EA009193B1 - N-арилсульфонил-3-аминоалкоксииндолы - Google Patents

N-арилсульфонил-3-аминоалкоксииндолы Download PDF

Info

Publication number
EA009193B1
EA009193B1 EA200500882A EA200500882A EA009193B1 EA 009193 B1 EA009193 B1 EA 009193B1 EA 200500882 A EA200500882 A EA 200500882A EA 200500882 A EA200500882 A EA 200500882A EA 009193 B1 EA009193 B1 EA 009193B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
dimethylamine
yloxy
indol
bromo
Prior art date
Application number
EA200500882A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500882A1 (ru
Inventor
Венката Сатья Нироги Рамакришна
Викас Шрикришна Ширсатх
Рама Састри Камбхампати
Венката Сатья Веерабхадра Вадламуди Рао
Венкатесварлу Джасти
Original Assignee
Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед filed Critical Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Publication of EA200500882A1 publication Critical patent/EA200500882A1/ru
Publication of EA009193B1 publication Critical patent/EA009193B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/36—Oxygen atoms in position 3, e.g. adrenochrome
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Abstract

Настоящее изобретение описывает замещенные 3-аминоалкоксииндолы, соединения общей формулы (I), их стереоизомеры, их радиоактивные изотопы, их геометрические формы, их N-оксиды, их полиморфы, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически приемлемые сольваты, их полезные биологически активные метаболиты и любое приемлемое сочетание указанных выше веществ. Изобретение также относится к способам получения таких соединений общей формулы (I), их стереоизомеров, их радиоактивных изотопов, их геометрических форм, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, их полезных биологически активных метаболитов и любого приемлемого сочетания указанных выше веществ. Описаны также различные способы введения данных соединений общей формулы (I), например их фармацевтически приемлемых дозированных форм, их композиции и их применение в терапии или для диагностики.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение включает соединения, описываемые общей формулой (I), их стереоизомеры, их радиоактивные изотопы, их геометрические формы, их Ν-оксиды, их полиморфы, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтические приемлемые сольваты, их полезные биологически активные метаболиты и любую приемлемую комбинацию указанных выше веществ.
Общая формула (I)
Кроме того, настоящее изобретение включает также способы получения таких соединений общей формулы (I), их стереоизомеров, их радиоактивных изотопов, их геометрических форм, их Ν-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, их полезных биологически активных метаболитов, а также включает любое сочетание указанных выше веществ.
Настоящее изобретение также описывает различные способы введения указанных соединений общей формулы (I), например фармацевтически приемлемых дозированных форм композиций, и применение таких соединений и композиций либо в терапии, либо для диагностики.
Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению являются лигандами 5-НТ (серотонина), то есть агонистами или антагонистами. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению, благодаря своим характерным химическим свойствам, могут независимо или одновременно модулировать рецептор мелатонина, то есть либо указанные соединения являются мелатонергическими лигандами, например, агонистами или антагонистами, либо могут взаимодействовать с рецепторами и 5-НТ, и/или мелатонина.
Таким образом, соединения (I) по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, таким образом, чтобы активность 5-НТ (серотонина) и/или мелатонина модулировалась для достижения желаемого терапевтического эффекта. Конкретно, соединения по настоящему изобретению полезны при лечении и/или профилактике таких состояний, как психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, тревога, мигрень, головная боль, депрессия, лекарственная зависимость, судорожные расстройства, личностные расстройства, гипертензия, аутизм, посттравматический стресс-синдром, алкоголизм, приступы паники атаки, обсессивно-компульсивные расстройства, хронобиологические аномалии, расстройства циркадного ритма, анксиолитическое расстройство, остеопороз, ишемический удар, для снижения риска развития синдрома внезапной смерти у младенцев, имеющих низкий эндогенный уровень мелатонина, для лечения репродуктивной сферы, глаукомы и расстройств сна.
В этой связи соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению могут также быть полезны при лечении психотических, аффективных, вегетативных и психомоторных симптомов шизофрении и экстрапирамидальных двигательных побочных эффектов других антипсихотических средств; нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и хорея Хантингтона, и рвоты, вызванной химиотерапией; а также при модуляции пищевого поведения, и в этой связи, могут быть полезными для снижения уровней показателей заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.
Предпосылки создания изобретения
Многие заболевания центральной нервной системы связаны с воздействием адренергических, допаминергических и серотонинергических нейротрансмиттерных систем. Серотонин участвует в развитии множества заболеваний и состояний, возникновение которых связано с центральной нервной системой. Перечень таких заболеваний включает заболевания и состояния, относящиеся к сну, питанию, ощущению боли, регуляции температуры тела, регуляции давления крови, депрессии, тревоге, шизофрении и другим состояниям организма (ссылки: Ви11ег, ЮС. [)пщ8 Асйпд оп 8его1отпегще \еигопа1 8у§1ет8, ΐη Вю1о§у оГ 8его1отпегще Тгапзт188юп, ей. Ъу ОзЪоте Ν.Ν., 1 \М11еу & 8опз Ые. (1982) 221-247; ВоиШп I). 1., е! а1., ίη 8его1опт ίη Меп!а1 АЪпогтаййез, !п1егпа11опа1 Аззошайоп Гог Т11е 8е1епййе 81ийу оГ Меп!а1 Оейс1епеу, \\'11еу, Сйееезйег, 1978, рр. 1-340; Вагейаз 1., е! а1., ΐη 8его1ошп апй Вейауюг, Аеайетк Ргезз, ΝΥ (1973)). Серотонин также играет важную роль в функционировании периферических систем, таких как желудочно-кишечная система, где было показано, что он опосредует множество сократительных,
- 1 009193 секреторных и электрофизиологических эффектов.
В связи с широким распространением серотонина в организме, проявляется огромный интерес, в том числе в плане применения, к лекарственным средствам, которые воздействуют на серотонинергические системы. В частности, предпочтительными являются те соединения, которые обладают рецепторспецифичным агонизмом и/или антагонизмом при лечении широкого перечня заболеваний, включая тревогу, депрессию, гипертензию, мигрень, ожирение, компульсивные расстройства, шизофрению, аутизм, некоторые другие нейродегенеративные заболевания типа болезни Альцгеймера, Паркинсона, хореи Хантингтона, и рвоту, связанную с химиотерапией (ссылки: СегкИои Μ.Ό. с1. а1., 5-Нубгоху!гур!ат1ие аиб еи!епс иеигоик. 1и: Тйе Репрйега1 Ас!юик о£ 5-Нубгоху1гур!ат1ие, ебйеб Ьу ЕК. Бохагб. Ыете Уогк: Ох&гб, 1989, р. 247-273; 8ахеиа Р.К. е1. а1., 1оигиа1 о£ Сагбюуакси1аг Рйагтасо1о§у (1990), кирр1етеи! 15, р. 17-34).
Основные классы серотониновых рецепторов (5-НТ1-7) содержат от 14 до 18 отдельных рецепторов, которые формально были классифицированы (ссылки: О1епиои е! а1., №игокаеисе аиб Вейауюга1 Кеу1е\\ъ (1990), 14, 35; аиб Ноуег Ό. е! а1., Рйагтасо1. Кеу. (1994), 46, 157-203). Полученная в последнее время информация, касающаяся природы подтипов, их распределения, структуры и функций, позволяет предположить, что возможно идентифицировать новые средства, специфичные к тому или иному подтипу, обладающие улучшенными терапевтическими профилями и имеющие менее выраженные побочные эффекты. Рецептор 5-НТ6 был идентифицирован в 1993 году (ссылки: Моикта е! а1., Мо1. Рйагтасо1. (1993), 43, 320-327; и Киа! М. е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Кек. Сот. (1993), 193, 269-276). Некоторые антидепрессанты и нетипичные антипсихотические средства связываются с 5-НТ6 с высокой аффинностью, и такое связывание может представлять собой фактор, влияющий на профиль их активности (ссылки: Ко1й е! а1., 1. Рйагт. Ехр. Тйегареи! (1994), 268, 1403-1410; 81е1дй! е! а1., Ехр. Орш. Тйег. Ра!еи!к (1998), 8, 1217-1224; Воигкои е! а1., Вгй. 1. Рйагтасо1. (1998), 125, 1562-1566; Воекк е! а1., Мо1. Рйагтасо1., 1998, 54, 577-583; 81е1дй! е! а1., Вгй. 1. Рйагтасо1. (1998), 124, 556-562). Кроме того, рецептор 5-НТ6 связан с генерализованным стрессом и состояниями тревоги (ссылки: УокЫока е! а1., Ьйе 8с1еисек (1998), 17/18, 1473-1477). Указанные исследования и результаты наблюдений позволяют в совокупности предполагать, что соединение, которое является антагонистом рецепторов 5-НТ6, будет полезным при лечении различных расстройств центральной нервной системы.
Имеются серьезные подтверждения того, что мелатонин важен для регуляции множества нервных и эндокринных функций, в особенности тех, для которых характерны циркадная и годичная ритмичность. В этой связи, огромный интерес проявляется к возможности получения клинически приемлемых аналогов мелатонина, которые были бы метаболически более стабильными, обладали агонистическими или антагонистическими характеристиками, и в отношении которых может ожидаться более выраженный терапевтический эффект в сравнении с самим гормоном. В патентной заявке РСТ XVО 00/72815 и в патенте США № 6465660В1 приводится обширные перечень литературных данных, описывающих исследования по мелатонину и возможному терапевтическому применению различных лигандов, известных к настоящему времени.
Указанные разнообразные эффекты проявляются через посредство мелатонин-специфичных рецепторов. Исследования по молекулярно-биологическим аспектам показали существование множества подтипов рецепторов, которые способны связывать данный гормон (Тгеибк Рйагтасо1. 8сг, 1995, 16, р. 50; νθ 9704094). Мелатонин воздействует на ЦНС, оказывая влияние на нервные механизмы через рецепторы, расположенные в мозге. Кроме того, ряд исследований указывает на наличие прямых эффектов мелатонина в периферических органах, осуществляемых через периферические рецепторы мелатонина. Мелатониновые рецепторы имеются в сердце, легких, предстательной железе, половых клетках, лейкоцитах, сетчатке, гипофизе, щитовидной железе, почке, кишечнике и кровеносных сосудах ^ййуасйцтиатки1 е! а1., Ьйе δα, 12-65, 1986). Три подтипа мелатониновых рецепторов были идентифицированы как МТ-1, МТ-2 и Ме1-1с (Ваггей е! а1., Вю1. 8щиа1к Кесер!., 1999, 8: 6-14).
Имеются данные, позволяющие предполагать, что и агонисты, и антагонисты мелатонина могут найти терапевтическое применение в случае разного рода заболеваний и состояний. В РСТ заявке νθ 00/72815 и в патенте США № 6465660В1 приводится подробное обсуждение возможностей практического внедрения и вариантов применения таких соединений, детали которых включены в настоящее описание посредством ссылки. Кроме того, в патенте США 6465660 и в публикации патентной заявки США 2003/0105087 обсуждаются некоторые трициклические индольные и трициклические азаиндольные производные, обладающие очень ценными фармакологическими свойствами в отношении мелатонинергических рецепторов.
Патент США № 4839377 и патент США № 4855314 относятся к 5-замещенным 3аминоалкилиндолам. Отмечается, что данные соединения будут полезны для лечения мигрени.
Британский патент 2035310 относится к 3-аминоалкил-1Н-индол-5-тиоамидам и к карбоксамидам. Отмечается, что указанные соединения полезны при лечении гипертензии, болезни Реймонда и мигрени.
Публикация Европейского патента № 303506 относится к 3-полигидропиридил-5-замещенным 1Ниндолам. Отмечается, что указанные соединения обладают агонистической активностью в отношении рецептора 5-НТ1 и сосудосуживающей активностью, и могут быть полезны при лечении мигрени. Публикация Европейского патента № 354777 относится к производным Ν-пиперидинилиндолилэтилалкансульфонамида.
- 2 009193
Отмечается, что указанные соединения являются агонистами 5-НТ1 рецептора, обладают сосудосуживающей активностью и могут использоваться при лечении головной боли.
Публикация Европейского патента № 438230 относится к индол-замещенным 5-членным гетероароматическим соединениям. Отмечается, что указанные соединения обладают агонистической активностью в отношении 5-НТ1-подобного рецептора и могут использоваться при лечении мигрени и других расстройств, в отношении которых показано применение селективного агониста указанных рецепторов.
Публикация Европейского патента № 313397 относится к производным 5-гетероциклического индола. Отмечается, что указанные соединения обладают исключительными свойствами при лечении и профилактике мигрени, очаговой головной боли и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Отмечается также, что указанные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении 5-НТ1-подобного рецептора.
Публикация международной патентной заявки ШО 91/18897 относится к производным 5гетероциклического индола.
Отмечается, что указанные соединения обладают исключительными свойствами при лечении и профилактике мигрени, очаговой головной боли и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Отмечается также, что данные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении 5-НТ1-подобного рецептора.
Публикация Европейского патента 457701 относится к производным арилоксиамина, как обладающим высокой аффинностью в отношении серотониновых рецепторов 5-НТ1О. Отмечается, что указанные соединения полезны для лечения заболеваний, связанных с дисфункцией рецептора серотонина, например, мигрени.
Публикация Европейского патента 497512А2 относится к классу производных имидазола, триазола и тетразола, которые являются селективными агонистами 5-НТ1-подобных рецепторов. Отмечается, что указанные соединения полезны для лечения мигрени и связанных с нею расстройств.
В публикации международной патентной заявки ШО 93/00086 описан ряд тетрагидрокарбазольных производных в качестве агонистов 5-НТ1 рецептора, применяемых для лечения мигрени и родственных состояний.
В публикации международной патентной заявки ШО 93/23396 описаны производные конденсированных имидазолов и триазолов как агонисты 5-НТ1 рецептора, применяемые для лечения мигрени и других расстройств.
8сЕое£йег Р. е! а1., описали метил-4-{4-[4-(1,1,3-триоксо-2Н-1,2-бензоизотиазол-2-ил)бутил]-1пиперазанил}-1Н-индол-3-карбоксилат как селективный антагонист 5-НТ1А рецептора, в работе, озаглавленной 8ΏΖ216-525, а 8е1есйуе апб ро1еп1 5-НТ1А гесер!ог ап!а§оп181, Еигореап .1оигпа1 о£ Рйагтасо1о§у, 244, 251-257 (1993).
Публикация международной патентной заявки ШО 94/06769 относится к производным 2замещенного 4-пиперазинбензотиофена, которые являются средствами, действующими в отношении серотонинового рецептора 5-НТ1А и 5-НТ1О, полезными при лечении тревоги, депрессии, мигрени, удара, стенокардии и гипертензии.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их стереоизомерам, их радиоактивным изотопам, их геометрическим формам, их Ν-оксиду, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, их полезным биологически активным метаболитам и к любой приемлемой комбинации указанных выше веществ.
где Κι, К2, К3, Кд, К5, Кб, К7, К8, К9, К11 и К12 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, галоген, пергалогеналкил, гидрокси, тио, амино, нитро, циано, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С12)алкила, (С2-С12)алкенила, (С2-С12)алкинила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкенила, бициклоалкила, бициклоалкенила, (С1-С12)алкокси, цикло(С3-С7)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацила, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралки
- 3 009193 ламино, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила, моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкоксиалкиларилалкила, аралкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, алкоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновой кислоты и ее производных, сульфоновых кислот и их производных, фосфорной кислоты и ее производных; или смежные группы типа Κι и Κ2, или К2 и Κ3, или К3 и Κ4, или К5 и Κ6, или К6 и Κ7, или К7 и Κ8, или К8 и Κ9, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, Ν, 3 и сочетаний двойной связи и гетероатомов; или Иц и Κι2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать трех-шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, Ν, 3 и сочетаний двойной связи и гетероатомов;
Κ10 означает водород, галоген, пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С3)алкила и арила;
Κ13 и Κ14, каждый означает водород, алкил, арил, аралкил или вместе с атомом азота образуют циклическое трех-семичленное кольцо;
необязательно Иц и Κ13 вместе могут образовывать часть циклической структуры с участием атомов азота и углерода; гетероцикл может включать одну, две или три двойных связи; необязательно он может также содержать 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и включает кольцо, конденсированное с любым карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным;
п равно целому числу от 1 до 8, предпочтительно 1-4, где углеродные цепи, для которых указывается параметр п, могут быть линейными или разветвленными;
т равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно т равно 1 или 2; и при условии, что когда т=2 и каждый из Κ5, Κ6, Κ7, Κ8 и Κ9 означает атомы водорода, то все Κ1, Κ2, Κ3, Κ4 и Κ10 вместе никогда не могут быть водородами.
