Си(ОТ£)2, №(СОЭ)2, №(асас)2 в подходящем безводном растворителе (таком, как ТГФ, 1,4-диоксан и т.п.) с таким же сильным основанием алкоксида щелочного металла (такого, как №О‘Ви, КО'Ви и т.п.). Подходящий лиганд, используемый на этом этапе, можно выбрать из числа ΒΙΝΑΡ, Р(о-толил)3, 1Ви3Р, ЭРРР, Р^(‘Ви)СН2СН3]Х и т.п., если катализатор представляет собой комплекс, полученный из палладия.
В качестве альтернативы, для аминирований арилов ульмановского типа, катализируемых комплексами, полученными из меди, используемое основание возможно выбрать из числа карбоната щелочного металла в апротонном полярном растворителе (таком, как Ν,Ν-диметилацетамид, ΌΜΡ, ДМСО и т.п.) с Ь-пролином, Ν-метилглицином или диэтилсалициламидом в качестве лиганда (для ссылки см. §ее Ό. Ма, Огдашс Ьей., 2003, 5, 14, 2453-2455).
Схема 4
Соедик· ни
Απν,ΝΗΚβ 17. га(ОА«Ь. 120 ’С, 2 ч. Р-пмГ»НД реакция Смита, 1,4-диоксан, ыаО*Ви V/ ** N^4, О О. V* «отсутствует/ (СН2)П
4и
ДГ-ЛЛЫНЙв »?. Р<1а<4ЬкЬ, 70 °С. 10ч. толуен, νν- N«4, О · О ? ЫНа
Соединения в соответствии с общей формулой 19-22 могут также быть получены, путем обращения порядка этапов реакции (то есть введение ^, с последующим введением 0), в которых начальный этап включает введение либо промежуточного соединения 17, либо промежуточного соединения 18 при использовании основания в ‘РгОН, с последующим добавлением 4н. НС1 в диоксане.
Как показано на схеме 5, использовали реакции сочетания, катализируемые сходными переходными металлами для получения молекулы по общей формуле 24 и 27 (схема 5.1), в которой заместитель Аг1 (На1 = Вг, I) промежуточное соединение 23 модифицируют с образованием аналогов с заместителями алкиламино (то есть, МКаКЬ, в котором Ка и КЬ независимо представляют собой Н, С1-4алкил или замещенный С1-6алкил, или Ка и КЬ вместе с атомом азота формируют гетероциклическое ядро, как описано в настоящей заявке). В качестве альтернативы, связующий атом может являться кислородом, с применением способа, катализируемого Си1 для формирования ароматической С-О, описанного у Вискета16 (см. для 8.Ь. Вис11\уа16; Огдашс Ьей., 2002, 4, 6, 973-976), с применением, например, 10 моль.% Си1, 20 моль% 1,10-фенантролина, 2 эквивалентов С§2СО3 при 110°С в течение 18 ч (схема 56) с замещением Аг1 иодом в субстрате. Дополнительные важные металлорганические преобразования из галогензамещенных промежуточных соединений 23 в активные аналоги настоящего изобретения включают хорошо известные сочетания, катализируемые палладием, правильным образом замещенных арильных бороновых кислот при помощи реакции сочетания Сузуки (схема 5е).
- 83 010690
Схема 5.1
Н| А\ ,8 Схема 8.1Ь
Е Ζη(ΟΗ)2, Рй(РРЬэ)4 ι ιί I ЦМР, реакция Смита. 8 мин.180 °ι АгГ^'у'ЛГ''72 (На| -1]
На1 Ζ
Схема
I. ИН2ОННС1, основание ЕЮН, Н2О ΪΙ. пыль цинка, АсОН
С Ζ N1 252
-Αγ· Схема 5,1с! РаОН, Си1к основание 1,10-фенантролин _ о χ^γ 1 ζ
Сб2СО3, реакция Смита, 1Вч,110’С
27
аАв 1 Схема 5.1е реакция Смита, 1ч, 120 °С реакция Сузуки £ лфв 2
АгВ(ОН)2, основание, Р0(РРЬ2)4 ТГФ, вода
Сочетание Сузуки представляет собой широко используемый способ для синтеза биарильных соединений и уже применяется в промышленном масштабе. В течение длительного времени эта реакция была ограничена использованием арилбромидов, арилиодидов или электрон-дефицитных арилхлоридов в качестве исходных материалов. Таким образом, общий подход к требуемым биарильным соединениям с применением недорогих и легко доступных арилхлоридов не был доступен. Однако в течение последних двух лет были разработаны несколько новых протоколов для сочетания Сузуки с арилхлоридами. Эти способы обеспечивают эффективный синтез биарилов, независимо от схемы замещения и электронных свойств исходных материалов. Эти принципы, которые были разработаны исследовательскими группами Ей, ВисЕета1б, бигат, Ве11ег, а также Тгибе11 апб Ыо1ап, отмечены в Мобеги теИобз о£ !Не 8иζιιΚί сго88 соирЕпд: Не 1опд ехрес!еб депега1 8уп1йейс гои1с8 изтд агу1 сЫопбез. бгодег, Нага1б, 1оита1 Дхег Ргакйзсйе СНепие ^ешйе1т, Сегтапу) (2000), 342(4), 334-339. В качестве альтернативы можно ввести дополнительную функциональную группу с применением преобразований, катализируемых другим металлом, таких как цианирование с применением цианидов цинка(11) при условиях микроволнового облучения, для получения соединений по общей формуле 25, или подробно описанной в литературе реакции Соногашира (Схема 5с) введения концевых алкинов, катализируемой Рб. Согласно последним данным, сочетание Соногашира дает почти количественные выходы требуемого продукта с применением подходящих условий реакции при полном отсутствии палладиевых катализаторов (для ссылки, см. Иге! Ехатр1ез о£ Тгап8Йюп-Ме1а1 Егее ЗоподазЫга-Туре СоирНпдз ЕеабЬеа1ег, МсНоЛ Е.; Магсо, Мала; Тоттаск, Вопше 1, Огдашс Ьейегз (2003), 5(21), 3919-3922, а также Тгап8Цюп-те1а1-Ггее ЗоподазЫгайуре соирйпд геасйопз ш ета!ег, Арриккийап, Ргазаб; Пейаеп, \νίιη; Уап бег Еускеп, Епк, Еигореап 1оита1 о£
- 84 010690
Огдашс СНетМгу (2003), (24), 4713-4716. В других предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения, такие химические реакции металлоорганических соединений переходных металлов можно использовать для введения сходных функциональных групп в положение С5 или положение С3 соответствующих ядер пиримидина и пиридил. Например, С5 бромзамещенные или иодзамещенные промежуточные соединения можно цианировать или алкинилировать как изображено на схемах 5.2 и 5.3. В действительности, усовершенствованные производные нитрила настоящего изобретения можно необязательно модифицировать посредством манипуляций синтеза, выделенных в схемах 5.1£ и схемах 5.2а-с.
Схема 5.2
В одном специфическом варианте выполнения группа На1 на Аг расположена в пара-положении кольца фенила (Аг). В другом специфическом варианте выполнения изобретения, группа На1 представляет собой хлор в положении 2 молекулы трехзамещенного пиридила (промежуточное соединение 28). Способы, катализируемые металлоорганическим соединением переходного металла для замещения этого галогена, изображены на схеме 6.
Схема 5.3
Ш. снятие защитной группы (К.-Н)
Ϊ. необязательно N81,45 % Н1, ацетон, затем реакция Соногашира й. Си», Н.ССН, реакция Смита
В специфических замещениях для соединений 19-29 Ό = NСООК.с, Кс представляет собой С1-6 алкил или С3-7 циклоалкил, и каждый из них может быть дополнительно замещен. Уретаны этого типа могут быть готовы непосредственно из промежуточных соединений, изображенных на схемах 3 и 4, если Ό = ИН. В определенных реакциях, использование подходящей азотной блокирующей группы (такой, как ‘Вос, СЬх, Μοζ, А11ос, Етос и т.п.) может быть необходимым в ходе дальнейшей химической модификации ядра. Снятие защитной группы можно выполнить с применением стандартных реактивов, известных специалисту в данной области (они могли бы включать ТЕ А, неорганическую кислоту, палладий/водородный газ и т.п. в спиртовой или эфирной системе растворителя, выбранной из числа метанола, этанола, трет-бутанола, ТГФ, 1,4-диоксана и т.п.). В том случае, если молекула-мишень содержит 2 защитные группы, можно принять стратегию независимой защиты. Соответственно вторичный амин (Ό = Ν4) со снятой защитной группой можно впоследствии модифицировать.
Схема 6
способы 1·ν
I. Η,ΙΖηΒτ, ТГФ, с обратным холодильником, Ра(РРЬз)4 >. β,ίΜβΒΓ, Рб(агасц,тГФ, ΝΜΡ ίϋ. Р,15Н, реакция Смита, К^СО;, реакция Смита, 60 ”С
Ιν. Р,1НН2, М(ОАс)г, лиганд, ИаО'ви, диоксан, реакция Смита, 1 ч, 120* ν. К, ЮН, основание, реакция Смита,
На схемах 7-9 изображены такие химические реакции, в которых выработку карбамата, мочевины или амида можно выполнить с применением подходящей реакции в присутствии основания, например, основания третичного амина такого, как ТЕА, ОГЕА и т.п., в системе инертного растворителя.
- 85 010690
Как показано на схеме 7, уретан 19 можно получить путем реакции уретана с применением ΚсΟСΟгалида (в котором Ка описан выше, и галид представляет собой хлор, бром или иод, особенно полезным является хлор) в инертном растворителе с основанием или без него. Подходящие основания включают карбонат щелочного металла (такой как карбонат натрия, карбонат калия и т. п.), гидрокарбонат щелочного металла (такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.), щелочной гидроксид (такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.), третичный амин (такой как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин, Ν-метилморфолин и т.п.) или ароматический амин (такой как пиридин, имидазол, поли(4винилпиридин) и т.п.). Инертный растворитель включает растворители низших галогенуглеводородов (такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т.п.), эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан и т. п.), ароматические растворители (такие как бензол, толуол и т. п.), или полярные растворители (такие как Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п.). Температуры реакции изменяются в пределах от приблизительно -20 до 120°С, предпочтительно от приблизительно 0 до 100°С.
Схема 7
Как показано на схеме 8а, промежуточное соединение амин, полученный после кислотного снятия защитной группы с соединения 30 может быть превращен в амиды, представленные соединением 32. Карбаминат 20 сначала подвергают реакции с 4н. НС1 в диоксане или, в качестве альтернативы, ТРА в дихлорметане и дополнительно подвергают реакции с карбоновой кислотой (ΚΧΟ2Η, в котором, в соответствии с использованием в схеме 8а, Κ.,ι представляет собой Аг, или С1-6алкилен-Аг; Аг может быть замещенным или незамещенным и имеет то же значение, что описанное, в настоящей заявке) с дегидратирующим конденсирующим агентом в инертном растворителе с основанием или без него для обеспечения амида 23 настоящего изобретения. Дегидратирующий конденсирующий агент включает дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), 1,3-диизопропилкарбодиимид (О[С), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕИС-НС1), гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (РуВгоР), гексафторфосфат бензотриазолоилокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР), О-(7-азабензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (НАТИ) или 1-циклогексил-3-метилполистиролкарбодиимид.
Основание включает третичный амин (такой как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин и т.п.). Инертный растворитель включает растворители низших галогенуглеводородов (такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т.п.), эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п.), растворители нитрилы (такие, как ацетонитрил и т.п.), растворители амиды (Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид и т.п.) и их смеси. Необязательно, 1-гидроксибензотриазол (НОВТ), НОВТ-6карбоксаамидометилполистирол, или 1-гидрокси-7-азабензотриазол (НОАТ) можно использовать в качестве реагента. Температуры реакции изменяются в диапазоне от приблизительно -20 до 50 предпочтительно от приблизительно 0 до 40°С.
Схема 8
Вос
I. Н3О*. диоксан, И.МСООН или
I. НЭО+, диоксан II ТЕА, ТГФ КлСОгалид, 1,3 экв., 2 ч, комн.т-ра, ν2 й)
I. НзО , Диоксан II. ТЕА, ТГФ
Н^галид, 1,3 экв., 2 ч, комн.т-ра, N2 й) или КйСН0/ВН4·
- 86 010690
В качестве альтернативы, амиды 32 настоящего изобретения можно получить с помощью реакции амидирования с применением галоидангидрида (такого как КбСОС1) и основания в инертном растворителе (схема 8а). Основание включает карбонат щелочного металла (такой как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.), гидрокарбонат щелочного металла (такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.), щелочной гидроксид (такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.), третичный амин (такой как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин, Ν-метилморфолин и т.п.) или ароматический амин (такой как пиридин, имидазол, поли(4-винилпиридин) и т.п.). Инертный растворитель включает растворители низших галогенуглеводородов (такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т.п.), эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п.), растворители амиды (такие как Ν,Νдиметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид и т.п.), ароматические растворители (такие как бензол, толуол и т.п.) и их смеси. Температуры реакции изменяются в пределах от приблизительно -20 до 50°С, предпочтительно от приблизительно 0 до 40°С.
Также показанный на схеме 8 амид 32 можно подвергнуть реакции с восстановителем в инертном растворителе для обеспечения амина 33 настоящего изобретения. Восстановитель включает алюмогидриды щелочных металлов (такие как алюмогидрид лития и т.п.), боргидриды щелочных металлов (такие как боргидрид лития и т.п.), триалкоксиалюмогидриды щелочных металлов (такие как три-третбутоксиалюмогидрид лития и т.п.), диалкилалюмогидриды (такие как диизобутилалюмогидрид и т.п.), боран, диалкилбораны (такие как диизоамилборан и т.п.), триалкилборгидриды щелочных металлов (такие как триэтилборгидриды лития и т. п.). Инертный растворитель включает эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п.), ароматические растворители (такие как толуол и т.п.) и их смеси. Температуры реакции изменяются в пределах от приблизительно -78 до 200°С, например от приблизительно 50 до 120°С.
В качестве альтернативы амин 33 настоящего изобретения можно получить с помощью реакции восстановительного аминирования с применением промежуточного вторичного амина со снятой с помощью кислоты защитной группой с альдегидом (К6СНО) и восстановителя в инертном растворителе с кислотой или без нее. Восстановитель включает триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия, боран-пиридиновый комплекс и т.п. Инертный растворитель включает растворители низшие алкиловые спирты (такие как метанол, этанол и т. п.), растворители низшие галогенуглеводороды (такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т.п.), эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п.), ароматические растворители (такие как бензол, толуол и т.п.) и их смеси. Кислота включает неорганическую кислоту (такую как соляная кислота, серная кислота и т.п.) или органическую кислоту (такую как уксусная кислота и т.п.). Температуры реакции изменяются в пределах от приблизительно -20 до 120°С, предпочтительно от приблизительно 0 до 100°С. Кроме того, эта реакция может необязательно быть выполнена в условиях микроволнового облучения.
В альтернативном способе промежуточный аминный продукт 30 снятия защитной группы кислотой можно алкилировать непосредственно алкилирующим агентом таким, как К6-галид (в котором К6 представляет собой замещенный или незамещенный С1-6 алкил, или замещенный или незамещенный С1-6 алкил-Аг и галид представляет собой хлор-, бром- и иодзамещенное), в присутствии основания и в инертном растворителе для обеспечения амина 33. Основание включает карбонат щелочного металла (такой как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.), гидрид щелочного металла (такой как гидрид натрия, гидрид калия и т.п.), алкоксид щелочного металла (такой как трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия и т.п.); алкиллитий (такой как трет-бутиллитий, н-бутиллитий и т.п.). Инертные растворители включают эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан), ароматические растворители (такие как бензол, толуол и т.п.), растворители амиды (такие как Ν,Ν-диметилформамид и т.п.) и их смеси. Температуры реакции изменяются в пределах от приблизительно -20 до 120°С, предпочтительно от приблизительно 0 до 100°С.
Также на схеме 8 показано получение дополнительных соединений в соответствии с настоящим изобретением посредством алкилирования алкилгалидом азота мочевины, представленных в 32 (в котором галид представляет собой хлор-, бром- и иодзамещенное) в присутствии основания в инертном растворителе для обеспечения двузамещенной мочевины. Основание включает гидрид щелочного металла (такой как гидрид натрия, гидрид калия и т.п.), алкоксид щелочного металла (такой как трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия и т.п.); алкиллитий (такой как трет-бутиллитий, н-бутиллитий и т.п.). Инертные растворители включают эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан), ароматические растворители (такие как бензол, толуол и т.п.), растворители амиды (такие как Ν,Νдиметилформамид и т.п.) и их смеси. Температуры реакции изменяются в пределах от приблизительно -20 до 120°С, предпочтительно от приблизительно 0 до 100°С.
Кроме того, как показано на схеме 9а, мочевина 34 может быть получена путем снятия защитной группы с общего промежуточного соединения 30, что позволяет амину (то есть, Ό=ΝΗ) реагировать с различными изоцианатами (КХСО, в которых Ка имеет то же значение, что и описанное в настоящей заявке) в инертном растворителе с основанием или без него. Подходящие основания включают карбонат щелочного металла (такой как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.), гидрокарбонат щелочного метал
- 87 010690 ла (такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т. п.), щелочной гидроксид (такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.), третичный амин (такой, как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин, Ν-метилморфолин и т.п.) или ароматический амин (такой как пиридин, имидазол, и т.п.). Инертный растворитель включает растворители низших галогенуглеводородов (такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т.п.), эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п.) ароматические растворители (такие как бензол, толуол и т.п.), или полярные растворители (такие как Ν,Νдиметилформамид, диметилсульфоксид и т. п.). Температуры реакции изменяются в пределах от приблизительно -20 до 120°С, предпочтительно от приблизительно 0 до 100°С.
Схема 9 соинк.
Схема э«
I. Снятие защитной группы И. К.МСО, ТЕА, ТГФ
Кроме того, как показано на схеме 9Ь, тиомочевина 35 может быть получена путем снятия защитной группы с общего промежуточного соединения 30, что позволяет амину (то есть, ^=NΗ) реагировать с различными тиоизоцианатами (Κ,,Νί'8. в которых Ра имеет то же значение, что и описанное в настоящей заявке) в инертном растворителе с основанием или без него. Подходящие основания включают карбонат щелочного металла (такой как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.), гидрокарбонат щелочного металла (такой, как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.), щелочной гидроксид (такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.), третичный амин (такой как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин, Ν-метилморфолин и т.п.) или ароматический амин (такой как пиридин, имидазол и т.п.). Инертный растворитель включает растворители низших галогенуглеводородов (такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т.п.), эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п.) ароматические растворители (такие как бензол, толуол и т.п.), или полярные растворители (такие как Ν,Νдиметилформамид, диметилсульфоксид и т. п.). Температуры реакции изменяются в пределах от приблизительно -20 до 120°С, предпочтительно от приблизительно 0 до 100°С.
На схеме 10 показан синтез параалкилсульфонов (37), которые используются как элементарные звенья арила на схеме 4 настоящего изобретения, в которой Κι0-Κι3 имеют то же значение, что и описанное в настоящей заявке. Общие способы для получения данных сульфонов включают окисление сульфидов или сульфонилирование аренов с применением арилсульфонилгалидов, или арилсульфоновых кислот в присутствии катализатора сильной кислоты (см. для общей ссылки: 111с 0гдашс СйетМгу οί 8и1Гиг; 0ае 8., Еб.; Р1епит Ргекк: Νο\ν Уогк, 1977). Оптимальное преобразование в арен 37, необязательно 2,5двузамещенный, достигали тепловым способом, в котором На1 предпочтительно представляет собой иод, с применением 5 мол.% (Си0ТГ)2-РйН и 10 мол.% Ν,Ν'-диметилэтилендиамина в ДМСО способом \Уап§ и др. (см. для ссылки \Уап§ Ζ.; Ваккт ЕМ., 0гд. Ьей., 2002, 4, 25, 4423-4425). В некоторых вариантах воплощения, К10 и Κι3 независимо представляют собой Н, галоген, или С1-6алкил; как Иц, так и Κι2 представляют собой Н; На1 = Вг, I; и Ц1 = ОН или Ν^.
Схема 10
Можно использовать альтернативные стандартные способы органического синтеза для введения других заместителей в компонент Аг. В одном примере, в котором связующий атом представляет собой О = Ν, процедуру можно выполнить путем присоединения защитной группы к амино функциональной
- 88 010690 группе анилина с применением стандартных этапов присоединения и снятия защитной группы РтосС1 и ΟΒζΟΙ, известные специалисту в данной области техники (схема 11, в которой К10-Я13 имеют то же значение, что и описанное в настоящей заявке) и с последующим применением анилина со снятой защитной группой в последующих этапах таких, как изображенные на схеме 4. Нитрил 39, можно в качестве альтернативы преобразовать в амидины (см. таблицу соединений) с применением гидроксиламина НС1, с последующим восстановлением с применением цинка/уксусной кислоты. В некоторых вариантах воплощения изобретения К10 представляет собой галоген, и К13 представляет собой Н или галоген.
Схема 11
РгтюсС1, №НСОЭ О 'С, МеСЧ, комн.т-ра, 16 ч
I. алкилирование, КД во °С ч, и, МеОН, Най) [ 2
1И4Р0/С [50%НгО1 «,.-У
ОКа
I. МаНСОз, МеСЦ 0°С, бензилкарбонат, 3 ч
ННСЬх
ОН
На схеме синтеза 11.1 изображены некоторые из стратегий органического синтеза настоящего изобретения для получения, усовершенствованных ароматических элементарных звеньев, необходимые для применения в схеме 4 с, в которой К10-К13 предпочтительно представляют собой галоген, алкокси или короткий алкил. После включения в аналоги настоящего изобретения посредством методологии, отраженной в схеме 4с, с промежуточных соединений таких, как принадлежащие к типу 38.3, можно снять защитную группу путем применения подходящих силиловых агентов снятия защитной группы таких, как ТВАР или НР. Образующиеся концевые спирты можно необязательно дополнительно модифицировать (для ссылки, см. Т. Майш е! а1., Вюгд. Меб. СБет, 10, 2002, 3787).
Схема 11.1
з.сН1С(ои)оеи РДОЛоклигащ *”пы» Схема 4
Схема 11.2
Синтез варианта 3,5-оксадиазоло отражен на схеме 12. Катализируемая хлоридом цинка(П) реакция сочетания, амидоксима 44 с 4-гидроксипиперидином, 4б, полученного из СИВ!·, дала элементарное звено 47 после обработки кислотой, которое впоследствии использовали в последовательностях реакций, изображенных на схеме 3.
Схема 12
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения группа сульфонамида может быть введена в мета- или пара-положение Аг. Этого можно достичь посредством нескольких доступных многостадийных манипуляций синтеза, включая реакцию аммиака с сульфонилхлоридами (схема 13А),
- 89 010690 или в качестве альтернативы сульфонамиды можно получить с помощью реакции солей сульфиновой кислоты с источником электрофильного азота таким, как гидроксиламин-О-сульфоновая кислота или бис-(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилат. Предпочтительно 3-метокси-3-оксапропан-1-сульфинат может служить в качестве соединения-донора сульфината посредством простого алкилирования, и впоследствии его удаляют путем реакции бета-отщепления. Реакция получающегося сульфината с источником электрофильного азота обеспечивает аналог первичного сульфонамида настоящего изобретения. Такие промежуточные звенья могут быть необязательно дополнительно модифицированы в амиды такие, как представленные общей формулой 49. Ацилсульфонамиды этого типа можно получить путем реакции амидирования с применением галида или ангидрида (такого, как Р8СОС1 или (ИдСО)2О) и основания в инертном растворителе (схема 13С). Основание включает карбонат щелочного металла (такой как карбонат натрия, карбонат калия и т. п.), гидрокарбонат щелочного металла (такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.), щелочной гидроксид (такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.), третичный амин (такой как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин, Ν-метилморфолин и т.п.) или ароматический амин (такой как пиридин, имидазол, поли-(4-винилпиридин и т.п.)). Инертный растворитель включает растворители низших галогенуглеводородов (такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т.п.), эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п.), растворители амиды (такие как Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид и т.п.), ароматические растворители (бензол, толуол, пиридин и т. п.) и их смеси. Температуры реакции изменяются в пределах от приблизительно -20 до 50°С, предпочтительно от приблизительно 0 до 40°С.
Схема 13
В.1.1,231®. Г1а02ЗСНгСН2СООВ, ДМСО. комн.т-ра, й основание ДЛСО, мин, «аинл-ра
Ш. №1г5ОэН, ИаОАс, вода, коын.т^м 20 ч. С. НдСОХ, основание, ЦСМ № основание
Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно получить в соответствии с общими схемами синтеза, как описано в настоящей заявке, а также в соответствии с соответствующими опубликованными в литературе процедурами, которые используются специалистом в данной области. Типичные реактивы и процедуры для этих реакций в дальнейшем представлены в рабочих примерах. Присоединение и снятие защитных групп можно выполнять в соответствии с процедурами, общеизвестными в уровне техники (см., например, Сгсспс. Т.У. апй ХУиК Р.С.М., Рго1есйпд Сгоирк ίη Огдашс БупШекк, 3гй Еййюп. 1999 [У11еу]; включенную в настоящей заявке в качестве ссылочного материала в своей полноте).
Настоящее изобретение также охватывает диастереомеры, а также оптические изомеры, например смеси энантиомеров, включая рацемические смеси, а также отдельные энантиомеры и диастереомеры, которые возникают вследствие структурной асимметрии в определенных соединениях по формуле (I). Разделение отдельных изомеров или селективный синтез отдельных изомеров достигается путем применения различных способов, хорошо известных специалистам в данной области.
Настоящее изобретение также охватывает диастереомеры, а также оптические изомеры, например смеси энантиомеров, включая рацемические смеси, а также отдельные энантиомеры и диастереомеры, которые возникают вследствие структурной асимметрии в определенных соединениях по формуле: (I). Разделение отдельных изомеров или селективный синтез отдельных изомеров достигается путем применения различных способов, хорошо известных практикам в данной области.
Показания и способы профилактики и/или лечения
В дополнение к предшествующим раскрытым здесь предпочтительным применениям соединений в соответствии с настоящим изобретением, соединения в соответствии с настоящим изобретением полезны в лечении других заболеваний. Без ограничения, они включают следующие.
Наиболее существенными патологиями в диабете типа II являются нарушение выработки сигнала инсулина в тканях-мишенях (инсулиновую резистентность) и неспособность вырабатывающих инсулин клеток поджелудочной железы секретировать необходимый уровень инсулина в ответ на гипергликемический сигнал. Настоящие методы лечения последней включают применение ингибиторов чувствительного к АТФ калиевого канала β-клеток с тем, чтобы вызвать выпуск эндогенного резерва инсулина, или введение экзогенного инсулина. Ни один из этих методов не достигает точной корреляции уровней глюкозы крови и оба несут риск индуцирования гипогликемии. Вследствие данных причин существовал большой интерес в разработке фармацевтических препаратов, которые функционируют в действии, зависимом от глюкозы, то есть потенцирующих средств выработки сигнала глюкозы. Физиологические системы выработки сигнала, которые функционируют таким образом, подробно охарактеризованы и включают кишечные пептиды СБРЕ ОГР и РАСАР. Эти гормоны действуют посредством родственного рецептора, сопряженного с С-белком, стимулируя выработку цАМФ в панкреатических β-клетках. Уста
- 90 010690 новлено, что повышение уровня цАМФ не приводит к стимуляции высвобождения инсулина во время голодания или дообеденного состояния. Однако ряд биохимических мишеней сигналов цАМФ, включая чувствительный к АТФ калиевый канал, потенциал-чувствительные калиевые каналы и система экзоцитоза, модифицируются таким образом, что секреторный ответ инсулина на возникающий после приема пищи стимул глюкозы заметно усиливается. Таким образом, агонисты новых, аналогично функционирующих, ОРСК β-клеток, включая КИР3, также стимулировали бы высвобождение эндогенного инсулина и, следовательно, способствовали бы нормогликемии в диабете типа ΙΙ.
Также установлено, что повышенный уровень цАМФ, например в результате стимулирования СЬР1, вызывает пролиферацию β-клеток, ингибирует гибель β-клеток и таким образом увеличивает массу островков. Как ожидается, это положительное действие на массу β-клеток будет полезным как в диабете типа ΙΙ, в котором вырабатывается недостаточный уровень инсулина, так и в диабете типа Ι, в котором β-клетки разрушаются за счет неадекватного аутоиммунного ответа.
Некоторые ОРСК β-клеток, включая КИР3, также присутствуют в гипоталамусе, где они модулируют голод, сытость, уменьшение потребления пищи, регулирование или снижение веса и расход энергии. Следовательно, принимая во внимание их функцию в гипоталамической системы, агонисты или обратные агонисты этих рецепторов ослабляют состояние голода, вызывают сытость и поэтому влияют на вес.
Также известно, что нарушения обмена веществ отрицательно влияют на другие физиологические системы. Таким образом, часто происходит совместное развитие множества болезненных состояний (например, диабет типа Ι, диабет типа ΙΙ, неадекватная толерантность к глюкозе, инсулиновую резистентность, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия, ожирение или сердечно-сосудистое заболевание в синдроме X) или вторичных заболеваний, которые явным образом возникают вторично по отношению к диабету (например, заболевание почек, периферическая невропатия). Таким образом, ожидается, что эффективное лечение диабетического состояния будет, в свою очередь, полезным и в отношении таких взаимосвязанных болезненных состояний.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой гиперлипидемию, диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, идиопатический диабет типа 1 (тип 1Ь), латентный аутоиммунный диабет взрослых (ЬАОА), ранний диабет типа 2 (ΕΟΌ), юношеский атипичный диабет (ΥΟΑΌ), диабет зрелого возраста у молодых людей (ΜΟΌΥ), диабет, связанный с недоеданием, гестациозный диабет, ишемическую болезнь сердца, ишемический приступ, рестеноз после ангиопластики, заболевание периферических сосудов, перемежающуюся хромоту, инфаркт миокарда (например, некроз и апоптоз), дислипидемию, липемию, возникающую после приема пищи, состояния пониженной толерантности к глюкозе (ЮТ), состояния пониженного уровня глюкозы натощак, метаболический ацидоз, кетоз, артрит, ожирение, остеопороз, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, заболевание периферических артерий, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, катаракту, диабетическую нефропатию, гломерулосклероз, хроническую почечную недостаточность, диабетическую невропатию, метаболический синдром, синдром X, предменструальный синдром, коронарную болезнь сердца, стенокардию, тромбоз, атеросклероз, инфаркт миокарда, кратковременные ишемические приступы, приступ, сосудистый рестеноз, гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, инсулиновую резистентность, нарушенный метаболизм глюкозы, состояния пониженной толерантности к глюкозе, состояния пониженного уровня глюкозы натощак, ожирение, эректильную дисфункцию, нарушения кожи и соединительной ткани, изъязвление ступней и язвенный колит, эндотелиальную дисфункцию и нарушенную эластичность сосудов.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения связанного с метаболизмом нарушения у индивида, включающим введение индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой диабет типа Ι, диабет типа ΙΙ, неадекватную толерантность к глюкозе, инсулиновую резистентность, гипергликемию, гипергиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию или синдром X. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой диабет типа ΙΙ. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой гипергликемию. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой гиперлипидемию. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой гипертриглицеридемию. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой диабет типа Ι. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой дислипидемию. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой синдром X. В некоторых вариантах воплощения индивид представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах воплощения млекопитающее представляет собой человека.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам уменьшения потребления пищи инди
- 91 010690 видом, включающим введение индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения индивид представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах воплощения млекопитающее представляет собой человека.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам стимулирования сытости у индивида, включающим введение индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения индивид представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах воплощения млекопитающее представляет собой человека.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам регулирования или снижения накопления массы тела индивида, включающим введение индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтической композицией. В некоторых вариантах воплощения индивид представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах воплощения млекопитающее представляет собой человека.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к способам, в которых индекс массы тела человека составляет от приблизительно 18,5 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 25 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 30 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 35 до приблизительно 45.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам модуляции рецептора КИРЗ у индивида, включающим взаимодействие рецептора с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтической композицией. В некоторых вариантах воплощения данное соединение представляет собой агонист. В некоторых вариантах воплощения данное соединение представляет собой обратный агонист. В некоторых вариантах воплощения данное соединение представляет собой антагонист. В некоторых вариантах воплощения, модуляция рецептора КИРЗ является лечением связанного с метаболизмом нарушения и его осложнений. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой диабет типа I, диабет типа II, неадекватную толерантность к глюкозе, инсулиновую резистентность, гипергликемию, гипергиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию или синдром X. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой диабет типа II. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой гипергликемию. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой гиперлипидемию. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой гипертриглицеридемию. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой диабет типа I. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой дислипидемию. В некоторых вариантах воплощения связанное с метаболизмом нарушение представляет собой синдром X. В некоторых вариантах воплощения индивид представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах воплощения млекопитающее представляет собой человека.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения включают способ модуляции рецептора КИРЗ у индивида, содержащий взаимодействие рецептора с соединением по настоящему изобретению, в котором модуляция рецептора КИРЗ уменьшает потребление пищи индивидом. В некоторых вариантах воплощения индивид представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах воплощения млекопитающее представляет собой человека. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 18,5 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 25 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 30 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 35 до приблизительно 45.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения включают способ модуляции рецептора КИР3 у индивида, содержащий взаимодействие рецептора с соединением по настоящему изобретению, в котором модуляция рецептора КИР3 индуцирует сытость у индивида. В некоторых вариантах воплощения индивид представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах воплощения млекопитающее представляет собой человека. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 18,5 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 25 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 30 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 35 до приблизительно 45.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения включают способ модуляции рецептора КИР3 у индивида, содержащий взаимодействие рецептора с соединением по настоящему изобретению, в котором модуляция рецептора КИР3 управляет или уменьшает повышение веса индивида. В некоторых вариантах воплощения индивид представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах воплоще
- 92 010690 ния млекопитающее представляет собой человека. В некоторых варианта выплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 18,5 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 25 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 30 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 35 до приблизительно 45.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения, описанного в настоящей заявке, для получения медикамента для применения в лечении связанного с метаболизмом нарушения. В некоторых вариантах воплощения, связанное с метаболизмом нарушение представляет собой диабет типа II, неадекватную толерантность к глюкозе, инсулиновую резистентность, гипергликемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию или синдром X.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения, описанного в настоящей заявке, для получения медикамента для применения в уменьшении потребления пищи индивидом. В некоторых вариантах воплощения индивид представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах воплощения млекопитающее представляет собой человека. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 18,5 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 25 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 30 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 35 до приблизительно 45.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения, описанного в настоящей заявке, для получения медикамента для применения при стимулировании сытости у индивида. В некоторых вариантах воплощения индивид представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах воплощения млекопитающее представляет собой человека. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 18,5 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 25 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 30 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 35 до приблизительно 45.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения как описано в настоящей заявке, для получения медикамента для применения в регулировании или уменьшении накопления массы тела у индивида. В некоторых вариантах воплощения индивид представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах воплощения млекопитающее представляет собой человека. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 18,5 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 25 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 30 до приблизительно 45. В некоторых вариантах воплощения индекс массы тела человека составляет от приблизительно 35 до приблизительно 45.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединению, описанному в настоящей заявке, для применения в способе лечения тела человека или животного с помощью терапии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединению, описанному в настоящей заявке, для применения в способе лечения связанного с метаболизмом нарушения тела человека или животного с помощью терапии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединению, описанному в настоящей заявке, для применения в способе уменьшения потребления пищи в теле человека или животного с помощью терапии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединению, описанному в настоящей заявке, для применения в способе стимулирования сытости в теле человека или животного с помощью терапии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединению, описанному в настоящей заявке, для применения в способе регулирования или снижения накопления массы тела человека или животного с помощью терапии.
Фармацевтические композиции
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений по формуле (I) или по любой формуле, раскрытой в настоящей заявке, и один или более фармацевтически приемлемый носитель. Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по формуле (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения включают способ получения фармацевтической композиции, содержащего смешивание по меньшей мере одного соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения композиций, раскрытых в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемого носителя.
Композиции могут быть получены любым подходящим способом, обычно, путем равномерного
- 93 010690 смешивания активного соединения (соединений) с жидкостями или мелкоизмельченными твердыми носителями, или и с теми, и с другими в заданных соотношениях и, в случае необходимости, с последующим приданием получающейся смеси требуемой формы.
Обычные носители, такие как связующие вещества, наполнители, приемлемые увлажнители, смазывающие вещества таблеток, и агенты, вызывающие дизинтегранты можно использовать в составе таблеток и капсул для перорального введения. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме растворов, эмульсий, водных или масляных суспензий и сиропов. В качестве альтернативы, препараты для перорального введения могут быть в форме сухого порошка, который можно ресуспендировать в воде или другом подходящем жидком носителе перед использованием. К жидким препаратам могут быть добавлены дополнительные добавки, такие как агенты суспендирования или эмульгаторы, неводные носители (включая пищевые масла), консервирующие средства и вкусовые добавки и красители. Парентеральные лекарственные формы можно получить путем растворения соединения в соответствии с настоящим изобретением в подходящем жидком носителе и фильтрации, стерилизующей раствор перед заполнением и герметичным закрытием подходящего флакона или ампулы. Это лишь несколько примеров множества подходящих способов, известных в уровне техники для получения лекарственных форм.
Соединение по настоящему изобретению может быть разработано в фармацевтических композициях с применением методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, сверх указанных в настоящей заявке, известны в уровне техники; см., например, Иеш1пд!оп, ТНе 8с1епсе апб РгасЕсе οί РНагшаеу. 20111 Εάίίίοη, 2000, Ырршсой ^1Шат8 & (Εάίΐοτδ: беппаго, Α. И., е! а1.).
Несмотря на то что, возможно, для применения в профилактике или лечении соединение в соответствии с настоящим изобретением при альтернативном применении можно вводить в виде необработанного или чистого реагента, предпочтительно представлять соединение или активный ингредиент в виде фармацевтической композиции или композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель.
Таким образом, настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемую соль или производное с одним или более фармацевтически приемлемым носителем и/или профилактическим ингредиентом. Носитель (носители) должен быть приемлемым с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции и быть не слишком вредным для реципиента.
Фармацевтические композиции включают подходящие для перорального, ректального, нозального, местного (включая щечное и подъязычное), вагинального или парентеральнго (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения, или в форме, подходящей для введения путем ингаляции, инсуффляции или трансдермальный пластырь. Трансдермальные пластыри распределяют лекарственное средство с контролируемой скоростью, представляя поглощение лекарственного средства эффективным образом с минимальным разложением лекарственного средства. Как правило, трансдермальные пластыри содержат непроницаемый поддерживающий слой, чувствительный к единичному нажатию адгезив и удаляемый защитный слой с подкладкой для разъединения. Специалист в данной области может понять и оценить подходящие методики для получения требуемого эффективного трансдермального пластыря, в зависимости от потребностей специалиста.
Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением, наряду с обычным адъювантом, носителем или разбавителем можно поместить в форму фармацевтических композиций готовые лекарственные формы и в такой форме их можно использовать в виде твердых композиций таких, как таблетки или заполненные капсулы, или в виде жидкостей таких, как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, гели или капсулы, заполненные тем же, для перорального применения, в форме свеч для ректального введения; или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и готовые лекарственные формы могут содержать обычные ингредиенты в обычных соотношениях с дополнительными активными соединениями или компонентами, или без них, и такие готовые лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерного с предполагаемым используемым диапазоном ежедневной дозировки.
Для перорального введения, фармацевтическая композиция может быть, например, в форме таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно выполняют в готовой лекарственной форме, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примерами таких готовых лекарственных форм являются капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензия, с обычными добавками такими, как лактоза, маннитол, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими веществами такими, как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатины; с дезинтеграторами такими, как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или карбоксиметилцеллюлоза натрия; и со смазывающими веществами такими, как тальк или стеарат магния. Активный ингредиент можно также вводить путем инъекции в виде композиции, в которой, например, в качестве подходящего фармацевтически приемлемого носителя может использоваться солевой раствор, глюкоза или вода.
- 94 010690
Соединения в соответствии с настоящим изобретением или их сольваты или физиологически функциональное производное можно использовать в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, в частности, в качестве модуляторов рецептора КИР3. Термин активный ингредиент, определенный в контексте фармацевтической композиции, обозначает компонент фармацевтической композиции, который обеспечивает первичный фармакологический эффект, в противоположность неактивному ингредиенту, который в целом не приносил бы пользы с фармацевтической точки зрения.
Доза при использовании соединения в соответствии с настоящим изобретением может меняться в широких пределах и является общепринятым и известным для врачей, она должна определяться индивидуальными условиями в каждом отдельном случае. Например, она зависит от природы и тяжести лечимого заболевания, состояния пациента, используемого соединения или от того, лечат ли от состояния острого или хронического заболевания, или проводят профилактику, или от того, вводят ли другие активные соединения в дополнение к соединениям по настоящему изобретению. Примерные дозы настоящего изобретения включают без ограничений от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг, от 0,001 до приблизительно 500 мг, от 0,001 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 0,001 мг до 100 мг, от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 50 мг и от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 25 мг. Многократные дозы можно вводить в течение дня, особенно когда считают, что необходимы относительно большие количества, например 2, 3 или 4 дозы. В зависимости от индивида и от того, как считает правильным врач пациента или человек, наблюдающий за ним, может быть необходимым отклонение выше или ниже доз, описанных в настоящей заявке.
Количество активного ингредиента, или его активной соли или производного, требуемое для применения в лечении изменяется не только при выборе конкретной соли, но также и пути введения, природы состояния, от которого лечат, и возраста и состояния пациента и, в конечном счете, будет зависеть от выбора обслуживающего врача или врача-клинициста. В целом специалисту в данной области понятно, как экстраполировать данные ίη νίνο, полученные в модельной системе, обычно на модели животного, на другую, такую как человек. Как правило, модели животного включают без ограничений модели диабета у грызунов, описанные в примере 5, ниже (а также другие модели животных, известные в уровне техники такие, как описанные у Кее6 и 8спЬпег в П1аЬе!е8, ОЬекйу ап6 Ме1аЬо11§т, 1, 1999, 75-86). В некоторых обстоятельствах, данные экстраполяции могут просто быть основанными на весе модели животного по сравнению с другой, такой как млекопитающее, предпочтительно человек, однако чаще данные экстраполяции основаны не просто на весе, но предпочтительно включают различные факторы. Примерные факторы включают тип, возраст, вес, пол, диету и медицинское состояние пациента, серьезность заболевания, путь введения, фармакологические анализы, такие как активность, эффективность, фармакокинетический и токсикологический профили конкретного используемого соединения, используется ли система доставки лекарственного средства, лечится ли состояние острого или хронического заболевания или проводится профилактика, или вводят ли другие активные соединения в дополнение к соединениям по формуле (I) как часть сочетания лекарственных средств. Режим дозировки для лечения болезненного состояния соединениями и/или композициями этого изобретения выбирают в соответствии с различными факторами, как рассматривалось выше. Таким образом, фактический используемый режим дозировки может меняться в широких пределах и следовательно может отклоняться от предпочтительного режима дозировки, и специалисту в данной области очевидно, что можно протестировать дозировку и режим дозировки за пределами данных типичных диапазонов и, где является уместным, их можно использовать в способах в соответствии с настоящим изобретением.
Требуемая доза может быть удобным образом представлена в виде единичной дозы или в виде раздельных доз, которые вводят с подходящими интервалами, например, как две, три, четыре или больше частей дозы в сутки. Саму часть дозы можно дополнительно разделить, например, на множество дискретных свободно расположенных введений. Суточную дозу можно разделить, особенно когда вводят относительно большие количества, если считается уместным, на несколько, например 2, 3 или 4 частичных введения. Если является уместным, в зависимости от индивидуального поведения, может быть необходимым отклонение выше или ниже обозначенной суточной дозы.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в виде широкого спектра пероральных и парентеральных форм дозировки. Специалисту в данной области очевидно, что следующие формы дозировки могут содержать в качестве активного компонента, либо соединение в соответствии с настоящим изобретением или фармацевтически приемлемую соль соединения в соответствии с настоящим изобретением.
Для получения фармацевтических композиций из соединений в соответствии с настоящим изобретением, подходящий фармацевтически приемлемый носитель можно выбрать либо как твердое вещество, либо как жидкость, либо как смесь и того, и другого. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, свечи и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более вещество, которые также могут действовать в качестве разбавителей, вкусовых добавок, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связующие вещества, консервирующие средства, разрыхлители для таблеток или инкапсулирующее вещест
- 95 010690 во.
В порошках носитель представляет собой мелкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с мелкоизмельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешан с носителем, обладающим необходимой емкостью связывания в подходящих соотношениях и спрессован до требуемых формы и размера.
Порошки и таблетки могут содержать переменные процентные количества активного соединения. Репрезентативное количество активного соединения в порошке или таблетке может составлять от 0,5 до приблизительно 90%; однако специалисту известно, когда необходимы количества за пределами этого диапазона. Подходящими носителями для порошков и таблеток являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Подразумевается, что термин получение включает комбинирование активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающим капсулу, в которой активный компонент, с носителем или без него, окружен носителем, который, таким образом, объединен с ним. Таким же образом включены крахмальные капсулы и пастилки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и пастилки можно использовать в твердой форме, подходящей для перорального введения.
Для получения свеч низкоплавкий воск такой, как смесь глицеридов жирных кислот или масла какао и активного компонента диспергируют до однородного состояния, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем отливают в формы удобного размера, дают ей охладиться и, таким образом, затвердеть.
Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены пессариями, тампонами, кремами, гелями, пастами, пенани или спреями, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны как подходящие в уровне техники.
Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии, например, воду или растворы вода-пропиленгликоль. Например, жидкие препараты для парентеральной инъекции можно разрабатывать как растворы в водном растворе полиэтиленгликоля. Препараты для инъекции, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекции можно разрабатывать в соответствии с известным уровнем техники с применением подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекции может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекции в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых транспортных средств и растворителей, которые можно использовать, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используют стерильные фиксированные масла. С этой целью можно использовать любое мягкое фиксированное масло, включая синтетическое моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты такие, как олеиновая кислота, находят применение в получении композиций для инъекции.
Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением можно разрабатывать для парентерального введения (например, путем инъекции, например болюсное вливание или непрерывное вливание) и изготавливать в форме унифицированной дозы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, инфузий малого объема или емкостей для многократного приема с добавленным консервирующим средством. Фармацевтические композиции могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать агенты композиции такие, как агенты суспендирования, стабилизации и/или диспергирования. В качестве альтернативы активный ингредиент может находиться в порошковой форме, полученной путем асептического выделения стерильного твердого вещества или лиофилизации из раствора, для объединения с подходящим носителем, например стерильной водой без пирогенов, перед использованием.
Водные композиции, подходящие для перорального применения, можно получить путем растворения или суспендирования активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, вкусовых добавок, стабилизаторов и загустителей, если требуется.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно изготовить путем диспергирования мелкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом таким, как натуральные или синтетические каучуки, смолы, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза или другие известные суспендирующие агенты.
Также включены препараты в твердой форме, которые, как предполагается, незадолго до использования преобразуют препараты в жидкой форме для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты в дополнение к активному компоненту могут содержать красители, вкусовые добавки, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, дисперсанты, загустители, солюбилизирующие агенты и т. п.
Для местного введения в эпидермис соединения в соответствии с изобретением можно разрабатывать в виде мазей, кремов или лосьонов, или в виде трансдермального пластыря.
Мази и крема можно, например, получать на водной или масляной основе с добавлением подходящего загустителей и/или желатинирующих агентов. Лосьоны можно получать на водной или масляной
- 96 010690 основе, и, в целом, они также содержат один или более эмульгаторов, стабилизаторов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей.
Композиции, подходящие для местного введения через рот включают пастилки, содержащие активное вещество в основе с вкусовыми добавками, обычно в сахарозе и гуммиарабике или в трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе такой, как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость обычным способом, например с помощью капельницы, пипетки или спрея. Композиции можно получать в форме единичной или многократной дозы. В последнем случае (капельница или пипетка) пациент может выполнить это путем введения подходящего предварительно определенного объема раствора или суспензии. В случае спрея, это можно выполнить, например, с помощью дозирующего распыляющего насоса спрея.
Введение в дыхательные пути можно также выполнить посредством состава аэрозоля, в котором активный ингредиент обеспечивается в контейнере под давлением с подходящим сжатым газом. Если соединения формулы (I) или содержащие их фармацевтические композиции вводят как аэрозоли, например как носовые аэрозоли или путем ингаляции, это может быть выполнено, например, с применением спрея, распылителя, распылителя с насосом, аппарата для ингаляции, дозирующего ингалятора или ингалятора сухого порошка. Фармацевтические формы для введения соединений по формуле (I) в качестве аэрозоля можно получить с помощью процессов, известных специалисту в данной области. Например, для их получения растворы или дисперсии соединений по формуле (I) в воде, смесях вода/спирт или подходящих физиологических растворах можно использовать с применением общепринятых добавок, например бензилового спирта или других подходящих консервирующих средств, усилителей абсорбции для увеличения биологической доступности, солюбилизаторов, дисперсантов и других, и, если является уместным, общепринятый сжатый газ, например, включает углекислый газ, СЕС, такие как дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан; и т.п. Аэрозоль может также в удобной форме содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Доза лекарственного средства может регулироваться в соответствии с мерой дозирующего клапана.
В композициях, которые предполагается вводить через дыхательные пути, включая интраназальные композиции, соединение, в целом, обладает небольшим размером частиц, например, порядка 10 мкм или меньше. Такой размер частиц может быть получен способом, известным в уровне техники, например путем микронизации. Когда требуется, можно использовать композиции, модифицированные таким образом, чтобы обеспечить высвобождение активного ингредиента с задержкой.
В качестве альтернативы активные ингредиенты могут быть обеспечены в форме сухого порошка, например, смесь порошков соединения в подходящей основе порошка, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметил целлюлоза и поливинилпирролидон (РУР). Удобно, когда порошковый носитель образует гель в носовой полости. Состав порошка может быть представлен в форме унифицированной дозы например в капсулах или картриджах, например, желатиновых или блистерных упаковок, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора.
Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в форме унифицированной дозы. В такой форме препарат подразделен на унифицированные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Форма унифицированной дозы может представлять собой препарат в упаковке, упаковку, содержащую отдельные количества препарата, такую как упакованные таблетки, капсулы и порошки в флаконах или ампулах. Кроме того, форма унифицированной дозы может непосредственно представлять собой капсулу, таблетку, крахмальную капсулу или пастилку, или это может представлять собой подходящее количество любых из них в упакованной форме.
Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения являются предпочтительными композициями.
Соединения в соответствии с изобретением могут необязательно быть в виде фармацевтически приемлемых солей, включая фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Репрезентативные кислоты включают, без ограничения, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую, бромоводородную, соляную, изэтиновую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, сульфиновую, винную, щавелевую, р-толуолсульфоновую и т.п., такие как фармацевтически приемлемые соли, приведенные в 1оигиа1 о£ Рйагтасеи11са1 8с1еисе, 66,2 (1977); полностью включенном в настоящей заявке в качестве ссылочного материала.
Аддитивные соли кислот могут быть получены в качестве непосредственных продуктов синтеза композиции. В качестве альтернативы, свободное основание можно растворить в подходящем растворителе, содержащем подходящую кислоту, и выделить соль путем выпаривания растворителя или путем разделения соли и растворителя. Соединения этого изобретения могут образовать сольваты со стандартными низкомолекулярными растворителями с применением способов, известные специалисту в данной
- 97 010690 области.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть преобразованы в пролекарства. Термин пролекарства обозначает соединения, которые были модифицированы специфическими химическими группами, известными в уровне техники, и при введении индивиду эти группы претерпевают биотрансформацию с образованием исходного соединения. Таким образом, пролекарства можно рассматривать, как соединения в соответствии с настоящим изобретением, содержащие одну или более специализированную нетоксичную защитную группу, используемую временно для изменения или устранения свойства соединения. В одном общем аспекте подход пролекарства используется для облегчения пероральной абсорбции. Полное обсуждение представлено у Т. ШдисЫ анб V. 8!е11а, Рто-бтидк а§ Νονοί Оскусгу 8у5!ет5, νοί. 14 о£ 1ке А.С.8. 8утро§шт 8ег1е§; и в ВюгеуегыЫе Сатега ίη Эгид Όοδί^η, еб. Ебтеагб В. Воске, Атепсаи Рйагтасеи11са1 ΑδδοαιιΙίοη аиб Регдатоп Ргекк, 1987, обе тем самым полностью включены в качестве ссылочного материала.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения включают способ получения фармацевтической композиции для комбинированной терапии, содержащей смешивание по меньшей мере одного соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения композиции, раскрытых в настоящей заявке, по меньшей мере с одним известным фармацевтическим агентом, описанным в настоящей заявке и фармацевтически приемлемым носителем.
В некоторых вариантах воплощения фармацевтические агенты выбирают из группы, состоящей из ингибиторов белка секреции аполипопротеина-В/микросомального переноса триглицеридов (ароВ/МТР), агонистов МСВ-4, агонистов холецистокинина-А (ССК-А), ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (например, сибутрамина), симпатомиметических агентов, агонистов β3 адренергического рецептора, агонистов допамина (например, бромокриптина), аналогов рецептора меланоцит-стимулирующего гормона, антагонистов рецептора каннабиноидов 1 [например, 8В141716: Ν(пиперидин-1-ил)-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида], антагонистов меланинконцентрирующего гормона, лептонов (белок ОВ), аналогов лептина, агонистов рецептора лептина, антагонистов галанина, ингибиторов липазы (таких, как тетрагидролипстатин, то есть, орлистат), анорексигенных агентов (таких как агонист бомбезина), антагонистов нейропептида-Υ, тиромиметических агентов, дегидроэпиандростерона или его аналог, агонистов или антагонистов глюкокортикоидного рецептора, антагонистов рецептора орексина, антагонистов урокортинсвязывающего белка, агонистов рецептора глюкагон-подобного пептида 1, цилиарных нейтротрофических факторов (таких как Ахокше™), агути-связанных белков человека (АСВР), антагонистов рецептора грелина, антагонистов или обратных агонистов рецептора гистамина 3, агонистов рецептора нейромедина и, норадренергических анорексигенных агентов (например, фентермина, мазиндола и т.п.), препаратов для подавления аппетита (например, бупропиона) и т.п. В дополнительных вариантах воплощения, фармацевтический агент выбирают из группы, состоящей из орлистата, сибутрамина, бромокриптина, эфедрина, лептина и псевдоэфедрина.
В некоторых вариантах воплощения фармацевтические агенты выбирают из группы, состоящей из сульфонилмочевин, меглитинидов, бигуанидов, ингибиторов α-глюкозидазы, агонистов рецептора-γ, активируемого пролифераторами пероксисом (то есть, РРАВ-γ), инсулина, аналогов инсулина, ингибиторов НМС-СоА редуктазы, препаратов, понижающих уровень холестерина (например, фибратов, которые включают фенофибрат, безафибрат, гемфиброзил, клофибрат и т.п.; секвестрантов желчной кислоты, которые включают холестирамин, колестипол и т.п.; и никотиновой кислоты), антитромбоцитарных агентов (например, аспирина и антагонистов рецептора аденозиндифосфата, которые включают клопидогрел, тиклопидин и т.п.), ингибиторов ферментов, преобразующих ангиотензин, антагонистов рецептора ангиотензина ίί и адипонектина.
Отмечается, что при применении модуляторов рецептора ВиР3 в качестве активных ингредиентов в фармацевтической композиции, их предполагается использовать не только для людей, но также и для других млекопитающих, не являющихся человеком. Действительно, недавние успехи в области здравоохранения животных подтверждают, рассматривается применение активных веществ таких, как модуляторы рецептора ВИР3, для лечения ожирения у домашних животных (например, у кошек и собак), и модуляторов рецептора ВиР3 у других домашних животных, у которых заболевание или нарушение не очевидны (например, животных, потребляемых в пищу таких, как коровы, куры, рыба и т.д.). Специалисты в данной области легко поймут пользу таких соединений в таких условиях.
Комбинированная терапия - профилактика и лечение
В контексте настоящего изобретения соединение по формуле (ί) или его фармацевтическую композицию можно использовать для модуляции активности заболеваний, состояний и/или нарушений, опосредованных рецептором ВИР3, описанных в настоящей заявке. Примеры модуляции активности заболеваний опосредованных рецептором ВИР3, включают профилактику или лечение связанных с метаболизмом нарушений, таких как без ограничений, диабет типа ί, диабет типа ίί, неадекватная толерантность к глюкозе, инсулиновую резистентность, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия и синдром X. Другие примеры модуляции активности заболеваний, опо
- 98 010690 средованных рецептором КИР3, включают профилактику или лечение ожирения и/или избыточного веса путем уменьшения потребления пищи, индуцирования сытости (то есть, чувство сытости), регулирование накопления массы тела, снижение массы тела и/или воздействие на метаболизм такое, чтобы реципиент худел и/или поддерживал вес.
В то время как соединения в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в качестве единственного активного фармацевтического агента (то есть, проводить монотерапию), их также можно использовать в сочетании с другими фармацевтическими агентами (то есть, проводить комбинированную терапию) для лечения заболеваний/состояний/нарушений, описанных в настоящей заявке. Следовательно, другой аспект настоящего изобретения включает способы профилактики и/или лечения связанного с метаболизмом нарушения или связанного с весом нарушения такого, как ожирение, содержащие введение индивиду, нуждающемуся в профилактике и/или лечение, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, например, по формуле (I), в сочетании с одним или более дополнительными фармацевтическими агентами, описанными в настоящей заявке.
Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в сочетании с соединениями настоящего изобретения, включают агенты против ожирения такие, как ингибиторы белка секреции аполипопротеина-В/микросомального переноса триглицеридов (аро-В/МТР), агонисты МСК-4, агонисты холецистокинина-А (ССК-А), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (например, сибутрамин), симпатомиметические агенты, агонисты β3 адренергического рецептора, агонисты допамина (например, бромокриптин), аналоги рецептора меланоцит-стимулирующего гормона, антагонисты рецептора каннабиноидов 1 [например, 8К141716: N-(пиперидин-1-ил)-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид], антагонист меланин-концентрирующего гормона, лептоны (белок ОВ), аналоги лептина, агонисты рецептора лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липазы (такие, как тетрагидролипстатин, то есть орлистат), анорексигенные агенты (такие как агонист бомбезина), антагонисты нейропептида-Υ, тиромиметические агенты, дегидроэпиандростерон или его аналог, агонисты или антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты рецептора орексина, антагонисты урокортин-связывающего белка, агонисты рецептора глюкагон-подобного пептида 1, цилиарные нейтротрофические факторы (такие, как Ахокте™, поставляемый Кедепегоп Ркагтасеийсак, Шс., ТаггуΙολνη, ΝΥ апб РгосДег & СатЫе Сотрапу, Стаппай, ОН), агути-связанные белки человека (АСКР), антагонисты рецептора грелина, антагонисты или обратные агонисты рецептора гистамина 3, агонисты рецептора нейромедина и, норадренергические анорексигенные агенты (например, фентермин, мазиндол и т.п.), препараты для подавления аппетита (например, бупропион).
Другие агенты против ожирения, включая агенты, изложенные ниже, хорошо известны или очевидны в свете текущего раскрытия специалисту в данной области.
В некоторых вариантах воплощения, агенты против ожирения выбирают из группы, состоящей из орлистата, сибутрамина, бромокриптина, эфедрина, лептина и псевдоэфедрина. В дальнейшем варианте выполнения, соединения в соответствии с настоящим изобретением и комбинированные методы лечения назначают вместе с физической нагрузкой и/или осмысленной диетой.
Следует понимать, что объем комбинированной терапии соединений в соответствии с настоящим изобретением с другими агентами против ожирения, анорексигенными агентами, препаратами для подавления аппетита и связанными с ними агентами не ограничен приведенными выше, но, в принципе, включает любое сочетание с любым фармацевтическим агентом или фармацевтической композицией, полезной для лечения индивидов, страдающих от избыточного веса и ожирения.
Другие подходящие фармацевтические агенты, в дополнение к агентам против ожирения, которые можно использовать в сочетании с соединениями настоящего изобретения, включают агенты, полезные при лечении связанных с метаболизмом нарушений и/или сопутствующих заболеваний. Например, без ограничений, застойную сердечную недостаточность, диабет типа I, диабет типа II, неадекватную толерантность к глюкозе, инсулиновую резистентность, гипергликемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, синдром X, ретинопатию, нефропатию и невропатию. Профилактика или лечение одного или более заболеваний, приведенных в настоящей заявке, включают использование одного или более фармацевтических агентов, известных в уровне техники, принадлежащих, без ограничений, к следующим приведенным классам препаратов: сульфонилмочевины, меглитиниды, бигуаниды, ингибиторы α-глюкозидазы, агонисты рецептора-γ, активируемого пролифераторами пероксисом (то есть, РРАК-γ), инсулин, аналоги инсулина, ингибиторы НМС-СоА редуктазы, препараты, понижающие уровень холестерина (например, фибраты, которые включают фенофибрат, безафибрат, гемфиброзил, клофибрат и т.п.; секвестранты желчной кислоты, которые включают холестирамин, колестипол и т.п.; и никотиновая кислота), антитромбоцитарные агенты (например, аспирин и антагонисты рецептора аденозиндифосфата, которые включают: клопидогрел, тиклопидин и т.п.), ингибиторы ферментов, преобразующих ангиотензин, антагонисты рецептора ангиотензина II и адипонектин и т.п. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, соединение настоящего изобретения можно использовать в сочетании с фармацевтическим агентом или агентами, принадлежащими к одному или более классам препаратов, приведенных в настоящей заявке.
- 99 010690
Следует понимать, что объем комбинированной терапии соединений в соответствии с настоящим изобретением с другими фармацевтическими агентами не ограничен приведенными в настоящей заявке, выше или ниже, но, в принципе, включает любое сочетание с любым фармацевтическим агентом или фармацевтической композицией, полезной для профилактики или лечения заболеваний, состояний или нарушений, которые сопряжены с нарушениями, связанными с метаболизмом.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения включают способы профилактики или лечения заболевания, нарушения, состояния или его осложнения, описанные в настоящей заявке, содержащие введение индивиду, которому требуется такая профилактика или лечение терапевтически эффективного количества или дозы соединения в соответствии с настоящим изобретением в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из сульфонилмочевин, меглитинидов, бигуанидов, ингибиторов α-глюкозидазы, агонистов рецептора-γ, активируемого пролифераторами пероксисом (то есть, РРАК-γ), инсулина, аналогов инсулина, ингибиторов НМО-СоА редуктазы, препаратов, понижающих уровень холестерина (например, фибратов, которые включают фенофибрат, безафибрат, гемфиброзил, клофибрат и т.п.; секвестрантов желчной кислоты, которые включают холестирамин, колестипол и т.п.; и никотиновой кислоты), антитромбоцитарных агентов (например, аспирина и антагонистов рецептора аденозиндифосфата, которые включают клопидогрел, тиклопидин и т. п.), ингибиторов ферментов, преобразующих ангиотензин, антагонистов рецептора ангиотензина II и адипонектина. В некоторых вариантах воплощения, способы настоящего изобретения включают соединения в соответствии с настоящим изобретением, и фармацевтические агенты вводят по отдельности. В других вариантах воплощения, соединения в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические агенты вводят одновременно.
Подходящие фармацевтические агенты, которые могут использоваться в сочетании с соединениями настоящего изобретения, включают сульфонилмочевины. Сульфонилмочевины (8И) представляют собой препараты, которые вызывают секрецию инсулина из панкреатических β-клеток путем передачи сигналов секреции инсулина через рецепторы 8И в мембранах клетки. Примеры сульфонилмочевин включают глибурид, глипизид, глимепирид и другие сульфонилмочевины, известные в уровне техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в сочетании с соединениями настоящего изобретения, включают меглитиниды. Меглитиниды, которые являются производными бензойной кислоты, представляют новый класс средств, усиливающих секрецию инсулина. Эти агенты нацелены на возникающую после приема пищи гипергликемию и демонстрируют сопоставимую с сульфонилмочевинами эффективность в ослаблении НЬА1с. Примеры меглитинидов включают репаглинид, натеглинид и другие меглитиниды, известные в уровне техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в сочетании с соединениями настоящего изобретения, включают бигуаниды. Бигуаниды представляют класс препаратов, которые стимулируют анаэробный гликолиз, увеличивают чувствительность к инсулину в периферических тканях, препятствуют поглощению глюкозы в кишечнике, подавляют глюконеогенез в печени и препятствуют окислению жирных кислот. Примеры бигуанидов включают фенформин, метформин, буформин и бигуаниды, известные в уровне техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в сочетании с соединениями настоящего изобретения, включают ингибиторы α-глюкозидазы. Ингибиторы α-глюкозидазы избирательно ингибируют гидролизующие ферменты такие, как α-амилаза, мальтаза, α-декстриназа, сахараза и т.д. в поджелудочной железе и/или тонкой кишке. Обратимое ингибирование посредством ингибиторов α-глюкозидазы сдерживает, ослабляет или, иными словами, уменьшает уровень глюкозы в крови, путем замедления переваривания крахмала и сахара. Примеры ингибиторов α-глюкозидазы включают акарбозу, №(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин (родовое название; воглибоза), миглитол и ингибиторы глюкозидазы, известные в уровне техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в сочетании с соединениями настоящего изобретения, включают агонисты рецептора-γ, активируемого пролифераторами пероксисом (то есть, РРАК-γ). Агонисты рецептора-γ, активируемого пролифераторами пероксисом, представляют класс соединений, которые активизируют ядерный рецептор РРАК-γ и, следовательно, регулируют транскрипцию чувствительных к инсулину генов, участвующих в контролировании выработки, транспорта и расхода глюкозы. Агенты данного класса также способствуют регуляции метаболизма жирных кислот. Примеры агонистов РРАК-γ включают росиглитазон, пиоглитазон, тесаглитазар, нетоглитазон, 0^-409544, 0^-501516 и агонисты РРАК-γ, известные в уровне техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в сочетании с соединениями настоящего изобретения, включают ингибиторы НМО-СоА редуктазы. Ингибиторы НМО-СоА редуктазы представляет собой агенты, также называемые соединениями статинами, принадлежащими к классу препаратов, которые понижают уровень холестерина в крови путем ингибирования гидроксиметилглуталил СоА (НМО-СоА) редуктазы. НМО-СоА редуктаза представляет собой фермент, ограничивающий скорость биосинтеза холестерина. Статины понижают серологические концентрации ЛПНП, путем положительной регулируяции активности рецепторов ЛПНП, и они ответственны за выведение ЛПНП из
- 100 010690 крови. Некоторые иллюстративные примеры соединений статинов включают росувастатин, правастатин и его натриевую соль, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, росувастатин, питавастатин, суперстатин ВМ8, и ингибиторы ΗΜΟ-СоА редуктазы, известные в уровне техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в сочетании с соединениями настоящего изобретения, включают фибраты. Соединения фибраты принадлежат к классу препаратов, которые понижают уровень холестерина в крови за счет ингибированния синтеза и секреции триглицеридов в печени и активирования липопротеиновой липазы. Известно, что фибраты активируют рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом, и индуцируют экспрессию липопротеиновой липазы. Примеры соединений фибратов включают безафибрат, беклобрат, бинифибрат, циплофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофибриновая кислота, этофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, симфибрат, теофибрат и фибраты, известные в уровне техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в сочетании с соединениями настоящего изобретения, включают ингибиторы ферментов, преобразующих ангиотензин (АСЕ). Ингибиторы ферментов, преобразующих ангиотензин, принадлежат к классу препаратов, которые частично понижают уровень глюкозы в крови, а также понижают кровяное давление за счет ингибирования ферментов, преобразующих ангиотензин. Примеры ингибиторов ферментов, преобразующих ангиотензин, включают каптоприл, эналаприл, алацеприл, делаприл; рамиприл, лисиноприл, имидаприл, беназеприл, церонаприл, цилазаприл, эналаприлат, фосиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, спираприл, темокаприл, трандолаприл, и ингибиторы ферментов, преобразующих ангиотензин, известные в уровне техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в сочетании с соединениями настоящего изобретения, включают антагонисты рецептора ангиотензина II. Антагонисты рецептора ангиотензина II нанесены на рецептор ангиотензина II подтипа 1 (то есть, АТ1) и демонстрируют благоприятное действие при гипертензии. Примеры антагонистов рецептора ангиотензина II включают лозартан (и форма калиевой соли) и антагонисты рецептора ангиотензина II, известные в уровне техники.
Другие методы лечения одного или более заболеваний, приведенных в настоящей заявке, включают применение фармацевтических агентов, известных в уровне техники, принадлежащих к следующим классам приведенных препаратов, без ограничений: агонисты амилина (например, прамлинтид), средства, усиливающие секрецию инсулина (например, агонисты СБР-1; эксендин-4; инсулинотропин (ΝΝ2211)); ингибиторы дипептил пептидазы (например, ΝνΡ-ΌΡΡ-728), ингибиторы ацил СоА холестерин ацетилтрансферазы (например, эзетимиб, эфлюцимиб и подобные соединения), ингибиторы поглощения холестерина (например, эзетимиб, памаквазид и подобные соединения), ингибиторы белковпереносчиков сложных эфиров холестерина (например, СР-529414, ТГТ-705, СЕТ1-1, и подобные соединения), ингибиторы белка микросомального переноса триглицеридов (например, имплитапид и подобные соединения), модуляторы холестерина (например, ΝΟ-1886 и подобные соединения), модуляторы желчной кислоты (например, СТ103-279 и подобные соединения) и ингибиторы синтазы сквалена.
Ингибиторы синтеза сквалена принадлежат к классу препаратов, которые понижают уровень холестерина в крови путем ингибирования синтеза сквалена. Примеры ингибиторов синтеза сквалена включают (8)-а-[бис [(2,2-диметил-1 -оксопропокси)метокси] фосфинил]-3 -феноксибензолбутансульфоновую кислоту, монокалийную соль (ВМ8-188494) и ингибиторы синтеза сквалена, известные в уровне техники.
В соответствии с настоящим изобретением, можно использовать сочетание, полученное путем смешения соответствующих активных компонентов либо всех вместе, либо независимо с физиологически приемлемым носителем, инертным наполнителем, связующим веществом, разбавителем и т.д., как описано в настоящей заявке выше, и введения смеси или смесей либо перорально, либо не перорально в виде фармацевтической композиции. Когда соединение или смесь соединений формулы (I) вводят в качестве комбинированной терапии с другим активным соединением, терапевтические агенты можно получать в виде отдельных фармацевтических композиций, выполненных в одно или в разное время, или терапевтические агенты могут быть выполнены в виде отдельной композиции.
Другие варианты применения
Другая цель настоящего изобретения относится к радиоактивно меченым соединениям по формуле (I), которая была бы полезной не только в визуализации радиоактивных меток, но также и в пробах, как ίη νίΐΓΟ, так и ίη νίνο, для локализации и количественного определения рецептора КИРЗ в образцах ткани, включая ткани человека и для идентификации лигандов рецептора КИРЗ путем ингибирующего связывания радиоактивно меченого соединения. Дополнительной целью настоящего изобретения является разработка новых проб рецептора КИРЗ, которые содержат такие радиоактивно меченые соединения.
Настоящее изобретение охватывает меченые изотопами соединения по формуле (I) и любой ее подгруппе, такой как без ограничений, формулы ДаХк). Изотопически или радиоактивно мечеными являются соединения, идентичные соединениям, раскрытым в настоящей заявке, но с учетом того, что один или более атом замещен или замещены атомом, имеющим массу атома или массовое число, отличное от массы атома или массового числа, обычно обнаруживаемого в природе (то есть, встречающегося в природе). Подходящие радионуклиды, которые могут быть включены в соединения в соответствии с настоящим изобретением, включают без ограничений 2Н (также записываемый как И, что обозначает дей- 101 010690 о 1119 14 19 16 16 17 152 152 терий), Н (также записываемый как Т, что обозначает тритий), С, С, С, Ν, Ν, О, О, О, Р, 358, 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 1231, 1241, 1251 и 1311. Радионуклид, включенный короткоживущие радиоактив но меченые соединения, зависит от конкретного приложения данного радиоактивно меченого соединения. Например, для мечения рецептора КИР3 ίη νίΐΓΟ и проб конкуренции, соединения, которые включают Н, С, Вг, I, I или 8, в целом, являются наиболее полезными. Для приложений визуализации радиоактивных меток, в целом, наиболее полезными являются ПС, 18Р, 1251, 1231, 1241, 1311, 75Вг, 76Вг или 76Вг.
Следует понимать, что радиоактивно меченое или меченое соединение представляет собой соединение по формуле (I), которое включает по меньшей мере один радионуклид; в некоторых вариантах 3 14 125 35 82 воплощения радионуклид выбирают из группы, состоящей из Н, С, I, 8 и Вг.
Определенные меченые изотопами соединения в соответствии с настоящим изобретением полезны в пробах распределения в тканях соединения и/или субстрата. В некоторых вариантах воплощения в этих исследованиях полезны изотопы радионуклида 3Н и/или 14С. Дополнительно, замещение более тяжелыми изотопами такими, как дейтерий (то есть, 2Н) может предоставить определенные терапевтические преимущества, следующие из большей метаболической стабильности (например, увеличение периода полураспада ίη νίνο или уменьшение требуемой дозы), и следовательно, при некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. Меченые изотопами соединения в соответствии с настоящим изобретением, в целом, могут быть получены с помощью следующих процедур, аналогичных раскрытым в схемах выше и примерах ниже, путем замещения не меченого изотопом реактива реактивом, меченым изотопом. Другие полезные способы синтеза обсуждаются ниже. Кроме того, следует понимать, что все атомы, представленные в соединениях, в соответствии с настоящим изобретением могут представлять собой как обычно встречающийся изотоп таких атомов, так и более редкий радиоактивный изотоп или нерадиоактивный изотоп.
Способы синтеза для включения радиоактивных изотопов в органические соединения применимы к соединениям в соответствии с настоящим изобретением и известны в уровне техники. Эти способы синтеза, например, включения уровней активности трития в молекулы-мишени, следующие:
А. Каталитическое восстановление газообразным тритием - эта процедура обычно дает продукты с высокой удельной радиоактивностью и для нее необходимы галоидированные или ненасыщенные ис ходные вещества.
B. Восстановление боргидридом натрия [3Н] - эта процедура является достаточно недорогостоящей и для нее необходимы исходные вещества, содержащие восстанавливаемые функциональные группы такие, как альдегиды, кетоны, лактоны, сложные эфиры и т. п.
C. Восстановление алюмогидридом лития [3Н] - эта процедура обеспечивает продукты с почти теоретическими удельными радиоактивностями. Для нее также необходимы исходные вещества, содержащие восстанавливаемые функциональные группы такие, как альдегиды, кетоны, лактоны, сложные эфиры и т. п.
Ό. Мечение с помощью экспозиции в газообразном тритии - эта процедура подразумевает экспозицию исходных веществ, содержащих замещаемые протоны, в газообразном тритии в присутствии подхо дящего катализатора.
Е. Ν-метилирование с применением метилиодида [3Н] - эту процедуру обычно используют для получения (3Н) продуктов О-метила или Ν-метила, путем обработки подходящих исходных веществ с иодистым метилом с высокой удельной радиоактивностью (3Н). По существу, этот способ обеспечивает более высокую удельную радиоактивность, например, приблизительно 70-90 Ки/ммоль.
Способы синтеза для включения уровней активности 124 в молекулы -мишени включают:
A. Реакция Зандмайера и подобные реакции - эта процедура позволят преобразовать арильный или гетероарильный амин в соль диазония такую, как соль тетрафторбората, с последующим преобразованием в соединение, меченое 124 с применением №125Р Представленная процедура описана ΖΗη, Э.-С. и сотрудниками в 1. Огд. СЬет. 2002, 67, 943-948.
B. Орто 125иодирование фенолов - эта процедура обеспечивает включение 124 в орто-положении фенола как описано СоШег, Т. Ь. и сотрудниками в 1. ЬаЬе1е4 Сотрй КайюрЬагт. 1999, 42, 8264-8266.
C. Замещение арильного и гетероарильного бромида 124 - этот способ, по существу, представляет собой двухстадийный процесс. Первый этап представляет собой преобразование арильного или гетероарильного бромида в соответствующее промежуточное соединение триалкилолово, например, с применением реакции катализируемой Рй [то есть Р0_(РН3Р)4| или через арил или гетероариллитий, в присутствии триалкилгалида олова или гексаалкилдиолова [например, (СН3)38П8П(СН3)3]. Представленная процедура описана Ва8, Μ.-Ό. и сотрудниками в 1. ЬаЬе1е4 Сотрй КайюрЬагт. 2001, 44, 8280-8282.
Радиоактивно меченое соединение рецептора КИР3 по формуле (I) можно использовать в пробе скрининга для идентификации/оценивания соединения. В общих терминах, только что синтезированное или идентифицированное соединение (то есть, тестируемое соединение) можно оценить с точки зрения его способности понижать связывание радиоактивно меченого соединения по формуле (I) с рецептором КИР3. Таким образом способность испытательного соединения конкурировать с радиоактивно меченым соединением по формуле (I) за связывание с рецептором КИР3 непосредственно коррелирует с его срод
- 102 010690 ством к связыванию.
Меченые соединения в соответствии с настоящим изобретением связываются с рецептором КИР3. В одном варианте выполнения у меченого соединения ГС50 меньше, чем приблизительно 500 мкМ, в другом варианте выполнения, у меченого соединения Κ''50 меньше, чем приблизительно 100 мкМ, в еще одном варианте выполнения у меченого соединения Κ''50 меньше, чем приблизительно 10 мкМ, в еще одном варианте выполнения, у меченого соединения Κ''50 меньше, чем приблизительно 1 мкМ и в еще одном варианте выполнения у меченого ингибитора Κ''50 меньше, чем приблизительно 0,1 мкМ.
Другие применения раскрытых рецепторов и способов очевидны специалистам в данной области, в частности, на основании обзора, представленного в данном описании.
Следует понимать, что этапы способов настоящего изобретения не должны выполняться конкретное число раз или в конкретной последовательности. Дополнительные цели, преимущества и другие особенности данного изобретения будут очевидны специалистам в данной области при изучении следующих примеров, которые, как предполагается, являются иллюстративными и не ограничивающими.
Примеры
Примеры представлены для дополнительного пояснения изобретения, однако, без ограничения изобретения конкретными особенностями этих примеров.
Пример 1. 96-луночная проба мембраны циклической АМФ на КИР3.
Материалы:
1) Набор для пробы активации аденилциклазы в плашках Е1акйр1а1е от Регкш Е1тег - 96 лунок (8МР004В) и радиоактивный индикатор 125Σ (ΝΕΧ130), который поступает с комплектом. Следует хранить в холодильнике в коробке и не подвергать плашки Е1акйр1а1е воздействию света.
2) Фосфокреатин - 81дта Р-7936.
3) Креатин фосфокиназа - 8щта С-3755.
4) ГТФ - 81§та 6-8877.
5) АТФ - 81§та А-2383.
6) ШМХ - 81§та Σ-7018.
7) Нерек - 1М раствор в дистиллированной воде - 61Ьсо #15630080.
8) МдС12 - 81дта М-1028-1М раствор.
9) №1С1 - 81дта - 86546 - 5М раствор.
10) Набор для анализа белка ВгабГогб - Вюгаб #5000001.
11) Ргосйп 300 - 81дта #4-8126.
Буфер связывания - фильтруют через 45-микронный фильтр №1§епе и хранят в холодильнике. Все буферы и мембраны должны оставаться холодными (в ведре со льдом), в ходе выполнения пробы.
мМ Нерек, рН 7,4 мМ М§С12
100 мМ №1С1
2Х буфер восстановления (делают в буфере связывания):
мМ фосфокреатина (1,02 г/200 мл буфера связывания) единиц креатин фосфокиназы (4 мг/200 мл) мкМ ГТФ (доводят до 10,46 мг/мл в буфере связывания и добавляют 200 мкл/200 мл),
0,2 мМ АТФ (22,04 мг/200 мл)
100 мМ ШМХ (44,4 мг ШМХ, сначала растворенного в 1 мл 100% ДМСО с последующим добавлением всего количества до 200 мл буфера).
Буфер восстановления можно разделить на части по 40-45 мл (в стерильных 50 мл пробирках) и хранить в замороженном состоянии в течение 2 месяцев. Для оттаивания буфера восстановления пробирку просто помещают в мензурку с водой с комнатной температурой в день пробы.
А. Процедура пробы.
1) Пипетируют 50 мкл буфера регенерации во все 96 лунок с применением 8-канального пипеттора Ма1пх 1250.
2) Пипетируют 5 мкл ДМСО в колонки 1 и в колонки 11 и 12.
3) Пипетируют 50 мкл стандартов цАМФ в колонки 11 и 12 в данном формате: 50 пмоль на лунку для ряда А, 25 пмоль на лунку для ряда В, 12,5 пмоль на лунку для ряда С, 5 пмоль на лунку для ряда Ό, 2,5 пмоль на лунку для ряда Е, 1,25 пмоль на лунку для ряда Е, 0,5 пмоль на лунку для ряда 6 и 0 пмоль на лунку (только буфер) для ряда Н.
4) Пипетируют 5 мкл соединений из каждой лунки плашки разбавления соединений для Σ65ο, с применением следующей схемы разбавления:
Лунка Н: 400 гм соединения (конечная концентрация соединения в смеси реакции = 5/100х400мкМ=20мкМ).
Лунка 6: 1:10 разбавление лунки Н (то есть 5 мкл соединения из лунки Н+45 мкл 100% ДМСО) (конечная концентрация = 2 мкМ).
Лунка Е: 1:10 разбавление лунки 6 (конечная концентрация = 0,2 мкМ).
Лунка Е: 1:10 разбавление лунки Е (конечная концентрация = 0,02 мкМ).
- 103 010690
Лунка Ό: 1:10 разбавление лунки Е (конечная концентрация = 0,002 мкМ).
Лунка С: 1:10 разбавление лунки Ό (конечная концентрация = 0,0002 мкМ).
Лунка В: 1:10 разбавление лунки С (конечная концентрация = 0,00002 мкМ).
Лунка А: 1:10 разбавление лунки В (конечная концентрация = 0,000002 мкМ).
ГС50 или ЕС50 выполняют в трех повторах. Таким образом, можно сделать так, чтобы в одной плашке Р1азйр1а!е обрабатывались 3 соединения (то есть, колонки 2, 3 и 4 для соединения № 1, колонки 5, 6 и 7 для соединения № 2 и колонки 8, 9 и 10 для соединения № 3).
5) Добавляют 50 мкл мембран КИР3 во все лунки в колонках 2-10. До начала пробы, замороженные гранулы мембран как для КИР3, так и для СМV (клеток, трансфицированных плазмидой экспрессии, не содержащей последовательности КИР3), суспендировали в буфере связывания, обычно 1 мл буфера связывания на 1 плашку мембран. Мембраны хранят во льду все время, и для получения однородной суспензии мембраны используют ро1у!гоп (Вппктапп ро1у!гоп, модель #РТ-3100) (установка 6-7, в течение 15-20 с). Концентрацию белка определяют с помощью набора для анализа белка ВгабГогб с применением инструкций, данных в наборе, с применением стандарта, поставляемого с комплектом в качестве точки отсчета. Концентрацию белка в мембране устанавливают с помощью буфера связывания, так, чтобы 50 мкл мембран = 15 мкг белка (то есть 0,3 мг/мл белка).
6) В колонку 1, лунки А, В, С, и Ό добавляют 50 мкл мембран КИР3. В лунки Е, Р, С и Н добавляют 50 мкл мембран СМV, (в мембранах СМУ та же концентрация белка, что и в мембранах КИР3).
7) Культивируют 1 ч при комнатной температуре с перемешиванием на шейкере с вращающейся платформой. При перемешивании накрывают фольгой.
8) По истечении 1 ч добавляют (во все 96 лунки) 100 мкл радиоактивного индикатора 125! в буфере детекции, поставляемом с набором Р1азйр1а!е плюс ргосНп, составленном следующим образом: пипетируют на каждые 10 мл на каждую плашку Р1азйр1а!е: 100 мл буфера детекции+1 мл 1251+0,2 мл РгосНп (ргосНп помогает останавливать выработку цАМФ). В случае если имеется меньшее количество плашек, делают меньшее количество смеси буфера детекции.
9) Плашки взбалтывают на шейкере с вращающейся платформой в течение 2 ч, закрывая плашки свинцовым защитным покрытием.
10) Плашки герметично закрывают пластиковыми уплотняющими пленками, предоставляемыми с набором Р1азйр1а!е.
11) Проводят счет на плашках с применением счетчика ТШЬиХ 1450 М1сгоВе1а. Для определения используемого протокола см. крышку счетчика.
12) Данные анализируют в базе данных Агепа в соответствии с КИР3 без слияния, ГС50, ЕС50 для 96луночной пробы цАМФ мембраны, и количества и концентрации соединений должен вводить пользователь.
B. Критерии мембранной циклазы.
1) Сигнал по отношению к шуму:
Допустимое отношение сигнал-шум для КИР3 может изменяться от 4 до 6. Необработанные данные в счетах в минуту составляют приблизительно 1800-2500, для КИР3 и 3500-4500 для СМУ. Данные в счетах в минуту (или в конечном итоге, пмоль цАМФ на лунку) не могут выходить за пределы калибровочной кривой и не должны приближаться к калибровочной кривой лунки А (50 пмоль на лунку) и лунки Н (без цАМФ). В целом, количество пмоль цАМФ, выработанной рецептором КИР3, составляет приблизительно 11-13 пмоль на лунку (в случае 15 мкг на лунку белка), и для СМУ - в диапазоне между 2-3 пмоль на лунку (в случае 15 мкг на лунку белка).
2) Калибровочная кривая.
Наклон должен быть линейным, и величина ошибки для дубликатов должна быть очень малой. Контроль рецептора и СМУ не могут быть вне масштаба калибровочной кривой, как описано выше. Если контроль рецептора выходят за пределы верхней части калибровочной кривой, то есть 50 пмоль на лунку или выше, необходимо повторить эксперимент с применением меньшего количества белка. Однако такой случай не наблюдали с временно трансфицированными мембранами КИР3 (10 мкг ДНК на 15 см плашку, с применением 60 мкл липофектамина и получением мембран после 24 ч трансфекции.)
3) Кривая !С, или ЕС50 должны быть на уровне 100% (+ или -20%) контроля мембран КИР3 в верхней части, и должны снижаться до 0 (или до 20%) в нижней части. Стандартная ошибка тройных определений должна составлять + или -10%.
C. Стимуляция цАМФ в клетках НРТ-Т15.
НРТ-Т15 (АТСС СКЬ#1777) представляет собой иммортализированную линию клеток хомяка, вырабатывающих инсулин. Эти клетки экспрессируют КИР3 и поэтому их можно использовать для оценки способности лигандов КИР3 стимулировать или ингибировать накопление цАМФ через его эндогенно экспрессируемый рецептор. В этой пробе, клетки выращивают до 80% слияния и затем распределяют в Р1азйр1а!е с 96 лунками (50000 клеток на лунку) для детекции цАМФ с помощью Р1азйр1а!е пробы цАМФ (ΝΕΝ, Са!#8МР004). Коротко говоря, клетки помещают в лунки, покрытые антителом антицАМФ, которые содержат либо носитель, либо тестируемый лиганд (лиганды) в представляющей интерес концентрации, либо 1 мкМ форсколина. Последний представляет собой прямой активатор аденил
- 104 010690 циклазы и служит положительным контролем для стимуляции цАМФ в клетках ΗΙΤ-Τ15. Все условия проверяют в трех повторах. После инкубации в течение 1 ч для обеспечения стимуляции цАМФ, в каждую лунку добавляли смесь детекции, содержащую 125ПцАМФ и плашку инкубируют в течение еще 1 ч. Затем лунки аспирируют для удаления несвязанного 125ПцАМФ. Связанный 125ПцАМФ детектируют с применением счетчика ГСа11ас М1сгоВе1а. Количество цАМФ в каждом образце определяют путем сравнения с калибровочной кривой, полученной путем помещения известных концентрации цАМФ в некоторых лунках на плашке.
Некоторое число соединений, раскрытых в настоящей заявке, было подвергнуто скринингу с применением описанной выше пробы. Репрезентативные соединения и их соответствующие значения ЕС50 показаны в табл. 6 ниже:
Таблица 6
Соединение ки₽з (ес50) (мкм)
А1 0,020
АЗ 4 0,027
АЗ 5 0,059
Ό. Стимуляция секреции инсулина в клетках ШТ-Т15.
Известно, что стимуляция цАМФ в клетках ΗΓΤ-Τ15 вызывает увеличение секреции инсулина, когда концентрация глюкозы в питательных средах изменяется от 3 мМ до 15 мМ. Таким образом, лиганды КИР3 можно также протестировать на способность стимулировать зависимую от глюкозы секрецию инсулина (СБРЗ) в клетках ШТ-Т15. В этой пробе, 30000 клеток на лунку в плашке с 12 лунками культивируют в культуральных средах, содержащих 3 мМ глюкозы без сыворотки в течение 2 ч. Затем культуральные среды меняют; в лунки вносят культуральные среды, содержащие либо 15 мМ, либо 3 мМ глюкозы, и в обоих случаях питательные среды содержат либо носитель (ДМСО), либо лиганд КИР3 в представляющей интерес концентрации. В часть лунок вносят питательные среды, содержащие 1 мкМ форсколина в качестве положительного контроля. Все условия проверяют в трех повторах. Клетки культивируют в течение 30 мин, и количество инсулина, секретированного в питательные среды, определяют с помощью ЕЫ8А, с применением набора либо от Реши8и1а ЬаЬогаЮпек (Са!#ЕЫ§-7536), либо от Сгу51а1 СЕет Шс (Са!#90060).
Е. Стимуляция секреции инсулина в выделенных островках крысы.
Как и в случае с клетками ШТ-Т15, известно, что стимуляция цАМФ в выделенных островках крысы вызывает повышение секреции инсулина, при изменении концентрация глюкозы в питательных средах от 60 до 300 мг/дл. КИР3 представляет собой эндогенно экспрессируемый ОРСК в вырабатывающих инсулин клетках островков крысы. Таким образом, лиганды КИР3 можно также протестировать на способность стимулировать СШЗ в культурах островков крысы. Эту пробу выполняли следующим образом:
A. Выбирают 75-150 эквивалентов островков (ШЦ) для каждого условия пробы с применением препаровального микроскопа. Культивируют в течение ночи в питательной среде с низким содержанием глюкозы (необязательно).
B. Равномерно разделяют островки на тройные образцы 25-40 эквивалентов островков на образец. Переносят в стерилизованные фильтрацией через 40 мкм фильтр красителей клеток в лунках 6-луночной плашки с 5 мл среды пробы с буфером КгеЬк-Кшдеш (ККВ) с низким содержанием глюкозы (60 мг/дл).
C. Культивируют 30 мин (1 ч, если пропускают этап ночной культивации) при 37°С и 5% СО2. Сохраняют супернатанты, если требуется положительный контроль для ША.
Ό. Красители с островками переносят в новые лунки с 5 мл на лунку ККВ с низким содержанием глюкозы. Это вторая преинкубация и она служит для удаления остаточного или перенесенного инсулина из питательной среды. Культивируют 30 мин.
Е. Красители переносят в новые лунки (Ьоте 1) с 4 или 5 мл ККВ с низким содержанием глюкозы. Культивируют при 37°С в течение 30 мин. Собирают супернатанты в слабосвязывающие полипропиленовые пробирки, предварительно помеченные для идентификации, и хранят в холоде.
Е. Красители переносят в лунки с высоким содержанием глюкозы (300 мг/дл, что эквивалентно 16,7 мМ). Культивируют и собирают супернатанты как прежде. Островки споласкивают в красителях при низком содержании глюкозы для удаления остаточного инсулина. Если моющий раствор необходимо забрать для анализа, используют одну лунку для ополаскивания для каждого условия (то есть серии тройных повторов).
О. Красители переносят в конечные лунки со средой для анализа с низким содержанием глюкозы (Ьоте 2). Культивируют и собирают супернатанты как прежде.
Н. Оставляя холодными, супернатанты центрифугируют при 1800 об/мин в течение 5 мин при 4-8°С для удаления малых островков/частей островков, которые проходят через 40 мм сетку. Удаляют все кроме нижних 0,5-1 мл и распределяют в двух экземплярах в предварительно помеченных слабосвязывающих пробирках. Замораживают и хранят при <-20°С до тех пор как можно будет определить концентрации инсулина.
- 105 010690
I. Определение инсулина проводят, как описано выше или в Ьтсо ЬаЬк, как услугу, выполняемую на заказ с применением К1А инсулина крысы (Са1.#К1-13К).
Пример 2.
A. КТ-РСК анализ экспрессии КИР3 в тканях человека (фиг. 1А).
КТ-РСК применяли для определения распределения КИР3 в тканях. Олигонуклеотиды, используемые для РСК, имели следующие последовательности:
2С47: 5'-САТТОССОООСТОТООТТАОТОТС-3' (прямой праймер), (81Т) II) Ν0:3);
2С48: 5'-ООСАТАОАТОАОТОООТТОАОСАО-3' (обратный праймер), (81Т) ГО Ν0:4);
и в качестве матриц использовали панели кДНК множества тканей человека (МТС, С1оп1есй) (1 нг кДНК на каждую амплификацию РСК). Проанализировали двадцать две (22) ткани человека. РСК выполняли с применением Р1айпит РСК 8ирегМ1х (Ьйе Тесйпо1од1е5, Мс; следовали инструкциям производителя) в 50 мкл реакции в следующей последовательности: этап 1, 95°С в течение 4 мин; этап 2, 95°С в течение 1 мин; этап 3, 60°С в течение 30 с; этап 4, 72°С в течение 1 мин; и этап 5, 72°С в течение 7 мин. Этапы 2-4 повторяли 35 раз.
Получающиеся реакции РСК (15 мкл) загружали в 1,5% агарозный гель для анализа продуктов КТРСК, и специфический фрагмент ДНК с 466 парами оснований, представляющий КИР3, специфичным образом амплифицировали из кДНК панкреатического происхождения. Низкая экспрессия была также очевидна в подобластях мозга.
B. кДНК дот-блот анализ экспрессии КИР3 в тканях человека (фиг. 1В).
Результаты анализа КТ-РСК были дополнительно подтверждены в кДНК дот-блот анализе. В этой пробе, мембрану дот-блоттинга, содержащую кДНК из 50 человеческих тканей (С1оп1есй) гибридизировали с 32Р-радиоактивно меченым ДНК-зондом с последовательностями из КИР3 человека. Сигналы гибридизации отмечались в поджелудочной железе и эмбриональной печени, что говорит о том, что данные ткани экспрессируют КИР3. Значительной экспрессии в других проанализированных тканях не было обнаружено.
C. Анализ КИР3 с помощью КТ-РСК с выделенными островками Лангерганса поджелудочной железы человека (фиг. 1С).
Дополнительный анализ КИР3 с помощью КТ-РСК с выделенными островками Лангерганса поджелудочной железы человека показал устойчивую экспрессию КИР3 в клетках островков, но не в контрольных образцах.
Ό. Анализ экспрессии КИР3 с кДНК крысы с помощью КТ-РСК (фиг. ГО).
Экспрессию КИР3 дополнительно проанализировали с кДНК крысы с помощью методики КТ-РСК. кДНК ткани, используемые для этой пробы, были получены от С1оп1есй кроме таковых для гипоталамуса и островков, которые были получены на месте. Концентрации каждого образца кДНК нормализовали с помощью контрольного анализа КТ-РСК постоянно экспрессируемого гена ОЛКОН перед испытанием на экспрессию КИР3. Олигонуклеотиды, используемые для РСК, имели следующие последовательности:
КИР3 крысы (гКИР3) прямой: 5'-САТОООСССТОСАССТТСТТТО-3' (8ЕМ ГО Ν0:5);
обратный гКИР3: 5'-ОСТССООАТООСТОАТОАТАОТОА-3' (81Т) ГО Ν0:6).
РСК выполняли с применением Р1айпит РСК 8ирегМ1х (ЫГе Тесйпо1од1е5, Мс; следовали инструкциям производителя) в 50 мкл реакции в следующей последовательности: этап 1, 95°С в течение 4 мин; этап 2, 95°С в течение 1 мин; этап 3, 60°С в течение 30 с; этап 4, 72°С в течение 1 мин; и этап 5, 72°С в течение 7 мин. Этапы 2-4 повторяли 35 раз.
Получающиеся реакции РСК (15 мкл) загружали в 1,5% агарозный гель для анализа продуктов КТРСК, и специфический фрагмент ДНК с 547 парами оснований, представляющий КИР3 крысы, специфичным образом амплифицировали из кДНК панкреатического происхождения, демонстрируя профиль экспрессии, сходный с человеческим. Особенно примечательно, что устойчивая экспрессия была отмечена в выделенных островках и гипоталамусе.
Пример 3. Экспрессия белка КИР3, ограниченная линией β-клеток островков поджелудочной железы (фиг. 2).
A. Поликлональное антитело анти-КиР3, полученное с помощью кроликов (фиг. 2 А).
Кроликов иммунизировали антигенным пептидом с последовательностью, полученной из КИР3 крысы (ГКИР3). Последовательность пептида КОРЕКТКЕ8АΥΗIVТI8ΗРЕ^^О была на 100% идентична КИР3 мыши в соответствующей области. Цистеиновый остаток был включен на Ν-конце этого антигенного пептида, для облегчения поперечного связывания КЬН перед инъекцией кроликам. Получающиеся антисыворотки (анти-гКиР3) и соответствующие предиммунные сыворотки (рге-гКИР3) тестировали на иммуную реакционность к КИР3 мыши в пробах иммуноблоттинга (дорожки 1-4). В этой пробе, составной белок О8Т-КИР3 легко узнавался антисыворотками анти-гКиР3 (дорожка 4), но не предиммунными сыворотками (дорожка 2). Иммунореактивный сигнал можно было эффективно исключить, когда пробу иммуноблоттинга выполняли в присутствии избытка антигенного пептида (дорожка 6).
B. Экспрессия КИР3 в β-клетках, вырабатывающих инсулин островков поджелудочной железы (фиг. 2В).
- 106 010690
Поджелудочную железу крысы перфузировали 4% параформальдегидом (ΡЕΑ) в РВ8 и заливали заливочной средой ОСТ. Получали десятимикронные срезы, фиксировали на предметных стеклах и подвергли иммунному окрашиванию с помощью рге-гИИР3 (фиг. 2В, панель а) или антисыворотки антигИИР3 (фиг. 2В, панели с и е) с последующим вторичным окрашиванием, анти-кроличьим 1дС осла, коньюгированным с флюорохромом Су-3. Каждый срез также одновременно иммунизировали моноклональным антителом антиинсулин (8ап1а-Сги/, фиг. 2В, панели Ь и б) в первичном окрашивании с последующим вторичным окрашиванием, анти-мышиным 1дС осла, коньюгированным с Е1ТС, или с антителом антиглюкагоном козы (8ап1а-Сги/, фиг. 2В, панель Г) и антикозьим 1дС осла, коньюгированным с Е1ТС. Иммунофлуоресцентные сигналы исследовали под флуоресцентным микроскопом. Экспрессия ИИР3 была обнаружена в клетках, вырабатывающих инсулин (панели с и б), но не в клетках, вырабатывающих глюкагон (панели е и Г). Эти данные демонстрировали, что ИИР3 экспрессируется в β-клетках, но не в β-клетках островков поджелудочной железы крысы. Аналогичные результаты были получены, когда срезы поджелудочной железы мыши исследовали на экспрессию ИИР3.
Пример 4. Функциональные активности ИИР3 ίη νίίτο (фиг. 3).
Было установлено, что ИИР3 стимулирует продукцию цАМФ путем совместной трансфекции 293 клеток: (1) репортером СИЕ-люциферазы, в котором способность стимулировать выработку люциферазы светлячка зависит от повышения уровня цАМФ в клетках и (2) плазмидой экспрессии, кодирующей форму ИИР3 человека (фиг. 3А). Следует отметить, что клетки, совместно трансфицируемые плазмидой экспрессии, не содержащей последовательностей ИИР3 (СМУ на фиг. 3А) производят очень небольшую активность люциферазы, тогда как клетки, трансфицируемые плазмидой экспрессии, кодирующей ИИР3 (ИиР3 на фиг. 3А), имеют по меньшей мере 10-кратное увеличение активности люциферазы. Это указывает на то, что ИИР3 стимулирует продукцию цАМФ при введении в 293 клетки. Это свойство ИИР3 сохраняется от вида к виду, поскольку ИИР3 хомяка стимулирует активность люциферазы при введении в 293 клетки образом, аналогичным описанному для ИИР3 человека (фиг. 3В).
Установлено, что, когда уровень цАМФ повышается в клетках поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин, эти клетки демонстрируют увеличение способности секретировать инсулин, при повышении концентрации глюкозы. Для того чтобы проверить, может ли ИИР3 обеспечить увеличение зависимого от глюкозы высвобождения инсулина, использовали ретровирус, содержащий ИИР3 человека для образования клеток Ти6, которые экспрессируют высокие уровни ИИР3. Клетки Ти6 вырабатывают инсулин, но не экспрессируют значительных уровней ИИР3 и обычно не показывают увеличение высвобождения инсулина при увеличении уровня глюкозы, присутствующей в питательных средах. Как показано на фиг. 3С, клетки Ти6, трансдуцированные контрольным вирусом, который не содержит рецептора, сохраняют способность вырабатывать инсулин, но не демонстрируют увеличение секреции инсулина, когда концентрация глюкозы в питательных средах изменяется с 1 мМ до 16 мМ. В отличие от этого, клетки Ти6, трансдуцированные ретровирусом, содержащим ИИР3, демострируют значительную зависимую от глюкозы секрецию инсулина (фиг. 3С).
Пример 5. Ιη νίνο эффекты агонистов ИИР3 при гомеостазе глюкозы у крыс.
А. Пероральный тест на толерантность к глюкозе ЩСТТ) Самцов крыс 8ргадие ПаМеу, весящих приблизительно 200-250 г, не кормили в течение 15 ч и случайным образом разбили на группы (п=6) для получения агониста ИИР3 (соединения А78, А88 или А118) при 3, 10 или 30 мг/кг. Соединения вводили перорально через иглу искусственного питания (перорально, объем 3 мл/кг). В момент времени 0, уровни глюкозы в крови оценивали с применением глюкометра (ЕШе ХЬ, Вауег), и крысам вводили либо носитель (20% гидроксипропил-бета-циклодекстрин), либо тестируемое соединение. Через тридцать минут после введения тестируемого соединения снова определяли уровни глюкозы в крови и крысам перорально вводили дексторозу в дозе 2 г/кг. Затем измерения уровней глюкозы в крови проводили через 30, 60 и 120 мин после этого. На табл. 7 показано среднее процентное ингибирование отклонения от нормального уровня глюкозы для каждого тестируемого соединения, усредненное для шести животных в группе обработки. Эти результаты демонстрировали, что агонисты ИИР3, соединения А78, А88 и А118 понижали уровень глюкозы в крови после того, как нагрузки глюкозой.
Таблица 7. Среднее % ингибирование отклонения от нормального уровня глюкозы
Соединение % ингибирование отклонения от нормального уровня глюкозы, {доза, мг/кг)
А7 8 39%,(10)
А88 38%,(30)
А118 43%,(30)
Пример 6. Получение устойчивых линий Ти6/ИИР3.
Для получения клеток Ти6, которые экспрессируют высокий уровень ИИР3, получили ретровирус несущий кассету экспрессии для ИИР3. Коротко говоря, кодирующую последовательность ИИР3 клонировали в ретровирусный вектор рБХСХ2 (С1οηΐесй, Са!#6102-1). Затем амфотропную линию упаковы
- 107 010690 вающих клеток РТ-67 (С1оп1есй, Κ1060-Ό) трансфицировали либо исходным вектором ρΕ·ΝΟΧ2, либо рЕУСХ2/КиР3 с применением липофектамина и устойчивые линии формировали с применением рекомендаций, предоставленных поставщиком РТ-67. Супернатант, содержащий ретровирус, получили путем сбора сред от получаемых устойчивых линий в соответствии с предписаниями изготовителя. Затем клетки Ти6 в 10 см кювете заразили ретровирусом путем культивации в растворе 1 мл вирусного супернатанта на 9 мл среды, содержащей 40 мкг/мл полибрена в течение 24 ч. Затем среду заменили на среды, содержащие 300 мкг/мл 0418. Устойчивые к 0418 клоны в конечном счете получили на основе генной кассеты устойчивости к неомицину, присутствующей в векторе рк-НСХ2, что, таким образом, указывает на успешную интеграцию ретровируса в геном Ти6. Экспрессия КИР3 в Ти6/КИР3 0418-устойчивых колониях была подтверждена нозерн-блоттингом.
Пример 7. Секреция инсулина, устойчивые линии Ти6.
Для измерения секреции инсулина линиями вырабатывающих инсулин клеток грызуна клетки сначала культивировали в течение ночи в бессывороточных, дефицитных по глюкозе средах. Затем, следующим утром клетки поместили в те же среды, с добавлением на 1 мМ или 16 мМ глюкозы. После культивации в течение 4 ч, среды собрали и проанализировали на содержание инсулина с применением системы ферментного иммунологического анализа инсулина крысы (Е1А) (Атегайат Рйагтааа Вю!есй, Саΐ.#КΡN 2567). Обычно пробу выполняли с применением множественных разбавлений сред образцов для обеспечения попадания измерений образцов внутрь границ калибровочной кривой (получаемой с применением известных количеств инсулина), как рекомендовано изготовителем.
Пример 8. Проба связывания с рецептором.
В дополнение к способам, описанным в настоящей заявке, другим средством оценки тестируемого соединения является определение сродства связывания с рецептором КИР3. В целом, этот тип пробы требует радиоактивно меченого лиганда к рецептору КИР3. Без использования известных лигандов на рецептор КИР3 и радиоактивных меток, можно пометить радиоактивным изотопом соединения по формуле (I) и использовать в пробе для оценки сродства тестируемого соединения с рецептором КИР3.
Радиоактивно меченое соединение КИР3 по формуле (I) можно использовать в пробе скрининга, для идентификации/оценки соединения. В общих терминах, вновь синтезированное или идентифицированное соединение (то есть, тестируемое соединение) можно оценить на его способность понижать связывание радиоактивно меченого соединения по формуле (I) с рецептором КИР3. Соответственно, способность конкурировать с радиоактивно меченым соединением по формуле (I) или радиоактивно меченым лигандом КИР3 за связывание с рецептором КИР3 непосредственно коррелирует со сродством связывания тестируемого соединения с рецептором КИР3.
Протокол пробы для определения связывания с рецептором для КИР3.
A. Получение рецептора КИР3.
293 клетки (почка человека, АТСС), временно трансфицированные с помощью 10 мкг рецепторов КИР3 человека и 60 мкл липофектамина (на каждую 15 см чашку), выращивали в кювете в течение 24 ч (75% слияние) с изменением сред и удаляли 10 мл на чашку буфера Нере^-ЕЭТА (20 мМ Нере8+10 мМ ЕЭТА, рН 7,4). Затем клетки центрифугировали в центрифуге Весктап СоиЙег в течение 20 мин, 17000 об/мин (ротор 1А-25.50). Затем гранулу ресуспендировали в 20 мМ Нере8+1 мМ ЕЭТА, рН 7,4 и гомогенизировали 50 мл гомогенизатора Эонпсе и заново центрифугировали. После удаления супернатанта, гранулы хранили при -80°С, до использования в пробе связывания. При использовании в пробе, мембраны оттаивали на льду в течение 20 мин и затем добавили 10 мл буфера культивации (20 мМ Нере8, 1 мМ МдС12, 100 мМ №С1, рН 7,4). Затем мембраны встряхивали для ресуспендирования необработанной гранулы мембран и гомогенизировали гомогенизатором Вппктапп РТ-3100 Ро1у1гоп в течение 15 с при установке 6. Концентрацию мембранного белка определяли с применением белковой пробы ВКЕ Вга6£ог6.
B. Проба связывания.
Для полного связывания, полный объем 50 мкл правильным образом разбавленных мембран (разбавленные в буфере для пробы, содержащем 50 мМ Тгй НС1 (рН 7,4), 10 мМ МдС12 и 1мМ ЕЭТА; 5-50 мгк белка) добавляют в 96-луночные полипропиленовые плашки для микротитрования, с последующим добавлением 100 мкл буфера для пробы и 50 мкл радиоактивно меченого лиганда КИР3. Для неспецифичного связывания, добавляют 50 мкл буфера для пробы вместо 100 мкл и перед добавлением 50 мкл радиоактивно меченого лиганда добавляют дополнительные 50 мкл 10 мкМ холодного КИР3. Затем плашки инкубируют при комнатной температуре в течение 60-120 мин. Реакцию связывания завершают путем фильтрации плашек пробы через плашку фильтрации М1сгор1а!е Оетйех 0Р/С ИшПЙег с помощью сборщика 96-луночных плашек Вгап6е11, с последующей промывкой 50 мМ холодного Тгй НС1, рН 7,4, содержащего 0,9% №С1. Затем нижнюю часть плашки фильтрации герметично закрывают, в каждую лунку добавляют 50 мкл Орйрйаке 8ирегт1х, верхнюю часть плашек герметично закрывают и проводят счет на пластинах в сцинтилляционном счетчике Тп1их МюгоВе1а. Для изучения конкуренции соединении, вместо 100 мкл буфера для пробы, добавляют 100 мкл правильно разбавленного тестируемого соединения в подходящие лунки, с последующим добавлением 50 мкл радиоактивно меченого лиганда КИР3.
C. Вычисления.
- 108 010690
Тестируемые соединения первоначально анализируются при 1 и 0,1 мкМ и затем в диапазоне концентраций, выбранном таким образом, что средняя доза вызвала бы приблизительно 50% ингибирование связывания радиоактивно меченого лиганда РЬР3 (то есть, !С50). Специфичное связывание в отсутствии тестируемого соединения (Во) равняется разности общего связывания (Вт) и неспецифичного связывания (Ν8Β), и аналогично специфичное связывание (в присутствии тестируемого соединения) (В) равняется разности связывания смещения (Вс) неспецифичного связывания (Ν8Β). Κ''50 определяют из кривой отклика ингибирования, логит-логарифмического графика% В/Во по отношению к концентрации тестируемого соединения.
К1 рассчитывают из преобразования СНепд и РгиЧоГГ:
К1=[С5о/(1+[Ь]/Ко), где [Ь] представляет концентрацию радиоактивно меченого лиганда ВИР3, используемого в пробе, и «и представляет константу диссоциации радиоактивно меченого лиганда ВИР3, независимо определенную при тех же условиях связывания.
Химия: синтез соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Пример 9.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением и их синтез дополнительно проиллюстрированы следующими примерами. Следующие примеры представлены для дополнительного определения изобретения, однако, без ограничения изобретения деталями данных примеров. Соединения, описанные выше и ниже в настоящей заявке, названы в соответствии с С8 СНет Ога\у И11га, версия 7.0.1, Аи1о№т версия 2.2. В определенных примерах используют обычные названия, и следует понимать, что данные обычные названия были бы признаны специалистами в данной области.
Химия: спектры ядерного магнитного резонанса протонов (1Н ЯМР) регистрировали на Уапап Мегсигу Ух-400, оборудованном 4-ядерным автоматически переключаемым зондом и ζ-градиентом или на Вгикег Ауапсе-400, оборудованном (£иаб №.1с1еи5 РгоЬе) или ΒΒI (Вгоаб Вапб йуегае) и ζградиентом. Химические сдвиги даются в частях на миллион (ррт) с сигналом остаточного растворителя, используемым в качестве точки отсчета. Аббревиатуры ЯМР используются следующим образом: 8=синглет, б=дублет, 1=триплет. с.|=квартет. т=мультиплет, Ьг=широкий. Микроволновое облучение выполняли с применением синтезатора Етугк (Региона 1 СНетМгу). Тонкослойную хроматографию (ТЬС) выполняли на силикагеле 60 Е254 (Мегск), препаративную тонкослойную хроматографию (ргер ТЬС) выполняли на 1 мм плашках с силикагелем РК6Е 60 А (ЛУНаЦиап) и колоночную хроматографию выполняли в колонке с силикагелем с применением К1е8е1де1 60, 0,063-0,200 мм (Мегск). Выпаривание проводили в вакууме на вращательном выпаривателе ВисЫ. В ходе палладиевой фильтрации использовали целит 545®.
Спецификации ЬСМ8: 1) РС: НРЬС-насосы: ЬС-ЮАР УР, 8Ытабζи Ичс.; системный контроллер НРЬС: 8СЬ-10А УР, 8Ытабζи Ичс; УФ-Детектор: 8РЭ-10А УР, 8Ытабζи Ичс; Автосэмплер: СТС НТ8, РАБ, Ьеар 8с1еп(1Пс; Масс-спектрометр: АРI 150ЕХ с турбо источником ионного распылителя, АВ/МЭ8 8с1ех; Программное обеспечение: Лпа1у51 1.2. 2) Мас: НРЬС-насосы: ЬС-8А УР, 8Ытабζи Ичс; системный контроллер НРЬС: 8СЬ-10А УР, 8Ытабζи Ичс. УФ-Детектор: 8РП-10А УР, 8Ытабζи Пчс; Автосэмплер: 215 Ьк|шб Напб1ег, 61коп Ичс; Масс-спектрометр: АРI 150ЕХ с турбоисточником ионного распылителя, АВ/МЬ8 8с1ех Программное обеспечение: Макксйгот 1.5.2.
Пример 9.1. Получение трет-бутилового эфира 4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А1).
Трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (3,03 ммоль, 610 мг) и гидрид натрия (10,6 ммоль, 255 мг) растворяли в сухом ТГФ (20 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли (6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-(4-метансульфонилфенил)амин (3,03 ммоль, 1,0 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Ее ход отслеживали с помощью тонкослойной хроматографии и ЬСМ8. Гидрид натрия охлаждали в воде и требуемое соединение экстрагировали в этилацетат. Органические растворители выпаривали в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель 60; 30/70 ЕЮАс/гексаны) дала соединение А1 в виде твердого вещества желтого цвета (1,2 г, 68%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (м.д.): 10,10 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,79 (д, 2Н), 5,51 (гептет, 1Н), 3,58 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 1,84 (м, 4Н), 1,36 (с, 9Н). ЬСМ8 (Е8Т), т/ζ 494,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.2. Получение (4-метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4ил]амина (соединение А2).
Соединение А1 (1,42 ммоль, 700 мг) растворяли в коммерчески доступном 4М растворе НС1 в 1,4диоксане (25 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 1,0 ч. Удаление органических растворителей в вакууме дало соединение А2 в виде твердого вещества желтого цвета (580 мг, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ (м.д.): 8,29 (с, 1Н), 7,81 (квартет, 4Н), 5,56 (м, 1Н), 3,21 (м, 4Н), 3,00 (с, 3Н), 2,07 (м, 4Н). ЬСМ8 (Е8Т), т/ζ 394,1 (М+Н+, 100%).
Пример 9.3. Получение 1-{4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-3,3-диметилбутан-1-она (соединение А3).
- 109 010690
Соединение А2 (0,12 ммоль, 50 мг), 3,3-диметилбутирил хлорид (0,18 ммоль, 24 мг) и триэтиламин (0,63 ммоль, 88 л) растворяли в ОМЕ и подвергали микроволновому облучению при 80°С в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали в воде и экстрагировали этилацетатом. Удаление органических растворителей в вакууме дало соединение А3 в виде твердого вещества желтого цвета (46 мг, 78%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (м.д.): 9,98 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,77 (д, 2Н), 7,64 (д, 2Н), 5,44 (гептет, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,48 (м, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 2,11 (квартет, 2Н), 1,76 (м, 4Н), 0,85 (с, 9Н). ЬСМ8 (ЕМ), т/ζ 492,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.4. Получение (4-метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(1-тиофен-3-илметилпиперидин-4илокси)пиримидин-4-ил]-тиофен-3-илметиламина (соединение А4).
Соединение А2 (0,12 ммоль, 50 мг), 3-хлорметилтиофен (0,12 ммоль, 16 мг) и триэтиламин (0,63 ммоль, 88 мкл) растворяли в ОМЕ и подвергали микроволновому облучению при 80°С в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали в воде и экстрагировали этилацетатом. Очистка с помощью НРЬС дала соединение А4 в виде твердого вещества желтого цвета (24 мг, 34%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,35 (с, 1Н), 7,93 (м, 2Н), 7,79 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,08 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,84 (м, 1Н),
5,68 (м, 1Н), 4,08 (м, 4Н), 3,36 (м, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 2,86 (м, 2Н), 2,34 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н). ЬСМ8 (ЕМ), т/ζ 586,1 (М+Н+, 100%).
Пример 9.5. Получение (4-метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4илокси)пиримидин-4-ил]амина (соединение А5).
Соединение А2 (0,12 ммоль, 50 мг), 2-хлорметилпиридин (0,12 ммоль, 20 мг) и триэтиламин (0,63 ммоль, 88 мкл) растворяли в ОМЕ и подвергали микроволновому облучению при 80°С в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали в воде и экстрагировали этилацетатом. Удаление органического растворителя в вакууме дало чистое соединение А5 в виде твердого вещества желтого цвета (27 мг, 47%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (м.д.): 10,09 (с, 1Н), 8,51 (м, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 7,60 (т, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 2,72 (м, 2Н), 2,45 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н). ЬСМ8 (ЕМ), т/ζ 484,5 (М+Н+, 100%).
Пример 9.6. Получение (4-метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(1-пиридин-3-илметилпиперидин-4илокси)пиримидин-4-ил]амина (соединение А6).
Соединение А2 (0,12 ммоль, 50 мг), 3-хлорметилпиридин (0,12 ммоль, 20 мг) и триэтиламин (0,63 ммоль, 88 мкл) растворяли в ОМЕ и подвергали микроволновому облучению при 80°С в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали в воде и экстрагировали этилацетатом. Удаление органического растворителя в вакууме дало чистое соединение А6 в виде твердого вещества желтого цвета (39 мг, 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (м.д.): 10,09 (с, 1Н), 8,45 (м, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 7,65 (м, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 5,41 (гептет, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 2,65 (м, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н). ЬСМ8 (ЕМ), т/ζ 484,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.7. Получение {6-[1-(3,3-диметилбутил)пиперидин-4-илокси]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амина (соединение А7).
Соединение А2 (0,20 ммоль, 80 мг) и 3,3-диметилбутиральдегид (0,24 ммоль, 30 мкл) растворяли в метаноле (2 мл) и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем, добавляли боргидрид натрия (0,25 ммоль, 8,7 мг) и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали насыщенным раствором хлорида аммония (1 мл) с последующей экстракцией дихлорметаном. Удаление органического растворителя в вакууме и очистка с помощью ргер-ЬСМ8 дали соединение А7 в виде твердого вещества желтого цвета (12 мг, 13%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 10,17 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 5,71 (с широкий, 1Н), 3,51 (д, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,97 (м, 5Н), 2,38 (м, 2Н), 2,14 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 0,85 (с, 9Н). ЬСМ8 (ЕМ), т/ζ 478,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.8. Получение (4-метансульфонилфенил)-{6-[1-(3-метилбутил)пиперидин-4-илокси]-5нитропиримидин-4-ил}амина (соединение А8).
Соединение А2 (0,15 ммоль, 60 мг) и 3-метилбутиральдегид (0,15 ммоль, 13 мг) растворяли в метаноле (2 мл) и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем добавляли боргидрид натрия (0,18 ммоль, 6,3 мг) при 0°С. Реакция завершалась сразу при добавлении боргидрида натрия. Смесь охлаждали насыщенным раствором хлорида аммония (1 мл) с последующей экстракцией дихлорметаном. Удаление органического растворителя в вакууме и очистка с помощью НРЬС дали соединение А8 в виде твердого вещества желтого цвета (25 мг, 36%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 10,17 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 5,72 (с широкий, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 2,96 (м, 5Н), 2,40 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 1,60 (м, 3Н), 0,85 (д, 6Н). ЬСМ8 (ЕМ), т/ζ 464,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.9. Получение (4-метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-илокси)пиримидин-4-ил]амина (соединение А9).
Соединение А2 (0,13 ммоль, 50 мг) и 2-бромпиридин (0,53 ммоль, 53 мкл) растворяли в ОМЕ (1 мл) и триэтиламине (0,46 ммоль, 63 мкл). Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового облучения при 165°С в течение 40 мин. Смесь охлаждали в воде и экстрагировали этилацетатом. Удаление органического растворителя в вакууме и очистка с помощью ргер-ТЬС дали соединение А9 в виде твердого вещества желтого цвета (12 мг, 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 10,10 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н),
- 110 010690
8,13 (м, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,81 (д, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 6,55 (м, 1Н), 5,58 (гептет, 1Н), 3,78 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 2,02 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н). ЬСМ8 (Е8Ц, т/ζ 471,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.10. Получение этилового эфира 4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А10).
Соединение А2 (0,13 ммоль, 50 мг) и этилхлорформиат (0,13 ммоль, 13 мкл) растворяли в ΌΜΕ (1 мл) и триэтиламине (0,36 ммоль, 50 мкл). Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового облучения при 80°С в течение 4 мин. Смесь охлаждали в воде и экстрагировали этилацетатом. Удаление органического растворителя в вакууме дало соединение А10 в виде твердого вещества желтого цвета (50 мг, 89%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 9,97 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,77 (д, 2Н), 7,66 (д, 2Н), 5,41 (гептет, 1Н), 3,96 (кв, 2Н), 3,47 (м, 4Н), 2,88 (с, 3Н), 1,72 (м, 4Н), 1,08 (т, 3Н). ЬСМ8 (Е8Ц, т/ζ 466,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.11. Получение 1-{4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси] пиперидин-1-ил}-3,3-диметилбутан-2-она (соединение А11).
Соединение А2 (0,12 ммоль, 50 мг) и 1-бром-3,3-диметилбутан-2-он (0,12 ммоль, 16 мкл) растворяли в ΌΜΕ (1 мл) и триэтиламине (0,36 ммоль, 50 мкл). Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового облучения при 80°С в течение 4 мин. Смесь охлаждали в воде и экстрагировали этилацетатом. Удаление органического растворителя в вакууме и очистка с помощью НРЬС дали соединение А11 в виде твердого вещества желтого цвета (15 мг, 25%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 10,11 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 5,49 (с широкий, 1Н), 3,53 (с широкий, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 2,78 (м, 4Н), 2,18 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,20 (с, 9Н). ЬСМ8 (Ε8Σ), т/ζ 492,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.12. Получение {6-[1-(2-этоксиэтил)пиперидин-4-илокси]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амина (соединение А12).
Соединение А2 (0,13 ммоль, 50 мг) и 1-бром-2-этоксиэтан (0,65 ммоль, 99 мг) растворяли в ОМЕ (1 мл) и триэтиламине (0,91 ммоль, 127 мкл). Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового облучения при 80°С в течение 20 мин. Смесь охлаждали в воде и экстрагировали этилацетатом. Удаление органического растворителя в вакууме и очистка с помощью ргер-ТЬС дали соединение А12 в виде твердого вещества желтого цвета (20 мг, 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 10,06 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,84 (д, 2Н), 7,74 (д, 2Н), 5,39 (с широкий, 1Н), 3,53 (м, 2Н), 3,39 (кв, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 2,77 (м, 2Н), 2,65 (м, 3Н), 2,04 (м, 2Н), 1,92 (м, 3Н), 1,09 (т 3Н). ЬСМ8 (Ε8Σ), т/ζ 466,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.13. Получение трет-бутилового эфира 4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илоксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А13).
Трет-бутиловый эфир 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 ммоль, 226 мг) и гидрид натрия (1,0 ммоль, 25 мг) растворяли в диметилацетамиде (1,0 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли (6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-(4-метансульфонилфенил)амин (0,21 ммоль, 70 мг). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 20 мин и ход реакции отслеживали с помощью тонкослойной хроматографии и ЬСМ8. Гидрид натрия охлаждали в воде и требуемое соединение экстрагировали в этилацетат. Органические растворители выпаривали в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель 60; 40/60 Е1ОАс/гексаны) дала соединение А13 в виде твердого вещества желтого цвета (10 мг, 10%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 10,21 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н), 4,39 (д, 2Н), 4,17 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 2,76 (м, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 1,59 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,30 (м, 2Н). ЬСМ8 (Е8Ц, т/ζ 408,2 (М+Н+, 100%).
Пример 9.14. Получение трет-бутилового эфира 4-{2-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4-илокси]этил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А14).
Трет-бутиловый эфир 4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 ммоль, 230 мкл) и гидрид натрия (1,0 ммоль, 26 мг) растворяли в диметилацетамиде (1,0 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре.
Затем добавляли (6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-(4-метансульфонилфенил)амин (0,21 ммоль, 70 мг). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 20 мин. Ее ход отслеживали с помощью тонкослойной хроматографии и ЬСМ8. Гидрид натрия охлаждали в воде и требуемое соединение экстрагировали в этилацетат. Органические растворители выпаривали в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель 60; 40/60 Е‘оАс/гексаны) дала соединение А14 в виде маслянистой жидкости желтого цвета (90 мг, 82%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 10,26 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н), 4,51 (т, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 2,72 (м, 2Н), 1,76 (м, 1Н), 1,55 (кв, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,15 (м, 2Н). ЬСМ8 (Ε8Σ), т/ζ 422,2 (М+Н+, 100%).
Пример 9.15. Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты (соединение А15).
Трет-бутиловый эфир 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (1,0 ммоль, 197 мг) и гидрид натрия (1,0 ммоль, 26 мг) растворяли в ТГФ (1,5 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли (6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-(4-метансульфонилфенил)амин (0,21 ммоль, 70 мг). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Ее ход отслеживали с помощью тонкослойной хроматографии и ЬСМ8. Гидрид натрия охлаждали в воде и требуемое соединение
- 111 010690 экстрагировали в этилацетат. Органические растворители выпаривали в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель б0; 50/50 Е!ОАс/гексаны) дала соединение А15 в виде маслянистой жидкости желтого цвета (б0 мг, б0%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (м.д.): 10,18 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 5,78 (м, 2Н), 5,78 (м, 1Н), 4,4б (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 2,2б (м, 2Н), 1,б3 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н). ЬСМ8 (ЕЗЦ, т/ζ 480,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.1б. Получение трет-бутилового эфира 3-[б-(4-метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4-илоксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (соединение А1б).
Трет-бутиловый эфир 3-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,б5 ммоль, 131 мг) и гидрид натрия (1,3 ммоль, 31 мг) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (1,5 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли (б-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-(4метансульфонилфенил)амин (0,2б ммоль, 84 мг). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин. Ее ход отслеживали с помощью тонкослойной хроматографии и ЬСМ8. Гидрид натрия охлаждали в воде и требуемое соединение экстрагировали в этилацетат. Органические растворители выпаривали в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель б0; 50/50 Е!оАс/гексаны) дала соединение А1б в виде твердого вещества желтого цвета (9б мг, 54%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 10,21 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н),
7,97 (д, 2Н), 7,8б (д, 2Н), 4,52 (м, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 2,75 (м, 1Н), 1,84 (м, 2Н), 1,б5 (м, 2Н), 1,4б (с, 9Н). ЬСМ8 (Ε8Σ), т/ζ 394,1 (М+Н+, 100%).
Пример 9.17. Получение трет-бутилового эфира 3-[б-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илоксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (соединение А17).
Трет-бутиловый эфир (8)-3-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,б5 ммоль, 131 мг) и гидрид натрия (1,3 ммоль, 31 мг) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (1,5 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли (б-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-(4-метансульфонилфенил)амин (0,2б ммоль, 84 мг). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин. Ее ход отслеживали с помощью тонкослойной хроматографии и ЬСМ8. Гидрид натрия охлаждали в воде и требуемое соединение экстрагировали в этилацетат. Органические растворители выпаривали в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель б0; 50/50 Е!оАс/гексаны) дала соединение А17 в виде твердого вещества желтого цвета (2б мг, 15%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (м.д.): 10,22 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н), 4,52 (м, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 2,75 (м, 1Н), 1,97 (м, 2Н), 1,б7 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н). ЬСМ8 (Ε8Σ), т/ζ 394,1 (М+Н+, 100%).
Пример 9.18. Получение трет-бутилового эфира 4-[5-циано-б-(б-метилсульфанилпиридин-3иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А18).
К раствору трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (304 мг, 1,51 ммоль) в ЭМЕ добавляли гидрид натрия (3б мг, 1,51 ммоль) и получающуюся смесь оставили перемешиаться при комнатной температуре. По истечении 30 мин добавляли 4-хлор-б-(б-метилсульфанилпиридин3-иламино)пиримидин-5-карбонитрил и получающуюся смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Обрабатывали этилацетатом, бикарбонатом натрия, сушили сульфатом магния и выпаривали для обеспечения твердого вещества белого цвета в виде соединения А18 (80,0 мг, 59,8%). 1Н ЯМР (400 МГц ДМСО-бб) δ (м.д.): 9,90 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,40 (с, 1Н, пиримидин), 7,78 (м, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 5,75 (с, 3Н), 5,35 (м, 1Н), 3,58 (м, 2Н), 3,27 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,б3 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), ЬСМ8 (ЕЗЦ для С21Н2бСШбО8: т/ζ
443,4 (М + Н+, 100%).
Промежуточное соединение 4-хлор-б-(б-метилсульфанилпиридин-3-иламино)пиримидин-5-карбонитрил получали следующим образом.
A. 4,б-Дихлорпиримидин-5-карбальдегид.
Оксихлорид фосфора (200 мл, 2184,8 ммоль) добавляли по каплям (через дополнительную воронку) в охлажденный до 0°С ЭМЕ. По истечении 1 ч, 4,б дигидроксипиримидин (50,0 г, 44б,1 ммоль) добавляли и смесь оставляли нагреться до комнатной температуры. Получающуюся гетерогенную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток наливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью СНС13/Е!2О, промывали бикарбонатом натрия и концентрировали в глубоком вакууме. Конечный продукт очищали с помощью силикагелевой заглушки с применением СН2С12 для обеспечения твердого вещества желтого цвета (54,0 г), 1Н ЯМР (400 МГц СОС13) δ (м.д.): 10,3 (с, 1Н, альдегид), 8,7 (с, 1Н, пиримидин).
B. 4,б-Дихлорпиримидин-5-карбонитрил.
4,б-Дихлорпиримидин-5-карбальдегид (15,0 г, 84,75 ммоль, 1,0 эквивалент) растворяли в этилацетате (150 мл), смешивали с гидрохлоридом гидроксиламина в воде (30 мл) и добавляли ацетат натрия. Реакцию оставляли при комнатной температуре на 1,5 ч. Обрабатывали этилацетатом, бикарбонатом натрия, сушили сульфатом магния, выпаривали во вращательном выпаривателе, сушили и подвергали воздействию глубокого вакуума для обеспечения твердого вещества белого цвета (14,593 г). Данное твердое вещество белого цвета (промежуточное соединение иминогидрокси) добавляли к тионил хлориду (100 мл) при 0°С при перемешивании и оставляли нагреться до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали во льду (500 г) и осажденную часть отфильтровывали, промывали холодной водой и сушили в глубоком вакууме для обеспечения твердого вещества белого цвета в качестве продук
- 112 010690 та (10,739 г, 72,8%). !Н ЯМР (400 МГц С1)С1;) δ (м.д.): 8,95 (с, 1Н, пиримидин).
С. 4-Хлор-6-(6-метилсульфанилпиридин-3-иламино)пиримидин-5-карбонитрил.
6-Метилсульфанилпиридин-З-иламин (500,0 мг, 3,57 ммоль, 1,0 эквивалент) в ΌΜΕ (1 мл) добавляли по каплям к суспензии 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонитрила (616,9 мг, 3,57 ммоль, 1,0 эквивалент), карбоната калия (542,1 мг, 3,92 ммоль, 1,1 эквивалент) при 0°С при перемешивании. Реакцию оставляли протекать при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Продукт кристаллизовали с применением этилацетата, гексана получая твердое вещество желтого цвета в качестве продукта (650,00 мг, 65,62%). ЬСМ8 (ΕδΣ) для ΧΗ8ΟΝ58: т/ζ 278,0 (М+Н+, 100%).
Пример 9.19. Получение трет-бутилового эфира 4-[5-циано-6-(6-метансульфонилпиридин-3иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А19).
К раствору соединения А18 (52,0 мг, 0,11 ммоль) в 0Η2Ο2 (5 мл) добавляли тСРВА (101,5 мг, 0,59 ммоль) и получающуюся смесь нагревали с обратным холодильником. По истечении 30 мин, смесь обрабатывали водой (основные условия с применением гидроксида аммония, рН=10), дихлорметаном и бикарбонатом натрия, сушили сульфатом магния и выпаривали с получением соединения А19 в виде твердого вещества белого цвета (24,9 мг, 43,9%). 1Н ЯМР (400 МГц СИС13) δ (м.д.): 8,92 (д, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,46 (с, 1Н, пиримидин), 8,10 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 5,45 (м, 1Н), 3,77 (м, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 3,24 (м, ЗН), 1,98 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), ЬСМ8 (Е8Т) для ΧΗ26ΟΝ6Θ8: т/ζ 474,9 (М+Н+, 100%).
Пример 9.20. Получение [6-(1-гексилпиперидин-4-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]-(4-метансульфонилфенил)амина (соединение А20).
Общая процедура; алкоксидное замещение (6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-(4-метансульфонилфенил)амина.
В 16 мл реакционный флакон помещали гидрид натрия (25 мг, 60% в масле, 0,625 ммоль) и 1,5 мл ТГФ. В суспензию добавляли 1-гексилпиперидин-4-ол (30 мг, 0,162 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 мин в Ν2 при комнатной температуре, с последующим добавлением (6-хлор-5-нитропиримидин4-ил)-(4-метансульфонилфенил)амина (41 мг, 0,125 ммоль). После перемешивания в течение ночи в Ν2 при комнатной температуре все исходные хлорпиримидины полностью преобразовались в соответствии с показаниями ЬСМ8. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной №ЬС с получением соединения А20. 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ: 0,89 (м, 2Н), 1,37 (м, 6Н), 1,80 (м, 2Н), 2,21 (м, 2Н), 2,56 (м, 2Н), 3,03 (м, 2Н), 3,08 (с, ЗН), 3,18 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 5,79 (м, 1Н), 7,86 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н), 12,5 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для Χ2Η31Ν5Θ58 477,20, найденная 478,4 (МН+).
Пример 9.21. Получение [6-(1-циклопропилметилпиперидин-4-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]-(4метансульфонилфенил)амина (соединение А21).
Соединение А21 получали способом, аналогичным описанному выше, с применением Νциклопропанил-4-гидроксипиперидина. 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 0,43 (м, 2Н), 0,82 (м, 2Н), 1,18 (м, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,56 (м, 2Н), 3,01 (м, 2Н), 3,08 (с, ЗН), 3,25 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 5,80 (м, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 10,24 (с, 1Н), 12,0 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для 02Η25Ν;058 447,16, найденная 448,3 (МН+).
Пример 9.22. Получение изопропилового эфира 4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А22).
Общая процедура для синтеза карбаматов, пиридинамидов и сульфонамидов.
В 16 мл реакционный сосуд помещали (4-метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(пиперидин-4-илокси) пиримидин-4-ил]амин (то есть соединение А2) (42 мг, 0,1 ммоль), триэтиламин (90 мкл) и ИМЕ (1,5 мл) добавляли для полного растворения твердого вещества. Хлорформиат изопропила (0,15 мл, 1,0М в толуол) добавляли к раствору и смесь перемешивали 30 мин в Ν2 при комнатной температуре. После того, как все исходные амины полностью преобразовались в соответствии с показаниями ЬСМ8, реакцию останавливали путем охлаждения водой. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной ЭТЬС с получением соединения А22, 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц): δ 1,26 (д, 6Н), 1,89 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 3,07 (с, ЗН), 3,63 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 4,94 (м, 1Н), 5,61 (м, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для ΕΑ,ΗΧΟΑ 479,15, найденная 480,4 (МН+).
Пример 9.23. Получение 2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира 4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А23).
Соединение А23 получали способом, аналогичным описанному выше, с применением (4метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]амина (то есть соединения А2) (15 мг, 0,035 ммоль), триэтиламина (50 мкл), ментилхлорформиата (10 мг, 0,046 ммоль), ЭМЕ (0,6 мл), 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 0,81 (д, ЗН), 0,92 (д, 6Н), 1,06 (м, 1Н), 1,10 (м, 1Н), 1,41 (м, 1Н),1,51 (м, 1Н), 1,67 (м, 2Н), 1,94 (м, 4Н), 2,08 (м, 2Н), 3,08 (с, ЗН), 3,65 (м, 4Н), 4,58 (м, 1Н), 5,60 (м, 1Н), 7,86 (д, 2Н),
7,97 (д, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для СА-К-ХОА 575,24, найденная
576,4 (МН+).
Пример 9.24. Получение {4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пипе
- 113 010690 ридин-1-ил}пиридин-3-илметанона (соединение А24).
Соединение А24 получали способом, аналогичным описанному выше, с применением (4метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]амина (то есть соединения А2) (16 мг, 0,037 ммоль), триэтиламина (50 мкл), никотиноилхлорида (10 мг, 0,04 6 ммоль), ΌΜΕ (1 мл), 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 1,95 (м, 2Н), 2,14 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,55 (м, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 4,13 (м, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,70 (м, 2Н), 10,20 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Н22Ы6О68 498,13, найденная 499,3 (МН+).
Пример 9.25. Получение (2-хлорпиридин-3-ил)-{4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}метанона (соединение А25).
Соединение А25 получали способом, аналогичным описанному выше, с применением (4метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]амина (то есть соединения А2) (16 мг, 0,037 ммоль), триэтиламина (50 мкл), 2-хлорникотиноилхлорида (10 мг, 0,046 ммоль), ΌΜΕ (1 мл), !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,91 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 2,14 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,36 (м, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 4,13 (м, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,87 (й3 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,41 (м, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 10,20 (с, 1Н).
Точная рассчитанная масса для С22Н21СШ6О68 532,09, найденная 533,3 (МН+).
Пример 9.26. Получение {4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}пиридин-2-илметанона (соединение А26).
Соединение А26 получали способом, аналогичным описанному выше, с применением (4-метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]амина (то есть соединения А2) (16 мг, 0,037 ммоль), триэтиламина (50 мкл), пиридин-2-карбонилхлорида (10 мг, 0,046 ммоль). [пиридин-2карбонилхлорид получали путем нагревания с обратным холодильником пиколиновой кислоты с 8ОС12 в течение 3 ч и обрабатывали общим способом], ΌΜΕ (1 мл), 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,95 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,65 (м, 2Н), 3,79 (м, 2Н), 4,13 (м, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,60 (м, 2Н), 10,19 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Н22Ы6О68 498,13, найденная 499,3 (МН+).
Пример 9.27. Получение (4-метансульфонилфенил)-[6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-5нитропиримидин-4-ил]амина (соединение А27).
Соединение А27 получали способом, аналогичным описанному выше, с применением (4метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]амина (то есть соединения А2) (15 мг, 0,035 ммоль), триэтиламина (50 мкл), метансульфонилхлорида (10 мг, 0,087 ммоль), ΌΜΕ (1 мл), !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,13 (м, 4Н), 2,85 (с, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 3,31 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 4,13 (м, 1Н), 5,69 (м, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С17Н2^3О782 471,09, найденная 472,3 (МН+).
Пример 9.28. Получение (4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин4-илокси]пиримидин-4-ил} амина (соединение А28).
Соединение А28 получали способом, аналогичным описанному выше, с применением (4метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]амина (то есть соединения А2) (15 мг, 0,035 ммоль), триэтиламина (20 мкл), пропан-1-сульфонилхлорида (8 мг, 0,056 ммоль), ΌΜΕ (0,6 мл), Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,09 (т, 3Н), 1,90 (м, 2Н), 2,07 (м, 4Н), 2,95 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,40 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 5,67 (м, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С19Н25^О782 499,12, найденная 500,3 (МН+).
Пример 9.29. Получение {6-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-илокси]-5-нитропиримидин-4-ил}(4-метансульфонилфенил)амина (соединение А29).
Соединение А29 получали способом, аналогичным описанному выше, с применением (4метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]амина (то есть соединения А2) (15 мг, 0,035 ммоль), триэтиламина (20 мкл), бутан-1-сульфонилхлорида (8 мг, 0,056 ммоль), ΌΜΕ (0,6 мл), Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 0,98 (т, 3Н), 1,51 (м, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 2,07 (м, 4Н), 2,97 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,40 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 5,68 (м, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С20Н2^5О782 513,14, найденная 514,4 (МН+).
Пример 9.30. Получение (4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[1-(тиофен-2-сульфонил)пиперидин4-илокси]пиримидин-4-ил} амина (соединение А30).
Соединение А30 получали способом, аналогичным описанному выше, с применением (4метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]амина (то есть соединения А2) (15 мг, 0,035 ммоль), триэтиламина (20 мкл), тиофен-2-сульфонилхлорида (9 мг, 0,049 ммоль), ΌΜΕ (0,6 мл), !Н ЯМР (С0С1з, 400 МГц) δ 2,07 (м, 4Н), 3,08 (с, 3Н), 3,14 (м, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 5,53 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,95 (м, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С20Н2^5О783 539,06, найденная 540,2 (МН+).
Пример 9.31. Получение (4-метансульфонилфенил)-{6-[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)пиперидин-4-илокси]-5-нитропиримидин-4-ил}амина (соединение А31).
Соединение А31 получали способом, аналогичным описанному выше, с применением (4
- 114 010690 метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]амина (то есть соединения А2) (15 мг, 0,035 ммоль), триэтиламина (20 мкл), 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорида (9 мг, 0,050 ммоль), ОМЕ (0,6 мл), 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,07 (м, 4Н), 3,08 (с, 3Н), 3,32 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 5,55 (м, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для ΧοΗ23Ν7Ο782 537,11, найденная 538,4 (МН+).
Пример 9.32. Получение {6-[1-(2,4-диметилтиазол-5-сульфонил)пиперидин-4-илокси]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4-метансульфонилфенил)амина (соединение А32).
Соединение А32 получали способом, аналогичным описанному выше, с применением (4метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]амина (то есть соединения А2) (15 мг, 0,035 ммоль), триэтиламина (20 мкл), 2,4-диметилтиазол-5-сульфонил хлорида (10 мг, 0,047 ммоль), ОМЕ (0,6 мл), 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,09 (м, 4Н), 2,67 (с, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 3,21 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 5,58 (м, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для ΧιΗ24Ν6Ο783 568,09, найденная 569,4 (МН+).
Пример 9.33. Получение трет-бутилового эфира 4-[5-циано-6-(3-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А33).
Соединение А33 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.1, в виде твердого вещества желтого цвета (78%).
1Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,48 (с, 9Н), 1,80-1,86 (м, 2Н), 1,90-1,98 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,34-3,40 (м, 2Н), 3,73-3,78 (м, 2Н), 5,44-5,46 (м, 1Н), 7,34-7,37 (м, 2Н), 7,92-7,96 (м, 1Н), 8,04-8,07 (м, 1Н), 8,55 (с, 1Н). Точная масса, рассчитанная для Χ2Η26ΕΝ5Ο58 491,1, найденная 492,3 (МН+).
Пример 9.34. Получение трет-бутилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А34).
Соединение А34 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.1, в виде твердого вещества желтого цвета (287 мг, 93%). 1Н ЯМР 400 МГц, СЭСЕ, δ (м.д.): 10,3 (с, ΝΗ), 8,69 (т, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,78 (т, 2Н), 5,60 (м, 1Н), 3,64-3,61 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 1,97 (м, 2Н), 1,88-1,84 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н). Точная рассчитанная масса для ΧιΗ26ΕΝ5Ο78 511,15, ЬСМ8 (Е8Ц т/ζ 534,3 (М+И'+На, 100%).
Пример 9.35. Получение трет-бутилового эфира 4-[5-циано-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А35).
Соединение А35 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.1, в виде твердого вещества белого цвета (1,930 г, 72%). 1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ (м.д.): 8,51 (с, 1Н), 7,96 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н), 7,37 (с, ΝΗ), 5,44 (м, 1Н), 3,78-3,73 (м, 2Н), 3,40-3,33 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 1,99 (м, 2Н), 1,85-1,82 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н). Точная рассчитанная масса для 473,17, ЬСМ8 (Е8Ц т/ζ 474,1 (М+Н+,
100%).
Пример 9.36. Получение трет-бутилового эфира 4-[6-(6-метансульфонилпиридин-3-иламино)-5нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А36).
Соединение А36 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.1, в виде твердого вещества желтого цвета (1,848 г, 76%). 1Н ЯМР (400 МГц, С17С13) δ (м.д.): 10,2 (с, ΝΗ), 8,92 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 5,61 (м, 1Н), 3,64-3,61 (м, 2Н), 3,56-3,51 (м, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 1,96 (м, 2Н), 1,91-1,88 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), точная рассчитанная масса для Χ0Η26Ν6Ο78 494,16, ЬСМ8 (Е8Ц т/ζ 495,1 (М+Н+, 100%).
Пример 9.37. Получение трет-бутилового эфира 4-[5-ацетил-6-(6-метансульфонилпиридин-3иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А37).
Трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (3,2 ммоль, 633 мг) и гидрид натрия (3,2 ммоль, 76 мг) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (1,5 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли соединение 1-[4-хлор-6-(6-метансульфонилпиридин-3иламино)пиримидин-5-ил]этанон (0,63 ммоль, 207 мг). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин. Ход реакции отслеживали с помощью тонкослойной хроматографии и ЬСМ8. Гидрид натрия осторожно охлаждали в воде и требуемое соединение экстрагировали этилацетатом. Органические растворители выпаривали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 60; 50/50 Е1оАс/гексаны) для обеспечения соединения А37 в виде твердого вещества желтого цвета (156 мг, 50%). Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 12,19 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 5,56 (гептет, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 2,11 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н). ЬСМ8 (Е8Е), т/ζ 492,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.38. Получение трет-бутилового эфира 4-[5-амино-6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А38).
Соединение А34 подвергали условиям гидрогенизации, Н2 в присутствии 10% Р6/С и этилацетата для обеспечения соединения А38 в виде твердого вещества желтого цвета (503 мг, 89%). 1Н ЯМР (400 МГц, С17С13) δ (м.д.): 8,63 (т, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,16 (с, ΝΗ), 5,32 (м, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,03 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н). Точная масса, рассчитанная для ΧιΗ28ΕΝ5Ο58 481,18, ЬСМ8 (Е8Е) т/ζ 482,3 (М+Н+, 100%).
- 115 010690
Пример 9.39. Получение изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А39). Соединение А39 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.10, в виде твердого вещества (80%). 'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,26 (д, 6Н), 1,82-1,86 (м, 2Н), 1,90-1,99 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,39-3,45 (м, 2Н), 3,76-3,82 (м, 2Н), 4,94 (кер!, 1Н), 5,44-5,48 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,85-7,87 (м, 2Н), 7,95-7,97 (м, 2Н), 8,52 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С21Н25^058 459,2, найденная 460,2 (МН+).
Пример 9.40. Получение этилового эфира 4-[5-циано-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А40).
Соединение А40 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.10, в виде твердого вещества (75%). ΊI ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,82-1,86 (м, 2Н), 1,90-1,99 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,39-3,45 (м, 2Н), 3,76-3,82 (м, 2Н), 4,16 (кв, 2Н), 5,44-5,48 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,85-7,87 (м, 2Н), 7,95-
7,97 (м, 2Н), 8,52 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С20Н23^058 445,1, найденная 446,2 (МН+).
Пример 9.41. Получение изобутилового эфира 4-[5-циано-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А41).
Соединение А41 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.10, в виде твердого вещества (76%). !Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 0,95 (д, 6Н), 1,82-1,86 (м, 2Н), 1,90-1,99 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,42-3,48 (м, 2Н), 3,76-3,82 (м, 2Н), 3,89 (д, 2Н), 5,44-5,48 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,85-7,87 (м, 2Н), 7,95-7,97 (м, 2Н), 8,52 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Н27^058 473,2, найденная 474,3 (МН+).
Пример 9.42. Получение 4-(4-метансульфонилфениламино)-6-[1-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперидин-4-илокси]пиримидин-5-карбонитрила (соединение А42).
Соединение А42 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.24, в виде твердого вещества (75%). Ίΐ ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,87-2,06 (м, 8Н), 2,31-2,34 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 3,49-3,50 (м, 1Н), 3,74-3,99 (м, 4Н), 4,64 (т, 1Н), 5,54-5,56 (м, 1Н), 7,40-7,42 (м, 1Н), 7,85-7,88 (м, 2Н), 7,95-7,97 (м, 2Н), 8,52 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Н25^058 471,2, найденная 472,2 (МН+).
Пример 9.43. Получение 4-[1-(3,3-диметил-2-оксобутил)пиперидин-4-илокси]-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-5-карбонитрила (соединение А43).
Соединение А43 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.5 в виде твердого вещества (70%). !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,17 (с, 9Н), 1,95-1,99 (м, 2Н), 2,00-2,11 (м, 2Н), 2,48-2,52 (м, 2Н), 2,70-2,75 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,48 (с, 2Н), 5,44-5,48 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,85-7,87 (м, 2Н), 7,95-7,97 (м, 2Н), 8,52 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Н29^048 471,2, найденная 472,2 (МН+).
Пример 9.44. Получение 4-(4-метансульфонилфениламино)-6-[1-(пиридин-3-карбонил)пиперидин4-илокси]пиримидин-5-карбонитрила (соединение А44).
Соединение А44 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.24, в виде твердого вещества (88%). ΊI ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,80-2,14 (м, 4Н), 3,07 (с, 3Н), 3,40-4,01 (м, 4Н), 5,56-5,60 (м, 1Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,79-7,81 (м, 1Н), 7,85-7,87 (м, 2Н), 7,95-7,97 (м, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Н22^048 478,1, найденная 479,3 (МН+).
Пример 9.45. Получение 4-(1-формилпиперидин-4-илокси)-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-5-карбонитрила (соединение А45).
Соединение А45 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.24, в виде твердого вещества (60%). !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,93-2,07 (м, 4Н), 3,07 (с, 3Н), 3,42-3,48 (м, 1Н), 3,66-3,76 (м, 3Н), 5,56-5,60 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,85-7,87 (м, 2Н), 7,96-7,98 (м, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С18Н1^5048 401,1, найденная 402,4 (МН+).
Пример 9.46. Получение 4-(4-метансульфонилфениламино)-6-[1-(пиридин-2-карбонил)пиперидин4-илокси]пиримидин-5-карбонитрила (соединение А46).
Соединение А46 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.24, в виде твердого вещества (23%). ΊI ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,90-2,14 (м, 4Н), 3,07 (с, 3Н), 3,46-3,48 (м, 1Н), 3,69-3,97 (м, 3Н), 5,56-5,60 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,54-7,58 (м, 1Н), 7,70-7,72 (м, 1Н), 7,85-7,87 (м, 2Н), 7,95-7,97 (м, 2Н), 8,01-8,03 (м, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,73-8,74 (м, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Н22Ц5048 478,1, найденная 479,2 (МН+).
Пример 9.47. Получение изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(2-фтор-4-изопропиламинофениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А63).
Изопропиловый эфир 4-[5-циано-6-(2-фтор-4-иодфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты (250 мг, 0,48 ммоль), изопропиламин (408 мкл, 4,8 ммоль), пролин (99 мг, 0,86 ммоль), иодид меди (92 мг, 0,4 8 ммоль) и карбонат калия (152 мг, 1,1 ммоль) смешивали в ДМСО (4 мл). Реакционный сосуд нагревали с помощью микроволнового облучения при 80°С в течение 1,0 ч. Ход реакции отслеживали с помощью ТЬС и ЬСМ8. Очистка с помощью НРЬС дала соединение А63 в виде твердого вещества белого цвета (50 мг, 23%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,37 (с, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,93 (т, 2Н), 5,38 (гептет, 1Н), 4,87 (гептет, 1Н), 3,72 (м, 2Н), 3,52 (м, 1Н), 1,91 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 1,26 (д, 6Н), 1,13 (д, 6Н). Точная рассчитанная масса для С23Н29ЕН503 456,51, найденная 457,1 (МН+).
Пример 9.48. Получение изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(2-фтор-4-пропиламинофениламино)
- 116 010690 пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А64).
Изопропиловый эфир 4-[5-циано-6-(2--фтор-4-иодфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты (250 мг, 0,48 ммоль), п-пропиламин (408 мкл, 4,8 ммоль), пролин (99 мг, 0,86 ммоль), иодид меди (92 мг, 0,48 ммоль) и карбонат калия (152 мг, 1,1 ммоль) смешивали в ДМСО (4 мл). Реакционный сосуд нагревали с помощью микроволнового облучения при 80°С в течение 30 мин. Ход реакции отслеживали с помощью ТЬС и ЬСМ8. Очистка с помощью НРЬС дала соединение А64 в виде твердого вещества белого цвета (80 мг, 37%). 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 9,37 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 5,27 (гептет, 1Н), 4,71 (гептет, 1Н), 3,53 (м, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,54 (м, 4Н), 1,13 (д, 6Н), 0,88 (т, 3Н). Точная рассчитанная масса для С23Н29Е^03 456,51, найденная
457,4 (МН+).
Пример 9.49. Получение изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(2-фтор-4-пропоксифениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А65).
Смесь изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(2-фтор-4-иодфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (250 мг, 0,48 ммоль), пропан-1-ола (2 мл, избыток) иодида меди (9,1 мг, ,048 ммоль), 1,10-фенантролина (18,1 мг, 0,096 ммоль) и карбоната цезия (313 мг, 0,96 ммоль) в диоксане (3,5 мл) нагревали при микроволновом облучении в течение 30 мин при 90°С. Необработанную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения А65 в виде твердого вещества белого цвета (10 мг, 12%). Точная рассчитанная масса для С23Н28Е^04 457,50, найденная 458,8 (МН+).
Пример 9.50. Получение изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(6-пропилпиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А66).
В 25 мл колбу с круглым дном, оснащенную конденсатором и подачей Ν2, помещали изопропиловый эфир 4-[6-(6-хлорпиридин-3-иламино)-5-цианопиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 1,3 ммоль), бромид η-пропилцинка (0,5М в ТГФ, 0,72 мл), тетракис(трифенилфосфино)палладий (28 мг, 0,024 ммоль) и ТГФ (3,5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере Ν2. Продукт очищали с помощью препаративной НРЬС. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,03 (т, 3Н), 1,26 (д, 6Н), 1,85 (м, 4Н), 1,98 (м, 2Н), 3,04 (т, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 4,94 (м, 1Н), 5,46 (м, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 9,42 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Н2^603 424,22, найденная 425,2 (МН+).
Пример 9.51. Получение изопропилового эфира 4-{5-циано-6-[4-(2-диметиламиноэтилсульфанил)2-фторфениламино]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А67).
В пробирку микроволновой реакции помещали изопропиловый эфир 4-[5-циано-6-(2-фтор-4иодфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (10 мг, 0,19 ммоль), 2-диметиламиноэтантиол (27 мг, 0,19 ммоль), ди-т-бромбис(три-трет-бутилфосфино)дипалладий (ί) (8 мг, 0,0095 ммоль), ΐ-бутоксид натрия (55 мг, 0,57 ммоль) и ДМСО (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С при микроволновом облучении в течение 4 ч. Получающуюся смесь фильтровали через фильтр со шприцем и очищали с помощью препаративной НРЬС. 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 1,26 (д, 6Н), 1,86 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 2,86 (с, 6Н), 3,20 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,43 (м, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 4,94 (м, 1Н), 5,44 (м, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 8,11 (т, 1Н), 8,45 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С24Н31Е^038 502,22, найденная 503,2 (МН+).
Пример 9.52. Получение изопропилового эфира 4-{5-циано-6-[4-(2-диметиламиноэтансульфонил)2-фторфениламино]-3-оксипиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А68) В 50 мл колбу с круглым дном, погруженную в ледяную баню, помещали стержень для перемешивания, изопропиловый эфир 4-{5-циано-6-[4-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-2-фторфениламино]пиримидин4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (25 мг, 0,04 ммоль) и СН2С12 (15 мл). тСРВА (20 мг, 0,089 ммоль), растворенный в СН2С12 (2 мл), добавляли по каплям при 0°С. Получающуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем охлаждали раствором бисульфита натрия. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали в вакууме с получением необработанного продукта. Необработанный продукт очищали с помощью препаративной НРЬС. Точная рассчитанная масса для С24Н31Е^068 550,20, найденная 551,2 (МН+).
Пример 9.53. Получение изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(2-фтор-4-морфолин-4-илфениламино) пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А71).
Смесь изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(2-фтор-4-иодфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (60 мг, 0,114 ммоль), морфолина (50 мкл, 0,571 ммоль), Си1 (21 мг, 0,114 ммоль), пролина (23 мг, 0,205 ммоль) и карбоната калия (36 мг, 0,262 ммоль) в ДМСО (1 мл) нагревали при микроволновом облучении в течение 30 мин при 80°С. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения А71 в виде твердого вещества (25,1 мг, 45%). 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ (м.д.): 8,31 (с, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,69 (м, 2Н), 5,35 (м, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 3,82 (м, 4Н), 3,68 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 3,19 (м, 4Н), 1,90 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,18 (д, 6Н). Точная рассчитанная масса для С24Н29Е^04 484,22, найденная 485,2 (МН+).
Пример 9.54. Получение изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(4-диметиламино-2-фторфениламино)
- 117 010690 пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А73).
Соединение А73 получали с помощью процедуры, аналогичной описанной в примере 9.53, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (20 мг, 39,6%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ (м.д.): 8,41 (с, 1Н), 7,97 (т, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 5,42 (м, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,09 (с, 6Н), 1,95 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,23 (д, 6Н). Точная рассчитанная масса для С22Н27Р^О3 442,49, найденная 443,3 (МН+).
Пример 9.55. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А75).
Соединение А75 получали в виде твердого вещества коричневого цвета (соль НС1, 219 мг, 21%). 1Н ЯМР (МеОН-й4, 400 МГц) δ 1,17-1,18 (д, 6Н), 1,66-1,78 (м, 2Н), 1,87-2,01 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 3,18-3,234 (м, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 3,53-3,73 (м, 2Н), 5,28-5,39 (м, 1Н), 7,73-7,88 (м, 3Н), 8,25 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С2!Н27РЮО58 466,17, найденная 467,5 (МН+).
Пример 9.56. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-иодфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А77).
Этап 1. Получение 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты изопропиловый эфир.
К раствору изопропилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (6,26 г, 33,4 ммоль) и 4,6-дихлор-5-метилпиримидина (5,45 г, 33,4 ммоль) в 100 мл ТГФ, медленно добавляли с помощью поршня шприца 1М трет-бутоксид калия в ТГФ (40 мл, 40 ммоль). По истечении 1 ч, все добавляли и смесь концентрировали. Остаток экстрагировали метиленхлоридом и водой. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением изопропилового эфира 4-(6-хлор5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества светложелтого цвета (10,3 г, 98%). !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,22-1,24 (д, 6Н), 1,74-1,81 (м, 2Н), 1,95-2,04 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 3,40-3,45 (м, 2Н), 3,74-3,81 (м, 2Н), 4,90-4,98 (м, 1Н), 5,31-5,37 (м, 1Н), 8,40 (с, 1Н).
Этап 2. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-иодфениламино)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А77).
Смесь изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,58 г, 8,22 ммоль), ацетата палладия (185 мг, 0,82 ммоль), бифенил-3-ил-ди-трет-бутилфосфана (25 мг, 0,08 ммоль), трет-бутоксида натрия (2,4 г, 21,2 ммоль) и 4-иод-2-фторанилина (2,0 г, 8,4 ммоль) в 15 мл диоксана нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 120°С. Твердые вещества отфильтровывали и смесь очищали с помощью колоночной хроматографии и осаждения из гексана/АсОЕ1 с получением соединения А77 в виде твердого вещества коричневого цвета (1,99 г, 47%). !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,15-1,16 (д, 6Н), 1,61-1,71 (м, 2Н), 1,85-1,90 (м, 2Н), 1,99 (с, 3Н), 3,27-3,33 (м, 2Н), 3,63-3,66 (м, 2Н), 4,82-4,85 (м, 1Н), 5,20-5,23 (м, 1Н), 6,35-6,36 (д, 1Н), 7,33-7,36 (м, 2Н), 8,08-8,13 (м, 1Н), 8,22 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С20Н24РХ4О3 514,09, найденная 515,2 (МН+).
Пример 9.57. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-морфолин-4-илфениламино)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А79).
Соединение А79 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.47, в виде твердого вещества белого цвета (соль НС1, 401 мг, 38%). Ή ЯМР ^еОН-й^ 400 МГц) δ 1,03-1,05 (д, 6Н), 1,53-1,68 (м, 3Н), 1,79-1,88 (м, 2Н), 1,98 (с, 3Н), 3,05-3,09 (м, 3Н), 3,15-3,25 (м, 2Н), 3,49-3,57 (м, 3Н), 3,62-3,65 (м, 4Н), 4,69-4,63 (м, 1Н), 5,24-5,28 (м, 1Н), 6,74-6,80 (м, 1Н), 7,08-7,12 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С25Н32Р^О4 473,24, найденная 474,7 (МН+).
Пример 9.58. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2,5-дифтор-4-пропоксифениламино)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А80).
Смесь изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (330 мг, 1,05 ммоль), ацетата палладия (23,6 мг, 0,01 ммоль), бифенил-3-ил-ди-трет-бутилфосфана (4 мг, 0,013 ммоль), трет-бутоксида натрия (330 мг, 3,43 ммоль) и 2,5-дифтор-4-пропоксифениламина (соль НС1, 235 мг, 1,05 ммоль) в 15 мл диоксана нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 120°С. Смесь очищали с помощью НРЬС и обрабатывали ТГФ с получением соединения А80 в виде твердого вещества белого цвета (соль НС1, 140 мг, 27%). 1Н ЯМР (СЭСк 400 МГц) δ 0,88-0,92 (т, 3Н), 1,08-1,09 (д, 6Н), 1,62-1,73 (м, 4Н), 1,83-1,91 (м, 2Н), 2,02 (с, 3Н), 3,22-3,30 (м, 2Н), 3,53-3,60 (м, 2Н), 3,883,91 (т, 2Н), 4,70-4,74 (м, 1Н), 5,29-5,30 (м, 1Н), 6,99-7,04 (м, 1Н), 7,10-7,15 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Н30Р2ЮО4 4 64,22, найденная 465,4 (МН+).
Пример 9.59. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-пропиламинофениламино)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А81).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-иодфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 196 ммоль), Ь-пролина (45 мг, 0,39 ммоль) иодида меди (37,6 мг, 0,198 ммоль) и пропиламина (321 мкл, 3,91 ммоль) в 4 мл ДМСО нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 80°С. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения А81 в виде твердого вещества белого цвета (соль ТРА, 108,6 мг, 99%). 1Н ЯМР (ΜеΟН-ά4, 400 МГц) δ 0,80-0,84 (т, 3Н), 1,06-1,07 (д, 6Н), 1,44-1,50 (м, 2Н), 1,57-1,62 (м, 2Н), 1,79-1,97 (м, 2Н), 1,97 (с, 3Н), 2,90-2,93 (м, 2Н),
- 118 010690
3,20-3,29 (м, 2Н), 3,54-3,58 (м, 2Н), 4,68-4,72 (м, 1Н), 5,23-5,26 (м, 1Н), 6,37-6,41 (м, 1Н), 6,96-7,00 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Η32ЕN5О3 445,25, найденная 446,3 (МН+).
Пример 9.60. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-метоксиэтиламино)фениламино]5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А82).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-иодфениламино)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 196 ммоль), 1-пролина (45 мг, 0,39 ммоль), иодида меди (37,6 мг, 0,198 ммоль) и 2-метоксиэтиламин (340 мкл, 3,91 ммоль) в 4 мл ДМСО нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 80°С. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения А82 в виде твердого вещества белого цвета (соль ТЕА, 101,7 мг, 90%). 1Н ЯМР (МеОН-б6, 400 МГц) δ 1,21-1,22 (д, 6Н), 1,71-1,78 (м, 2Н), 1,96-2,01 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,34-3,45 (м, 2Н), 3,53-3,56 (т, 2Н), 3,70-3,73 (м, 2Н), 4,81-4,87 (м, 1Н), 5,38-5,42 (м, 1Н), 6,64-6,57 (м, 1Н), 7,09-7,13 (м, 1Н), 8,17 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Η32ЕN5О3 461,24, найденная 462,4 (МН+).
Пример 9.61. Получение изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]фениламино}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А83).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-иодфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 196 ммоль), Ь-пролина (45 мг, 0,39 ммоль) иодида меди (37,6 мг, 0,198 ммоль) и С-(тетрагидрофуран-2-ил)метиламина (404 мкл, 3,91 ммоль) в 4 мл ДМСО нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 80°С. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения А83 в виде твердого вещества белого цвета (соль ТЕА, 119 мг, 100%). Ή ЯМР (МеОН-б4, 400 МГц) δ 1,51-1,53 (д, 6Н), 1,90-2,10 (м, 3Н), 2,12-2,38 (м, 5Н), 2,43 (с, 3Н), 3,40-3,49 (м, 2Н), 3,75-3,83 (м, 2Н), 3,98-4,06 (м, 3Н), 4,10-4,19 (м, 1Н), 4,30-4,38 (м, 1Н), 5,13-5,17 (м, 1Н), 5,69-5,72 (м, 1Н), 6,85-6,87 (м, 2Н), 7,37-7,41 (м, 1Н), 8,47 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Η32ЕN5О3 487,26, найденная
488,3 (МН+).
Пример 9.62. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-метансульфонилэтиламино)фениламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А84).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-иодфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 196 ммоль), 1-пролина (45 мг, 0,39 ммоль) иодида меди (37,6 мг, 0,198 ммоль) и 2-метансульфонилэтиламина (307 мкл, 2,5 ммоль) в 4 мл ДМСО нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 80°С. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения А84 в виде твердого вещества белого цвета (соль ТЕА, 52,9 мг, 44%). Ή ЯМР (МеОН-б4, 400 МГц) δ 1,17-1,18 (д, 6Н), 1,68-1,72 (м, 2Н), 1,91-1,95 (м, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н), 3,28-3,37 (м, 4Н), 3,58-3,67 (м, 4Н), 4,78-4,82 (м, 1Н), 5,32-5,36 (м, 1Н), 6,48-6,53 (с, 2Н), 7,06-7,10 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Η32ЕN5О58 509,21, найденная 510,5 (МН+).
Пример 9.63. Получение изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[(2-метансульфонилэтил)метиламино]фениламино}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А85).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-иодфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 196 ммоль), Ь-пролина (45 мг, 0,39 ммоль) иодида меди (37,6 мг, 0,198 ммоль) и (2-метансульфонилэтил)метиламина (268 мкл, 1,95 ммоль) в 4 мл ДМСО нагревали при микроволновом облучении в течение 3 ч при 80°С и в течение 2 ч при 90°С. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения А85 в виде твердого вещества белого цвета (соль ТЕА, 22,4 мг, 18%). Ή ЯМР (МеОН-б4, 400 МГц) δ 1,04-1,06 (д, 6Н), 1,51-1,62 (м, 2Н), 1,78-1,89 (м, 2Н), 1,95 (с, 3Н), 2,79 (с, 3Н), 2,82 (с, 3Н), 3,19-3,23 (м, 4 Н), 3,50-3,60 (м, 2Н), 3,68-3,72 (т, 2Н), 4,66-4,70 (м, 1Н), 5,19-5,22 (м, 1Н), 6,50-6,53 (м, 2Н), 7,01-7,06 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С24Η34ΕN5О58 523,23, найденная 524,4 (МН+).
Пример 9.64. Получение изопропилового эфира 4-[6-(4-бром-2,5-дифторфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А86).
Смесь изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,03 г, 3,28 ммоль), ацетата палладия (74 мг, 0,33 ммоль), бифенил-3-ил-ди-трет-бутилфосфана (9,7 мг, 0,033 ммоль), трет-бутоксида натрия (708 мг, 7,36 ммоль) и 4-бром-2,5-дифторфениламина (706 мг, 3,39 ммоль) в 15 мл диоксана нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 120°С. Твердые вещества отфильтровывали и смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан/АсОЕ‘) и выкристаллизовывали из гексана/АсОЕ‘ с получением соединения А86 в виде твердого вещества коричневого цвета (652 мг, 41%). Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,04-1,05 (д, 6Н), 1,50-1,61 (м, 2Н), 1,74-1,82 (м, 2Н), 1,89 (с, 3Н), 3,16-3,22 (м, 2Н), 3,51-3,60 (м, 2Н), 4,69-4,76 (м, 1Н), 5,09-5,15 (м, 1Н), 6,34-6,36 (м, 1Н), 7,07-7,11 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,34-8,38 (м, 1Н). Точная рассчитанная масса для ЛоН^ВгЕ^^ 484,09, найденная 485,2 (МН+).
Пример 9.65. Получение изопропилового эфира 4-[6-(4-циано-2-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А87).
Соединение А87 получали в виде твердого вещества коричневого цвета (соль ТЕА, 387,1 мг, 28%). Ή ЯМР (МеОН-б4, 400 МГц) δ 1,118-1,221 (д, 1=6,32 Гц, 6Н), 1,608-1,724 (м, 2Н), 1,859-1,966 (м, 2Н), 2,064 (с, 3Н), 3,289-3,404 (м, 2Н), 3,607-3,727 (м, 2Н), 4,73-4,82 (м, 1Н), 5,220-5,310 (м, 1Н), 7,409 (д, 1Н),
- 119 010690
7,545 (д, 1Н), 7,954-8,031 (т, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,145 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С21Н24ЕЫ5О3
413.19, найденная 414,4 (МН+).
Пример 9.66. Получение изопропилового эфира 4-[6-(4-циано-2,5-дифторфениламино)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А88).
Соединение А88 получали в виде твердого вещества белого цвета (соль ΊΈΑ, 309,8 мг, 22%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 1,18-1,20 (д, 1=6,32 Гц, 6Н), 1,57-1,66 (м, 2Н), 1,89-1,94 (м, 2Н), 2,1 (с, 3Н), 3,30-3,35 (м, 2Н), 3,59-3,65 (м, 1Н), 4,73-4,82 (м, 1=6,32 Гц, 2Н), 5,24-5,30 (м, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,88-7,93 (дд, 1=11,37, 6,57 Гц, 1Н), 7,93-7,98 (дд, 1=10,36, 6,06 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С21Н23Е2Ы5О3 431,18, найденная 432,3 (МН+).
Пример 9.67. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2,5-дифтор-4-морфолин-4-илфениламино)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А89).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(4-бром-2,5-дифторфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (645 мг, 1,33 ммоль), Ь-пролина (306 мг, 2,66 ммоль), иодида меди (253 мг, 1,33 ммоль), карбоната калия (211 мг, 1,53 ммоль) и морфолина (2,3 мл, 2 6 ммоль) в 15 мл ДМСО нагревали при микроволновом облучении в течение 18 ч при 80°С. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения А89 в виде твердого вещества коричневого цвета (соль НС1, 251 мг, 30%). !Н ЯМР (МеОН-б4, 400 МГц) δ 1,05-1,07 (д, 6Н), 1,52-1,63 (м, 2Н), 1,80-1,89 (м, 2Н), 1,99 (с, 3Н), 2,94-2,96 (м, 4Н), 3,21-3,29 (м, 2Н), 3,54-3,70 (м, 6Н), 5,22-5,29 (м, 1Н), 6,82-6,86 (м, 1Н), 7,03-7,08 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С24Н31Е2Ы5О4 491,23, найденная 492,5 (МН+).
Пример 9.68. Получение изопропилового эфира 4-[6-(6-хлор-2-метилпиридин-3-иламино)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А90).
Смесь изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,546 г, 4,93 ммоль), ацетата палладия (110 мг, 0,49 ммоль), бифенил-3-ил-ди-трет-бутилфосфана (18,5 мг, 0,062 ммоль), трет-бутоксида натрия (1,20 г, 12,5 ммоль) и 6-хлор-2-метилпиридин-3-иламина (709 мг, 4,97 ммоль) в 15 мл диоксана нагревали при микроволновом облучении в течение 2 ч при 120°С. Твердые вещества отфильтровывали и смесь очищали с получением соединения А90 в виде твердого вещества коричневого цвета (640 мг, 31%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,11-1,12 (д, 6Н), 1,52-1,62 (м, 2Н), 1,81-1,89 (м, 2Н), 1,98 (с, 3Н), 2,23 (м, 3Н), 3,21-3,30 (м, 2Н), 3,59-3,70 (м, 3Н), 5,14-5,17 (м, 1Н), 6,83-6,91 (м, 1Н), 7,14-7,16 (д, 1Н), 7,55-7,57 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С20Н26СШ5О3 419,17, найденная 419,9 (МН+).
Пример 9.69. Получение изопропилового эфира 4-[5-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А92).
К раствору хлорида цинка (28 мг, 0,149 ммоль) и изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 2,09 ммоль) в хлорбензоле (15 мл), добавляли этан-1,2-диамин (0,100 мл, 1,463 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. ЬСМ8 показала наличие требуемого продукта. Необработанную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения А92 в виде твердого вещества желтого цвета (303 мг, 23%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,23 (д, 6Н), 1,68-1,77 (м, 2Н), 2,05-2,09 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,16-3,23 (м, 2Н), 3,84-3,92 (м, 2Н), 4,07 (с, 4Н), 4,87-4,92 (м, 1Н), 5,42-5,47 (м, 1Н), 7,50-7,62 (м, 2Н), 7,79-7,83 (м, 1Н), 8,35 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Н29ЕЫ6С58
520.19, найденная 521,5 (МН+).
Пример 9.70. Получение (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4-илокси]-5-метилпиримидин-4-ил}амина (соединение А93).
Смесь (6-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)амина (соль НС1, 1,76 г, 5,0 ммоль) и 1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ола (1,05 г, 5,0 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) обрабатывали 1-бутоксидом калия (20 мл, 20 ммоль), помещали в инертную атмосферу и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, к этому времени реакция останавливалась на 60% преобразования. Реакционную смесь остужали, охлаждали в воде (30 мл) и экстрагировали простым эфиром (2 х 50 мл). Объединенный органический экстракт ополаскивали водой (20 мл), затем солевым раствором (20 мл) и сушили над Мд8О4. После удаления растворителя, остаток ополаскивали кипящим простым эфиром (2 х 20 мл) и объединенные растворы для ополаскивания отставляли для охлаждения. Кристаллизация дала твердое вещество белого цвета (чистое на 91% в соответствии с ЬСМ8), которое измельчали в горячий простой эфир и фильтровали в горячем состоянии для обеспечения соединения А93 в виде твердого вещества белого цвета с >95% степенью чистоты (731 мг, 30% выход). Это вещество переносили в СН2С12 (10 мл), в который добавляли 1н. НС1/простой эфир (1,5 мл). При удалении растворителя получали пену светло-серого цвета (800 мг): 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,26 (шир.с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,83-7,71 (м, 3Н), 5,33 (м, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 2,83 (м, 1Н), 2,13 (с, 3Н), 2,04 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 1,20 (д, 6 Н, 1=6,9 Гц), МС т/ζ 491,2 (М7).
Пример 9.71. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-метансульфонилэтокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А95).
Общая процедура реакции сочетания спирта с арилгалидами.
- 120 010690
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-иодфениламино)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (103 мг, 0,2 ммоль), карбоната цезия (130 мг, 0,4 ммоль), иодида меди (8 мг, 0,04 ммоль) и 1,10-фенантролина (14 мг, 0,08 ммоль) в 2-метансульфонилэтаноле (3 мл) нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 1 ч. Необработанную смесь очищали с помощью ΗΡ^С для обеспечения соединения А95 в виде твердого вещества желтого цвета (3 мг, 3%). Точная рассчитанная масса для ^3Η3ιΕΝ4Ο68 510,2, найденная 511,3 (МН+).
Пример 9.72. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-пропоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А94).
Соединение А94 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.71, в виде твердого вещества (38 мг, 84%). !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,04 (т, ЗН), 1,26 (д, 6Н), 1,75-1,84 (м, 7Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 3,35-3,41 (м, 2Н), 3,74-3,77 (м, 2Н), 3,91 (т, 2Н), 4,93 (септ., 1Н), 5,37-5,40 (м, 1Н), 6,67-6,72 (м, 2Н), 7,27-7,30 (м, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для Χ3Η3!ΕΝ4Ο4 446,2, найденная
447,3 (МН+).
Пример 9.73. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-метоксиэтокси)фениламино]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А96).
Соединение А96 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.71, в виде твердого вещества коричневого цвета (76 мг, 83%). 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 1,25 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,74-1,79 (м, 2Н), 1,81 (с, ЗН), 1,97-2,05 (м, 2Н), 3,35-3,41 (м, 2Н), 3,45 (с, ЗН), 3,75-3,77 (м, 4Н), 4,10-4,12 (м, 2Н), 4,93 (септ., 1=6,3 Гц, 1Н), 5,36-5,41 (м, 1Н), 6,72-6,75 (м, 2Н), 7,36 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 9,15 (с, ΝΗ). Точная рассчитанная масса для Χ3Η31ΕΝ4Ο5 4 62,2, найденная 463,5 (МН+).
Пример 9.74. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-изопропоксиэтокси)фениламино]5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А97).
Соединение А97 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.71, в виде твердого вещества желтого цвета (86 мг, 88%). !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,21 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,25 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,75-1,79 (м, 2Н), 1,80 (с, ЗН), 1,97-2,02 (м, 2Н), 3,35-3,42 (м, 2Н), 3,70 (септ., 1=6,3 Гц, 1Н), 3,76 (дд, 1=4,0 Гц, 4,8 Гц, 4Н), 4,09 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,93 (септ., 1=6,3 Гц, 1Н), 5,37-5,41 (м, 1Н), 6,73 (дд, 1=11,6 Гц, 2Н), 7,26 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 9,36 (с, ΝΗ). Точная рассчитанная масса для ^5Η35ΕΝ4Ο5 490,3, найденная 491,4 (МН+).
Пример 9.75. Получение изопропилового эфира 4-[6-(6-хлор-4-метилпиридин-3-иламино)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А98).
Смесь изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,80 г, 5,74 ммоль), ацетата палладия (155 мг, 0,69 ммоль), бифенил-3-ил-ди-трет-бутилфосфана (21,5 мг, 0,072 ммоль), трет-бутоксида натрия (1,38 г, 14,4 ммоль) и 6-хлор-4-метилпиридин-3-иламина (838 мг, 5,80 ммоль) в 20 мл диоксана нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 120°С. Твердые вещества отфильтровывали и смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан/АсОЕ!) с получением соединения А98 в виде твердого вещества коричневого цвета (702 мг, 29%). !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,24-1,26 (д, 6Н), 1,72-1,81 (м, 2Н), 1,95-2,02 (м, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 3,37-3,43 (м, 2Н), 3,74-3,77 (м, 2Н), 4,90-4,97 (м, 1Н), 5,29-5,34 (м, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С20Η26С1N5Ο3 419,17, найденная 420,4 (МН+).
Пример 9.76. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-(Ыгидроксикарбамимидоил)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А99).
Изопропиловый эфир 4-[5-циано-6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,04 ммоль) растворяли в смеси этанол/вода (30 мл/14 мл) и нагревали до 80°С. Медленно добавляли гидрохлорид гидроксиламина (7,22 г, 104 ммоль) и карбонат калия (14,5 г, 105 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при 80°С на 1 ч. Необработанную смесь фильтровали и полученное твердое вещество тщательно промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением желтого твердого остатка, который очищали с помощью ΗΡ^С для обеспечения соединения А99 (0,51 г, 78%). Точная рассчитанная масса для ΧΗΧΝΧ^ 510,17, найденная 511,2 (МН+).
Пример 9.77. Получение изопропилового эфира 4-[5-карбамимидоил-6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А100).
Изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-(Ы-гидроксикарбамимидоил) пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,510 г, 0816 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (20 мл) и добавляли цинковую пыль (1 г, 16,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 40 мин. Необработанную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ΗΡ^С для обеспечения соединения А100 (43 мг, 8,65%). Точная рассчитанная масса для С^^ЕК^З 494,17, найденная 495,5 (МН+).
Пример 9.78. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А101).
Соединение А101 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.71, в виде твердого вещества (35 мг, 24%). !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,15 (д, 6Н), 1,66-1,73 (м, 5Н), 1,87-2,02 (м, 6Н), 3,27
- 121 010690
3,34 (м, 2Н), 3,66-3,89 (м, 6Н), 4,19-4,21 (м, 1Н), 4,85 (септ., 1Н), 5,28-5,30 (м, 1Н), 6,64-6,67 (м, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С25Н33ЕМ|О5 488,2, найденная 489,5 (МН+).
Пример 9.79. Получение изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-метоксиэтокси)-2-метилпиридин-3иламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А103).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(6-хлор-2-метилпиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (507 мг, 1,21 ммоль) и карбоната калия (1,62 г, 12 ммоль) в 4,5 мл 2-метоксиэтаноле нагревали при микроволновом облучении в течение 16,5 ч при 180°С. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения А103 в виде твердого вещества коричневого цвета (соль НС1, 103,5 мг, 17%). 1Н ЯМР (МеОН-б4, 400 МГц) δ 1,15-1,17 (д, 6Н), 1,68-1,74 (м, 2Н), 1,92-1,96 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 3,28-3,37 (м, 5Н), 3,64-3,70 (м, 4Н), 4,43-4,46 (м, 2Н), 4,74-4,79 (м, 1Н), 5,35-5,39 (м, 1Н), 6,92-6,94 (д, 1Н), 7,70-7,73 (д, 1Н), 8,16 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Н33Ы5О5 459,25, найденная 460,5 (МН+).
Пример 9.80. Получение изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-метоксиэтокси)-4-метилпиридин-3иламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А104).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(6-хлор-4-метилпиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (353 мг, 0,84 ммоль) и карбоната калия (1,1 г, 7,96 ммоль) в 4 мл 2-метоксиэтанола нагревали при микроволновом облучении в течение 17 ч при 180°С. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения А104 в виде твердого вещества коричневого цвета (соль НС1, 61,8 мг, 15%). 1Н ЯМР (МеОН-б4, 400 МГц) δ 1,07-1,08 (д, 6Н), 1,60-1,65 (м, 2Н), 1,83-1,37 (м, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 3,21-3,32 (м, 5Н), 3,54-3,61 (м, 4Н), 4,34-4,36 (м, 2Н), 4,67-4,73 (м, 1Н), 5,27-5,31 (м, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Н33Ы5О5 459,25, найденная 460,3 (МН+).
Пример 9.81. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-изопропоксиэтилсульфамоил) фениламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А106).
Смесь 4-амино-3-фтор-Ы-(2-изопропоксиэтил)бензолсульфонамида (116 мг, 0,42 ммоль), изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,3 ммоль), ацетата палладия (3 мг, 017 ммоль), бифенил-2-ил-ди-трет-бутилфосфана (7,1 мг, 034 ммоль) и !бутоксида калия (87 мг, 0,90 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при микроволновом облучении в течение 60 мин при 150°С. Необработанную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения А106 в виде твердого вещества коричневого цвета (50 мг, 22%). 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,04 (д, 6Н), 1,19 (д, 6Н), 1,67-1,78 (м, 2Н), 1,89-1,99 (м, 5Н), 3,05 (т, 2Н), 3,30-3,40 (м, 4Н), 3,42-3,52 (м, 1Н), 3,66-3,76 (м, 1Н), 4,87 (гептет, 1Н), 5,19-5,38 (м, 2Н), 7,58 (т, 3Н), 7,90-7,98 (с широкий, 1Н), 8,24 (т, 1Н), 8,35 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Н36ЕЫ5О68 553,65, найденная 554,6 (МН+).
Пример 9.82. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2,5-дифтор-4-(Ы-гидроксикарбамимидоил) фениламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А107) изопропилового эфира 4-[6-(4-карбамоил-2,5-дифторфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты (соединение А108).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(4-циано-2,5-дифторфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (соль ТЕА, 181 мг, 0,332 ммоль), гидроксиламин (283,8 мг, 4,08 ммоль) и карбонат калия (283,9 мг, 2,05 ммоль) в 6 мл ЕЮН/Н2О (2:1 об/об) перемешивали при 75°С в течение 45 мин. Необработанную смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения А107 в виде маслянистого вещества (соль ТЕА, 111 мг, 58%) и соединения А108 в виде маслянистого вещества в качестве побочного продукта (соль ТЕА, 74 мг, 40%). 1Н ЯМР соединения А107 (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 1,19-1,20 (д, 1=6,32 Гц, 6Н), 1,61-1,63 (м, 2Н), 1,88-1,95 (м, 2Н), 2,1 (с, 3Н), 3,30-3,37 (м, 2Н), 3,61-3,63 (м, 2Н), 4,754,82 (м, 1=6,32 Гц, 1Н), 5,25-5,29 (м, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,64-7,68 (дд, 1=10,36,6,32 Гц, 1Н), 7,72-7,76 (дд, 1=11,62, 6,32 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для А107, С21Н26Е2М6О4 464,2, найденная 465,5 (МН+) и для А108, С21Н25Е2М5О4 449,19, найденная 450,3 (МН+).
Пример 9.83. Получение изопропилового эфира 4-[6-(4-карбамимидоил-2,5-дифторфениламино)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А110).
Смесь соединения А107 (соль ТЕА, 107,5 мг, 0,186 ммоль) и цинковой пыли (242,6 мг, 3,71 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) перемешивали при 75°С в течение 45 мин. Необработанную смесь очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения А110 в виде твердого вещества (соль ТЕА, 97,4 мг, 93%). 'Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 1,24-1,26 (д, 1=6,32 Гц, 6Н), 1,76-1,78 (м, 2Н), 1,97-1,98 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 3,37-3,43 (м, 2Н), 3,75-3,77 (м, 2Н), 4,89-4,96 (м, 1Н), 5,33-5,37 (м, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,59-7,64 (дд, 1=10,61, 6,82 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,62-8,68 (м, 1Н), 10,42 (с, 2Н). Точная рассчитанная масса для С21Н26Е2М6О3 448,2, найденная 449,2 (МН+).
Пример 9.84. Получение изопропилового эфира 4-{6-[4-(2-этоксиэтокси)-2-фторфениламино]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А111).
Соединение А111 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.71, в виде твердого
- 122 010690 вещества коричневого цвета (52 мг, 55%). 'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,25 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,75-1,79 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 3,35-3,42 (м, 2Н), 3,61 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,75-3,76 (м, 2Н), 3,80 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,11 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,93 (септ., 1=6,3 Гц, 1Н), 5,36-5,40 (м, 1Н), 6,72 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 9,41 (с, ΝΗ). Точная рассчитанная масса для С24Н33,ЕМ|О5 476,2, найденная 477,4 (МН+).
Пример 9.85. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А112).
Соединение А112 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.71, в виде твердого вещества оранжевого цвета (71 мг, 49%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,26 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,78-1,86 (м, 4Н), 1,90 (с, 3Н), 1,99-2,07 (м, 4Н), 3,37-3,44 (м, 2Н), 3,62-3,68 (м, 2Н), 3,76-3,79 (м, 2Н), 3,98-4,04 (м, 2Н), 4,49 (м, 1Н), 4,94 (септ., 1=6,1 Гц, 1Н), 5,42-5,44 (м, 1Н), 6,72-6,74 (м, 1Н), 6,74-6,76 (м, 1Н), 7,25 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,75 (с, ΝΗ). Точная рассчитанная масса для С^Н^РЩОб 488,2, найденная 489,5 (МН+).
Пример 9.86. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фениламино]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А113).
Соединение А113 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.71, в виде твердого вещества оранжевого цвета (76 мг, 84%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,25 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,75-1,79 (м, 2Н), 1,84 (с, 3Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 3,35-3,42 (м, 2Н), 3,74-3,78 (м, 2Н), 3,98 (т, 1=4,6 Гц, 2Н), 4,09 (т, 1=4,6 Гц, 2Н), 4,93 (септ., 1=6,3 Гц, 1Н), 5,36-5,40 (м, 1Н), 6,72-6,74 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 7,35 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 9,15 (с, ΝΠ). Точная рассчитанная масса для С^Н^^Оз 448,2, найденная 449,3 (МН+).
Пример 9.87. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А117). Соединение А117 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.71, в виде твердого вещества белого цвета (11 мг, 11%). Точная рассчитанная масса для С26Η30РN5О4 495,2, найденная 496,3 (МН+).
Пример 9.88. Получение изопропилового эфира 4-[2-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-3метилпиридин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А118).
Этап 1. Получение 2,4-дихлор-3-метилпиридина.
1,6М п-бутиллитий в гексанах (3,75 мл, 6,0 ммоль) и безводном ТГФ (5 мл) добавляли в высушенную на пламени колбу в атмосфере азота. Этот раствор охлаждали до -78°С, добавляли по каплям при перемешивании 2,4-дихлорпиридин и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, по истечении этого времени добавляли по каплям метилиодид (0,374 мл, 6,0 ммоль) при -78°С. Эту смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч в атмосфере азота, по истечении этого времени добавляли ледяной АсОН (0,114 мл, 2,0 ммоль) для придания реакционной смеси рН 5-6 (влажная рН полоска). Реакционную смесь растворяли в Е!2О (100 мл), органический слой промывали водой (10 мл), затем солевым раствором (10 мл), сушили с помощью Мд§О4, и растворитель выпаривали в вакууме с получением маслянистой жидкости, которую очищали с помощью флэш-хроматографии с применением гексанов :СН2С12 (50:50 об/об) к гексанам: СН2С12: Е!ОАс (50:47:3 об/об/об) с получением 2,4-дихлор-3-метилпиридина в виде твердого вещества белого цвета (589 мг, 72%). Отмечалось, что 2,4-дихлор-3-метилпиридин легко сублимирует в вакууме. 1Н ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц) δ 8,15 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 2,50 (с, 3Н). ЬКМ8, рассчитанная для С6Н5С12№ 160,98, найденная: (МН)+ 161,9.
Этап 2. Получение 4-(2-хлор-3-метилпиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты изопропиловый эфир.
Изопропиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (0,496 мл, 2,90 ммоль) растворяли в безводном диметилацетамиде (ОМА, 5 мл), добавляли NаΗ (60% дисперсия в масле, 116 мг, 2,90 ммоль) и перемешивали эту смесь при 23°С в течение 45 мин, затем эту смесь добавляли по каплям в 2,4дихлор-3-метилпиридин, который растворяли в безводном ОМА (4 мл). Эту смесь перемешивали при 23°С в течение 2 ч, затем нагревали при 50°С в течение 15 ч, по истечении этого времени смесь разбавляли Е!2О (140 мл), промывали водой (14 мл), затем солевым раствором дважды (2x14 мл). Органический слой отделяли, сушили с помощью Мд§О4, и растворитель выпаривали в вакууме с получением маслянистой жидкости, которую очищали с помощью флэш-хроматографии с применением гексанов-Е!ОАс, 75:25, об/об, затем гексанов-ЕЮАс, 50:50, об/об, с получением изопропилового эфира 4-(2-хлор-3метилпиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (223 мг, 27%). 1Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 8,09 (д, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 4,91 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 3,61 (м, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,91 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,24 (д, 6Н). ЬКМ8, рассчитанная для С15Н21СШ2О3: 312,12, найденная: (МН)+ 313,4.
Этап 3. Получение изопропилового эфира 4-[2-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-3-метилпиридин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А118).
Форму свободного основания соединения А118 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.64, с изменениями, в которых вместо Рб(ОАс)2 использовали Рб2бЬа3 толуол вместо диоксана и реакционную смесь нагревали в течение 4 ч вместо 2 ч. Кроме того, не проводилось никакой обработки и реакционную смесь вносили непосредственно во флэш-хроматографию с применением гексанов:
- 123 010690
СН2С12:ЕЮАс (10:30:60, об/об/об) с получением формы свободного основания соединения А118 в виде твердого вещества (166 мг, 51%). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,24 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 1,86 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 3,50 (м, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 4,75 (септет, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 6,74 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,65 (м, 3Н), 8,00 (д, 1=6,5 Гц, 1Н). ЬКМ8, рассчитанная для С22Н28Е^О58: 465,17, найденная: 466,5 (МН)+.
Пример 9.89. Получение 1-[4-(1-бензилазетидин-3-илокси)-6-(6-метансульфонилпиридин-3иламино)пиримидин-5-ил]этанона (соединение А61).
Соединение А61 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.37, с применением 1бензилазетидин-3-ола. Точная рассчитанная масса для С22Н23М5О48 453,15, найденная 489,6 (МН+).
Пример 9.90. Получение изобутилового эфира 4-[5-ацетил-6-(6-метансульфонилпиридин-3иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А60).
Смесь 1-[4-(6-метансульфонилпиридин-3-иламино)-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-5-ил]этанона (48 мг, 0,11 ммоль), изобутилхлорформиата (14,0 мкл, 0,11 ммоль) и триэтиламина (45 мкл, 0,34 ммоль) в ΌΜΓ (1,0 мл) нагревали при микроволновом облучении в течение 3 мин при 80°С. Необработанную смесь очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения А60 в виде твердого вещества белого цвета (35 мг, 65%). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 0,97 (д, 6Н), 1,82-1,92 (м, 2Н), 2,10-2,19 (м, 2Н), 2,70 (с, 3Н), 3,22 (с, 3Н), 3,37 (м, 2Н), 3,89-3,96 (м, 5Н), 5,59 (гептет, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,49-8,57 (м, 2Н), 8,92 (д, 2Н). Точная рассчитанная масса для С22Н2^5О68 491,18, найденная 492,3 (МН+).
Пример 9.91. Получение изопропилового эфира 4-[5-метил-6-(4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А102).
Раствор изопропилового эфира 4-[6-(6-хлор-4-метилпиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (223 мг, 0,53 ммоль) в 4,5 мл морфолина подвергали реакции при микроволновом облучении при 180°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью НРЬС с получением соединения А102 в виде твердого вещества белого цвета (200 мг, 74%). 'Н ЯМР (МеОН-й4, 400 МГц) δ 1,16-1,18 (д, 6Н), 1,64-1,71 (м, 2Н), 1,89-1,98 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 3,313,38 (м, 2Н), 3,61-3,69 (м, 6Н), 3,78-3,80 (м, 4Н), 4,77-4,82 (м, 1Н), 5,28-5,35 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С24Н34Н5О4 470,26, найденная 471,4 (МН+).
Пример 9.92. Получение изопропилового эфира 4-[5-метил-6-(2-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А91).
Раствор изопропилового эфира 4-[6-(6-хлор-2-метилпиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (613 мг, 1,46 ммоль) в 15 мл морфолина подвергали реакции при микроволновом облучении при 180°С в течение 14 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью НРЬС с получением соединения А91 в виде твердого вещества белого цвета (427 мг, 58%). 1Н ЯМР (МеОН-й4, 400 МГц) δ 1,03-1,05 (д, 6Н), 1,51-1,60 (м, 2Н), 1,78-1,85 (м, 2Н), 1,98 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 3,193,25 (м, 2Н), 3,54-3,58 (м, 6Н), 3,65-3,67 (м, 4Н), 4,65-4,70 (м, 1Н), 5,20-5,25 (м, 1Н), 7,08-7,10 (д, 1Н),
7,68-7,71 (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С24Н34Н5О4 470,26, найденная 471,3 (МН+).
Пример 9.93. Получение изопропилового эфира 4-[5-амино-6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А120).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (197 мг, 0,3 ммоль), Ζη пыли (2,4 ммоль, 8 экв.) и 1 мл насыщенного раствора N№0 в 2 мл ТГФ и 2 мл Н2О перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Ζη пыль отфильтровывали с помощью целита и промывали этилацетатом. Необработанную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан/этилацетат=1/2, КТ=0,44) с получением соединения А120 в виде маслянистой жидкости желтого цвета (100 мг, 71%). 1Н ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ 1,19 (д, 6Н), 1,62-1,68 (м, 2Н), 1,88-1,93 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,33-3,39 (м, 2Н), 3,64-3,70 (м, 2Н), 4,77 (септ., 1Н), 5,28-5,29 (м, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,06 (т, 1Н), 8,41 (шир.с, Ν№). Точная рассчитанная масса для С^Н^^ОзЗ 467,2, найденная 468,5 (МН+).
Пример 9.94. Получение 1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}бутан-1-она (соединение А114).
Общая процедура образования амида.
Растворяют НВТИ (1,2 экв, 24 мг) в ΌΜΓ (0,5 мл) и добавляют масляную кислоту (1,2 экв., 5,8 мкл) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (2,2 экв., 20,3 мкл). По истечении приблизительно 3 мин добавляли (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-[5-метил-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил] амин (0,053 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через 0,1 мкм фильтр со шприцем и очищали с помощью Ргер-ЬСМ8. Фракции замораживали и лиофилизировали в твердый продукт. Точная масса: 450,2, найденная: 451,3 (МН+).
Пример 9.95. Получение 1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}пентан-1-она (соединение А115).
Соединение А115 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.94. Точная масса: 464,2, найденная: 465,4 (МН+).
Пример 9.96. Получение 1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-метилпиримидин-4
- 124 010690 илокси]пиперидин-1-ил}-3-метилбутан-1-она (соединение А11б).
Соединение А11б получали способом, аналогичным описанному в примере 9.94. Точная масса: 4б4,2, найденная: 4б5,б (МН+).
Пример 9.97. Получение изопропилового эфира 4-{б-[2,5-дифтор-4-(2-метоксиэтокси)фениламино]5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А105).
Соединение А105 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.71, в виде твердого вещества (соль ТЕА, 222,5 мг, 1б%). Ή ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ: 1,23-1,25 (д, Ч=б,32 Гц, бН), 1,72-1,79 (м, 2Н), 1,88 (с, 3Н), 1,95-2,00 (м, 2Н), 3,34-3,41 (м, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 3,71-3,77 (м, 4Н), 4,14-4,1б (м, 2Н), 4,87-4,9б (септ., Ч=б,32 Гц, 1Н), 5,31-5,37 (м, 1Н), б,79-б,84 (дд, 1=11,02, 7,58 Гц, 1Н), 7,50-7,55 (дд, Л=11,б2, 7,58 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,5б (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С^Н^Е^^; 480,22, найденная 481,3 (МН+).
Пример 10. Синтез соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Пример 10.1. Получение трет-бутилового эфира 4-[б-(4-метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В1).
Общая процедура для реакции присоединения амина к пиримидину.
(б-Хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-(4-метансульфонилфенил)амин (132 мг, 0,4 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,4 ммоль,1 экв) и К2СО3 (0,4 ммоль, 1 экв) растворяли в ОМЕ, и смесь перемешивали при б0°С в течение 1 ч. Конечный продукт осаждали с помощью воды для обеспечения соединения В1 в виде твердого вещества желтого цвета (152 мг, 77%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ (м.д.): 10,8 (с, 1Н), 9,18 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 4,39-4,32 (м, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 2,95-2,90 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,57-1,50 (м, 2Н), 1,4б (с, 9Н). Точная рассчитанная масса для С21Η28NбОб8 492,18, ЬСМ8 (ЕБ^ т/ζ 493,4 (М+Н+, 100%).
Пример 10.2. Получение N-(4-метансульфонилфенил)-5-нитро-N'-пиперидин-4-илпиримидин-4,бдиамина (соединение В2).
Общая процедура снятия защитной группы. Смесь соединения В1 и 4М НС1 в диоксане перемешивали при 40°С в течение ночи и концентрировали. Избыток НС1 выпаривали изопропиловым спиртом, что дало соединение В2 в виде твердого вещества желтого цвета (2б1 мг, 97%). 1Н ЯМР (400 МГц СИС13) δ (м.д.): 10,9 (с, 1Н), 8,9б (д, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 7,84 (д, 4Н), 4,40-4,37 (м, 1Н), 3,25-3,22 (м, 2Н), 3,1б (с, 3Н), 3,01-2,93 (м, 2Н), 2,04-2,01 (м, 2Н), 1,88-1,78 (м, 2Н). Точная рассчитанная масса для С^Н^^О^ 392,13, ЬСМ8 (Ε8Σ) т/ζ 393,1 (М+Н+, 100%).
Пример 10.3. Получение 1-{4-[б-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-иламино] пиперидин-1-ил}этанона (соединение В3).
Общая процедура ацетилирования. Смесь В2 и ацетилхлорида перемешивали при 180°С в течение 2 ч при микроволновом облучении для обеспечения соединения В3 в виде твердого вещества желтого цвета (10 мг, 18%). Ή (400 МГц СИС13) δ (м.д.): 9,0б (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 4,42-4,37 (м, 1Н), 4,35-4,30 (м, 1Н), 3,74-3,71 (м, 1Н), 3,19-3,13 (м, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 2,82-2,7б (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 2,00-1,97 (м, 2Н), 1,4б-1,37 (м, 2Н). Точная рассчитанная масса для С18Η22NбО58 434,14, ЬСМ8 (Е8Ц т/ζ
435,4 (М+Н+, 100%).
Пример 10.4. Получение 1-{4-[б-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-иламино] пиперидин-1-ил}-2,2-диметилпропан-1-она (соединение В4).
Соединение В4 получали способом, аналогичным описанному выше, в виде твердого вещества желтого цвета (7 мг, 11%). Ή ЯМР (400 МГц СИС13) δ (м.д.): 9,1б (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,82 (д, 2Н), 4,48-4,42 (м, 1Н), 4,35-4,32 (м, 2Н), 3,07-3,04 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 2,10-2,08 (м, 2Н), 1,55-1,4б (м, 2Н), 1,24 (с, 9Н). Точная рассчитанная масса для С^НгвИ^З 47б,18, ЬСМ8 (Е8Ц т/ζ 477,3 (М+Н+, 100%).
трет-Бутиловый эфир 4-({ [б-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]изопропиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В5).
Соединение В5 получали способом, аналогичным описанному в примере 10.1, в виде твердого вещества (24 мг, 23%). Точная рассчитанная масса для С2бΗ38ЕN5О48 535,2, найденная 53б,4 (МН+).
Пример 11. Синтез соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Пример 11.1. Получение изопропилового эфира 4-[б-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенокси)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С3).
Смесь изопропилового эфира 4-[б-(4-бром-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С130, 500 мг, 1,07 ммоль), морфолина (121 мг, 1,39 ммоль), ацетата палладия (3 мг, 0,011 ммоль), бифенил-2-ил-ди-трет-бутилфосфан (4 мг, 0,012 ммоль) и ΐ-бутоксид натрия (257 мг, 2,14 ммоль) в диоксане (3 мл) нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 1 ч.
Необработанную смесь очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения С3 в виде маслянистой жидкости желтого цвета (235 мг, 4б%). 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 1,28 (д, Л=б,3 Гц, бН), 1,81-1,85 (м, 2Н), 1,99-2,04 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 3,44-3,47 (м, 2Н), 3,49-3,51 (м, 4Н), 3,73-3,78 (м, 2Н), 4,08-4,10 (м, 2Н), 4,95 (септ., Л=б,3 Гц, 1Н), 5,35-5,37 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=10,1 Гц, 2Н), 7,32 (т, Ч=8,б Гц, 1Н), 8,2б (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С^^Е^Оз 474,2, найденная 475,4 (МН+).
- 125 010690
Пример 11.2. Получение (6-аминопиридин-3-ил)-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}метанона (соединение С5).
6-Аминоникотиновую кислоту (21,5 мг, 0,155 ммоль), НАТИ (59 мг, 0,155 ммоль) и триэтиламин (0,05 мл, 0,359 ммоль) смешивали в ЭМЕ и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли 4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метил-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Необработанную смесь очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения С5 в виде твердого вещества желтого цвета (67 мг, 90,7%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,88-1,87 (м, 2Н), 1,99-2,01 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 3,58-3,60 (м, 2Н), 3,77-3,78 (м, 2Н), 5,37-5,41 (м, 1Н), 6,78-6,82 (д, 1Н), 7,33-7,38 (м, 1Н), 7,69-7,74 (м, 2Н), 7,87-7,96 (м, 2Н), 8,14 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Н24Р^058 501,15, найценная 502,4 (МН+).
Пример 11.3. Получение изопропилового эфира 4-[5-этил-6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси) пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С6).
Этап 1. Получение изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-этилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1карбоновой кислоты.
К раствору 4,6-дихлор-5-этилпиримидин (1 г, 5,65 ммоль) и изопропилового эфира 4гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (1,05 г, 5,65 ммоль) в сухом ТГФ в азоте при 0°С, добавляли по каплям трет-бутоксид калия (1М раствор в ТГФ, 6,78 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждали в воде и экстрагировали Е!0Ас (3х). Органический слой промывали водой, насыщенным ИН4С1 и солевым раствором, с последующей сушкой над сульфатом натрия и концентрированием в вакууме. Получающуюся маслянистую жидкость очищали с помощью НРЬС для обеспечения изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-этилпиримидин-4илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,74 г, 39,8%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. Точная рассчитанная масса для С15Н22СШ303 327,13, найденная 328,2 (МН+).
Этап 2. Получение изопропилового эфира 4-[5-этил-6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С6).
Изопропиловый эфир 4-(6-хлор-5-этилпиримицин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (50 мг, 0,152 ммоль), 2-фтор-4-метансульфонилфенол (43,5 мг, 0,228 ммоль) и гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 7,28 мг, 0,182 ммоль) растворяли в ДМСО (2 мл) и смесь нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 150°С. Необработанную смесь охлаждали в воде и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и остаток очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения С6 (20,3 мг, 27,6%) в виде порошка белого цвета. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,13 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,18 (д, 1=6,32 Гц, 6Н), 1,72-1,76 (м, 2Н), 1,89-1,94 (д, 2Н), 2,64 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,35-3,41 (м, 2Н), 3,63-3,66 (м, 2Н), 4,85-4,88 (м, 1Н), 5,25-5,32 (м, 1Н), 7,35-7,37 (м, 1Н), 7,69-7,74 (м, 2Н), 8,13 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Н28Р^068 481,17, найденная 482,4 (МН+).
Пример 11.4. Получение изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-Изопропоксиэтиламино)-2-метилпиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С10).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(6-хлор-2-метилпиридин-3-илокси)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (60 мг, 0,143 ммоль), ацетата палладия (12 мг, 0,05 ммоль), 2,8,9триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3,3,3]ундекана (5 мл, 0,015 ммоль), 2-изопропоксиэтиламина (35 мкл, 0,28 ммоль) и трет-бутоксид натрия в 1,5 мл диоксана нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 120°С. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения С10 в виде твердого вещества коричневого цвета (соль ТРА, 44,1 мг, 51%). 1Н ЯМР (Ме0Н-б4, 400 МГц) δ 1,011,03 (д, 6Н), 1,09-1,11 (д, 6Н), 1,58-1,63 (м, 2Н), 1,82-1,90 (м, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 3,22-3,30 (м, 2Н), 3,46-3,63 (м, 7Н), 4,70-4,75 (м, 1Н), 5,21-5,27 (м, 1Н), 6,82-6,85 (д, 1Н), 7,60-7,62 (д, 1Н), 8,01 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С25Н3^505 487,28, найденная 488,6 (МН+).
Пример 11.5. Получение изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-гидроксиэтилсульфанил)-2метилпиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С12).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(6-хлор-2-метилпиридин-3-илокси)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (835 мг, 1,98 ммоль) и карбоната калия (305 мг, 2,2 ммоль) в 3 мл 2меркаптоэтанола перемешивали при микроволновом облучении при 80°С. По истечении 17 ч смесь продолжали перемешивать при 100°С в течение 30 мин и затем при 120°С в течение 30 мин. Смесь очищали с помощью НРЬС и колоночной хроматографии (гексан/Ас0Е!) с получением соединения С12 в виде твердого вещества белого цвета (16,4 мг, 2%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,07-1,09 (д, 1=6,3 Гц, 6Н),
1.68- 1,78 (м, 2Н), 1,90-1,99 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 3,23-3,25 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,32-3,38 (м, 2Н),
3.68- 3,71 (м, 2Н),3,91-3,94 (т, 1=4,9 Гц, 2Н), 4,84-4,90 (м, 1Н), 5,24-5,30 (м, 1Н), 7,12-7,21 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Н30Ы4058 462,19, найденная 463,3 (МН+).
Пример 11.6. Получение изопропилового эфира 4-[5-метил-6-(2-метил-6-пентилпиридин-3илокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С15).
К раствору изопропилового эфира 4-[6-(6-хлор-2-метилпиридин-3-илокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (75,1 мг, 0,140 ммоль) и ацетилацетоната железа (III) (3,1 мг,
- 126 010690
0,0088 ммоль) в 1 мл ТГФ и 0,1 мл ИМР, добавляли 2М раствор бромида пентилмагния в диэтилэфире (135 мкл, 0,275 моль). По окончании перемешивания при комнатной температуре в течение нескольких часов, смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения С15 в виде маслянистого вещества (соль ТРА, 1,8 мг, 2%). Точная рассчитанная масса для С25Н3&Ы4О4 456,27, найденная 457,4 (МН+).
Пример 11.7. Получение 1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-ил}бутан-2-она (соединение С93).
Соль соляной кислоты 4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метил-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидина (42 мг, 0,1 ммоль), 1-бромбутан-2-он (0,1 ммоль, 1 экв) и триэтиламин (0,2 ммоль, 2 экв) растворяли в ОМЕ (1 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Необработанную смесь фильтровали и затем очищали с помощью ргер-ЬСМ8 5-95% для обеспечения соединения С93 в виде маслянистого вещества (39,6 мг, 88%). Точная рассчитанная масса для С21Н26ЕН3О58 451,2, найденная 452,3 (МН+).
Пример 11.8. Получение 4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метил-6-[1-(2-пиридин-3-илэтил) пиперидин-4-илокси]пиримидина (соединение С18).
Смесь 4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метил-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидина (100 мг, 0,24 ммоль), 2-пиридин-3-илэтилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (133 мг, 0,48 ммоль) и триэтиламина (167 мкл, 1,2 ммоль) в ОМЕ (2 мл) нагревали при микроволновом облучении в течение 60 мин при 150°С. Необработанную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения С18 в виде маслянистого вещества (15 мг, 13%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 2,15 (с, 3Н), 2,18-2,38 (м, 4Н), 3,04 (с, 3Н), 3,07-3,22 (м, 2Н), 3,29-3,43 (м, 4Н), 3,44-3,65 (м, 2Н), 5,43-5,51 (м, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,67-7,79 (м, 3Н), 8,11 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,91 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С^Н^Е^О^ 486,56, найденная 487,4 (МН+).
Пример 11.9. Получение 2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-ил}-1-(4-трифторметоксифенил)этанона (соединение С21).
Соединение С21 получали с применением процедуры, аналогичной описанной в примере 11.7, и очищали с помощью препаративной НРЬС. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 2,22 (с, 3Н), 2,33 (м, 2Н), 2,48 (м, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 3,69 (м, 4Н), 4,78 (с, 2Н), 5,58 (м, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,44 (т, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 8,22 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С26Н25Е4Л3О68 583,14, найденная 584,3 (МН+).
Пример 11.10. Получение изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-метоксиэтансульфонил)-2-метилпиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С24).
Раствор изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-метоксиэтилсульфанил)-2-метилпиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (8,8 мг, 0,0185 ммоль) в 1 мл метиленхлорида охлаждали в ледяной бане и добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (9,4 мг, 0,038 ммоль). По окончании перемешивания в течение одного часа в ледяной бане, смесь охлаждали водным раствором бикарбоната и очищали с помощью НРЬС с получением соединения С24 в виде твердого вещества белого цвета (соль ТЕА, 7,6 мг, 66%). Ή ЯМР (МеОН-64, 400 МГц) δ 1,22-1,23 (д, 6Н), 1,70-1,80 (м, 2Н), 1,952,02 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 3,35-4,45 (м, 2Н), 3,64-3,66 (т, 1=5,9 Гц, 3Н), 3,70-3,76 (м, 4Н), 4,82-4,88 (м, 1Н), 5,35-5,39 (м, 1Н), 7,72-7,75 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Н32Ы4О68 508,20, найденная 509,4 (МН+).
Пример 11.11. Получение 4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси]-5-метилпиримидин (соединение С27).
Этап 1. Получение Ν-гидроксиизобутирамидина.
Раствор изобутиронитрила (276 г, 4,0 моль) в Е1ОН (2,0 л) объединяли с гидроксиламином (50% водный раствор, 1,1 л, 16 моль) и нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель затем удаляли в вакууме, и остаточную воду азеотропно удаляли толуолом. Остаток затем переносили в СН2С12, сушили над Мд8О4, и растворитель удаляли для обеспечения твердого вещества белого цвета (402 г, 98% выход). !Н ЯМР (СОС13) δ 7,94 (шир.с, 1Н), 4,55 (шир.с, 2Н), 2,47 (м, 1Н), 1,20 (д, 6 Н, 1=7,1 Гц).
Этап 2. Получение 1-циано-4-гидроксипиперидина.
5-литровую колбу с 3 горлышками снабдили механическим перемешиванием, конденсатором обратного холодильника и воронкой для добавления порошков. Бикарбонат натрия (840 г, 10 ммоль) добавляли через воронку для порошков при перемешивании, затем постепенно добавляли воду (приблизительно 300-400 мл) при интенсивном перемешивании для образования густой, однородной пастообразной смеси. Затем колба помещали в ледяную баню и добавляли раствор 4-гидроксипиперидина (506 г, 5,00 моль) в СН2С12 (1,0 л), и ее содержимое интенсивно смешивали при охлаждении. Раствор бромида цианогена (640 г, 6,0 моль) в СН2С12 (600 мл) добавляли по каплям в течение 2 ч, и продолжали перемешивание в течение дополнительных 30 мин. Ледяную баню удаляли, механическую мешалку удаляли с помощью магнитной мешалки и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Колбу снова ставили на механическое перемешивание и добавляли карбонат натрия (100 г) с целью обеспечения полной нейтрализации. Добавляли Мд8О4 (500 г) и продолжали интенсивное перемешивание в течение 15 мин. Получающуюся суспензию фильтровали, при охлаждении СН2С12 (2,0 л). При удалении растворителя полу
- 127 010690 чали вязкое маслянистое вещество светло-янтарного цвета с получением 1-циано-4-гидроксипиперидина (574 г, 91% выход.) Ί1 ЯМР (СПС13) δ 3,80 (м, 1Н), 3,39 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,70 (шир.с, 1Н), 1,62 (м, 2Н), МС т/ζ 212,1 (М+).
Этап 3. Получение 1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ол.
В варианте способа, описанного Уагоуепко и др. (Ви11. Асай. 8ск И88И, Όίν. Скет. 8с1. 1991, 40, 1924) добавляли по каплям ΖηΟ2 (1н. в простом эфире, 120 мл, 120 ммоль) в течение 15 мин в перемешиваемый магнитной мешалкой раствор Ν-гидроксиизобутирамидина (12,2 г, 120 ммоль) и 4-гидроксипиперидин-1-карбонитрила (12,6 г, 100 ммоль) в этилацетате (500 мл). Осадок формировался сразу при добавлении, и в это время стержень для перемешивания останавливался на матрице, что требовало ручного взбалтывания реакции для оставшегося добавления. После отстаивания в течение 15 мин супернатант декантировали и фильтровали и остаток дважды охлаждали простым эфиром с получением твердого осадка белого цвета, который собирали с помощью фильтрации. Это вещесво поглощали конц. НС1 (50 мл), растворяли до 4н с помощью Е1ОН (100 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. При охлаждении осадок белого цвета удаляли с помощью фильтрации, затем фильтрат восстанавливали до 50 мл и разбавляли 100 мл воды. Твердый №ьСО3 добавляли до тех пор пока смесь не становилась основной, добавляли СН2С12, и получающуюся смесь фильтровали, ополаскивая СН2С12. Отделяли органический экстракт, сушили над Μд8О4 и растворитель удаляли для обеспечения вязкой маслянистой жидкости янтарного цвета как 1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ола (15,0 г, 71% выход): Ή ЯМР (СПС13) δ 3,95 (м, 3Н), 3,37 (м, 2Н), 2,88 (м, 1Н), 2,34 (шир.с, 1Н), 1,93 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,28 (д, 6 Н, 1=7,1 Гц), МС т/ζ 212,3 (М+).
Этап 4. Получение 4-хлор-6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси]-5-метилпиримидин.
К раствору 1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ол (3,65 г, 17 ммоль) и 4,6-дихлор5-метилпиримидин (2,83 г, 17 ммоль) в ТГФ (70 мл), добавляли по каплям 1М трет-бутоксид калия в ТГФ (16 мл, 16 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Необработанную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном/этилацетатом (3:1 об/об) для обеспечения 4-хлор-6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси]-5метилпиримидина в виде твердого вещества (4,15 г, 71%). Точная рассчитанная масса для С15Н20СШ5О2 337,13, найденная 338,2 (МН+).
Этап 5. Получение 4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4-илокси]-5-метилпиримидин (соединение С27).
Смесь 4-хлор-6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси]-5-метилпиримидина (756 мг, 2,24 ммоль), 2-фтор-4-метансульфонилфенола (635 мг, 3,33 ммоль) и 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (232 мг, 5,81 ммоль) в ΌΜΑΑ (30 мл) разделяли на два 20 мл сосуда для микроволнового облучения и нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 1 ч. Необработанную смесь очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения С27 в виде твердого вещества (соль ΤΕΑ, 75,5 мг, 5,6%). !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28-1,31 (д, 1=6,32 Гц, 6Н), 1,96-2,02 (м, 2Н), 2,082,15 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,91-2,98 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 3,65-3,71 (м, 2Н), 3,82-3,89 (м, 2Н), 5,42-5,46 (м, 1Н), 7,41-7,44 (м, 1Н), 7,77-7,81 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Н26Е^О58 491,16, найденная 492,3 (МН+).
Пример 11.12. Получение изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[(2-гидроксиэтилкарбамоил)метил] фенокси}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С31).
Соединение С31 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.36, в виде твердого вещества (39 мг, 24%). Ή ЯМР ^ОН-й^ 400 МГц) δ 1,20 (д, 6Н), 1,63-1,72 (м, 2Н), 1,89-1,99 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 3,19-3,26 (м, 3Н), 3,33-3,43 (м, 2Н), 3,44-3,56 (м, 4Н), 3,64-3,73 (м, 2Н), 4,80 (с, 1Н), 5,30 (гептет, 1Н), 7,02-7,16 (м, 3Н), 8,03 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С24Н31Е^О6 490,52, найденная
491,4 (МН+).
Пример 11.13. Получение изопропилового эфира 4-[6-(5-иодпиридин-2-илокси)-5-метилпиримидин4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С34).
Смесь изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,02 г, 3,25 ммоль), 2-гидрокси-5-иодпиридина и карбоната калия (903 мг, 6,53 ммоль) в 15 мл ΌΜΕ нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 150°С. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения С34 (соль ΤΕΑ, 177 мг, 9%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,24-1,25 (д, 6Н), 1,75-1,83 (м, 2Н), 1,97-2,03 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 3,40-3,45 (м, 2Н), 3,71-3,79 (м, 2Н), 4,91-4,97 (м, 1Н), 5,33-5,39 (м, 1Н), 6,93-6,95 (д, 1Н), 8,04-8,07 (дд, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,51-8,52 (д, 1Н). Точная рассчитанная масса для С19Н23ЕЫ4О4 4 98,08, найденная 499,2 (МН+).
Пример 11.14. Получение изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[Ы-(2-изопропоксиэтил)карбамимидоил]фенокси}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С36) и изопропилового эфира 4-[6-(4-карбамоил-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты (соединение С139).
Этап 1. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-фенилсульфанилкарбонимидоилфенокси)
- 128 010690
5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(4-циано-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соль ТРА, 109 мг, 0,21 ммоль) и тиофенола (27 мкл, 0,21 ммоль) в Е!20 (1 мл) перемешивали в ледяной бане в атмосфере НВг в течение 30 мин. Необработанное соединение использовали в следующем этапе без дополнительной очистки. Точная рассчитанная масса для С27Н29РЮ048 524,19, найденная 525,3 (МН+).
Этап 2. Получение изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[№(2-изопропоксиэтил)карбамимидоил] фенокси}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С36) и изопропилового эфира 4-[6-(4-карбамоил-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С139).
Смесь 4-[6-(2-фтор-4-фенилсульфанилкарбонимидоилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты изопропилового эфира (108,4 мг, 0,21 ммоль) и 2-аминоэтилизопропилового эфира (101 мкл, 0,83 ммоль) в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Дополнительно добавляли 2-аминоэтилизопропиловый эфир (2 мл, 16,3 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 10 мин. Необработанную смесь очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения С36 в виде твердого вещества (соль ТРА, 19,6 мг, 15%) и соединение С139 в твердой форме в качестве побочного продукта (соль ТРА, 23,7 мг, 21%). Соединение С36: 'Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 1,13-1,20 (м, 6Н), 1,26-1,27 (д, 6Н), 1,78-1,80 (м, 2Н), 1,98-1,99 (м, 2Н), 2,19-2,20 (д, 3Н), 2,82 (с, 5Н), 3,39-3,46 (м, 3Н), 3,68-3,79 (м, 4Н), 4,92-4,95 (м, 1Н), 5,34-5,35 (м, 1Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,68-7,71 (т, 1Н), 8,13-8,19 (д, 1Н). Точная рассчитанная масса для соединения С36, С26Н36Р^05 517,27, найденная
518,5 (МН+) и для соединения С139, точная рассчитанная масса для С21Н25Р^05 432,18, найденная 433,1 (МН+).
Пример 11.15. Получение изопропилового эфира 4-[6-(4-карбокси-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С38).
Смесь изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (300 мг, 0,96 ммоль), 3-фтор-4-гидроксибензойной кислоты (150 мг, 0,96 ммоль) и карбоната калия (160 мг, 1,15 ммоль) в ДМСО нагревали при микроволновом облучении в течение 4 ч при 160°С. Смесь очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения С38 (200 мг, 48%) в виде твердого вещества и соединения С9 в качестве побочного продукта. Соединение С38: 1Н ЯМР (МеОН-б4, 400 МГц) δ 1,15 (д, 6Н), 1,64-1,67 (м, 2Н), 1,88-1,92 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 3,29-3,31 (м, 2Н), 3,62-3,66 (м, 2Н), 4,72-4,78 (м, 1Н), 5,25-5,28 (м, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 8,02 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С21Н24Р^06 433,2, найденная 434,3 (МН+).
Соединение С9. Точная рассчитанная масса для С20Н24Р^04 389,2, найденная 390,3 (МН+).
Пример 11.16. Получение 4-(4-бром-2-фторфенокси)-6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4-илокси]-5-метилпиримидина (соединение С40).
Смесь 4-хлор-6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси]-5-метилпиримидина (1,51 г, 4,46 ммоль), карбоната калия (1,25 г, 9,03 ммоль) и 4-бром-2-фторфенола (1,11 г, 5,82 ммоль) в 15 мл ЭМР нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 150°С. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном/этилацетатом (3:1 об/об) с получением соединения С40 в виде маслянистого вещества (1,05 г, 48%). Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 1,20-1,22 (д, 6Н), 1,83-1,91 (м, 2Н), 1,98-2,05 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 2,77-2,87 (м, 1Н), 3,53-3,59 (м, 2Н), 3,74-3,80 (м, 2Н), 5,31-5,36 (м, 1Н), 6,99-7,03 (м, 1Н), 7,22-7,29 (м, 2Н), 8,13 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С21Н23ВгР^03 491,1, найденная 492,4 (МН+).
Пример 11.17. Получение изопропилового эфира 4-[6-(5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С42).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(5-иодпиридин-2-илокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соль ТРА, 35,1 мг, 0,07 ммоль), метансульфината натрия (21,4 мг, 0,21 ммоль), комплекс бензола и трифторметансульфоната меди (I) (3,5 мг, 0,007 ммоль) и Ν,Ν'-диметилэтан1,2-диамина в 1,5 мл ДМСО нагревали при микроволновом облучении в течение 30 мин при 160°С. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения С42 в виде твердого вещества белого цвета (соль ТРА, 11,5 мг, 30%). Ή ЯМР (Ме0Н-б4, 400 МГц) δ 1,21-1,22 (д, 6Н), 1,71-1,79 (м, 2Н), 1,96-2,07 (м, 5Н), 3,16 (с, 3Н), 3,35-4,42 (м, 2Н), 3,80-3,87 (м, 2Н), 4,80-4,86 (м, 1Н), 5,38-5,42 (м, 1Н), 7,32-7,34 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,35-8,37 (дд, 1Н), 8,69 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С20Н2&Ы4068 450,16, найденная 451,4 (МН+).
Пример 11.18. Получение изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-гидроксиэтиламино)-2-метилпиридин3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С43).
К раствору изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-метоксиэтиламино)-2-метилпиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соль ТРА, 87 мг, 0,152 ммоль) в метиленхлориде, добавляли триметилсилилиодид (300 мкл, 1,5 ммоль). По окончании перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре, смесь охлаждали метанолом и очищали с помощью НРЬС с получением соединения С43 в виде твердого вещества белого цвета (соль ТРА, 40,6 мг, 48%). 1Н ЯМР (Ме0Н-б4, 400
- 129 010690
МГц) δ 1,22-1,23 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 1,69-1,77 (м, 2Н), 1,94-2,02 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 3,32-3,40 (м, 2Н), 3,52-3,55 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 4Н), 4,84-4,88 (м, 1Н), 5,34-5,38 (м, 1Н), 6,93-6,95 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,70-7,73 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Н3^5О5 445,23, найденная 446,3 (МН+).
Пример 11.19. Получение изопропилового эфира 4-[5-циклопропил-6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С44).
Этап 1. Получение изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-циклопропилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4,6-дихлор-5-циклопропилпиримидин (700 мг, 3,70 ммоль) и изопропилового эфира 4гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (636,6 мг, 3,70 ммоль) в сухом ТГФ в азоте при 0°С, добавляли по каплям трет-бутоксид калия (1М раствор в ТГФ, 4,45 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждали в воде и экстрагировали ЕЮАс (Зх). Органический слой промывали водой, насыщенным ΝΉ4Ο и солевым раствором с последующей сушкой над сульфатом натрия и концентрированием в вакууме. Получающуюся маслянистую жидкость очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% ЕЮАс/гексаны) для обеспечения изопропилового эфира 4-(6хлор-5-циклопропилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,927 г, 73,7%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. Точная рассчитанная масса для С16Н22СШ3О3 339,13, найденная 340,3 (МН+).
Этап 2. Получение изопропилового эфира 4-[5-циклопропил-6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси) пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С44).
Изопропиловый эфир 4-(6-хлор-5-циклопропилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,588 ммоль), 2-фтор-4-метансульфонилфенол (168 мг, 0,883 ммоль) и гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 53 мг, 1,325 ммоль) растворяли в ДМСО (2 мл) и смесь перемешивали в азоте в течение 10 мин при комнатной температуре. Смесь затем нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 150°С. Необработанную смесь охлаждали в воде и экстрагировали ЕЮАс (Зх). Органический слой концентрировали и остаток очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения С44 (51 мг, 14,3%) в виде маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 0,90-0,97 (м, 2Н), 1,01-1,06 (м, 2Н), 1,23-1,27 (д, 1=6,06 Гц, 6Н), 1,76-1,91 (м, 2Н), 1,92-2,02 (м, 2Н), 3,08 (с, ЗН), 3,46-3,55 (м, 2Н), 3,63-3,72 (м, 2Н), 4,87-4,98 (м, 1Н), 5,32-5,39 (м, 1Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 7,73-7,80 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Н28ЕХ,О68 493,17, найденная 494,5 (МН+).
Пример 11.20. Получение изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-метансульфонилэтиламино)-2метилпиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С46).
С применением процедуры, аналогичной описанной в примере 11.4, для получения соединения С10, соединение С46 получали в виде твердого вещества коричневого цвета (соль ТЕА, 27,0 мг, 30%). 1Н ЯМР (МеОН-б4, 400 МГц) δ 1,05-1,06 (д, 6Н), 1,64-1,72 (м, 2Н), 1,88-1,97 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 3,29-3,37 (м, 2Н), 3,43-3,46 (т, 2Н), 3,65-3,71 (м, 2Н), 3,86-3,89 (т, 2Н), 4,78-4,82 (м, 1Н), 5,29-5,33 (м, 1Н), 6,90-6,92 (д, 1Н), 7,72-7,74 (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Н33^О68 507,22, найденная 508,6 (МН+).
Пример 11.21. Получение 1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-ил}-5-метилгексан-1-она (соединение С121).
4-(2-Фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метил-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин (42 мг, 0,1 ммоль), 5-метилгексановую кислоту (0,12 ммоль, 1,2 экв), НАТИ (0,12 ммоль, 1,2 экв) и триэтиламин (0,2 ммоль, 2 экв) растворяли в ИМЕ (1 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Необработанную смесь фильтровали и затем очищали с помощью ргер-ЬСМ8 5-95% для обеспечения соединения С121 в виде порошка белого цвета (28,2 мг, 57%). Точная рассчитанная масса для С24Н32Е№,О58 493,2, найденная ЬСМ8 (Е8Т) т/ζ 494,5 (МН+).
Пример 11.22. Получение изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-метоксиэтилсульфанил)-2-метилпиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С56).
К раствору соединения С12 (15 мг, 0,0324 ммоль) в 1 мл ТГФ, добавляли дисперсию гидрида натрия (8 мг, 0,2 ммоль). По истечении 10 мин добавляли метилиодид (20 мкл, 0,32 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (АсОЕЕгексан) с получением соединения С56 твердого вещества белого цвета (10,1 мг, 65%). 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 1,25-1,27 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,75-1,85 (м, 2Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 3,37-3,45 (м, 7Н), 3,65-3,68 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,75-3,81 (м, 2Н), 4,91-4,97 (м, 1Н), 5,32-5,36 (м, 1Н), 7,07-7,09 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,22-7,20 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Н32^О58 476,21, найденная 477,4 (МН+).
Пример 11.23. Получение 1-(2,5-диметоксифенил)-2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}этанона (соединение С60).
Соединение С60 получали с применением процедуры, аналогичной описанной в примере 11.7, и получали в виде маслянистого вещества (35,9 мг, 64%). Точная рассчитанная масса для С2-Н30ЕХ,О-8
- 130 010690
559.2, найденная ЬСМ8 (Е8Ц т/ζ 560,4 (МН+).
Пример 11.24. Получение изопропилового эфира 4-[6-(6-хлор-2-метилпиридин-3-илокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С65).
Смесь изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,03 г, 3,27 ммоль), 6-хлор-2-метилпиридин-3-ола (470 мг, 3,27 ммоль) и карбоната калия (903 мг, 6,53 ммоль) в 15 мл ОМЕ нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 150°С. Смесь очищали с получением соединения С65 в виде твердого вещества белого цвета (0,975 г, 71%). Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 0,92-0,94 (д, 6Н), 1,74-1,82 (м, 2Н), 1,95-2,02 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 3,393,45 (м, 2Н), 3,74-3,79 (м, 2Н), 4,91-4,97 (м, 1Н), 5,33-5,36 (м, 1Н), 7,21-7,23 (д, 1Н), 7,36-7,38 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С20Н25СШ4О4 420,16, найденная 421,3 (МН+).
Пример 11.25. Получение 1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-3,3-диметилбутан-2-она (соединение С78).
Соединение С78 получали с применением процедуры, аналогичной описанной в примере 11.7, и получали в виде маслянистого вещества (26 мг, 54%). Точная рассчитанная масса для С23Η30ЕN3О58
479.2, найденная ЬСМ8 (Е8Ц т/ζ 480,4 (МН+).
Пример 11.26. Получение 2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1-пиридин-2-илэтанона (соединение С22).
Соединение С22 получали с применением процедуры, аналогичной описанной в примере 11.7, и очищали с помощью препаративной НРЬС. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 2,24 (с, 3Н), 2,29 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,57 (м, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 3,51 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 5,60 (м, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 7,91 (м, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 8,67 (м, 1Н). Точная рассчитанная масса для С24Η25ЕN4О58 500,15, найденная 501,3 (МН+).
Пример 11.27. Получение 2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-ил}-1-(3-фторфенил)этанона (соединение С16).
Соединение С16 получали с применением процедуры, аналогичной описанной в примере 11.7, и очищали с помощью препаративной НРЬС. Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 2,31 (с, 3Н), 2,34 (м, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 3,68 (м, 4Н), 4,78 (с, 2Н), 5,59 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С25Η25Е2N3О58 517,15, найденная 518,3 (МН+).
Пример 11.28. Получение изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[(2-изопропоксиэтилкарбамоил) метил]фенокси}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С101).
Соединение С101 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.36, в виде твердого вещества (30 мг, 20%). Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 1,08 (д, 6Н), 1,21 (д, 6Н), 1,62-1,73 (м, 2Н), 1,922,01 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 3,21 (кв, 2Н), 3,31-3,41 (м, 4Н), 3,48 (с, 2Н), 3,50-3,60 (м, 1Н), 3,61-3,71 (м, 2Н), 4,80 (гептет, 1Н), 5,33 (гептет, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 8,17 (т, 1Н), 8,26 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С27Η37ЕN4О6 532,60, найденная 533,4 (МН+).
Пример 11.29. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-изопропоксиэтилкарбамоил) фенокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С113).
Соединение С113 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.36, в виде твердого вещества (25 мг, 83%). Ή ЯМР (МеОН-б4, 400 МГц) δ 1,03 (д, 6Н), 1,12 (д, 6Н), 1,62-1,65 (м, 2Н), 1,861,91 (м, 2Н), 2,07 (с, 3Н), 3,25-3,31 (м, 2Н), 3,38-3,44 (м, 2Н), 3,48-3,53 (м, 3Н), 3,60-3,68 (м, 2Н), 4,74-4,76 (м, 1Н), 5,24-5,27 (м, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 4,56-7,59 (м, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 8,43 (т, 1Н). Точная рассчитанная масса для Сг^Н^Е^Ов 518,2, найденная 519,5 (МН+).
Пример 11.30. Получение 1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}бутан-1-она (соединение С115).
Соединение С115 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.21, и получали в виде порошка белого цвета (27,1 мг, 60%). Точная рассчитанная масса для С21Η26ЕN3О58 451,2, найденная 452,2 (МН+).
Пример 11.31. Получение 1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}пентан-1-она (соединение С116).
Соединение С116 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.21, и получали в виде порошка белого цвета (29,9 мг, 64%). Точная рассчитанная масса для С22Η28ЕN3О58 465,2, найденная 466,4 (МН+).
Пример 11.32. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2,4-дифторфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С117).
Смесь изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,19 ммоль), 2,4-дифторфенола (585 мг, 4,5 ммоль) и карбоната калия (882 мг, 6,38 ммоль) в ОМЕ (11 мл) нагревали при микроволновом облучении в течение 80 мин при 150°С. Необработанную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения С117 в виде твердого соединения бежевого цвета (890 мг, 69%). Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,19 (д, 6Н), 1,66-1,76 (м, 2Н), 1,86-1,95 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 3,30-3,40 (м, 2Н), 3,63-3,73 (м, 2Н), 4,86 (м, 1Н), 5,26 (м, 1Н), 6,80-6,91
- 131 010690 (м, 2Н), 7,09 (кв, 1Н), 7,19 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С20Н23Е^304 407,41, найденная 408,3 (МН+).
Пример 11.33. Получение 1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-3-метилбутан-1-она (соединение С119).
Соединение С119 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.21, в виде порошка белого цвета (28,5 мг, 61%). Точная рассчитанная масса для С22Н28Е^058 465,2, найденная 466,4 (МН+).
Пример 11.34. Получение 1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-4-метилпентан-1-она (соединение С120).
Соединение С120 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.21, в виде маслянистого вещества (33,3 мг, 69%). Точная рассчитанная масса для С23Н30Е^058 479,2, найденная ЬСМ8 (Е8Е) т/ζ 480,4 (МН+).
Пример 11.35. Получение 4-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-4-оксомасляной кислоты (соединение С51).
Соединение С51 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.21, в виде порошка белого цвета (11,9 мг, 25%). Точная рассчитанная масса для С2!Н24Е^078 481,1, найденная ЬСМ8 (Е8Г) т/ζ 482,2 (МН+).
Пример 11.36. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-метоксиэтилкарбамоил)фенокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С122).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(4-карбокси-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,346 ммоль), 2-метоксиэтиламина (31 мг, 0,41 ммоль), НАТИ (157 мг, 0,42 ммоль) и триэтиламина (70 мг, 0,7 ммоль) в ОМЕ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения С122 (115 мг, 68%) в виде твердого вещества. 1Н NМΚ (МеОН-б4, 400 МГц) δ 1,22 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 1,71-1,74 (м, 2Н), 1,972,00 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,35-3,39 (м, 2Н), 3,53 (с, 4Н), 3,71-3,74 (м, 2Н), 4,81-4,84 (м, 1Н), 5,33-5,36 (м, 1Н), 7,30 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,66-7,69 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С24Н31Е^06 490,2, найденная 491,4 (МН+).
Пример 11.37. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С127).
Этап 1. Получение изопропилового эфира 4-[6-(4-бром-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Смесь изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0098 г, 3,2 ммоль), карбоната калия (889,5 мг, 6,43 ммоль) и 4-бром-2-фторфенола (458 мкл, 4,18 ммоль) в 15 мл ЭМЕ нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 150°С. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением изопропилового эфира 4-[6-(4-бром-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества коричневого цвета как соли ТЕА (Соединение С130, 741 мг, 39%). Точная рассчитанная масса для С20Н23ВгЕ^04 467,09, найденная 468,3 (МН+).
Этап 2. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С127).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(4-бром-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (741 мг, 1,27 ммоль), метансульфината натрия (288,4 мг, 2,82 ммоль) и Ν,Ν'диметилэтилендиамина (28 мг, 0,317 ммоль) и комплекс бензола и трифторметансульфоната меди (I) (95,6 мг, 0,190 ммоль) в 10 мл ДМСО нагревали при микроволновом облучении в течение 30 мин при 160°С. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения С127 в виде твердого вещества белого цвета (соль ТЕА, 327,1 мг,44%). !Н ЯМР (СЭ3С^б3, 400 МГц) δ 1,21-1,23 (д, 1=6,32 Гц, 6Н), 1,69-1,77 (м, 2Н), 1,93-1,95 (м, 2Н), 2,184 (с, 3Н), 3,125 (с, 3Н), 3,359-3,441 (м, 2Н), 3,650-3,734 (м, 2Н), 4,84 (гепт., 1=6,32 Гц, 1Н), 5,313-5,360 (м, 1Н), 7,470-7,526 (м, 1Н), 7,781-7,846 (м, 2Н) 8,158 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для СИН26Е^068 467,15, найденная 468,4 (МН+).
Пример 11.38. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(метоксиметилкарбамоил)фенокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С132).
Соединение С132 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.36, в виде маслянистого вещества (40 мг, 85%). !Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 1,26 (д, 1=6,32 Гц, 6Н), 1,75-1,83 (м, 2Н), 1,962,02 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 3,39-3,46 (м, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,71-3,77 (м, 2Н), 4,93 (гепт., 1=6,32 Гц, 1Н), 5,31-5,36 (м, 1Н), 7,21-7,26 (м, 1Н), 7,58-7,62 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Н29Е^06 476,2, найденная 477,3 (МН+).
Пример 11.39. Получение 1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-ил}-3-метоксипропан-1-она (соединение С133).
Соединение С132 готовили способом, аналогичным описанному в примере 11.21, и получали в виде порошка белого цвета (30,5 мг, 65%). Точная рассчитанная масса для С21Н26Е^068 467,1, найденная ЬСМ8 (Е8Ц т/ζ 468,2 (МН+).
Пример 11.40. Получение изопропилового эфира 4-[6-(4-циано-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин
- 132 010690
4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С134).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(4-бром-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С130, 1,14 г, 2,4 ммоль), цианида цинка (290 мг, 2,42 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладия (0) (281 мг, 0,24 ммоль) в ΌΜΡ (15 мл) продували аргоном и нагревали при микроволновом облучении при 180°С в течение 8 мин. Необработанную смесь очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения С134 в виде твердого вещества (соль ТРА, 318 мг, 27%). 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,27-1,28 (д, 1=6,32 Гц, 6Н), 1,81-1,84 (м, 2Н), 1,99-2,02 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 3,43-3,49 (м, 2Н), 3,75-3,77 (м, 2Н), 4,94-4,97 (м, 1=6,32 Гц, 1Н), 5,35-5,36 (м, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,497,54 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С21Н23РЮО4 414,17, найденная 415,4 (МН+).
Пример 11.41. Получение изопропилового эфира 4-[5-(5-аминометил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-6(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1 -карбоновой кислоты (соединение С135).
В 100 мл колбу с круглым дном, оснащенную конденсатором и подачей Ν2, помещали стержень для перемешивания, изопропиловый эфир 4-[5-циано-6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 2 ммоль), Ζηί.'12 (30 мг, 0,2 ммоль), 1,3-диаминопропан2-ол (180 мг, 2 ммоль) и хлорбензол (20 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь охлаждали с помощью Н2О. Получающуюся суспензию экстрагировали с помощью Е1ОАс. Органические экстракты сушили и концентрировали в вакууме. Необработанный остаток очищали с помощью препаративной НРЬС с получением соединения С135. Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,25 (д, 6Н), 1,73 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,31 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,69 (м, 4Н), 4,48 (м, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 5,36 (м, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 8,36 (т, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 9,52 (м, 2Н). Точная рассчитанная масса для С23Н31РМ-,О68 550,20, найденная 551,3 (МН+).
Пример 11.42. Получение изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-метоксиэтиламино)-2-метилпиридин-3илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С136).
С применением аналогичной описанной в примере 11.4 процедуры для получения соединения С10, соединение С136 получали в виде твердого вещества коричневого цвета (соль ТРА, 167,8 мг, 65%). 1Н ЯМР (ΜеΟН-а4, 400 МГц) δ 1,48-1,49 (д, 6Н), 1,95-2,02 (м, 2Н), 2,21-2,28 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 3,61-3,67 (м, 5Н), 3,85-3,89 (м, 4Н), 3,95-4,03 (м, 2Н), 5,10-5,13 (м, 1Н), 7,20-7,22 (д, 1Н), 7,98-8,00 (д, 1Н), 7,98-8,00 (д, 1Н), 8,40 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Н33Ы5О5 459,25, найденная 460,3 (МН+).
Пример 11.43. Получение изопропилового эфира 4-{6-[6-(3-метансульфонилпирролидин-1-ил)-2метилпиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С137).
С применением аналогичной описанной в примере 11.4 процедуры для получения соединения С10, соединение С137 получали в виде маслянистого вещества (соль ТРА, 54,4 мг, 58%). 1Н ЯМР ^еОН-а^ 400 МГц) δ 1,22-1,23 (д, 6Н), 1,69-1,77 (м, 2Н), 1,95-2,02 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,52-2,70 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,32-3,42 (м, 2Н), 3,71-4,19 (м, 8Н), 5,35-5,38 (м, 1Н), 6,97-6,99 (д, 1Н), 7,80-7,83 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С25Н35^О68 533,23, найденная 534,5 (МН+).
Пример 11.44. Получение изопропилового эфира 4-[6-(6-бензиламино-2-метилпиридин-3-илокси)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С138).
С применением аналогичной описанной в примере 11.4 процедуры для получения соединения С10, соединение С138 получали в виде маслянистого вещества (соль ТРА, 80,8 мг, 61%).
Ή ЯМР ^еОН-а^ 400 МГц) δ 1,07-1,10 (д, 6Н), 1,68-1,77 (м, 2Н), 1,93-1,91 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 3,31-3,41 (м, 2Н), 3,69-3,78 (м, 2Н), 3,94 (с, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 5,31-5,36 (м, 1Н), 6,89-6,91 (д, 1Н), 7,30-7,39 (м, 5Н), 7,73-7,75 (д, 1Н), 8,13 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С27Н32Ц5О4 491,25, найденная 492,5 (МН+).
Пример 11.45. Получение 2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-1-пиридин-2-илэтанона (соединение С61).
Соединение С61 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.7. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 2,18 (с, 3Н), 2,24 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,57 (м, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 3,52 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 5,60 (м, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 7,91 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 8,67 (м, 1Н). Точная рассчитанная масса для С24Н25РЮО38 500,15, найденная 501,1 (МН+).
Пример 11.46. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-изопропоксиэтиламино)фенокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С140).
Соединение С140 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.71, (соединение А95) в виде оранжевой маслянистой жидкости (54 мг, 55%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,19 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,27 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,79-1,83 (м, 2Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 3,41-3,48 (м, 2Н), 3,65-3,69 (м, 3Н), 3,73-3,78 (м, 2Н), 4,95 (септ., 1=6,3 Гц, 1Н), 5,33-5,36 (м, 1Н), 6,91-6,97 (м, 2Н), 7,18 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С25Н35Р^О5 490,3, найденная 491,4 (МН+).
Пример 11.47. Получение изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[(тетрагидрофуран-2-илметил) амино]фенокси}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С141).
- 133 010690
Соединение С141 получали способом, аналогичным описанному в примере 9.71, в виде твердого вещества коричневого цвета (62 мг, 63%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,26 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,61-1,70 (м, 1Н), 1,76-1,84 (м, 2Н), 1,94-1,99 (м, 4Н), 2,04-2,11 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 3,11 (дд, 1=12,4 Гц, 8,3 Гц 1Н), 3,29 (дд, 1=12,4 Гц, 3,8 Гц, 1Н), 3,41-3,47 (м, 2Н), 3,72-3,79 (м, 2Н), 3,80-3,84 (м, 2Н), 3,88-3,94 (м, 2Н), 4,17 (кв д, 1=8,5 Гц, 3,5 Гц, 1Н), 4,94 (септ., 1=6,3 Гц, 1Н), 5,30-5,36 (м, 1Н), 6,64 (дд, 1=12,1 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 6,66 (дд, 1=14,9 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для Χ5Η33ΕΝ4Ο5
488,2, найденная 489,4 (МН+).
Пример 11.48. Получение изопропилового эфира 4-(6-{6-[(2-метансульфонилэтил)метиламино]-2метилпиридин-3-илокси}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (соединение С142).
С применением аналогичной описанной в примере 11.4 процедуры для получения соединения С10, соединение С142 получали в виде маслянистого вещества (соль ТЕА, 54,1 мг, 50%). 1Н ЯМР ^βΟΗ-ά^ 400 МГц) δ 1,00-1,02 (д, 6Н), 1,70-1,77 (м, 2Н), 1,95-2,02 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 3,00 (с, 3Н),
3.19 (с, 3Н), 3,34-3,41 (м, 2Н), 3,49-3,53 (т, 2Н), 3,70-3,76 (м, 2Н), 3,94 (с, 1Н), 4,09-4,12 (т, 2Н), 5,33-5,36 (м, 1Н), 6,84-6,86 (д, 1Н), 7,53-7,55 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для Χ4Η35Ν5Ο68 521,23, найденная 522,5 (МН+).
Пример 11.49. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-гидроксикарбамоилфенокси)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С143).
Соединение С143 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.36, в виде маслянистого вещества (66 мг, 80%). Точная рассчитанная масса для ΧιΗ25ΕΝ4Ο6 448,2, найденная 449,3 (МН+).
Пример 11.50. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-пирролидин-1-илэтилкарбамоил)фенокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С144).
Соединение С144 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.36, в виде твердого вещества (30 мг, 58%). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,13 (д, 6Н), 1,65-1,69 (м, 2Н), 1,83-1,87 (м, 2Н), 2,06 (с, 3Н), 2,13-2,22 (м, 4Н), 2,90-2,93 (м, 2Н), 3,28-3,37 (м, 4Н), 3,58-3,65 (м, 2Н), 3,70-3,79 (м, 4Н), 4,81 (гептет, 1Н), 5,18-5,23 (м, 1Н), 7,15-7,18 (м, 1Н), 7,59-7,65 (м, 2Н), 7,82 (т, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для Χ7Η36ΕΝ5Ο5 529,3, найденная 530,3 (МН+).
Пример 11.51. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(4-изопропилпиперазин-1карбонил)фенокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С145).
Соединение С145 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.36, в виде твердого вещества (29 мг, 53%). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,17 (д, 6Н), 1,33 (д, 6Н), 1,62-1,77 (м, 2Н), 1,85-1,95 (м, 6Н), 2,10 (с, 3Н), 2,70-2,80 (м, 1Н), 3,31-3,51 (м, 6Н), 3,58-3,69 (м, 2Н), 4,84 (гептет, 1Н), 5,23-5,28 (м, 1Н), 7,21-7,26 (м, 3Н), 8,09 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для Χ8Η38ΕΝ5Ο5 543,3, найденная 544,5 (МН+).
Пример 11.52. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-морфолин-4-илэтил)фенокси]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С146).
Этап 1. Получение метилового эфира (3-фтор-4-гидроксифенил)уксусной кислоты.
К раствору (3-фтор-4-гидроксифенил)уксусной кислоты (20 г, 117,5 ммоль) в МеОН (150 мл), добавляли Η2δΟ4 (3 капли). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и поддерживали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и 5 г ΝαΗί.Ό3 добавляли по порциям. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в простом эфире (200 мл). Слой простого эфира промывали насыщенным ΝαΗίΌ3. Слой простого эфира сушили над Мд8Ο4 и концентрировали в вакууме для обеспечения требуемого соединения (19,9 г, 92%) в виде маслянистого вещества. Необработанное соединение использовали в следующем этапе без дополнительной очистки. 1 Н ЯМР (400Мζ, ДМСО-к6) δ 9,92 (с, 1Н), 7,01-7,20 (м, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,61 (с, 3Н). ЬСМ8 185,1 [МН+].
Этап 2. Получение метилового эфира (4-бензилокси-3-фторфенил) уксусной кислоты.
К раствору метилового эфира (3-фтор-4-гидроксифенил)уксусной кислоты (15 г, 54,3 ммоль) и бензил бромида (9,28 г, 54,3 ммоль) в ОМЕ (50 мл), добавляли Ι<2ίΌ3 (7,24 г, 54,3 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали до 60°С и поддерживали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и наливали в Н2О (150 мл). Органическое соединение экстрагировали простым эфиром (150 мл) и промывали насыщенным ΝαΗί.Ό3 (100 мл). Слой простого эфира сушили над Мд8Ο.·ι и концентрировали в вакууме для обеспечения требуемого соединения (12,9 г, 87,9%) в виде кристалла белого цвета. Необработанное соединение использовали в следующем этапе без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ 7,41-7,49 (м, 5Н), 7,15-7,23 (м, 2Н), 7,02-7,04 (м, 1Н),
5.19 (с, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н). ЬСМ8 273,4 [МН+].
Этап 3. Получение 2-(4-бензилокси-3-фторфенил)этанола.
К раствору метилового эфира (4-бензилокси-3-фторфенил)уксусной кислоты (7,1 г, 25,7 ммоль) в простом эфире (150 мл), добавляли по порциям ΕΛΗ (1,07 г, 28,3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь охлаждали Н2О (5 мл) при 0°С. Твердое вещество отфильтровывали и промывали простым эфиром (50 мл). Простой эфир сушили над Мд8Ο.·ι и концентрировали в вакууме для обеспечения требуемого соединения (5,2 г, 82%) в виде твердо
- 134 010690 го вещества белого цвета. Необработанное соединение использовали в следующем этапе без дополнительной очистки. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,34-7,48 (м, 5Н), 7,09-7,17 (м, 2Н), 6,96-6,98 (м, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,66 (с, 1Н), 3,60 (Ь, 2Н), 2,68 (м, 2Н). ЬСМ8 246,3 [МН+].
Этап 4. Получение 1-бензилокси-4-(2-бромэтил)-2-фторбензола.
К раствору 2-(4-бензилокси-3-фторфенил)этанола (1,0 г, 4,0 ммоль) и СВг4 (1,5 г, 4,5 ммоль) в СН2С12 (10 мл), добавляли по порциям РРЕ3 (1,2 г, 4,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток перемешивали в простом эфире (10 ммоль). Твердое вещество, главным образом, трифенилфосфиноксид, отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали над 81О2 для обеспечения требуемого соединения (1,15 г, 93,5%) в виде кристалла белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,36-7,49 (м, 5Н), 7,17-7,23 (м, 2Н), 7,03-7,05 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 3,08 (т, 2Н). ЬСМ8 273,4 [МН+].
Этап 5. Получение 2-фтор-4-(2-морфолин-4-илэтил)фенола.
К раствору 1-бензилокси-4-(2-бромэтил)-2-фторбензола (1,0 г, 3,2 ммоль) и морфолина (278 мг, 3,2 ммоль) в ОМЕ (5 мл), добавляли К2СО3 (432 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С и поддерживали в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и наливали в Н2О (50 мл). Органическое соединение экстрагировали этилацетатом (50 мл) и сушили над Мд8О4. Слой этилацетата концентрировали в вакууме и растворяли в метаноле (50 мл). Раствор обрабатывали Рб/С (20 мг) и перемешивали в Н2 (1 атм) в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме для обеспечения требуемого соединения (790 мг, 93%) в виде маслянистой жидкости белого цвета. Необработанное соединение использовали в следующем этапе без дополнительной очистки. Ίΐ ЯМР (400 МГц, Д\1СО-с1..) δ 7,33-7,45 (м, 5Н), 7,09-7,15 (м, 2Н), 6,97-7,01 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,56 (м, 4Н), 2,64-2,68 (м, 2Н), 2,44-2,50 (м, 2Н), 2,39 (Ь, 2Н). ЬСМ8 310,5 [МН+].
Этап 6. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-морфолин-4-илэтил)фенокси]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С146).
К раствору 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты изопропилового эфира (270 мг, 0,84 ммоль) и 2-фтор-4-(2-морфолин-4-илэтил)фенола (225 мг, 0,84 ммоль) в ОМЕ (5 мл), добавляли К2СО3 (137 мг, 0,84 ммоль). Реакционную смесь повергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 150°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и наливали в Н2О (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Этилацетат сушили над Мд8О4, и концентрировали в вакууме и очищали над 81О2 для обеспечения соединения С146 (380 мг, 90%) в виде твердого вещества белого цвета. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,06 (с, 1Н), 7,09-7,02 (м, 1Н), 6,93-6,91 (м, 2Н), 5,12 (м, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 3,46-3,37 (м, 6Н), 3,18-3,13 (м, 2Н), 2,61-2,57 (м, 2Н), 2,38-2,26 (м, 2Н), 2,25 (шир., 2Н), 1,96 (с, 3Н), 1,79-1,74 (м, 2Н), 1,49-1,45 (м, 2Н), 1,03 (д, 6Н). ЬСМ8 503,5 [М+1].
Пример 11.53. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-метансульфонилэтил)фенокси]5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С147).
Этап 1. Получение 1-бензилокси-2-фтор-4-(2-метансульфонилэтил)бензола.
К раствору 1-бензилокси-4-(2-бромэтил)-2-фторбензола (1,9 г, 6,25 ммоль) в МеОН (150 мл), добавляли №18СН3 (439 мг, 6,25 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. По окончании перемешивания в течение 5 ч, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН2С12 (10 мл) и добавляли по порциям тСРΒΑ (2,7 г, 15,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь растворяли простым эфиром (20 мл) и промывали насыщенным ЫаНСО3.Слой простого эфира сушили над Мд8О4, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали над 81О2 для обеспечения требуемого соединения (1,92 г, 89,6%) в виде кристалла с оттенком желтого. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,49-7,33 (м, 5Н), 7,23-7,15 (м, 2Н), 7,05-7,03 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 3,42~3,36 (м, 2Н), 2,96-2,93 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н). ЬСМ8 309,5 [МН+].
Этап 2. Получение 2-фтор-4-(2-метансульфонилэтил)фенола.
К раствору 1-бензилокси-2-фтор-4-(2-метилсульфонилэтил)бензола (1,5 г, 4,87 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляли Рб/С (50 мг). Реакционную смесь перемешивали в Н2 (1 атм) в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме для обеспечения требуемого соединения (981 мг, 92,4%) в виде твердого вещества с оттенком желтого. Необработанное соединение использовали в следующем этапе без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,73 (с, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,94-6,87 (м, 2Н), 3,43-3,37 (м, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 2,95-2,91 (м, 2Н). ЬСМ8 228,2 [МН+].
Этап 3. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-метансульфонилэтил)фенокси]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С147).
К раствору изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (270 мг, 0,84 ммоль) и 2-фтор-4-(2-метилсульфонилэтил)фенола (218 мг, 0,84 ммоль) в ОМЕ (5 мл), добавляли К2СО3 (137 мг, 0,84 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 150°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и наливали в Н2О (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Этилацетат сушили над Мд8О4, и концентрировали в вакуу
- 135 010690 ме и очищали над 81О2 для обеспечения соединения С147 (286 мг, 68%) в виде твердого вещества белого цвета. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,25 (с, 1Н), 7,39-7,35 (м, 1Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 3,67-3,65 (м, 2Н), 3,64-3,47 (м, 2Н), 3,37-3,31 (м, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,97 (с, ЗН),
2.15 (с, ЗН), 2,00-1,93 (м, 2Н), 1,68-1,64 (м, 2Н), 1,23 (д, 6Н). ЬСМ8 496,5 [МН+].
Пример 11.54. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-гидроксиэтил)фенокси]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С148).
Этап 1. Получение 4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-фторфенола.
К раствору 2-(4-бензилокси-3-фторфенил)этанола (9,2 г, 37,4 ммоль) в 0Η2Ο2 (150 мл) и ТВИМ8-С1 (5,6 г, 37,4 ммоль) добавляли по порциям Εΐ3Ν (5,2 ммоль, 37,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь промывали Н2О (150 мл). 0Η2Ο2 сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. К раствору остатка в МеОН (100 мл), добавляли Рб/С (150 мг). Реакционную смесь перемешивали в Н2 (1 атм) в течение 5 ч. Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакуума для обеспечения требуемого соединения (8,9 г, 88,3%) в виде твердого вещества с оттенком серого. Необработанное соединение использовали в следующем этапе без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6) δ 9,53 (с, 1Н), 6,99-6,96 (м, 1Н), 6,83-6,81 (м, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н), 0,83 (с, 9Н), 0,01 (с, 6Н).
Этап 2. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-гидроксиэтил)фенокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С148).
К раствору изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (270 мг, 0,84 ммоль) и 4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-фторфенола (279 мг, 0,84 ммоль) в ЭМЕ (5 мл), добавляли К2СО3 (137 мг, 0,84 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 150°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 1,0М ТВАЕ в ТГФ (0,9 мл). По окончании перемешивания в течение 2 ч, реакционную смесь нализали в Н2О (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Этилацетат сушили над Мд8О4, и концентрировали в вакууме и очищали над 81О2 для обеспечения требуемого соединения (321 мг, 8 9%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,21 (с, 1Н), 7,38-7,37 (м, 1Н), 7,297,28 (м, 1Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 3,67-3,65 (м, 2Н), 3,64-3,41 (м, 2Н), 3,33-3,30 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 2,91 (с, ЗН), 1,99-1,93 (м, 2Н), 1,66-1,64 (м, 2Н), 1,22 (д, 6Н). ЬСМ8 432,6 [МН+].
Пример 11.55. Получение изопропилового эфира 4-[6-(4-карбоксиметил-2-фторфенокси)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С149).
Смесь изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,6 г, 5,32 ммоль), (3-фтор-4-гидроксифенил)уксусной кислоты (1,8 г, 10,64 ммоль) и гидрида натрия (638 мг, 26,61 ммоль) в диметилацетамиде (18 мл) нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 150°С. Реакционную смесь охлаждали в воде, и продукт экстрагировали в этилацетат. Органический слой концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии для обеспечения соединения С149 в виде твердого вещества белого цвета (3,4 г, 48%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 1,12 (д, 6Н), 1,53-1,63 (м, 2Н), 1,82-1,92 (м, 2Н), 2,07 (с, ЗН), 3,22-3,31 (м, 2Н), 3,37-3,52 (м, 2Н), 3,52-3,61 (м, 2Н), 4,71 (гептет, 1Н), 5,19-5,28 (гептет, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,16-7,23 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для ΧΧ^Ν^ 447,46, найденная 448,3 (МН+).
Пример 11.56. Получение изопропилового эфира 4-[6-(4-диметилкарбамоилметил-2-фторфенокси)5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С150).
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(4-карбоксиметил-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,335 ммоль) и ΗАТυ (178 мг, 0,469 ммоль) в ЭМЕ (4 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли диметиламин (235 мкл, 0,47 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали в воде и продукт экстрагировали в этилацетат. Органический слой концентрировали в вакууме и очищали с помощью ЭТЬС для обеспечения соединения С150 в виде твердого вещества белого цвета (40 мг, 25%). !Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 1,21 (д, 6Н), 1,62-1,72 (м, 2Н), 1,92-2,01 (м, 2Н),
2.16 (с, ЗН), 2,87 (с, ЗН), 3,06 (с, ЗН), 3,32-3,41 (м, 2Н), 3,61-3,69 (м, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 4,08 (гептет, 1Н), 5,33 (гептет, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,23-7,33 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С^ЩЕИдОб 474,53, найденная 475,5 (МН+).
Пример 11.57. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-сульфамоилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С151).
Раствор изопропилового эфира 4-[6-(4-бром-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (475 мг, 1,01 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана охлаждали до -78°С и добавляли η-бутиллитий. По окончании перемешивания в течение 30 мин при -78°С, интенсивно барботировали раствор диоксидом серы в течение 10 мин. Раствор оставляли нагреться до комнатной температуры и концентрировали во вращательном выпаривателе. Остаток растворяли в 2 мл тетрагидрофурана и добавляли гексан до осаждения твердого вещества белого цвета. Твердое вещество фильтровали и сушили в глубоком вакууме (твердое вещество белого цвета, 265 мг). Твердое вещество белого цвета растворяли в 15 мл метиленхлорида и добавляли сульфурилхлорид (100 мкл, 1,2 ммоль). По окончании перемешива
- 136 010690 ния в течение 10 мин при комнатной температуре, смесь концентрировали и остаток сушили в глубоком вакууме. Остаток растворяли в 1 мл диоксана, охлаждали в ледяной бане и добавляли 5 мл гидроксида аммония (28-30% ΝΉ3). По окончании перемешивания в течение 5 мин, смесь концентрировали и очищали с помощью НРЬС с получением соединения С151 в виде твердого вещества белого цвета (46,7 мг, 10%). !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 1,26-1,27 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,76-1,84 (м, 2Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 3,39-3,46 (м, 2Н), 3,74-3,80 (м, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 4,89-4,97 (м, 1Н), 5,32-5,38 (м, 1Н), 7,35-7,39 (м, 1Н), 7,75-7,79 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С20Н25Е^О68 468,15, найденная 469,4 (МН+).
Пример 11.58. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-пропионилсульфамоилфенокси)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С152).
К раствору соединения С151 (33,5 мг, 0,0715 ммоль) в 3 мл метиленхлорида, добавляли триэтиламин (30 мкл, 0,215 ммоль) и пропионовый ангидрид (27,7 мкл, 0,215 ммоль). По окончании перемешивания при комнатной температуре в течение 22 ч раствор концентрировали и очищали с помощью НРЬС. Фракции, которые содержали промежуточное соединение, концентрировали и сушили в глубоком вакууме. Остаток растворяли в 2 мл метанола и добавляли бикарбонат натрия (6,9 мг, 0,082 ммоль). По окончании перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре, раствор концентрировали, растворяли в воде/ацетонитриле и лиофилизировали с получением соединения С152 в виде твердого вещества белого цвета (34,0 мг, 87%). Ί1 ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 0,85-0,88 (т, 1=7,6,3Н), 1,19-1,20 (д, 1=6,2,6Н), 1,61-1,69 (м, 2Н), 1,92-1,99 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 3,33-3,38 (м, 2Н), 3,61-3,67 (м, 2Н), 4,75-4,81 (м, 1Н), 5,29-5,34 (м, 1Н), 7,32-7,36 (м, 1Н), 7,57-7,67 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С23Н29Е^О78 524,17, найденная 525,2 (МН+).
Пример 11.59. Получение изопропилового эфира 4-[5-этинил-6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси) пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С153).
Изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-триметилсиланилэтинилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (10 мг, 0,018 ммоль) растворяли в ТГФ (0,60 мл) и МеОН (0,30 мл), в реакционную смесь добавляли 1,0н. №ЮН (0,036 мл, 0,036 ммоль) и перемешивали ее при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли ледяной АсОН (0,0041 мл, 0,072 ммоль) с получением рН 5, затем растворители выпаривали в вакууме с получением соединения С153 в виде необработанного твердого вещества (11 мг), которое содержало 2 моль экв. АсО№1 и было 80% чистоты (ЬСМ8). ЬКМ8, рассчитанная для С22Н24Е^О68: 477,14. Найденная: 478,3 (М+Н)+.
Пример 11.60. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-фосфонооксиэтил)фенокси]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С154).
Смесь изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-гидроксиэтил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,23 ммоль) и оксихлорида фосфора (0,105 мл, 1,15 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. При выпаривании органического растворителя реакционную смесь охлаждали в воде и экстрагировали продукт в этилацетат. Органический слой концентрировали в вакууме и очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения С154 в виде твердого вещества белого цвета (40 мг, 33%). 'Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 1,23 (д, 6Н), 1,71-1,81 (м, 2Н), 1,90-2,01 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,89 (т, 2Н), 3,34-3,44 (м, 2Н), 3,66-3,77 (м, 2Н), 4,16 (кв, 2Н), 4,90 (гептет, 1Н), 5,31 (гептет, 1Н), 6,96-7,09 (м, 3Н), 7,38-7,58 (с широкий, 2Н), 8,18 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Н29Р^О8Р 513,45, найденная 514,3 (МН+).
Пример 11.61. Получение изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[2-(2-метансульфонилпирролидин1-ил)-2-оксоэтил]фенокси}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С156).
Соединение С156 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.56, в виде твердого вещества (200 мг, 77%). Точная рассчитанная масса для С27Н35Е^О78 578,65, найденная 579,4 (МН+).
Пример 11.62. Получение изопропилового эфира 4-[6-(4-карбамоилметил-2-фторфенокси)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С157).
Соединение С157 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.56, в виде твердого вещества (80 мг, 40%). Точная рассчитанная масса для С22Н27Е^О5 446,47, найденная 447,6 (МН+).
Пример 11.63. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-{[(тетрагидрофуран-2-илметил) карбамоил]метил}фенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С158).
Соединение С158 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.56, в виде твердого вещества (230 мг, 97%). Точная рассчитанная масса для С27Н35Е^О6 530,59, найденная 531,5 (МН+).
Пример 11.64. Получение изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-2оксоэтил]фенокси}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С166).
Соединение С166 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.56, в виде твердого вещества (150 мг, 62%). Точная рассчитанная масса для С27Н35Е^О5 530,59, найденная 531,3 (МН+).
Пример 11.65. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)фенокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С167).
- 137 010690
Соединение С1б7 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.5б, в виде твердого вещества (90 мг, 38%). Точная рассчитанная масса для С2бΗззЕN4Об 51б,5б, найденная 517,4 (МН+).
Пример 11.бб. Получение изопропилового эфира 4-{б-[2-фтор-4-(2-имидазол-1-илэтил)фенокси]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С1б8).
Общий протокол алкилирования
Смесь изопропилового эфира 4-{б-[4-(2-бромэтил)-2-фторфенокси]-5-метилпиримидин-4-илокси} пиперидин-1-карбоновой кислоты (30,0 мг, 0,44 ммоль) и гидрида натрия (11,0 мг, 0,44 ммоль) в ИМЕ (4 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем, имидазол (200 мкл, 0,40 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали в воде и продукт экстрагировали в этилацетат. Органический слой концентрировали в вакууме и очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения С1б8 в виде твердого вещества белого цвета (28 мг, 15%). !Н ЯМР (СПС13) 400 МГц) δ 1,17 (д, бН), 1,бб-1,7б (м, 2Н),1,85-1,9б (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 3,0б-3,14 (м, 2Н), 3,30-3,37 (м, 2Н), 3,б2-3,72 (м, 2Н), 3,33-3,40 (м, 2Н), 4,8б (гептет, 1Н), 5,24 (гептет, 1Н), б,80-б,95 (м, 3Н), 7,09 (т, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С25Η30ЕN5О4 483,54, найденная 484,4 (МН+).
Пример 11.б7. Получение изопропилового эфира 4-{б-[2-фтор-4-(2-[1,2,3]триазол-1-илэтил)фенокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С1б9).
Соединение С1б9 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.бб в виде твердого вещества (105 мг, 54%). Точная рассчитанная масса для С^^Е^О/! 484,52, найденная 485,4 (МН+).
Пример 11.б8. Получение (К)-тетрагидрофуран-3-илового эфира 4-[б-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С177).
К раствору 1,1'-карбонилдиимидазола (54,8 мг, 0,338 ммоль) в 1 мл ТГФ добавляли (К)-(+)-3гидрокситетрагидрофуран (32 мкл, 0,38 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре добавляли 1 мл триэтиламина, 1 мл ТГФ и 4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5метил-б-(пиперидин-4-илокси)пиримидин (70 мг, 0,1бб ммоль). Получающуюся смесь перемешивали при б0°С в течение 48 ч и очищали с помощью НРЬС с получением соединения С177 в виде твердого вещества белого цвета (35,3 мг, 42%). Ί1 ЯМР (СОСЪ, 400 МГц) δ 1,81-1,88 (м, 2Н), 1,9б-2,09 (м, 3Н), 2,12-
2,20 (м, 4Н), 3,10 (с, 3Н), 3,42-3,48 (м, 2Н), 3,75-3,81 (м, 2Н), 3,84-3,97 (м, 4Н), 5,27-5,31 (м, 1Н), 5,34-5,38 (м, 1Н), 7,41-7,45 (м, 1Н), 7,77-7,82 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Η2бЕN3О78 495,15, найденная 49б,3 (МН+).
Пример 11.б9. Получение (8)-тетрагидрофуран-3-илового эфира 4-[б-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С17б).
Соединение С17б получали способом, аналогичным описанному в примере 11.б8, в виде твердого вещества белого цвета (40,8 мг, 4б%). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,81-1,88 (м, 2Н), 1,9б-2,09 (м, 3Н), 2,12-2,20 (м, 4Н), 3,10 (с, 3Н), 3,42-3,48 (м, 2Н), 3,75-3,81 (м, 2Н), 3,84-3,97 (м, 4Н), 5,27-5,31 (м, 1Н), 5,34-5,38 (м, 1Н), 7,41-7,45 (м, 1Н), 7,77-7,82 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Η2бЕN3О78 495,15, найденная 49б,3 (МН+).
Пример 11.70. Получение изопропилового эфира 4-{б-[2-фтор-4-(б-метоксипиридин-3-ил)фенокси]5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С181).
Смесь изопропилового эфира 4-[б-(4-бром-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (184 мг, 0,393 ммоль), б-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (б7,3, 0,39б ммоль), карбоната калия (1б4 мг, 1,24 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (20 мг, 0,04б ммоль) в 4 мл ТГФ и 0,4 мл Н2О нагревали при микроволновом облучении в течение 1 ч при 120°С. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения С181 в виде бесцветной маслянистой жидкости (соль ТЕА, 18б мг, 78%). !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,27-1,29 (д, Ч=б,3 Гц, бН), 1,80-1,88 (м, 2Н), 1,98-2,05 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 3,44-3,50 (м, 2Н), 3,74-3,80 (м, 2Н), 4,12 (с, 3Н), 4,93-4,99 (м, 1Н), 5,34-5,39 (м, 1Н), 5,345,39 (м, 1Н), 7,0б-7,08 (м, 1Н), 7,33-7,39 (м, 3Н), 8,07-8,10 (м, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,57-8,58 (д, 4=2,4 Гц, 1Н). Точная рассчитанная масса для С^^Е^Оз 49б,21, найденная 497,4 (МН+).
Пример 11.71. Получение изопропилового эфира 4-[5-бром-б-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси) пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С155).
Изопропиловый эфир 4-[б-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты (1,02 г, 2,25 ммоль) и ΝΒ8 (б01 мг, 3,38 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) перемешивали при 40°С в течение трех дней. Смесь очищали с помощью НРЬС для обеспечения соединения С155 в виде твердого вещества (б85 мг, 50%). !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,24 (д, бН), 1,82-1,8б (м, 2Н), 1,94-1,98 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,4б-3,52 (м, 2Н), 3,б8-3,74 (м, 2Н), 4,92 (гептет, 1Н), 5,38-5,42 (м, 1Н),
7,42-7,4б (м, 1Н), 7,77-7,81 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С^^ЕВ^О^ 531,1, найденная 532,4/534,4 (МН+).
Пример 11.72. Получение изопропилового эфира 4-[б-(4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С179).
Соединение С179 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.15, в виде твердого вещества (б0 мг, б7%). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,2б (д, бН), 1,77-1,85 (м, 2Н), 1,98-2,03 (м, 2Н), 2,18
- 138 010690 (с, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 3,41-3,47 (м, 2Н), 3,74-3,80 (м, 2Н), 4,95 (гептет, 1Н), 5,35-5,39 (м, 1Н), 7,30-7,33 (м, 2Н), 7,98-8,01 (м, 2Н), 8,28 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С21Н27^О68 449,2, найденная 450,3 (МН+).
Пример 11.73. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-амино-4-этансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С178).
Соединение С178 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.15, в виде твердого вещества (66 мг, 69%). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,11 (т, 3Н), 1,20 (д, 6Н), 1,59-1,66 (м, 2Н), 1,90-1,95 (м, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 3,19 (квартет, 2Н), 3,30-3,35 (м, 2Н), 3,60-3,67 (м, 2Н), 4,78 (гептет, 1Н), 5,24-5,30 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Н30№|О68 478,2, найденная 479,2 (МН+).
Пример 11.74. Получение изопропилового эфира 4-[5-метил-6-(4-сульфофенокси)пиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С185).
Соединение С185 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.15, в виде твердого вещества (21 мг, 23%). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,20 (д, 6Н), 1,63-1,67 (м, 2Н), 1,91-1,97 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 3,32-3,36 (м, 2Н), 3,62-3,67 (м, 2Н), 4,78 (кв, 1Н), 5,30-5,32 (м, 1Н), 7,06-7,09 (м, 2Н), 7,61-7,64 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С20Н25^О78 451,1, найденная 452,3 (МН+).
Пример 11.75. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-изопропоксиэтокси)фенокси]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С184).
Смесь изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (147 мг, 0,47 ммоль), 2-фтор-4-(2-изопропоксиэтокси)фенол (0,47 ммоль, 1 экв) и К2СО3 (0,75 ммоль, 1,5 экв) в 2 мл ДМСО нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 40 мин. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения С184 в виде маслянистой жидкости желтого цвета (273 мг, 96%). !Н ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ 1,23 (д, 6Н), 1,27 (д, 6Н), 1,79-1,86 (м, 2Н), 1,97-2,04 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 3,43-3,50 (м, 2Н), 3,73-3,79 (м, 3Н), 3,82 (т, 2Н), 4,09 (т, 2Н), 4,95 (септ., 1Н), 5,335,36 (м, 1Н), 6,70-6,78 (м, 2Н), 7,08 (т, 1Н), 8,27 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С25Н34Е^О6 491,2, найденная 492,4 (МН+).
Пример 11.76. Получение 3-трет-бутокси-1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-пропан-1-она (соединение С161).
Смесь 4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метил-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидина (76 мг, 0,2 ммоль), 3-трет-бутоксипропионовой кислоты (0,26 ммоль, 1,3 экв), НАТИ (0,26 ммоль, 1,3 экв) и триэтиламина (0,4 ммоль, 2 экв) в 2 мл ОМЕ перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения С161 в виде твердого вещества белого цвета (88 мг, 86%). Ί1 ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,20 (с, 9Н), 1,91-1,96 (м, 2Н), 2,02-2,10 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,72 (т, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 3,62-3,64 (м, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 3,86-3,91 (м, 2Н), 5,41-5,46 (м, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,78-7,82 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С24Н32Е^О68 509,2, найденная 510,6 (МН+).
Пример 11.77. Получение 2-этокси-1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин4-илокси]пиперидин-1-ил}этанона (соединение С163).
Смесь 4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метил-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидина (76 мг, 0,2 ммоль), 2-этоксиуксусной кислоты (0,26 ммоль, 1,3 экв), НАТИ (0,26 ммоль, 1,3 экв) и ТЕА (0,4 ммоль, 2 экв) в 2 мл ТГФ нагревали при микроволновом облучении при 120°С в течение 30 мин. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения С163 в виде твердого вещества белого цвета (55 мг, 59%). Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,25 (т, 3Н), 1,86-1,90 (м, 2Н), 2,01-2,09 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 3,51-3,69 (м, 2Н), 3,59 (кв, 2Н), 3,76-3,87 (м, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 5,41-5,44 (м, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,78-7,82 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С21Н26Е^О68 467,2, найденная 468,5 (МН+).
Пример 11.78. Получение {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-ил}-(тетрагидрофуран-2-ил)метанона (соединение С164).
Смесь 4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метил-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин (76 мг, 0,2 ммоль), тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (0,26 ммоль, 1,3 экв), НАТИ (0,26 ммоль, 1,3 экв) и ТЕА (0,4 ммоль, 2 экв) в 2 мл ТГФ нагревали при микроволновом облучении при 120°С в течение 30 мин. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения С164 в виде твердого вещества желтого цвета (78 мг, 81%),!Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,85-2,17 (м, 8Н), 2,21 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 3,75-3,80 (м, 2Н), 3,86-3,91 (м, 2Н), 3,96-4,01 (м, 2Н), 4,68 (т, 1Н), 5,40-5,45 (м, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,78-7,82 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Н26Е^О68 479,2, найденная 480,3 (МН+).
Пример 11.79. Получение (З)-1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-ил}-3-метил-2-метиламинобутан-1 -она (соединение С165).
Соединение С165 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.78, в виде твердого вещества желтого цвета (7 мг, 7%). Точная рассчитанная масса для С23Н31Е^О58 494,2, найденная 495.5 (МН+).
Пример 11.80. Получение (З)-1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}-3-гидроксибутан-1-она (соединение С171).
- 139 010690
Соединение С171 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.78, в виде твердого вещества белого цвета (31 мг, 33%). Точная рассчитанная масса для С^Н^Е^О^ 467,2, найденная 468,6 (МН+).
Пример 11.81. Получение (К)-1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-ил}-3-метил-2-метиламинобутан-1 -она (соединение С170).
Соединение С170 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.78, в виде твердого вещества желтого цвета (16 мг, 16%). Точная рассчитанная масса для С23Η31ЕN4О58 494,2, найденная 495,5 (МН+).
Пример 11.82. Получение (Ю^-Ц-^-^^-фторМ-метансульфонилфеноксиЛ-метилпиримидинМилокси]пиперидин-1-карбонил}-2-метилпропил)ацетамида (соединение С172).
Соединение С172 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.78, в виде твердого вещества белого цвета (33 мг, 80%). Ή ЯМР (С'О3О1Х 400 МГц) δ 0,95-0,99 (м, 6Н), 1,78-1,91 (м, 2Н), 2,00 (с, 3Н), 2,04-2,05 (м, 2Н), 2,23 (д, 3Н), 3,19 (с, 3Н), 3,58-3,64 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 4,70 (д, 1Н), 5,45-5,47 (м, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,84-7,88 (м, 2Н), 8,16 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С^Н^Е^О^ 522,2, найденная 523,5 (МН+).
Пример 11.83. Получение (8)-N-(1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбонил }-2-метилпропил)ацетамида (соединение С173).
Соединение С173 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.78, в виде твердого вещества белого цвета (39 мг, 80%). Ή ЯМР (С'О3О1Х 400 МГц) δ 0,96-0,99 (м, 6Н), 1,77-1,82 (м, 2Н), 2,00 (с, 3Н), 2,04-2,10 (м, 2Н), 2,23 (д, 3Н), 3,19 (с, 3Н), 3,75-3,77 (м, 2Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 4,70 (д, 1Н), 5,45-5,47 (м, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,85-7,89 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С^^Е^О^ 522,2, найденная 523,5 (МН+).
Пример 11.84. Получение (К)-N-(2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-ил}-1-метил-2-оксоэтил)ацетамида (соединение С174).
Соединение С174 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.78, в виде твердого вещества белого цвета (84 мг, 85%). Ή ЯМР (С1 )3О1 X 400 МГц) δ 1,32 (д, 3Н), 1,79-1,91 (м, 2Н), 1,98 (с, 3Н), 2,04-2,10 (м, 2Н), 2,23 (д, 3Н), 3,20 (с, 3Н), 3,75-3,99 (м, 2Н), 3,86-3,88 (м, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 5,46-5,48 (м, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,85-7,89 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С^Н^Е^О^ 494,2, найденная 495,5 (МН+).
Пример 11.85. Получение (8)-N-(2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-ил}-1-метил-2-оксоэтил)ацетамида (соединение С175).
Соединение С175 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.78, в виде твердого вещества белого цвета (81 мг, 82%). Ή ЯМР (СО3О1Х 400 МГц) δ 1,32 (д, 3Н), 1,82-1,99 (м, 2Н), 2,01 (с, 3Н), 2,05-2,15 (м, 2Н), 2,24 (д, 3Н), 3,20 (с, 3Н), 3,46-3,55 (м, 2Н), 3,74-3,81 (м, 1Н), 3,92-4,02 (м, 2Н), 5,455,48 (м, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,85-7,90 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С^Н^Е^О^ 494,2, найденная 495,5 (МН+).
Пример 11.86. Получение 3-амино-1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин4-илокси]пиперидин-1-ил}-4-метилпентан-1-она (соединение С182).
Соединение С182 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.78, в виде твердого вещества белого цвета (3 мг, 3%). Точная рассчитанная масса для С23Η31ЕN4О58 494,2, найденная 495,5 (МН+).
Пример 11.87. Получение трет-бутилового эфира (1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбонил}-2-метилпропил)карбаминовой кислоты (соединение С180).
Соединение С180 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.78, в виде твердого вещества желтого цвета (143 мг, 88%). Точная рассчитанная масса для С27Η37ЕN4О78 580,2, найденная 581,4 (МН+).
Пример 11.88. Получение 2-амино-1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин4-илокси]пиперидин-1-ил}-3-метилбутан-1-она (соединение С183).
Смесь соединения С180 (68 мг, 0,12 ммоль) в 4М НС1 в диоксане (1,5 мл) и диоксан (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения С183 в виде твердого вещества белого цвета (50 мг, 86%). Ή ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 1,04 (д, 3Н), 1,13 (д, 3Н), 1,87-1,92 (м, 2Н), 2,04-2,14 (м, 3Н), 2,24 (д, Ν^), 2,82 (с, 3Н), 3,20 (с, 3Н), 3,52-3,65 (м, 2Н), 3,81-3,83 (м, 2Н), 4,36 (м, 1Н), 5,49-5,51 (м, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,86-7,90 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С22Η29ЕN4О58 480,2, найденная 481,3 (МН+).
Пример 11.89. Получение изопропилового эфира 4-[6-(3-фторбифенил-4-илокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С236).
Соединение С236 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.70, в виде твердого вещества белого цвета (51 мг, 55%). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28 (д, 6Н), 1,81-1,86 (м, 2Н), 1,99-2,04 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 3,44-3,50 (м, 2Н), 3,74-3,80 (м, 2Н), 4,96 (септ., 1Н), 5,34-5,38 (м, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,36-7,47 (м, 5Н), 7,57 (д, 2Н), 8,28 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для 465,2, найденная
- 140 010690
466,5.
Пример 11.90. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-пиридин-3-илфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С237).
Соединение С237 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.70, в виде твердого вещества желтого цвета (11 мг, 12%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,27 (д, 6Н), 1,80-1,83 (м, 2Н), 1,98-2,02 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 3,41-3,47 (м, 2Н), 3,74-3,79 (м, 2Н), 4,94 (зер, 1Н), 5,34-5,38 (м, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,48 (д, 2Н), 7,90-7,94 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,43-8,46 (м, 1Н), 8,83 (д, 1Н), 9,12 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С^Н^РЩО/! 466,2, найденная 467,6.
Пример 11.91. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-пиридин-4-илфенокси)-5метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С235).
Соединение С235 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.70, в виде твердого вещества желтого цвета (13 мг, 14%). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,27 (д, 6Н), 1,79-1,83 (м, 2Н), 1,98-2,04 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 3,40-3,47 (м, 2Н), 3,75-3,79 (м, 2Н), 4,95 (септ., 1Н), 5,34-5,38 (м, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,58-7,62 (м, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 8,90 (д, 2Н).
Точная рассчитанная масса для С^Н^РЩО/! 466,2, найденная 467,6.
Пример 11.92. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-тиофен-3-илфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С239).
Соединение С239 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.70, в виде твердого вещества белого цвета (29 мг, 31%). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,27 (д, 6Н), 1,78-1,83 (м, 2Н), 1,97-2,01 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 3,40-3,47 (м, 2Н), 3,73-3,79 (м, 2Н), 4,94 (септ., 1Н), 5,34-5,36 (м, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,39-7,45 (м, 4Н), 8,24 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С^НХЩО^ 471,2, найденная 472,4.
Пример 11.93. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-пиримидин-5-илфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С238).
Соединение С238 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.70, в виде твердого вещества белого цвета (10 мг, 11%). Точная рассчитанная масса для С24Η26РN5О4 467,2, найденная 468,6.
Пример 11.94. Получение изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенокси]5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С234).
Соединение С234 получали способом, аналогичным описанному в примере 11.70, в виде твердого вещества белого цвета (соль ТРА, 192 мг, 71%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) 1,26-1,28 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,77-1,83 (м, 2Н), 1,98-2,06 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 3,40-3,46 (м, 2Н), 3,76-3,85 (м, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 4,92-4,98 (м, 1Н), 5,33-5,38 (м, 1Н), 7,37-7,45 (м, 3Н), 7,77-7,78 (м, 1Н), 8,23-8,24 (д, 1=4,67,1Н), 8,45-8,46 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для Са^^РЩОб 496,21, найденная 497,4.
Пример 11.95. Получение изопропилового эфира 4-[6-(4-этинил-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение С240).
Рб(11) (РйСЩ2С12 (15 мг, 0,039 ммоль) и Си1 (9 мг, 0,047 ммоль) растворяли в безводном диоксане (3 мл), 10 вес.% Р(!-Ви)3 в гексанах (0,200 мл, 13,6 мг, 0,067 ммоль), добавляли МНД-РгЦ, (0,085 мл, 0,60 ммоль), изопропиловый эфир 4-[6-(4-бром-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты 243 мг, 0,50 ммоль) и ТМ8-ацетилен (0,083 мл, 0,60 ммоль) и реакционная смесь герметично закрывали, барботировали азотом и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (15 мл), смесь фильтровали через силикагелевую прокладку, растворитель выпаривали в вакууме при 23 °С с получением темной маслянистой жидкости, которую растворяли в ТГФ (3,5 мл) и МеОН (1,5 мл). Добавляли 1,0н. №1ОН (0,75 мл, 0,75 ммоль) и, по истечении 5 мин, добавляли ледяной АсОН (0,08 6 мл, 1,5 ммоль). После добавления силикагеля (2,4 г) растворитель выпаривали в вакууме при 25°С с получением твердого вещества, которое растирали с помощью ступки и пестика. Необработанный продукт абсорбировали в силикагель и очищали с помощью флэшхроматографии с применением гексанов-Е!ОАс, 82:18, затем гексанов-ЕЮАс, 75:25, об/об, с получением соединение С240 в соответствии с заголовком в виде смолистого вещества (67 мг, 32% в ходе 2 этапов). !Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 1,25 (д, 1=6 Гц, 6Н), 1,78 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 3,07 (с, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 4,92 (м, 1Н), 5,32 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н). ЬКМ8, рассчитанная для С^Н^ЩО/! 413,18, найденная 414,5 (М+Н).
Пример 12. Синтез соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Пример 12.1. Получение трет-бутилового эфира 4-({циклопропил-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-ил]амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (соединение Ό1).
Смесь трет-бутилового эфира 4-{[(6-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)циклопропиламина]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,5 ммоль), карбонат калия (208 мг, 1,5 ммоль) и 2-фтор-4метансульфонилфенол (95 мг, 0,5 ммоль) в 2 мл ЭМЕ нагревали при микроволновом облучении при 160°С в течение 4 ч. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения Ό1 в виде твердого вещества желтого цвета (93 мг, 35%). 11 ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 0,69-0,73 (м, 2Н), 0,97-1,02 (м, 2Н), 1,101,17 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,71 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 1,98-2,07 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,72 (т, 1=12,4 Гц, 2Н),
- 141 010690
3,07-3,11 (м, 1Н), 3,12 (с, 3Н), 3,52 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,12 (д, 1=12,9 Гц, 2Н), 7,45 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,807,84 (м, 2Н), 8,34 (с, 1Н).
Точная рассчитанная масса для С26Н35Р^058 534,2, найденная 535,4 (МН+).
Пример 12.2. Получение изопропилового эфира 4-({циклопропил-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Ό2).
Смесь циклопропил-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-ил]пиперидин-4илметиламина (65 мг, 0,15 ммоль) и триэтиламина (23 мг, 0,225 ммоль) в 2 мл ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. В эту смесь добавляли по каплям изопропил хлорформиат (0,225 ммоль). Смесь охлаждали в воде, экстрагировали этилацетатом и сушили в вакууме с получением соединения Ό2 в виде твердого вещества желтого цвета (65 мг, 83%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 0,690,64 (м, 2Н), 0,83-0,88 (м, 2Н), 1,12-1,15 (м, 2Н), 1,23 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,72 (д, 1=13,1 Гц, 2Н), 1,94-2,02 (гп, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 2,73 (т, 1=12,4 Гц, 2Н), 2,97-3,17 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 3,49-3,55 (м, 2Н), 4,09-4,23 (м, 2Н), 4,90 (септ., 1=6,3 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,76-7,80 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С25Н33Р^058 520,2, найденная 521,5 (МН+).
Пример 13. Синтез соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Пример 13.1. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5метилпиримидин-4-илсульфанил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1).
Этап 1. Получение трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илсульфанил)пиперидин1-карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 4-меркаптопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,5352 г, 7,06 ммоль) и 4,6-дихлор-5-метилпиримидина (1,1512 г, 7,06 ммоль) в 15 мл ТТФ с добавленным по каплям третбутоксидом натрия (1М в ТГФ, 8,3 мл, 8,3 ммоль). По истечении 5 мин, смесь концентрировали, и остаток экстрагировали СН2С12 и Н20. Органическую фазу сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илсульфанил)пиперидин-1карбоновой кислоты в виде твердого вещества с оттенком желтого (2,3469 г, 97%). Точная рассчитанная масса для С15Н22СШ3028 343,11, найденная 344,1 (МН+).
Этап 2. Получение 4-хлор-5-метил-6-(пиперидин-4-илсульфанил)пиримидин.
Смесь трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илсульфанил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,3469 г, 6,82 ммоль) и 40 мл 4М НС1 в диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали с получением 4-хлор-5-метил-6-(пиперидин-4илсульфанил)пиримидина в виде твердого вещества с оттенком желтого (1,8985 г, 99%). Точная рассчитанная масса для С10Н14СШ38 243,06, найденная 244,1 (МН+).
Этап 3. Получение изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илсульфанил)пиперидин1-карбоновой кислоты.
Смесь 4-хлор-5-метил-6-(пиперидин-4-илсульфанил)пиримидина (соль НС1, 1,8985 г, 6,77 ммоль) и триэтиламина (2,825 мл, 0,02 моль) в 50 мл СΗ3СN перемешивали при комнатной температуре. По истечении 15 мин, медленно добавляли изопропилхлорформиат (1М в толуоле, 8,13 мл, 8,13 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре. По истечении 3 ч, смесь концентрировали и остаток экстрагировали с помощью Е!0Ас и насыщенного NаΗСО3. Органическую фазу сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали с получением изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4илсульфанил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде маслянистой жидкости с оттенком желтого цвета (1,9143 г, 85%). Точная рассчитанная масса для С^^СШ^^ 329,1, найденная 330,3 (МН+).
Этап 4. Получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-метилпиримидин-4-илсульфанил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1).
Смесь изопропилового эфира 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илсульфанил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,2234 г, 3,7 ммоль), 2-фтор-4-метансульфонилфениламина (702 мг, 3,7 ммоль), ацетата палладия (84,3 мг, 0,37 ммоль), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (11 мг, 0,037 ммоль) и третбутоксида натрия (891,8 мг, 9,28 ммоль) в 15 мл 1,4-диоксана нагревали при микроволновом облучении в течение 2 ч при 120°С. Смесь очищали с помощью НРЬС с получением соединения Е1 в виде твердого вещества коричневого цвета (соль ТРА, 601,1 мг, 27%). 1Н ЯМР (Ме0Н-б4, 400 МГц) δ 1,16-1,17 (д, 1=6,32 Гц, 6Н), 1,49-1,58 (м, 2Н), 2,00-2,04 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 3,21-3,23 (м, 2Н), 3,90-3,94 (м, 2Н), 4,01-4,08 (м, 1Н), 4,75-4,81 (м, 1Н), 7,66-7,68 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 8,01-8,05 (м, 1Н), 8,27 (с, 1Н). Точная рассчитанная масса для С21Н27Р^0482 482,15, найденная 483,4 (МН+).
Пример 14. Протокол для эффектов дозы КИР3 в меланофорах.
Меланофоры поддерживают в культуре как описано у Ро1ета, М. Ν. и Ьетег, М. К., в Р1дтеп1 Се11 Кекеагсй, Уо1. 5, 372-378, 1992 и трансфицировали вектором экспрессии КИР3 (рСМУ) с применением электропорации. После электропорации трансфицируемые клетки высевают в 96-луночные плашки для пробы. Обеспечивают рост клеток в течение 48 ч для того, чтобы они восстановились после процедуры электропорации и достигли максимальных уровней экспрессии рецептора.
В день пробы среду для выращивания клеток заменяют бессывороточным буфером, содержащим 10 нМ мелатонина. Мелатонин действует через эндогенный О1-связанный ОРСК в меланофорах с пониже
- 142 010690 нием внутриклеточного уровня цАМФ. В ответ на понижение уровня цАМФ, меланофоры переносят пигмент в центр клетки. Совокупным эффектом этого является значительное уменьшение поглощения света монослоя клеток в лунке, измеренного при 600-650 нм.
После 1-часовой инкубации в мелатонине клетки полностью аггрегируют с пигментом. В это время собирают начальное показание поглощения света. Затем в плашку добавляют серийные разбавления тестируемых соединений, и соединения, которые стимулируют ВИР3, увеличивают уровень внутриклеточного цАМФ. В ответ на данное увеличение уровня цАМФ, меланофоры переносят пигмент обратно на периферию клетки. По истечении одного часа, у стимулируемых клеток пигмент полностью диспергирован. Монослой клеток в диспергированном состоянии поглощает намного больше света в диапазоне 600650 нм. Измеренное увеличение поглощения света по сравнению с начальным показанием позволяет количественно определить степень стимуляции рецептора и построить кривую эффекта дозы.
Соединения в описанных выше примерах отсортировали с применением пробы меланофора. Репрезентативные соединения и соответствующие им значения ЕС50 приведены в табл. 8 ниже:
Таблица 8
Соединение кирз (ЕС50) (нМ)
АН 86
А14 242
А24 185
А27 76, 5
А32 43,5
А39 16,9
А90 52
В4 300
С168 28,3
Другие соединения в примерах продемонстрировали активности ЕС50 в анализе мембранной циклазы меньшие 1, чем приблизительно 10 мкМ.
Пример 15. Изучение потребления пищи.
Самцам крыс ΖΩΡ (2искег, диабетические жирные), весящие 350-400 г независимо давали дозы двух структурно дивергентных хемотипов, демонстрирующих агонизм к рецептору ВИР3. Крысам ежедневно давали дозы путем перорального искусственного питания либо носителя (100% РЕС 400), либо первого соединения (30 мг/кг, 100 мг/кг), либо второго соединения (10 мг/кг, 30 мг/кг) в объеме 3 мл/кг. Вес тела и потребление пищи контролировали и ежедневно регистрировали. В таблице, приведенной ниже, показаны вес тела (г) и кумулятивное потребление пищи (г), регистрируемые при семи днях и 14 днях дозирования.
Вещество
Доза (мг/кг) Носитель
Кумулятивное потребление пищи __________(г)___________
Неделя 2
Вес тела (г)
Неделя 1
Неделя 1
Неделя 2
321
672
390
395
Первое соединение мг/кг
271
557
383
383
100 мг/кг
Носитель
211
261
457
563
361
393
6
393
Второе соединение мг/кг
217
459
388 мг/кг
159
307
377
373
Специалисту в данной области будет понятно, что с изложенными в настоящей заявке иллюстративными примерами можно проделывать различные модификации, добавления, замены и вариации, не отступая от смысла изобретения, и поэтому они рассматриваются в рамках изобретения. Все документы, на которые ссылаются выше, включая, без ограничений, печатные издания и предварительные и регу лярные заявки на патент, полностью включены в настоящую заявку в качестве ссылочного материала.

Claims (91)

1. Соединение формулы (I)
- 143 010690 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, или Ν-оксид;
в которой
А и В независимо представляют собой С1-3 алкилен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1-3 галогеналкила и галогена;
Ό представляет собой 8, 8(О), 8(О)2 или Ν-Κ2;
Е представляет собой Ν, С или СК4;
--- представляет собой одинарную связь, если Е представляет собой N или С.Е |. или двойную связь, когда Е представляет собой С;
V представляет собой связь;
ν2 представляет собой С3-6 циклоалкилен или С1-3 алкилен, где каждый необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1-3 галогеналкила и галогена; или ν2 представляет собой связь;
представляет собой ΝΚ5, О, 8, 8(О) или 8(О)2; или отсутствует;
0 представляет собой ΝΚ6, О, 8, 8(О) или 8(О)2;
X представляет собой Ν или СК7;
Υ представляет собой Ν или СК8;
Ζ выбирают из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, С1-2 алкиламино, С2-4 диалкиламино, карбамимидоила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С4-8 диациламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С2-6 диалкилсульфониламино, формила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, арила, гетероциклической группы, гетероарила, гидроксила, гидроксикарбамимидоила, гидроксиламино, нитро и тетразолила, где С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил и гетероциклическая группа необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, амино, С1-2 алкиламино, С2-4 диалкиламино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, формила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро, и в котором указанный С1-7 алкил необязательно замещен амино; или Ζ представляет собой группу формулы (А) в которой
К9 представляет собой Н, С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил; и
К1о представляет собой Н, нитро или нитрил;
АГ1 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенные Иц, Κ12, Κ13, Κ14 и Κ15; в которых Иц выбирают из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-6 ацилсульфонамида, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, арилсульфонила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, С3-7 циклоалкила, С3-7 циклоалкилокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, гуанидинила, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинил, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклсульфонила, гетероциклкарбонила, гетероарила, гетероарилкарбонила, гидроксила, нитро, С4-7 оксоциклоалкила, фенокси, фенила, сульфонамида, сульфоновой кислоты и тиола, и в которой С1-5 ацил, С1-6 ацилсульфонамид, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилсульфонамид, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, арилсульфонил, С2-6 диалкиламино, гетероциклическая группа, гетероциклкарбонил, гетероарил, фенокси и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С3-7 циклоалкилокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гетероарил, гетероциклической группы, гидроксила, нитро, фенила и фосфоноокси, в котором указанные С1-7 алкил и С1-4 алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями каждый, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; или Κ11 представляет собой группу формулы (В)
- 144 010690 (В) в которой р и г независимо равны 0, 1, 2 или 3 каждая; и
К16 представляет собой Н, С1-4 ацил, С2-6 алкенил, С1-8 алкил, С1-4 алкилкарбоксамид, С2-6 алкинил, С1-4 алкилсульфонамид, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7 циклоалкил, С2-6 диалкилкарбоксамид, галоген, гетероарил или фенил, и в которой гетероарил или фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила; и
К12, К13, К14 и К15 независимо выбирают из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гидроксила и нитро; или две соседние группы, выбранные из группы, состоящей из К12, К13, К14 и К15 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклическую группу, соединенную с Ап; в котором 5-, 6- или 7-членная группа необязательно замещена галогеном;
К1 выбирают из группы, состоящей из Н, С1.5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилуреила, С1-4 алкиламино, карбоксамида, циано, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио и гидроксила;
К7 и К8, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, амино, С1-4 алкиламино, С2-8 диалкиламино, карбоксамида, циано, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио и гидроксила;
К2 выбирают из группы, состоящей из С1-8 алкила, амино, арила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила и гидроксила; и в которой С1-8 алкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-3 гетероалкилена, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро; или
К2 представляет собой -Аг2-Аг3, в котором Аг2 и Аг3 независимо представляют собой арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1-5 ацила, С1.5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-3 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, С1-4 алкиламино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро; или
К2 представляет собой группу формулы (С)
Ν' к-18 (€) в которой
К17 представляет собой Н, С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, арил, гетероарил или ОК19; и К18 представляет собой Е, С1, Вг, СN или ХК20К21; где К19 представляет собой Н, С1.8 алкил или С3-7 циклоалкил, и К20 и К21 независимо представляют собой Н, С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, арил или гетероарил; или
К2 представляет собой группу формулы (Ό) (В)
- 145 010690 в которой
С представляет собой -СК23К24С(О)-, -С(О)-, -СК23К24С(О)МК25-, -С(О)№23-, -С(О)О-, -С(8)-, С(8)№.23-, -С(8)О-, -СК23К24-, -8(О)2- или связь, в которой К23, К24 и К25 независимо представляют собой Н или С1-8 алкил; и
К22 представляет собой С1.8 алкил, С2-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1.4 алкокси, С1-7 алкила, С1.4 алкиламино, С1.4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1.4 алкилсульфонамида, С1.4 алкилсульфинила, С1.4 алкилсульфонила, С1.4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1.4 алкилуреила, амино, карбо-Сщ алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1.4 галогеналкокси, С1.4 галогеналкила, С1.4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1.4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино, нитро, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которой указанные С1-7 алкил, гетероарил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1.4 алкилтиокарбоксамида, С1.4 алкилсульфонамида, С1.4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1.4 алкилтио, С1.4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1.4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1.4 галогеналкилсульфонила, С1.4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро; и
К4, К5 и К6 независимо представляют собой Н, С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил, в которых указанный С1-8 алкил необязательно замещен С1.4 алкокси, С3-7 циклоалкилом или гетероарилом.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором
Е представляет собой Ν или СК и
---представляет собой одинарную связь.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором
Е представляет собой Ν или СК4;
представляет собой одинарную связь;
ν2 представляет собой С1-4 алкилен, который необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1.4 алкокси, карбокси, циано, С1-3 галогеналкила и галогена; или ν2 представляет собой связь; и
X представляет собой Ν.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором
Е представляет собой Ν или СК4;
----представляет собой одинарную связь;
ν2 представляет собой С1-3 алкилен, который необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1.4 алкокси, карбокси, циано, С1-3 галогеналкила и галогена; или ν2 представляет собой связь; и
Υ представляет собой Ν.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором
Ό представляет собой Ν-Κ2;
Е представляет собой СК4;
—- представляет собой одинарную связь; и ν2 представляет собой С1-3 алкилен, который необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1-3 галогеналкила и галогена; или ν2 представляет собой связь.
6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором Е представляет собой СК4 и К6 представляет собой Н.
7. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором Е представляет собой СК4 и К6 представляет собой С3-7 циклоалкил.
8. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором Е представляет собой Ν и К6 представляет собой С1.8 алкил.
9. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором Е представляет собой Ν, и К6 представляет собой С3-7 циклоалкил.
10. Соединение по любому из пп.1, 2, 4 и 5 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или
- 146 010690 сольват, или Ν-оксид, в котором X представляет собой Ν.
11. Соединение по любому из пп.1, 2, 3 и 5 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором Υ представляет собой Ν.
12. Соединение по п.1 или 5 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Νоксид, в котором Х и Υ оба представляют собой Ν.
13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Νоксид, в котором
---представляет собой одинарную связь.
14. Соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором У представляет собой ΝΉ.
15. Соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором У представляет собой О.
16. Соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором Б представляет собой О.
17. Соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором Б представляет собой 8.
18. Соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором Б представляет собой ΝΚ,6.
19. Соединение по п.18 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Νоксид, в котором К6 представляет собой С1-8 алкил.
20. Соединение по п.18 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват или Νоксид, в котором К6 представляет собой С3-7циклоалкил.
21. Соединение по п.18 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Νоксид, в котором К6 представляет собой Н.
22. Соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором и А, и В представляют собой -СН2-.
23. Соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором А представляет собой -СН2СН2- и В представляет собой -СН2-.
24. Соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором и А и В представляют собой -СН2СН2-.
25. Соединение по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором У2 представляет собой связь.
26. Соединение по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором У2 представляет собой группу -СН2- или -СН2СН2-.
27. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором Ό представляет собой Ν-Κ2.
28. Соединение по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором К2 выбирают из группы, состоящей из амино, арила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила и гидроксила и в котором С1-8 алкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-3 гетероалкилена, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро; или
К2 представляет собой -Аг2-Аг3, в котором Аг2 и Аг3, каждый независимо, представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, С1-4 алкиламино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро; или
К2 представляет собой группу формулы (С) (С) в которой
К17 представляет собой Н, С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, арил, гетероарил или ОК19; и К18 представляет
- 147 010690 собой Е, С1, Вг, СN или ΝΚ20Κ2ι, где К19 представляет собой Н, С1-8 алкил или С3-- циклоалкил, и И20 и Κ2ι, каждый независимо, представляет собой Н, С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, арил или гетероарил; или
И2 представляет собой группу формулы (Ό)
О» в которой
6 представляет собой -СИ23И24С(0)-, -С(0)-, -СК23И24С(0)МК25-, -С(0)МИ.23-, -С(0)0-, -С(8)-, С(8^К23-, -С(8)0-, -СК23К24- или -8(0)2-, когда Ό представляет собой ΝΚ2;
где И23, И24 и И25, каждый независимо, представляет собой Н или С1-8 алкил и И22 представляет собой С1-8 алкил, С2-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, каждая необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1.4 галогеналкокси, С1.4 галогеналкила, С1.4 галогеналкилсульфинила, С1.4 галогеналкилсульфонила, С1.4 галогеналкила, С1.4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино, нитро, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, где указанный С1-7 алкил, гетероарил, фенил и фенокси каждый необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1.4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1.4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро.
29. Соединение по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором И2 представляет собой группу формулы (Ό) (») в которой
6 представляет собой -СИ^ССО)-, -С(О)-, -СК23И24С(О)МК23-, -С(0)МИ.23-, -С(0)0-, -С(8)-, С(8^К23-, -С(8)0-, -СК23К24-, -8(0)2- или связь; в которой И23 и И24 независимо представляют собой Н или С1-8 алкил; и
И22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1.5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1.4 алкокси, С1.7 алкила, С1.4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1.4 алкилсульфинила, С1.4 алкилсульфонила, С1.4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1.4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино, нитро, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанные С1-7 алкил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1.4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1.4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро.
30. Соединение по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором И2 представляет собой -С(0)0И22 и И22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанный С1-7 алкил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5
- 148 010690 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1.4 галогеналкокси и гетероциклической группы.
31. Соединение по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором И2 представляет собой -С(О)ОИ22 и И22 представляет собой С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, Сщгалогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты.
32. Соединение по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором И2 представляет собой -С(О)ОИ22 и И22 представляет собой С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил.
33. Соединение по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором И2 представляет собой -С(О)И22 и И22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанный С1-7 алкил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-4 галогеналкокси и гетероциклической группы.
34. Соединение по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором И2 представляет собой -СН2И22 или -И22 и И22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбо-С!-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанный С1-7 алкил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-4 галогеналкокси и гетероциклической группы.
35. Соединение по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором И2 представляет собой -8(О)2И22 и И22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанные С1-7 алкил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-4 галогеналкокси и гетероциклической группы.
36. Соединение по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором И2 представляет собой -СИ23И24С(О)И22 и в котором И23 и И24 независимо представляют собой Н или С1-8 алкил; и
И22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанный С1-4 алкил, фенил и фенокси каждый необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-4 галогеналкокси и гетероциклической группы.
37. Соединение по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором И2 представляет собой -И23И24С(О)МН25И22 и в котором И23, И24 и И25 независимо представляют собой Н или С1-8алкил; и
И22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанный С1-7 алкил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-4 галогеналкокси и гетероциклической группы.
38. Соединение по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором Αη представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенные Иц, И12, И13, И14 и И15;
в которых Иц выбирают из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1.4 алкокси, С1-8 алкила,
- 149 010690
С1-4 алкиламино, С1.6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбоксамида, карбокси, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклкарбонила, гетероарила, гетероарилкарбонила и сульфонамида, и в которых С1-6 ацилсульфонамид, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилсульфонамид, алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино, гетероциклическая группа, гетероциклкарбонил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонила, карбокси, С3-7 циклоалкилокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила и фосфоноокси, в которых указанный С1-7 алкил и С1-4 алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; и
Κι2, Κι3, К14 и К15 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида и галогена.
39. Соединение по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором Αη представляет собой фенил, необязательно замещенный Кп, К12, К13, К14 и К15; в которых Кп выбирают из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1.6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамидо, карбокси, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы, гетероцикл-окси, гетероциклкарбонила, гетероарила, гетероарилкарбонила и сульфонамида и в которых С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1.6 алкилкарбоксамид, С1-4 алкилсульфонамид, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино, гетероциклическая группа, гетероциклкарбонил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонила, карбокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила и фосфоноокси, в которых указанный С1-7 алкил и С1-4 алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; и
К12, К13, К14 и К15, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида и галогена.
40. Соединение по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором Αγι представляет собой пиридил, необязательно замещенный Кп, К12, К13 и К14; в которых Кц выбирают из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы и сульфонамида, и в которых С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-4 алкилсульфонила, С3-7 циклоалкилокси, гетероарила, гидроксила, фенила и фосфоноокси; и
К12, К13 и К14 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида и галогена.
41. Соединение по любому из пп.1-40 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором Ζ выбирают из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1-8 алкила, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, амино, карбамимидоила, циано, С3-7 циклоалкила, гетероциклической группы и гидроксикарбамимидоила, в которых С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил и гетероциклическая группа необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, амино, С1-2 алкиламино, С2-4 диалкиламино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, формила, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро, и в которых указанный С1-7 алкил необязательно замещен амино.
42. Соединение по любому из пп.1-40 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором Ζ выбирают из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1-8 алкила, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, амино, карбамимидоила, циано, С3-7 циклоалкила, гетероциклической группы и гидроксикарбамимидоила, в которых указанная гетероциклическая группа необязательно замещена группой -СН2ХН2.
43. Соединение по любому из пп.1-40 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором Ζ выбирают из группы, состоящей из С(О)СН3, С(О)СН2СН3, СН3, СН2СН3, С^СН, ХН8(О)2СН3, амино, карбамимидоила, циано, циклопропила, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ила, 5аминометил-4,5-дигидрооксазол-2-ила и гидроксикарбамимидоила.
44. Соединение по пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Νоксид, в котором
- 150 010690
А и В независимо представляют собой -СН2СН2- или -СН2-;
Ό представляет собой Ν-Κ2;
V представляет собой связь;
ν2 представляет собой -СН2-, -СН2СН2- или связь;
и О независимо представляют собой ΝΗ или О;
X и Υ независимо представляют собой Ν или СН, при условии, что, если либо X, либо Υ представляет собой СН, тогда другой заместитель представляет собой Ν;
Ζ выбирают из группы, состоящей из нитро, С1-5 ацила, С1-8 алкила, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфо намида, амино, карбамимидоила, циано, С3-7 циклоалкила, гетероциклической группы и гидроксикарбамимидоила, в которой указанная гетероциклическая группа необязательно замещена группой -ΟΗ2ΝΗ2;
К2 представляет собой Χ(Ο)ΟΚ22, Χ(Ο)Κ22, ΧΗ2Κ22, -К22, -δ(Ο)2Κ22, ΧΚ23Κ2Χ(Ο)Κ22 или ΧΚ23Κ2Χ(Ο)ΝΚ2Κ25Κ22, в которых К22 представляет собой С1-8 алкил, С2-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С2-6 алкенила, С3-4 алкокси, С3-7 алкила, С3-4 алкилсульфонила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С3-4 галогеналкокси, С3-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанный С3-7 алкил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С3-4 галогеналкокси и гетероциклической группы; и К23 и К24 независимо представляют собой Н или С1-8алкил;
АГ1 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенные Кп, К32, К13, К34 и К 5 в которых Кп выбирают из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбоксамида, карбокси, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклкарбонила, гетероарила и сульфонамида, и в которых С1-6 ацилсульфонамид, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С3-4 алкилсульфонамид, алкилсульфонил, С3-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино, гетероциклическая группа, гетероциклкарбонил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С3-4 алкокси, С3-7 алкила, С3-4 алкилкарбоксамида, С3-4 алкилсульфонила, карбокси, С3-7 циклоалкилокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила и фосфоноокси, в которых указанный С1-7 алкил и С1-4 алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; и
К32, К33, К34 и К15 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида и галогена.
45. Соединение по пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Νоксид, в котором как А, так и В представляют собой -СН2СН2-;
Ό представляет собой Ы-К2;
как ν1, так и ν2 представляют собой связь;
и О независимо представляют собой ΝΗ или О;
как X, так и Υ представляют собой Ν;
Ζ выбирают из группы, состоящей из нитро, С(О)СН3, С(О)СН2СН3, СН3, СН2СН3, С^СН, ΝΗ8(Ο)2ΟΗ3, амино, карбамимидоила, циано, циклопропила, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ила, 5аминометил-4,5-дигидрооксазол-2-ила и гидроксикарбамимидоила;
К2 представляет собой -Ο^Ο^, в котором К22 представляет собой С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С3-4 алкокси, С3-8 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила;
Ап представляет собой фенил, необязательно замещенный Кп, К12, К13, К14 и К15;
в которых Кп выбирают из группы, состоящей из С3-6 ацилсульфонамида, С3-4 алкокси, С3-8 алкила, С1-4 алкиламино, С3-6 алкилкарбоксамида, С3-4 алкилсульфонамида, С3-4 алкилсульфонила, С3-4 алкилтио, карбоксамида, карбокси, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклкарбонила, гетероарила, гетероарилкарбонила и сульфонамида и в которых С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамид, С1-4 алкилсульфонамид, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино, гетероциклическая группа, гетероциклкарбонил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонила, карбокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила и фосфоноокси, в которых указанный С1-7 алкил и С1-4 алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; и
К12, К13, К14 и К15 независимо выбирают из группы, состоящей из С3-8 алкила и галогена.
46. Соединение по пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν
- 151 010690 оксид, в котором как А, так и В представляют собой -СН2СН2-;
Ό представляет собой Ν-Κ2;
как У1, так и ν2 представляют собой связь;
представляет собой Ν4;
О представляет собой О;
как X, так и Υ представляют собой Ν;
Ζ представляет собой нитро, циано, С(О)СН3, амино, СН3, СН2СН3 или С^СН;
К2 представляет собой -С(О)ОК22, -С(О)К22, -К22 или -8(О)2К22, в которых К22 представляет собой С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, в которых указанный С1-7алкил, фенил и фенокси необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, С1-4 галогеналкокси и гетероциклической группы;
Аг! представляет собой фенил, 3-пиридил или 2-пиридил необязательно замещенные Кь К12, К13, К14 и К15, в которых Иц выбирают из группы, состоящей из С1-6 цилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, карбокси, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклкарбонила, гетероарила, гетероарилкарбонила и сульфонамида, и в которых С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамид, С1-4 алкилсульфонамид, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино, гетероциклическая группа, гетероциклкарбонил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонила, карбокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, фенила и фосфоноокси, в которых указанный С1-7 алкил и С1-4 алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; и
К-12, К13, К14 и К15 независимо представляют собой СН3 или Е.
47. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, в котором как А, так и В представляют собой -СН2СН2-;
Ό представляет собой Ν-Κ2;
как ν1, так и ν2 представляют собой связь;
как ^, так и О представляют собой О;
как X, так и Υ представляют собой Ν;
Ζ выбирают из группы, состоящей из СН3, СН2СН3, циклопропила или С'=СН;
К2 представляет собой -С(О)ОК22, -С(О)К22, -К22, -СН2С(О)К22 или -СН2С (О)NΗК22, в которых К22 представляет собой С1-8 алкил, С2-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил, или гетероциклическую группу, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилсульфонила, амино, карбокси, циано, С2-8 диалкиламино, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гидроксила, фенила и фенокси, в которых указанный С1-7 алкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 галогеналкокси и гетероциклической группы;
АГ1 представляет собой фенил, 2-пиридил или 3-пиридил, необязательно замещенные Иц, К12, К13, К14 и К15?
в которых Иц выбирают из группы, состоящей из С1-6 ацилсульфонамида, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4алкиламино, С1-6алкилкарбоксамида, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкилтио, амино, карбокси, С2-6 диалкиламино, галогена, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклкарбонила, гетероарила и сульфонамида, и в которых С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамид, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С2-6 диалкиламино и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, гетероарила, гидроксила и фосфоноокси, в которых указанный С1-7 алкил и С1-4 алкилкарбоксамид необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; и
К-12, К13, К14 и К15 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-8 алкила и галогена.
48. Соединение по любому из пп.44-47 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват или Ν-оксид, в котором К2 выбирают из группы, состоящей из метоксикарбонила, этоксикарбонила, изопропоксикарбонила, н-пропоксикарбонила, н-бутоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила и н-пентилоксикарбонила.
49. Соединение по любому из пп.44-47 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват или Ν-оксид, в котором Иц выбирают из группы, состоящей из сульфамоила, ацетилсульфамои
- 152 010690 ла, пропионилсульфамоила, бутирилсульфамоила, пентаноилсульфамоила, метансульфонила, этансульфонила, пропан-1-сульфонила, гидроксиметила; 2-гидроксиэтила; 3-гидроксипропила; 4-гидроксибутила; фосфонооксиметила; 2-фосфонооксиэтила; 3-фосфонооксипропила и 4-фосфонооксибутила.
50. Соединение по п.1, в котором указанное соединение выбирают из группы, состоящей из трет-бутилового эфира 3-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илоксиметил] пирролидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[5-циано-6-(6-метилсульфанилпиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[5-циано-6-(6-метансульфонилпиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
[6-(1-циклопропилметилпиперидин-4-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]-(4-метансульфонилфенил) амина;
изопропилового эфира 4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира 4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
{4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}пиридин-3илметанона;
(2-хлорпиридин-3-ил)-{4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}метанона;
{4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}пиридин-2илметанона;
(4-метансульфонилфенил)-[6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил] амина;
(4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-илокси]пиримидин-4ил}амина;
{6-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-илокси]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4-метансульфонилфенил)амина;
(4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[1-(тиофен-2-сульфонил)пиперидин-4-илокси]пиримидин-4ил}амина;
(4-метансульфонилфенил)-{6-[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)пиперидин-4-илокси]-5нитропиримидин-4-ил } амина;
{6-[1-(2,4-диметилтиазол-5-сульфонил)пиперидин-4-илокси]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4-метансульфонилфенил)амина;
трет-бутилового эфира 4-[5-циано-6-(3-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[5-циано-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[6-(6-метансульфонилпиридин-3-иламино)-5-нитропиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[5-ацетил-6-(6-метансульфонилпиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[5-амино-6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира 4-[5-циано-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
изобутилового эфира 4-[5-циано-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-(4-метансульфонилфениламино)-6-[1-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперидин-4-илокси]пиримидин-5 -карбонитрила;
4-[1-(3,3-диметил-2-оксобутил)пиперидин-4-илокси]-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин5-карбонитрила;
4-(4-метансульфонилфениламино)-6-[1-(пиридин-3-карбонил)пиперидин-4-илокси]пиримидин-5карбонитрила;
4-(4-метансульфонилфениламино)-6-[1-(пиридин-2-карбонил)пиперидин-4-илокси]пиримидин-5карбонитрила;
трет-бутилового эфира 4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
- 153 010690
1-{4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-3,3диметилбутан-1-она;
(4-метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил] амина;
(4-метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(1-пиридин-3-илметилпиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил] амина;
(4-метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-илокси)пиримидин-4-ил]амина;
этилового эфира 4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
1-{4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-3,3-диметилбутан-2-она;
трет-бутилового эфира 4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илоксиметил] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 4-{2-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]-этил} пиперидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 3-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 3-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-илоксиметил] пирролидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1-{4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-иламино]пиперидин-1-ил}этанона;
1-{4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-иламино]пиперидин-1-ил}-2,2-диметилпропан-1-она;
изопропилового эфира 4-[5-этинил-6-(2-фтор-4-[1,2,4]триазол-1-илфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
{5-этинил-6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси]пиримидин-4-ил}-(2фтор-4-метансульфонилфенил)амина;
изопропилового эфира 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2-метансульфонилэтил)фениламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-фторэтил)-2-метилпиридин-3-иламино]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{2-[4-фтор-6-(2-изопропоксиэтил)пиридин-3-иламино]-3-метилпиридин-4илокси }пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2-[1,2,4]триазол-1-илэтил)фениламино]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{5-этинил-6-[2-фтор-4-(4-метоксипиридин-2-ил)фениламино]пиримидин4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-метансульфонилэтил)фениламино]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2,3-дифтор-4-(2-метансульфонилэтил)фениламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изобутилового эфира 4-[5-ацетил-6-(6-метансульфонилпиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1-[4-( 1 -бензилазетидин-3 -илокси)-6-(6-метансульфонилпиридин-3 -иламино)пиримидин-5-ил]этанона;
изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(6-пропиламинопиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(2-фтор-4-изопропиламинофениламино)пиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(2-фтор-4-пропиламинофениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(2-фтор-4-пропоксифениламино)пиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(6-пропилпиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{5-циано-6-[4-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-2-фторфениламино]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{5-циано-6-[4-(2-диметиламиноэтансульфонил)-2-фторфениламино]-3оксипиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{5-циано-6-[2-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин-4
- 154 010690 илокси }пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{5-циано-6-[2-фтор-4-(3-метилбутиламино)фениламино]пиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(2-фтор-4-морфолин-4-илфениламино)пиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{5-циано-6-[4-(2-диметиламиноэтиламино)-2-фторфениламино]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(4-диметиламино-2-фторфениламино)пиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{5-циано-6-[2-фтор-4-(2-пирролидин-1-илэтиламино)фениламино]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{5-циано-6-[2-фтор-4-(2-морфолин-4-илэтиламино)фениламино]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-иодфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-циано-6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-морфолин-4-илфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2,5-дифтор-4-пропоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-пропиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-метоксиэтиламино)фениламино]-5-метилпиримидин-4илокси }пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]фениламино}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-метансульфонилэтиламино)фениламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[(2-метансульфонилэтил)метиламино]фениламино}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(4-бром-2,5-дифторфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2,5-дифтор-4-морфолин-4-илфениламино)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(6-хлор-2-метилпиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-метил-6-(2-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси]5-метилпиримидин-4-ил}амина;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-пропоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-метансульфонилэтокси)фениламино]-5-метилпиримидин4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-метоксиэтокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-изопропоксиэтокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(6-хлор-4-метилпиридин-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-(N-гидроксикарбамимидоил) пиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-карбамимидоил-6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин4-илокси] пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-метил-6-(4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-иламино)пиримидин-4- 155 010690 илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{б-[б-(2-метоксиэтокси)-2-метилпиридин-3-иламино]-5-метилпиримидин4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{б-[б-(2-метоксиэтокси)-4-метилпиридин-3-иламино]-5-метилпиримидин4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{б-[2,5-дифтор-4-(2-метоксиэтокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{б-[2-фтор-4-(2-изопропоксиэтилсульфамоил)фениламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[б-(4-карбамоил-2,5-дифторфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{б-[(2-фтор-4-метансульфонилфенил)-(2-метоксиэтил)амино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{б-[4-(2-этоксиэтокси)-2-фторфениламино]-5-метилпиримидин-4-илокси} пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{б-[2-фтор-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{б-[2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1-{4-[б-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}бутан-1-она;
1-{4-[б-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}пентан-1-она;
1-{4-[б-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-3метилбутан-1-она;
изопропилового эфира 4-{б-[2-фтор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[2-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-3-метилпиридин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[б-(б-хлор-4-фторпиридин-3-иламино)-5-цианопиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-амино-б-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{б-[2-фтор-4-(5-изопропоксиметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенокси]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{б-[2-фтор-4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{б-[б-(2-циклопропоксиэтиламино)-2-метилпиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{б-[2-фтор-4-(пиридин-2-карбонил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[б-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метансульфониламинопиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[б-(4-метокси-б'-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-илокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1-{4-[б-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-2-(4трифторметоксифенокси)пропан-1-она;
1- {4-[б-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-2-(4трифторметоксифенокси)этанона;
N-(4-хлорфенил)-2-{4-[б-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил } ацетамида;
N-(3-хлорфенил)-2-{4-[б-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил } ацетамида;
N-(3,5-дихлорфенил)-2-{4-[б-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил } ацетамида;
2- {4-[б-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-N-(4трифторметилфенил)ацетамида;
2-{4-[б-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-Nфенилацетамида;
2-{4-[б-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-N-(4изопропилфенил)ацетамида;
2-{4-[б-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-N-(4
- 15б 010690 метоксифенил)ацетамида;
2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-№(3трифторметилфенил)ацетамида;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(3-метоксипропан-1-сульфонил)фенокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-изопропоксиэтил)-2-метилпиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{5-метил-6-[2-метил-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиридин-3-илокси]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(тиофен-2-карбонил)фенокси]-5-метилпиримидин-4-илокси} пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-(6-{6-[(2-изопропоксиэтил)метиламино]-2-метилпиридин-3-илокси}-5метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-изопропоксиэтансульфонил)-2-метилпиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-гидроксиэтансульфонил)-2-метилпиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(6-амино-2-метилпиридин-3-илокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1морфолин-4-ил-этанона;
1-(3,4-дихлорфенил)-2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1 -ил}этанона;
1- (3-хлорфенил)-2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}этанона;
2- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1тиофен-3 -ил-этанона;
2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1фенилэтанона;
1-(2,4-диметоксифенил)-2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-ил}этанона;
1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-3изопропоксипропан-1-она;
1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-4изопропоксибутан-1-она;
1- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-3гидроксипропан-1-она;
2- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1-(5пиридин-2-илтиофен-2-ил)этанона;
3- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-3оксопропан-1-сульфоновой кислоты;
2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1тиофен-2-илэтанона;
4- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил} циклогексанкарбоновой кислоты;
1- (4-диэтиламинофенил)-2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-ил}этанона;
2- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1-(2метил-4-фенилфуран-3 -ил)этанона;
1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}пентан2-она;
1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}гексан2-она;
1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}гептан2-она;
1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-4метилпентан-2-она;
1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-5метилгексан-2-она;
1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-6метилгептан-2-она;
5- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-4
- 157 010690 оксопентановой кислоты;
5-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-4оксопентаннитрила;
1- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-2пиридин-2-ил-этанона;
2- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1пиридин-4-ил-этанона;
2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-илметил} акриловой кислоты;
1-[1,4]диоксан-2-ил-2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1 -ил}этанона;
1- (2,3-дигидро-[1,4]диоксин-2-ил)-2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-
4-илокси]пиперидин-1 -ил}этанона;
2- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1-птолил-этанона;
2- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1-(4метоксифенил)этанона;
1-(2-хлорфенил)-2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-ил}этанона;
3- (2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1ил}ацетил)бензонитрила;
1-(2,4-диметилфенил)-2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-ил }этанона;
1-(4-хлор-3-метилфенил)-2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}этанона;
1-(4-дифторметоксифенил)-2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-ил}этанона;
1- (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}этанона;
2- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1-(5фенилтиофен-2-ил)этанона;
2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1тиофен-2-илэтанона;
этилового эфира {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-ил}уксусной кислоты;
4- (2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-6-[1-(4-метоксициклогексил)пиперидин-4-илокси]-5-метилпиримидина;
1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}гексан1-она;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-изобутоксиэтокси)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[4-(2-циклопропоксиэтокси)-2-фторфенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[4-(2-этоксиэтокси)-2-фторфенокси]-5-метилпиримидин-4-илокси} пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(3-метоксипропокси)фенокси]-5-метилпиримидин-4-илокси} пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-пиридин-2-илэтокси)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[4-(2-трет-бутоксиэтокси)-2-фторфенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-сульфофенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2,5-дифтор-4-трифторметоксифенокси)-5-этинилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2,5-дифтор-4-трифторметоксифенокси)-5-проп-1-инилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-этинил-6-(2-фтор-4-метоксифенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-этинил-6-(6-метокси-4-метилпиридин-3-илокси)пиримидин-4-илокси]
- 158 010690 пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{5-этинил-6-[6-(2-изопропоксиэтил)-2-метилпиридин-3-илокси]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-этинил-6-(2-фтор-4-[1,2,4]триазол-4-илфенокси)пиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-этинил-6-(2-фтор-4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1-{4-[5-этинил-6-(2-фтор-4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-3пиридин-2-илпропан-1-она;
5-этинил-4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси]пиримидина;
4-[1-(3-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси]-5-этинил-6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)пиримидина;
4-[1-(3-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси]-6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5метилпиримидина;
4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метил-6-[1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4илокси] пиримидина;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфониламинофенокси)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2-метансульфонилэтил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[4-фтор-6-(2-метансульфонилэтил)пиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{5-циклопропил-6-[2,5-дифтор-4-(2-гидроксиэтил)фенокси]пиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2-морфолин-4-ил-этил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-фторэтил)-2-метилпиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{2-[2,5-дифтор-4-(2-метансульфонилэтил)фенокси]-3-метилпиридин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[4-фтор-6-(2-морфолин-4-илэтил)пиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{5-этинил-6-[4-фтор-6-(2-метансульфонилэтил)пиридин-3-илокси]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{2-[2,5-дифтор-4-(2-изопропоксиэтил)фенокси]-3-метилпиридин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2-[1,2,4]триазол-1-илэтил)фенокси]-5-метилпиримидин4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2,3-дифтор-4-(2-метансульфонилэтил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(3-фтор-1-оксипиридин-4-илокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(5'-метокси-6-метил-[2,2']бипиридинил-5-илокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{5-этинил-6-[2-фтор-4-(4-метоксипиридин-2-ил)фенокси]пиримидин-4илокси }пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(3-метоксипиридин-2-ил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-[6-(2пирролидин-1 -илэтил)пиридин-3-ил]метанона;
(6-аминопиридин-3-ил)-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1 -ил}метанона;
изопропилового эфира 4-[5-этил-6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-изопропоксиэтиламино)-2-метилпиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-гидроксиэтилсульфанил)-2-метилпиридин-3-илокси]-5-метил
- 159 010690 пиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-метил-6-(2-метил-6-пентилпиридин-3-илокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1-(3фторфенил)этанона;
2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1-(4трифторметоксифенил)этанона;
2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1пиридин-2-ил-этанона;
изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-метоксиэтансульфонил)-2-метилпиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4илокси]-5 -метилпиримидина;
изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[(2-гидроксиэтилкарбамоил)метил]фенокси}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(5-иодпиридин-2-илокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-Щ-(2-изопропоксиэтил)карбамимидоил]фенокси}-5метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(4-карбокси-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты;
4-(4-бром-2-фторфенокси)-6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси]-5метилпиримидина;
изопропилового эфира 4-[6-(5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-гидроксиэтиламино)-2-метилпиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-циклопропил-6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-метансульфонилэтиламино)-2-метилпиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
4-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-4оксомасляной кислоты;
2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1-(3трифторметилфенил)этанона;
изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-метоксиэтилсульфанил)-2-метилпиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1- (2,5-диметоксифенил)-2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-ил}этанона;
2- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1пиридин-2-илэтанона;
изопропилового эфира 4-[6-(6-хлор-2-метилпиридин-3-илокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1-(4фторфенил)этанона;
2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1-(4трифторметилфенил)этанона;
1- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-3,3диметилбутан-2-она;
2- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1пиридин-3 -илэтанона;
1- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}бутан-2она;
изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[(2-изопропоксиэтилкарбамоил)метил]фенокси}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2- {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-1-(4метансульфонилфенил)этанона;
1-(4-хлорфенил)-2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}этанона;
4-(2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}ацетил)бензонитрила;
1-(3,4-дифторфенил)-2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пи
- 160 010690 перидин-1 -ил}этанона;
1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}бутан-1она;
1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}пентан1-она;
изопропилового эфира 4-[6-(2,4-дифторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-3метилбутан-1-она;
1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-4метилпентан-1-она;
1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-5метилгексан-1-она;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-метоксиэтилкарбамоил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(4-бром-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-3метоксипропан-1-она;
изопропилового эфира 4-[5-(5-аминометил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[6-(2-метоксиэтиламино)-2-метилпиридин-3-илокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[6-(3-метансульфонилпирролидин-1 -ил)-2-метилпиридин-3-илокси]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(6-бензиламино-2-метилпиридин-3-илокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(4-карбамоил-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-изопропоксиэтиламино)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]фенокси}-5метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-(6-{6-[(2-метансульфонилэтил)метиламино]-2-метилпиридин-3-илокси}-5метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)фенокси]-5метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-морфолин-4-илэтил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-метансульфонилэтил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-гидроксиэтил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(4-карбоксиметил-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(4-диметилкарбамоилметил-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-сульфамоилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-пропионилсульфамоилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-этинил-6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-фосфонооксиэтил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-бром-6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)пиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(4-карбамоилметил-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-3-сульфамоилфенокси)-5-метилпиримидин-4
- 161 010690 илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
3-трет-бутокси-1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4- илокси] пиперидин-1-ил}пропан-1-она;
2- этокси-1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1ил}этанона;
{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}(тетрагидрофуран-2-ил)метанона;
(8)-1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-3метил-2-метиламинобутан-1-она;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-имидазол-1-илэтил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси }пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-[1,2,3]триазол-1-илэтил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси }пиперидин-1-карбоновой кислоты; (В)-1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-3метил-2-метиламинобутан-1-она; (8)-1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-3гидроксибутан-1-она; (В)-Ы-(1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбонил}-2-метилпропил)ацетамида; (8)-Н-(1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбонил}-2-метилпропил)ацетамида; (В)-Ы-(2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}1-метил-2-оксоэтил)ацетамида;
(8)-Н-(2-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}1-метил-2-оксоэтил)ацетамида;
(8)-тетрагидрофуран-3-илового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-
4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(В)-тетрагидрофуран-3-илового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-амино-4-этансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
3- амино-1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1- ил}-4-метилпентан-1 -она;
2-амино-1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1ил}-3-метилбутан-1-она;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-изопропоксиэтокси)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[5-метил-6-(4-сульфофенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 4-({циклопропил-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-ил] амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-({циклопропил-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-ил] амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-метилпиримидин-4илсульфанил] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-пиридин-4-илфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты:
изопропилового эфира 4-[6-(3-фторбифенил-4-илокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-пиридин-3-илфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-пиримидин-5-илфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-тиофен-3-илфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(4-этинил-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1
- 162 010690 карбоновой кислоты;
изопропилового эфира (И)-4-{6-[2-фтор-4-(2-оксооксазолидин-4-ил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси }пиперидин-1-карбоновой кислоты и изопропилового эфира (8)-4-{6-[2-фтор-4-(2-оксооксазолидин-4-ил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси }пиперидин-1-карбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват или Ν-оксид.
51. Соединение по п.1, в котором соединение выбирают из [6-(1-гексилпиперидин-4-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]-(4-метансульфонилфенил)амина;
{6-[1-(3,3-диметилбутил)пиперидин-4-илокси]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амина;
(4-метансульфонилфенил)-{6-[1-(3-метилбутил)пиперидин-4-илокси]-5-нитропиримидин-4-ил} амина;
{6-[1-(2-этоксиэтил)пиперидин-4-илокси]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4-метансульфонилфенил)амина;
4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-6-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-илокси]-5-метилпиримидина;
1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-3метоксипропан-2-ола;
4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метил-6-[1-(3-метилбутил)пиперидин-4-илокси]пиримидина;
4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метил-6-[1-(4-метилпентил)пиперидин-4-илокси] пиримидина;
4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метил-6-[1-(5-метилгексил)пиперидин-4-илокси] пиримидина;
4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метил-6-(1-пентилпиперидин-4-илокси)пиримидина;
4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидина;
4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-6-(1-гексилпиперидин-4-илокси)-5-метилпиримидина;
4-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1ил}масляной кислоты и
4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метил-6-[1-(2-пиридин-3-илэтил)пиперидин-4илокси] пиримидина;
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или его Ν-оксид.
52. Соединение по п.1, в котором соединение выбирают из трет-бутилового эфира 4-({ [6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил] изопропиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-({ [6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-ил]изопропиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и изопропилового эфира 4-({циклопропилметил-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-ил] амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или его Ν-оксид.
53. Соединение, выбранное из (4-метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]амина; №(4-метансульфонилфенил)-5-нитро-Н'-пиперидин-4-илпиримидин-4,6-диамина;
изопропилового эфира 4-[6-(4-циано-2-фторфениламино)-5-этинилпиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты;
4-{5-этинил-6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси]пиримидин-4-иламино }-3-фторбензонитрила;
изопропилового эфира 4-[6-(4-циано-2-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(4-циано-2,5-дифторфениламино)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2,5-дифтор-4-(№гидроксикарбамимидоил)фениламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(4-карбамимидоил-2,5-дифторфениламино)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(4-циано-2-фторфенокси)-5-этинилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
4-{5-этинил-6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси]пиримидин-4-илокси}-
3-фторбензонитрила;
изопропилового эфира цис-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси] циклогексил}карбаминовой кислоты;
изопропилового эфира транс-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4
- 163 010690 илокси]циклогексил}карбаминовой кислоты;
N-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]циклогексил}-3метилбутирамида;
N-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]циклогексил}изобутирамида;
4-(1-формилпиперидин-4-илокси)-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-5-карбонитрила;
изопропилового эфира 4-[6-(4-циано-2-фторфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира (1-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбонил}-2-метилпропил)карбаминовой кислоты;
изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]фенокси}-5метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)фенокси]-5-метилпиримидин4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
С-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-С-(4фторфенил)метиленамина;
изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[2-(2-метансульфонилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]фенокси}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-{[(тетрагидрофуран-2-илметил)карбамоил]метил}фенокси)-5метилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-(6-{2,5-дифтор-4-[2-(3-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенокси}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-(6-{2,5-дифтор-4-[2-(3-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенокси}-5-этинилпиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-(2-{2-фтор-4-[2-(6-метоксипиридин-2-ил)этил]фенокси}-3-метилпиридин4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[2-(3-метоксипиридин-2-ил)этил]фенокси}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира (К)-4-(6-{2-фтор-4-[2-(3-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенокси}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира (8)-4-(6-{2-фтор-4-[2-(3-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенокси}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира (К)-4-(5-этинил-6-{2-фтор-4-[2-(2-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенокси} пиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира (8)-4-(2-{2-фтор-4-[2-(2-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенокси}-3-метилпиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-пропионилсульфамоилэтил)фенокси]-5-метилпиримидин4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-(5-циклопропил-6-{2,5-дифтор-4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенокси}пиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-(6-{2-фтор-4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенокси}-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-пропионилсульфамоилэтил)фениламино]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-сульфамоилэтил)фениламино]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(1-гидроксициклопропилметил)фенокси]-5-метилпиримидин4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-сульфамоилэтил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2-сульфамоилэтил)фенокси]-5-этинилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-изопропоксиэтилкарбамоил)фенокси]-5-метилпиримидин4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(метоксиметилкарбамоил)фенокси]-5-метилпиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-гидроксикарбамоилфенокси)-5-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты и изопропилового эфира 4-{6-[2-фтор-4-(2-пирролидин-1-илэтилкарбамоил)фенокси]-5-метилпиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват или его Ν-оксид.
54. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из
- 164 010690 пп.1-53 или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид, и фармацевтически приемлемый носитель.
55. Способ лечения связанного с метаболизмом нарушения у индивида, включающий введение указанному индивиду, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-53 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, или сольвата, или Νоксида, или фармацевтической композиции по п.54.
56. Способ по п.55, в котором указанное связанное с метаболизмом нарушение выбирают из группы, состоящей из диабета типа I, диабета типа II, неадекватной толерантности к глюкозе, инсулиновой резистентности, гипергликемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии и синдрома X.
57. Способ по п.55, в котором указанное связанное с метаболизмом нарушение представляет собой диабет типа II.
58. Способ по п.55, в котором указанное связанное с метаболизмом нарушение представляет собой гипергликемию.
59. Способ по п.55, в котором указанное связанное с метаболизмом нарушение представляет собой гиперлипидемию.
60. Способ по п.55, в котором указанное связанное с метаболизмом нарушение представляет собой гипертриглицеридемию.
61. Способ по п.55, в котором указанное связанное с метаболизмом нарушение представляет собой диабет типа I.
62. Способ по п.55, в котором указанное связанное с метаболизмом нарушение представляет собой дислипидемию.
63. Способ по п.55, в котором указанное связанное с метаболизмом нарушение представляет собой синдром X.
64. Способ по пп.55-63, в котором указанное млекопитающее представляет собой человека.
65. Способ уменьшения потребления пищи индивидом, стимулирования сытости у индивида или регулирования или снижения накопления массы тела индивида, содержащий введение указанному индивиду, который нуждается в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
Ζ (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, или сольвата, или Ν-оксида;
в котором
А и В, каждый независимо, представляет собой С1-3 алкилен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1-3 галогеналкила и галогена;
Ό представляет собой О, 8, 8(О), 8(О)2, СК2К3 или Ν-Κ2;
Е представляет собой Ν, С или СК4;
---- представляет собой одинарную связь, когда Е представляет собой Ν или СК4 или двойную связь, когда Е представляет собой С;
VI выбирают из группы, состоящей из С1-3 алкилена, этинилена и С1-2 гетероалкилена, необязательно замещенного 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1-3 галогеналкила и галогена; или VI представляет собой связь;
ν2 представляет собой С3-6 циклоалкилен или С1-3 алкилен, где каждый необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1-3 галогеналкила и галогена или ν2 представляет собой связь;
представляет собой ΝΚ5, О, 8, 8(О) или 8(О)2; или отсутствует;
О представляет собой ΝΚ6, О, 8, 8(О) или 8(О)2;
X представляет собой Ν или СК7;
Υ представляет собой Ν или СК8;
Ζ выбирают из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, С1-2 алкиламино, С2-4 диалкиламино, карбамимидоила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С4-8 диациламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С2-6 диалкилсульфониламино, формила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, арила, гетероциклической группы, гетероарила, гидроксила, гидроксикарбамимидоила, гидроксиламино, нитро и тетразолила, где С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил и гетероциклическая группа каждая
- 165 010690 необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из группы, состоящей из СЕ5 ацила, С1.5 ацилокси, С1-4 алкокси, С!-7 алкила, С!-4 алкилкарбоксамида, С!-4 алкилсульфонамида, С!-4 алкилсульфинила, С1.4 алкилсульфонила, С!-4 алкилтио, С!-4 алкилуреила, амино, СЕ2 алкиламино, С2-4 диалкиламино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, формила, С!-4 галогеналкокси, С!-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, СЕ4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро, и где указанный С1-7 алкил необязательно замещен амино; или
Ζ представляет собой группу формулы (А) в которой
И9 представляет собой Н, СЕ8 алкил или С3-7 циклоалкил; и
К1о представляет собой Н, нитро или нитрил;
АГ1 представляет собой арил или гетероарил, каждый необязательно, замещен Иц, И!2, И!3, И!4 и И!5; где Иц выбирают из группы, состоящей из Сц5 ацила, Сц6 ацилсульфонамида, Сц5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, Сщ алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамида, Сц4 алкилтиокарбоксамида, С2-6 алкинила, Сц4 алкилсульфонамида, Сщ алкилсульфинила, Сц4 алкилсульфонила, Сщ алкилтио, Сц4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, арилсульфонила, карбамимидоила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С3-7 циклоалкилокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, гуанидинила, галогена, С!-4 галогеналкокси, С!-4 галогеналкила, С!-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклсульфонила, гетероциклкарбонила, гетероарила, гетероарилкарбонила, гидроксила, нитро, С4-7 оксоциклоалкила, фенокси, фенила, сульфонамида, сульфоновой кислоты и тиола, и где С1-5 ацил, С1-6 ацилсульфонамид, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилсульфонамид, С1-4 алкилсульфонал, С1-4 алкилтио, арилсульфонил, карбамимидоил, С2-6 диалкиламино, гетероциклическая группа, гетероциклкарбонила, гетероарил, фенокси и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, Сц4 алкиламино, Сщ алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, Сщ алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, Сщ алкилсульфонила, Сц4 алкилтио, Сц4 алкилуреила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С3-7 циклоалкилокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, нитро, фенила и фосфоноокси, где указанный Сц7 алкил и Сщ алкилкарбоксамид, каждый необязательно, замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Сц4 алкокси и гидрокси; или Иц представляет собой группу формулы (В)
О (В) в которой р и г, каждый независимо, равен 0, 1, 2 или 3; и И16 представляет собой Н, С1.5 ацил, С2-6 алкенил, С» 8 алкил, С1-4 алкилкарбоксамид, С2-6 алкинил, С1-4 алкилсульфонамид, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7 циклоалкил, С2-6 диалкилкарбоксамид, галоген, гетероарил или фенил, и где гетероарил или фенил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила; и И12, И13, И14 и И15, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Сц5 ацила, Ομ5 ацилокси, С2-6 алкенила, Сц4 алкокси, Сц4 алкила, Сц4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, Сщ галогеналкилтио, гидроксила и нитро; или две соседние группы, выбранные из группы, состоящей из И12, Ив, И14 и И15 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклическую группу, соединенную с Агь в котором 5-, 6- или 7-членная группа необязательно замещена галоге ном;
И1, И7 и И8, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, Сц4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, Сц4 алкилсульфонамида, Сц4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, Сц4 алкилтио, Сщ алкилуреила, амино, Сщ алкиламино, С2-8 диалкиламино, карбоксамида, циано, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, Сц4 галогеналкила, Сщ галогеналкилсульфинила, Сц4 галогеналкилсульфонила,
- 166 010690
С1-4 галогеналкилтио и гидроксила;
К2 выбирают из группы, состоящей из С!-8 алкила, амино, арила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-б циклоалкила, С!-4 галогеналкокси, С!-4 галогеналкила, галогена, гетероарила и гидроксила; и в котором С1-8 алкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-б алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-б циклоалкила, С3-б циклоалкил-С1-3 гетероалкилена, С2-8 диалкиламино, С2-б диалкилкарбоксамида, С2-б диалкилтиокарбоксамида, С2-б диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро; или
К2 представляет собой -Аг2-Аг3, в котором Аг2 и Аг3, каждый независимо, представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1_5 ацила, С1-5 ацилокси, С!-4 алкокси, С!-8 алкила, С!-4 алкилкарбоксамида, С!-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С!-4 алкилсульфонила, С!-4 алкилтио, амино, С!-4 алкиламино, карбо-С1-б алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-б циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-б диалкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С3-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро; или
К2 представляет собой группу формулы (С) (С) в которой
К17 представляет собой Н, С!-8 алкил, С3-7 циклоалкил, арил, гетероарил или ОК19; и К18 представляет собой Е, С1, Вг, СN или ΝΚ20Κ21; где К19 представляет собой Н, С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил, и К20 и К21, каждый независимо, представляет собой Н, С1-8алкил, С3-7 циклоалкил, арил или гетероарил; или
К2 представляет собой группу формулы (Ό) (») в которой
6 представляет собой:
1) -С(О)-, -СХО)^-, -С(О)О-, -ОС(О)NΚ23-, -NΚ23С(О)О-, -ОС(О)-, -С(8)-, -С(8)О-,
-ОС(8)-, -СК23К24-, -О-, -8-, -8(О)- или -8(О)2-, когда Ό представляет собой СК2К3, или ίί) -СК23К24С(О)-, -С(О)-, -СΚ23Κ24С(О)NΚ25-, -ССО)^-, -С(О)О-, -С(8)-, -С^КК^-, -С(8)О-, -СК23К24-, -8(О)2- или связь, когда Ό представляет собой ΝΚ2, где К23, К24 и К25, каждый независимо, представляет собой Н или С3-8 алкил; и К22 представляет собой Н, С1-8 алкил, С2-б алкинил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил, или гетероциклическую группу, каждая необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-б алкенила, С!-4 алкокси, С1-7 алкила, С!-4 алкиламино, С!-4 алкилкарбоксамида, С!-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-б алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-б диалкилкарбоксамида, С2-б диалкилтиокарбоксамида, С2-б диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино, нитро, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, где указанный С1-7 алкил, гетероарил, фенил и фенокси, каждый необязательно, замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-б ацила, С1-б ацилокси, С1-4 алкокси, С3-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-б алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-б диалкилкарбоксамида, С2-б диалкилтиокарбоксамида, С2-б диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро;
К3 представляет собой Н, С3-8 алкил, С1-4 алкокси или гидроксил; и К4, К5 и Кб, каждый независимо, представляет собой Н, С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил, в котором указанный С1-8 алкил необязательно замещен С1-4 алкокси, С3-7 циклоалкилом или гетероарилом.
бб. Способ уменьшения потребления пищи индивидом, включающий введение указанному индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-53 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, или сольвата, или Ν-оксида, или фармацевтической композиции по п.54.
- 1б7 010690
67. Способ стимулирования сытости у индивида, включающий введение индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-53 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, или сольвата, или Ν-оксида, или фармацевтической композиции по п.54.
68. Способ регулирования или снижения накопления массы тела индивида, включающий введение индивиду, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-53 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, или сольвата, или Ν-оксида, или фармацевтической композиции по п.54.
69. Способ по любому из пп.66-68, в котором указанный индивид представляет собой человека.
70. Способ модуляции рецептора КИР3 у индивида, включающий взаимодействие рецептора с соединением по любому из пп.1-53 или его фармацевтически приемлемой солью, гидратом, или сольватом, или Ν-оксидом.
71. Способ модуляции рецептора КИР3 по п.70, в котором указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид представляет собой агонист.
72. Способ модуляции рецептора КИР3 по п.70 или 71, в котором указанная модуляция рецептора КИР3 является лечением связанного с метаболизмом нарушения.
73. Способ модуляции рецептора КИР3 по п.72, в котором указанное связанное с метаболизмом нарушение выбирают из группы, состоящей из диабета типа I, диабета типа II, неадекватной толерантности к глюкозе, инсулиновой резистентности, гипергликемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии или синдрома X.
74. Способ модуляции рецептора КИР3 по любому из пп.70-73, в котором указанный индивид представляет собой человека.
75. Способ модуляции рецептора КИР3 по п.70 или 71, в котором указанная модуляция рецептора КИР3 уменьшает потребление пищи указанным индивидом.
76. Способ модуляции рецептора КИР3 по п.70 или 71, в котором указанная модуляция рецептора КИР3 индуцирует сытость у указанного индивида.
77. Способ модуляции рецептора КИР3 по п.70 или 71, в котором указанная модуляция рецептора КИР3 регулирует или снижает накопление массы тела индивида.
78. Способ модуляции рецептора КИР3 по любому из пп.75-77, в котором указанный индивид представляет собой человека.
79. Применение соединения по любому из пп.1-53 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, или сольвата, или Ν-оксида для получения медикамента для применения в лечении связанного с метаболизмом нарушения.
80. Применение соединения по п.79, в котором указанное связанное с метаболизмом нарушение выбирают из группы, состоящей из диабета типа I, диабета типа II, неадекватной толерантности к глюкозе, инсулиновой резистентности, гипергликемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии и синдрома X.
81. Применение соединения для приготовления медикамента, предназначенного для уменьшения потребления пищи индивидом, стимулирования сытости у индивида или регулирования или снижения накопления массы тела индивида, где указанное соединение представляет собой соединение формулы (I) ζ
(I) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид;
в которой
А и В, каждый независимо, представляет собой С1-3 алкилен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1-3 галогеналкила и галогена;
Ό представляет собой О, 8, 8(О), 8(О)2, СК2К3 или Ν-Κ2;
Е представляет собой Ν, С или СК4;
---- представляет собой одинарную связь, когда Е представляет собой Ν или СЩ, или двойную связь, когда Е представляет собой С;
ν1 выбирают из группы, состоящей из С1-3 алкилена, этинилена и С1-2 гетероалкилена, необязательно замещенного 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1-3 галогеналкила и галогена; или ν1 представляет собой связь;
ν2 представляет собой С3-6 циклоалкилен или С1-3 алкилен, где каждый необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1-3 галогеналкила и галогена; или ν2 представляет собой связь;
- 168 010690 представляет собой ΝΡπ О, 8, 8(О) или 8(О)2; или отсутствует;
О представляет собой ΝΕ6, О, 8, 8(О) или 8(О)2;
X представляет собой Ν или СК7;
Υ представляет собой Ν или СК8;
Ζ выбирают из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, С1-2 алкиламино, С2-4 диалкиламино, карбамимидоила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С4-8 диациламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С2-6 диалкилсульфониламино, формила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, арила, гетероциклической группы, гетероарила, гидроксила, гидроксикарбамимидоила, гидроксиламино, нитро и тетразолила, где С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил и каждая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, амино, С1-2 алкиламино, С2-4 диалкиламино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, формила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро, и где указанный С1-7 алкил необязательно замещен амино; или
Ζ представляет собой группу формулы (А) (А) в которой
К9 представляет собой Н, С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил; и
К10 представляет собой Н, нитро или нитрил;
Αγι представляет собой арил или гетероарил, каждый необязательно, замещен Кп, К12 Кп, К!4 и К15;
где Кц выбирают из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.6 ацилсульфонамида, С1.5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, арилсульфонила, карбамимидоила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С3-7 циклоалкилокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, гуанидинила, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклсульфонила, гетероциклкарбонила, гетероарила, гетероарилкарбонила, гидроксила, нитро, С4-7 оксоциклоалкила, фенокси, фенила, сульфонамида, сульфоновой кислоты и тиола, и где С1.5 ацил, С1.6 ацилсульфонамид, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1.6 алкилсульфонамид, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, арилсульфонил, карбамимидоил, С2-6 диалкиламино, гетероциклическая группа, гетероциклкарбонил, гетероарил, фенокси и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С3-7 циклоалкилокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, нитро, фенила, и фосфоноокси, где указанный С1-7 алкил и С1-4 алкилкарбоксамид, каждый необязательно, замещен 15 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; или Кц представляет собой группу формулы (В) (В) в которой р и г, каждый независимо, равен 0, 1, 2 или 3; и К16 представляет собой Н, С1-5 ацил, С2-6 алкенил, С1-8 алкил, С1-4 алкилкарбоксамид, С2-6 алкинил, С1-4 алкилсульфонамид, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7 циклоалкил, С2-6 диалкилкарбоксамид, галоген, гетероарил или фенил, и где гетероарил или фенил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила; и
К12, К13, К14 и К15, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси,
- 169 010690
С2-6 алкенила, С1.4 алкокси, С1-8 алкила, С1.4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1.4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гидроксила и нитро; или две соседние группы, выбранные из группы, состоящей из И12, И13, И14 и И15 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклическую группу, связанную с Ац, в котором 5-, 6- или 7-членная группа необязательно замещена галогеном;
И.1, И7 и И8, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, С1.5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1.4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1.4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1.4 алкилтио, С1.4 алкилуреила, амино, С1.4 алкиламино, С2-8 диалкиламино, карбоксамида, циано, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио и гидроксила;
И2 выбирают из группы, состоящей из С1-8 алкила, амино, арила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С1-4 галогеналкокси, С1.4 галогеналкила, галогена, гетероарила и гидроксила; и где С1-8 алкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси, С1.4 алкокси, С1-8 алкила, С1.4 алкиламино, С1.4 алкилкарбоксамида, С1.4 алкилтиокарбоксамида, С1.4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1.4 алкилсульфонила, С1.4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1.4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С36 циклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-3 гетероалкилена, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1.4 алкилтиоуреила, С1.4 галогеналкокси, С1.4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро; или
И2 представляет собой -Аг2-Аг3, в котором Аг2 и Аг3, каждый независимо, представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1.4 алкилсульфонила, С1.4 алкилтио, амино, С1-4 алкиламино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1.4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро; или И2 представляет собой группу формулы (С)
N (С) в которой
Κι7 представляет собой Н, С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, арил, гетероарил или 0И19; и Κι8 представляет собой Е, С1, Вг, СN или ΝΚ20Κ2ι; где Κι9 представляет собой Н, С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил, и И20 и Κ2ι каждый независимо представляет собой Н, С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, арил или гетероарил; или
И2 представляет собой группу формулы (Ό) (О) в которой
6 представляет собой
ί) -С(О)-, -ϋ(0)ΝΚ23-, -С(0)0-, -0ΟΌ)ΝΚ23-, -ΝΚζ£(Θ)0-, -ОС(О)-, -С(8)-, -С(8^2э-, -С(8)0-, -0С(8)-, -СК23К24-, -0-, -8-, -8(0)- или -8(0)2-, когда Ό представляет собой СК2К3, или ίί) -СК23К24С(0)-, -С(О)-, -СК23К24С(0)МК25-, -С(0)МИ23-, -С(0)0-, -С(8)-, -С(8Ж23-, -С(8)0-, -СК23К24-, -8(0)2- или связь, когда Ό представляет собой Ν^, в которой И23, И24 и И25, каждый независимо, представляет собой Н или С1-8алкил; и И22 представляет собой Н, С1-8 алкил, С2-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил, или гетероциклическую группу, каждая необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1.4 алкокси, С1.7 алкила, С1.4 алкиламино, С1.4 алкилкарбоксамида, С1.4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1.4 алкилсульфонила, С1.4 алкилтио, С1.4 алкилтиоуреила, С1.4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1.4 галогеналкокси, С1.4 галогеналкила, С1.4 галогеналкилсульфинила, С1.4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино, нитро, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, где указанный С1-7 алкил, гетероарил, фенил и фенокси, каждый необязательно, замещен 1-5 заместителями,
- 170 010690 выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро;
К3 представляет собой Н, С1.8 алкил, С1.4 алкокси или гидроксил; и
К4, К5 и К6, каждый независимо, представляет собой Н, С1.8 алкил или С3-7 циклоалкил, где указанный С1-8 алкил необязательно замещен С1-4 алкокси, С3-7 циклоалкилом или гетероарилом.
82. Применение соединения по любому из пп.1-53 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, или сольвата, или Ν-оксида для получения медикамента для применения в уменьшении потребления пищи индивидом.
83. Применение соединения по любому из пп.1-53 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, или сольвата, или Ν-оксида для получения медикамента для применения в стимулировании сытости у индивида.
84. Применение соединения по любому из пп.1-53 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, или сольвата, или Ν-оксида для получения медикамента для применения в регулировании или снижении накопления массы тела индивида.
85. Применение по пп.82-84, в котором указанный индивид представляет собой человека.
86. Применение соединения по любому из пп.1-53 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, или сольвата, или Ν-оксида в способе лечения тела человека или животного с помощью терапии.
87. Применение соединения по любому из пп.1-53 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, или сольвата, или Ν-оксида в способе профилактики или лечения связанного с метаболизмом нарушения тела человека или животного с помощью терапии.
88. Применение соединения в способе уменьшения потребления пищи, стимулирования сытости или регулирования или снижения накопления массы тела человека или животного за счет терапии, где указанное соединение представляет собой соединение формулы (I) ζ
(I) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, или сольват, или Ν-оксид;
в которой
А и В, каждый независимо, представляет собой С1-3 алкилен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1.3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1.3 галогеналкила и галогена;
Ό представляет собой О, 8, 8(О), 8(О)2, СК2К3 или Ν-ГС
Е представляет собой Ν, С или СК4;
--- представляет собой одинарную связь, когда Е представляет собой Ν или СГС, или двойную связь, когда Е представляет собой С;
У1 выбирают из группы, состоящей из С1-3 алкилена, этинилена и С1.2 гетероалкилена, необязательно замещенного 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1-3 галогеналкила и галогена; или ν1 представляет собой связь;
ν2 представляет собой С3-6 циклоалкилен или С1.3 алкилен, где каждый необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1.3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1.3 галогеналкила и галогена; или ν2 представляет собой связь;
ГС представляет собой ΝΒ5, О, 8, 8(О), 8(О)2 или ГС отсутствует;
О представляет собой ΝΕ6. О, 8, 8(О) или 8(О)2;
X представляет собой Ν или СК7;
Υ представляет собой Ν или СК8;
Ζ выбирают из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, С1-2 алкиламино, С2-4 диалкиламино, карбамимидоила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С4-8 диациламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С2-6 диалкилсульфониламино, формила, С1.4 галогеналкокси, С1.4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилкарбоксамида, С1.4 галогеналкилсульфинила, С1.4 галогеналкилсульфонила, С1.4 галогеналкилтио, галогена, арила, гетероциклической группы, гетероарила, гидроксила, гидроксикарбамимидоила,
- 171 010690 гидроксиламино, нитро и тетразолила, где С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил и гетероциклическая группа каждая необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С!-7 алкила, С!-4 алкилкарбоксамида, С!-4 алкилсульфонамида, С!-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С!-4 алкилтио, С!-4 алкилуреила, амино, С!-2 алкиламино, С2-4 диалкиламино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, формила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро, и где указанный С1-7 алкил необязательно замещен амино; или
Ζ представляет собой группу формулы (А) в которой
К9 представляет собой Н, С!-8 алкил или С3-7 циклоалкил; и
К10 представляет собой Н, нитро или нитрил;
АГ1 представляет собой арил или гетероарил, каждый необязательно замещен Кп, К!2, К!3, К!4 и К!5; где Кп выбирают из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-6 ацилсульфонамида, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, арилсульфонила, карбамимидоила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С3-7 циклоалкилокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, гуанидинила, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гетероциклической группы, гетероциклокси, гетероциклсульфонила, гетероциклкарбонила, гетероарила, гетероарилкарбонила, гидроксила, нитро, С4-7 оксоциклоалкила, фенокси, фенила, сульфонамида, сульфоновой кислоты и тиола, и где С1-5 ацил, С1-6 ацилсульфонамид, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкиламино, С1-6 алкилсульфонамид, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, арилсульфонил, карбамимидоил, С2-6 диалкиламино, гетероциклическая группа, гетероциклкарбонил, гетероарил, фенокси и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1.7 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, Сп 4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С3-7 циклоалкилокси, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, нитро, фенила и фосфоноокси, где указанный С1.7 алкил и С1-4 алкилкарбоксамид, каждый необязательно, замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси и гидрокси; или К11 представляет собой группу формулы (В)
О (В) в которой р и г, каждый независимо, равен 0, 1, 2 или 3; и К16 представляет собой Н, С1.5 ацил, С2-6 алкенил, С1-8 алкил, С1-4 алкилкарбоксамид, С2-6 алкинил, С1-4 алкилсульфонамид, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7 циклоалкил, С2-6 диалкилкарбоксамид, галоген, гетероарил или фенил, и где гетероарил или фенил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила; и
К12, К13, К14 и К15, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гидроксила и нитро; или две соседние группы, выбранные из группы, состоящей из К12, К13, К14 и К15 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклическую группу, связанную с Ар, где 5-, 6- или 7-членная группа необязательно замещена галогеном;
К1, К7 и К8, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1.4 алкокси, С1-8 алкила, С!-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С!-4 алкилсульфонамида, С!-4 алкилсульфинила, С1.4 алкилсульфонила, С!-4 алкилтио, С!-4 алкилуреила, амино, С!-4 алкиламино, С2-8 диалкиламино, карбоксамида, циано, С3-7 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила,
- 172 010690
С1-4 галогеналкилтио и гидроксила;
К2 выбирают из группы, состоящей из С1-8 алкила, амино, арила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила и гидроксила; и где С1-8 алкил, арил или гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-3 гетероалкилена, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро; или
К2 представляет собой -Аг2-Аг3, в котором Аг2 и Аг3, каждый независимо, представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1_5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, С1-4 алкиламино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро; или
К2 представляет собой группу формулы (С) (С) в которой
К17 представляет собой Н, С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, арил, гетероарил или ОК19; и К18 представляет собой Е, С1, Вг, СN или ΝΚ20Κ21; где К19 представляет собой Н, С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил, и К20 и К21, каждый независимо, представляет собой Н, С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, арил или гетероарил; или
К2 представляет собой группу формулы (Ό)
0>>
в которой
6 представляет собой
ί) -С(О)-, -ϋ(Θ)ΝΚ23-, -С(О)О-, -ОС(О)МК23-, -ΝΒζΑΘ^-, -ОС(О)-, -С(8)-, -ϋφΝΒζτ, -С(8)О-, -ОС(8)-, -СК23К24-, -О-, -8-, -8(О)- или -8(О)2-, когда Ό представляет собой СК2К3, или ίί) -СК23К24С(О)-, -С(О)-, -СК23К24С(О)МК25-, -С(О)МК23-, -С(О)О-, -С(8)-, -ϋ(8)ΝΚ23-, -С(8)О-, -СК23К24-, -8(О)2- или связь, когда Ό представляет собой ΝΚ2, в которой К23, К24 и К25, каждый независимо, представляет собой Н или С1-8 алкил; и К22 представляет собой Н, С1-8 алкил, С2-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическую группу, каждая необязательно, замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-7 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино, нитро, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, где указанный С1-7алкил, гетероарил, фенил и фенокси, каждый необязательно, замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклической группы, гидроксила, гидроксиламино и нитро;
К3 представляет собой Н, С1-8 алкил, С1-4 алкокси или гидроксил; и
К4, К5 и К6, каждый независимо, представляет собой Н, С1-8 алкил или С3-7 циклоалкил, где указанный С1-8 алкил необязательно замещен С1-4 алкокси, С3-7 циклоалкилом или гетероарилом.
89. Применение соединения по любому из пп.1-53 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, или сольвата, или Ν-оксида в способе уменьшения потребления пищи в теле человека или животного с помощью терапии.
90. Применение соединения по любому из пп.1-53 или его фармацевтически приемлемой соли, гид- 173 010690 рата, или сольвата, или Ν-оксида в способе стимулирования сытости в теле человека или животного с помощью терапии.
91. Применение соединения по любому из пп.1-53 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата или Ν-оксида в способе регулирования или снижения накопления массы тела человека или животного с помощью терапии.
92. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-53 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, или сольвата, или Ν-оксида и фармацевтически приемлемого носителя.
EA200600235A 2003-07-11 2004-07-09 Трёхзамещённые производные арилов и гетероарилов в качестве модуляторов метаболизма и профилактика и лечение связанных с ними нарушений EA010690B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48672803P 2003-07-11 2003-07-11
US48737003P 2003-07-14 2003-07-14
PCT/US2004/022327 WO2005007647A1 (en) 2003-07-11 2004-07-09 Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600235A1 EA200600235A1 (ru) 2006-08-25
EA010690B1 true EA010690B1 (ru) 2008-10-30

Family

ID=34083391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600235A EA010690B1 (ru) 2003-07-11 2004-07-09 Трёхзамещённые производные арилов и гетероарилов в качестве модуляторов метаболизма и профилактика и лечение связанных с ними нарушений

Country Status (35)

Country Link
US (3) US7470699B2 (ru)
EP (2) EP1644357B9 (ru)
JP (2) JP4777244B2 (ru)
KR (1) KR20060034289A (ru)
AR (1) AR045047A1 (ru)
AT (1) ATE380809T1 (ru)
AU (2) AU2004257261C1 (ru)
BR (1) BRPI0412488A (ru)
CA (1) CA2532152C (ru)
CR (1) CR8122A (ru)
CY (1) CY1107282T1 (ru)
DE (1) DE602004010666T2 (ru)
DK (1) DK1644357T3 (ru)
EA (1) EA010690B1 (ru)
EC (1) ECSP066279A (ru)
ES (1) ES2298820T3 (ru)
HK (1) HK1083100A1 (ru)
HR (1) HRP20080087T5 (ru)
IL (1) IL172567A (ru)
IS (1) IS2572B (ru)
MA (1) MA27909A1 (ru)
ME (1) ME00572A (ru)
MX (1) MXPA06000444A (ru)
MY (1) MY141116A (ru)
NO (1) NO20060636L (ru)
NZ (2) NZ544140A (ru)
PE (1) PE20051125A1 (ru)
PL (1) PL1644357T3 (ru)
PT (1) PT1644357E (ru)
RS (1) RS20060012A (ru)
SI (1) SI1644357T1 (ru)
TN (1) TNSN06004A1 (ru)
TW (2) TW200838861A (ru)
WO (1) WO2005007647A1 (ru)
ZA (1) ZA200600009B (ru)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE602005011279D1 (de) * 2004-06-04 2009-01-08 Arena Pharm Inc Substituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des stoffwechsels und für die prophylaxe und behandlung von damit in zusammenhang stehenden erkrankungen
DE102004042607A1 (de) 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP4980928B2 (ja) * 2004-12-24 2012-07-18 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質共役受容体（ｇｐｒ１１６）作動薬および肥満および糖尿病治療のためのその使用
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000010A (es) * 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
AP2358A (en) 2005-05-09 2012-01-30 Achillion Pharmaceuticals Inc Thiazole compounds and methods of use.
AU2006264649A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited GPCR agonists
AU2006264651A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
RS20080112A (en) * 2005-09-16 2009-05-06 Arena Pharmaceuticals Inc., Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
JP4854253B2 (ja) * 2005-09-30 2012-01-18 国立大学法人佐賀大学 脂質代謝改善用組成物
JP5369257B2 (ja) * 2006-02-15 2013-12-18 アッヴィ・インコーポレイテッド 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびそれらの糖尿病、肥満および代謝症候群での使用
WO2007095603A2 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Abbott Laboratories Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
SI2402317T1 (sl) 2006-03-31 2013-10-30 Novartis Ag DGAT inhibitor
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
AR060406A1 (es) * 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DK2076508T3 (da) 2006-10-18 2011-02-21 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-urinstof-forbindelser
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
WO2008076243A2 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Merck & Co., Inc. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
AU2008240834B2 (en) * 2007-04-24 2012-08-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for HCV protease inhibitor intermediate
EP2144902B1 (en) 2007-05-04 2012-05-16 Bristol-Myers Squibb Company [6,6]and [6,7]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists
US8093257B2 (en) 2007-05-04 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company [6,5]-bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists
JP2010528019A (ja) 2007-05-22 2010-08-19 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ヘテロアリール置換チアゾール
DK2170864T3 (da) * 2007-07-17 2012-01-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridon-GPR119-G-protein-koblede receptoragonister
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
EP2197873B1 (en) 2007-09-20 2014-07-16 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
AR066169A1 (es) 2007-09-28 2009-07-29 Novartis Ag Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat
EP2210886B1 (en) 2007-10-16 2015-09-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrimidyl indoline compound
AU2008317057B8 (en) 2007-10-22 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic Heterocycle Derivatives and their use as modulators of the activity of GPR119
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
AU2009233984B2 (en) * 2008-04-07 2012-11-22 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
US8343990B2 (en) 2008-04-14 2013-01-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2297104B1 (de) 2008-05-29 2013-08-07 Bayer Intellectual Property GmbH 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
US8106209B2 (en) 2008-06-06 2012-01-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole prodrugs of compounds with anti-HCV activity
TW201006821A (en) * 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
US8536176B2 (en) 2008-08-01 2013-09-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. GPR119 agonist
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010048149A2 (en) * 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2010059385A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of tri-substituted pyridine and tri-substituted pyrimidne derivatives useful as gdir agonists
WO2010059384A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of tri-substituted pyridine and tri-substituted pyrimidine derivatives useful as gdir agonists
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
JP2012513469A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション ピリミジン誘導体及びその使用法
EP2382203B1 (en) 2008-12-23 2015-01-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
EP2399914A4 (en) * 2009-02-18 2012-08-29 Takeda Pharmaceutical FUSED HETEROCYCLIC RING CONNECTION
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
TW201039827A (en) * 2009-04-15 2010-11-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Indoline compound
NZ596467A (en) * 2009-06-05 2014-01-31 Pfizer L- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as gpr 119 modulators
CA2765822A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Cadila Healthcare Limited Novel gpr 119 agonists
JP5467151B2 (ja) 2009-06-24 2014-04-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法
AR077214A1 (es) * 2009-06-24 2011-08-10 Neurocrine Biosciences Inc Heterociclos nitrogenados y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
EP2464228B1 (en) 2009-08-13 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2474540A4 (en) 2009-08-31 2013-03-13 Nippon Chemiphar Co GPR119 AGONIST
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
SG10201906876PA (en) 2010-01-27 2019-09-27 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
EP2532656A1 (en) 2010-02-01 2012-12-12 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Gpr119 agonist
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
CN102918027A (zh) * 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
BR112012025590A2 (pt) 2010-04-08 2016-06-21 Bristol Myers Squibb Co análogos de pirimidinilpiperidiniloxipiridinona como moduladores de gpr119
WO2011139636A1 (en) * 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small molecule inhibitors of functions of the hiv-1 matrix protein
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US8729084B2 (en) 2010-05-06 2014-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as GPR119 modulators
EP2566860B1 (en) 2010-05-06 2014-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl compounds as gpr119 modulators
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
WO2012025811A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Lupin Limited Indolylpyrimidines as modulators of gpr119
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CA2818050A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Lupin Limited Bicyclic gpr119 modulators
JP2014094886A (ja) * 2011-02-28 2014-05-22 Nippon Chemiphar Co Ltd Ｇｐｒ１１９作動薬
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AU2012267556B9 (en) 2011-06-09 2017-05-11 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of GPR-119
HUE043540T2 (hu) 2011-07-15 2019-08-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben
WO2013031694A1 (ja) * 2011-08-26 2013-03-07 富山化学工業株式会社 アミン化合物またはその塩
WO2013055910A1 (en) * 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
TWI519515B (zh) 2011-12-21 2016-02-01 諾維拉治療公司 Ｂ型肝炎抗病毒劑
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013173198A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
KR101705390B1 (ko) * 2012-06-25 2017-02-09 강원대학교산학협력단 이중환 구조를 갖는 신규한 ｇｐｃｒ 효능제
EA027280B1 (ru) 2012-08-28 2017-07-31 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CA2899706C (en) 2013-02-28 2021-10-19 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9895349B2 (en) 2013-04-03 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Us N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
BR112015028538A2 (pt) 2013-05-17 2017-07-25 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de sulfamoiltiofenamida e o uso dos mesmos como medicamentos para o tratamento da hepatite b
NO3024819T3 (ru) 2013-07-25 2018-07-21
CA2923712C (en) 2013-10-23 2021-11-02 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
RU2702109C1 (ru) 2014-02-05 2019-10-04 Новира Терапьютикс, Инк. Комбинированная терапия для лечения инфекций вгв
CN110483484A (zh) 2014-02-06 2019-11-22 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
KR101651505B1 (ko) 2014-05-02 2016-08-29 현대약품 주식회사 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
CN107847762A (zh) 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
ES2929526T3 (es) 2015-06-22 2022-11-29 Arena Pharm Inc Sal cristalina de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para su uso en trastornos asociados al receptor S1P1
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
EP3356328A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
US10723699B2 (en) 2015-11-04 2020-07-28 Hyundai Pharm Co., Ltd. Cyclohexene derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic disease comprising the same as active ingredient
EP3442524A2 (en) 2016-04-15 2019-02-20 Novira Therapeutics Inc. Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
MA47504A (fr) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharm Inc Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive
JP7373191B2 (ja) * 2017-05-12 2023-11-02 国立研究開発法人理化学研究所 クラスａ ｇｐｃｒ結合性化合物改変体
MA49456A (fr) 2017-06-19 2020-04-29 Arena Pharm Inc Composés et procédés pour le traitement de nafld et de nash
US10973801B2 (en) 2018-03-14 2021-04-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
US11096931B2 (en) 2019-02-22 2021-08-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
US11491148B2 (en) 2019-05-06 2022-11-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5948786A (en) * 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2002098864A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine, triazine and pyrazine derivatives as glutamate receptors
WO2003002544A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
WO2004065380A1 (en) * 2003-01-14 2004-08-05 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
WO2004076413A2 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism

Family Cites Families (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH389134A (de) 1960-03-15 1965-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Anthrachinonküpenfarbstoffe
CH478818A (de) 1965-10-22 1969-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-(pyrimidyl-(4)-aminoalkyl)-diazacycloalkanen
CH480410A (de) 1967-01-09 1969-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen
CA961052A (en) * 1967-01-12 1975-01-14 Max Schellenbaum N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them
FR1593586A (ru) 1967-10-17 1970-06-01
US3608087A (en) * 1968-06-21 1971-09-21 Merck & Co Inc Feed compositions
US3887329A (en) * 1969-05-05 1975-06-03 Ciba Geigy Ag Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions
BE756953A (fr) 1969-10-02 1971-04-01 Merck & Co Inc Potentialisation d'antibiotiques
US3686238A (en) * 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3852434A (en) * 1970-09-11 1974-12-03 Merck & Co Inc Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof
US3966744A (en) * 1971-01-11 1976-06-29 Syva Company Spin labeled compounds
US3690834A (en) * 1971-01-11 1972-09-12 Syva Co Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement
DE2106585A1 (de) * 1971-02-11 1972-08-24 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe
CH560197A5 (en) 1971-05-17 1975-03-27 Ciba Geigy Ag 2-alkylthio-4,6-bis (subst amino)-5-nitropyrimidines - - herbicides
CH558137A (de) 1971-05-17 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums.
US3966764A (en) * 1972-07-10 1976-06-29 Syva Company Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs
US3849420A (en) * 1972-10-20 1974-11-19 Dow Chemical Co Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines
CH574206A5 (ru) 1972-11-16 1976-04-15 Ciba Geigy Ag
DE2340569C2 (de) * 1973-08-10 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azofarbstoffe
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT340933B (de) * 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
CH584739A5 (ru) 1973-12-21 1977-02-15 Ciba Geigy Ag
US4101541A (en) * 1973-12-21 1978-07-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs
FR2258841B1 (ru) 1974-01-29 1977-11-04 Ugine Kuhlmann
AT327605B (de) 1974-05-06 1976-02-10 Ciba Geigy Ag Mittel zur hemmung des pflanzenwachstums
AU492126B2 (en) 1974-05-14 1975-11-20 Ciba-Geigy Ag Nitropyrimidine derivatives
FR2306697A1 (fr) 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
DE2731264A1 (de) 1977-07-11 1979-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS6038696B2 (ja) * 1977-12-09 1985-09-02 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
US4242507A (en) * 1978-02-23 1980-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonic acid esters
DE2831580C2 (de) 1978-07-18 1980-09-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin
DE2831850A1 (de) 1978-07-20 1980-02-07 Basf Ag N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE2906603A1 (de) * 1979-02-21 1980-09-04 Boehringer Mannheim Gmbh N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
DE3334455A1 (de) 1983-03-04 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Guanidin - derivate
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
JPS6157587A (ja) 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
PH22302A (en) 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
AU601145B2 (en) 1985-03-01 1990-09-06 Duphar International Research B.V. Benzoyl urea derivatives having anti-tumor activity
DE3601196A1 (de) 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
CA1340284C (en) 1987-03-19 1998-12-22 Zeneca Inc. Herbicidal substituted cyclic diones
EP0324426B1 (en) 1988-01-11 1996-06-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for forming super high contrast negative images
NZ238863A (en) 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
EP0567643A4 (en) * 1991-01-16 1995-07-19 Yoshitomi Pharmaceutical PYRIDINE COMPOUND USED AS A SELECTIVE DRUG AND NEW PYRIDINE COMPOUND.
CA2070978A1 (en) 1991-06-11 1992-12-12 William J. Greenlee Cyclic renin inhibitors
JPH0533359A (ja) 1991-08-02 1993-02-09 Kubota Corp 全旋回型の小型バツクホウ
EP0556889A1 (en) 1992-02-18 1993-08-25 Duphar International Research B.V Method of preparing aryl(homo)piperazines
TW237456B (ru) 1992-04-09 1995-01-01 Ciba Geigy
JPH05333599A (ja) 1992-05-29 1993-12-17 Mitsui Toatsu Chem Inc イエロー色系カラートナー用色素及び組成物
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ314207A (en) 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JPH0753546A (ja) 1993-08-09 1995-02-28 Kuraray Co Ltd ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途
GB9400889D0 (en) 1994-01-18 1994-03-16 Sandoz Ltd Novel compounds
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
ATE263154T1 (de) * 1994-09-09 2004-04-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Heterocyclische verbindungen und arzneimittel
TW349091B (en) 1994-11-29 1999-01-01 Dainippon Pharmaceutical Co Indole derivatives
ATE251141T1 (de) 1995-03-10 2003-10-15 Berlex Lab Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996033994A1 (fr) 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Derives amino-substitues, leur procede de preparation et herbicide
WO1996036613A1 (fr) 1995-05-19 1996-11-21 Nippon Soda Co., Ltd. Derives d'acides benzoiques substitues, procede de production desdits derives et herbicides
US6956047B1 (en) * 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
AU6985796A (en) 1995-08-31 1997-03-19 Lonza A.G. Method of producing dihydroxypyrimidine derivatives
EP0940387B1 (en) 1995-10-26 2003-05-07 Mitsubishi Pharma Corporation Phenylethanolamine compounds useful as beta3 agonist, process for producing the same, and intermediates in the production of the same
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
USH2007H1 (en) 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
DE19602095A1 (de) 1996-01-22 1997-07-24 Bayer Ag Halogenpyrimidine
CN1090189C (zh) 1996-02-07 2002-09-04 詹森药业有限公司 吡唑并嘧啶类化合物
AR008789A1 (es) * 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL123232A0 (en) 1997-02-11 1999-11-30 Lilly Co Eli Medicament for inhibiting glucose metabolism deterioration
JPH11193277A (ja) 1997-05-14 1999-07-21 Nippon Soda Co Ltd ピリミジン誘導体、その製法および有害生物防除剤
DE19737723A1 (de) 1997-08-14 1999-02-18 Bayer Ag Methoximinomethyloxadiazine
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
US6239126B1 (en) * 1998-12-17 2001-05-29 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
JP2001089452A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Sankyo Co Ltd ピリミジン誘導体
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
DE19962936A1 (de) 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
HUP0204272A3 (en) * 2000-01-18 2005-03-29 Pfizer Prod Inc Corticotropin releasing factor antagonists, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE60125169T2 (de) 2000-05-18 2007-11-22 Bayer Healthcare Ag Regulation eines menschlichen dopamine-ähnlichen g-protein gekoppelten rezeptor.
NZ523445A (en) 2000-06-29 2004-10-29 Abbott Lab Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
EP1340749A4 (en) 2000-11-17 2007-09-05 Takeda Pharmaceutical isoxazole
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
ATE318812T1 (de) 2000-12-21 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Thiazolyl-inhibitoren von tyrosinkinasen der tec- familie
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
WO2003087064A1 (en) 2002-04-18 2003-10-23 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
GB0214254D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4555082B2 (ja) 2002-08-08 2010-09-29 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドおよびそれの治療での使用
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
AU2003285007A1 (en) * 2002-10-30 2004-06-07 Merck & Co., Inc. Kinase inhibitors
JP2004269469A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP2004269468A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
EP1475094B8 (en) 2003-05-06 2011-01-12 Ustav Experimentalni Botaniky AV CR, v.v.i. (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic, PRO) Pyrazolo[4,3-D]pyrimidines, process for their preparation and methods of use
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7083933B1 (en) * 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP2287165A3 (en) * 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PE20050444A1 (es) 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
EP1997533B8 (en) 2003-11-12 2014-10-29 Sino-Med International Alliance, Inc. Heterocyclic boronic acid compounds, dipeptidyl peptidase IV inhibitors
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1708571A4 (en) 2004-01-16 2009-07-08 Merck & Co Inc NEW CRYSTALLINE SALTS OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HEMMER
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
TW200610762A (en) 2004-06-10 2006-04-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AU2005286653A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
AU2005292134B2 (en) 2004-10-01 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20080312277A1 (en) 2004-11-03 2008-12-18 Leonard James N Gpr41 and Modulators Thereof for the Treatment of Insulin-Related Disorders
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
AU2006206246A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
BRPI0613501A2 (pt) 2005-07-01 2011-01-11 Irm Llc composto, composição farmacêutica e uso do mesmo
TW200745055A (en) 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
US7326715B2 (en) 2005-09-23 2008-02-05 N.V. Organon 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
JPWO2007063868A1 (ja) 2005-11-29 2009-05-07 東レ株式会社 アリールメチレンウレア誘導体及びその用途
CN103265495B (zh) 2005-12-29 2016-11-16 莱西肯医药有限公司 多环氨基酸衍生物及其使用方法
US7863446B2 (en) 2006-01-19 2011-01-04 Orchid Research Laboratories Limited Heterocycles
JP5237115B2 (ja) 2006-01-19 2013-07-17 オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミテッド 新規複素環類
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2008031556A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Ucb Pharma, S.A. 2 amino-pyrimidine derivatives as h4 receptor antagonists, processes for preparing them and their use in pharmaceutical compositions
DE102006050516A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung
WO2008076243A2 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Merck & Co., Inc. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
US20080194545A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Trius Therapeutics Antimicrobial compositions and methods of use
CN101675041A (zh) 2007-03-20 2010-03-17 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
EP2148931A2 (en) 2007-04-17 2010-02-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery methods for aurora kinase inhibitors
CA2691003A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
US8093291B2 (en) 2007-06-26 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of using and compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5948786A (en) * 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2002098864A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine, triazine and pyrazine derivatives as glutamate receptors
WO2003002544A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
WO2004065380A1 (en) * 2003-01-14 2004-08-05 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
WO2004076413A2 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
G.B. PHILLIPS ET. AL.: "Discovery of N-'2-'5-'Amino(imino)methyl!-2-hydroxyphen oxy!-3,5-difluoro-6-'3-(4,5-dihydro-1-meth yl-1H-imidazol-2-yl)-phenoxy!pyridin-4-yl! N-methylglycine (ZK-807834). A Potent, Selective, and Orally Active Inhibitor of the Blood Coagulation Enzyme Factor Xa." JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 41, 1998, pages 3557-3562, XP002307980 page 3560; table 3 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1644357A1 (en) 2006-04-12
CY1107282T1 (el) 2012-11-21
IS8290A (is) 2006-02-09
SI1644357T1 (sl) 2008-06-30
EP1644357B1 (en) 2007-12-12
US7470699B2 (en) 2008-12-30
US7838525B2 (en) 2010-11-23
DE602004010666D1 (de) 2008-01-24
NO20060636L (no) 2006-03-31
PT1644357E (pt) 2008-03-19
HRP20080087T5 (hr) 2010-05-31
TW200524899A (en) 2005-08-01
US20110112060A1 (en) 2011-05-12
US20070155763A1 (en) 2007-07-05
ES2298820T3 (es) 2008-05-16
HRP20080087T3 (en) 2008-03-31
US20050070562A1 (en) 2005-03-31
MA27909A1 (fr) 2006-05-02
ECSP066279A (es) 2006-07-28
KR20060034289A (ko) 2006-04-21
DE602004010666T2 (de) 2009-01-22
AU2004257261A1 (en) 2005-01-27
AU2004257261B2 (en) 2009-11-05
JP2011148836A (ja) 2011-08-04
MY141116A (en) 2010-03-15
JP4777244B2 (ja) 2011-09-21
WO2005007647A9 (en) 2005-04-07
IS2572B (is) 2010-01-15
TNSN06004A1 (en) 2007-10-03
NZ544140A (en) 2009-10-30
NZ578505A (en) 2011-03-31
IL172567A0 (en) 2006-04-10
AU2010200364A1 (en) 2010-02-18
ME00572A (en) 2011-12-20
MXPA06000444A (es) 2006-08-23
PL1644357T3 (pl) 2008-05-30
CA2532152A1 (en) 2005-01-27
EP1644357B9 (en) 2010-03-24
BRPI0412488A (pt) 2006-09-19
CR8122A (es) 2006-05-29
CA2532152C (en) 2013-10-01
EP1923390A1 (en) 2008-05-21
ZA200600009B (en) 2007-03-23
IL172567A (en) 2011-01-31
AR045047A1 (es) 2005-10-12
EA200600235A1 (ru) 2006-08-25
AU2004257261B8 (en) 2010-05-13
JP2007528856A (ja) 2007-10-18
AU2004257261C1 (en) 2010-07-22
US8546429B2 (en) 2013-10-01
HK1083100A1 (en) 2006-06-23
ATE380809T1 (de) 2007-12-15
RS20060012A (en) 2007-12-31
PE20051125A1 (es) 2006-01-28
WO2005007647A1 (en) 2005-01-27
TW200838861A (en) 2008-10-01
DK1644357T3 (da) 2008-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010690B1 (ru) Трёхзамещённые производные арилов и гетероарилов в качестве модуляторов метаболизма и профилактика и лечение связанных с ними нарушений
EP1732562B1 (en) Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EA011671B1 (ru) Замещенные производные арила и гетероарила в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств
KR20090029781A (ko) 대사의 조절제 및 대사와 관련된 장애의 치료
EA010023B1 (ru) Конденсированные арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU