ES2343127T3 - Nuevos antibioticos de piperidina. - Google Patents
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Abstract
Compuesto seleccionado de entre el grupo que comprende un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** en la que uno de entre U y V representa N, el otro representa N o CH; M representa CH2CH2, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH2 o OCH2; R1 representa alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, haloalcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno o ciano; R2 representa hidrógeno o halógeno; R3 representa carboxi, carboxamido, alquilaminocarbonilo, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo (C1-C6), hidroxi, aminocarboniloxi, 2-tetrazolilo o 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo; R4 es seleccionado de entre el grupo que consiste en heteroarilalquilo, en el que el heteroarilo es benzofuran-2-ilo y el alquilo es un grupo alquilo (C1-C2), heteroaril-S(O)m-alquilo, en el que m es 0, el heteroarilo es 2-tienilo y el alquilo es un grupo alquilo (C1-C2) y CH2-CH=CH-arilo, en el que arilo es fenilo o 2,5-difluorofenilo; n es un entero de 0 a 3; y y un tautómero, un enantiómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros, un racemato, un diastereoisómero ópticamente puro, una mezcla de diastereoisómeros, un racemato diastereoisomérico, una mezcla de racematos diastereoisoméricos, una meso-forma, un complejo solvente o sal de dicho compuesto.
Description
Nuevos antibióticos de piperidina.
La presente invención se refiere a nuevos
antibióticos, composiciones farmacéuticas antibacterianas que los
contienen y al uso de los mismos en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, una infección
bacteriana). Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles,
eficaces contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios,
incluyendo, entre otros, micobacterias y bacterias, aeróbicas y
anaeróbicas, Gram positivas y Gram negativas.
El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una
presión evolutiva selectiva sobre los microorganismos para producir
mecanismos de resistencia con base genética. La medicina moderna y
el comportamiento socio-económico exacerban el
problema del desarrollo de resistencia mediante la creación de
situaciones de crecimiento lento para microbios patogénicos, por
ejemplo, infecciones relacionadas con articulaciones artificiales, y
promoviendo reservorios huésped a largo plazo, por ejemplo,
pacientes inmuno-comprometidos.
En entornos hospitalarios, un número creciente
de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus
pneumoniae, Enterococcus spp. y Pseudomonas
aeruginosa, fuentes principales de infecciones, se están
convirtiendo en resistentes a multi-fármacos y, por
lo tanto, en difíciles, sino imposibles, de tratar:
- -
- S. aureus es resistente a \beta-lactamo, quinolona y ahora incluso a vancomicina;
- -
- S. pneumoniae se está haciendo resistente a penicilina, quinolona e incluso a nuevos macrólidos;
- -
- Enterococci son resistentes a quinolona y vancomicina y \beta-lactamos son ineficaces contra estas cepas;
- -
- Enterobacteriacea son resistentes a cefalosporina y quinolona;
- -
- P. aeruginosa son resistentes a \beta-lactamo y quinolona.
\vskip1.000000\baselineskip
Nuevos organismos emergentes adicionales, tales
como Acinetobacter, que han sido seleccionados durante
terapia con los antibióticos usados en la actualidad, se están
convirtiendo en un problema real en entornos hospitalarios.
Además, los microorganismos que están causando
infecciones persistentes están siendo reconocidos crecientemente
como agentes causales o co-factores de enfermedades
crónicas severas, tales como úlceras pépticas o enfermedades
cardíacas.
Se ha informado de un nuevo tipo de derivados de
naftiridina o quinolina, que tienen actividad antibacteriana y, por
lo tanto, son útiles para el tratamiento de infecciones en
mamíferos, particularmente en seres humanos.
Los documentos WO 99/37635, WO 00/21948, WO
00/21952, WO 00/43383 y WO 03/101138 divulgan derivados de
quinolina, naftiridina y quinazolina que contienen un espaciador
4-metilpiperidinilo.
Los documentos WO 00/78748, WO 02/50040 y WO
02/050061 divulgan derivados de quinolina y naftiridina, que
contienen un espaciador piperazinilo.
Los documentos WO 01/07432, WO 01/07433, WO
02/08224, WO 02/056882, WO 03/064421, WO 03/064431, WO 2004/002490
y WO 2004/058144 divulgan derivados de quinolina, quinoxalina y
naftiridina que contienen un espaciador
4-aminopiperidinilo.
El documento WO 2004/035569 divulga derivados de
quinolina y naftiridina que contienen un espaciador
3-aminometilpiperidinilo.
Los documentos WO 2004/002992, WO 03/087098, WO
2004/0143611 y WO 2004/035569 divulgan derivados de quinolina,
quinoxalina y naftiridina que contienen un espaciador
4-aminociclohexilo.
Los documentos WO 01/025227, WO 02/040474, WO
2004/011454, WO 2004/024712 y WO 2004/024713 divulgan derivados de
quinolina que contienen un espaciador
4-propil-piperidinilo.
Se ha descubierto ahora que ciertos derivados
bicíclicos novedosos son agentes antimicrobianos útiles y efectivos
contra una variedad de bacterias resistentes a
multi-fármacos. De esta manera, la presente
invención se refiere a nuevos derivados de piperidina de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
uno de entre U y V representa N, el otro
representa N o CH;
M representa CH_{2}CH_{2},
CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH_{2} o
OCH_{2};
R^{1} representa alquilo de uno a cuatro
átomos de carbono, haloalquilo de uno a cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, haloalcoxi de uno a cuatro
átomos de carbono, halógeno o ciano;
R^{2} representa hidrógeno o halógeno;
R^{3} representa carboxi, carboxamido,
alquilaminocarbonilo, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, aminocarboniloxi,
2-tetrazol o
3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il;
R^{4} es seleccionado de entre el grupo que
consiste en heteroarilalquilo, en el que el heteroarilo es
benzofuran-2-il y el alquilo es un
grupo alquilo (C_{1}-C_{2}),
heteroaril-S(O)_{m}-alquilo,
en el que m es 0, el heteroarilo es 2-tienilo y el
alquilo es un grupo alquilo (C_{1}-C_{2}) y
CH_{2}-CH=CH-arilo, en el que
arilo es fenilo o 2,5-difluorofenilo;
n es un entero de 0 a 3; y
m es 0 ó 2 (y preferentemente 0).
Particularmente, los compuestos de la fórmula I
pueden ser compuestos de la fórmula I_{CE}
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
U representa CH y V representa N o U y V son,
cada uno, N;
M representa CH_{2}CH_{2},
CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH_{2} o
OCH_{2};
R^{1} representa alcoxi;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa carboxi, hidroxi o
aminocarboniloxi;
R^{4} representa heteroarilalquilo,
heteroaril-X(O)_{m}-alquilo
o CH_{2}-C=C-arilo;
n es un entero entre 0 y 3; y
m es 0.
Una realización adicional de los derivados
bicíclicos de las fórmulas I ó I_{CE} anteriores se refiere a sus
tautómeros, sus enantiómeros ópticamente puros, mezclas de
enantiómeros, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros,
mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos, mezclas
de racematos diastereoisoméricos, formas meso, complejos de
solvente y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Particularmente preferentes son los enantiómeros ópticamente puros,
diastereoisómeros ópticamente puros, formas meso, complejos de
solvente y sales farmacéuticamente aceptables.
Los párrafos siguientes proporcionan
definiciones de las diversas fracciones químicas para los compuestos
según la invención y se pretende que se apliquen de manera uniforme
a lo largo de la memoria y las reivindicaciones, a no ser que una
definición expuesta de otra manera proporcione una definición más
amplia o más estrecha:
- \ding{118}
- El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de uno a nueve, preferentemente de uno a seis, particularmente de uno a cuatro átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo, 2,2-dimetilbutilo, n-octilo. El término "alquilo (C_{1}-C_{x})" (siendo x un entero) se refiere a un grupo alquilo que contiene de 1 a x átomos de carbono.
- \ding{118}
- El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de uno a seis y preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono, en el que al menos un átomo de hidrógeno (y posiblemente todos) ha sido remplazado por un átomo halógeno. Los ejemplos representativos de grupos haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo o 2,2,2-trifluoroetilo. El término "haloalquilo (C_{1}-C_{x})" (siendo x un entero) se refiere a un grupo haloalquilo, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a x átomos de carbono.
- \ding{118}
- El término "alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi, de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de uno a nueve, preferentemente de uno a seis, y particularmente de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi o n-hexiloxi. El término "alcoxi (C_{1}-C_{x})" se refiere a un grupo alcoxi, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a x átomos de carbono.
- \ding{118}
- El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi, de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de uno a seis y preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono, en el que al menos un átomo de hidrógeno (y posiblemente todos) ha sido remplazado por un átomo halógeno. Los ejemplos representativos de grupos haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi o difluorometoxi. El término "haloalcoxi (C_{1}-C_{x})" (siendo x un entero) se refiere a un grupo haloalcoxi, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a x átomos de carbono.
- \ding{118}
- El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, y preferentemente a flúor o cloro.
- \ding{118}
- El término "alquilaminocarbonilo" significa un grupo alquilaminocarbonilo, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}).
- \ding{118}
- El término alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}) se refiere a un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), tal como se ha definido anteriormente, sustituido, él mismo, con un grupo alcoxi (C_{1}-C_{4}), tal como se ha definido anteriormente.
\newpage
- \ding{118}
- Cuando en la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
M representa el radical OCH_{2}, esto
significa especialmente que el átomo de oxígeno del radical
OCH_{2} está fijado al grupo
\vskip1.000000\baselineskip
mientras que la parte CH_{2} del
radical OCH_{2} está fijada al
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
Lo mismo es aplicable con los cambios necesarios
(mutatis mutandis) a los otros significados asimétricos del
grupo M.
Solo a modo de ejemplos breves, las
combinaciones "alquilaminocarbonilo", "arilalquilo",
"heteroarilalquilo",
"heteroaril-S(O)_{m}-alquilo"
y "CH_{2}-CH=CH-arilo" pueden
significar:
- -
- "alquilaminocarbonilo": metilaminocarbonilo o etilaminocarbonilo;
- -
- "arilalquilo": bencilo, fenetilo, naftilmetilo, 4-fluorobencilo, 2,4-dimetoxibencilo o 2,4-di-trifluorometil-fenetilo;
- -
- "heteroarilalquilo": o benzofuran-2-il-metilo;
- -
- "CH_{2}-CH=CH-arilo": (2,5-difluoro-fenil)-alilo.
Los compuestos de la fórmula I que presentan un
doble enlace en M están presentes como mezclas de isómeros Z/E
(cis/trans) o como isómeros Z (cis) o E (trans). Son preferentes los
isómeros E (trans).
Las combinaciones para los símbolos U y V son
evidentes a partir de las estructuras particulares siguientes:
Según una primera variante de la invención, los
compuestos de la fórmula I o I_{CE} serán de manera que U sea CH
y V sea N.
Según una segunda variante de la invención, los
compuestos de la fórmula I o I_{CE} serán de manera que tanto U
como V sean N.
Según una tercera variante de la invención, los
compuestos de la fórmula I o I_{CE} serán de manera que U sea N y
V sea CH.
Los compuestos de la fórmula I en los que M es
CH_{2}CH_{2}, CH(OH)CH_{2} o OCH_{2} serán
preferentes.
También serán preferentes los compuestos de la
fórmula I en los que R^{1} sea alquilo
C_{1}-C_{3}, metoxi, etoxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi o ciano, particularmente metilo, metoxi o ciano (y
notablemente metoxi).
También preferentemente, R^{2} será hidrógeno
o flúor (y notablemente hidrógeno).
R^{3} será preferentemente carboxi.
R^{4} será preferentemente
tiofen-2-ilsulfaniletil,
(2,5-difluoro-fenil)-alilo
o benzofuran-2-ilmetilo. Más
preferentemente, R^{4} será
tiofen-2-ilsulfaniletilo.
Preferentemente, n será 0, 1 ó 2 cuando R^{3}
sea carboxi, carboxamido o alquilaminocarbonilo, Preferentemente, n
será 1, 2 ó 3 cuando R^{3} sea hidroxi o aminocarboniloxi.
Preferentemente, m es 0.
Además, los compuestos preferentes de la fórmula
I son aquellos en los que al menos una de las siguientes
características está presente:
- \ding{118}
- U es CH y V es N;
- \ding{118}
- R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{2}), haloalquilo (C_{1}-C_{2}), haloalcoxi (C_{1}-C_{2}), halógeno o ciano;
- \ding{118}
- R^{2} representa hidrógeno o flúor;
- \ding{118}
- R^{3} representa carboxi, carboxamido, alquilaminocarbonilo, hidroxi o aminocarboniloxi;
- \ding{118}
- R^{4} es heteroarilalquilo, heteroaril-S(O)_{m}-alquilo o CH_{2}-CH=CH-arilo, representado m 0.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I más preferentes
son aquellos en los que una de las características siguientes está
presente:
- \ding{118}
- U es CH y V es N;
- \ding{118}
- R^{1} es metoxi o ciano (y particularmente metoxi);
- \ding{118}
- R^{2} representa hidrógeno;
- \ding{118}
- R^{3} representa carboxi y n es o ó 1 (y particularmente 0);
- \ding{118}
- M es CH(OH)CH_{2};
- \ding{118}
- R^{4} es seleccionado de entre el grupo que comprende:
- o heteroarilalquilo en el que el heteroarilo es benzofuran-2-il y el alquilo es un grupo alquilo (C_{1}-C_{2}) (particularmente metilo);
- o heteroaril-S(O)_{m}-alquilo, en el que m es 0, el heteroarilo es 2-tienilo y el alquilo es un grupo alquilo (C_{1}-C_{2}) (particularmente etilo); y
- o CH_{2}-CH=CH-arilo, en el que el arilo es fenilo o 2,5-difluorofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La estereoquímica del anillo piperidina deriva
del producto de degradación de quinina y es el siguiente
(Tetrahedron Letters (2001), 42, 3235-38):
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferentes de la fórmula I son
los siguientes:
\bullet Ácido
(3R,4S)4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-carboxílico
\bullet Ácido
3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propió-
nico
nico
\bullet Ácido
(3R,4R)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-carboxílico
\bullet Ácido
3-{(3R,4R)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propió-
nico
nico
\bullet Ácido
(3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-carboxílico
\bullet Ácido
3-{(3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propiónico
\bullet Ácido
(3R,4R)-4-[(3RS)-3-(6-fluoro-3-metoxi-quinolin-5-il)-3-hidroxi-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-carboxílico
\bullet Ácido
3-{(3R,4R)-4-[(3RS)-3-(6-fluoro-3-metoxi-quinolin-5-il)-3-hidroxi-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propiónico
\bullet Ácido
(3R,4S)-4-[2-(6-fluoro-3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-car-
boxílico
boxílico
\bullet Ácido
3-{(3R,4S)-4-[2-(6-fluoro-3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propiónico
\bullet Ácido
(3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(2-metoxi-quinolin-8-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-carboxílico
\bullet Ácido
3-{(3R,4S)4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(2-metoxi-quinolin-8-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propiónico
\bullet Ácido
(3R,4S)-4-[2-(2-metoxi-quinolin-8-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-carboxílico
\bullet Ácido
3-{(3R,4S)-4-[2-(2-metoxi-quinolin-8-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propió-
nico
nico
\bullet Ácido
(3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-(3-fenil-propil)-piperidin-3-carboxílico
\bullet Ácido
(3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-(2-fenilsulfanil-etil)-piperidin-3-carboxílico
\bullet
(1R,2R)-3-{(3R,4S)-3-(2-hidroxi-etil)-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-4-il}-1-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-propan-1,2-diol
y particularmente, los primeros 14 compuestos
indicados en la lista anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
También son preferentes los compuestos
siguientes:
\bullet Ácido
3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propió-
nico;
nico;
\bullet
3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propan-1-ol;
\bullet Ácido
(3R,4R)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-carboxílico;
\bullet Ácido
(3R,4S)-1-benzofuran-2-ilmetil-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-piperidin-3-carboxílico;
\bullet Ácido
(3R,4R)-{4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-acético;
\bullet
2-{(3R,4S)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-etanol;
\bullet Éster de
2-{(3R,4R)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-etilo
de ácido carbámico;
\bullet Ácido
4-[3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-carboxílico;
\bullet Ácido
1-benzofuran-2-ilmetil-(3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-piperidin-3-carboxílico;
\bullet Ácido
(3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-trans-(3-fenil-allil)-piperidin-3-carboxílico;
\bullet Ácido
(3R,4R)-1-[3-(2,5-difluoro-fenil)-allil]-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-piperidin-3-carboxílico;
\bullet Ácido
(3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-(tiazol-2-ilcarbamoilmetil)-piperidin-3-carboxílico;
\bullet Ácido
{(3R,4S)-4-[(2R,3R)-2,3-dihidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-acético;
\newpage
\bullet
(1R,2R)-[(3R,4S)-3-{3-(2-hidroxi-etil)-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-4-il}]-1-(3-metoxi-quinolin-5-
il)-propan-1,2-diol;
il)-propan-1,2-diol;
\bullet
(1R,2R)-{(3R,4S)-3-[1-[3-trans-(2,5-difluoro-fenil)-allil]-3-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]}-1-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propan-1,2-diol;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
últimos.
\vskip1.000000\baselineskip
Particularmente, los compuestos siguientes
\bullet Ácido
3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propió-
nico;
nico;
\bullet
3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propan-1-ol;
\bullet Ácido
(3R,4R)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-carboxílico;
y sus sales farmacéuticamente aceptables serán
preferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I son adecuados
para el uso como compuestos quimioterapéuticos activos en medicina
humana y veterinaria y como sustancias para conservar materiales
inorgánicos y orgánicos, particularmente, todo tipo de materiales
orgánicos, por ejemplo, polímeros, lubricantes, pinturas, fibras,
cuero, papel y madera.
Estos compuestos según la invención son
particularmente activos contra bacterias y organismos similares a
bacterias. Por lo tanto, son particularmente adecuados en medicina
humana y veterinaria para la profilaxis y quimioterapia de
infecciones locales y sistémicas causadas por estos patógenos, así
como afecciones relacionadas con infecciones bacterianas que
comprenden pneumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis,
tonsilitis y mastoiditis relacionadas con infección por
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,
Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus,
Enterococcus faecalis, E. faecium, E.
casselflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus o
Peptostreptococcus spp; faringitis, fiebre reumatoide y
glomerulonefritis relacionadas con infección por Streptococcus
pyogenes, estreptococos Grupos C y G, Corynebaterium
diphtheriae o Actinobacillus haemolyticum; infecciones
del tracto respiratorio relacionadas con infección por Mycoplasma
pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia
pneumoniae; infecciones sanguíneas y tisulares incluyendo
endocarditis y osteomielitis, causadas por S. aureus, S.
haemolyficus, E. faecalis, E. faecium, E.
durans, incluyendo cepas resistentes a antibacterianos
conocidos, tales como, pero sin limitarse a,
beta-lactamos, vancomicina, aminoglicósidos,
quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y macrólidos; accesos e
infecciones de piel y tejidos blandos no complicados, y fiebre
puerperal relacionados con infección por Staphylococcus
aureus, estafilococos coagulasa negativos (es decir, S.
epidermidis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus
pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos
estreptococales C-F (streptococci de colonias
pequeñas), viridans streptococci, Corynebacterium
minutissimum, Clostridium spp. o Bartonella
henselae; infecciones de tracto urinario agudas sin
complicación relacionadas con infección por Staphylococcus
aureus, especies estafilococales coagulasa negativas o
Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades de
transmisión sexual relacionadas con infección por Chlamydia
trachomatis, Haemophilus Keglumi, Treponema
pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neiserria
gonorrheae; enfermedades de toxina relacionadas con infección
por S. aureus (envenenamiento alimenticio y síndrome de
shock tóxico), o estreptococos Grupos A, B y C; úlceras relacionadas
con infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles
sistémicos relacionados con infección por Borrelia
recurrentis; enfermedad Lyme relacionada con infección por
Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y
dacrocistitis relacionadas con infección por Chlamydia
trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus,
S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o
Listeria spp.; enfermedad diseminada por complejo
Mycobacterium avium (MAC) relacionada con infección por
Mycobacterium avium o Mycobacterium intracelular;
infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M
leprae, M paratuberculosis, M kansasii o M
chelonei; gastroenteritis relacionada con infección por
Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados
con infección por Cryptosporidium spp.; infección
odontogénica relacionada con viridans streptococci; tos
persistente relacionada con infección por Bordetella
pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infección por
Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y
asteroesclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada con
infección por Helicobacter pylori o chlamydia
pneumoniae.
Los compuestos de la Fórmula (I) según la
presente invención son útiles además para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de infecciones mediadas por
bacterias tales como E. coli, Klebsiella pneumoniae y
otras enterobacteriaceae, acinetobacter spp.,
Stenothrophomonas mallophilia, Neisseria meningitidis,
Bacillus cereus, Bacillus anthracis,
Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes y
bacteroide spp.
Los compuestos de la Fórmula (I) según la
presente invención son útiles además para tratar infecciones por
protozoos causadas por Plasmodium malaria, Plasmodium
falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis
carinii, Trypanosoma brucei y Leishmania spp.
La presente lista de patógenos debe
interpretarse meramente como ejemplos y, en ningún caso, como
limitativa.
Al igual que en seres humanos, las infecciones
bacterianas pueden ser tratadas también en otras especies, tales
como cerdos, rumiantes, caballos, perros, gatos y aves de
corral.
La presente invención se refiere también a sales
farmacológicamente aceptables, o solvatos e hidratos,
respectivamente, y a composiciones y formulaciones de compuestos de
la fórmula I.
Los ejemplos de las sales farmacológicamente
aceptables de los compuestos suficientemente básicos de la fórmula
I son seleccionados de entre el grupo que comprende sales de sales
de ácidos minerales fisiológicamente aceptables tales como ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico; o sales de ácidos
orgánicos, tales como ácido metanolsulfónico,
p-toluenosulfónico, láctico, acético,
trifluoroacético, cítrico, succínico, fumárico, maléico o
salicílico. Además, un compuesto suficientemente ácido de la fórmula
I puede formar sales de metal alcalino o alcalinotérreo, por
ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio; sales de
amonio; o sales de base orgánica, por ejemplo, metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilenodiamina,
etanolamina, hidróxido de cloro, eglumina, piperidina, morfolina,
tris-(2-hidroxietil)amina, lisina o arginina.
Los compuestos de la Fórmula I pueden ser solvatados, especialmente
hidratados. La hidratación puede ocurrir durante el procedimiento
de producción o como consecuencia de la naturaleza higroscópica de
los compuestos de la Fórmula I, inicialmente libres de agua. Los
compuestos de la Fórmula I contienen átomos de carbono asimétricos
y pueden estar presentes como compuestos quirales, mezclas de
diastereómeros, mezclas de enantiómeros o como compuestos
ópticamente puros.
La composición farmacéutica según la presente
invención contiene al menos un compuesto de la fórmula I como el
agente activo y, opcionalmente, portadores y/o diluyentes y/o
adyuvantes, y puede contener también antibióticos adicionales
conocidos.
La presente invención se refiere también a
pro-fármacos que están compuestos de un compuesto de
la fórmula I o I_{CE} que tienen al menos un grupo protector
farmacológicamente aceptable, que será escindido bajo condiciones
fisiológicas. Dichos pro-fármacos han sido
analizados por Beaumont, Kevin; Webster, Robert; Gardner, Iain;
Dack, Kevin en Current Drug Metabolism (2003), 4(6),
461-485. Los ejemplos de dichas
pro-fracciones son, en el caso de que el compuesto
de la fórmula I o I_{CE} contenga un ácido carboxílico libre,
grupos alcoxi-(por ejemplo, etoxi), fenalquiloxi-(por ejemplo,
benciloxi), OCH(R^{a})OCOR^{b} (por ejemplo,
pivaloiloximetiloxi), OCH(R^{a})OCO_{2}R^{b}
(por ejemplo,
[[(1-metiletoxi)carbonil]oxi]etil
éster; proxetil), OCH(R^{a})OR^{b},
2-alquil-, 2-cilcoalquil- o
2-cicloalquilaquil-oxicarbonil-2-alquilideno-etoxi,
5-alquil[1,3]dixolo-2-ona-4il-metiloxi,
dialquilamino-alcoxi o aciloxi, en los que R^{a}
es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}) y R^{b}
es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o cicloalquilmetilo
(C_{3}-C_{6}). Además, si un grupo hidroxi libre
está presente en un compuesto de la fórmula I o I_{CE}, puede ser
protegido como un pro-fármaco del tipo sulfato
(OSO_{3}H), fosfato (OPO_{3}H_{2}), oximetilen fosfato
(OCH_{2}OPO_{3}H_{2}), succinato (OCOCH_{2}CH_{2}COOH),
éster de dimetilaminoglicina o de un aminoácido natural o como una
sal inorgánica de uno de los últimos.
Tal como se ha indicado anteriormente, los
agentes terapéuticamente útiles que contienen compuestos de la
Fórmula (I), sus solvatos, sales o formulaciones están comprendidos
también en el alcance de la presente invención. En general, los
compuestos de la Fórmula (I) serán administrados usando los modos
aceptables y conocidos en la técnica, bien solos o en combinación
con cualquier otro agente terapéutico. Dichos agentes
terapéuticamente útiles pueden ser administrados mediante una de
las rutas siguientes: oral, por ejemplo, como comprimidos, grageas,
comprimidos revestidos, píldoras, semisólidos, cápsulas blandas o
duras, por ejemplos cápsulas de gelatina blandas y duras,
soluciones, emulsiones, suspensiones o siropes acuosos u oleosos,
parenteral incluyendo inyección intravenosa, intramuscular y
subcutánea, por ejemplo, como una solución o una suspensión
inyectable, rectal como supositorios, mediante inhalación o
insuflación, por ejemplo, como una formulación en polvo, como
microcristal o como un spray (por ejemplo, aerosol líquido),
transdérmica, por ejemplo por medio de un sistema de suministro
transdérmico (TDS), tal como un emplasto que contiene el ingrediente
activo, tópica o intranasal. La sustancia de la presente invención
puede ser usada también para impregnar o revestir dispositivos que
se prevén para su implantación como catéteres o articulaciones
artificiales. Los agentes farmacéuticamente útiles pueden contener
también aditivos para la conservación, estabilización, por ejemplo
estabilizadores UV, emulsificantes, edulcorantes, aromatizantes,
sales para cambiar la presión osmótica, tampones, aditivos de
revestimiento y antioxidantes.
Otro aspecto de la invención está relacionado
con un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad que
comprende la administración al paciente de una cantidad
farmacéuticamente activa de un derivado de la fórmula I.
Las abreviaturas siguientes se usan a lo largo
de la memoria y los ejemplos:
- AcOH
- Ácido acético
- AD-mix \alpha
- 1,4-bis(dihidroquinina)ftalazina, K_{3}Fe(CN)_{6}, K_{2}CO_{3} y K_{2}O_{s}O_{4}.2H_{2}O
- AD-mix \beta
- 1,4-bis(dihidroquinidina)ptalazina, K_{3}Fe(CN)_{6}, K_{2}CO_{3} y K_{2}O_{s}O_{4}.2H_{2}O
- ac.
- acuoso
- atm
- atmósfera
- 9-BBN
- 9-borobiciclo[3.3.1]nonano
- d
- día(s)
- 1,2-DCE
- 1,2-dicloroetano
- DCM
- diclorometano
- DIAD
- azodicarboxilato de diisopropilo
- DIBAH
- hidruro de diisobutil aluminio
- DIPEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- 1,2-DME
- 1,2-dimetoxietano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- DMPU
- 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona
- EA
- acetato de etilo
- ESI
- Ionización por spray de electrones (Electron Spray Ionisation)
- Eter
- éter de dietilo
- EtOH
- etanol
- h
- hora
- Hex
- n-hexano
- HV
- alto vacío
- LG
- Grupo saliente
- MeCN
- acetonitrilo
- MeOH
- metanol
- min
- minutos
- MS
- Espectrometría de Masas
- MsCl
- cloruro de mesilo
- n-BuLi
- n-butilitio
- NBS
- N-bromosuccinimida
- NMO
- N-metilmorfolina-N-óxido
- org.
- orgánico
- PPh_{3}
- trifenilfosfina
- PTSA
- ácido p-toluenosulfónico
- Rf
- factor de retención
- SiO_{2}
- gel de sílice
- TBAF
- fluoruro de N-tetrabutilamonio
- TBDMS-Cl
- cloruro de tert-butildimetilsililo
- TEA
- trietilamina
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- TLC
- cromatografía de capa fina
- TsCl
- cloruro de tosilo
- rt
- temperatura ambiente
- % en peso
- porcentaje en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Los nuevos compuestos de la fórmula I pueden ser
fabricados según la presente invención
a) haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
general
III
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{1} y L^{2} son
grupos o átomos reactivos modificados funcionalmente para conectar
las fracciones de las fórmulas II y III, R^{40} es igual a
R^{4} o es un grupo protector de nitrógeno, tal como
benziloxicarbonilo, aliloxicarbonilo o
t-butiloxicarbonilo, los grupos carboxi y/o hidroxi
presentes están protegidos, y los otros símbolos son tal como se
han definido
anteriormente;
y, cuando sea necesario, desprotegiendo dichos
grupos carboxi y/o hidroxi y sometiendo cualquier grupo protector
de nitrógeno R^{40} al procedimiento bajo b); o
b) N-desprotegiendo un compuesto
de la fórmula general IV:
en la que PG es un grupo protector
de nitrógeno, tal como benziloxicarbonilo, aliloxicarbonilo o
t-butiloxicarbonilo, los grupos carboxi y/o hidroxi
presentes están protegidos y los otros símbolos son tal como se han
definido
anteriormente;
y, cuando sea necesario, desprotegiendo dichos
grupos carboxi y/o hidroxi
y tratando el producto
N-desprotegido con compuestos que proporcionan el
grupo R^{4}; o
c) transformando el grupo R^{30} de un
compuesto de la fórmula general V:
en la que R^{30} es COOR o
OR^{0}, R y R^{0} son grupos protectores carboxi e hidroxi,
respectivamente, y los otros símbolos son tal como se han definido
anteriormente,
en el grupo R^{3}; o
d) convertir un compuesto de la fórmula general
I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los derivados de piperidina iniciales de la
fórmula III, en la que R^{40} es un grupo protector de nitrógeno,
tal como benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo o
t-butiloxicarbonilo, son fabricados tal como se
indica a continuación:
Los compuestos de la fórmula
III-1 (Esquema 1) se obtienen de los éteres de
sililo III-a correspondientes, como por ejemplo
éteres de t-butildimetisililo (compuestos de la
fórmula III en la que L^{2}M es TBDMSOCH_{2}) mediante un
tratamiento con iones de flúor como TBAF, ácido fluorhídrico acuoso
o NaF. Estos éteres III-a son preparados a partir
de un compuesto III-b (fórmula III en la que R^{4}
es COOC(CH_{3})_{3}, R^{3} = CH=CH_{2},
L^{2}M = HOCH_{2} y n = 0) obtenido según Tetrahedron Letters
(2001), 42, 3235-3238 tras una protección del
alcohol primario como éter de t-butildimetilsililo
(TBDMS) mediante reacción con cloruro de
t-butildimetilsililo en DMF en presencia de
imidazola entre 0ºC y 20ºC (véase J. Am. Chem. Soc. (1972), 94,
6190).
Un compuesto III-a es
hidroborado con complejo NH_{3} dimetilsulfuro o
9-BBN (para un análisis, véase Smith, K.; Pelter,
A. G. Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds;
Pergamon Press: New York (1991), vol. 8, p.
703-731) seguido por elaboración oxidativa con NaOH
acuoso y H_{2}O_{2} al 30% (véase también Pelter, A.; Smith, K.
G. Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds;
Pergamon Press: New York (1991), vol. 7, p.
593-611) consiguiéndose un compuesto
III-b, en el que R^{4} es
COOC(CH_{3})_{3}, R^{3} = OH, L^{2}M =
TBDMSOCH_{2} y n = 2.
En una etapa adicional, un compuesto
III-b es oxidado en el aldehído
III-c correspondiente, en el que R^{4} es
COOC(CH_{3})_{3}, R^{3} = CHO, L^{2}M =
TBDMSOCH_{2} y n = 1, usando los protocolos de oxidación
Moffat-Swern (véase Synthesis (1981), 165) o
Dess-Martin periodinano (véase J. Am. Chem. Soc.
(1991), 113, 7277).
En una etapa adicional, un compuesto
III-c es oxidado en el ácido III-d
correspondiente, en el que R^{4} es
COOC(CH_{3})_{3}, R^{3} = COOH, L^{2}M =
TBDMSOCH_{2} y n = 1, usando permanganato de potasio en una
mezcla acetona-agua (véase Synthesis (1987), 85) o
clorito de sodio en
2-metil-2-propanol
en presencia de
2-metil-2-buteno
(véase Tetrahedron (1981), 37, 2091-2096).
Un compuesto III-a puede ser
transformado también en el aldehído III-e
correspondiente, en el que R^{4} es
COOC(CH_{3})_{3}, R^{3} = CHO, L^{2}M =
TBDMSOCH_{2} y n = 0, mediante ozonólisis en DCM entre -40ºC y
40ºC.
El aldehído III-e
correspondiente es reducido al alcohol III-f
correspondiente, en el que R^{4} es
COOC(CH_{3})_{3}, R^{3} = OH, L^{2}M =
TBDMSOCH_{2} y n = 1, usando NaBH_{4} en metanol o THF entre
-30ºC y 30ºC.
Un aldehído III-e es oxidado en
el ácido III-g correspondiente usando permanganato
de potasio en acetona agua o el protocolo indicado anteriormente
para la preparación de III-d.
Un aldehído III-e es sometido a
olefinación de Wittig usando
carbometoximetilen-trifenilfosforano en THF, DCM o
tolueno entre -30ºC y 110ºC o a olefinación de Wittig Horner usando
metil éster de ácido dietilfosfonoacético en THF o DCM entre -30ºC
y 60ºC en presencia de una base alcalina, tal como metóxido de
potasio o NaH, consiguiendo un compuesto III-h, en
el que R^{4} = COOC(CH_{3})_{3}, R^{3} =
CH=CHCOOMe, L^{2}M = TBDMSOCH_{2} y n = 0 (véase Org. Synth.
Coll. (1973), 5, 509, 547). Un compuesto III-h es
hidrogenado adicionalmente sobre paladio en carbón en EA o MeOH a
temperatura ambiente, obteniendo un compuesto III-i,
en el que R^{4} es COOC(CH_{3})_{3}, R^{3} =
COOMe, L^{2}M = TBDMSOCH_{2} y n = 2.
El éster III-i es reducido al
ácido III-j correspondiente, en el que R^{4} =
COOC(CH_{3})_{3}, R^{3} = COOH, L^{2}M =
TBDMSOCH_{2} y n = 2, usando NaOH o KOH en dioxano/agua entre 0ºC
y 100ºC.
El éster III-i es reducido al
alcohol III-k correspondiente, en el que R^{4} =
COOC(CH_{3})_{3}, R^{3} = OH, L^{2}M =
TBDMS
OCH_{2} y n = 3, usando LiBH_{4} o DIBAH en DCM entre -30ºC y 30ºC.
OCH_{2} y n = 3, usando LiBH_{4} o DIBAH en DCM entre -30ºC y 30ºC.
Para el compuesto de la fórmula III, en la que
R^{3} =
2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il
y n = 0, un compuesto III-a es transformado en el
derivado diol correspondiente mediante un tratamiento con una
cantidad catalítica de tetróxido de osmio en presencia de un
co-oxidante, tal como NMO en solvente acuoso, tal
como acetona o DCM (Cha, J.K., Chem. Rev. (1995), 95,
1761-1795) o con mezclas AD en una mezcla
agua/2-metil-2-propanol,
tal como se describe en Chem. Rev. (1994), 94, 2483. A
continuación, el diol se hace reaccionar con acetona,
acetonadimetilacetal o 2-metoxipropeno en presencia
de una cantidad catalítica de ácido, tal como PTSA, en un solvente,
tal como DCM o éter, para proporcionar un compuesto de la fórmula
III, en la que R^{3} =
2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il
y n = 0. Este grupo
dimetil[1,3]dixolan-4-il
representa una función ácida enmascarada que puede ser transformada
en el ácido correspondiente en una etapa posterior mediante un
tratamiento secuencial, por ejemplo, con PTSA o HCl en un solvente,
tal como THF/agua o MeOH y seguido por oxidación de periodato de
sodio (véase Synthesis, 1974, 229). El aldehído resultante es
oxidado adicionalmente en el ácido correspondiente de la fórmula
III, es decir, en la que R^{3} = COOH y n = 0, usando los
procedimientos indicados anteriormente.
Los compuestos de la fórmula general
III-2 se obtienen a partir de los compuestos
III-1 correspondientes usando el protocolo de
oxidación Moffat-Swern (véase anteriormente). El
aldehído resultante es convertido adicionalmente al alqueno
correspondiente usando el fosforano generado a partir de bromuro de
metiltrifenilfosfonio y una base, tal como n-BuLi o
tert-butóxido de potasio en un solvente, tal como
THF, a una temperatura entre -80ºC y 0ºC (véase Org. Synth. Coll.
(1973), 5, 751). El alqueno terminal es hidroborado usando los
procedimientos indicados anteriormente. El alcohol resultante es
oxidado usando dicho protocolo de oxidación
Moffat-Swern.
Las sulfonas de la fórmula general
III-3 son generadas en dos etapas a partir de los
alcoholes correspondientes. De hecho, una reacción Mitsunobu entre
los alcoholes III-1 y un tiol apropiado, tal como
1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol
en las condiciones descritas anteriormente proporciona los tioles
intermedios que pueden ser oxidados a las sulfonas
III-3 correspondientes usando peróxido de hidrógeno
acuoso en presencia de heptamolibdato de amonio tetrahidratado
(véase J. Org. Chem. (1963), 28, 1140).
Los alquinos de la fórmula III-4
se obtienen a partir de compuestos de la fórmula
III-1 en dos etapas. Después de una oxidación de la
fracción alcohol libre en un aldehído usando una oxidación
Moffat-Swern (véase Synthesis (1981), 165), o la
oxidación con periodinano de Dess-Martin (Véase J.
Am. Chem. Soc. (1991), 113, 7277), el aldehído resultante es
transformado al alquino correspondiente usando cualquiera de entre
el protocolo desarrollado por Corey y Fuchs (véase Tetrahedron
Letters (1972), 3769) o más preferentemente, el procedimiento
desarrollado por Bestmann usando dimetildiazometilfosfonato en
presencia de K_{2}CO_{3} en MeOH (véase Synlett (1996),
521).
Los derivados de quinoxalina y quinolina
requeridos de la fórmula II o bien están disponibles comercialmente
o bien se preparan siguiendo los procedimientos de la literatura.
Por ejemplo, un quinoxalin-5-ol
3-sustituido (L=OH, U=V=N) se prepara tal como se
describe por Y. Abe et al. en J. Med Chem. (1998), 41,
4062.
Los derivados de
5-formilquinolina, 8-formilquinolina
o 5-formilquinoxalina sustituidos de la fórmula II
se preparan siguiendo los procedimientos de la literatura o a
partir de derivados II de 5-bromoquinolina,
8-bromoquinolina o
5-bromoquinoxalina correspondientes (L'=Br) después
de un tratamiento con un alquillitio, tal como
n-BuLi a una temperatura en el intervalo de entre
-80ºC y -30ºC y enfriado subsiguiente de la especie de litio con
DMF, tal como se describe en J. Org. Che. 1980, 45, 1514.
Esquema
1
En el Esquema 1, III-1 es el
compuesto de la fórmula III, en la que L^{2}M es HOCH_{2},
R^{4} es un grupo protector de nitrógeno PG y los grupos carboxi
y/o hidroxi están protegidos; los otros símbolos tienen sus
significados anteriores.
Tal como se muestra en el Esquema 1, los
compuestos de la fórmula I pueden ser obtenidos acoplando, por
ejemplo, una 5-hidroxi quinolina
3-sustituida, una 8-hidroxi
quinolina 2-sustituida o una
5-hidroxi quinoxalina 3-sustituida
II-1 con un derivado de alcohol
III-1. La reacción de acoplamiento entre
II-1 y III-1 puede conseguirse bajo
condiciones Mitsunobu (tal como se analiza en O. Mitsunobu Synthesis
(1981), 1). Por ejemplo, un alcohol III-1 y un
derivado II-1 se hacen reaccionar para formar el
éter IV-1 en presencia de azodicarboxilato de
diisopropilo o dietilo y trifenilfosfina. La reacción puede
realizarse en un gran rango de solventes, tales como DMF, THF, DCM
y en un gran rango de temperaturas (entre -78ºC y 50ºC). Una ruta
alternativa a IV-1 puede requerir la activación del
alcohol III-1, tal como por ejemplo un tosilato, un
triflato o un mesilato mediante tratamiento con TsCl, anhídrido
trifluorometanosulfónico o MsCl, respectivamente, en presencia de
una base orgánica, tal como TEA, entre -40ºC y 60ºC, en un solvente
aprótico seco, tal como DCM, MeCN o THF. Una vez activado, el
alcohol III-1 reacciona con el anión del derivado
hidroxi II-1, generado con una base mineral, tal
como NaH o K_{2}CO_{3} o una base orgánica, tal como
hexametildisilazida de litio, para generar IV-1
entre -20ºC y 60ºC.
La retirada de los grupos protectores (PG),
tales como t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo en
el átomo de nitrógeno de piperidina en IV-1, es
realizada bajo condiciones ácidas estándar para proporcionar la
amina libre correspondiente. Como alternativa, el grupo
benciloxicarbonilo puede ser retirado bajo hidrogenación catalítica
sobre paladio en carbón. El grupo protector aliloxicarbonilo es
retirado mediante acetato de paladio en presencia de un depurador
de alilo. El uso de grupos protectores para enmascarar una
funcionalidad reactiva es bien conocido por las personas con
conocimientos en la técnica, y otros grupos protectores se exponen
en libros de referencia, tales como P.J. Kocienski "Protecting
Groups", Thieme (1994).
A continuación, la amina desprotegida de esta
manera se hace reaccionar con compuestos que proporcionan el grupo
R^{4}, por ejemplo, un aldehído y un agente reductor adecuado para
proporcionar el homólogo V-1. La imina intermedia
puede ser formada en una variedad de solventes próticos o apróticos,
tales como DMF, N,N-dimetilacetamida, DCM,
1,2-DCE, MeOH, MeCN, en presencia o no de un agente
secante, tal como tamices moleculares. La imina es reducida
subsiguientemente o simultáneamente con un reactivo adecuado, tal
como NaBH_{4}, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro
de sodio (R.O. and M.K. Hutchins Comprehensive Organic Synthesis,
B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol.
8, p. 25-78). Como alternativa, la amina
PG-desprotegida puede ser alquilada también para
proporcionar un producto V-1 mediante desplazamiento
nucleofílico de un haluro, mesilato o tosilato de alquilo adecuado
entre -20ºC y 100ºC en un solvente aprótico seco, tal como DCM,
MeCN, DMF o THF en presencia de una base, tal como K_{2}CO_{3}
o DIPEA.
La introducción de un grupo R^{4} puede ser
realizada también antes de acoplar los compuestos
II-1 e III-1.
Los grupos protectores carboxi- e hidroxi
presentes son retirados bajo condiciones estándar bien conocidas
por las personas con conocimientos en la técnica para proporcionar,
por ejemplo, un producto V-1, en el que R^{3} es
carboxi o hidroxi.
Esquema
2
En el Esquema 2, III-2 es el
compuesto de la fórmula III, en la que L^{2}M es
HC(O)CH_{2}, R^{4} es un grupo protector de
nitrógeno PG y los grupos carboxi y/o hidroxi están protegidos; los
otros símbolos tienen sus significados anteriores.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser
obtenidos también haciendo reaccionar, por ejemplo, un derivado de
quinolin-5-il litio,
quinolin-8-il litio o
quinoxalin-5-il litio
II-2 sustituido con un derivado de aldehído
III-2 (Esquema 2). De esta manera, los derivados II
de 5-bromoquinolina,
8-bromoquinolina o
5-bromoquinoxalina correspondientes (L^{1}=Br)
son tratados con un alquillitio, tal como n-BuLi, en
un solvente inerte, tal como THF o éter, a una temperatura entre
-100ºC y 0ºC, preferentemente entre -80ºC y -40ºC. El derivado de
organolitio II-2 resultante es tratado con los
aldehídos III-2 correspondientes a una temperatura
entre -100ºC y 0ºC, preferentemente entre -80ºC y -10ºC. En una
etapa subsiguiente, el grupo protector de nitrógeno es retirado y
la amina libre se hace reaccionar con un haluro, mesilato o tosilato
de alquilo o con un aldehído bajo condición reductiva, tal como se
ha descrito anteriormente. Finalmente, cuando sea apropiado, el
éster es desprotegido y/o procesado adicionalmente tal como se ha
descrito ante-
riormente. La introducción de un grupo R^{4} puede ser realizada también antes de acoplar los compuestos II-2 e III-2.
riormente. La introducción de un grupo R^{4} puede ser realizada también antes de acoplar los compuestos II-2 e III-2.
Los compuestos V-2 pueden ser
transformados adicionalmente en compuestos VI-2
mediante oxidación de la función alcohol usando uno de los
procedimientos analizados por Ley, S.V., Madin, A.; Lee, T.V.;
Procter, G. Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I.
Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 7, p.
251-327. Los compuestos VI-2 pueden
ser transformados adicionalmente en compuestos VII-2
mediante aminación reductiva usando un exceso de acetato de amonio
en metanol y cianoborohidruro de sodio como un agente reductor (tal
como se describe en Bioorg & Med Chem. Lett. (2003), 13,
3597-60).
Esquema
3
En el Esquema 3, todos los símbolos tienen sus
significados anteriores y los grupos carboxi y/o hidroxi están
protegidos.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser
obtenidos también haciendo reaccionar, por ejemplo, un derivado
II-3 de 5-formilquinolina,
8-formilquinolina o
5-formilquinoxalina con un derivado
III-3 de sulfona en presencia de una base, tal como
hexametildisilazida de potasio o litio en un solvente, tal como
1,2-DEM, DMF o tolueno, tal como se analiza por
Blakemore, P.R in J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (2002),
2563-2585 (Esquema 3). El alqueno
IV-3 resultante puede ser transformado
adicionalmente en el derivado V-3 de diol mediante
un tratamiento con una cantidad catalítica de tetróxido de osmio en
presencia de un co-oxidante, tal como NMO en un
solvente acuoso, tal como acetona o DCM (Cha, J.K. Chem. Rev.
(1995), 95, 1761-1795). Los compuestos
IV-3 y V-3 son transformados
adicionalmente, tal como se ha descrito anteriormente. La
introducción de un grupo R^{4} puede ser realizada también antes
de acoplar los compuestos II-3 y
III-3.
Esquema
4
En el Esquema 4, todos los símbolos tienen sus
significados anteriores y los grupos carboxi y/o hidroxi están
protegidos.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser
obtenidos también haciendo reaccionar, por ejemplo, un derivado
II-4 de triflato con un derivado
III-4 de alquino bajo condiciones Sonogashira,
usando una cantidad catalítica de una sal de paladio, una base, tal
como trietilamina y una cantidad catalítica de un derivado de cobre
(normalmente yoduro de cobre) en un solvente, tal como DMF, entre
20ºC y 100ºC (véase Sonogashira, K. in
Metal-Catalyzed Reactions, Diedrich, F., Stang,
P.J., Eds; Wiley-VCH: New York (1998)) (Esquema 4).
Estos derivados de trifluorometanosulfoniloxi se obtienen a partir
de fenol II-1 con anhídrido
trifluorometanosulfónico, en presencia de una base orgánica, tal
como trietilamina,
N-etil-N,N-diisopropilamina
o piridina, entre -40ºC y 80ºC en un solvente aprótico, tal como
DCM o THF (K. Ritter, Synthesis (1993), 735). El alquino
IV-4 resultante es hidrogenado al alcano
V-4, usando un sistema catalítico, tal como óxido de
platinio en un solvente, tal como EtOH o EA o paladio en carbón en
presencia de hidrógeno. Otros procedimientos pueden ser también
adecuados, tal como se analiza por Siegel, S.; Takaya, H.; Noyori,
R.; Pasto, D. J. G. en Comprehensive Organic Synthesis, B. M. Trost,
I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York 1991, vol. 8, p.
417-488. El alcano V-4 es
transformado adicionalmente en los compuestos VI-4
usando los procedimientos descritos anteriormente. Como alternativa,
el alqueno IV-3 puede ser hidrogenado también en el
alcano V-4 mediante hidrogenación sobre paladio
sobre carbón. La introducción de un grupo R^{4} es efectuada,
antes o después de acoplar los compuestos II-4 e
III-4, tal como se ha descrito anteriormente.
La transformación de un grupo R^{30} en
compuestos V en los grupos R^{3} empieza con una hidrólisis de un
grupo COOR o OR^{0} en carboxi o hidroxi, respectivamente:
Los grupos protectores carboxi representativos
son alquilo, por ejemplo, metilo, etilo o t-butilo,
heteroalquilo, por ejemplo, tricloroetilo, arilalquilo, por
ejemplo, bencilo o para nitrobencilo, alquenilo, por ejemplo,
alilo, trialquilsililo, por ejemplo, trimetilsililo,
t-butildimetilsililo o di
t-butilmetilsililo, alquiltioalquilo, por ejemplo,
metiltiometilo (MTM), alcoxialcoxialquilo, por ejemplo,
metoxietoximetilo (MEM), arilalcoxialquilo, por ejemplo,
benciloximetilo (BOM), trialquilsilialcoxialquilo, por ejemplo,
2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), trialquilsililalquilo,
por ejemplo, 2-(trimetilsilil)etilo (TMSE). Ejemplos
adicionales de grupos protectores para enmascarar ácidos y las
condiciones para regenerarlos son bien conocidos para las personas
con conocimientos en la técnica, y se exponen en los libros de
referencia, tales como P.J. Kocienski "Protecting Groups",
Thieme, 1994.
Los grupos protectores hidroxi representativos
para formar éteres son alquilo, por ejemplo, metilo o etilo,
alcoxialquilo, por ejemplo, metoximetilo (MOM); alcoxialcoxialquilo,
por ejemplo, 2-metoxietoximetilo (MEM),
trialquilsililalcoxialquilo, por ejemplo,
2-trimetilsililetoximetilo (SEM), tetrahidropiranilo
(THP), alilo, trifenilmetilo (tritilo), alquilo o arilsililéter,
por ejemplo, triisopropilsililo (TIPS),
t-butildifenilsililo (TBDPS),
t-butildimetilsililo (TBDMS), o ésteres tales como
acetato, tricloroacetato o pivalato o carbonatos, tales como
tricloroetilcarbonato (TROC). Ejemplos adicionales de grupos
protectores para enmascarar alcoholes y las condiciones para
regenerarlos son bien conocidos por las personas con conocimientos
en la técnica, y se exponen en los libros de referencia, tales como
P.J. Kocienski "Protecting Groups", Thieme, 1994.
Los compuestos, obtenidos de esta manera, de la
fórmula I, en la que R^{3} es carboxi o hidroxi, pueden ser
transformados adicionalmente para introducir otros grupos R^{3},
tal como mediante un etapa c) de procedimiento, tal como se indica
a continuación:
Para los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{3} = aminocarboniloxi, los alcoholes correspondientes (R^{3}
= OH) son tratados primero con isocianato de tricloracetilo en un
solvente aprótico, tal como DCM o THF, entre -20ºC y 40ºC, y son
hidrolizados, subsiguientemente, con una solución acuosa de una base
inorgánica, tal como carbonato de potasio en un solvente
alcohólico, tal como
2-metil-2-propanol o
metanol, normalmente bajo condiciones de reflujo (véase J. Am.
Chem. Soc. (1982), 104, 1109). Puede usarse también isocianato de
clorosulfonilo para conseguir esta transformación (véase J. Org.
Chem. (1987), 52, 3342).
Para los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{3} = alquilaminocarbonilo o carbamoilo, los ácidos
correspondientes (R^{3} = OH) son activados con
carbonildiimidazola y se hacen reaccionar subsiguientemente con
amonio o una alquilamina en un solvente, tal como THF o DCM, entre
-20ºC y 40ºC (véase J. Am. Chem. Soc. (1995), 117, 7379).
Para los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{3} = 2-tetrazolilo, los alcoholes
correspondientes (R^{3} = OH) son activados, tales como mesilato,
tosilato o triflato mediante sustitución con cianuro de sodio en un
solvente, tal como DCM, THF o DMF. Los nitrilos resultantes
(R^{3}=CN) se hacen reaccionar con azida de sodio en presencia de
NH_{4}Cl, tal como se describe en J. Med Chem. (1967), 10,
149-154 para proporcionar un compuesto de la
fórmula III con R^{3} = 2-tetrazolilo.
Para los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{3} =
3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il,
los ácidos correspondientes (R^{3} = COOH) se hacen reaccionar
con oxima de acetamida en presencia de 1-hidroxi
piridin-2-(1H)-ona y
diciclohexilcarbondiimida en THF, entre 0ºC y 20ºC, seguido por
ciclización térmica en un solvente, tal como THF o tolueno, tal
como se describe en Med. Chem. 2004, 47,
1487-1513.
Los ésteres pueden ser reducidos a los alcoholes
correspondientes usando un reactivo adecuado, tal como hidruro de
diisobutil aluminio, en un solvente tal como THF o éter, entre -20ºC
y 40ºC.
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación
de compuestos farmacológicamente activos de la invención, pero no
limitan, en absoluto, el alcance de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las temperaturas se expresan en ºC. Todas
las investigaciones de HPLC preparativas y analíticas sobre fases
no quirales se realizan usando columnas basadas en
RP-C18. Las investigaciones HPLC analíticas son
realizadas en dos instrumentos diferentes con tiempos de ciclo de
-2,5 min y \sim3,5 min, respectivamente.
A ácido sulfúrico concentrado (130 ml) se
añadió, gota a gota, a 0ºC, durante 80 min,
3-bromoquinolina (50 g) a una tasa que permitía que
la temperatura interna se mantuviera a entre 0ºC y 10ºC. Después de
completada la adición, se añadió NBS (48 g), poco a poco, y la
mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla de reacción fue vertida en hielo (21) y el sólido
formado fue disuelto en DCM (600 ml). La capa acuosa fue extraída
adicionalmente una vez con DCM (600 ml) y los extractos combinados
fueron lavados con con 1M NaOH (300 ml) acuoso y fueron
concentrados en vacío. El residuo fue dispersado en gel de sílice y
la dispersión resultante fue carga en la parte superior de una
columna y fue eluída con DCM-Hex
(1-1, 3 I), a continuación, DCM (3 1) y finalmente
DCM-éter (1-1, 21). El compuesto del título fue
recuperado de la última fracción después de una evaporación para
proporcionar 40 g de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,94 (d, J =
2,2 Hz, 1H); 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H);
7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,62 (dd, J = 7,5, 8,5 Hz, 1H).
\newpage
A una mezcla de metóxido de sodio (14,5 g) en
DMPU (350 ml) calentada a 125ºC, se añadió en una porción
3,5-dibromoquinolina (34,5 g). A continuación, la
reacción fue calentada a la misma temperatura durante 1 h. A
continuación, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura
ambiente y fue vertida sobre hielo (300 g). Después de la fusión
del hielo, el sólido fue filtrado y secado bajo vacío. El filtrado
fue extraído con éter (4 x 150 ml). Los extractos combinados fueron
lavados con salmuera y fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de la filtración, el solvente fue evaporado y el residuo
fue purificado sobre gel de sílice (Hex-EA
4-1) para proporcionar un material que fue recogido
con el sólido. El material fue disuelto en DCM y fue secado sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de una filtración y una evaporación, el
sólido fue secado adicionalmente bajo HV para conseguir el
compuesto del título (24,5 g) como un sólido beige.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,68 (d, J =
2,8 Hz, 1H); 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H);
7,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 7,42 (dd, J = 7,5, 8,3 Hz, 1H); 4,02 (s,
3H).
MS (ESI, m/z): 239,7 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
bis(pinacolato)diboron (5,38 g), complejo
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro
de paladio(II) DCM (1,5 g) y acetato de potasio (5,57 g) se
añadió una solución de intermedio 1.ii (4,5 g) en DMSO (135 ml). La
mezcla resultante fue agitada a 80ºC durante la noche. Después de
enfriar, la mezcla de reacción fue diluida con agua (300 ml) y EA
(300 ml). Las dos capas fueron decantadas y la capa acuosa fue
extraída dos veces con EA (2 x 300 ml). Las capas orgánicas
combinadas fueron lavadas con salmuera, fueron secadas sobre
Na_{2}SO_{4}, fueron filtradas y concentradas hasta la
sequedad. El residuo marrón fue cromatografiado
(EA-Hex 1-4) para conseguir el
boronato del título como un sólido blanco (4,81 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,67 (d, J =
2,9 Hz, 1H); 8,49 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 8,12 (m, 2H); 7,55 (m, 1H);
3,97 (s, 3H); 1,42 (s, 12H).
MS (ESI, m/z): 285,8 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo del intermedio
1-iii (4,81 g) en THF (125 ml) se añadieron 3M NaOH
(15,2 ml) acuoso y, a continuación, peróxido de hidrógeno acuoso al
30% (7,2 ml). La mezcla de reacción fue agitada a la misma
temperatura durante 1 h. Se añadieron agua (50 ml) y 3N HCl acuoso
hasta que el color amarillo brillante desapareció para dejar una
mezcla de reacción incolora (pH 6). A continuación, la mezcla de
reacción fue diluida con EA (300 ml). Las dos capas fueron
separadas y la capa acuosa fue extraída dos veces más (2 x 300 ml).
Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, fueron
secadas sobre Na_{2}SO_{4}, fueron filtradas y concentradas
hasta la sequedad. El residuo fue triturado con éter y el sólido fue
filtrado para conseguir, después de un secado, el compuesto del
título (2,61 g).
RMN ^{1}H (d6-DMSO) \delta:
10,34 (s, 1H); 8,60 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H);
7,39 (m, 2H); 6,92 (dd, J= 1,4, 7,2 Hz, 1H); 3,92 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 175,8 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de tert-butil
éster de ácido
(3R,4S)-4-(2-hidroxi-etil)-3-vinil-piperidina-1-carboxílico
(8,68 g, preparada tal como se describe en Tetrahedron Letters
(2001), 42, 3235-3238) en DCM (100 ml) se añadieron
sucesivamente TEA (9,5 ml), DMAP (4,15 g) y TBDMS-Cl
(5.12 g). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente
durante 3 h y fue concentrada hasta la sequedad. El residuo fue
purificado mediante cromatografía (EA-Hex
4-1) para conseguir el compuesto del título (12,1 g)
como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 5,79 (m, 1H);
5,11 (m, 1H); 5,06 (m, 1H); 4,07 (br s, 1H); 3,93 (m, 1H); 3,62 (t,
J = 6,3 Hz, 2H); 2,98 (dd, J = 3, 12,9 Hz, 1H); 2,81 (br s, 1H);
2,25 (br s, 1H); 1,69 (m, 1H); 1,42 (s, 9H), 1,41 (solapado m, 4H);
0,89 (s, 9H), 0,03 (s, 6H).
MS (ESI, m/z): 370,5 [M+H+].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 1.v (11,4 g) en
2-metil-2-propanol
(150 ml) y agua (150 ml) se añadió AD-mix \beta
(43 g). A continuación, la mezcla de reacción fue agitada a
temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió, poco a poco,
bisulfito de sodio (45 g) y la mezcla resultante fue agitada durante
una hora. Las dos capas fueron separadas y la capa acuosa fue
extraída tres veces con EA (3 x 200 ml). Los extractos combinados
fueron lavados con salmuera y fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de una concentración hasta la sequedad, el residuo fue
filtrado rápidamente a través de una almohadilla de gel de sílice
(EA) para conseguir el compuesto del título (12,4 g) como un aceite
amarillento.
MS (ESI, m/z): 404,5 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 1.vi (12,4 g) en
acetona (100 ml) se añadió a temperatura ambiente a una solución de
periodato de sodio (13,5 g) en agua (45 ml). La reacción fue agitada
durante 1 h y los sólidos fueron filtrados. El filtrado fue
evaporado en vacío. El residuo fue extraído con EA (3 x 150 ml). Los
extractos combinados fueron lavados con salmuera, fueron secados
sobre Na_{2}SO_{4}, fueron filtrados y concentrados hasta la
sequedad para obtener el aldehído del título como un aceite incoloro
(11,4 g).
MS (ESI, m/z): 372,2 [M+H+].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del intermedio 1.vii (11,4 g) en
tolueno (200 ml) se añadió
(carbetoximetileno)trifenilfosforano (12,9 g). La mezcla fue
sometida a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, se añadió gel de
sílice (30 g) y el solvente fue retirado bajo presión reducida. El
residuo fue purificado mediante cromatografía
(EA-Hex 1-1) para conseguir el
éster insaturado del título (13,4 g) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 6,94 (dd, J =
8,7, 15,9 Hz, 1H); 5,92 (dd, J = 1,2, 15,9 Hz, 1H); 4,19 (q, J =
7,2 Hz, 2H); 4,19 (solapado m, 1H); 4,02 (br d, J = 7,9 Hz, 1H);
3,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 2,98 (dd, J = 3, 12,9 Hz, 1H); 2,81 (br
s, 1H); 2,45 (br s, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,46 (s, 9H), 1,44 (solapado
m, 4H); 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 0,89 (s, 9H), 0,03 (s, 6H).
MS (ESI, m/z): 442,5 [M+H+].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 1.viii (13,4 g) en
EA (300 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbón (4,3 g). La
reacción fue agitada durante 2 h bajo 1 atm de hidrógeno. El
catalizador fue retirado mediante filtración y el filtrado fue
concentrado en vacío para conseguir el éster del título (10,9 g)
como un aceite incoloro.
MS (ESI, m/z): 444,6 [M+H+].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 1.ix (10,9 g) en
THF (100 ml) se añadió TBAF (1M en THF 33 ml). La reacción fue
agitada a temperatura ambiente durante 1 h y el solvente fue
retirado bajo presión reducida. El residuo fue cromatografiado
(EA-Hex 1-1, a continuación,
2-1) para conseguir el alcohol del título (6,5 g)
como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4,13 (q, J =
7,2 Hz, 2H); 4,07 (br s, 1H); 3,94 (d, J = 13,5 Hz, 1H); 3,71 (td,
J = 2,9, 6,5 Hz, 2H); 2,86 (dd, J = 2,2, 13,7 Hz, 1H); 2,81 (br s,
1H); 2,51 (m, 1H); 2,33 (m, 1H); 1,83 (m, 1H);
1,65-1,41 (m, 8H); 1,47 (s, 9H); 1,27 (t, J = 7,2
Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 330,4 [M+H+].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 1.x (1,65 g) en THF
(25 ml) se añadieron, a temperatura ambiente,
3-metoxi-quinolin-5-ol
(0,875 g), PPh_{3} (2,62 g) y DIAD (2 ml). La reacción fue
agitada durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la
mezcla de reacción fue concentrada hasta la sequedad y el residuo
fue cromatografiado sobre gel de sílice (EA-Hex
1-2, a continuación, 1-1) para
conseguir el compuesto del título (1,4 g) como un aceite.
MS (ESI, m/z): 487,7 [M+H+].
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de intermedio 1.xi (1,4 g) en TFA
(8 mL) fue agitada a temperatura ambiente durante 20 min. Los
volátiles fueron retirados bajo presión reducida y el residuo fue
particionado entre NaHCO_{3} saturado (40 ml) y una mezcla de
DCM-MeOH (9-1, 100 ml). La capa
orgánica fue extraída tres veces más con la misma mezcla y las
capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y fueron
secadas sobre Na_{2}SO_{4}. Después de una concentración hasta
la sequedad, el residuo fue cromatografiado
(DCM-MeOH 9-1 que contenía
NH_{4}OH concentrado al 1%) para conseguir el compuesto del título
como un aceite incoloro (1,18 g).
MS (ESI, m/z): 387,4 [M+H+].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 1.xii (1,16 g) en
DMF (10 ml) se añadieron
2-(2-bromo-etilsulfanil)-tiofeno
(0,8 g) y DIPEA (1 ml). La mezcla de reacción fue agitada a 80ºC
durante 90 min. El solvente fue retirado bajo HV y el residuo fue
cromatografiado (DCM-MeOH 19-1, que
contenía NH_{4}OH acuoso concentrado al 1%) para conseguir el
compuesto del título (0,58 g) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,68 (d, J =
2,9 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H);
7,45 (dd, J = 7,3, 8,5 Hz, 1H); 7,35 (dd, J = 1,2, 5,3 Hz, 1H); 7,14
(dd, J = 1,2, 3,5 Hz, 1H); 6,98 (dd, J = 3,5, 5,3 Hz, 1H); 6,88 (d,
J = 7,3 Hz, 1H); 4,19 (solapado m, 2H); 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 3H);
3,98 (s, 3H); 2,97 (m, 2H); 2,69-2,57 (m, 4H); 2,47
(m, 1H); 2,36-2,17 (m, 3H); 1,95 (m, 4H); 1,71 (m,
4H); 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 529,1 [M+H+].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 1.xiii (0,4 g) en
dioxano (5 ml) se añadió 5N NaOH acuoso (3 ml). La reacción fue
calentada a 98ºC durante la noche. Después de enfriar, se añadió 3 N
HCl acuoso (5 ml) y la mezcla fue evaporada hasta la sequedad. A
continuación, el residuo fue purificado directamente mediante
cromatografía (DCM-MeOH 9-1) para
conseguir el compuesto del título (0,23 g) como un sólido gris.
RMN ^{1}H (d6-DMSO) \delta:
12,05 (br s, 1H); 8,64 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 2,9 Hz,
1H); 7,62 (m, 1H); 7,50 (m,2H); 7,20 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 4,21
(m, 2H); 3,92 (s, 3H); 2,96 (m, 2H), 2,78-2,45 (m,
4H); 2,43-2,21 (m, 4H); 1,97-1,55
(m, 8H).
MS (ESI, m/z): 501,5 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo del compuesto
del Ejemplo 1 (0,18 g) en THF (5 ml) se añadió DIBAH (1M en
tolueno, 1 ml). Después de 30 min, se añadió agua (0,1 ml). La
mezcla fue agitada durante 40 min a temperatura ambiente. Después
de una dilución con éter (40 ml), los sólidos fueron filtrados y el
filtrado fue concentrado hasta la sequedad. El residuo fue
cromatografiado (DCM-MeOH 19-1) para
conseguir el compuesto del título como un aceite incoloro (0,098
g).
RMN ^{1}H (d6-DMSO) \delta:
8,68 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,5
Hz, 1H); 7,45 (dd, J = 7,3, 8,5 Hz, 1H); 7,35 (dd, J = 1,2, 5,3 Hz,
1H); 7,14 (dd, J = 1,2, 3,5 Hz, 1H); 6,98 (dd, J = 3,5, 5,3 Hz,
1H); 6,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 4,19 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,69 (t,
J = 6 Hz, 2H); 2,97 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,71-2,55
(m, 4H); 2,23 (m, 2H); 1,96-1,55 (m, 10H); 1,43 (m,
1H).
MS (ESI, m/z): 487,4 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Nota: dos enfoques sintéticos, es decir, el
Enfoque A y el Enfoque B, descritos a continuación, han sido usados
para preparar el compuesto del Ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Enfoque
A
A una solución de
5-bromo-3-metoxiquinolina
(10 g) en THF (250 ml) enfriada a -78ºC, se añadió
n-BuLi (22 ml). Después de 15 min, se añadió
rápidamente una solución de DMF (10 ml) en éter (20 ml). La solución
fue agitada durante 15 min y se añadieron etanol (5 ml) seguido de
1M NaHSO_{4} (40 ml). Después de calentar a temperatura ambiente,
la capa orgánica fue diluida con EA (100 ml). Las dos capas fueron
separadas y la capa acuosa fue extraída una vez con EA (100 ml).
Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y fueron
concentradas hasta la sequedad. El residuo fue cromatografiado
(EA-Hex 1-2, a continuación,
1-1) para conseguir el compuesto del título (4,75
g) como un sólido amarillento.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 10,32 (s,
1H); 9,02 (d, J =2,9 Hz, 1H); 8,75 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 8,31 (d, J
= 8,3 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 7,72 (dd, J = 7,1, 8,3 Hz,
1H); 4,02 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 187,9 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de
tert-butil éster de ácido
(3R,4S)-4-(2-hidroxi-etil)-3-vinil-piperidina-1-carboxílico
(5,66 g, preparada tal como se describe en Tetrahedron Letters
(2001), 42, 3235-3238) en THF (200 ml) se añadieron,
sucesivamente, PPh_{3} (11,7 g),
1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol
(5,9 g) y, gota a gota, DIAD (10 ml). La mezcla de reacción fue
agitada durante la noche a temperatura ambiente. El solvente fue
retirado bajo presión reducida y el residuo fue cromatografiado
(Hex-EA 4-1) para conseguir el
compuesto del título (12,9 g) como un sólido blanco. El material
fue contaminado con un producto de reacción secundario.
MS (ESI, m/z): 416,4 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de intermedio 3.A.ii
(11,9 g, contaminado), en EtOH (230 ml) se añadió, a temperatura
ambiente, una solución de heptamolibdato de amonio tetrahidratado
(3,5 g) en peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (30 ml). La mezcla
de reacción fue agitada durante 3 h y se añadió una solución
saturada de tiosulfato de sodio (100 ml). El solvente fue retirado
bajo presión reducida y el residuo fue extraído con EA (3 x 200
ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua,
fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, fueron filtrados y
concentrados hasta la sequedad. El residuo fue cromatografiado
(EA-Hex 1-3, a continuación,
1-2) para conseguir la sulfona del título junto con
algunos contaminantes. El material fue disuelto en EA y se añadió
Hex hasta que se formó un sólido blanco. El sólido fue retirado
mediante filtración y el filtrado fue concentrado en vacío para
conseguir 3 g de la sulfona.
MS (ESI, m/z): 448,5 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de intermedio 3.A.iii
(6,3 g) en
2-metil-2-propanol
(70 ml) y agua (70 ml) se añadió, a temperatura ambiente,
AD-mix \alpha (30 g). La mezcla de reacción fue
agitada durante la noche y se añadió, poco a poco, bisulfito de
sodio (34 g). Las dos capas fueron separadas y la capa acuosa fue
extraída con EA (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados
fueron lavados con salmuera y fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de una filtración y una evaporación hasta la sequedad, el
residuo fue cromatografiado (EA-Hex
4-1) para conseguir el diol del título (3,35 g)
como un sólido blanco.
MS (ESI, m/z): 482,4 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 3.iv (3,35 g) en
DCM (50 ml) se añadió, a temperatura ambiente, PTSA (0,07 g) y
2,2,-dimetoxipropano (1,71 ml). La reacción fue agitada a
temperatura ambiente durante 40 min y se añadió 1M NaHCO_{3}
acuoso (10 ml). Las dos capas fueron separadas y la capa acuosa fue
extraída una vez con DCM (100 ml). Las capas orgánicas combinadas
fueron lavadas con salmuera, fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}
y fueron filtradas. Después de una concentración hasta la sequedad,
el residuo fue cromatografiado (EA-Hex
1-2) para proporcionar el acetónido del título (3,42
g) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
7,74-7,60 (m, 5H); 4,20 (m, 1H); 4,02 (m, 2H);
3,93-3,61 (m, 4H); 3,23 (br s, 1H); 2,96 (br d, J =
12,1 Hz, 1H); 2,29 (m, 1H); 2,16-1,91 (m, 2H); 1,84
(m, 1H); 1,68 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 1,69 (s, 3H); 1,34 (s,
3H).
MS (ESI, m/z): 522,5 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 3.A.v (3,42 g) en
1,2-dimetoxietano (24 ml) se añadió
3-metoxiquinolina-5-carbaldehído
(1,1 g). La mezcla fue enfriada a -60ºC y se añadió, gota a gota,
una solución de bis(trimetilsililamida) de potasio (0,5M en
tolueno, 20 ml) durante 20 min. Después de finalizar la adición, la
reacción fue agitada durante 10 min a la misma temperatura y se
añadió agua (20 ml). La mezcla fue calentada a temperatura ambiente
y fue extraída con EA (3 x 150 ml). Los extractos combinados fueron
lavados con salmuera, fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, fueron
filtrados y concentrados hasta la sequedad. El residuo fue
cromatografiado (EA-Hex 1-2) para
conseguir el compuesto del título (2,52 g) como una espuma blanca.
El compuesto fue recuperado como una mezcla 2:1 de epímeros.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (d, J =
2,8 Hz, 1H); 7,97 (app d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,65-7,50
(m, 3H); 7,02 (d, J = 15,2 Hz, 1H); 6,31 (ddd, J = 6,0, 8,4, 15,2
Hz, 0,66H); 6,17 (td, J= 7,2, 15,2 Hz, 0,33H); 4,16 (m, 2H); 3,72
(m, 1H); 3,69-3,22 (m, 4H); 2,69 (m, 2x0,33H); 2,44
(m, 2x0,66H); 2,19-2,05 (m, 0,66H);
2,03-1,83 (m, 1,33H); 1,69 (m, 2H); 1,49 (s,
9x0,66H); 1,48 (s, 9x0,33H); 1,43 (s, 3x0,66H); 1,42 (s, 3x0,33H);
1,39 (s, 3x0,66H); 1,38 (s, 3x0,33H).
MS (ESI, m/z): 483,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 3.A.vi (2,52 g) en
EA (40 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbón (2 g). La mezcla
de reacción fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno durante 90
min. El catalizador fue retirado mediante filtración y el filtrado
fue concentrado hasta la sequedad. El residuo fue cromatografiado
(EA-Hex 1-1) para conseguir el
compuesto del título (2,25 g) como una espuma incolora.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (d, J =
2,8 Hz, 1H); 7,97 (app d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,41-7,34
(m, 2H); 7,14 (m, 1H); 3,88-3,75 (m, 2H); 3,76 (s,
3H); 3,38 (m, 1H); 3,26-2,84 (br m, 4H); 2,80 (m,
2H); 1,60-1,24 (m, 8H); 1,23 (s, 9H); 1,16 (s,
3x0,33H); 1,1 (3x0,66H); 1,09 (3x0,33H); 1,07 (3x0,66H).
MS (ESI, m/z): 485,4 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 3.A.vii (2,25 g) en
MeOH (50 ml) se añadió PTSA (1 g). Después de agitar durante 20 min
a temperatura ambiente, la reacción fue calentada a 60ºC durante 90
min. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se
añadió NaHCO_{3} saturado (30 ml). Los volátiles fueron retirados
bajo presión reducida y el residuo fue extraído con EA (3 x 150
ml). Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, fueron
secados sobre Na_{2}SO_{4}, fueron filtrados y concentrados
hasta la sequedad. El residuo fue cromatografiado
(EA-Hex 4-1, a continuación,
19-1) para conseguir el alcohol del título (0,72 g)
como una espuma blanca.
MS (ESI, m/z): 445,6 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 3.A.viii (0,72 g)
en acetona (15 ml) se añadió una solución de periodato de sodio (1
g) en agua (5 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente
durante 20 min. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una
almohadilla de celite y el filtrado fue concentrado hasta la
sequedad. El residuo fue cromatografiado (EA-Hex
1-2) para conseguir el aldehído del título (0,66 g)
como una espuma incolora.
MS (ESI, m/z): 413,0 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 3.A.ix (0,2 g) en
acetona (3,5 ml) y agua (1,5 ml) se añadió permanganato de potasio
(0,766 g). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30
min y la mezcla de reacción fue concentrada hasta la sequedad. El
residuo fue cromatografiado (EA, a continuación, EA que contenía
AcOH al 1%) para conseguir el ácido del título (0,088 g) como un
aceite incoloro.
MS (ESI, m/z): 429,2 [M+H^{+}].
Una solución de este ácido (0,2 g) en benceno
(1,8 ml) y MeOH (0,2 ml) fue tratada, gota a gota, con
trimetilsilildiazometano (0,2 ml, 2M en hexanos). Después de agitar
durante 30 min, se añadió AcOH (3 gotas) y los volátiles fueron
retirados bajo presión reducida. El residuo fue cromatografiado
(EA-Hex 1-1) para conseguir el éster
del título (0,065 g) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (br s,
1H); 7,93 (br d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,52-7,45 (m, 2H);
7,34 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 4,00 (s, 3H); 3,67 (br s, 2H); 3,60 (s,
3H); 3,24 (dd, J = 3,3, 13,5 Hz, 1H); 3,05 (solapado m, 1H); 3,00
(t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,62 (br s, 1H); 1,88-1,73 (m,
5H); 1,54 n(m, 2H); 1,43 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): 429,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de intermedio 3.A.x (0,061 g) en
TFA (2 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 20 min. El
solvente fue evaporado y el residuo fue co-evaporado
dos veces con tolueno. El residuo fue disuelto en DMF (1 ml). Se
añadieron
2-(2-bromo-etilsulfanil)-tiofeno
(0,034 g) y DIPEA (0,048). El residuo fue calentado a 80ºC durante
1 h y los volátiles fueron retirados bajo presión reducida. El
residuo fue purificado mediante TLC preparativa
(DCM-MeOH 49-1) para conseguir el
compuesto del título (0,021 g) como un aceite incoloro.
MS (ESI, m/z): 485,4 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de intermedio 3.A.xi (0.02 g) en
dioxano (0,5 ml) y 3N NaOH (0,1 ml) fue calentada en un vial con
tapa roscada durante la noche. Se añadió 3N HCl (0,1 ml) y el
residuo fue purificado directamente mediante TLC preparativa
(DCM-MeOH 9-1) para conseguir el
compuesto del título (0,004 g) como un aceite.
MS (ESI, m/z): 471,4 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Enfoque
B
A una solución de
5-bromo-3-metoxiquinolina
(10 g, 42 mmol) en THF (250 ml) enfriada a -78ºC, se añadió
n-BuLi (2,35 N en Hex, 22 ml, 51,7 mmol). Después
de 15 min, se añadió rápidamente una solución de DMF (10 ml) en
éter (20 ml). La solución fue agitada durante 15 minutos y se
añadieron EtOH (5 ml), seguido de 1M NaHSO_{4} (40 ml). Después
de calentar a temperatura ambiente, la capa orgánica fue diluída con
EA (100 ml). Las dos capas fueron separadas y la capa acuosa fue
extraída una vez con EA (100 ml). Las capas orgánicas combinadas
fueron lavadas con salmuera y fueron concentradas hasta la sequedad.
El residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2}
(EA-Hex 1-2, a continuación,
1-1) para conseguir el compuesto del título (4,75 g,
25,3 mmol) como un sólido amarillento.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 10,32 (s,
1H); 9,02 (d, J =2,9 Hz, 1H); 8,75 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 8,31 (d, J
= 8,3 Hz, 1H); 8,02 (d, J= 7,1 Hz, 1H); 7,72 (dd, J = 7,1, 8,3 Hz,
1H); 4,02 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 187,9 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de tert butil
éster de ácido
(3R,4S)-4-(2-hidroxi-etil)-3-vinil-piridin-1-carboxílico
(preparada tal como se describe en Tetrahedron Letters (2001), 42,
3235-3238; 5.66 g; 22.1 mmol) en THF (200 ml) se
añadieron sucesivamente PPh_{3} (11,7 g, 2 eq.),
1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol
(5,9 g, 33,1 mmol) y, gota a gota, DIAD (10 ml, 50,4 mmol). La
mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura
ambiente. El solvente fue retirado bajo presión reducida y el
residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2} (Hex-EA
4-1) para conseguir el compuesto del título (12,9
g) como un sólido blanco. El material fue contaminado con una
reacción de producto secundario.
MS (ESI, m/z): 416,4 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de intermedio 3.B.ii
(11,9 g, contaminado) en EtOH (230 ml) se añadió, a temperatura
ambiente, una solución de heptamolibdato de amonio tetrahidratado
(3,5 g, 2,8 mmol) en H_{2}O_{2} acuoso al 30% (30 ml). La
mezcla de reacción fue agitada durante 3 h, y se añadió una solución
saturada de tiosulfato de sodio (100 ml). El solvente fue retirado
bajo presión reducida y el residuo fue extraído con EA (3 x 200
ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua,
fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, fueron filtrados y
concentrados hasta la sequedad. El residuo fue cromatografiado sobre
SiO_{2} (EA-Hex 1-3, a
continuación, 1-2) para conseguir la sulfona del
título junto con algunos contaminantes. El material fue disuelto en
EA y se añadió Hex hasta que se formó un sólido blanco. El sólido
fue retirado mediante filtración y el filtrado fue concentrado en
vacío para conseguir la sulfona (3 g, 6,7 mmol) como un aceite
incoloro.
MS (ESI, m/z): 448,5 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de intermedio 3.B.iii
(6,3 g, 14,0 mmol) en
2-metil-2-propanol
(70 ml) y agua (70 ml) se añadió, a temperatura ambiente,
AD-mix \alpha (30 g). La mezcla de reacción fue
agitada durante la noche y se añadió, poco a poco, NaHSO_{3} (34
g). Las dos capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída
con EA (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron
lavados con salmuera y fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de una filtración y una evaporación hasta la sequedad, el
residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2} (EA-Hex
4-1) para conseguir el diol del título (3,35 g, 6,95
mmol) como un sólido blanco.
MS (ESI, m/z): 482,4 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 3.B.iv (3,35 g,
6,95 mmol) en DCM (50 ml) se añadieron, a temperatura ambiente,
PTSA (0,07 g, 0,36 mmol) y 2,2-dimetoxipropano (1,71
ml, 13.9 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente
durante 40 min y se añadió 1M NHCO_{3} acuoso (10 ml). Las dos
capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída una vez con
DCM (100 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con
salmuera, fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4} y filtradas.
Después de una concentración hasta la sequedad, el residuo fue
cromatografiado sobre SiO_{2} (EA-Hex
1-2) para proporcionar el acetónido del título (3,42
g, 6,55 mmol) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
7,74-7,60 (m, 5H); 4,20 (m, 1H); 4,02 (m, 2H);
3,93-3,61 (m, 4H); 3,23 (br s, 1H); 2,96 (br d, J =
12,1 Hz, 1H); 2,29 (m, 1H); 2,16-1,91 (m, 2H); 1,84
(m, 1H); 1,68 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 1,69 (s, 3H); 1,34 (s,
3H).
MS (ESI, m/z): 522,5 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 3.B.v (3,42 g, 6,55
mmol) en DME (24 ml) se añadió
3-metoxiquinolina-5-carbaldehído
(1,1 g, 5,9 mmol). La mezcla fue enfriada a -60ºC y se añadió, gota
a gota, una solución de bis(trimetilsililamida) de potasio
(0,5M en tolueno, 20 ml, 10 mmol) durante 20 minutos. Tras la
finalización de la adición, la reacción fue agitada durante 10 min
a la misma temperatura y se añadió agua (20 ml). La mezcla fue
calentada a temperatura ambiente y fue extraída con EA (3 x 150
ml). Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, fueron
secados sobre Na_{2}SO_{4}, fueron filtrados y concentrados
hasta la sequedad. El residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2}
(EA-Hex 1-2) para conseguir el
compuesto del título (2,52 g, 5,22 mmol) como una espuma incolora.
El compuesto fue recuperado como una mezcla 2:1 de epímeros.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (d, J =
2,8 Hz, 1H); 7,97 (app d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,65-7,50
(m, 3H); 7,02 (d, J = 15,2 Hz, 1H); 6,31 (ddd, J= 6,0, 8,4, 15,2
Hz, 0,66H); 6,17 (td, J= 7,2, 15,2 Hz, 0,33H); 4,16 (m, 2H); 3,72
(m, 1H); 3,69-3,22 (m, 4H); 2,69 (m, 2x0,33H); 2,44
(m, 2x0,66H); 2,19-2,05 (m, 0,66H);
2,03-1,83 (m, 1,33H); 1,69 (m, 2H); 1,49 (s,
9x0,66H); 1,48 (s, 9x0,33H); 1,43 (s, 3x0,66H); 1,42 (s, 3x0,33H);
1,39 (s, 3x0,66H); 1,38 (s, 3x0,33H).
MS (ESI, m/z): 483,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 3.B.vi (2,52 g,
5,22 mmol) en EA (40 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbón (2
g). La mezcla de reacción fue agitada bajo hidrógeno (1 atm) durante
90 min. El catalizador fue retirado mediante filtración y el
filtrado fue concentrado hasta la sequedad. El residuo fue
cromatografiado sobre SiO_{2} (EA-Hex
1-1) para conseguir el compuesto del título (2,25 g,
4,64 mmol) como una espuma incolora.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (d, J =
2,8 Hz, 1H); 7,97 (app d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,41-7,34
(m, 2H); 7,14 (m, 1H); 3,88-3,75 (m, 2H); 3,76 (s,
3H); 3,38 (m, 1H); 3,26-2,84 (br m, 4H); 2,80 (m,
2H); 1,60-1,24 (m, 8H); 1,23 (s, 9H); 1,16 (s,
3x0,33H); 1,11 (3x0,66H); 1,09 (3x0,33H); 1,07 (3x0,66H).
MS (ESI, m/z): 485,4 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de intermedio 3.B.vii (2,7 g, 5,57
mmol) en TFA (10 ml) fue agitada durante 5 min a temperatura
ambiente. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla fue agitada
adicionalmente durante 10 min. Los volátiles fueron retirados bajo
presión reducida y el residuo fue diluido en 1N NaOH acuoso (20 ml)
y THF (20 ml). Se añadieron NaOH sólido (0,5 g) y dicarbonato de
di-tert-butilo (1,8 g, 8,24 mmol).
La mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Los volátiles fueron retirados bajo presión reducida y el residuo
fue extraído con EA (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas
fueron lavadas con salmuera y fueron concentradas hasta la
sequedad. El residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2}
(Hex-EA 1-1, a continuación,
EA-MeOH 9-1) para conseguir el diol
del título (2,1 g, 4,72 mmol) como una espuma incolora.
MS (ESI, m/z): 445,6 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 3.B.viii (2,1 g,
4,72 mmol) en acetona (15 ml) se añadió una solución de NaIO_{4}
(3 g, 14 mmol) en agua (10 ml). La mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción fue filtrada a
través de una almohadilla de celite y el filtrado fue concentrado
hasta la sequedad. El residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2}
(EA-Hex 1-2) para conseguir el
aldehído del título (1,45 g, 3,51 mmol) como una espuma
incolora.
MS (ESI, m/z): 413,0[M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 3.B.ix (1,45 g,
3,51 mmol) en acetona (35 ml) y agua (5 ml) se añadió KMnO_{4}
(1,67 g, 10,5 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura
ambiente durante 30 min. Se añadieron NaHSO_{3} (1,5 g) y
tiosulfato de sodio saturado (10 ml). Después de agitar durante 15
min, la mezcla de reacción fue filtrada a través de una almohadilla
de celite (eluyente: EA que contenía ácido acético al 1%). El
filtrado fue concentrado en vacío y fue particionado entre agua (30
ml) y EA (100 ml). La capa acuosa fue extraída dos veces más (2 x
100 ml) con EA. Los extractos combinados fueron lavados con salmuera
y fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}. Después de una filtración
y una concentración hasta la sequedad, el residuo fue filtrado
rápidamente a través de un tapón de SiO_{2} (EA) para conseguir el
ácido del título (1,5 g, 3,5 mmol) como un aceite.
MS (ESI, m/z): 429,4 [M+H^{+}].
\newpage
A una solución de este ácido (1,5 g) en benceno
(25 ml) y MeOH (5 ml) se añadió, gota a gota,
trimetilsilildiazometano (4 ml, 2M en Hex). La reacción procedió
durante 30 min y se añadió AcOH (3 ml). Después de agitar durante
10 min, la mezcla de reacción fue diluida con EA (100 ml) y se
añadió 1 M NaOH acuoso (20 ml). Las dos capas fueron separadas y la
capa acuosa fue extraída una vez con EA (100 ml). Los extractos
orgánicos combinados fueron lavados con salmuera y fueron
concentrados hasta la sequedad. El residuo fue cromatografiado sobre
SiO_{2} (EA-Hex 1-1) para
conseguir el éster del título (1,16 g, 2,62 mmol) como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (d, J =
2,85 Hz, 1H); 7,93 (br d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,52-7,45
(m, 2H); 7,34 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 4,00 (s, 3H); 3,99 (solapado m,
1H); 3,75 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,24 (dd, J = 3,3, 13,5 Hz, 1H);
3,05 (solapado m, 1H); 3,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,62 (br s, 1H);
1,88-1,73 (m, 5H); 1,54 (m, 2H); 1,43 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): 443,5[M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de intermedio 3.B.x (1,16 g, 2,62
mmol) en TFA (6 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 20
min. El solvente fue evaporado y el residuo fue particionado entre
agua (20 ml) y una mezcla de DCM-MeOH
(9-1, 50 ml). El pH fue ajustado a 10 añadiendo 1 M
NaOH acuoso. La capa acuosa fue extraída tres veces con la misma
mezcla. Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, fueron
secados sobre Na_{2}SO_{4}, fueron filtrados y concentrados
hasta la sequedad. El residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2}
(DCM-MeOH 19-1 que contenía
NH_{4}OH acuoso concentrado al 1%) para conseguir el compuesto del
título (0,85 g, 2,47 mmol) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (d, J =
2,8 Hz, 1H); 7,92 (br d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,54-7,45
(m, 2H); 7,34 (d, J= 7,1 Hz, 1H); 4,00 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,24
(dd, J= 3,3, 13,4 Hz, 1H); 3,11 (td, J = 3,8, 13,4 Hz, 1H); 3,02
(t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,85 (dd, J = 3,7, 13,5 Hz, 1H); 2,69 (solapado
dd, J = 3,8, 10,2 Hz, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,26 (br s, 1H); 1,82 (m,
3H); 1,69-1,51 (m, 2H); 1,42 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 343,6 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 3.B.xi (0,35 g, 1
mmol) en DMF (4 ml) se añadieron
2-(2-bromo-etilsulfanil)-tiofeno
(0,28 g, 1,25 mmol) y DIPEA (0,35 ml, 2 mmol). La reacción fue
calentada a 80ºC durante 1 h. Los volátiles fueron retirados bajo
HV y el residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2}
(DCM-MeOH 19-1) para conseguir el
compuesto del título (0,24 g, 0,5 mmol) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,69 (d, J =
2,8 Hz, 1H); 7,91 (br d, J= 8,3 Hz, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,34 (m,
2H); 7,12 (dd, J= 1,2, 3,5 Hz, 1H); 6,97 (dd, J= 3,5, 5,3 Hz, 1H);
3,99 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 2,99 (m, 2H); 2,90 (t, J= 7,5 Hz, 2H);
2,67 (m, 2H); 2,62 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 2,33 (m, 1H);
1,85-1,62 (m, 6H), 1,48 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 485,4 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 3.B.xii (0,24 g,
0,5 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió 3 M NaOH acuoso (1,5 ml). La
mezcla de reacción fue calentada a 100ºC durante 4 h. Después de
enfriar, se añadió 3 N HCl acuoso (1,5 ml). Los volátiles fueron
retirados bajo presión reducida y el residuo fue cromatografiado
sobre SiO_{2} (DCM-MeOH 9-1 que
contenía NH_{4}OH acuoso concentrado al 1%) para conseguir el
ácido del título (0,124 g, 0,26 mmol) como una espuma incolora.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,68 (d, J =
2,1 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H);
7,47 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,19 (dd, J = 1,2, 3,5 Hz,
1H); 7,0 (dd, J = 3,5, 5,3 Hz, 1H); 4,03 (s, 3H); 3,08 (m, 3H);
2,88 (m, 3H); 2,73 (m, 3H); 2,34 (br d, J= 11,2 Hz, 1H); 2,21 (m,
1H); 2,05 (m, 1H); 1,85-1,45 (m, 7H).
MS (ESI, m/z): 471,4 [M+H+].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 3.B.xi (0,25 g,
0.73 mmol) en 1,2-DCE (6 ml) se añadieron
benzofuran-2-carbaldehído (0,118 g,
1,1 eq) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,232 g, 1,5 eq). La
reacción fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente y fue
filtrada subsiguientemente a través de Hidromatrix®
(pre-tratada con agua). El filtrado fue concentrado
hasta la sequedad y el residuo fue purificado sobre SiO_{2}
(DCM-MeOH 19-1) para conseguir el
éster del título (0,32 g, 0,67 mmol) como un aceite incoloro.
MS (ESI, m/z): 473,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del intermedio 4.i (0,32 g, 0,67
mmol), se obtuvo el compuesto del título (0,14 g, 0,3 mmol) como
una espuma incolora usando el protocolo de la etapa 3.A.xii del
Ejemplo 3. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre
SiO_{2} usando una mezcla DCM-MeOH
9-1 que contenía NH_{4}OH acuoso al 1% como un
eluyente.
MS (ESI, m/z): 459,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-(2-hidroxietil)-3-vinilpiperidina-1-carboxilato
de (3R,4S)-tert-butilo (11,8 g, 3,99
mmol) en DCM (250 ml), se añadió bajo nitrógeno TEA (12,88 ml, 2
eq.), DMAP (0,6 g, 1,9 mmol) y TBDMS-Cl (6,97 g, 1
eq.). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente
durante 4 h. La mezcla de reacción fue lavada con NaHCO_{3}
saturado (150 ml), sulfato de cobre saturado (2 x 150 ml) y agua
(150 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y una filtración,
el solvente fue evaporado hasta la sequedad. El residuo (16,8 g,
98% rendimiento) fue utilizado posteriormente sin purificación
adicional.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 5,78 (1H, m);
5,13 (m, 1H); 5,08 (m, 1H,); 4,03 (br s, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,64
(t, 2H, J = 6,6 Hz); 2,95 (dd, 1H, J =3,3, 13,2 Hz); 2,80 (br s,
1H); 2,25 (m, 1H); 1,77 (m, 1H); 1,46-1,32
(solapado m, 4H), 1,44 (s, 9H); 0,89 (s, 9H); 0,05 (s, 6H).
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 370,5.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de intermedio
5.i (12 g, 32,4 mmol) en THF (150 ml) se añadió un complejo
borano-dimetilsulfuro (3,6 ml, 35,7 mmol). A
continuación, la reacción se dejó bajo agitación durante la noche,
con calentamiento. Después de enfriar a 0ºC, se añadieron 3 M NaOH
acuoso (60 ml) y H_{2}O_{2} acuoso al 30% (18,5 ml). La mezcla
de reacción fue agitada durante 1 h. La mezcla de reacción fue
diluida con DCM (200 ml). Se añadió NaHSO_{3} acuoso saturado
hasta que el agente oxidante estuvo completamente destruido. Las
dos capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída dos veces
con DCM (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas
con salmuera, fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, fueron
filtradas y concentradas hasta la sequedad. El residuo fue
purificado mediante cromatografía sobre SiO_{2}
(EA-Hex 4-1) para conseguir el
alcohol del título (11,34 g, 29,3 mmol) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4,17 (m, 2H);
3,75 (td, J =1,8, 6 Hz, 2H); 3,68 (td, J =1,8, 6 Hz, 2H);
2,92-2,51 (m, 2H); 1,77-1,25 (m,
9H); 1,46 (s, 9H); 0,90 (s, 9H); 0,11 (s, 6H).
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 388,4.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 5.ii (11,34 g, 29,2
mmol) en DCM (230 ml) se añadió PTSA (0,222 g, 1,1 mmol). La mezcla
de reacción fue agitada durante 15 min y se añadió, gota a gota,
3,4-dihidro-2H-pirano
(5,3 ml, 58,5 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a
temperatura ambiente durante 90 min. Se añadió 1 M NaHCO_{3}
acuoso (50 ml) y las dos capas fueron separadas. La capa orgánica
fue lavada con salmuera (50 ml), fue secada sobre Na_{2}SO_{4}
y fue filtrada. El solvente fue evaporado y el residuo fue
cromatografiado sobre SiO_{2} (EA-Hex
1-4) para conseguir el derivado del título (12 g,
25,4 mmol) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4,59 (m,
1H,); 4,02 (br s, 1H); 3,90-3,78 (m, 3H); 3,65 (m,
2H); 3,54-3,43 (m, 2H); 2,90-2,85
(m,2H); 1,83-1,22 (m, 14H); 1,45 (s, 9H); 0,89 (s,
9H); 0,06 (s, 6H).
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 472,7.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio
5-iii (11,99 g, 25,4 mmol) en THF (100 ml) se añadió
TBAF (1 M en THF, 35,7 ml). La mezcla de reacción fue agitada
durante 1 h. Los volátiles fueron retirados bajo presión y el
residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2} (EA-Hex
2-1) para conseguir el alcohol del título (9,2 g,
25,7 mmol) como un aceite denso.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4,57 (m, 1H);
4,02 (br s, 1H); 3,91-3,79 (m, 3H); 3,70 (m, 2H);
3,54-3,48 (m, 2H); 2,90-2,80 (m,
2H); 1,83-1,38 (m, 15H); 1,45 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 358,5.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada en hielo de intermedio
5.iv (9,2 g, 25,7 mmol) en THF (10 ml) se añadieron, sucesivamente,
PPh_{3} (10,12 g, 38,6 mmol), feniltetrazol tiol (5,5 g, 30,9
mmol) y, gota a gota, DIAD (7,6 ml, 38,6 mmol). La mezcla de
reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Los
volátiles fueron retirados bajo presión reducida y el residuo fue
cromatografiado sobre SiO_{2} (Hex-EA
4-1). Las fracciones relevantes fueron recogidas,
concentradas hasta la sequedad. Se añadió Hex (100 ml) con el fin de
cristalizar el producto secundario hidracina. La mezcla fue
filtrada y el solvente fue evaporado en vacío para conseguir el
compuesto del título como un aceite incoloro (20,1 g) todavía
contaminado con el producto secundario hidracina.
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 518,5.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de intermedio 5.v (20,2
g, 39,02 mmol) en EtOH (400 ml) a temperatura ambiente, se añadió,
gota a gota, molibdato de amonio (6,06 g, 4,904 mmol) en
H_{2}O_{2} acuoso al 30% (51,4 ml). La mezcla de reacción fue
agitada vigorosamente durante 4 h. Se añadió agua (200 ml) y los
volátiles fueron evaporados. La capa acuosa fue extraída dos veces
con EA (2 x 150 ml) y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas
con agua (250 ml), fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, fueron
filtradas y evaporadas hasta la sequedad. El residuo (9,28 g, 19,93
mmol) fue recogido en DCM (100 ml) y se añadieron TEA (5,5 ml, 39,8
mmol), DMAP (0,3 g, 2 mmol) y TBDMS-Cl (3,5 g, 19,9
mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente
durante 3 h. El solvente fue retirado bajo presión reducida y el
residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2} (Hex-EA
2-1) para conseguir el compuesto del título como un
aceite incoloro (10,33 g, 17,8 mmol).
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 550,5.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 5.vi (10,33 g, 17,8
mmol) en 1-2-DME (80 ml) se añadió
3-metoxi-quinolina-5-carbaldehído
(3 g, 16 mmol). Después de enfriar a -60ºC, se añadió una solución
de bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,5 M en
tolueno, 60 ml, 30 mmol) durante 20 min. La reacción procedió
durante 30 min y se añadió NaHSO_{4} acuoso al 10% (200 ml).
Después de calentar a temperatura ambiente, las dos capas fueron
separadas. La capa acuosa fue extraída dos veces con EA (2 x 200
ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera,
fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, fueron filtradas y
concentradas hasta la sequedad. El residuo fue cromatografiado
sobre SiO_{2} (Hex-EA 3-1) para
conseguir el alqueno del título (7,85 g, 14,5 mmol) como un aceite
viscoso.
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 541,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 5.vii (7,85 g, 14,5
mmol) en THF (100 ml) se añadió, a temperatura ambiente, TBAF (1 M
en THF, 20 ml, 20 mmol). La mezcla de reacción se dejó bajo
agitación durante 3 h. Después de una concentración hasta la
sequedad, el residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2}
(DCM-MeOH 19-1) para conseguir el
alcohol del título (6,22 g, 14,6 mmol) como un aceite incoloro.
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 427,0.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de intermedio 5.viii
(6,22 g, 14,5 mmol) en EA (100 ml) se añadió paladio sobre carbón
activado (3,5 g). La mezcla de reacción fue agitada vigorosamente
durante 1 h bajo hidrógeno (1 atm). El residuo fue diluido con EA,
el catalizador fue retirado mediante filtración y el solvente fue
evaporado bajo HV para proporcionar el alcohol del título (5,75 g,
13,4 mmol). Se utilizó en la siguiente reacción sin purificación
adicional.
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 429,2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de oxalilo (3,5 ml,
38,9 mmol) en DCM (25 ml) enfriada a -78ºC, se añadió una solución
de DMSO (3,5 ml, 46,9 mmol) en DCM (25 ml) durante 10 min. Después
de agitar adicionalmente durante 15 min, se añadió una solución de
intermedio 5.ix (5,75 g) en DCM (25 ml) y la mezcla resultante fue
agitada durante 1 h a la misma temperatura. Se añadió, gota a gota,
TEA (15 ml, 134,1 mmol) en DCM (15 ml) y la mezcla de reacción fue
agitada a -78ºC durante 30 minutos antes de un calentamiento lento.
La mezcla de reacción fue desactivada con NaHCO_{3} acuoso
saturado (50 ml). Las dos capas fueron separadas y la capa orgánica
fue concentrada hasta la sequedad. El residuo fue filtrado
rápidamente a través de SiO_{2} (Hex.EA 1-4) para
conseguir el aldehído del título (5,08 g, 11,92 mmol) como un aceite
incoloro.
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 427,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 5.x (5,08 g, 11.9
mmol) en acetona (120 ml) y agua (18 ml) se añadió KMnO_{4} (5,65
g, 35,7 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura
ambiente durante 30 min. Se añadieron NaHSO_{3} (5,3 g) y
tiosulfato de sodio acuoso saturado (35 ml). Después de agitar
durante 15 min, la mezcla de reacción fue filtrada a través de una
almohadilla de Celite. El filtrado fue concentrado en vacío y fue
diluido con EA (300 ml) y agua (100 ml). Las fases fueron separadas
y la capa acuosa fue extraída dos veces más con EA (2 x 250 ml).
Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, fueron
filtradas y fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}. Después de una
filtración, el residuo fue concentrado hasta la sequedad y el
residuo fue filtrado rápidamente sobre SiO_{2} (EA) para conseguir
el ácido del título (5,1 g, 11,5 mmol).
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 443,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 5.xi (5,1 g, 11,17
mmol) en benceno (75 ml) y MeOH (15 ml) se añadió, gota a gota,
trimetilsilil diazometano (2 M en éter, 8 ml, 16 mmol). La mezcla de
reacción fue agitada durante 1 h. Se añadió AcOH (3 ml) y la mezcla
fue concentrada hasta la sequedad. El residuo fue particionado entre
EA (200 ml) y 0,5 N NaOH acuoso (100 ml). La capa orgánica fue
lavada una vez más con 0,5 N NaOH (100 ml), agua (100 ml) y
salmuera (100 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, una
filtración y una concentración hasta la sequedad, el residuo fue
secado bajo HV para conseguir el éster del título (4 g, 8,76 mmol)
como un aceite viscoso.
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 457,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de intermedio 5.xii (4 g, 8,761
mmol) en TFA (20 ml) se dejó en agitación a temperatura ambiente
durante 20 min. Después de retirar los volátiles bajo presión
reducida, el residuo fue particionado entre
DCM-MeOH (9-1, 200 ml) y 0,5 N NaOH
(100 ml). La capa acuosa fue extraída tres veces más (3 x 100 ml) y
los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera (100
ml), fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, fueron filtrados y
concentrados hasta la sequedad. El residuo fue cromatografiado sobre
SiO_{2} (DCM-MeOH 9-1 NH_{4}OH
al 1%) para conseguir la amina del título (2,3 g, 6,45 mmol) como un
aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,68 (d, J = 2,7 Hz,
1H); 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,53-7,45 (m, 2H);
7,34 (dd; J = 0,9, 7,2 Hz, 1H); 3,98 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 2,99
(m, 3H); 2,91 (dd, J = 3, 12,6 Hz, 1H); 2,70-2,51
(m, 3H); 2,26-2,14 (m, 2H); 1,82 (br s, 1H);
1,81-1,63 (m, 3H); 1,50-1,26 (m,
4H).
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 357,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 5.xiii (1 g, 2,8
mmol) en DMF (11,4 ml) se añadieron 2-(2-bromo
etilsulfanil)-2,5-dihidro-tiofeno
(1,194 g, 5,35 mmol) y DIPEA (1,241 ml, 7,51 mmol). La mezcla de
reacción fue calentada a 80ºC durante 1 h. Los volátiles fueron
retirados bajo HV y el residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2}
(DCM-MeOH 19-1) para conseguir el
compuesto del título (0,836 g, 1,67 mmol) como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,69 (d, J = 3 Hz,
1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,52-7,45 (m, 2H);
7,35-7,32 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,96
(dd, J = 3,6, 5,4 Hz,, 1H); 3,98 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 2,98 (m,
2H); 2,88 (m, 2H); 2,71-2,43 (m, 4H); 2,22 (m, 2H);
2,03 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,62-1,32 (m, 6H).
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 499,4.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 5.xiv (0,836 g,
1,67 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió 3 M NaOH (8,1 ml, 24,3
mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 100ºC durante la noche.
Después de enfriar, se añadió 3 M HCl (8,1 ml). Los volátiles
fueron retirados bajo presión reducida y el residuo fue
cromatografiado sobre SiO_{2} (DCM-MeOH
9-1 a 6-1, NH_{4}OH al 1%) para
conseguir el compuesto del título (0,634 g, 1,30 mmol) como una
espuma incolora.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,69 (d, J = 3,3 Hz,
1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58-7,45 (m, 2H);
7,38-7,33 (m, 2H); 7,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,98
(m, 1H), 4,8 (br s, 1H), 3,98 (s, 3H); 3,10-2,92 (m,
5H); 2,88-2,71 (m, 3H)); 2,51-2,42
(m, 2H); 2,18 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); 1,72-1,32 (m,
8H).
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 485,6.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de intermedio
5.xiv (0,35 g, 0,75 mmol) en THF (10 ml) se añadió DIBAH (1,5 M en
tolueno, 2 ml). La reacción fue agitada durante 30 min a esta
temperatura y se añadió agua (0,2 ml). La mezcla de reacción fue
diluida con éter (20 ml) y fue filtrada a través de una almohadilla
de celite. El filtrado fue concentrado hasta la sequedad y el
residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2}
(DCM-MeOH 9-1) para conseguir el
alcohol del título (0,200 g, 0,42 mmol) como un aceite incoloro.
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 471,4.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo del compuesto
del Ejemplo 6 (0,1 g) en DCM (1,5 ml) se añadió isocianato de
tricloroacetilo (0,03 ml). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 1 h, la mezcla de reacción fue concentrada hasta la
sequedad. El residuo fue recogido en
2-metil-2-propanol
(1 ml) y MeOH (0,5 ml). Se añadió una solución saturada de
K_{2}CO_{3} (0,5 ml) y la mezcla fue calentada a 70ºC durante 2
h. Después de una concentración en vacío, el residuo fue sometido
directamente a cromatografía sobre SiO_{2}
(DCM-MeOH 19-1 que contenía
NH_{4}OH acuoso al 1%) para conseguir el compuesto del título como
una espuma incolora.
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 514,5.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de intermedio 5.i (16,8 g, 45,4
mmol) en DCM (220 ml) y agua (20 ml) se añadieron NMO (16 g, 136
mmol) y osmato de potasio dihidratado (0,33 g, 0,9 mmol). La mezcla
fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción fue diluida con agua (100 ml). Las dos capas
fueron decantadas y la capa orgánica fue secada sobre
Na_{2}SO_{4}, fue filtrada y concentrada en vacío. El residuo
fue cromatografiado sobre SiO_{2} (Hex-EA
1-1, a continuación, 1-3) para
conseguir el alcohol del título (16 g, 87% rendimiento) como un
aceite marrón.
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 404,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 8.i (17,14 g, 42,4
mmol) en DCM (200 ml) se añadieron, gota a gota, a temperatura
ambiente, PTSA (0,4 g) y 2,2-dimetoxipropano (10,4
ml, 2 eq.). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura
ambiente durante 1 h. Se añadió 1 M NaHCO_{3} acuoso (100 ml) y
las dos fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM
(200 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con
salmuera, fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, fueron filtradas y
concentradas hasta la sequedad. El acetónido fue utilizado en la
siguiente etapa sin purificación.
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 444,2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 8.ii (teóricamente
42,4 mmol) en THF (200 ml) se añadió TBAF (1 M en THF, 55 ml). La
reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La
reacción fue concentrada en vacío y fue cromatografiada sobre
SiO_{2} (EA-Hex 3-1) para
conseguir el alcohol del título (13,04 g, 39,6 mmol) como un aceite
incoloro.
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 330,2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de cloruro de oxalilo (10 ml, 114,8
mmol) en DCM (95 ml) enfriada a -78ºC se añadió, gota a gota, una
solución de DMSO (10 ml, 139 mmol) en DCM (95 ml). La mezcla de
reacción fue agitada a esta temperatura durante 15 min. A
continuación, se añadió, gota a gota, una solución de intermedio
8.iii (13,04 g, 39,6 mmol) en DCM (95 ml) a -78ºC y la mezcla de
reacción fue agitada a esta temperatura durante 1 h. Se añadió, gota
a gota, una solución de TEA (33 ml, 237 mmol) a -78ºC y la mezcla
de reacción fue agitada durante 1 h a esta temperatura y se dejó
calentar lentamente a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de
reacción fue desactivada con NaHSO_{4} acuoso al 10% (100 ml).
Las dos fases fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con
agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica fue secada
sobre Na_{2}SO_{4}, fue filtrada y concentrada hasta la
sequedad. El residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2} (EA:Hex
2-1) para conseguir el aldehído del título (12,16
g, 93% rendimiento) como un aceite ligeramente colorado que fue
usado directamente en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (21,3 g, 59,5 mmol) en THF (200 ml) enfriada a
-78ºC, se añadió n-BuLi (2,35 N en hexanos, 23 ml).
La mezcla de reacción fue agitada a esta temperatura durante 15 min
y a 0ºC durante 45 min. A continuación, la mezcla de reacción fue
enfriada a -78ºC y se añadió rápidamente una solución de intermedio
8.iv (12,16 g, 37 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción fue
agitada durante la noche a temperatura ambiente. La reacción fue
desactivada con EtOH (50 ml) y fue concentrada hasta la sequedad.
El residuo fue dispersado sobre SiO_{2}, fue cargado en la parte
superior de una columna y fue purificado mediante cromatografía
(Hex-EA 9-1) para conseguir el
alqueno del título (10,74 g, 85% rendimiento) como aceite claro. El
compuesto fue obtenido como una mezcla de diastereómeros.
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 326,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 8.v (5,64 g, 17,3
mmol) en THF (60 ml) se añadió 9-BBN (6,35 g,
dímero, 26 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura
ambiente, bajo nitrógeno, durante 16 h. La mezcla de reacción fue
enfriada a 0ºC y se añadieron cuidadosamente EtOH (50 ml), 3 M NaOH
acuoso (100 ml) y H_{2}O_{2} acuoso al 50% (78 ml). La mezcla
de reacción fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante
1 h.
La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y se
añadió cuidadosamente tiosulfato de sodio saturado (100 ml). La
mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 20 min
y fue diluida con EA (200 ml). Las dos fases fueron separadas y la
capa acuosa fue extraída dos veces con EA (2 x 200 ml). Las capas
orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, fueron secadas
sobre Na_{2}SO_{4}, fueron filtradas y concentradas bajo
presión reducida. El residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2}
(EA-Hex 2-1 a 3-1)
para conseguir el primer diastereoisómero (Rf = 0,42 en
EA-Hex 2-1 [TLC sobre SiO_{2}]), a
continuación, el segundo (Rf = 0,27 en EA-Hex
2-1 [TLC sobre SiO_{2}]). Los diastereómeros
fueron combinados para proporcionar un aceite claro (5,54 g, 92%
rendimiento).
Primer isómero eluyente:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
4,15-4,04 (m, 2H); 3,72-3,63 (m,
3H); 3,45-3,05 (br m, 4H); 1,92-1,82
(m, 2H); 1,70-1,43 (m, 7H); 1,47 (s, 9H); 1,41 (s,
3H); 1,36 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 344,3.
Segundo isómero eluyente:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
4,07-3,99 (m, 2H); 3,69 (br s, 1H);
3,67-3,60 (m, 3H); 3,54 (m, 2H); 3,35 (m, 2H);
1,74-1,40 (m, 8H); 1,47 (s, 9H); 1,40 (s, 3H); 1,35
(s, 3H).
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 344,4.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de cloruro de oxalilo (8,5 ml, 97,1
mmol) en DCM (80 ml), enfriada a -78ºC, se añadió, gota a gota, una
solución de DMSO (8,3 ml, 117,2 mmol) en DCM (80 ml). La mezcla de
reacción fue agitada a esta temperatura durante 15 min. Se añadió,
gota a gota, una solución de intermedio 8.vi (11,5 g, 33,5 mmol) en
DCM (80 ml) a -78ºC y la mezcla de reacción fue agitada a esta
temperatura durante 1 h. Se añadió, gota a gota, una solución de
TEA (28 ml, 200 mmol) a -78ºC y la mezcla de reacción fue agitada
durante 1 h a esta temperatura antes de dejar que la mezcla de
reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 30 minutos. La
mezcla de reacción fue desactivada añadiendo NaHSO_{4} acuoso al
10% (100 ml). Las dos fases fueron separadas y la capa orgánica fue
lavada con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica
combinada fue secada sobre Na_{2}SO_{4}, fue filtrada y
concentrada hasta la sequedad. El residuo fue cromatografiado sobre
SiO_{2} (EA-Hex 2-1) para
conseguir el primer isómero del aldehído del título (7,31 g, 21,4
mmol) y su epímero (3,05 g, 8,79 mmol). Ambos compuestos se
obtuvieron como aceite claro.
Primer isómero eluyente:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 9,80 (t, J = 1,7 Hz,
1H); 4,15 (m, 1H); 4,11 (br s, 1H); 3,78 (br s, 1H); 3,63 (t, J =
8,0 Hz, 1H); 3,57 (br s, 1H); 3,08-3,01 (br m, 2H);
2,56-2,50 (m, 2H); 1,93 (m, 1H); 1,82 (m, 2H); 1,73
(m, 1H); 1,59 (m, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,38 (s, 3H); 1,34 (s, 3H).
Segundo isómero eluyente:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 9,80 (t, J = 1,4 Hz,
1H); 4,11-4,02 (m, 2H); 3,60-3,15
(br m, 3H); 3,23 (br s, 2H); 2,56-2,50 (m, 2H);
1,74-1,54 (m, 6H); 1,46 (s, 9H); 1,40 (s, 3H); 1,35
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-bromo-3-metoxi-quinolina
(11,8 g, 50 mmol) en THF (200 ml) se añadió a -78ºC,
n-BuLi (2,35 N en Hex, 22 ml). La mezcla fue
agitada durante 15 min a esta temperatura y se añadió una solución
de intermedio 8.vii (segundo isómero eluyente, 7,3 g, 21,4 mmol) en
éter (25 ml). La mezcla fue agitada durante 15 min a esta
temperatura y se añadió EtOH (5 ml). Se añadió NaHSO_{4} acuoso al
10% (50 ml). Las dos capas fueron decantadas y la capa acuosa fue
extraída una vez con EA (100 ml). Los extractos orgánicos combinados
fueron lavados con salmuera, fueron secados sobre Na_{2}SO_{4},
fueron filtrados y concentrados hasta la sequedad. El residuo fue
cromatografiado sobre SiO_{2} (Hex-EA
1-1, a continuación, 1-3) para
conseguir el alcohol del título (3,28 g, 6,47 mmol) como una mezcla
1:1 de epímeros.
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 501,2.
El mismo experimento se realizó con intermedio
8.vii (primer isómero eluyente, 3,05 g, 8,79 mmol) para conseguir
el derivado diastereomérico (1,6 g, 3,16 mmol) como una mezcla 1:1
de epímeros.
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 501,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de intermedio 8.viii (3,28 g, 6,47
mmol) fue tratada con AcOH (45 ml), agua (15 ml) y THF (15 ml) a
65ºC durante la noche. El solvente fue retirado en vacío. El residuo
fue recogido en EA (200 ml) y NaHCO_{3} saturado (150 ml). Se
añadió 1 M NaOH hasta que alcanzó un pH de 10. Las dos capas fueron
decantadas. La capa acuosa fue lavada con salmuera, fue secada
sobre Na_{2}SO_{4}, fue filtrada y concentrada hasta la
sequedad. El residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2}
(DCM-MeOH 19-1) para conseguir el
triol intermedio esperado (2,67 g) como una espuma. A una solución
de este último (2,67 g, 6,8 mmol) en acetona (100 ml) se añadió una
solución de NaIO_{4} (3,02 g, 14,1 mmol) en agua (30 ml). La
mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. El
solvente fue evaporado y el residuo fue particionado entre agua (200
ml) y EA (300 ml). La capa orgánica fue lavada con salmuera, fue
secada sobre Na_{2}SO_{4}, fue filtrada y concentrada hasta la
sequedad para conseguir el aldehído del título (2,41 g).
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 428,8.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 8.ix (2,41 g,
crudo) en acetona (70 ml) y agua (10 ml) se añadió KMnO_{4} (3,5
g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 90 min. Se
añadió NaHSO_{3} (5 g). La mezcla de reacción fue diluida con
acetona (100 ml) y agua (50 ml). Después de agitar durante 15 min,
los sólidos fueron filtrados. El pH del filtrado fue ajustado a
5-6 con 1 N HCl, después de lo cual se formó un
sólido. El sólido fue filtrado, fue lavado con agua y fue secado en
vacío para conseguir el ácido del título (2,16 g, 4,86 mmol) como
un sólido incoloro.
MS (ESI, m/z): [M-H^{+}]
443,0.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 8.x (2,13 g, 4,8
mmol) en benceno (40 ml) y MeOH (8 ml) se añadió trimetilsilil
diazometano (4 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente
durante 30 min. Se añadió AcOH (1,5 ml) y se mantuvo la agitación
durante 10 min. La mezcla de reacción fue particionada entre
NaHCO_{3} saturado (50 ml) y EA (100 ml). La capa orgánica fue
lavada con NaHCO_{3} saturado (50 ml) y salmuera. Después de
secar sobre Na_{2}SO_{4}, una filtración y una evaporación hasta
la sequedad, el residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2}
(EA-Hex 2-1) para conseguir el
alcohol del título (1,6 g, 3,49 mmol) como una espuma incolora.
El compuesto fue obtenido como una mezcla 1:1 de
epímeros.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) mezcla de epímeros:
8,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,77 (m, 1H);
7,61-7,50 (m, 2H); 5,26 (br t, J = 6,4 Hz, 1H); 3,98
(br s, 1H); 3,98 (s, 1,5H); 3,97 (s, 1,5H); 3,85 (br s, 1H); 3,60
(s, 1,5H); 3,56 (s, 1,5H); 3,21 (m, 1H); 3,01 (m, 1H); 2,61 (m, 1H);
2,20 (m, 1H); 2,00-1,93 (m, 2H);
1,85-1,78 (m, 2H); 1,75-1,43 (m,
3H); 1,43 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): [M+H^{+}] 459,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de intermedio 8.xi (1,6 g, 3,49
mmol) en TFA (6 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 20
min. Los volátiles fueron retirados en vacío y el residuo fue
particionado entre NaHCO_{3} saturado (100 ml) y
DCM-MeOH (9-1, 100 ml). El pH fue
ajustado a 9 añadiendo 1 M NaOH. La capa acuosa fue extraída
adicionalmente tres veces. Las capas orgánicas combinadas fueron
lavadas con salmuera, fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, fueron
filtradas y concentradas hasta la sequedad. El residuo fue
cromatografiado (DCM-MeOH 9-1
NH_{4}OH concentrado al 1%) para conseguir la piperidina del
título (1,16 g, 94% rendimiento) como una espuma incolora. El
compuesto fue obtenido como una mezcla 1:1 de epímeros.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) mezcla de epímeros:
8,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,82 (d, J =
2,8 Hz, 0,5H); 7,78 (d, J = 2,8 Hz, 0,5H); 7,61-7,50
(m, 2H); 5,29 (solapado t, J = 5,9 Hz, 0,5H); 5,24 (solapado t, J =
6,1 Hz, 0,5H); 3,98 (s, 1,5H); 3,97 (s, 1,5H); 3,56 (s, 1,5H); 3,52
(s, 1,5); 3,16 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,76 (d, J = 3,5 Hz, 0,5H);
2,71 (d, J = 3,7 Hz, 0,5H); 2,60-2,54 (m, 2H);
2,06-1,74 (m, 6H); 1,59-1,26 (m,
3H).
MS (ESI, m/z): 359,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 8.xii (0,2 g, 0,55
mmol) en DMF (3 ml) se añadieron DIPEA (0,184 ml) y
2-(2-bromo-etilsulfanil)-tiofeno
(0,186 g, 1,5 eq.). La mezcla de reacción fue calentada a 70ºC
durante 3 h. Después de enfriar, el solvente fue retirado en vacío
y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre SiO_{2}
(DCM-MeOH 9-1) para conseguir el
compuesto del título (0,24 g, 85% rendimiento) como un aceite
incoloro.
MS (ESI, m/z): 501,4 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 8.xiii (0,24 g,
0,48 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió 3 M NaOH (1,5 ml). La mezcla
fue calentada a 70ºC durante la noche. La mezcla de reacción fue
enfriada a temperatura ambiente. El solvente fue retirado en vacío
y el pH de la capa acuosa fue ajustado a 4 añadiendo 3 M HCl acuoso.
La capa acuosa fue extraída dos veces con una mezcla
DCM-MeOH (9-1, 2 x 100 ml). Los
extractos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, fueron
filtrados y concentrados hasta la sequedad. El residuo fue
cromatografiado sobre SiO_{2} (DCM-MeOH
6-1, NH_{4}OH concentrado al 1%) para conseguir el
ácido del título (0,18 g, 77% rendimiento) como una espuma
incolora. El compuesto se obtuvo como una mezcla 1:1 de
isómeros.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) mezcla de epímeros:
8,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,82 (d, J =
2,6 Hz, 0,5H); 7,68 (m, 1H); 7,60-7,48 (m, 1,5H);
7,38 (dd, J = 1,1, 5,4 Hz, 1H); 7,18 (dd, J = 1,1, 3,5 Hz, 1H);
6,98 (dd, J = 3,5, 5,4 Hz, 1H); 5,36 (dd, J = 3,2, 8,5 Hz, 0,5H);
5,25 (dd, J = 4,4, 8,5 Hz, 1H); 4,03 (s, 1,5H); 3,98 (s, 1,5H);
3,17-3,02 (m, 2H); 2,93 (br t, J = 6,8 Hz, 2H);
2,80-2,69 (m, 3H); 2,36-2,17 (m,
4H); 1,90-1,25 (m, 7H).
MS (ESI, m/z): 487,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 8.xii (0,15 g, 0,42
mmol) en 1,2-DCE (3 ml) se añadieron
benzofuran-2-carbaldehído (0,057
ml, 1,1 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,115 g, 1,3 eq). La
reacción procedió durante la noche. La mezcla de reacción fue
filtrada a través de una almohadilla de Hydromatrix®
(pre-tratada con NaHCO_{3} saturado). El filtrado
fue concentrado hasta la sequedad y el residuo fue cromatografiado
sobre SiO_{2} (DCM-MeOH 19-1
NH_{4}OH concentrado al 1%) para conseguir el éster del título
(0,167 g, 0,34 mmol) como un aceite incoloro.
MS (ESI, m/z): 489,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (0,13 g, 79%
rendimiento; mezcla 1:1 de epímeros) fue obtenido como un sólido
beige a partir del intermedio 9.i (0,167 g, 0,34 mmol), usando el
protocolo del Ejemplo 1, etapa 1.xiv.
MS (ESI, m/z): 475,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
El éster del título (0,163 g, 82% rendimiento;
mezcla 1:1 de epímeros) fue obtenido como un sólido incoloro a
partir del intermedio 8.xii (0,15 g, 0,42 mmol) y
trans-cinamaldehído (0,058 ml, 1,1 eq) y usando el
protocolo del Ejemplo 4, etapa 4.i.
MS (ESI, m/z): 475,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (0,12 g, 75%
rendimiento) fue obtenido como un sólido beige a partir del
intermedio 10.i (0,167 g, 0,34 mmol) y usando el protocolo del
Ejemplo 1, etapa 1.xiv.
MS (ESI, m/z): 461,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión enfriada con hielo de hidruro
de sodio (1,13 g, 60% en dispersión de aceite, 28,2 mmol) en THF
(32 ml) se añadió trietilfosfonoacetato (5,6 ml, 28,2 mmol). La
mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 20
min. Se añadió, gota a gota,
2,5-difluorobenzaldehído (3,34 g, 23,5 mol). Después
de 30 min, se añadió NaHSO_{4} acuoso al 10% (100 ml) y la mezcla
fue diluida con EA (150 ml). Las dos fases fueron separadas y la
capa acuosa fue extraída dos veces (2 x 100 ml). Las capas orgánicas
combinadas fueron lavadas con salmuera (100 ml), fueron secadas
sobre Na_{2}SO_{4}, fueron filtradas y concentradas hasta la
sequedad. El residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2}
(Hex-EA 19-1) para conseguir el
éster insaturado del título (5,0 g, 100%) como un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,76 (dd, J = 1, 16,1
Hz, 1H); 7,26-7,21 (m, 1H);
7,13-7,03 (m, 2H); 6,52 (d, J = 16,1 Hz, 1H); 4,29
(q, J = 7,1 Hz, 2H); 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 11.i (5,0 g, 23,5
mmol) en éter (100 ml), enfriada a 0ºC, se añadió DIBAH (1 M en
Hex, 60 ml, 60 mmol). La mezcla fue agitada a la misma temperatura
durante 40 min. Se añadió agua (6 ml) y la mezcla fue agitada
durante 30 min. El sólido fue filtrado y fue lavado meticulosamente
con éter. El filtrado fue concentrado hasta la sequedad para
conseguir el alcohol del título (4,0 g, 98% rendimiento) como un
aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,15 (ddd, J = 3,1,
5,9, 9,0 Hz, 1H); 7,00 (td, J = 4,6, 9,0 Hz, 1H);
6,95-6,87 (m, 1H); 6,75 (dd, J = 1,3, 16,1 Hz, 1H);
6,45 (td, J = 5,3, 16,1 Hz, 1H); 4,38 (br d, J = 5,3 Hz, 2H); 1,63
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 11.ii (1,70 g, 10
mmol) en DCM (20 ml) se añadió, a temperatura ambiente, una
solución de Dess-Martin periodano (15% en peso en
DCM, 20 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3
h. Después de una concentración hasta la sequedad, el residuo fue
cromatografiado sobre SiO_{2} (Hex-EA
9-1) para conseguir el aldehído del título (1,06 g,
65% rendimiento) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (d6-DMSO): 9,74 (d,
J = 7,6 Hz, 1H); 7,88-7,81 (m, 1H); 7,79 (solapado
dd, J = 1,4, 16,0 Hz, 1H); 7,46-7,37 (m, 2H); 6,67
(dd, J = 7,6, 16,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El éster del título (0,26 g, 91% rendimiento;
mezcla 1:1 de epímeros) fue obtenido como un aceite incoloro, a
partir del intermedio 8.xii (0,2 g, 0,56 mmol) y el intermedio
11,iii (0,103 g, 1,1 eq.) y usando el protocolo del Ejemplo 4,
etapa 4.i.
MS (ESI, m/z): 511,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
El compuesto del título (0,17 g, 67%
rendimiento; mezcla 1:1 de epímeros) fue obtenido como un sólido
beige a partir del intermedio 11.iv (0,36 g, 0,51 mmol) usando el
protocolo del Ejemplo 1, etapa 1.xiv.
MS (ESI, m/z): 497,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
El éster del título (0,195 g, 93% rendimiento;
mezcla 1:1 de epímeros) fue obtenido como un aceite incoloro, a
partir del intermedio 8.xii (0,15 g, 0,56 mmol) y
2-bromo-N-tiazol-2-il-acetamida
(0,138 g, 1,5 eq) y usando el protocolo del Ejemplo 8, etapa
8.xiii.
MS (ESI, m/z): 499,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 12.i (0,195 g, 0,39
mmol) en dioxano (5 ml) se añadió 3 M NaOH (0,5 ml). La mezcla fue
agitada a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación, durante
la noche a 60ºC. Después de enfriar, se añadió agua y los volátiles
fueron retirados en vacío. A continuación, la capa acuosa fue lavada
dos veces con EA y el pH fue ajustado a 7 mediante la adición de 1
N HCl. La capa acuosa fue extraída cuatro veces con
DCM-MeOH 9-1 (4 x 100 ml). Los
extractos combinados fueron lavados con salmuera (30 ml) y fueron
secados sobre Na_{2}SO_{4}, fueron filtrados y concentrados
hasta la sequedad para dejar un residuo semi-sólido
que fue triturado adicionalmente en éter para conseguir el ácido
del título (0,135 g, 71% rendimiento; mezcla 1:1 de epímeros) como
un sólido beige ligero.
MS (ESI, m/z): 485,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 5.vii (4,1 g, 7,58
mmol) en
2-metil-2-propanol
(40 ml) y agua (40 ml) se añadieron, sucesivamente, a temperatura
ambiente, AD-mix \beta (10,6 g) y
metanosulfonamida (0,793 g, 1,1 eq.). La reacción fue agitada
vigorosamente durante 3 días. Se añadió, poco a poco, NaHSO_{3}
(12 g). Las dos capas fueron decantadas. La capa acuosa fue
extraída dos veces con EA (2 x 150 ml). Las capas orgánicas
combinadas fueron lavadas con salmuera, fueron secadas sobre
Na_{2}SO_{4}, fueron filtradas y concentradas hasta la
sequedad. El residuo fue cromatografiado sobre SiO_{2}
(Hex-EA 1-4) para conseguir el diol
del título (3,5 g, 80% rendimiento) como una espuma incolora.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,68 (d, J = 2,7 Hz,
1H); 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,68-7,66 (m, 2H);
7,55 (dd, J = 7,5, 8,1 Hz, 1H); 5,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 4,72 (br
s, 1H); 4,11 (m, 1H); 4,03 (s, 3H); 4,02 (solapado m, 1H);
3,66-3,50 (m, 2H); 2,83-2,60 (m,
4H), 1,85 (m, 2H); 1,45-0,95 (m, 6H); 1,41 (s, 9H);
0,83 (s, 9H); 0,01 (s, 3H); -0,01 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 575,3 [M+H^{+}].
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 13.i (3,5 g, 6,0
mmol) en THF (30 ml) se añadieron
2,2-dimetoxipropano (3,74 ml, 3 eq.) y PTSA (1,39
g, 1,2 eq.). La reacción procedió a temperatura ambiente durante 4 h
y se añadieron NaHCO_{3} saturado (50 ml) y EA (100 ml). Las dos
capas fueron decantadas y la capa acuosa fue extraída
adicionalmente con EA (100 ml). Las capas orgánicas combinadas
fueron lavadas con salmuera, fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4},
fueron filtradas y concentradas hasta la sequedad. El residuo fue
cromatografiado sobre SiO_{2} (EA-Hex
1-1) para conseguir tert-butil éster
de ácido
(3R,4S)-3-[2-(1-metoxi-1-metil-etoxi)-etil]-4-[(4R,5R)-5-(3-methoxiquinolin-5-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil]-piperidin-1-carboxílico
(0,7 g, 20% rendimiento) como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,71 (d, J = 2,8 Hz,
1H); 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 7,67 (d, J
= 7,2 Hz, 1H); 7,54 (dd, J = 7,2, 8,5 Hz, 1H); 5,15 (d, J = 8,4 Hz,
1H); 4,27 (m, 1H); 4,10 (br s, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,93 (m, 1H);
3,37 (m, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,80-2,65
(m, 2H); 1,87-1,78 (m, 2H);
1,67-1,53 (m, 2H); 1,65 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,42
(s, 9H); 1,42-1,22 (m, 4H); 1,11 (s, 3H); 1,08 (s,
3H).
A continuación, se realizó una elución usando EA
para conseguir el alcohol del título (2,0 g, 65% rendimiento) como
una espuma incolora.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,71 (d, J = 2,8 Hz,
1H); 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H);
7,54-7,64 (m, 2H); 5,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,26
(td, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H); 3,85-4,10 (br m, 2H);
3,98 (s, 3H); 3,52 (br s, 2H); 2,68-2,72 (m, 2H);
1,80-1,59 (m, 5H); 1,63 (br s, 3H); 1,59 (s, 3H);
1,53-1,40 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,29 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 501,5 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del intermedio 13.ii (2,0 g, 4 mmol),
se obtuvo el éster del título (1,5 g, 71% rendimiento) como una
espuma incolora usando una secuencia de tres etapas (oxidación al
aldehído, oxidación al ácido y esterificación) según los protocolos
expuestos respectivamente en las etapas 5.x, 5.xi y 5.xii del
Ejemplo 5.
MS (ESI, m/z): 529,0 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de intermedio 13.iii (1,5 g, 2,83
mmol) en TFA (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 15
min. Se añadió agua (6 ml) y la mezcla fue agitada adicionalmente
durante 2 h. Después de una evaporación hasta la sequedad, el
residuo fue particionado entre 2 N NaOH (20 ml) y
DCM-MeOH (9-1, 100 ml). La capa
acuosa fue extraída cuatro veces más con la misma mezcla. Las capas
orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, fueron
filtradas y concentradas hasta la sequedad. El diol del título (0,26
g, 23% rendimiento) fue obtenido como aceite incoloro.
MS (ESI, m/z): 389,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del intermedio 13.iv (0,224 g, 1,5
eq.), se obtuvo el éster del título (0,2 g, 56%) como una espuma
incolora según el protocolo expuesto en el Ejemplo 8, etapa 8.xiii.
El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre SiO_{2}
(DCM-MeOH 19-1 que contenía
NH_{4}OH al 1%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,68 (d, J = 2,7 Hz,
1H); 8,02 (dd, J = 1,8, 7,5 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 2,7 Hz, 1H);
7,59-7,51 (m, 2H); 7,30 (dd, J = 1,2, 5,4 Hz, 1H);
7,07 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H); 6,94 (dd, J = 3,6, 5,4 Hz, 1H);
5,05 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,57 (s, 3H);
2,88 (solapado m, 1H); 2,83 (t, J = 7,2 Hz, 2H);
2,58-2,73 (m, 3H); 2,36-2,55 (m,
3H); 2,17 (m, 1H); 2,03-1,96 (m, 2H); 1,55 (m, 1H);
1,53 (solapado dd, J = 2,7, 16,2 Hz, 1H); 1,43-1,20
(m, 3H); 1,17 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 531,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Partiendo del intermedio 13.v (0,2 g, 0,377
mmol), se obtuvo el compuesto del título (0,106 g, 54% rendimiento)
como un sólido incoloro usando el protocolo del Ejemplo 1, etapa
1.xiv. El compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre
SiO_{2} (DCM-MeOH 4-1 que contenía
NH_{4}OH al 1%) y fue triturado adicionalmente en éter.
RMN ^{1}H (d6-DMSO): 8,62 (d,
J = 2,6 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H);
7,50-7,60 (m, 3H); 7,13 (dd, J =1,2, 3,4 Hz, 1H);
7,02 (dd, J = 3,4, 5,2 Hz, 1H); 5,41 (br s, 1H); 5,08 (d, J = 4,3
Hz, 1H); 4,65 (br s, 1H); 3,91 (s, 3H); 3,81 (m, 1H); 2,79 (t, J =
7,2 Hz, 2H); 2,62 (m, 2H); 2,30-2,50 (m, 4H); 2,03
(m, 1H); 1,89-1,93 (m, 2H);
1,73-1,60 (m, 2H); 1,19-1,05 (m,
4H).
MS (ESI, m/z): 517,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de tert-butil éster de
ácido
(3R,4S)-3-[2-(1-metoxi-1-metil-etoxi)-etil]-4-[(4R,SR)-5-(3-metoxi-quinolin-5-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil]-piperidin-1-carboxílico
(producto secundario del Ejemplo 13, etapa ii; 0,7 g, 1,22 mmol),
se obtuvo la piperidina del título (0,24 g, 0,66 mmol) como una
espuma incolora usando el protocolo del Ejemplo 13, etapa 13.iv.
MS (ESI, m/z): 361,3 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del intermedio 14.i (0,112 g, 1,5
eq.), se obtuvo el alcohol del título (0,078 g, 46% rendimiento)
como un sólido beige usando el protocolo del Ejemplo 1, etapa
1.xiii. Este compuesto fue purificado mediante cromatografía sobre
SiO_{2} (DCM-MeOH 8-1 que contenía
NH_{4}OH al 1%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,68 (d, J = 2,8 Hz,
1H); 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 2,7 Hz, 1H);
7,63-7,52 (m, 2H); 7,33 (dd, J = 1,2, 5,3 Hz, 1H);
7,10 (dd, J = 1,2, 3,5 Hz, 1H); 6,96 (dd, J = 3,5, 5,3 Hz, 1H); 5,09
(d, J = 6,5 Hz, 1H); 4,06 (m, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,39 (m, 2H); 3,03
(br s, 1H); 2,90-2,64 (m, 5H); 2,64 (m, 2H);
2,05-1,86 (m, 2H); 1,80-1,61 (m,
4H); 1,48-1,38 (m, 3H); 1,29 (m, 1H); 1,12 (m,
1H).
MS (ESI, m/z): 503,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del intermedio 14.i (0,1 g, 0,27 mmol)
y el intermedio 11,iii (0,051 g, 1,1 eq.), se obtuvo el alcohol del
título (0,056 g, 39% rendimiento) como un sólido beige usando el
protocolo del Ejemplo 4, etapa 4.i. El compuesto fue purificado
mediante cromatografía sobre SiO_{2} (DCM-MeOH
8-1 que contenía NH_{4}OH al 1%).
MS (ESI, m/z): 513,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Este éster (mezcla 1:1 de epímeros; 0,170 g, 98%
rendimiento) fue obtenido como un aceite incoloro, partiendo del
intermedio 8.xii (0,13 g, 0,36 mmol) y
3-fenil-propionaldehído (0,053 ml,
1,1 eq.) y usando el protocolo del Ejemplo 9, etapa 9.i.
MS (ESI, m/z): 477,1 [M+H^{+}].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Este compuesto (mezcla 1:1 de epímeros; 0,13 g,
78% rendimiento) fue obtenido como un sólido incoloro partiendo del
intermedio 16.i (0,170 g, 0,357 mmol) usando el protocolo del
Ejemplo 8, etapa 8.xiv.
MS (ESI, m/z): 463,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
El éster del título (0,112 g, 62% rendimiento;
mezcla 1:1 de epímeros) fue obtenido como un aceite incoloro,
partiendo del intermedio 8.xii (0,13 g, 0,36 mmol) y
(2-bromo-etilfsulfanil)-benceno
(0,087 g, 1,1 eq.) y usando el protocolo del Ejemplo 8, etapa
8.xiii.
MS (ESI, m/z): 495,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (0,06 g, 55%
rendimiento; mezcla 1:1 de epímeros) fue obtenido como un sólido
incoloro partiendo del intermedio 17.i (0,112 g, 0,22 mmol) usando
el protocolo del Ejemplo 8, etapa 8.xiv.
MS (ESI, m/z): 481,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-metil-6-nitroanilina
(25 g, 164,3 mmol) en benceno (200 ml) se añadieron ácido
cianoacético (14,5 g, 170,46 mmol) y PCl_{5} (35 g, 168 mmol). La
mezcla de reacción fue calentada a 60ºC durante 7 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue filtrada y
el sólido fue lavado con benceno y agua. El sólido fue secado bajo
presión reducida para conseguir la acetamida del título (24 g, 109
mmol) como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (d6-DMSO) \delta:
10,2 (s, 1H); 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H);
7,43 (t, J= 8,3 Hz, 1H); 3,95 (s, 2H); 2,30 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de intermedio 18.i (24 g, 109,5
mmol) y 1 M NaOH acuoso (100 ml) se añadió piridina (100 ml). La
mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 h.
El pH fue ajustado a 6 mediante la adición de 1 M HCl acuoso. El
sólido fue filtrado y lavado con agua. El sólido fue triturado con
EtOH. Después de secar bajo HV, se obtuvo el nitrilo del título
(17,7 g, 87,9 mmol) como un sólido amarillo.
MS (ESI, m/z): 202,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 18.ii (17,7 g, 87,9
mmol) en agua (300 ml) y EtOH (24 ml) se añadió ditionito de sodio
(35,4 g, 203,9 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 60ºC
durante 1 h. La mezcla de reacción fue filtrada hasta que se
calentó, y el pH del filtrado fue ajustado a 2 añadiendo 1 M HCl
acuoso. Subsiguientemente, el pH de la solución fue hecho básico
añadiendo NaOH sólido (10 g). Se añadió EA (150 ml). La capa acuosa
fue extraída dos veces más con EA (2 x 150 ml). Los extractos
orgánicos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, fueron
filtrados y concentrados hasta la sequedad. El residuo fue secado
bajo HV para conseguir el intermedio del título (11,1 g, 69 mmol)
como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (d6-DMSO) \delta:
11,75 (br s, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,40 (d, J
= 8,4 Hz, 1H); 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 2,42 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 161,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de intermedio 18.iii (11,1 g, 69,5
mmol) en oxicloruro de fósforo (80 ml) fue calentada a 110ºC
durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción fue vertida en hielo (200 g). La capa acuosa fue extraída
con EA (2 x 200 ml). Los extractos combinados fueron lavados con
salmuera (100 ml), fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, fueron
filtrados y concentrados hasta la sequedad. El residuo fue
cromatografiado sobre gel de sílice (Hex-EA
1-1) para conseguir el intermedio del título (12,5
g, 69,5 mmol) como un sólido rojo.
RMN ^{1}H (d6-DMSO) \delta:
8,99 (s, 1H); 7,97 (m, 1H); 7,80 (m, 2H); 2,68 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 179,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 18.iv (12,5 g, 69,5
mmol) en DMF (80 ml) se añadió metóxido de sodio (9 g, 166 mmol).
La mezcla de reacción fue calentada a 45ºC durante 4 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue
particionada entre agua (10 ml) y EA (200 ml). La capa orgánica fue
lavada una vez con agua (100 ml), fue secada sobre
Na_{2}SO_{4}, fue filtrada y concentrada hasta la sequedad. El
residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice
(Hex-EA 1-4) para conseguir el
intermedio del título (10,2 g, 58,55 mmol) como un sólido
amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,48 (s, 1H);
7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,47 (t, J =
7,9 Hz, 1H); 4,12 (s, 3H); 2,69 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 175,4 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 18.v (10,2 g) en
CCl_{4} (560 ml) se añadieron AIBN (0,96 g) y NBS (25,9 g, 145,5
mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 80ºC durante 3 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción
fue lavada con agua (200 ml) y la capa orgánica fue secada sobre
Na_{2}SO_{4}, fue filtrada y concentrada en vacío. El residuo
fue triturado con MeOH para proporcionar, después de secar bajo HV,
el dibromuro del título (14,4 g, 43,3 mmol) como un sólido
ligeramente beige.
RMN ^{1}H (d6-DMSO) \delta:
8,69 (s, 1H); 8,25 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H); 8,07 (dd, J = 1,3, 8,3
Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,74 (dd, J = 7,5, 8,3 Hz, 1H); 4,14 (s,
3H).
MS (ESI, m/z): 332,8 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 18.vi (10,7 g, 32,2
mmol) en EtOH (330 ml) se añadió, a temperatura ambiente, una
solución de nitrato de plata (15 g) en agua (70 ml). La reacción fue
agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción
fue diluida con MeCN (200 ml) y los sólidos fueron filtrados y el
filtrado fue concentrado en vacío. El residuo fue filtrado sobre
una almohadilla de gel de sílice (eluyente: EA) para conseguir el
aldehído del título (6,2 g, 32,2 mmol) como un sólido ligeramente
amarillo.
RMN ^{1}H (d6-DMSO) \delta:
11,15 (s, 1H); 8,74 (s, 1H); 8,36 (dd, J = 1,3, 8,1 Hz, 1H); 8,21
(dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H); 7,80 (dd, J = 7,9, 8,1 Hz, 1H); 4,14 (s,
3H).
MS (ESI, m/z): 189,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Este alqueno (4,6 g, 74% rendimiento) fue
obtenido como un aceite incoloro, partiendo del intermedio 5.vi
(6,6 g, 11,38 mmol) y el intermedio 18.vii (2,35 g, 1,1 eq) y usando
el protocolo del Ejemplo 5, etapa 5.vii.
MS (ESI, m/z): 542,0 [M+H^{+}].
\global\parskip0.850000\baselineskip
El diol del título (2,5 g, 67% rendimiento) fue
obtenido como una espuma incolora, partiendo del intermedio 18.viii
(3,5 g, 6,46 mmol) y usando el protocolo del Ejemplo 13, etapa
13.i.
MS (ESI, m/z): 576,2 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de intermedio 18.ix (1,8 g, 3,32
mmol) en dioxano (10 ml) se añadió 5 N HCl en dioxano (10 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió éter
(50 ml). Los sólidos fueron filtrados, recogidos en agua, y la
solución resultante fue concentrada hasta la sequedad y el residuo
fue secado a peso constante para proporcionar la piperidina del
título (1,44 g, 100% rendimiento) como una sal de
dihidrocloruro.
MS (ESI, m/z): 362,1 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de intermedio 18.x (1,44 g, 3,31
mmol) y
2-(2-bromo-etilsulfanil)-tiofeno
(1 g, 1,35 eq.) en DMF (15 ml) se añadió DIPEA (2,3 ml). La mezcla
fue calentada a 80ºC durante 4 h. Después de una concentración
hasta la sequedad, el residuo fue particionado entre NaHCO_{3}
saturado (100 ml) y DCM-MeOH (9-1,
100 mL). La capa acuosa fue extraída una vez con la misma mezcla.
Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, fueron
secadas sobre Na_{2}SO_{4}, fueron filtradas y concentradas
hasta la sequedad. El residuo fue purificado sobre gel de sílice
(DCM_MeOHG 93-7 que contenía NH_{4}OH al 1%) para
conseguir el compuesto del título (0,058 g, 3% rendimiento) como
una espuma marrón.
RMN ^{1}H (d6-DMSO) \delta:
8,59 (s, 1H); 7,90-7,84 (m, 2H); 7,63 (d, J = 7,7
Hz, 1H); 7,58 (dd, J = 1,2, 5,3 Hz, 1H); 7,16 (dd, J = 1,3, 3,5 Hz,
1H); 7,03 (dd, J = 3,5, 5,3 Hz, 1H); 5,47 (dd, J = 4,0, 5,9 Hz, 1H);
5,17 (d, J = 5,9 Hz, 1H); 4,27 (t, J = 3,3 Hz, 1H); 4,23 (d, J =
6,9 Hz, 1H); 4,02 (s, 3H); 3,73 (m, 1H); 3,40-3,30
(m, 2H); 2,89 (m, 2H); 2,63-2,50 (m, 2H);
2,48-2,37 (m, 2H); 1,99-1,87 (m,
2H); 1,63 (m, 2H); 1,46-1,35 (m, 5H); 1,15 (m,
1H).
MS (ESI, m/z): 504,0 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Estos ensayos se han realizado siguiendo la
descripción proporcionada en "Methods for dilution Antimicrobial
Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.;
Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National
Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA,
1997". Las concentraciones inhibidoras mínimas (MICs; mg/l)
fueron determinadas en caldo Mueller-Hinton (BBL)
ajustado con catión mediante un procedimiento de microdilución
siguiendo las directrices de NCCLS (National Committee for Clinical
Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial
Susceptibility). El pH del medio de ensayo era de
7,2-7,3. Todos los Ejemplos fueron ensayados contra
varias bacterias Gram positivas y Gram negativas.
Los espectros antibacterianos típicos se
proporcionan a continuación (MIC en mg/l).
Los compuestos tiene predominantemente valores
MIC de <= 4 mg/l contra S. aureus 29213, S. aureus
A798 y S. pneumoniae 49619.
Claims (14)
1. Compuesto seleccionado de entre el grupo que
comprende un compuesto de la fórmula
en la
que
uno de entre U y V representa N, el otro
representa N o CH;
M representa CH_{2}CH_{2},
CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH_{2} o
OCH_{2};
R^{1} representa alquilo de uno a cuatro
átomos de carbono, haloalquilo de uno a cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, haloalcoxi de uno a cuatro
átomos de carbono, halógeno o ciano;
R^{2} representa hidrógeno o halógeno;
R^{3} representa carboxi, carboxamido,
alquilaminocarbonilo, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, aminocarboniloxi,
2-tetrazolilo o
3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo;
R^{4} es seleccionado de entre el grupo que
consiste en heteroarilalquilo, en el que el heteroarilo es
benzofuran-2-ilo y el alquilo es un
grupo alquilo (C_{1}-C_{2}),
heteroaril-S(O)_{m}-alquilo,
en el que m es 0, el heteroarilo es 2-tienilo y el
alquilo es un grupo alquilo (C_{1}-C_{2}) y
CH_{2}-CH=CH-arilo, en el que
arilo es fenilo o 2,5-difluorofenilo;
n es un entero de 0 a 3; y
y un tautómero, un enantiómero ópticamente puro,
una mezcla de enantiómeros, un racemato, un diastereoisómero
ópticamente puro, una mezcla de diastereoisómeros, un racemato
diastereoisomérico, una mezcla de racematos diastereoisoméricos,
una meso-forma, un complejo solvente o sal de dicho
compuesto.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que U es CH y V es N.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que M es CH(OH)CH_{2}.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es metoxi o ciano.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{1} es metoxi.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es hidrógeno o flúor.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} es carboxi.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{4} es
tiofen-2-ilsulfaniletil,
(2,5-dilfuorofenil)-alilo o
benzofuran-2-ilmetilo.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{4} es
tiofen-2-ilsulfaniletilo.
10. Compuesto según la reivindicación 1, que es
seleccionado de entre el grupo que comprende:
\bullet Ácido
3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-pro-
piónico;
piónico;
\bullet
3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propan-1-ol;
\bullet Ácido
(3R,4R)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-carboxílico;
\bullet Ácido
(3R,4S)-1-benzofuran-2-ilmetil-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-piperidin-3-carboxílico;
\bullet Ácido
(3R,4R)-{4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-acético;
\bullet
2-{(3R,4S)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-etanol;
\bullet Éster de
2-{(3R,4R)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-etilo
de ácido carbámico;
de ácido carbámico;
\bullet Ácido
4-[3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-car-
boxílico;
boxílico;
\bullet Ácido
1-benzofuran-2-ilmetil-(3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-piperidin-3-carboxílico;
\bullet Ácido
(3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-trans-(3-fenil-allil)-piperidin-3-carboxílico;
\bullet Ácido
(3R,4R)-1-[3-(2,5-difluoro-fenil)-allil]-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-piperidin-3-carboxílico;
\bullet Ácido
(3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-(tiazol-2-ilcarbamoilmetil)-piperidin-3-carboxílico;
\bullet Ácido
{(3R,4S)-4-[(2R,3R)-2,3-dihidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-acético;
\bullet
(1R,2R)-[(3R,4S)-3-{3-(2-hidroxi-etil)-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-4-il}]-1-(3-metoxi-quinolin-5-
il)-propan-1,2-diol;
il)-propan-1,2-diol;
\bullet
(1R,2R)-{(3R,4S)-3-[1-[3-trans-(2,5-difluoro-fenil)-allil]-3-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]}-1-(3-metoxiquino-
lin-5-il)-propan-1,2-diol;
lin-5-il)-propan-1,2-diol;
\bullet Ácido
(3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-(3-fenil-propil)-piperidin-3-carboxílico;
\bullet Ácido
(3R,4R)-4-[(3RS)-3-hidroxi-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-(2-fenilsulfanil-etil)-piperidin-3-carboxílico;
\bullet
(1R,2R)-3-{(3R,4S)-3-(2-hidroxi-etil)-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-4-il}-1-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-propan-1,2-diol;
y sus sales farmacéuticamente aceptables de los
últimos.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto según la reivindicación 10, que es
seleccionado de entre el grupo que comprende:
\bullet Ácido
3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propió-
nico;
nico;
\bullet
3-{(3R,4S)-4-[2-(3-metoxi-quinolin-5-iloxi)-etil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-il}-propan-1-ol;
\bullet Ácido
(3R,4R)-4-[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-piperidin-3-carboxílico;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
12. Como un medicamento, un compuesto de la
fórmula I, tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Composición farmacéutica que contiene, como
principio activo, un compuesto de la fórmula I, tal como se ha
definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente
inerte.
14. Compuesto según la fórmula I, tal como se ha
definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la prevención o el tratamiento de
infección o infecciones.
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