Частичный перечень таких соединений общей формулы (I) приведен ниже: [2-( 1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-( 1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-2-метил-Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
- 4 009193 [2-( 1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-бром-Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(бензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-( 1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(бензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(бензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-( 1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(бензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
- 5 009193 [2-( 1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-5-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-( 1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин;
[2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
- 6 009193 [2-( 1-(4'-бромбензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин;
[2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(бензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(бензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин;
[2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(бензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-( 1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин;
[2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил] диметиламин;
[2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин;
- 7 009193 [2-( 1-(4'-бромбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(бензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-( 1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-бензолсульфонил-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин; [2-(1-бензолсульфонил-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-бензолсульфонил-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-бензолсульфонил-5-фтор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-фтор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-бензолсульфонил-5-бром-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-бензолсульфонил-5-нитро-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
или их стереоизомер, или полиморф, или любое подходящее сочетание указанных выше соединений, их оксид азота; пролекарство указанного соединения или его оксида азота; фармацевтически приемлемая соль соединения, оксида азота или пролекарства; или сольват или гидрат указанного соединения, оксида азота, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения общей формулы (I), его стереоизомеров, его радиоактивных изотопов, его геометрических форм, его Ν-оксида, его полиморфов, его фармацевтически приемлемых солей, его фармацевтически приемлемых сольватов, его полезных биологически активных метаболитов и любого приемлемого сочетания указанных выше соединений.
В случае тех соединений общей формулы (I), где может иметь место таутометрия, настоящее изо
- 8 009193 бретение относится ко всем возможным таутомерным формам и их возможным смесям.
Настоящее изобретение также относится к стереоизомерам, которые, как правило, получают в виде рацематов, которые могут быть разделены на оптически активные изомеры известным по существу способом.
Настоящее изобретение также относится к радиоактивно меченым изотопам, которые идентичны соединениям, описываемым общей формулой (I), но в которых один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, которые отличаются от атомной массы или массового числа обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора, иода, брома и технеция, например, 2Н, 3Н, С. 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 150, 18Р, 99тТс, 31Р, 8, 1231 и 1251. Те соединения общей формулы (I), описанные выше, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения.
В том случае, когда соединения общей формулы (I) обладают геометрической изомерией, настоящее изобретение относится ко всем таким геометрическим изомерам.
Термин оксид азота или Ν-оксид относится к продукту окисления по меньшей мере одного из двух атомов азота в соединении общей формулы (I) (например, моно- или диоксид). Монооксиды азота могут существовать в виде одного позиционного изомера или в виде смеси 2° позиционных изомеров (например, смеси Χ-Ν-оксида и 4-№оксида пиперазина или смеси Χ-Ν-оксида и 4-№оксида пиперазинов).
Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения общей формулы (I) могут быть получены из указанных выше основных соединений по настоящему изобретению, которые представляют собой соединения, образующие нетоксичные кислотно-аддитивные соли, и включают соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, пальмоат и оксалат. Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, приведены с целью иллюстрации, но не для ограничения изобретения указанным выше перечнем.
Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединения общей формулы (I) могут быть получены из указанных выше кислых соединений по настоящему изобретению, которые образуют нетоксичные основно-аддитивные соли, и включают соли, содержащие фармацевтически приемлемые катионы, такие как литий, натрий, калий, кальций и магний, а также соли органических оснований, таких как лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин, холин, трометамин и т.п.; соли аммония или замещенного аммония.
Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, приведены с целью иллюстрации, но не для ограничения изобретения указанным выше перечнем.
Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединения общей формулы (I) могут быть получены путем превращения производных, которые содержат третичные аминогруппы, в соответствующие четвертичные аммониевые соли по методам, описанным в литературе, при использовании кватернизирующих средств. Возможные кватернизирующие средства представляют собой, например, алкилгалогениды, такие как метилиодид, этилиодид и н-пропилхлорид, включая арилалкилгалогениды, такие как бензилхлорид или 2-фенилэтилбромид.
В дополнение к фармацевтически приемлемым солям, в объем настоящего изобретения включены также другие соли. Они могут служить в качестве промежуточных соединений при очистке соединений, при получении других солей или в методах идентификации и характеристики соединений или промежуточных соединений.
Фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I) могут существовать в виде сольватов, таких как сольваты, образуемые с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и т.п. Могут быть также получены смеси таких сольватов. Источником образования такого сольвата может служить растворитель кристаллизации, который может представлять собой как исходный растворитель способа получения или процесса кристаллизации, так и дополнительный компонент, добавляемый к такому растворителю. Такие сольваты включены в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые пролекарства соединений общей формулы (I). Пролекарство представляет собой лекарство, которое было химически модифицировано, так что может стать биологически неактивным в сайте своего действия, но которое может быть далее подвергнуто разложению или модификации в ходе одного или более ферментативных или других процессов, протекающих ίη νίνο, в исходную форму. Указанное пролекарство должно иметь иной фармакокинетический профиль, чем исходное соединение, что облегчает его всасывание через эпителий слизистой мембраны, оно должно легче образовывать соль или обладать лучшей растворимостью и/или улучшенной системной стабильностью (например, повышенным периодом полувыведения из плазмы). В конкретном случае такие химические модификации включают следующие соединения:
1. сложноэфирные или амидные производные, которые могут расщепляться эстеразами или липазами;
- 9 009193
2. пептиды, которые могут распознаваться специфическими или неспецифическими протеазами; или
3. производные, которые могут накапливаться в сайте своего действия за счет селективного прохождения через мембрану пролекарственной формы или модифицированной пролекарственной формы; или
4. любая комбинация производных 1-3 из числа указанных выше.
Традиционные методы отбора и получения подходящих пролекарственных производных описана, например, Н. Вцпйдагй, Эс5щп οί ргойшдк, (1985).
Другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I), их производных, их аналогов, производных таких аналогов, их стереоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов в качестве активного ингредиента, вместе с фармацевтически применяемыми носителями, дополнительными компонентами и т.п.
Эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соли используют для получения лекарственных средств по настоящему изобретению вместе с традиционными фармацевтическими дополнительными компонентами, носителями и добавками.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим указанные соединения, и к применению таких соединений и композиций в медицине.
Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны при лечении и/или профилактике состояний, при которых желательна модуляция активности 5-НТ.
Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны при лечении и/или профилактике состояний, при которых желательна модуляция активности мелатонина.
Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны при лечении и/или профилактике состояний, при которых модуляция активности 5-НТ и мелатонина дает желаемый эффект.
Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I), описанной выше, при производстве лекарственных средств, которые могут применяться при лечении и/или профилактике некоторых заболеваний ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные расстройства, обсессивнокомпульсивные расстройства, мигрень, головная боль, нарушение познавательной способности, такие как болезнь Альцгеймера и возрастное снижение познавательной способности, ΑΌΗΌ (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, абстинентный синдром, такой как в случае приема кокаина, этанола, никотина и бензодиазепинов, приступы паники, хронобиологические аномалии, расстройства циркадного ритма, анксиолитическое расстройство, остеопороз, ишемический удар, риск развития синдрома внезапной смерти у младенцев, имеющих низкий эндогенный уровень мелатонина, проблемы репродуктивной сферы, глаукома, расстройства сна (включая нарушения циркадного ритма), а также расстройства, связанные с травмой спинного мозга и/или повреждением головы, таких как гидроцефалия. Ожидается, что соединения по настоящему изобретению могут быть применены при лечении умеренного ухудшения познавательной способности, других нейродегенеративных расстройств типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма и хореи Хантингтона.
Ожидается, что соединения по настоящему изобретению могут применяться при лечении некоторых расстройств ЖКТ (желудочно-кишечного тракта), таких как ГВ8 (синдром раздраженного кишечника), или рвоты, вызванной химиотерапией.
Ожидается также, что соединения по настоящему изобретению могут применяться при модуляции пищевого поведения, а также указанные соединения могут использоваться для снижения уровня заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.
Настоящее изобретение относится к способу лечения человека или животного, страдающих от некоторых заболеваний ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные расстройства, обсессивнокомпульсивные расстройства, мигрень, головная боль, нарушение познавательной способности, такие как болезнь Альцгеймера и возрастное снижение познавательной способности, ΑΌΗΌ (гиперактивное расстройство, связанное с дефицитом внимания), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, абстинентный синдром, такой как в случае приема кокаина, этанола, никотина и бензодиазепинов, приступы паники, хронобиологические аномалии, расстройства циркадного ритма, анксиолитическое расстройство, остеопороз, ишемический удар, с целью снижения риска развития синдрома внезапной смерти у младенцев, имеющих низкий эндогенный уровень мелатонина, при лечении репродуктивной сферы, глаукомы, расстройств сна (включая нарушения циркадного ритма), а также расстройств, связанных с травмой спинного мозга и/или повреждением головы, таких как гидроцефалия. Ожидается, что соединения по настоящему изобретению могут использоваться при лечении умеренного ухудшения познавательной способности, нейродегенеративных расстройств типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма и хореи Хантингтона.
Настоящее изобретение также относится к способу модуляции функции рецептора 5-НТ и/или мелатонина, желаемой в некоторых случаях.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в комбинации с другими фармацевтическими средствами, такими как ингибиторы аро-В/МТР, агонисты МСВ-4, агонисты ССК-А, ингибиторы
- 10 009193 повторного поглощения моноаминов, симпатомиметические средства, агонисты адренергического рецептора, агонисты допамина, аналоги рецептора меланоцитостимулирующего гормона, антагонисты каннабиноидного рецептора 1, антагонисты меланинконцентрирующего гормона, лептины, аналоги лептинов, агонисты рецепторов лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липазы, агонисты бомбезина, антагонисты нейропептида-Υ, тиромиметические средства, дегидроэпиандростерон или его аналоги, агонисты или антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты рецептора орексина, антагонисты урокортин-связывающего белка, агонисты рецептора глюкагон-подобного пептида-1, цилиарные нейротропные факторы, АОКР (агути-родственные белки человека), антагонисты рецептора грелина, антагонисты или обратные агонисты рецептора гистамина 3, агонисты рецептора нейромедина и и т.п., в терапевтически эффективном количестве, в виде подходящей фармацевтической композиции, для достижения желаемого эффекта у млекопитающих, в том числе у людей.
Фраза фармацевтически приемлемый означает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, входящими в состав композиции, и/или применительно к млекопитающему, подвергаемому лечению.
Термины лечение или терапия охватывают все значения, такие как их превентивный, профилактический и паллиативный вариант.
Термин соединения по настоящему изобретению (если особо не указано иное) относится к соединениям формулы (I), их оксидам азота, пролекарствам соединений или их оксидов азота, фармацевтически приемлемым солям соединений, оксидов азота и/или пролекарств и гидратов или сольватов соединений, их оксидов азота, солей и/или пролекарств, а также ко всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомерам и меченым изотопами соединениям.
Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, описываемым общей формулой (II), (VI), (VII) и (IX), их стереоизомерам, их радиоактивным изотопам, их геометрическим формам, их Ν-оксиду, их солям, их сольватам и любой приемлемой комбинации указанных выше веществ, используемым при получении соединений общей формулы (I), и к способу получения таких промежуточных соединений.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их стереоизомерам, их радиоактивным изотопам, их геометрическим формам, их Ν-оксидам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, их полезным биологически активным метаболитам и любой приемлемой комбинации указанных выше веществ.
где К!, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, Кп и К12 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, галоген, пергалогеналкил, гидрокси, тио, амино, нитро, циано, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С12)алкила, (С2-С12)алкенила, (С2-С12)алкинила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкенила, бициклоалкила, бициклоалкенила, (С1-С12)алкокси, цикло(С3-С7)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацила, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила, моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкоксиалкиларилалкила, аралкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, алкоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновой кислоты и ее производных, сульфоновых кислот и их производных, фосфорной кислоты и ее производных; или смежные группы типа К1 и К2, или К2 и К3, или К3 и Кд, или К5 и К6, или Кб и К7, или К7 и К8, или К8 и К9, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, Ν, 8 и сочетаний двойной связи и гетероатомов; или Кп и К12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать трех-шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, Ν, 8 и
- 11 009193 сочетаний двойной связи и гетероатомов.
К1о означает водород, галоген, пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С3)алкила и арила.
К13 и К14, каждый означает водород, алкил, арил, аралкил или вместе с атомом азота образуют циклическое трех-семичленное кольцо, где К11 и К13 необязательно могут вместе составлять часть циклической структуры в сочетании с входящими в нее атомами азота и углерода; гетероцикл может также содержать одну, две или три двойных связей; он также может необязательно содержать от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, содержащей кислород, азот и серу, и включает кольцо, конденсированное с любым карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным.
п равно целому числу от 1 до 8, предпочтительно 1-4, где углеродные цепи, к которым относится параметр п, могут быть линейными или разветвленными.
т равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно т равно 1 или 2; при условии, что когда т=2 и каждый из К5, К6, К7, К8 и К9 означают водород, то все К1, К2, К3, К4 и К10 вместе не могут быть водородами.
Подходящие группы, обозначаемые К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11 и К12 в соответствующем варианте могут быть выбраны из атома галогена, такого как фтор, хлор, бром или иод; пергалогеналкила, в частности, пергалоген(С1-С6)алкила, такого как фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, фторэтил, дифторэтил и т.п., замещенной или незамещенной (С1-С12)алкильной группы, в особенности линейной или разветвленной (С1-С8)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, октил и т.п.; цикло(С3-С7)алкильной группы, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, где циклоалкильная группа может быть замещена; цикло(С3-С7)алкенильной группы, такой как циклопентенил, циклогексенил, циклогептинил, циклогептадиенил, циклогептатриенил и т.п., где циклоалкенильная группа может быть замещена; (С1-С12)алкокси, в особенности (С1-С6)алкоксигруппы, такой как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси и т. п., которая может быть замещена; цикло(С3-С7)алкоксигруппы, такой как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.п., где циклоалкоксигруппа может быть замещена; арильной группы, такой как фенил или нафтил, где арильная группа может быть замещена; аралкильной группы, такой как бензил, фенетил, С6Н5СН2СН2СН2, нафтилметил и т.п., где аралкильная группа может быть замещена, и замещенный аралкил представляет собой группу, такую как СН3С6Н4СН2, На1-С6Н4СН2, СН3ОС6Н4СН2, СН3ОС6Н4СН2СН2 и т.п.; аралкоксигруппы, такой как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и т.п., где аралкоксигруппа может быть замещена; гетероциклильных групп, таких как азиридинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и т.п., где гетероциклильная группа может быть замещена; гетероарильной группы, такой как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофуранил и т.п., где гетероарильная группа может быть замещена; гетероцикло(С1-С6)алкила, такого как пирролидиналкил, пиперидиналкил, морфолиналкил, тиоморфолиналкил, оксазолиналкил и т.п., где гетероцикло(С1-С6)алкильная группа может быть замещена; гетероаралкильной группы, такой как фуранилметил, пиридинилметил, оксазолилметил, оксазолилэтил и т.п., где гетероаралкильная группа может быть замещена; гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклоалкокси, где гетероарильная, гетероаралкильная, гетероциклоалкильная и гетероциклилалкильная группы определены выше и могут быть замещены; ацильных групп, таких как ацетил, пропионил или бензолил, где ацильная группа может быть замещена; ацилоксигруппы, такой как СН3СОО, СН3СН2СОО, С6Н5СОО и т.п., которая может быть необязательно замещена; ациламиногруппы, такой как ί.Ή3ί.ΌΝΗ. СН3СН2СОМН, С3С7СОЯН, С6Н5СОПН, которая может быть замещена; (С1-С6) моноалкиламиногруппы, такой как СН^Н, С2Н5NН, ^^N4, С6Н13NН и т.п., которая может быть замещена; (С1-С6)диалкиламиногруппы, такой как ^СН3)2, СН3(С2Н5^ и т.п., которая может быть замещена; ариламиногруппы, такой как ^^ΝΉ, СН3(С6Н5)№ Ο^^^ΝΉ, ΝΉ-Οβ^-Εαΐ и т.п., которая может быть замещена; арилалкиламиногруппы, такой как С6Н5СН2Ж, С6Н5СН2СН2NΉ, С6Н5СН^СН3 и т.п., которая может быть замещена; гидрокси(С1-С6)алкила, который может быть замещен; амино(С1С6)алкила, который может быть замещен; моно(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкильной, ди(С1С6)алкиламино(С1-С6)алкильной групп, которые могут быть замещены, алкоксиалкильной группы, такой как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и т.п., которая может быть замещена; арилоксиалкильной группы, такой как С6Н5ОСН2, С6Н5ОСН2СН2, нафтилоксиметил и т.п., которая может быть замещена; аралкоксиалкильной группы, такой как С6Н5СН2ОСН2, С6Н5СН2ОСН2СН2 и т.п., которая может быть замещена; (С1-С6)алкилтио, тио(С1-С6)алкила, которые могут быть замещены, алкоксикарбониламиногруппы, такой как С2Н5ОСОЕН, СН3ОСОЕ1Н и т.п., которая может быть замещена; арилоксикарбониламиногруппы, такой как СН.ОСОМ I, С(Н5ОСО^Н3, СвНзОССМСН, С.11С1 ЬОС'ОМ I, С6Н4(ОСН3)ОСО^Н3 и т.п., которая может быть замещена; аралкоксикарбониламиногруппы, такой как С(5Н5СН2ОСОМН, С(5Н5СН2СН2ОСОМН, С(5Н5СН2ОСО№СН3), С^С^ОСО^СЩ), СНСНСНОСОМН, СНОСНСНОСОБН и т.п., которая может быть замещена; аминокарбониламиногруппы; (С1-С6)алкиламинокарбониламиногруппы, ди(С1С6)алкиламинокарбониламиногруппы; (С1-С6)алкиламидиногруппы, (С1-С6)алкилгуанидиногруппы,
- 12 009193 ди(С1-Сб)алкилгуанидиногруппы, гидразино и гидроксиламиногрупп; карбоновой кислоты или ее производных, таких как амиды, типа 0ΌΝΗ;. алкиламинокарбонил типа СН3ИНСО, (СН3)2МСО, С2Н5ИНСО, (С2Н5)2МСО, ариламинокарбонил типа РЖНС’О. нафтилNНСО и т.п., аралкиламинокарбонил. такой как ΡΕΟ^Ν^Ο, РйСН2СНННСО и т.п., гетероариламинокарбонильные и гетероаралкиламинокарбонильные группы, где гетероарильные группы определены выше, гетероциклиламинокарбонил, где гетероциклильная группа определена выше, производных карбоновой кислоты, таких как сложные эфиры, где сложноэфирные группы представляют собой алкоксикарбонильные группы, такие как незамещенный или замещенный феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п.; аралкоксикарбонильной группы, такой как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и т. п., гетероарилоксикарбонила, гетероаралкоксикарбонила, где гетероарильная группа определена выше, гетероциклоксикарбонила, где гетероцикл определен выше и указанные производные карбоновой кислоты могут быть замещены; сульфоновой кислоты или ее производных, таких как ЗО^Н^ 8Ο2NНСН3, 8ОН(СН3)2, 8Ο2NНСР3, 8Ο2NНСΟ(С1-С6)алкил, 8Ο2NНСΟарил, где арильная группа определена выше и где указанные производные сульфоновой кислоты могут быть замещены; фосфорной кислоты и ее производных, таких как Р(О)(ОН)2, Р(О)(ОС1-С6-алкил)2, Р(О)(О-арил)2 и т.п.
Подходящие циклические структуры, образованные двумя смежными группами, такими как К1 и К2, или К2 и К3, или К3 и К4, или К5 и К6, или К6 и К7, или К- и К8, или К8 и К9, или К11 и К12, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, содержат в цикле 5-6 атомов, и указанные циклы могут необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, и необязательно могут содержать одну или более двойных связей и необязательно могут содержать сочетания двойной связи и гетероатомов, как указано выше. Циклические структуры могут быть необязательно замещены фенилом, нафтилом, пиридилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, имидазолилом, пиримидинилом, пиразинилом и т.п. Подходящие заместители в циклической структуре, образованной К1 и К2, или К2 и К3, или К3 и К4, или К5 и К6, или К6 и К7, или К- и К8, или К8 и К9, или К11 и К12, вместе со смежными атомами углерода, к которым они присоединены, включают оксогруппу, гидроксигруппу, атом галогена, такой как хлор, бром и иод; нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, формильную, (С1-С3)алкильную, (С1-С3)алкокси, тиоалкильную, алкилтио, фенильную или бензильную группы.
Ив и К14, каждый предпочтительно означает водород, замещенный или незамещенный, линейный или нелинейный (С1-С12)алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, пентил, гексил, октил и т. п.; арильную группу, такую как фенил или нафтил, где арильная группа может быть замещена; цикло(С3-С7)алкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, где циклоалкильная группа может быть замещена; аралкильную группу, которая может быть замещена, и замещенный аралкил представляет собой группу, такую как СН3С6Н4СН2, На1С6Н4СН2, СН3ОС6Н4СН2, СН3ОС6Н4СН2СН2 и т.п.; (С3-С7)циклогетероалкил с гетероатомами типа кислорода, азота и серы, и необязательно содержит одну или две двойных или тройных связи.
Подходящие гетероциклические кольца, образованные К11 или К13, могут быть выбраны из пирролила, имидазолила, пиримидинила, пиразинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, оксазолинила, диазолинила и т. п., где гетероциклильная группа может быть замещена; гетероарильной группы, такой как пиридил, пирролил, оксазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил и т. п., где гетероарильная группа может быть замещена; гетероцикло(С1-С6)алкила, такого как пирролидиналкил, пиперидиналкил, морфолиналкил, тиоморфолиналкил, оксазолиналкил и т.п., где гетероцикло(С1-С6)алкильная группа может быть замещена; гетероаралкильной группы, такой как фуранметил пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и т.п., где гетероаралкильная группа может быть замещена; гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклоалкокси, где гетероарильный, гетероаралкильный, гетероциклоалкильный и гетероциклилалкильный фрагменты определены выше и могут быть дополнительно замещены.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с помощью способов синтеза, которые включают методики, аналогичные известным в данной области химии, особенно в свете приведенного описания. Исходные вещества в основном доступны из коммерческих источников, таких как А1бпс11 СйетюаЦ (Мйгаикее, VI), или могут быть легко получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области (например, могут быть получены по методам, в основном описанным Ьои18 Р. Р1е§ег апб Магу Иекег, в Кеадепй Гог Огдашс ЗуШйекщ, ν. 1-19, νί^, Νονν Уогк (1967-1999 еб.) или ВеЙ81е1П8 НапбЬисй бег огдапщсйеп Сйет1е, 4, Аий. еб. 8ргтдег-Уег1ад, Вег1ш, включая приложения (также доступным из базы данных Веййет, функционирующей в масштабе реального времени (онлайн)).
Приведенные ниже с иллюстративной целью схемы реакции показывают возможные способы синтеза соединений по настоящему изобретения, а также их ключевых промежуточных соединений. Более подробное описание каждой отдельной стадии реакции приведено в разделе Примеры. Специалистам в данной области будет очевидно, что могут быть использованы также другие пути синтеза для получения соединений по настоящему изобретению. Несмотря на то, что на схемах показаны и ниже обсуждаются конкретные исходные вещества и реагенты, они могут быть свободно заменены другими исходными веществами и реагентами, что определяет разнообразие производных и/или условий реакции. Кроме того,
- 13 009193 многие из соединений, полученных описанными ниже способами, могут быть далее модифицированы в свете приведенного описания с использованием методов традиционной химии, известных специалистам в данной области.
Например, сульфидная связь (то есть для случая т=0) может быть легко окислена в соответствующую сульфинильную или сульфонильную группу (где т=1 или т=2) с использованием обычных методов окисления (например, путем окисления м-хлорпербензойной кислотой). Походящими значениями Ьд являются, например, галоген, например атом хлора, брома и иода, или арил- или алкилсульфонилоксигруппы, например, метансульфонилокси- или толуол-4-сульфонилоксигруппа, или трифторацетат.
При получении соединений по настоящему изобретению может быть необходима защита некоторых функциональных групп (например, первичного или вторичного амина) в промежуточных продуктах. Потребность в такой защите варьирует в зависимости от природы такой функциональной группы и условий способа получения. Подходящие защитные группы для амина (ΝΗ-Рд) включают трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (ΟΒζ) и флуоренилметиленоксикарбонил (Гтое). Потребность в такой защите легко может быть определена специалистом в данной области. С целью общего описания защитных групп и их применения см. Т.^. Огеепе, Рго1есйуе Огоирз ίπ Огдашс 8уп1йе818, ,1о11п АПеу & 8оп8, Ν^ν Уогк, 1991. Защитные группы могут быть удалены на соответствующей последующей удобной стадии с использованием методов, известных в данной области.
Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений общей формулы (I), определенной выше, их стереоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, и к новым промежуточным соединениям, участвующим в таких способах, которые описаны ниже. Имеется несколько методов, описанных в литературе, включая описание патента ОВ 1306230, патент США 3509163. Данные методы и приведенная в них цитированная литература включены в настоящее описание посредством ссылок.
В описании и схемах реакций, которые приведены ниже, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11, К12, К13, К14, т и η определены выше, и кд, К, Ка, Кь и Кс определены в другой части данного описания.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (II), приведенной ниже
Схема I
К (II) где К1, К2, К3, К4 и К10 определены выше применительно к формуле (I), и где К10 также может быть представлен в своей защищенной форме; К означает любую из соответствующих Ν-защитных групп или группу, такую как
где т, К5, К6, К7, К8 и К9 определены выше, с соединением формулы (III) или с его кислотноаддитивной солью
где η, К11, К12, К13 и К14 определены выше применительно к соединению формулы (I), или с его предшественником, и Ьд означает удаляемую группу; и затем, при необходимости, осуществляют:
ί) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), ΐΐ) удаление любой защитной группы или
ш) образование его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
- 14 009193
В том случае, когда К означает подходящую защитную группу, для получения соединений формулы (I) требуется дополнительная стадия, описанная на схеме 2.
Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, таком как ТГФ, толуол, ацетон, этилацетат, ДМФА, ДМСО, ДМЭ, Ν-метилпирролидон, метанол, этанол, пропанол и т.п., и предпочтительно с использованием ацетона или ДМФА. Инертная атмосфера может создаваться при использовании инертных газов, таких как Ν2, Аг или Не. Протекание реакции может быть улучшено в присутствии основания, такого как К2СО3, №ОИ, №2СО3, КаИ и т.п., а также их смесей. Реакционную смесь обычно нагревают при повышенной температуре или при температуре кипения растворителя до завершения реакции. В данной реакции конденсации может использоваться широкий перечень основных агентов. Однако, предпочтительные основные агенты включают амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, Ν-метилморфолин, пиперидин, Ν-метилпиперидин, пиридин и 4-(Ν,Νдиметиламино)пиридин, при этом предпочтительным основным агентом является К2СО3. Обычно время реакции составляет от 30 мин до 72 ч. В конце реакции летучие компоненты удаляют при пониженном давлении. Реакционная смесь может быть необязательно подкислена перед дальнейшей обработкой. Продукт может быть выделен осаждением, далее промыт, высушен и очищен стандартными методами, такими как перекристаллизация, колоночная хроматография и т. п.
Необязательные стадии (1) и (ΐΐ) могут быть осуществлены в соответствии с традиционными методами. Использование указанных методов зависит в каждом случае от конкретной природы заместителей К1, К2, К3, К4, К10, К11, К12, К13 и К14. Ниже приведены примеры, иллюстрирующие соответствующие ре акции.
Схема 2:
Альтернативно, соединения общей формулы (I) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (IV), приведенной ниже
(IV) где п, К1, К2, К3, К4, К11, К12, К13 и К14 определены выше применительно к формуле (I), К10 определен применительно к соединению формулы (IV), с соединением формулы (V)
(V)
где п, К5, К6, К7, К8 и К9 определены выше применительно к формуле (I) и X означает галоген, предпочтительно хлор или бром; и затем при желании или необходимости, проведением дополнительных стадий, описанных выше.
Соединения формулы (IV) и (V) подвергают соответствующему взаимодействию в инертном органическом растворителе, который включает ароматические углеводороды, такие как толуол, о-, м-, пксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и хлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диоксан, анизол и тетрагидрофуран; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон и трет-бутилметилекетон; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, нбутанол, трет-бутанол, а также ДМФА (Ν,Ν-диметилформамид), ДМСО (Ν,Ν-диметилсульфоксид) и воду. Предпочтительный перечень растворителей включает ДМСО, ДМФА, ацетонитрил и ТГФ. Могут быть также использованы смеси указанных растворителей в варьирующих соотношениях. Подходящие основания представляют собой в основном неорганические соединения, такие как гидроксиды щелочно го металла, гидроксиды щелочно-земельного металла, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид кальция; оксиды щелочного металла и оксиды щелочно-земельного металла, такие как оксид лития, оксид натрия, оксид магния и оксид кальция; гидриды щелочного металла и гидриды щелочно-земельного металла, такие как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид каль ция; амиды щелочного металла и амиды щелочно-земельного металла, такие как амид лития, амид натрия, амид калия и амид кальция; карбонаты щелочного металла и карбонаты щелочно-земельного ме
- 15 009193 талла, такие как карбонат лития и карбонат кальция; а также гидрокарбонаты щелочного металла и гидрокарбонаты щелочно-земельного металла, такие как гидрокарбонат натрия; металлорганические соединения, в особенности алкилы щелочного металла, такие как метиллитий, бутиллитий, фениллитий; галогениды алкилмагния, такие как метилмагнийхлорид, и алкоксиды щелочного металла и алкоксиды щелочно-земельного металла, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и диметоксимагний, а также другие органические основания, например триэтиламин, триизопропиламин, Ν-метилпиперидин и пиридин. Особенно предпочтительными являются гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и триэтиламин. В подходящем варианте реакция может быть проведена в присутствии катализатора межфазового переноса, такого как гидросульфат тетра-н-бутиламмония и т.п. Инертная атмосфера может создаваться при использовании инертных газов, таких как Ν2, Аг или Не. Время реакции может варьировать от 1 до 24 ч, предпочтительно от 2 до 6 ч, и затем, при желании, полученное соединение переводят в его собственную соль.
Соединения формулы (IV) могут быть получены в соответствии с имеющимися в литературе данными или по способу, аналогично приведенному на схеме 1, взаимодействием соединений формул (II) и (III), где азот кольца защищают перед проведением реакции.
Схема 3:
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VI)
η (VI) где К.1, К2, К3, К4 и К1о определены применительно к формуле (I), К10 может быть также в своей защищенной форме; Ка определен как водород, галоген (такой как хлор или бром), литиогруппа, триметилсилил, низший алкокси, группа бороновой кислоты или трифторметансульфонатная группа; К определен как соответствующая Ν-защитная группа или как группа, такая как
где т, К5, К6, К7, К8 и К9 определены применительно к формуле (I), с соединением формулы (III) или его кислотно-аддитивной солью
где η, К11, К12, К13 и К14 определены применительно к соединению формулы (I), или с его предшественником, и означает удаляемую группу; или можно использовать кислотно-аддитивную соль соединения формулы (III), и затем, при желании или необходимости, проводят дополнительные стадии, опи санные выше.
Подходящие заместители для представляют собой гидроксигруппу, сульфонилоксигруппу или галоген, определенные выше, и их выбор основывается на природе заместителя при Ка. В том случае, когда К означает ацетил, требуется дополнительная стадия, приведенная на схеме 2, для получения соединений общей формулы (I).
Указанную выше реакцию предпочтительно проводят в растворителе, таком как ТГФ, толуол, этилацетат, ацетон, вода, ДМФА, ДМСО, ДМЭ и т.п., или в их смеси и предпочтительно с использованием ацетона или ДМФА. Инертная атмосфера может создаваться при использовании инертных газов, таких как Ν2, Аг или Не. Реакция может проводиться в присутствии основания, такого как К2СО3, Να^Ο3, ΝαΗ или их смесей. Температура реакции может варьировать в диапазоне от 20 до 150°С, в зависимости от выбранного растворителя, предпочтительно реакцию осуществляют при температуре от 30 до 100°С.
- 16 009193
Длительность реакции может варьировать от 1 до 24 ч, предпочтительно от 2 до 6 ч.
Схема 4:
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VII)
К (VII) где п, К.1, К2, К3, К4 К10, К11 и К12 определены применительно к формуле (I), К10 означает группу К10, определенную применительно к формуле (I), или представляет собой ее защищенную форму; К определен как подходящая Ν-защитная группа или как группа, такая как
где т, К5, К6, К7, К8 и К9 определены применительно к формуле (I), с соединением формулы (VIII)
ΝΡ13Κ14Η (VIII) где К13 и К14 определены применительно к соединению формулы (I), или с его предшественником, или с его кислотно-аддитивной солью; и далее, при желании или необходимости, проводят дополнитель ные стадии, описанные выше.
Соответствующие значения для представляют собой, например галоген или сульфонилоксигруппу, например хлор, бром, иод, метансульфонилокси или толуол-4-сульфонилоксигруппу или триф торацетил.
Схема 5:
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены посредством восстановительного алкилирования соединений формулы (IX)
В (IX) где п, К1, К2, К3, К4 К10, К11 и К12 определены применительно к соединению формулы (I), К10 может также представлять собой ее защищенную форму; К определен как подходящая Ν-защитная группа или как группа, такая как
где т, К5, К6, К7, К8 и К9 определены применительно к соединению формулы (I), с соединением формулы (VIII)
ΝΚ13Κ14Η (VIII) где К13 и К14 определены выше применительно к соединению формулы (I), или с его предшествен- 17 009193 ником, или с его кислотно-аддитивной солью; и далее, при желании или необходимости, проводят дополнительные стадии, описанные выше.
Схема 6:
Альтернативно, соединения формулы (I), в которых К13 означает низший алкильный радикал, такой как С1-6алкил, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, или бензильный радикал, в котором фенильное кольцо замещено и К14 означает водород, могут быть получены взаимодействием другого соединения формулы (X)
К (X) где η, К1, К2, К3, К К10, К11 и К12 определены применительно к соединению формулы (I), К10 означает группу К10, определенную применительно к формуле (I), или может также представлять собой его защищенную форму, и где Кь означает атом водорода или бензильную группу, в которой фенильное кольцо замещено и которая удаляется гидрогенолизом, К определен как подходящая Ν-защитная группа или как группа, такая как
где т, К5, К6, К7, К8 и К9 определены выше применительно к соединению формулы (I), с соединением формулы (XI)
I
К-14 (XI) где К13 и К14 определены выше применительно к соединению формулы (I), или с его предшественником, или с его кислотно-аддитивной солью; и далее, при желании или необходимости, проводят дополнительные стадии, описанные выше.
Аналогично, когда К10, К13 и К14 означают атомы водорода, указанные соединения могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением путем гидрогенолиза соответствующего индольного производного, в котором указанные выше заместители означают одну или более бензильных групп, удаляемых гидрогенолизом.
Кроме того, индольные производные общей формулы (I), в которых К13 означает бензольную или замещенную бензольную группу, удаляемую гидрогенолизом, в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены путем частичного гидрогенолиза соответствующего индольного производного, в котором К14 идентичен описанному выше заместителю К13. Указанный гидрогенолиз проводят в растворителе, таком как этанол, в присутствии соответствующего катализатора, например, палладия на угле. Реакцию проводят в растворителе, таком как метанол или этанол, в присутствии водорода и подходящего катализатора, такого как палладий на угле.
Новые промежуточные соединения общей формулы (II) приведены ниже
- 18 009193 (И)
где К1, К2, К3, Кд, К5, Кб, К7, К8 и К9 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, галоген, пергалогеналкил, гидроксигруппу, тиогруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или раз-
С7)циклоалкенила, бициклоалкила, бициклоалкенила, (С1-С12)алкокси, цикло(С3-С7)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацила, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила, моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкоксиалкиларилалкила, аралкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, алкоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновой кислоты и ее производных, сульфоновых кислот и их производных, фосфорной кислоты и ее производных; или смежные группы типа К1 и К2, или К2 и К3, или К3 и Кд, или К5 и Кб, или Кб и К7, или К7 и К8, или К8 и К9, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пятичленное или шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей, и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, Ν, δ и сочетаний двойной связи и гетероатомов; т равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно т равно 1 или 2; К10 означает водород, галоген, пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С3)алкила и арила; а также их стереоизомеры и их соли.
Многочисленные способы получения соединений формулы (II) описаны в литературе. Некоторые из них приведены в I. Не!егосусйс Сйет1к!гу, 16, 221 (1979), в публикации .1Р патента 57200362 А, в патенте США Νθ. 3860608 и в ΌΕ 111890. Альтернативно, соединения формулы (II) могут быть получены соответствующим образом традиционными способами, используемыми для окисления индол-3карбоксальдегидов, как описано в литературе (Сйет. Рйагт. Ви11, 1985, 33, 1843, где НМРА и тСРВА используют в качестве окислителей).
Новые промежуточные соединения общей формулы (VI) приведены ниже:
(VI) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 и К9 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, галоген, пергалогеналкил, гидроксигруппу, тиогруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или раз-
алкенила, бициклоалкила, бициклоалкенила, (С1-С12)алкокси, цикло(С3-С7)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацила, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила, моноалкила- 19 009193 миноалкила, диалкиламиноалкила, алкоксиалкиларилалкила, аралкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, алкоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновой кислоты и ее производных, сульфоновых кислот и их производных, фосфорной кислоты и ее производных; или смежные группы типа Κι и К2, или К2 и К3, или К3 и Кд, или К5 и 1К,„ или К и К7, или К7 и К8, или К8 и К9, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пятичленное или шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, Ν, 8 и сочетаний двойной связи и гетероатомов; т равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно т равно 1 или 2; К10 означает водород, галоген, пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1С3)алкила и арила;
Ка определен как водород, галоген (такой как хлор или бром), литиогруппа, триметилсилил, низший алкокси, бороновая кислота или трифторметансульфонатные группы; и их стереоизомеры и их соли; при условии, что когда К означает 8О2Рй и все Кь К2, К3, Кд, К5, К6, К7, К8, К9 и К10 заместители означают водород, то Ка никогда не может представлять собой бром, литиогруппу, триметилсилил, группу бороновой кислоты или трифторметансульфонатную группу.
Методика получения соединения формулы (VI) описана в литературе (Не1егосус1е8, νοί. 30, по. 1, 1990).
Новые промежуточные соединения общей формулы (VII) приведены ниже
где К1, К2, К3, Кд, К5, Кб, К7, К8, К9, Кп и К12 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, галоген, пергалогеналкил, гидроксигруппу, тиогруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С12)алкила, (С2-С12)алкенила, (С2-С12)алкинила, (С3-С7)циклоалкила, (С3С7)циклоалкенила, бициклоалкила, бициклоалкенила, (С1-С12)алкокси, цикло(С3-С7)алкокси, арила, ари локси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацила, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила, моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкоксиалкиларилалкила, аралкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, алкоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновой кислоты и ее производных, сульфоновых кислот и их производных, фосфорной кислоты и ее производных; или смежные группы типа К1 и К2, или К2 и К3, или К3 и К4, или К5 и К6, или К6 и К7, или К7 и К8, или К8 и К9, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пятичленное или шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, Ν, 8 и сочетаний двойной связи и гетероатомов; или Кп и К12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать трехшестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, Ν, 8 и сочетаний двойной связи и гетероатомов; К10 означает водород, галоген, пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С3)алкила и арила; п равно целому числу от 1 до 8, предпочтительно 1-4, где углеродные цепи, для которых приводится значение п, могут быть линейными или разветвленными; и т равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно т равно 1 или 2; и бе означает удаляемую группу, определенную выше, а также стереоизомеры и соли таких соединений.
Новые промежуточные соединения общей формулы (IX) приведены ниже:
- 20 009193
где Κι, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7, Κ8, Κ9, Кц и Κί2 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, галоген, пергалогеналкил, гидроксигруппу, тиогруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С12)алкила, (С2-С12)алкенила, (С2-С12)алкинила, (С3-С7)цнклоалкнла, (С3С7)циклоалкенила, бициклоалкила, бициклоалкенила, (С 1-С12)алкокси, цикло(С3-С7)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацила, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила, моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкоксиалкиларилалкила, аралкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, алкоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновой кислоты и ее производных, сульфоновых кислот и их производных, фосфорной кислоты и ее производных; или смежные группы типа Κι и Κ2, или К2 и Κ3, или К3 и Κ4, или К4 и Κ5, или К5 и Κ6, или К6 и Κ7, или К7 и Κ8, или К8 и Κ9, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пятичленное или шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, Ν, 3 и сочетаний двойной связи и гетероатомов; Κ10 означает водород, галоген, пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С3)алкила и арила; п равно целому числу от 1 до 8, предпочтительно 1-4, где углеродные цепи, для которых приводится значение п, могут быть линейными или разветвленными; и т равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно т равно 1 или 2; а также стереоизомеры и соли таких соединений.
Стереоизомеры соединений общей формулы (I) могут быть получены по одному или более способов, приведенных ниже:
1) Один или более реагентов могут использоваться в их оптически активной форме.
н) В процессе восстановления могут применяться оптически чистые катализатор или хиральные лиганды вместе с металлическим катализатором. Металлические катализаторы могут использоваться в процессе восстановления. Металлический катализатор может представлять собой родий, рутений, индий и т.п. Хиральные лиганды могут предпочтительно представлять собой хиральные фосфины (Рппс1р1е§ οί' ЛзуттеЛпс §упШе§1§, ΙΕ. ВайКет Ей., Тейайейгоп §епе§, 14, 311-316).
ϊϊϊ) Смесь стереоизомеров может быть разделена традиционными способами, такими как образование диастереомерных солей с хиральными кислотами или хиральными аминами, или с хиральными аминоспиртами и хиральными аминокислотами. Затем полученная смесь диастереомеров может быть разделена обычными методами, такими как фракционная кристаллизация, хроматография и т.п., за которыми может следовать дополнительная стадия выделения оптически активного продукта путем гидролиза производного (1асцие§ е! а1., Епапйотегз, ^сета!^ апй ^801^10^, ^Пеу 1п1ег§с1епсе, 1981).
ΐν) Смесь стереоизомеров может быть разделена традиционными методами, такими как микробное разделение, разделение диастереомерных солей, образованных с хиральными кислотами или хиральными основаниями.
Хиральные кислоты, которые могут использоваться, включают винную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, аминокислоты и т.п. Хиральные основания, которые могут использоваться, включают хинные алкалоиды, бруцин или соединения с основной аминогруппой, такие как лизин, аргинин и т.п.
Меченые изотопами соединения по настоящему изобретению полезны с точки зрения изучения распределения по тканям лекарственного средства и/или субстрата и определения уровня достижения ткани-мишени. Так, меченые изотопами соединения нашли применение, в частности, в методах 3РЕСТ (однофотонная электронная компьютерная томография) и РЕТ (эмиссионная позитронная томография).
Фармацевтически приемлемые соли, представляющие собой часть настоящего изобретения, могут быть получены путем обработки соединения формулы (I) 1-6 эквивалентами основания, такого как гид
- 21 009193 рид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид кальция, ацетат кальция, хлорид кальция, гидроксид магния, хлорид магния и т.п. Могут использоваться растворители, такие как вода, ацетон, эфир, ТГФ, метанол, этанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, изопропиловый эфир или их смеси. Могут использоваться органические основания, такие как лизин, аргинин, метилбензиламин, этаноламин, диэтаноламин, трометамин, холин, гуанидин и их производные. В приемлемых вариантах кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем обработки кислотами, такими как винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, гидроксинафтоновая кислота, метансульфоновая кислота, яблочная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, пальмитиновая кислота, щавелевая кислота, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и т.п., в растворителях, таких как вода, спирты, эфиры, этилацетат, диоксан, ДМФА или низший алкилкетон, такой как ацетон, или их смеси.
Различные полиморфы могут быть получены путем кристаллизации соединений общей формулы (I) в различных условиях, таких как используемые для перекристаллизации различные растворители или смеси растворителей, в варьирующих пропорциях, с использованием различных методов кристаллизации, таких как медленное охлаждение, быстрое охлаждение или очень быстрое охлаждение или постепенное охлаждение в процессе кристаллизации. Также может быть использовано нагревание соединения, расплавление соединения и отверждение путем постепенного или быстрого охлаждения, нагревания или расплавления в вакууме или в инертной атмосфере и охлаждение в вакууме или в инертной атмосфере. Один или несколько методов, таких как дифференциальная сканирующая калориметрия, порошковая дифракция рентгеновских лучей, ИК-спектроскопия, ЯМР-спектроскопия твердой пробы и термомикроскопия могут использоваться для идентификации полученных полиморфов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены традиционным способом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых носителей. Так, активные соединения по настоящему изобретению могут быть введены в композицию для перорального, буккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) введения или ректального введения или имеющей форму, подходящую для введения ингаляцией или инсуффляцией.
Термин терапевтически эффективное количество определен как количество соединения по настоящему изобретению, которое (1) позволяет лечить или предупредить развитие конкретного заболевания, состояния или расстройства, (и) ослабляет, уменьшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (ш) предупреждает или задерживает начало развития одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства из числа приведенных в настоящем изобретении.
Доза активных соединений может варьировать в зависимости от ряда факторов, таких как способ введения, возраст и вес пациента, природа и тяжесть заболевания, подлежащего лечению, и других аналогичных факторов. В этой связи, любая ссылка на фармакологически эффективное количество соединений общей формулы (I) дается с учетом указанных факторов. Доза активных соединений по настоящему изобретению, предлагаемая для перорального, парентерального, назального или буккального введения среднестатистическому взрослому человеку для лечения вышеуказанных состояний, составляет от 0,1 до 200 мг активного ингредиента на единичную дозу и указанная доза может вводиться, например, 1-4 раза в день.
Для целей перорального введения фармацевтические композиции могут иметь форму, например, таблеток или капсул, полученных традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как связующие вещества (например, предварительно желированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); лубриканты (например, стеарат магния, тальк или силикагель); дезинтегранты (например, картофельный крахмал или натрий-крахмал-гликолят); а также смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). На таблетку может быть нанесено покрытие с использованием известных в данной области методов. Жидкие препараты для перорального введения могут, например, иметь форму растворов, сиропов или суспензий, они также могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим приемлемым носителем непосредственно перед употреблением. Такие жидкие препараты могут быть получены традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как средства, способствующие суспендированию (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь); неводные носители (например, миндальное масло, сложные эфиры жирных кислот или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Для целей буккального введения композиция может иметь форму таблеток или пастилок, изготовленных традиционным способом.
Активные соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде, пригодном для па
- 22 009193 рентерального введения инъекцией, включая использование традиционных методов катетеризации и инфузии. Композиции для инъекция могут быть представлены в единичной дозированной форме, например, они могут иметь вид ампул или контейнеров с многократными дозами с добавленным в них консервантом. Композиции могут быть представлены в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать средства, способствующие созданию композиции, такие как средства, способствующие суспендированию, стабилизаторы и/или средства, способствующие диспергированию. Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен в порошковой форме, пригодной для последующего восстановления соответствующим носителем, например, стерильной апирогенной водой, непосредственно перед употреблением.
Активные соединения по настоящему изобретению могут быть также получены в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживаемые клизмы, содержащие традиционные для суппозиториев основания, такие как какао-масло или другие глицериды.
Для целей интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединений по настоящему изобретению могут удобно доставляться в виде аэрозольного спрея из контейнера, находящегося под давлением, или пульверизатора, или из капсул с использованием ингалятора или инсуффлятора. В случае использования аэрозоля под давлением используют соответствующий газ-вытеснитель, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, и единица дозируемого количества может задаваться путем нажатия на клапан, контролирующий доставку отмеренного количества. Лекарственное средство, вводимое в контейнер под давлением или пульверизатор, может содержать раствор или суспензию активного соединения, тогда как в случае использования капсульной формы оно должно быть предпочтительно в виде порошка. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, с использованием желатина), пригодные для использования в ингаляторе или инсуффляторе, могут быть получены с использованием порошковой смеси соединения по настоящему изобретению и соответствующей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Аэрозольные композиции для лечения вышеуказанных состояний (например, мигрени) у среднестатистического взрослого человека предпочтительно изготавливаются таким образом, чтобы отмеряемая доза или впрыск аэрозоля содержал от 200 мкг до 1000 мкг соединения по настоящему изобретению. Общая дневная доза аэрозольного компонента составляет от 100 мкг до 10 мг. Введение может осуществляться несколько раз в день, например 2, 3, 4 или 8 раз, при этом каждый раз может вводиться 1, 2 или 3 дозы.
Аффинность соединения по настоящему изобретению относительно различных рецепторов серотонина оценивают с использованием стандартных тестов на связывание радиолиганда, которые описаны в настоящем изобретении.
Тест на связывание радиолиганда для различных подтипов 5-НТ рецептора
ί) Тест на 5-НТ1А
Материалы и методы:
Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках НЕК-293.
Радиолиганд: [3Н]-8-ОН-ЭРАТ (221 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [0,5 нМ]
Эталонное соединение: 8-ОН-ИРАТ
Положительный контроль: 8-ОН-ЭРАТ
Условия инкубации:
Реакцию проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), содержащем 10 мМ Мд8О4, 0,5 мМ ЕЭТА и 0,1% аскорбиновой кислоты, при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-НТ1А.
Цитированная литература:
Ноуег Ό., Епде1 О., с1 а1., Мо1еси1аг Рйаттасо1о§у о£ 5НТ, апб 5-НТ2 Кесодпйюп 8йе§ ίη На! апб Рщ Вташ МетЬгапек; КабюНдапб Втбшд §1иб1е8 χνίΐΐι [3Н]-5НТ, [3Н]-8-ОН-ОРАТ, [1251]-1обосуапоршбо1о1, [3Н]-Ме8и1егдте апб [3Н]-Ке1ап8егт. Еиг. 1гп1. Рйагтасо1. 118: 13-23 (1985) с соответствующими модификациями.
8сйоеГГ1ег Р. апб Ноуег Ό. Ною 8е1есбуе Ц ОК. 43175? 1п1етасбоп8 \νί11ι Рипсбопа1 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5НТ1С апб 5-НТ1П КесерЮге. Маипуп-8сйт1ебеЬегд'8 Атсй. Рйаттас. 340: 135-138 (1989) с соответствующими модификациями.
ίί) Тест на 5-НТ,В
Материалы и методы:
Источник рецептора: мембраны полосатого тела крысы
Радиолиганд: [1251]-иодцианопиндолол (2200 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [0,15 нМ]
Неспецифическая детерминанта: серотонин-[10 мкМ]
Эталонное соединение: серотонин
- 23 009193
Положительный контроль: серотонин
Условия инкубации:
Реакцию проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), содержащем 60 мкМ (-) изопротеренола при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-НТ1В.
Цитированная литература:
Ноуег Ό., Епде1 6., е! а1., Мо1еси1аг Рйагтасо1оду оГ 5-НТ1 апб 5-НТ2 КесодпШоп 8йе§ т Ка! апб Р1д Вгаш МетЬгапек; КабюНдапб Втбшд 81иб1е5 \νί11ι [3Н]-5НТ, [3Н]-8-ОН-ОРАТ, [^ЦЧойосуапоршбоЫ, [3Н]-Ме8и1егдте апб |3’Н|-1<е1ап5епп. Еиг. 1т1. Р1агтасо1. 118: 13-23 (1985) с соответствующими модификациями.
8с1юеГПег Р. апб Ноуег Ό. Ноте 8е1есНуе Ц 6К 43175? [ШегасРощ тейй Рипс1юпа1 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5НТ1С апб 5-НТ1 Кесер1ог8. №шпуп-8с11т1ебеЬегд'5 Агсй. РНагтас. 340: 135-138 (1989) с соответствующими модификациями.
ϊϊΐ) Тест на 5-НТ1О
Материалы и методы:
Источник рецептора: кора головного мозга человека
Радиолиганд: [3Н]-5-карбоксамидотриптамин (20-70 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [2,0 нМ]
Неспецифическая детерминанта: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ)-[1,0 мкМ]
Эталонное соединение: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ)
Положительный контроль: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ)
Условия инкубации:
Реакцию проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,7), содержащем 4 мМ СаС12, 100 нМ 8-ОН-ЭРАТ, 100 нМ мезулергина, 10 мкМ паргилина и 0,1% аскорбиновой кислоты, при 25°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания клонированного 5-НТ1В.
Цитированная литература:
ШаеЬег С, 8сйоеГйег, Ра1асю§ !М. апб Ноуег Ό. Мо1еси1аг РНагтасо1оду оГ 5-НТ1В КесодпШоп 8йе§: КабюНдапб Втбшд 8шШе5 ш Нитап, Р1д, апб Са1Г Вгат МетЬгапек. №ипуп-8с11т1ебеЬегд'5 Агсй. Р1агтасо1. 337: 585-601 (1988) с соответствующими модификациями.
ΐν) Тест на 5-НТ2А
Материалы и методы:
Источник рецептора: кора головного мозга человека
Радиолиганд: [3Н]-кетансерин (60-90 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [2,0 нМ]
Неспецифическая детерминанта: кетансерин [3,0 мкМ]
Эталонное соединение: кетансерин
Положительный контроль: кетансерин
Условия инкубации:
Реакцию проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,5) при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме на стекловолокнистых фильтрах. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания клонированного 5-НТ2А.
Цитированная литература:
Ьеукеп 1.Е., Метедеега С.1, Vаи М.1е1еп !М. апб Ьабигоп Р.М. [^КеТаще!™: А 8е1ес1пге ТгШа1еб Ыдапб Гог 8его1опт2 Кесер!ог Втбтд 8йе§. Мо1. РНагтасо1. 21: 301-314 (1982) с соответствующими модификациями.
Магйп 6.К. апб Нитрйгеу, Р.Р.А. С1а5!лПса1юп Κеν^ете: Кесер1ога Гог 5-НТ: СиггеШ Рег^реШпе оп СЦ^Шсайоп апб №тепс1аШге. №игорйагтасо1. 33(3/4): 261-273 (1994).
ν) Тест на 5-НТ2С
Материалы и методы:
Источник рецептора: мембраны хориоидального сплетения свиньи
Радиолиганд: [3Н]-мезулергин (50-60 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [1,0 нМ]
Неспецифическая детерминанта: серотонин [100 мкМ]
- 24 009193
Эталонное соединение: миансерин
Положительный контроль: миансерин
Условия инкубации:
Реакцию проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,7), содержащем 4 мМ СаС12 и 0,1% аскорбиновой кислоты, при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное количество с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-НТ2С.
Цитированная литература:
А. Рахо5. Ό. Ноуег аий 1. Ра1асюк. ТНс Втйтд о£ 8сго1оисгдю Ыдаийк !о (Не Рогсте Сйого1й Р1схик: С!1агас1спха1юп о£ а №\ν Туре о£ 8сго1оши ВесодиШои 8йс. Еиг. 1ги1. Рйагтасо1. 106: 539-546 (1985) с соответствующими модификациями.
Ноусг Ό., Еидс1 О., с! а1., Мо1сси1аг РРагтасо1оду о£ 5НТ, аий 5-НТ2 Весодийюи 8йск ίη Ва! аий Р1д Вгат МстЬгаиск: ВайюНдаий Втйтд 81иЙ1ек νίΐΠ [3Н]-5НТ, [3Н]-8-ОН-ОРАТ, [1251]-1ойосуаиортйо1о1, [3Н]-Мс8и1сгдтс аий [3Н]-Кс1аи8спи. Еиг. 1ги1. РРагтасо1. 118: 13-23 (1985) с соответствующими модификациями.
νί) Тест на 5-НТ3
Материалы и методы:
Источник рецептора: клетки Ν1Ε-115
Радиолиганд: [3Н]-СВ 65630 (30-70 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [0,35 нМ]
Неспецифическая детерминанта: МПЬ-72222-[1,0 мкМ]
Эталонное соединение: МЭб-72222
Положительный контроль: МЭб-72222
Условия инкубации:
Реакцию проводят в 20 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4), содержащем 150 мМ №С1, при 25°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-НТ3.
Цитированная литература:
ЬцттН 8.С.В., Кйра1пск С.1. СНагас1сг1/а11ои о£ 5НТ3 Вссср1ог8 ш 1и!ас1 МЕ-115 №игоЬ1а81ота Сс11к. Еиг. 1ги1. РРагтасо1. 189: 223-227 (1990) с соответствующими модификациями.
Ноусг Ό. аий Н.С. 1йси1Шса1юи о£ 8сго1оши 5-НТ3 ВесодиШои 8йс8 ш МстЬгаиск о£ N1Е-115 №игоЬ1а81ота Сс11к Ьу ВайюНдаий Втйтд. Мо1. РЬагтасо1. 33: 303 (1988).
Тусгк М.В. 5-НТ3 Вссср1ог8 аий (Не ТНегарсиОс Ро1си11а1 о£ 5НТ3 Вссср1ог Аи1адош818. ТРегарю. 46: 431-435 (1991).
νίί) Тест на 5-НТ4
Материалы и методы:
Источник рецептора: мембраны полосатого тела морских свинок
Радиолиганд: [3Н]-СВ 113808 (30-70 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [0,2 нМ]
Неспецифическая детерминанта: серотонин (5-НТ)-[30 мкМ]
Эталонное соединение: серотонин (5-НТ)
Положительный контроль: серотонин (5-НТ)
Условия инкубации:
Реакцию проводят в 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4) при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в закууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-ГТ4.
Цитированная литература:
Сгокктаи К11ра1пск С., с! а1. ЭсуЛортсгИ о£ ВайюНдаий Втйтд Аккау £ог 5НТ4 Вссср1ог8 т Отиса Р1д аий Ва! Вгат. Вп1. 1. Рйагтасо1: 109: 618-624 (1993).
νίίί) Тест на 5-НТ5А
Материалы и методы:
Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках НЕК293
Радиолиганд: [3Н]-ЛСД (60-87 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [1,0 нМ]
Неспецифическая детерминанта: мезилат метиотепина-[1,0 мкМ]
Эталонное соединение: мезилат метиотепина
Положительный контроль: мезилат метиотепина
- 25 009193
Условия инкубации:
Реакцию проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), содержащем 10 мМ Мд804 и 0,5 мМ ΕΌΤΑ, при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания клонированного 5-НТ5А.
Цитированная литература:
Исс5 8., с1 а1., ΡΕΒ8 Ьейегк, 355: 242-246 (1994) с соответствующими модификациями.
ίχ) Тест на 5-НТ6
Материалы и методы:
Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках НЕК293 Радиолиганд: [3Н]-Ь8П (60-80 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [1,5 нМ]
Неспецифическая детерминанта: мезилат метиотепина-[0,1 мкМ]
Эталонное соединение: мезилат метиотепина Положительный контроль: мезилат метиотепина Условия инкубации:
Реакцию проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), содержащем 10 мМ МдС12 и 0,5 мМ ΕΌΤΑ, при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого(ых) соединения(ий) с сайтом связывания клонированного серотонина - 5-НТ6.
Цитированная литература:
Мопкта ЕЭЭг., е1 а1., Мо1еси1аг С1ошпд апб ЕхргекЦоп оГ Ыоуе1 8его1ошп РесерЮг \νί11ι Н1дй АГПпйу Гог Тйсусйс Ркусйойорю Эгидк. Мо1. Рйагтасо1. (43): 320-327 (1993).
χ) Тест на 5-НТ7
Материалы и методы:
Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках СНО Радиолиганд: [3Н]-Ь8П (60-80 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [2,5 нМ]
Неспецифическая детерминанта: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ)-[0,1 мкМ]
Эталонное соединение: 5-карбоксамидотриптамин
Положительный контроль: 5-карбоксамидотриптамин
Условия инкубации:
Реакцию проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), содержащем 10 мМ МдС12 и 0,5 мМ ΕΌΤΑ, при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого(ых) соединения(ий) с сайтом связывания клонированного серотонина - 5-НТ7.
Цитированная литература:
Υ. 8йеп, Ε. Мопкта, М. Ме1са1Г, Р. 1оке, т. Натййп, Ό. 81Ыеу, Мо1еси1аг С1отпд апб Εxр^е88^оη оГ 511убгоху1гур1атте7 8его1ошп РесерЮг 8иЫуре. 1. Вю1. Сйет. 268: 18200-18204.
Представленное ниже описание иллюстрирует способ получения различным образом замещенных соединений общей формулы (I) в соответствии с приведенными способами. Данное описание дано с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения.
Коммерческие реактивы используют без дополнительной очистки. Термин «комнатная температура» относится к температуре 25-30°С. Точки плавления приводятся в скорректированном виде.
ИК-спектры получают с использованием КВг и в твердом состоянии. Если особо не оговорено иное, все масс-спектральные анализы проводят с использованием условий Ε8Ι. Спектры 1Н-ЯМР регистрируют при 200 МГц на приборе Вгикег. В качестве растворителя используют дейтерированный хлороформ (99,8% Ό). В качестве внутреннего стандартного эталона используют ТМ8. Значения химических сдвигов выражают в миллионных долях (δ, м.д.). Для описания ЯМР сигналов используют следующие сокращения: с.=синглет, шс.=широкий синглет, д.=дублет, т.=триплет, к.=квартет, кви.=квинтет, г.=гептет, дд.=двойной дублет, дт.=двойной триплет, тт.=триплет триплетов, м.=мультиплет. Значение массы, получаемой методом ЯМР, корректируют с учетом фоновых пиков. Значения удельного вращения измеряют при комнатной температуре с использованием Ό-натрия (589 нм). Приведенные хроматографические данные относятся к колоночной хроматографии, которую осуществляют при использовании силикагеля с размером частиц 60-120 меш и в условиях давления, созданного азотом (флэш-хроматография).
Описание 1: Основная методика получения моноперфталевой кислоты (Ό1)
К смеси, содержащей фталевый ангидрид (2,22 г, 0,015 моль) и диэтиловый эфир (25 мл) добавляют
- 26 009193 раствор перекиси водорода (3,4 г, 0,03 моль, в виде 30% водного раствора) и реакционную смесь перемешивают при 25°С до растворения ангидрида. Реакционную смесь переносят в разделительную воронку, отделяют эфирный слой и водный слой экстрагируют эфиром (3x10 мл). Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и далее используют данный раствор моноперфталевой кислоты.
Описание 2: 1-бензолсульфонил-2-фенил-1Н-индол (Ώ2)
Способ I:
В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную выравнивающей давление воронкой, вносят гидрид натрия (0,6 г в 50% в минеральном масле; 0,0125 моль) и ДМФА (8 мл). Медленно при 0°С добавляют 2-фенил-1Н-индол (0,01 моль) и хорошо перемешивают реакционную смесь. Затем ее нагревают до 25°С и продолжают перемешивание еще в течение одного часа. Далее реакционную смесь охлаждают и медленно в течение 5 мин добавляют из воронки бензолсульфонилхлорид (2,1 г, 0,012 моль в 5 мл) и затем перемешивают при 25°С в течение 3 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) реакционную смесь выливают в холодную воду и продукт экстрагируют этилацетатом (2x25 мл).
Объединенные органические экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и продукт выделяют перегонкой при пониженном давлении. Обычно продукт представляет собой маслянистое соединение, которое в данном виде используют на следующей стадии.
Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в качестве подвижной фазы 30% метанола в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа.
Способ II:
Вместо гидрида натрия (0,6 г 50% суспензии в минеральном масле; 0,0125 моль) используют либо гидроксид натрия (0,03 моль), либо гидроксид калия (0,03 моль) и аналогичные методики.
Различные замещенные индолы обрабатывают замещенным фенилсульфонилхлоридом, как описано выше. Данные соединения идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Ниже приведен частичный перечень таких соединений:
Перечень 1
Описание Масс-ион (М+Н) +
1-бензолсулфонил-2-фенил-1Н-индол334
1-бензолсулфонил-2-фенил-5-метокси-1Н-индол364
Ω4 1-бензолсулфонил-2-фенил-5-метил-1Н-индол348 ϋ5 1-бензолсулфонил-5-бром-2-фенил-1Н-индол 412/414 ϋβ 1-бензолсулфонил-5-хлор-2-фенил-1Н-индол 368/370
1-бензолсулфонил-5-фтор-2-фенил-1Н-индол352
Э8 1-(2'-бромбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол 412/414
- 27 009193
Ω9 1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-фтор-2-фенил-1Н- индол 366
Ц10 1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н- индол 382/384
ϋΐΐ 1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-2-фенил- ΙΗ-индол 426/428
ϋ12 1-(2'-бром-4'-изопропилбензолсульфонил)-2фенил-1Н-индол 454/456
ϋ13 1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н- индол 386/388
ϋ14 1-бензолсульфонил-2-метил-ΙΗ-индол 272
ϋ15 1-бензолсульфонил-2-метил-5-метокси-1Н-индол 302
016 1-бензолсульфонил-2,5-диметил-1Н-индол 286
υΐ7 1-бензолсульфонил-5-бром-2-метил-1Н-индол 350/352
ϋ18 1-бензолсульфонил-5-хлор-2-метил-1Н-индол 306/308
ϋ19 1-бензолсульфонил-5-фтор-2-метил-ΙΗ-индол 2 90
ϋ2 0 1-(2'-бромбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол 350/352
021 1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-фтор-2-метил-1Н- индол 304
ϋ22 1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н- индол 320/322
ϋ23 1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-2-метил- ΙΗ-индол 364/366
ϋ24 1-(2'-бром-4'-изопропилбензолсульфонил)-2- метил-1Н-индол 392/394
025 1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н- индол 32 4
Описание 26: 1-бензолсульфонил-2-фенил-1Н-индол-3-ол (Ό 26)
Способ 1:
1-бензолсульфонил-2-фенил-1Н-индол (Ό1) (0,01 моль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (15 мл) и переносят в трехгорлую колбу. К указанной смеси добавляют раствор моноперфталата (0,02 моль 50% суспензии) в эфире и перемешивают при 25°С в течение 3 ч. После завершения реакции летучие вещества удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют смесь этилацетат: вода (1:1) и затем бикарбонат натрия. Отделяют органический слой и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли и отгоняют этилацетат с получением неочищенного промежуточного продукта. Данный промежуточный продукт используют на следующей стадии без очистки.
Способ 2:
Альтернативно, производные 1-бензолсульфонил-1Н-индол-3-ола могут быть получены по методике, описанной в Не1егосус1е8, Vо1.30, Νσ.1, 1990, при проведении реакции соответствующих бензолсульфонилиндолов с моноперфталатом магния.
Могут быть получены различные другие производные общей формулы (I), описанной выше. Указанные соединения идентифицируют с использованием методов ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Ниже приведен частичный перечень таких соединений.
- 28 009193
Перечень 2
Описание
Масс-ион
6
1-бензолсульфонил-2-фенил-1Н-индол-3-ол (М+Н)
350
027 1-бензолсульфонил-2-фенил-5-метокси-1Н-индол-3- 380 ол
028 1-бензолсульфонил-2-фенил-5-метил-1Н-индол-3-ол 364
029 1-бензолсульфонил-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-ол 428/430
330 1-бензолсульфонил-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-ол 384/386
331 1-бензолсульфонил-5-фтор-2-фенил-1Н-индол-3-ол 368
032 1-(2'-бромбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3- 428/430 ол
033 1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-фтор-2-фенил-1Н- 382 индол-3-ол
034 1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н- 398/400 индол-3-ол
035 1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-2-фенил-1Н- 442/444 индол-3-ол ϋ36 1-(2'-бром-4'-изопропилбензолсульфонил)-2- 470/472 фенил-ΙΗ-индол-З-ол ϋ37 1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н- 402/404 индол-3-ол
Э38 1-бензолсульфонил-2-метил-1Н-индол-3-ол 288
039 1-бензолсульфонил-2-метил-5-метокси-1Н-индол-3- 318 олы
040
1-бензолсульфонил-2,5-диметил-1Н-индол-3-ол
302
341 1-бензолсульфонил-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-ол 366/368
342 1-бензолсульфонил-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-олы 322/324 ϋ43 1-бензолсульфонил-5-фтор-2-метил-1Н-индол-3-ол 306
044 1-(2'-бромбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3- 366/368 ол
Ώ45 1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-фтор-2-метил-1Н- 320 индол-3-ол
Э46 1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н- 336/338 индол-3-ол ϋ47 1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-2-метил-1Н- 380/382 индол-3-ол
048 1-(2'-бром-4'-изопропилбензолсульфонил)-2- 408/410 метил-1Н-индол-3-ол
049 1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н- 340/342 индол-3-ол
Описание 50: 1-(3-гидроксииндол-1-ил)этанон (Ό50)
В соответствии с методиками, описанными в литературе, получают следующие перечисленные ни- 29 009193 же Ν-ацетилиндоксилы. Указанные соединения идентифицируют с использованием методов ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа.
Перечень 3
Описание Масс-ион
350 1-(З-гидроксииндол-1-ил)этанон 351 1-(5-бром-3-гидроксииндол-1-ил)этанон (М+Н) + 176 254/256 210/212 194
Ώ52 1-(5-хлор-3-гидроксииндол-1-ил)этанон ϋ53 1-(5-фтор-3-гидроксииндол-1-ил)этанон
ϋ54 (6-хлор-3-гидроксииндол-1-ил)этанон 210/212
Э55 1-(З-гидрокси-5-метоксииндол)этанон 206
ϋ5 6 1- (5,7-дибром-3-гидроксииндол-1-ил)этанон 332/334/336
Э57 1-(6-хлор-5-метокси-3-гидроксииндол-1- ил)этанон 240/242
ϋ58 1-(6-хлор-5-фтор-3-гидроксииндол-1- ил)этанон 228/230
Ω59 1-(6-бром-5-метокси-3-гидроксииндол-1- ил)этанон 284/286
Э60 1-(6-бром-5-фтор-3-гидроксииндол-1- ил)этанон 272/274
ϋ61 1-(4-хлор-5-фтор-3-гидроксииндол-1- ил)этанон 228/230
Ω62 1-(4-метокси-5-фтор-3-гидроксииндол-1- ил)этанон 224
ϋ63 1-(3-гидрокси-2-фенилиндол-1-ил)этанон 252
ϋ64 1-(5-бром-3-гидрокси-2-фенилиндол-1- ил)этанон 330/332
ϋ65 1-(5-хлор-3-гидрокси-2-фенилиндол-1- ил)этанон 286/288
ϋ6 6 1-(5-фтор-3-гидрокси-2-фенилиндол-1- ил)этанон 270
ϋ67 1-(6-хлор-3-гидрокси-2-фенилиндол-1- ил)этанон 286/288
ϋ68 1-(3-гидрокси-5-метокси-2-фенилиндол-1- ил)этанон 282
ϋ69 1-(5,7-дибром-3-гидрокси-2-фенилиндол-1- ил)этанон 408/410/412
□7 0 1-(6-хлор-5-метокси-3-гидрокси-2фенилиндол-1-ил)этанон 316/318
Б71 1- (6-хлор-5-фтор-3-гидрокси-2-фенилиндол-1- ил)этанон 304
ϋ72 1-(6-бром-5-метокси-3-гидрокси-2- фенилиндол-1-ил)этанон 360/362
- 30 009193
Э73 1-(6-бром-5-фтор-3-гидрокси-2-фенилиндол-1- ил)этанон 348/350
ϋ74 1-(4-хлор-5-фтор-3-гидрокси-2-фенилиндол-1- ил)этанон 304/306
Э75 1-(4-метокси-5-фтор-З-гидрокси-2- фенилиндол-1-ил)этанон 300
ΌΊ 6 1-(3-гидрокси-2-метилиндол-1-ил)этанон 190
ΌΊΊ 1-(5-бром-3-гидрокси-2-метилиндол-1- ил)этанон 268/270
Ω78 1-(5-хлор-3-гидрокси-2-метилиндол-1- ил)этанон 224
Э79 1-(5-фтор-3-гидрокси-2-метилиндол-1- ил)этанон 208
Э80 1-(6-хлор-3-гидрокси-2-метилиндол-1- ил)этанон 224/226
ϋ81 1-(3-гидрокси-5-метокси-2-метилиндол-1- ил)этанон 220
ϋ82 1-(5,7-дибром-3-гидрокси-2-метилиндол-1- ил)этанон 364/348/350
ϋ83 1-(6-хлор-5-метокси-3-гидрокси-2- метилиндол-1-ил)этанон 254/256
ϋ84 1-(6-хлор-5-фтор-3-гидрокси-2-метилиндол-1- ил)этанон 242/244
Э85 1-(6-бром-5-метокси-3-гидрокси-2- метилиндол-1-ил)этанон 298/300
Б8 6 1-(6-бром-5-фтор-3-гидрокси-2-метилиндол-1- ил)этанон 286/288
087 1-(4-хлор-5-фтор-3-гидрокси-2-метилиндол-1- ил)этанон 242/244
Э88 1-(4-метокси-5-фтор-3-гидрокси-2- метилиндол-1-ил)этанон 238
Описание 89: [2-(1-ацетил-1Н-индол-3-илокси)этил] диметиламин (Ό 89)
В соответствии с опубликованными в литературе методами (патент США 3860608) получают следующие приведенные ниже производные. Указанные соединения идентифицируют с помощью ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Ниже описана также методика синтеза данных соединений.
1-ацетил-3-индоксил (0,015 моль) вносят в трехгорлую колбу вместе с карбонатом калия (0,030 моль), тетрагидрофураном (примерно 15 мл) и Ν,Ν-диметиламиноэтилхлоридом (примерно 15% раствор в толуоле; 0,015 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляют еще порцию Ν,Ν-диметиламиноэтилхлорида (примерно 15% раствор в толуоле; 0,015 моль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25°С и фильтруют. Фильтрат промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, органические растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы постепенного градиента от гексана (100%) до смеси триэтиламин:этилацетат (2:98), получая соединение общей формулы (I) в виде густого масла, которое идентифицируют с помощью ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Конечное желаемое соединение общей формулы (X) может быть далее подвергнуто очистке с получением его кислотноаддитивных солей.
- 31 009193
Перечень 4
Описание
Э89 [2-(1-ацетил-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин ϋ90 [2-(1-ацетил-2-фенил-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
Ό91 [2-(1-ацетил-2-метил-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
Б92 [2-(1-ацетил-5-бром-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
Ώ93 [2-(1-ацетил-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3Масс-ион (М+Н) +
247
323
261
325/327
401/403 илокси)этил]диметиламин
- 32 009193
ϋ94 [2-(1-ацетил-5-бром-2-метил-1Н-индол-3- илокси)этил]диметиламин 339/341
095 [2-(1-ацетил-5-хлор-1Н-индол-3- илокси)этил]диметиламин 281/283
096 [2-(1-ацетил-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3- илокси)этил]диметиламин 357/359
097 [2-(1-ацетил-5-хлор-2-метил-1Н-ИНДОЛ-3- илокси)этил]диметиламин 295/297
098 [2-(1-ацетил-6-хлор-1Н-индол-3- илокси)этил]диметиламин 281/283
099 [2-(1-ацетил-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3- илокси)этил]диметиламин 357/359
ϋ100 [2-(1-ацетил-6-хлор-2-метил-ΙΗ-индол-З- илокси)этил]диметиламин 295/297
ϋ101 [2-(1-ацетил-5,7-дихлор-1Н-индол-3- илокси)этил]диметиламин 315/317/319
0102 [2-(1-ацетил-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол- 3-илокси)этил]диметиламин 391/393/395
0103 [2-(1-ацетил-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол- 3-илокси)этил]диметиламин 329/331/333
М04 [2-(1-ацетил-5,7-дибром-1Н-индол-3- илокси)этил]диметиламин 403/405/407
ϋ105 [2-(1-ацетил-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол- 3-илокси)этил]диметиламин 479/481/483
0106 [2-(1-ацетил-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол- 3-илокси)этил]диметиламин 417/419/421
0107 [2-(1-ацетил-7-бром-5-хлор-ΙΗ-индол-З- илокси)этил]диметиламин 359/361
ϋ108 [2-(1-ацетил-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н- индол-3-илокси)этил]диметиламин 435/437
0109 [2-(1-ацетил-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н- индол-3-илокси)этил]диметиламин 373/375
ϋ110 [2-(1-ацетил-5-метокси-1Н-ИНДОЛ-3- илокси)этил]диметиламин 277
ϋΐιι [2-(1-ацетил-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3- 353
илокси)этил]диметиламин
Ώ112 [2-(1-ацетил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3- 291 илокси)этил]диметиламин
Описание 113: [2-(1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин (Ό 113)
В соответствии с опубликованными в литературе методами (патент США 386608) вышеприведенные производные подвергают деацетилированию. Указанные соединения идентифицируют с помощью ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Ниже описана также методика синтеза данных соединений.
[2-(1-ацетил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин (0,015 моль) вносят в трехгорлую колбу вместе с гидроксидом натрия (0,022 моль), водой (примерно 15 мл) и метанолом (примерно 15 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин-2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25°С и выливают в охлажденную льдом воду. Соединение экстрагируют этилацетатом (3x20 мл), объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, органические растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хромато
- 33 009193 графией на силикагеле; используют в качестве подвижной фазы постепенный градиент от гексана (100%) до смеси триэтиламин:этилацетат (2:98), получая соединение общей формулы (I) в виде густого масла, которое идентифицируют с помощью ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Конечное желаемое соединение общей формулы (IV) может быть далее подвергнуто очистке с получением его кислотноаддитивных солей.
Перечень 5
Описание
Масс-ион (М+Н)+
Ω113 [2-(1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин 205 ϋ114 [2-(2-фенил-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
0115 [2-(2-метил-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
0116 [2-(5-бром-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
0117 [2-(5-бром-2-фенил-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
0118 [2-(5-бром-2-метил-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
0119 [2-(5-хлор-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
Ώ120 [2-(5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин ϋ121 [2-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин ϋ122 [2-(6-хлор-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
0123 [2-(6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
0124 [2-(6-хлор-2-метил-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
0125 [2-(5,7-дихлор-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
0126 [2-(5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
0127 [2-(5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
Ω128 [2-(5,7-дибром-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
Б129 [2-(5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
0130 [2-(5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
0131 [2-(7-бром-5-хлор-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
281
219
283/285
359/361
297/298
239/241
315/317
253/255
239/241
315/317
253/255
273/275/277
349/351/353
287/289/291
361/363/365
437/439/441
375/377/379
317/319/321
- 34 009193
6132 [2-(7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3- илокси)этил]диметиламин 393/395/397
ϋ133 [2-(7-бром-5-хлор-2-метил-ΙΗ-индол-З- 331/333/335
илокси)этил]диметиламин
ϋ134 [2-(5-метокси-1Н-индол-3- 235
илокси)этил]диметиламин
ϋ135 [2-(5-метокси-2-фенил-ΙΗ-индол-З- 311
илокси)этил]диметиламин
Б136 [2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3- 249
илокси)этил]диметиламин
Пример 1: [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 16,5 ммоль) перемешивают с диметилформамидом (примерно 8 мл) в охлажденной льдом трехгорлой круглодонной колбе. Затем к данной охлажденной суспензии гидрида натрия добавляют по каплям раствор [2-(1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламина (15 ммоль) в диметилформамиде (примерно 5 мл). После завершения добавления реакционной смеси дают достичь комнатной температуры (25°С). Примерно после одного часа перемешивания при 25°С к данному раствору добавляют по каплям раствор 4-бромбензолсульфонилхлорида (18 ммоль). Далее реакционную смесь перемешивают при 25°С еще в течение 3-4 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду и экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенный органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли и летучие продукты выпаривают в вакууме с получением продукта в виде густого темного масла. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле; используют в качестве подвижной фазы постепенный градиент от гексана (100%) до смеси триэтиламин :этилацетат (2:98), получая соединение общей формулы (I) в виде густого масла, которое идентифицируют с помощью ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Конечное желаемое соединение общей формулы (I) может быть далее подвергнуто очистке с получением его кислотно-аддитивных солей. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; Масс-спектр (т/ζ): 423, 425 (М+Н)+; ИК спектр (см-1): 1150 (8О2); 1Н-ЯМР δ (м.д.): 2,40 (с, 6Н); 2,83-2,88 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 4,11-4,16 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 6,87 (с, 1Н); 7,19-7,38 (м, 3Н); 7,50-7,67 (м, 4Н); 7,95-7,99 (д, 1Н).
Пример 2: [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИК спектр (см-1): 1150 (8О2), 2900 (С-Н тяж); Масс-спектр (т/ζ): 437, 439 (М+Н)+; 1Н-ЯМР δ (м.д.): 2,33 (с, 3Н); 2,38 (с, 6Н); 2,80-2,85 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 4,12-4,17 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 7,13 (с, 1Н); 7,20-7,26 (м, 3н); 7,47 (д, 1н); 7,57-7,58 (м, 1Н); 7,77-7,81 (м, 2Н).
Пример 3: [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1150 (8О2), 2900 (С-Н тяж); Масс-спектр (т/ζ): 423, 425 (М+Н)+; 1Н-ЯМР δ (м.д.): 2,36 (с, 6Н); 2,77-2,83 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 4,11-4,16 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 7,13 (с, 1Н); 7,18-7,41 (м, 4Н); 7,59-7,84 (м, 4Н).
Пример 4: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1150 (8О2), 2900 (С-Н тяж); Масс-спектр (т/ζ): 363 (М+Н)+; 1Н-ЯМР δ (м.д.): 2,38 (с, 6Н); 2,80-2,86 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 4,09-4,15 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 6,88 (с, 1Н); 7,01-7,10 (м, 2Н); 7,22-738 (м, 2н); 7,51-7,55 (дд, 1Н); 7,78-7,85 (м, 2Н); 7,96-8,00 (дд, 1Н).
Пример 5: [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1150 (8О2), 2900 (С-Н тяж); Масс-спектр (т/ζ): 379,1 (М+Н)+; 1Н-ЯМР δ (м.д.): 2,36 (с, 6Н); 2,79-2,82 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 4,07-4,13 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 6,87 (с, 1Н); 7,18-7,38 (м, 4Н); 7,52-7,56 (дд, 1Н); 7,51-7,55 (дд, 1Н); 7,69-7,76 (д, 2Н); 7,95-7,99 (д, 1Н).
Пример 6: [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1150 (8О2), 2900 (С-Н тяж); Масс-спектр (т/ζ): 359,3 (М+Н)+.
- 35 009193
Пример 7: [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1155; Масс-спектр (т/ζ): 387 (М+Н)+.
Пример 8: [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1150; Масс-спектр (т/ζ): 453, 455 (М+Н)+.
Пример 9: [2-(1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1152; Масс-спектр (т/ζ): 345 (М+Н)+.
Пример 10: [2-(1-(3',4'-диметоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1150; Масс-спектр (т/ζ): 405 (М+Н)+.
Пример 11: [2-((1-бензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1150; Масс-спектр (т/ζ): 421,5 (М+Н)+.
Пример 12: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1150; Масс-спектр (т/ζ): 439,4 (М+Н)+.
Пример 13: [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1150; Масс-спектр (т/ζ): 499, 501 (М+Н)+.
Пример 14: [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1155; Масс-спектр (т/ζ): 463,4 (М+Н)+.
Пример 15: [2-(1-(3',4'-диметоксибензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1153; Масс-спектр (т/ζ): 481,3 (М+Н)+.
Пример 16: [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1154; Масс-спектр (т/ζ): 435,3 (М+Н)+ .
Пример 17: [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1150; Масс-спектр (т/ζ): 455, 457 (М+Н)+.
Пример 18: [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1152; Масс-спектр (т/ζ): 513, 515 (М+Н)+.
Пример 19: [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1150; Масс-спектр (т/ζ): 529, 531 (М+Н)+.
Пример 20: [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1154; Масс-спектр (т/ζ): 499, 501 (М+Н)+.
Пример 21: [2-((1-бензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1155; Масс-спектр (т/ζ): 359,3 (М+Н)+.
Пример 22: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил] диметиламин
- 36 009193
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1150; Масс-спектр (т/ζ): 377,3 (М+Н)+.
Пример 23: [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1150; Масс-спектр (т/ζ): 437, 439 (М+Н)+.
Пример 24: [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1152; Масс-спектр (т/ζ): 401,4 (М+Н)+.
Пример 25: [2-(1-(3',4'-диметоксибензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1154; Масс-спектр (т/ζ): 419,5 (М+Н)+.
Пример 26: [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1155; Масс-спектр (т/ζ): 437, 439 (М+Н)+.
Пример 27: [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1150; Масс-спектр (т/ζ): 451, 453 (М+Н)+.
Пример 28: [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1150; Масс-спектр (т/ζ): 467, 469 (М+Н)+.
Пример 29: [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1154; Масс-спектр (т/ζ): 394, 396 (М+Н)+.
Пример 30: [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1174,57 (8О2), 2962, 2967 (С-Н тяж); Масс-спектр (т/ζ): 465, 467,3 (М+Н)+; 1Н-ЯМР δ (м.д.) 1,17-1,2 (д, 6Н); 2,2 (с, 6Н); 2,78 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 2,81 (септет, 1Н); 4,06-4,11 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 6,918 (с, 1Н); 7,22-7,26 (д, 2Н); 7,39-7,44 (дд, 1Н); 7,67-7,9 (м, 4Н).
Пример 31: [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1178,49 (8О2), Масс-спектр (т/ζ): 501, 503, 505 (М+Н)+; 1Н-ЯМР δ (м.д.) 2,3 (с, 6Н); 2,74 (т, 2Н); 4,02-4,08 (т, 2Н); 7,04 (с, 1Н); 7,29-7,35 (м, 3Н); 7,52-7,81 (м, 4Н).
Пример 32: [2-((1 -бензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; 224226 (НС1-соль); ИК спектр (см-1): 1176,32 (8О2), Масс-спектр (т/ζ): 423, 425 (М+Н)+; 1Н-ЯМР δ (м.д.) 3,02 (с, 6Н); 3,65-3,67 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 4,43-4,47 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 7,37 (с, 1Н); 7,48-7,64, (м, 4Н); 7,78-7,79 (д, 1Н); 7,94-7,99 (м, 3Н).
Пример 33: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) 74-75; ИК-спектр (см-1): 1180,57 (8О2), Масс-спектр (т/ζ): 441, 443 (М+Н)+; 1Н-ЯМР δ (м.д.) 2,35 (с, 6Н); 2,73-2,79 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 4,04-4,1 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 6,87 (с, 1Н); 7,08-7,12 (д, 2Н); 7,40-7,45 (дд, 1Н); 7,68-7,83 (м, 4Н).
Пример 34: [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1150; Масс-спектр (т/ζ): 531, 533, 535 (М+Н)+.
Пример 35: [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИК
- 37 009193 спектр (см-1): 1154; Масс-спектр (т/ζ): 515, 517 (М+Н)+.
Пример 36: [2-(1-(3',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1154; Масс-спектр (т/ζ): 483, 485 (М+Н)+.
Пример 37: [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1154; Масс-спектр (т/ζ): 501, 503, 505 (М+Н)+.
Пример 38: [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1155; Масс-спектр (т/ζ): 457, 459, 461 (М+Н)+.
Пример 39: [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1166 (8О2); Масс-спектр (т/ζ): 437, 439 (М+Н)+; 1Н-ЯМР δ (м.д.) 2,35 (с, 3Н); 3,01 (с, 6Н); 3,65-3,70 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 4,42-4,47 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 7,33-7,34 (д, 2Н); 7,47-7,81 (д, 5Н); 7,91-7,96 (д, 1Н).
Пример 40: [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1166 (8О2); Масс-спектр (т/ζ): 329, 531, 533 (М+Н)+.
Пример 41: [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1166 (8О2); Масс-спектр (т/ζ): 515, 517, 519 (М+Н)+.
Пример 42: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1166 (8О2); Масс-спектр (т/ζ): 455, 457 (М+Н)+.
Пример 43: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1166 (8О2); Масс-спектр (т/ζ): 517, 519 (М+Н)+.
Пример 44: [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1166 (8О2); Масс-спектр (т/ζ): 533, 535, 537 (М+Н)+.
Пример 45: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1160 (8О2); Масс-спектр (т/ζ): 519, 521, 523 (М+Н)+.
Пример 46: [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1166 (8О2); Масс-спектр (т/ζ): 535, 537, 539 (М+Н)+.
Пример 47: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1166 (8О2); Масс-спектр (т/ζ): 595, 597, 599 (М+Н)+.
Пример 48: [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1166 (8О); Масс-спектр (т/ζ): 529, 531, 533 (М+Н)+.
Пример 49: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1165; Масс-спектр (т/ζ): 397, 399 (М+Н)+; 1Н-ЯМР δ (м.д.) 2,37 (с, 6Н); 2,77-2,83 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 4,06-4,12 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 6,86 (с, 1Н); 7,06-7,26 (м, 3Н); 7,44-7,48 (д, 1Н); 7,79-7,86 (м, 2Н); 8,00-8,01 (д, 1Н).
- 38 009193
Пример 50: [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1160; Масс-спектр (т/ζ): 457, 459, 461 (М+Н)+.
Пример 51: [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1173,4 (3О2); 812, 786 (С-С1) Масс-спектр (т/ζ): 393, 395 (М+Н)+; 1Н-ЯМР δ (м.д.) 2,35, (с, 9Н, СН3 и NΜе2); 2,74-2,8 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 4,05-4,10 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 6,88 (с, 1Н); 7,15-7,26 (м, 3Н); 7,427,46 (д, 1Н); 7,66-7,71 (д, 2Н); 8,01-8,02 (д, 1Н).
Пример 52: [2-((1-бензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,2 (3О2); 815, 787 (С-С1) Масс-спектр (т/ζ): 379, 381 (М+Н)+; 1Н-ЯМР δ (м.д.) 2,34 (с, 6Н); 2,72-2,78 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 4,01-4,10 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 6,89 (с, 1Н); 7,16-7,26 (дд, 1Н); 7,38-7,57 (м, 4Н); 7,78-7,82 (м, 2Н); 8,02-8,03 (д, 1Н).
Пример 53: [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (3О2); 815, 787 (С-С1) Масс-спектр (т/ζ): 421, 423 (М+Н)+.
Пример 54: [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (3О2); 815, 787 (С-С1) Масс-спектр (т/ζ): 487, 489, 491 (М+Н)+.
Пример 55: [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (3О2); 815, 787 (С-С1) Масс-спектр (т/ζ): 471, 473, 475 (М+Н)+.
Пример 56: [2-(1-(3',4'-диметоксибензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (3О2); 815, 787 (С-С1) Масс-спектр (т/ζ): 439, 441 (М+Н)+.
Пример 57: [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (3О2); 815, 787 (С-С1) Масс-спектр (т/ζ): 457, 459, 461 (М+Н)+.
Пример 58: [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (3О2); 815, 787 (С-С1) Масс-спектр (т/ζ): 413, 415, 417 (М+Н)+.
Пример 59: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1165; Масс-спектр (т/ζ): 397, 399; 1Н-ЯМР δ (м.д.) 2,37 (с, 6Н); 2,77-2,83 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 4,06-4,12 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 6,86 (с, 1Н); 7,06-7,26 (м, 3Н); 7,44-7,48 (д, 1Н); 7,79-7,86 (м, 2Н); 8,00-8,01 (д, 1Н).
Пример 60: [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1167; Масс-спектр (т/ζ): 457, 459, 461 (М+Н)+.
Пример 61: [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1173,4 (3О2); 812, 786 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 393, 395 (М+Н)+; 1Н-ЯМР δ (м.д.) 2,35 (с, 9Н, СН3 и NΜе2); 2,74-2,8 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 4,05-4,10 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 6,88 (с, 1Н); 7,15-7,26 (м, 3Н); 7,427,46 (д, 1Н); 7,66-7,71 (д, 2Н); 8,01-8,02 (д, 1Н).
Пример 62: [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (3О2); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 379, 381 (М+Н)+; 1Н-ЯМР δ (м.д.) 2,34 (с,
- 39 009193
6Н); 2,72-2,78 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 4,01-4,10 (т, 2Н, 1=5,4 Гц); 6,89 (с, 1Н); 7,16-7,26 (дд, 1Н); 7,38-7,57 (м, 4Н); 7,78-7,82 (м, 2Н); 8,02-8,03 (д, 1Н).
Пример 63: [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (802); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 421, 423 (М+Н)+.
Пример 64: [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (802); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 487, 489, 491 (М+Н)+.
Пример 65: [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (802); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 471, 473, 475 (М+Н)+.
Пример 66: [2-(1-(3',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (802); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 439 (М+Н)+.
Пример 67: [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (802); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 457, 459, 461 (М+Н)+.
Пример 68: [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (802); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 413, 415, 417 (М+Н)+.
Пример 69: [2-((1-бензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (802); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 455, 457 (М+Н)+.
Пример 70: [2-( 1 -(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5 -хлор-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (802); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 547, 547, 551 (М+Н)+.
Пример 71: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (802); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 473, 475 (М+Н)+.
Пример 72: [2-((1 -бензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (802); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 393, 395 (М+Н)+.
Пример 73: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (802); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 411, 413 (М+Н)+.
Пример 74: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (802); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 431, 433, 435 (М+Н)+.
Пример 75: [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (802); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 491, 493, 495 (М+Н)+.
Пример 76: [2-(1-(бензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (802); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 413, 415, 417 (М+Н)+.
Пример 77: [2-(1-(бензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений
- 40 009193 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (8О2); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 427, 429, 431 (М+Н)+.
Пример 78: [2-((1-бензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (8О2); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 489, 491, 493 (М+Н)+.
Пример 79: [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (8О2); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 503, 505, 507 (М+Н)+.
Пример 80: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-хлор-7-бром-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (8О2); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 475, 477, 479 (М+Н)+.
Пример 81: [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-хлор-7-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (8О2); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 491, 493, 495.
Пример 82: [2-((1-бензолсульфонил)-5-хлор-7-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (8О2); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 471, 473, 475 (М+Н)+.
Пример 83: [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-хлор-7-бром-2-фенил-1Н-индол-3илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (8О2); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 641, 643, 645 (М+Н)+.
Пример 84: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-хлор-7-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (8О2); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 551, 553, 555 (М+Н)+.
Пример 85: [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-хлор-7 -бром-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (8О2); 815, 787 (С-С1); Масс-спектр (т/ζ): 611, 613, 615 (М+Н)+.
Пример 86: [2-((1-бензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (8О2); Масс-спектр (т/ζ): 375,4 (М+Н)+.
Пример 87: [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (8О2); Масс-спектр (т/ζ): 453, 455 (М+Н)+.
Пример 88: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (8О2); Масс-спектр (т/ζ): 393,4 (М+Н)+.
Пример 89: [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (8О2); Масс-спектр (т/ζ): 409, 411 (М+Н)+.
Пример 90: [2-((1-бензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (8О2); Масс-спектр (т/ζ): 389,4 (М+Н)+.
Пример 91: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (8О2); Масс-спектр (т/ζ): 407,4 (М+Н)+.
Пример 92: [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин
- 41 009193
С использованием по существу общей методики примера 1 и ряда непринципиальных изменений получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С) выделен в виде масла; ИКспектр (см-1): 1176,21 (8О2); Масс-спектр (т/ζ): 469,5 (М+Н)+.
- 42 009193

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) «в
    Общая формула (I) его стереоизомеры, его радиоактивные изотопы, его геометрические формы, его Ν-оксид, его полиморфы, его фармацевтические приемлемые соли, его фармацевтические приемлемые сольваты, его полезные биологически активные метаболиты, любое сочетание указанных выше веществ, где К1, К2, К3, Кц, К5, К6, К7, К8, К9, К11 и К12 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, галоген, галоген(С1-С6)алкил, пергалоген(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкокси, гидрокси, тио, амино, нитро, циано, формил, линейный или разветвленный (С1-С12)алкил, (С2-С12)алкенил, (С2С12)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, (С1-С12)алкокси, арил, арилокси, бензил, фенетил, бензилокси, фенетилокси, азиридинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, имидазолил, оксадиазолил, пиридил, ацил, ацилокси, ациламино, моно(С1-С12)алкиламино, ди(С1-С12)алкиламино, гидрокси(С1-С12)алкил; или смежные группы типа К1 и К2, или К2 и К3, или К3 и К4, или К5 и К6, или К6 и К7, или К7 и К8, или К8 и К9, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей, необязательно замещенное водородом, галогеном, галоген(С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1С12)алкилом или (С1-С12)алкокси;
    К10 означает водород, галоген, гидрокси, пергалоген(С1-С6)алкил, линейный или разветвленный (С1С3)алкил, (С1-С3)алкокси и арил;
    К13 и К14, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает водород, (С1С12)алкил, арил, бензил, фенетил, или вместе с атомом азота образуют циклическое трех-семичленное кольцо;
    п равно целому числу от 1 до 8, предпочтительно 1-4, где углеродные цепи, для которых указывается п, могут быть линейными или разветвленными; и т равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно т равно 1 или 2;
    где вышеуказанный «арил» означает фенил или нафтил.
  2. 2. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей [2-(1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-( 1-(4'-хлорбензолсульфонил)-1 Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-( 1-(бензолсульфонил)-2-фенил-1 Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    - 43 009193 [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(бензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-2-метил-Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(бензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-бром-Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(бензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-( 1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-бром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-6-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(бензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-( 1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-6-хлор-2-фенил-1Н-инцол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(бензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    - 44 009193 [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-( 1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-6-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-( 1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(бензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    - 45 009193 [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дихлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-( 1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дибром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5,7-дибром-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(бензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиамин;
    [2-( 1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметил- 46 009193 амин;
    [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил] диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин;
    [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-7-бром-5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(бензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(бензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-(2'-бром-4'-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-( 1-(2',4'-диметоксибензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(4'-бромбензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бром-4'-метилбензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-фторбензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-хлорбензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-бензолсульфонил-2-фенил-1Н-индол-3 -илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-бензолсульфонил-5-бром-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-бензолсульфонил-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-бензолсульфонил-5-фтор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-фтор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    - 47 009193 [2-(1-(4'-метилбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; [2-(1-бензолсульфонил-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-бензолсульфонил-5-нитро-1 Н-индол-3 -илокси)этил] диметиламин; [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин;
    [2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин или их стереоизомер, или полиморф, или любая подходящая комбинация указанных выше соединений, его оксид азота; пролекарство указанного соединения или его оксида азота; фармацевтически приемлемую соль соединения, оксида азота или пролекарства; или сольват или гидрат указанного соединения, оксида азота, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, эксципиентов или сольватов в сочетании с терапевтически эффективным количеством соединения по п.1, его стереоизомеров, его геометрических форм, его Ν-оксидов, его полиморфов, его фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3 в форме таблетки, капсулы, порошка, облатки, суппозиториев, сиропа, раствора, суспензии или инъецируемой формы, вводимых в виде одной дозовой единицы или в виде множества дозовых единиц.
  5. 5. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1 где все символы определены выше, с соединением формулы (V)
    Κβί ό Ке (V)
    где все символы определены выше и X означает галоген, предпочтительно хлор или бром.
  6. 6. Способ по п.5, включающий осуществление одной или более из следующих необязательных стадий: 1) удаление любой защитной группы; ίί) разделение рацемической смеси на чистые энантиомеры в соответствии с известными методами и ίίί) получение фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) и/или ίν) получение его фармацевтически приемлемого пролекарства.
  7. 7. Применение соединений по п.1 в комбинации с другими фармацевтическими средствами, такими как ингибиторы аро-В/МТР, агонисты МСК-4, агонисты ССК-А, ингибиторы повторного поглощения моноаминов, симпатомиметические средства, агонисты адренергического рецептора, агонисты допами
    - 48 009193 на, аналоги рецептора меланоцит-стимулирующего гормона, антагонисты каннабиноидного рецептора 1, антагонисты меланин-концентрирующего гормона, лептины, аналоги лептинов, агонисты рецепторов лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липазы, агонисты бомбезина, антагонисты нейропептида-Υ, тиромиметические средства, дегидроэпиандростерон или его аналоги, агонисты или антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты рецептора орексина, антагонисты урокортинсвязывающего белка, агонисты рецептора глюкагон-подобного пептида-1, цилиарные нейротропные факторы, АСВР (агути-родственные белки человека), антагонисты рецептора грелина, антагонисты или обратные агонисты рецептора гистамина-3, агонисты рецептора нейромедина и, в терапевтически эффективном количестве, в виде подходящей фармацевтической композиции для лечения заболеваний, при которых желательна модуляция активности 5-НТ, для достижения желательного терапевтического эффекта у млекопитающих, в том числе у людей.
  8. 8. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 или его фармацевтической композиции по п.3 при получении лекарственных средств.
  9. 9. Применение соединения по п.1 при лечении или профилактике клинических состояний, таких как тревога, депрессия, судорожные расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, головная боль, нарушение познавательной способности, АЭНЭ (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, абстинентный синдром, приступы паники, хронобиологические аномалии, расстройства циркадного ритма, анксиолитическое расстройство, остеопороз, ишемический удар, риск развития синдрома внезапной смерти у младенцев, имеющих низкий эндогенный уровень мелатонина, проблемы репродуктивной сферы, глаукома, расстройства сна, а также расстройства, связанные с травмой спинного мозга и/или повреждением головы.
  10. 10. Применение соединения по п.1 при лечении умеренного ухудшения познавательной способности и/или других нейродегенеративных расстройств типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма и хореи Хантингтона.
  11. 11. Применение соединения по п.1 при лечении некоторых расстройств ЖКТ (желудочнокишечного тракта), таких как 1В8 (синдром раздраженного кишечника), или рвоты, вызванной химиотерапией.
  12. 12. Применение соединения по п.1 для снижения уровня заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.
  13. 13. Применение радиоактивно меченого соединения по п.1 в качестве диагностического инструмента для модуляции функции рецептора 5-НТ и/или мелатонина.
EA200500882A 2002-11-28 2003-11-25 N-арилсульфонил-3-аминоалкоксииндолы EA009193B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN883MA2002 2002-11-28
PCT/IN2003/000370 WO2004048328A2 (en) 2002-11-28 2003-11-25 N-arylsulfonyl-3-aminoalkoxyindoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500882A1 EA200500882A1 (ru) 2005-12-29
EA009193B1 true EA009193B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=34362365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500882A EA009193B1 (ru) 2002-11-28 2003-11-25 N-арилсульфонил-3-аминоалкоксииндолы

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7507835B2 (ru)
EP (1) EP1567492B1 (ru)
JP (2) JP4782425B2 (ru)
KR (1) KR100776118B1 (ru)
CN (2) CN102249981A (ru)
AU (1) AU2003285759B2 (ru)
BR (1) BRPI0315958B8 (ru)
CA (1) CA2507505C (ru)
CY (1) CY1114241T1 (ru)
EA (1) EA009193B1 (ru)
ES (1) ES2425143T3 (ru)
MX (1) MXPA05005700A (ru)
NO (1) NO331805B1 (ru)
NZ (1) NZ540842A (ru)
PT (1) PT1567492E (ru)
SI (1) SI1567492T1 (ru)
WO (1) WO2004048328A2 (ru)
ZA (1) ZA200504044B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1567492E (pt) * 2002-11-28 2013-07-22 Suven Life Sciences Ltd N-arilsulfonil-3-aminoalcoxi-indóis
US7781476B2 (en) * 2002-12-18 2010-08-24 Suven Life Sciences Limited Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity
DE602004021031D1 (de) 2004-01-02 2009-06-18 Suven Life Sciences Ltd Neue indenoä2,1-aüindene und isoindolä2,1-aüindol
CN101258144B (zh) 2005-08-12 2012-05-30 苏文生命科学有限公司 作为功能性5-ht6配体的氨基芳基磺酰胺衍生物
WO2007020654A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Suven Life Sciences An improved process for the preparation of losartan
KR100724095B1 (ko) * 2005-10-21 2007-06-04 한국표준과학연구원 정밀 전류, 전압 및 전력 측정장치
US8470830B2 (en) 2007-01-08 2013-06-25 Suven Life Sciences Limited 5-(heterocyclyl)alkyl-N-(arylsulfonyl)indole compounds and their use as 5-HT6 ligands
EP1947085A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-23 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted indole sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments
WO2008136017A1 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Suven Life Sciences Limited Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
ES2370680T3 (es) * 2007-10-26 2011-12-21 Suven Life Sciences Limited Compuestos de aminoarilsulfonamida y su empleo como ligandos de 5-ht6.
AR072297A1 (es) * 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
EP2149573A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-03 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Substituted indole sulfonamide compounds their preparation and use as medicaments
MX2011002884A (es) 2008-09-17 2011-04-21 Suven Life Sciences Ltd Compuestos de aril-sulfonamida-amina y su uso como ligandos de 5-ht6.
US8318725B2 (en) 2008-09-17 2012-11-27 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
SG181992A1 (en) 2010-01-05 2012-08-30 Suven Life Sciences Ltd Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands
WO2014092109A1 (ja) * 2012-12-13 2014-06-19 オリンパスメディカルシステムズ株式会社 処置具
DE102013013602A1 (de) * 2013-08-19 2015-02-19 Trützschler GmbH + Co KG Textilmaschinenfabrik Vorrichtung an einer Karde oder Krempel für Baumwolle, Chemiefasern u. dgl. mit einer drehbaren Abstreifwalze
JP6454346B2 (ja) 2013-12-20 2019-01-16 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 芳香族複素環式化合物及び医薬におけるその応用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2024966A1 (de) * 1969-05-27 1970-12-03 Novo Terapeutisk Laboratorium A/S, Kopenhagen Indol-Derivate
JPH01139564A (ja) * 1987-08-31 1989-06-01 Terumo Corp Ｎ−置換インドールエステル化合物、その製造法ならびに該化合物を用いた試験組成物および試験具
WO2004008849A2 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Basf Aktiengesellschaft Synergistically acting herbicidal mixtures

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE111890C (ru)
US723550A (en) * 1902-09-15 1903-03-24 Eagle Lock Co Padlock.
CH481104A (de) 1967-01-25 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
US3860608A (en) 1969-05-27 1975-01-14 Novo Terapeutisk Labor As 3-aminoalkyloxyindoles
US3860609A (en) 1969-05-27 1975-01-14 Novo Terapeutisk Labor As 3-aminoalkyloxyindoles
ZA795239B (en) 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
BE889931A (fr) 1980-08-12 1982-02-11 Glaxo Group Ltd Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments
JPS57200362A (en) 1981-06-05 1982-12-08 Mitsui Toatsu Chem Inc Preparation of indoxyl
GB8600397D0 (en) 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8724912D0 (en) 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL96891A0 (en) 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2042295A1 (fr) 1990-05-15 1991-11-16 Jacques Chauveau Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant
DE19775091I2 (de) 1990-06-07 2007-05-24 Astrazeneca Ab Therapeutische heterocyclische Verbindungen
CZ283018B6 (cs) 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
GB9113802D0 (en) 1991-06-26 1991-08-14 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9210400D0 (en) 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR940007001A (ko) 1992-09-16 1994-04-26 최승주 새로운 n-신나모일-2-메틸-5-메톡시-3-인돌 아세트산 에스테르, 그 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 제제
IL130169A (en) 1999-05-27 2006-08-20 Neurim Pharma 1991 Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them
FR2799757B1 (fr) 1999-10-15 2001-12-14 Adir Nouveaux derives polycycliques azaindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2821843B1 (fr) 2001-03-12 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoloindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003249582B2 (en) * 2002-06-21 2006-08-03 Suven Life Sciences Limited Tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity
PT1567492E (pt) * 2002-11-28 2013-07-22 Suven Life Sciences Ltd N-arilsulfonil-3-aminoalcoxi-indóis

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2024966A1 (de) * 1969-05-27 1970-12-03 Novo Terapeutisk Laboratorium A/S, Kopenhagen Indol-Derivate
JPH01139564A (ja) * 1987-08-31 1989-06-01 Terumo Corp Ｎ−置換インドールエステル化合物、その製造法ならびに該化合物を用いた試験組成物および試験具
WO2004008849A2 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Basf Aktiengesellschaft Synergistically acting herbicidal mixtures

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDERSEN, K. ET AL.: J. MED. CHEM., vol. 39, 1996, pages 3723-3738, XP002276207, p. 3727, Scheme 2, compound 19a and 19b reacting with MsCl (reaction (c) (i)) *
DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; ICHIKAWA, HIDEJI ET AL.: "3-(Amino acid-substituted)indoles for esterase and protease analysis", XP002276208 retrieved from STN, Database accession no. 111:233670, see RN 123741-97-9 & JP 01 139564 A (TERUMO CORP., JAPAN), 1 June 1989 (1989-06-01) *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [Online], Beilstein Institut zur F?Ârderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002276209, Database accession no. 192292 (BRN), abstract *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [Online], Beilstein Institut zur F?Ârderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002276213, Database accession no. 6876050 (BRN), abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
US20090131507A1 (en) 2009-05-21
PT1567492E (pt) 2013-07-22
CY1114241T1 (el) 2016-08-31
ZA200504044B (en) 2006-07-26
JP2011116769A (ja) 2011-06-16
US7507835B2 (en) 2009-03-24
EP1567492A2 (en) 2005-08-31
US7718690B2 (en) 2010-05-18
AU2003285759B2 (en) 2010-01-28
JP2006511506A (ja) 2006-04-06
EA200500882A1 (ru) 2005-12-29
JP4782425B2 (ja) 2011-09-28
CA2507505C (en) 2011-10-04
NZ540842A (en) 2008-05-30
EP1567492B1 (en) 2013-05-22
AU2003285759A1 (en) 2004-06-18
BRPI0315958B1 (pt) 2018-06-26
BR0315958A (pt) 2005-09-13
CN1720227A (zh) 2006-01-11
CN102249981A (zh) 2011-11-23
NO20052825D0 (no) 2005-06-10
ES2425143T3 (es) 2013-10-11
WO2004048328A3 (en) 2004-10-28
KR20050083963A (ko) 2005-08-26
MXPA05005700A (es) 2005-08-16
KR100776118B1 (ko) 2007-11-15
BRPI0315958B8 (pt) 2021-05-25
NO20052825L (no) 2005-08-25
US20060173193A1 (en) 2006-08-03
CA2507505A1 (en) 2004-06-10
WO2004048328A2 (en) 2004-06-10
SI1567492T1 (sl) 2013-07-31
NO331805B1 (no) 2012-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7718690B2 (en) N-arylsulfonyl-3-aminoalkoxyindoles
KR100818508B1 (ko) 세로토닌 수용체 친화력을 가지는 엔-아릴술포닐-3-치환인돌, 그 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
EA005975B1 (ru) Соединения пиперазинилпиразинов в качестве антагонистов серотонин 5-ht2 рецептора
EA011638B1 (ru) Ингибиторы транспорта глицина
JP2002534511A (ja) 置換型イミダゾール、それらの調製及び使用
EA009367B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ТИА-5-ДИОКСО-4b-АЗАИНДЕНО[2,1-a]ИНДЕНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АФФИННОСТЬЮ К РЕЦЕПТОРУ СЕРОТОНИНА
WO2004048331A1 (en) N-arylalkyl-3-aminoalkoxyindoles and their use as 5-ht ligands
JP2017132781A (ja) ベンゾチアゾロン化合物
RU2340619C2 (ru) Новые тетрациклические арилсульфонилиндолы с аффинностью к серотониновым рецепторам, пригодные в качестве лекарственных средств, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
JP2006501175A (ja) 治療薬剤として有用なセロトニン受容体親和性を有するアリールアルキル・インドール、その製造方法、並びにそれらを含む医薬組成物
JP6291567B2 (ja) ピラジノ［１，２−ａ］インドール化合物、その調製および医薬としての使用
US10519105B2 (en) KCNQ2-5 channel activator
JP2005537239A (ja) 治療薬剤として有用なセロトニン受容体親和性を有する新規の四環系アリールカルボニル・インドール、その製造方法、並びにそれらを含む医薬組成物
AU2009294181A1 (en) Aryl sulfonamide amine compounds and their use as 5-HT6 ligands
JP2016516828A (ja) ピラジノ［１，２−ａ］インドール化合物、その調製および医薬としての使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU