EA007932B1 - Азабициклопроизводные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов - Google Patents

Азабициклопроизводные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA007932B1
EA007932B1 EA200500172A EA200500172A EA007932B1 EA 007932 B1 EA007932 B1 EA 007932B1 EA 200500172 A EA200500172 A EA 200500172A EA 200500172 A EA200500172 A EA 200500172A EA 007932 B1 EA007932 B1 EA 007932B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
azabicyclo
hexyl
hydroxy
phenylacetamide
Prior art date
Application number
EA200500172A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500172A1 (ru
Inventor
Мохаммад Салман
Анита Мехта
Пакала Кумара Савитру Сарма
Шанкар Джейрам Шетти
Санкаранарейянан Дхармараджан
Нареш Кумар
Арундутт Висванатан Силамкоти
Анита Чагх
Original Assignee
Рэнбакси Лабораториз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рэнбакси Лабораториз Лтд. filed Critical Рэнбакси Лабораториз Лтд.
Publication of EA200500172A1 publication Critical patent/EA200500172A1/ru
Publication of EA007932B1 publication Critical patent/EA007932B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к антагонистам мускариновых рецепторов, которые полезны, между прочим, при лечении различных расстройств респираторной, мочевой и желудочно-кишечной систем, опосредованных мускариновыми рецепторами. В частности, изобретение относится к производным азабициклосоединений, включая, например, 6-замещенные азабицикло[3.1.0]гексаны и 2,4,6-тризамещенные производные. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения настоящего изобретения, и способам лечения заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к антагонистам мускариновых рецепторов, которые полезны, между прочим, при лечении различных расстройств респираторной, мочевой и желудочно-кишечной систем, опосредованных мускариновыми рецепторами. В частности изобретение относится к производным азабициклосоединений, включая, например, 6-замещенные азабицикло[3.1.0]гексаны, 2,6- и 4,6дизамещенные производные, и 2,4,6-тризамещенные производные, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами.
Предпосылки создания изобретения
Мускариновые рецепторы как члены рецепторов, сопряженных с протеином С (СРСВ5). составляют семейство из 5 рецепторных подтипов (М1, М2, М3, М4 и М5) и активируются нейромедиатором ацетилхолином. Эти рецепторы широко распределены во многих органах и тканях и являются решающими в поддержании центральной и периферической холинергической нейротрансмиссии. Подтверждено расположение этих рецепторных подтипов в головном мозге и других органах. Например, подтип М1 локализован преимущественно в нейронных тканях, таких как кора головного мозга и вегетативный ганглий, подтип М2 в основном расположен в сердце, где он опосредует холинергически индуцированную брадикардию, и подтип М3 доминирует в гладких мышцах и слюнных железах (ХаЩте, 323, р.411 (1986)); 8οΐеисек, 237, р.527 (1987)).
Обзор Ед1еи и др., представленный в СиттеШ Θρίηίοηδ ίη Сйеш1са1 Вю1оду, 3, р.426 (1999), а также в Ттеибк ίη Р11агтасо1офса1 8с1епсез, 22, р.409 (2001), описывает биологические возможности модулирования подтипов мускариновых рецепторов лигандами при различных болезненных состояниях, таких как болезнь Альцгеймера, боль, уренарные расстройства, хроническое обструктивное заболевание легких и тому подобные.
Обзор Ее1бет е! а1. в ί. Меб. Сйет., 43, р. 4333 (2000) описывает терапевтические возможности мускариновых рецепторов в центральной нервной системе и конкретизирует структуру и функции мускариновых рецепторов, фармакологию и их терапевтическое применение.
В Мо1еси1е8, 6, р. 142 (2001) представлены фармакологические и медицинские аспекты класса мускариновых агонистов и антагонистов ацетилхолина.
В1тб8а11 е! а1. в Тгсп68 ίη Рйаттасо1ощса1 Заемсе^ 22, р.215 (2001) суммируют последние исследования роли различных подтипов мускариновых рецепторов, используя различные мускариновые рецепторы нокаут мышей.
Мускариновые агонисты, такие как мускарин и пилокарпин, и антагонисты, такие как атропин, известны более ста лет, но в открытии соединений, селективных в отношении рецепторных подтипов, достигнут незначительный прогресс, что затрудняет оценку специфических функций индивидуальных рецепторов. Хотя классические мускариновые антагонисты, такие как атропин, являются сильнодействующими бронходилататорами, их клиническое использование ограничено ввиду значительных побочных эффектов периферического и центрального действия, таких как тахикардия, пелена перед глазами, сухость во рту, запор, слабоумие и т.д. Разработанные впоследствии четвертичные производные атропина лучше переносятся, чем парентерально вводимые средства, но большинство из них не являются идеальными антихолинергическими бронходилататорами благодаря низкой селективности в отношении подтипов мускариновых рецепторов. Существующие соединения обладают ограниченной терапевтической эффективностью из-за их низкой селективности, приводящей к необходимости ограничения дозы, чтобы снизить побочные эффекты, такие как жажда, тошнота и сопровождающие сердечные расстройства, такие как опосредованная М2 рецептором тахикардия.
В Αиииа1 гет1е\у о£ Р11агтасо1офса1 Тохюо1., 41, р. 691 (2001) описывается фармакология инфекций нижнего мочевого тракта. Хотя антимускариновые агенты, такие как оксибутинин и толтеродин, которые действуют не селективно на мускариновые рецепторы, многие годы использовались для лечения гиперфункции мочевого пузыря, клиническая эффективность этих агентов ограничивается побочными эффектами, такими как сухость во рту, пелена перед глазами и запор. Обсуждается лучшая переносимость организмом толтеродина, чем оксибутинина. (А.Э.81еег8 е! а1. ίη Сигг. Орш. Ιηνοδΐ. Отидз, 2, 268; Сйарр1е е!. а1. ίη Иго1оду, 55: 33; 81еегз е! а1., АбиЙ апб Реб1а1пс Иго1оду, еб. СШеттаИег е! а1., рр. 1220-1325, 8ΐ. Боше, МО; МозЬу, 3гб ебйюг1 (1996)).
Остается необходимость разработки новых высоко эффективных мукариновых антагонистов, которые могут взаимодействовать с определенными подтипами таким образом, чтобы избежать побочных эффектов.
Соединения, обладающие антагонистической активностью по отношению к мускариновым рецепторам, описаны в патентных заявках Японии 92921/1994 и 135958/1994; АО 93/16048; патенте США 3176019; СВ 940540; ЕР 325571; АО 98/29402; ЕР 0801067; ЕР 0388054; АО 9109013; патентах США 5281601, 6174900, 6130232, 5948792; и АО 97/45414 и представляют собой производные 1,4дизамещенных пиперидинов; АО 98/05641 описывает фторированные производные 1,4-дизамещенных пиперидинов; АО 93/16018 и АО 96/33973 представляют собой остальные близкие ссылки.
- 1 007932
В отчете в Меб. Сйет., 44, р. 984 (2002) описаны производные циклогексилметил пиперидинил трифенилпропионамида в качестве селективных М3 антагонистов в отличие от других рецепторных подтипов.
Изложение сущности изобретения
Предложены азабициклопроизводные, включая, например, 6-замещенные азабицикло [3.1.0] гексаны, 2,6- и 4,6-дизамещенные производные, и 2,4,6-тризамещенные производные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов, которые могут быть полезны, как безопасные и эффективные терапевтические или профилактические агенты для лечения различных заболеваний респираторной, мочевой и желудочно-кишечной систем. Предложены также способы синтеза этих соединений.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения вместе с пригодными носителями, эксципиентами или разбавителями, которые могут быть полезны для лечения различных заболеваний респираторной, мочевой и желудочно-кишечной систем.
Предложены также энантиомеры, диастереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты этих соединений, а также фармацевтические композиции, включающие эти соединения, энантиомеры, диастереоизомеры, сольваты или их фармацевтически приемлемые соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, эксципиенты.
Другие аспекты будут представлены далее в описании и частично будут очевидны из описания или могут следовать из практического использования изобретения.
В соответствии с первым объектом настоящего изобретения описываются соединения, имеющие
и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, эфиры, энантиомеры, диастереоизомеры, где
Аг представляет фенил;
К1 представляет ОН, МеО и Ме8О3;
К2 представляет фенил, С4-С7 циклоалкил, 3,3-дифторциклопентил, 3-фторциклопентил; представляет простую связь;
X представляет ΝΗ, Ите, О или отсутствие атома;
Υ представляет простую связь;
Ζ представляет ΝΗ, Ите, кислород или простую связь;
С) представляет СН2; и
К6 = К7 = Н.
В соответствии со вторым объектом настоящего изобретения предложены соединения структурной формулы II (формула I, где К6 и К7=Н) и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, эфиры, энантиомеры, диастереоизомеры, где Аг, К1, К2, X, Υ, Ζ и ^, как указано для формулы I
В соответствии с третьим объектом настоящего изобретения предложены соединения, имеющие общую структурную формулу III (формула I, где представляет (СН2)р, где р=0, X означает отсутствие атома и Υ представляет (СН2\, где ς=0, Ι<6 11, К7=Н) и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, эфиры, энантиомеры, диастереоизомеры, где Аг, К1, К2, Ζ и ^, как указано для формулы I.
- 2 007932
В соответствии с четвертым объектом настоящего изобретения предложены соединения, имеющие общую структурную формулу IV (формула I, где представляет (СН2)Р, где р=0, X означает отсутствие атома и Υ представляет (СНг^, где ц=0, Кб=Н, К7=Н, —'А ) и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, эфиры, энантиомеры, диастереоизомеры, где Аг, Κι, Ζ и ^, как указано для формулы I и г представляет от 1 до 4.
В соответствии с пятым объектом настоящего изобретения предложены соединения, имеющие общую структурную формулу V (формула I, где представляет (СН2)Р, где р=0, X означает отсутствие атома и Υ представляет (СН2\, где ς=0, Кб=Н, К7=Н,
Κ1 представляет гидрокси, Аг представляет фенил), и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, эфиры, энантиомеры, диастереоизомеры, где Ζ и С) как указано для
В соответствии с шестым объектом настоящего изобретения предложен способ лечения или профилактики животных или человека, страдающих от болезни или расстройств респираторной, мочевой и желудочнокишечной систем, где эти болезни или расстройства опосредуются мускариновыми рецепторами. Способ включает назначение по крайней мере одного соединения, имеющего структуру формулы I.
В соответствии с седьмым объектом настоящего изобретения предложен способ лечения или профилактики животных или человека, страдающих от болезни или расстройств, ассоциированных с мускариновыми рецепторами, включающий назначение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения-антагониста мускариновых рецепторов, как указано выше.
В соответствии с восьмым объектом настоящего изобретения предложен способ лечения или профилактики животных или человека, страдающих от болезни или расстройств респираторной системы, таких как бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРБ), фиброз легких и т.д.; мочевой системы, которые индуцируют такие расстройства мочевой системы, как недержание мочи, расстройства нижних мочевых путей (ШТ8) и т.д.; и желудочно-кишечной системы, таких как синдром раздраженной толстой кишки, ожирение, диабет и желудочно-кишечная гиперкинезия, указанными выше соединениями, где эти болезни или расстройства ассоциированы с мускариновыми рецепторами.
В соответствии с девятым объектом настоящего изобретения предложены способы получения указанных выше соединений.
Описываемые соединения проявляют значительную активность, которая определялась ΐη νΐίΓΟ в тестах на связывание и функционирование рецептора и в экспериментах ΐη νινο с использованием наркотизированных кроликов. Соединения, для которых была установлена активность ΐη νΐίΓΟ, тестировались ΐη νινο. Некоторые из соединений являются сильнодействующими антагонистами мускариновых рецепторов с высоким сродством к М3 рецепторам. Предложены также фармацевтические композиции для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных с мускариновыми рецепторами. В добавление к этому соединения настоящего изобретения могут назначаться орально или парентерально.
Детальное описание изобретения
Соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью представленной ниже последовательности реакций:
- 3 007932
Соединения формулы I могут быть получены с помощью последовательности реакций, приведенной в схеме I. Способ получения включает реакцию соединения формулы VII с соединением формулы VI, где Аг представляет фенил;
К1 представляет ОН, МеО и Ме8О3;
К2 представляет фенил, С4-С7 циклоаклкил, 3,3 - дифторциклопентил, 3- фторциклопентил; представляет простую связь;
X представляет ΝΗ, Хше, О или отсутствие атома;
Υ представляет простую связь;
Ζ представляет ΝΗ, Nте, кислород или простую связь;
О представляет СН2; и
Н..К- = Н.
Р представляет любую защитную для аминогруппы группу, например, бензильную или третбутилоксикарбонильную группу.
Реакцию соединения формулы VII с соединением формулы VI можно проводить в присутствии конденсирующего агента (например 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (ЭДК) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ), в растворителе (таком как Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол или ксилол при температуре около 0-140°С) с получением защищенного соединения формулы VIII, с которого снимают защиту в присутствии агента для снятия защиты (например, палладия на угле, трифторуксуной кислоты (ТФК) или хлористо-водородной кислоты), в органическом растворителе (например, метанол, этанол, тетрагидрофуран или ацетонитрил, при температуре около 1050°С) с получением соединения формулы I.
В приведенной выше схеме, где указаны специфические основания, конденсирующие агенты, защитные группы, агенты для снятия защиты, растворители, катализаторы, температуры и т.д., могут использоваться другие, известные специалисту в данной области основания, конденсирующие агенты, защитные группы, агенты для снятия защиты, растворители, катализаторы, температуры и т.д. Аналогично температура реакции и продолжительность могут регулироваться в соответствии с необходимостью.
Получают растворимые в водной среде соли соединений формулы I, чтобы они были пригодны для биологических испытаний, совместимы с лекарственными формами а также способствовали биодоступности соединений. Примерами таких солей являются фармакологически приемлемые соли, такие как соли неорганических кислот (например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты и фосфаты),
- 4 007932 соли органических кислот (например, ацетаты, тартраты, цитраты, фумараты, малеаты, толуолсульфонаты и метансульфонаты). Когда соединение формулы I включает карбоксильную группу в качестве заместителя, то оно может быть в виде соли щелочного металла (например, натрия, калия, кальция, магния и тому подобное). Эти соли могут быть получены обычными известными методами, такими как обработка соединения эквивалентным количеством неорганической или органической кислоты или основания в подходящем растворителе.
Предпочтительные соединения приведены ниже: (2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2фенилацетамид (соединение 1);
(2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2фенилацетамид, хлористо-водородная соль (соединение 2);
(2К)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2фенилацетамид (соединение 3);
(2К)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2фенилацетамид, хлористо-водородная соль (соединение 4);
(28)-(1 а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2фенилацетамид (соединение 5);
(28)-(1 а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2фенилацетамид, хлористо-водородная соль (соединение 6);
(2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-метокси-2-циклопентил-2фенилацетамид (соединение 7);
(2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклогексил-2фенилацетамид (соединение 7);
(2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-(2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил)-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклогептил-2-фенилацетамид (соединение 8);
(2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклобутил-2фенилацетамид (соединение 9);
(2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклобутил-2фенилацетамид, тартратная соль (соединение 10);
(2К)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-(3,3-дифторциклопентил)-2-фенилацетамид (соединение 11);
(2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-(3-фторциклопентил)-2-фенилацетамид (соединение 12);
(2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-(3,3-дифторциклопентил-2-фенилацетамид (соединение 13);
(2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-(3,3-дифторциклопентил)-2-фенилацетамид, тартратная соль (соединение 14);
(2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(метил)-ил]-2-гидрокси-2,2-дифенилацетат (соединение 15);
(2К,28) (1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2,2-дифенилацетамид (соединение 16);
(2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклогексил-2фенилацетамид (соединение 17) и (2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-метил]-2-циклопентил-2-гидрокси-Х-метил-2фенилацетамид (соединение 18).
ТаблицаI н
ΝΗ
- 5 007932
Соединение Νο. Аг К., к2 Ζ Ω
I. (2К,28) -с6н5 -он циклопентил ΝΗ- -сн2-
2. (НС1 соль) (2К,28) -с6н5 -ОН Циклопентил ΝΗ- -сн2-
3. (2К.) -с6н5 -он Циклопентил ΝΗ- -сн2-
4. (НС1 соль) (2К) -С6н5 -он Циклопентил ΝΗ- -сн2-
5. (28) -С6н5 -он Циклопентил ΝΗ- -сн2-
6. (НС1 соль) (28) -СбН5 -ОН Циклопентил N11- -СН2-
7. (2К., 28) -С6н5 -ОСНз Циклопентил ΝΗ- -сн2-
8. (2К, 28) -С6н5 -ОН Циклогептил ΝΗ- -сн2-
9. (2К, 28) -с6н5 -он Циклобутил ΝΗ- -сн2-
10. -с6н5 -ОН Циклобутил ΝΗ- -сн2-
- 6 007932
Соединение Νο. Аг Κι Ζ (2
(2В, 28) тартратная соль
И.(2В) -СбН5 -ОН 3,3-дифторцикло- пентил ΝΗ- -сн2-
12. (2В, 28) -СбН5 -он 3-фторциклопентил ΝΗ- -сн2-
13. (2В, 28) -СбН5 -он 3,3-дифторцикло- пентил ΝΗ- -сн2-
14. (2В, 28) Тартратная соль -с6115 -он 3,3 -дифторциклопентил ΝΗ- -СН2-
15. (2В, 28) -с6н5 -он Фенил 0 -сн2-
16. (2В., 28) -с6н5 -он фенил ΝΗ- -сн2-
17. (2В, 28) -СбН5 -он циклогексил ΝΗ- -сн2-
18. (2К,28) -СбН5 -он циклогексил -Ν-СНз, -сн2-
19. /?-Р-СбН4 -Р -СбНз ΝΗ- -СН(ОН)-
20. О-С1-77-Р- СбН3 -νη2 1-циклогексенил -0- -СН(ОН)-
21. 3-пирролил 1 -С1 />-СН3-С6Н4 -0- СН(СНз)-
22. 3-пиридил СН2(ОН) циклобутил -0- -СН(ОН)-
23. 3-фурил -Р -сбн5 Н(СНз) -СН2СН2-
24. 1-индолил -С1 Циклогексил -8- -сн2-
25. 3-изотиазолил -Р -с6п5 -ΝΗ- -СН(ОН)-
26. 3-изоксазолил Ν(ΟΗ3)2 о-С1-р-Р-СбНз -0- -СН2СН2-
Благодаря своим ценным фармакологическим свойствам, соединения настоящего изобретения могут назначаться животному для лечения орально или парентерально. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно производить и назначать в виде дозированных единиц, содержащих каждая некоторое количество по крайней мере одного соединения настоящего изобретения и/или по крайней мере одной его физиологически приемлемой аддитивной соли. Дозы могут меняться в очень широких пределах, так как соединения эффективны при низких уровнях доз и относительно низкой токсичности. Соединения могут назначаться в низкой микромолярной концентрации, которая является терапевтически эффективной, доза может увеличиваться по мере необходимости до максимально переносимой пациентом.
Соединения настоящего изобретения можно получать и готовить из них препаративные лекарственные формы в виде их энантиомеров, диастереомеров, Ν-оксидов, полиморфовы, сольватовы и фармацевтически приемлемых солей, так же как и метаболитов, обладающие тем же видом активности. Могут быть также получены фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I, II, III, IV и V или метаболиты, энантиомеры, диастереомеры, Ν-оксиды, полиморфы, сольваты и фармацевтически приемлемые соли этих соединений в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно включающие эксципиент.
- 7 007932
Соединения, такие как описанные, например, в табл. I, могут быть получены из соответствующей уксусной кислоты по аналогии со специальными приводимыми ниже примерами. Способы получения таких уксусных кислот хорошо известны среднему специалисту в данной области и о них можно узнать, ссылаясь на цитированные специальные примеры, приводимые ниже. Другие соединения, входящие в объем настоящего изобретения, такие как имеющие К.6 и/или К7 означающие метил, карбоновая кислота, амид, аминео или метиламино, могут быть получены по аналогии со специальными процедурами, указанными в специальных приводимых ниже примерах, используя соответствующие азабицикло[3.1.0]гексаны, которые синтезируются известными методами. Другие соединения, входящие в объем настоящего изобретения, такие как имеющие X означающий кислород, сера или вторичный или третичный амин, могут быть получены по аналогии со специальными процедурами, указанными в специальных приводимых ниже примерах, используя соответствующие эфиры, тиосоединения или амиды, которые могут быть получены известными среднему специалисту в данной области методами. Подобно этому соединения, входящие в объем настоящего изобретения, такие как имеющие Υ означающий СНК5СО, где К5 водород или метил, могут быть получены по аналогии со специальными процедурами, указанными в специальных приводимых ниже примерах, используя соответствующие ангидриды, имиды или тиоангидриды, которые могут быть получены известными среднему специалисту в данной области методами. Другие соединения, входящие в объем настоящего изобретения, такие как имеющие Ζ означающий кислород, серу или вторичный или третичный амин, могут быть получены по аналогии со специальными процедурами, указанными в специальных приводимых ниже примерах, используя соответствующие исходные материалы, которые могут быть получены известными среднему специалисту в данной области методами.
Приводимые ниже примеры демонстрируют основные способы синтеза, так же как и специальные приготовления предпочтительных соединений. Примеры предназначены для иллюстрации деталей настоящего изобретения и не должны рассматриваться, как ограничивающие объем притязаний в соответствии с изобретением.
Примеры
Различные растворители, такие как ацетон, метанол, пиридин, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, гексан и дихлорметан, осушают с помощью различных известных осушители используя описанные в литературе методы. Инфракрасные спектры (ИК) в минеральном масле (нуджол) или в тонкой пленке снимали на приборе Реткт Е1тег Рагадоп, спектр Ядерного Магнитного Резонанса (ЯМР) снимали на Уапап ХЬ-300 ΜΗζ, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта.
Пример 1. Получение (2К.,2§)-(1а,5а,6а)-П-[3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-2-гидрокси-2циклопентил-2-фенилацетамида (соединение 1)
Стадия а: Синтез (2К,28)-(1а,5а,6а)-№[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида.
К раствору (1а,5а,6а)-6-аминометил-3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексана (полученному как описано в ЕР 0413455 А2) (29,9 ммол, 6,05 г) в диметилформамиде (100 мл) добавляют 2-(К,8)-гидрокси-2циклопентил-2-фенилуксусную кислоту (получена, следуя б.Ат.Сйет.8ое, 1953; 75:2654) (27,2 ммол, 6,0 г) и охлаждают до 0°С. Реакционную смесь обрабатывают гидроксибензотриазолом (29,9 ммол, 4,0 г) с последующей обработкой Ν-метилморфолином (54,4 ммол, 5,2 г) и перемешивают при 0°С 0,5 ч. Добавляют (1-[3(-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (ЭДК) (29,9 ммол, 5,7 г) и реакционную смесь перемешивают при 0°С 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь вливают в насыщенный бикарбонат натрия и эктрагируют этилацетатом. Органические слои промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш), элюируя соединение 93-95% чистоты. Для получения более высокой чистоты (около 99%) соединение растирают с толуолом и фильтруют.
Стадия Ь: Получение (2К,28)-(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида.
К раствору (2К,28)-( 1 α.5α.6α)-Ν-|3 -бензил-3 -азабицикло [3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида из примера 1, стадия а, (1,0 г, 2,48 ммол) в метаноле (25,0 мл) добавляют в атмосфере азота 5% Рб-С (0,2г) (50 вес.%). Затем при перемешивании добавляют муравьинокислый аммоний (0,8 г, 12,38 ммол) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение получаса в атмосфере азота. Смесь охлаждают до комнатной температуры и реакционную смесь фильтруют через слой НуДо. НуДо слой промывают метанолом (75,0 мл), этилацетатом (25,0 мл) и водой (25,0 мл). Фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток разводят водой и доводят рН полученного раствора до рН ~14 с помощью 1Ν №1ОН. Раствор экстрагируют этилацетатом (2x50мл) и этилацетатный слой промывают водой и соляным раствором. Слой сушат над безводным №ьБО4 и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого остатка с выходом 96,2% (0,75 г, 2,39 ммол) и чистотой > 98% (НРЬС) (жидкостная хроматография высокого разрешения).
Соединение имеет точку плавления 149-151°С и ИК (КВг) 3410, 2951,5, 2868,3 и 1652,5 см-1.
- 8 007932
Ή-ЯМР (СОС13): δ 7.59-7.62(т, 10Н), 7.23-7.36 (т, 3Н), 6.56 (Ьгз, 1Н), 3.03-3.15 (т, 3Н), 2.78-2.90 (т, 4Н, включая ОН), 1,51-1,71(т, 8Н), 1.19-1.27(т, 4Н), 0.70-0.72 (т, 1Н). Масс спектры показывают пики при т/е 315(МН+), 297(М-ОН).
Пример 2. Получение (2В,28)-(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида, хлористо-водородная соль (соединение 2)
К раствору (2В,28)-(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1,0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2циклопентил-2-фенилацетамида (0,2 г, 0,637 ммол) (полученному в примере 1) в дихлорметане (4,0 мл) добавляют этанольный НС1 (1,45 Ν, 0,5мл, 0,725 ммол) при комнатной температуре и перемешивают 10 мин. При той же температуре к реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир (100 мл), перемешивают 5 мин и концентрируют под вакуумом без нагрева. Остаток растирают с эфиром до получения твердого материала. Эфирный слой декантируют и твердый остаток сушат под вакуумом до получения указанного в заголовке соединения в виде гигроскопичного твердого вещества с выходом 94% (0,21 г, 0,6 ммол) и чистотой > 98% (НРЬС).
Пример 3. Получение (2В)-(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида (соединение 3)
Стадия а: Синтез (2В)-(1а,5а,6а)-№[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида.
Это соединение получено, следуя методике примера 1, стадия а, используя (2В)-2-гидрокси-2циклопентил-2-фенилуксусную кислоту (синтезированную, как указано Стоует с1 а1., 1.0тд. С11ст.. 2000; 65:6283-6287) вместо 2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилуксусной кислоты.
Стадия Ь: Синтез (2В)-(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2циклопентил-2-фенилацетамида.
Это соединение синтезировано, следуя методике примера 1, стадия Ь, используя (2В)-(1 α,5α,6α)-Ν[3 -бензил-3 -азабицикло [3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамид вместо (2В,28)-(1а,5а,6а)-№[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2циклопентил-2-фенилацетамида. Энантиомерный избыток (ее) определяют с помощью НРЬС (СЫиаее1 ΟΌ, подвижная фаза 90% гексан/10% этанол/0,1% трифторуксусная кислота), замеряя элюирование (8) и (В) изомеров. 8-изомер элюируется приблизительно 11,11 мин и В-изомер элюируется приблизительно 11,81 мин. Оптическая чистота > 99%.
Соединение имеет точку плавления 150,2°С. ИК (ЭСМ): 1653,8 см-1.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7.61 (б, .1 9Н/, 2Н), 7.30-7.38 (т, 2Н), 6.70 (8, 1Н), 3.61-3.68 (т, 2Н), 3.08-3.28 (т, 5Н), 1,49-1,68(т, 10Н), 1.11-1.26(т, 2Н), 0.75-0.85 (т, 1Н).
Пример 4. Получение хлористо-водородной соли (2В)-(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида (соединение 4)
Хлористо-водородная соль была синтезирована, следуя примеру 2 с использованием (2В)(1 α,5α,6α)-Ν-[3 -азабицикло [3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида вместо (2В,28)-( 1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2циклопентил-2-фенилацетамида.
Пример 5. Получение (28)-(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида (соединение 5)
Стадия а: Синтез (28)-(1а,5а,6а)-№[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида.
Это соединение синтезировано, следуя примеру 1, стадия а, используя (28)-2-гидрокси-2циклопентил-2-фенилуксусную кислоту (синтезирована, как указано в Стоует е1 а11, РОтд.Сйет., 2000; 65:6283-6287) вместо 2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилуксусной кислоты.
Стадия Ь: Синтез (28)-(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2циклопентил-2-фенилацетамида.
Это соединение синтезировано, следуя примеру 1, стадия Ь, используя (28)-(1 а,5а,6а)-№[3-бензил3-азабицикло [3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамид вместо (2В,28)-(1а,5а,6а)-№[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида. Энантимерный избыток (ее) определяют с помощью НРЬС (СЫиасе1 ΟΌ, подвижная фаза 90% гексан/10% этанол/0,1% трифторуксусная кислота), наблюдая (8) и (В) изомеры. 8изомер элюируется приблизительно 11,11 мин. В-изомер элюируется приблизительно 11,81 мин. Оптическая чистота > 99%.
Соединение имеет точку плавления 62,6-63,3°С. ИК (КВг): 1653,7 см-1.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7.59-7.62 (т, 2Н), 7.29-7.37 (т, 3Н), 3.58-3.65 (т, 2Н), 3.02-3.24 (т, 4Н), 1,111,34 (т, 11Н), 0.75-0.95 (т, 1Н).
- 9 007932
Пример 6. Получение хлористо-водородной соли (2§)-(1а,5а,6а)-П-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида (соединение 6).
Хлористо-водородная соль была синтезирована с 90% выходом, следуя примеру 2, с использованием (2§)-(1а,5а,6а)-Ы-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2фенилацетамида вместо (2Я,28)-( 1а,5а,6а)-Ы-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида.
Пример 7. Получение (2К,28)-(1а,5а,6а)-Л-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2метокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида (соединение 7)
Стадия а: Получение этилового эфира (2Я,28)-2-метокси-2-циклопентил-2-фенилуксусной кислоты
К охлажденному раствору этилового эфира (2Я,28)-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилуксусной кислоты (синтезирован, как указано в б.Ат.Сйет. 8ос, 1953; 75:2654) (4,5 ммол) в диметилформамиде порциями добавляют гидрид натрия (9,08 ммол) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют иодометан (18,0 ммол). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. ТЬС (тонкослойная жидкостная хроматография) показывает отсутствие исходного материала. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырое соединение очищают с помощью колоночной хроматографии, элюируя требуемый продукт 2% ЕЮАс/гексан.
!Н-ЯМР: (СБС13) δ-величины: 7.47-7.36 (5Н, т), 4.31 (2Н, ф), 3.26 (3Н, 8), 2.43 (1Н, т), 1.66-1.46 (11Н, т).
Стадия Ь: Синтез (2К..28) 2-метокси-2-циклопентил-2-фенилуксусной кислоты
К раствору этилового эфира (2Я,28) 2-метокси-2-циклопентил-2-фенилуксусной кислоты (1,8 ммол) в метаноле добавляют гидроксид калия (КОН) (2,2 ммол) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 7 ч. ТЬС показывает наличие исходного материала, затем добавляют 3 мольэквивалента КОН и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 3 ч. ТЬС показывает отсутствие исходных материалов. Реакционную смесь концентрируют, остаток разводят водой, нейтрализуют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая желаемый продукт.
!Н-ЯМР: (СОС13) δ-величины: 7.48-7.35 (5Н, т), 3.20 (3Н, 8), 2.94-2.86 (1Н, т), 1.86-1.50 (8Н, т)
Стадия с: Получение (2Я,28)-(1а,5а,6а)-М-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-метокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида.
Получен, следуя методике примера 1, стадия «а», используя 2-метокси-2-циклопентил-2фенилуксусную кислоту вместо 2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилуксусной кислоты.
Стадия б: Получение (2Я,28)-(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2метокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида
Получен, следуя методике примера 1, стадия Ь, используя (2Κ,28)-(1α,5α,6α)-Ν-[3азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-метокси-2-циклопентил-2-фенилацетамид вместо (2Я,28)(1а,5а,6а)-№[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2фенилацетамида.
!Н-ЯМР: (СОС13) δ-величины: 7.45-7.30 (5Н, т), 7.03 (1Н, т), 3.25-3.02 (9Н, т), 2.00-0.86 (12Н, т).
Пример 8. Получение (2Я,28)-(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида (соединение 8)
Стадия а: Получение (2Я,28)-(1а,5а,6а)-№[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида.
Это соединение синтезировано, следуя примеру 1, стадия а, используя (2Я,28)-2-гидрокси-2циклопентил-2-фенилуксусную кислоту (синтезирована, как указано в Огоуег е1 а11, б.Огд.Сйет., 2000; 65:6283-6287) вместо 2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилуксусной кислоты.
Стадия Ь: Синтез (2Я,28) (1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси2-циклогептил-2-фенилацетамида.
Это соединение синтезировано, следуя примеру 1, стадия Ь, используя (2Κ,28)(1α,5α,6α)-Ν-[3бензил-3 -азабицикло [3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклогептил-2-фенилацетамид вместо (2Я,28)(1а,5а,6а)-№[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида, с выходом 90%.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 7.59-7.61 (т, 2Н), 7.13-7.36 (т, 3Н), 6.76 (Ьг8, 1Н), 3.00-3.20 (т, 2Н), 2,80-2,92 (т, 2Н), 2.50-2.80 (т, 1Н), 2.40 (Ьгз, 2Н), 1.28-1.73 (т, 12Н), 1,00-1,20(т, 2Н), 0.80-0.90 (т, 1Н). ИК(ССМ): 1655,7 см-1. Масс-спектр имеет пики при т/е: 343 (МН+).
Пример 9. Получение (2Я,28)(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-циклобутил-2-фенилацетамида (соединение 9)
Стадия а: Синтез (2Я,28)(1а,5а,6а)-№[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-циклобутил-2-фенилацетамида.
- 10 007932
Это соединение синтезировано, следуя примеру 1, стадия а, используя (2К,28)2-гидрокси-2циклобутил-2-фенилуксусную кислоту (синтезирована, как указано 8аи1 В. Кайт аий Й08ер11 С.Саипои., Югд.Сйет., 1962; 27:240-250) вместо 2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилуксусной кислоты.
Стадия Ь: Синтез (2В,28)(1а,5а,6а)-Ы-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси2-циклобутил-2-фенилацетамида.
Это соединение синтезировано, следуя примеру 1, стадия Ь, используя (2Κ,28)(1α,5α,6α)-Ν-[3бензил-3 -азабицикло [3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклобутил-2-фенилацетамид вместо (2К,28)( 1 α,5α,6α)-Ν-[3 -бензил-3 -азабицикло [3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида, с получением указанного в заголовке соединения с чистотой 90,6% (НРЬС).
’Н-ЯМР (СЭС13): δ 7.50 (2Н, т), 7.30 (3Н, т), 6.60 (1Н, т), 3.60-3.00 (9Н, т), 2,04 (1Н, т), 1.96-1.74 (6Н, т), 1.45 (1Н, т), 1,00 (1Н, т).
Пример 10. Получение тартратной соли (2Κ,28)-(1α,5α,6α)-N-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклобутил-2-фенилацетамида (соединение 10)
К раствору соединения № 9 в этаноле добавляют твердую винную кислоту, раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре и упаривают растворитель. Добавляют этиловый эфир до высаживания соли. 4 раза промывают эфиром, декантируя надосадочную жидкость с получением соли в виде порошка 95,66% чистоты (НРЬС).
!Н-ЯМР: (СЭС13) δ-величины: 7.45 (2Н, т), 7.21 (3Н, т), 4.36 (2Н, 8), 3.42 (2Н, т), 3,20 (3Н, т), 3.05 (2Н, т), 1.97 (1Н, т), 1,90-1.60 (7Н, т), 1.10 (1Н, т).
Пример 11. Получение (2Κ)-(1α,5α,6α)-N-[3-азабицило[3.1.0]гексил-6-(аминомеτил)-ил]-2гидрокси-2-(3,3-дифторциклопентил)-2-фенилацетамида (соединение 11)
Стадия а: Получение (2К,5К)-2-третбутил-5-фенил-1,3-диоксолан-4-она
Это соединение получено, следуя процедуре, описанной в Югд. Сйет., 2000; 65:6283-6287.
Стадия Ь: Получение (2К,5К)-2-третбутил-5-[(1К или 18)-3-оксоциклопентил]-5-фенил-1,3диоксолан-4-она.
К суспензии соединения со стадии а (1,36 ммол) в тетрагидрофуране (ТГФ) (12 мл) по каплям добавляют литийдиизопропиламид (ЛДА) в ТГФ (1,5 мл) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при этой же температуре 2 ч. К реакцонной смеси добавляют по каплям раствор 2циклопентен-1-она (1,52 мл) в ТГФ (2мл) и еще перемешивают 3 ч. Реакционную смесь резко охлаждают путем добавления холодного насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и полученный после удаления в вакууме растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (100-200 меш, силикагель). Продукт элюируют 10% смесью ЕЮАс-гексан.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 7.70-7.26 (т, 5Н, АгН), 5.43-5.37 (й, 1Н), 2.91-2.88 (т, 1Н), 3.37-1.77 (т, 6Н), 0.92 (8, 9Н).
Стадия с: Получение (2К,5К)-2-третбутил-5-[(1К или 18)-3,3-дифторциклопентил]-5-фенил-1,3диоксолан-4-она
К раствору соединения со стадии Ь (1 ммол) в хлороформе при 0°С добавляют трехфтористую диэтиламиносеру (ДАСТ) (3,3 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 30 мин и затем 3 дня при комнатной температуре. После охлаждения до 0°С реакционную смесь (РС) сразу резко охлаждают добавлением холодной воды. Отделяют органический слой и водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенные органические слои сушат и полученный после удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (100-200 меш, силикагель). Продукт элюируют 5% смесью ЕЮАс-гексан.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 7.73-7.35 (т, 5Н, АгН), 5.49 (8,1Н), 2.86-2.82 (т, 1Н), 2.27-1.80 (т,6Н), 0.98 (8,Н) ИК(ЭСМ): 1793 см-1
Стадия й: Получение (2К)-[(18 или 1К)-3,3-дифторциклопентил]-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты
Раствор соединения со стадии с (1 ммол) в МеОН (10 мл) перемешивают с 3Ν водным раствором гидроокиси натрия в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разводят водой и экстрагируют дихлорметаном. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемый продукт. Т.пл. 123°С.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 7.69-7.37 (т, 5Н, АгН), 3.29-3.20 (т, 1Н), 2.39-1.68 (т, 6Н)
Стадия е: Получение (1α,5α,6α)-6-аминометил-3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексана.
Соединение синтезировано, следуя процедуре, описанной в ЕР 0413455 А2.
Стадия £: Получение (2Κ)-(1α,5α,6α)-N-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2[(1К или 18)-3,3-дифторциклопентил]-2-гидрокси-2-фенилацетамида
Это соединение получено, следуя методике примера 1, стадия а, используя кислоту, синтезированную на стадии й, вместо 2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилуксусной кислоты.
Стадия д: Синтез (2Κ)-(1α,5α,6α)-N-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2(3,3-дифторциклопентил)-2-фенилацетамида
- 11 007932
Это соединение получено, следуя методике примера 1, стадия Ь, используя (2Κ)-(1α,5α,6α)-Ν-[3бензил-3 -азабицикло [3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-(3,3-дифторциклопентил]-2-фенилацетамид вместо (2К,28)(1а,5а,6а)-№[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида. Оптическая чистота 87,27% (НРЬС).
Ή-ЯМР (СОС13): δ 7.59-7.55 (2Н, т), 7.35-7.31 (3Н, т), 7.03 (1Н, т), 3.18-3.11 (7Н, т), 1,87-1.62(9Н, т).
Пример 12. Получение (2К,28)(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-(3-фторциклопентил)-2-фенилацетамида (соединение 12)
Стадия а: Получение (2К,28)-2-трет-бутил-5-[(1К или 18)-3-гидроксициклопентил]-5-фенил-1,3диоксолан-4-она.
К охлажденному до 0°С раствору (2К,28,5К)-2-трет-бутил-5-[(1К или 18)-3-оксоциклопентил]-5фенил-1,3-диоксалан-4-она (1 ммоль) в метаноле (10 мл) при перемешивании добавляют небольшими партиями борогидрид натрия. Реакционную смесь перемешивают при 0°С 1 ч. Концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат и полученный после удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (100-200 меш, силикагель), элюируя соединение 20% смесью ЕЮАс-гексан.
Ή-ЯМР ^С13): δ 7.68-7.29 (т, 5Н, АгН), 5.45 (6, 1Н), 4.30 (т, 1Н), 3.25 (т, 1Н), 2.65-2.63 (т, 1Н), 1.80-1.63 (т, 6Н), 0.92 (8, 9Н).
Стадия Ь: Получение (2К,28)-2-третбутил-5-[(1К или 18,3К или 38)-3-фторциклопентил]-5-фенил1,3-диоксолан-4-она
Раствор соединения со стадии а (1 ммол) в хлороформе (10 мл) охлаждают до 0°С и добавляют по каплям трехфтористую диэтиламиносеру (ДАСТ) (1,5 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°С 30 мин и затем 3 дня при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают и сразу резко охлаждают добавлением холодного раствора хлорида аммония. Отделяют органический слой и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат и полученный после удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (100-200 меш, силикагель), элюируя соединение 5% смесью ЕЮАс-гексан.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 7.68-7.28 (т, 5Н, АгН), 5.49 (6,1Н), 5.39 (т, 1Н), 2.90 (т, 1Н), 1.98-1.25 (т, 6Н), 0.93(8, 9Н)
Стадия с: Получение (2К,28)-[(1К или 18,3К или 38)-3-фторциклопентил]-2-гидрокси-2фенилуксусной кислоты
Соединение синтезируют, следуя методике примера 11, стадия 6, используя (2К,28,5К)-2третбутил-5-[(1К или 18,3К или 38)-3-фторциклопентил]-5-фенил-1,3-диоксалан-4-он вместо (2К,5К)-2третбутил-5-[(1К или 18)-3,3-дифторциклопентил]-5-фенил-1,3-диоксалан-4-она.
Ή-ЯМР ^С13): δ 7.66-7.27 (т, 5Н, АгН), 5.30-5.00 (т, Н), 3.32-3.16 (т, 1Н), 2.05-1.26 (т,6Н) ИК(ОСМ): 1710 см-1
Стадия 6: Получение (2К,28)-(1а,5а,6а)-№[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-[(1К или 18,3К или 38)-3-фторциклопентил]-2-гидрокси-2-фенилацетамида.
Это соединение получено, следуя методике примера 1, стадия а, используя кислоту, синтезированную на вышеуказанной стадии с, вместо 2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилуксусной кислоты.
Стадия е: Получение (2К,28)(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-(3-фторциклопентил]-2-фенилацетамида.
Это соединение получено, следуя методике примера 1, стадия Ь, используя (2Κ..28)-(1α.5α.6α)-Ν-|3бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-[1К или 18,3К или 38]-3-фторциклопентил]-2гидрокси-2-фенилацетамид вместо (2К,28)-(1а,5а,6а)-№[3-бензил[-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида. Оптическая чистота 87,27% (НРЬС).
Ή-ЯМР ^С13): δ 7.56 (2Н, т), 7.35(3Н, т), 6.08 (1Н, т), 5.30-5.03 (1Н, т), 3,27 (1Н, т), 3.11 (2Н, т), 2.91(4Н, т), 2.04-1.48 (9Н, т), 0.71 (1Н, т).
Пример 1. Получение (2К,28)-(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-(3,3-дифторциклопентил-2-фенилацетамида (соединение 13)
Это соединение получают, следуя методике примера 11, используя (2К,28)-[(1а,5а,6а)-№[3бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-(3,3-дифторциклопентил)-2-фенилацетамид] вместо (2К)-[(1а,5а,6а)-№[3-бензил-3-азабицикло[3.1,0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-(3,3-дифторциклопентил)-2-фенилацетамида] со стадии д примера 11. Оптическая чистота 83,778% (НРЬС).
Ή-ЯМР: ^С13) δ-величины: 7.57-7.30 (5Н, т), 6.49-6.44 (1Н, т), 3.33 (1Н, т), 3.10 (2Н, т), 6,496.44 (1Н, т), 3.33 (1Н, т), 3.10 (2Н, т), 2.87 (3Н, т), 2.23-1.80 (8Н, т), 1.79-1.20 (2Н, т)
ИК(КВг): 3410, 1654 см-1
Пример 14. Получение тартратной соли (2К,28)-(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-(3,3-дифторциклопентил)-2-фенилацетамида (соединение 14)
- 12 007932
К раствору соединения №13 в этаноле добавляют винную кислоту и реакционную смесь греют при 60°С 12 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют диэтиловый эфир и отделяют органический слой, получая светлокоричневый твердый остаток требуемого продукта.
Оптическая чистота 98,214% (НРЬС).
Ή-ЯМР: (СПС13) δ-величины: 7.50 (2Н, т), 7.20 (3Н, т), 4.40 (2Н, 8), 3.60-3.00 (6Н, т), 2,10-1.60 (8Н, т), 1.19 (1Н, т), 0.90 (1Н, т).
ИК (КВг): 3407, 1653 см-1
Пример 15. Получение (2К,28)-(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(метил)-ил]-2-гидрокси2,2-дифенилацетата (соединение 15)
Стадия а: Синтез (2К,28)-(1а,5а,6а)-№[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(метил)-ил]-2гидрокси-2,2-дифенилацетата.
Стадия (ί): Получение (1а,5а,6а)-3-бензил-6-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексана.
Это соединение получают, следуя процедуре, описанной в ЕР 0413455 А2.
Стадия (ίί): Получение (1а,5а,6а)-3-бензил-6-(метансульфонилокси)метил-3-азабицикло[3.1.0]гексана:
Раствор указанного в заголовке стадии (ί) соединения (0,203 г, 1 ммол) и триэтиламина (0,21 г, 2 ммол) в этилацетате (25 мл) охлаждают до -10°С и обрабатывают метансульфонилхлоридом (0,17 г, 1,5 ммол). После перемешивания в течение 1 ч при -10°С реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и в вакууме удаляют растворитель, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, которое без очистки используют на следующей стадии.
Ή-ЯМР: (СБС13) δ-величины: 7.45 (т, 5Н, аром.), 4.29 (8, 2Н), 3.81 (т, 2Н), 3.13 (т, 4Н), 2,84 (8, 3Н), 1,38 (т, 3Н)
Стадия (ΐϊϊ): Получение (1а,5а,6а)-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(метил)-ил]-2-гидрокси2,2-дифенилацетата
К раствору 2-гидрокси-2,2-дифенилуксусной кислоты (синтезирована, как описано в ^де1'8 1ех1Ьоок о£ Ргасбса1 Огдатс Скет181гу, стр. 1046 (5'1' Еб); 1. Ат.Скет. 8ос, 1953; 75: 2654 и ЕР 613232) (1 ммол, 0,228 г) в ксилоле добавляют (1а,5а,6а)-[3-бензил-6-(метансульфонилокси)метил-3азабицикло[3.1.0]гексан (0,28 г, 1 ммол), затем добавляют ДБУ (1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (2 ммол, 0,305 г) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 6 ч. Затем реакционную смесь промывают водой, рассолом и сушат над сульфатом натрия. Упаривают растворитель и полученное сырое соединение очищают колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш), элюируя соединение 20-80, этилацетат гексан.
Ή-ЯМР: (СПС13) δ-величины: 7.46-7.22 (т, 15Η, аром.), 4.24 (8, 1Η), 4.11-4.09 (б, 2Η), 3.56 (8, 2Η), 2,91-2/89 (б, 2Η), 2,31-2.29 (б, 2Η), 1.67-1.62 (т, 1Η), 1.3 (8,2Η)
ИК(ЭСМ): 1724 см-1
Стадия Ь: Синтез (2К,28)-(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(метил)-ил]-2-гидрокси-2,2дифенилацетата
Осуществляют дебензилирование, следуя процедуре примера 1, стадия Ь, получая указанное в заголовке соединение в выходом 60%. ИК(КВг): 1731.6 см-1
Ή-ЯМР: (СБС13) δ-величины: 7.33-7.47 (т, 10Η), 4.17 (б, 2Η, 1=6Ηζ), 2.72-2.92 (т, 4Н), 0.94-0.99 (т, 2Н), 0,88 (ΐ, 1Η)
Масс-спектр показывает пики при т/е 324 (М+1)
Пример 16. Получение (2К,28)(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2,2-дифенилацетамида (соединение 16);
Стадия а: Получение (2К,28)(1а,5а,6а)-№[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]2-гидрокси-2,2-дифенилацетамида.
Соединение получено следуя методике примера 1, стадия а, используя 2-гидрокси-2,2дифенилуксусную кислоту (синтезирована, как описано в ^де1'8 1ех1Ьоок о£ Ргасбса1 Огдатс Скет181гу, стр. 1046 (5'1' Еб); 1. Ат.СЬет. 8ос, 1953; 75:2654 и ЕР 613232) вместо 2-гидрокси-2циклопентил-2-фенилуксусной кислоты.
Стадия Ь: Получение (2К,28)(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-(3,3-дифторциклопентил)-2-фенилацетамида.
Соединение получено, следуя методике примера 1, стадия Ь, используя (1а.5а.6а)^-|3-бензил-3азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2,2-дифенилацетамид вместо (2Κ,28)(1α,5α,6α)№[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида, получая указанное в заголовке соединение с выходом 70%.
ИК(КВг): 1658.0 см-1
Ή-ЯМР: (СБС13) δ-величины: 7.34-7.44 (т, 10Η), 6.53 (8, 1Η), 3.17-3.26 (т, 2Н), 2.87-3.01 (т, 4Н), 1.38 (8, 2Η), 0.88 (ΐ, 1Η).
Масс-спектр показывает пики при т/е 323 (М+1), 305 (М-ОН).
- 13 007932
Пример 17. Получение (2К,28)-(1а,5а,6а)-И-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-циклогексил-2-фенилацетамида (соединение 17)
Стадия а: Получение (1а,5а,6а)-И-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2гидрокси-2-циклогексил-2-фенилацетамида.
Соединение получено, следуя методике примера 1, стадия Ь, используя 2-гидрокси-2-циклогексил2-фенилуксусную кислоту (синтезирована, как описано в 1. Ат. Сйет. 8ос, 1953; 75: 2654 вместо 2гидрокси-2-циклопентил-2-фенилуксусной кислоты.
Стадия Ь: Получение (2К,28)(1а,5а,6а)-И-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2циклогексил-2-фенилацетамида
Соединение получено, следуя методике примера 1, стадия Ь, используя (2Κ..28)(1α.5α.6α)-Ν-|3бензил-3 -азабицикло [3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклогексил-2-фенилацетамид вместо (2К,28)( 1 α,5α,6α)-Ν-[3 -бензил-3 -азабицикло [3.1.0]гексил-6-(аминометил)-ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида, получая указанное в заголовке соединение с выходом 80%.
ИК(КВг): 1654.7 см-1 !Н-ЯМР: (СБСЕ) δ-величины: 7.59-7.62 (т, 2Н), 7.29-7.37 (т, 3Н), 6.71 (8, 1Н), 3.03-3.14 (т, 2Н), 2.80-2.92 (т, 4Н), 2.42 (т, 1Н), 1.13-1.35 (т, 12Н), 0.88 (т, 1Н)
Масс-спектр показывает пики при т/е 329 (М+1), 311 (М-ОН).
Пример 18. Получение (2Κ,28)-(1α,5α,6α)-N-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-метил]-2-циклопентил-2гидрокси-И-метил-2-фенилацетамида (соединение 18)
Стадия а: Получение (2К, 28) (1α,5α,6α)-N-[3-третбутилоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6метил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида
К раствору (1α,5α,6α)-3N-бензил-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гексана (синтезирован в соответствии с процедурой, описанной Вгащй Т.Г. е! а1., 8уп1ей, 1996; 1100) (2,5 г, 7,96 мл) в (50,0 ммол) при 0°С добавляют триэтиламин (3,9 мл, 28 ммол) и ангидрид бутилоксикарбонила (Вос) (5,2г, 23,9 ммол). Реакционную смесь перемешивают при 0°С 30 мин и 12 ч при комнатной температуре. Разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают водой и рассолом. Сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией, используя 25% этилацетат в гексане и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества с выходом 86% (2,85 г, 6,9 ммол). Вещество имеет температуру плавления 179,5-182,9°С.
Стадия Ь: Получение (2Κ.,28)(1α,5α,6α)-N-[3-третбутилоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6метил]-2-(триметилсилилокси)-2-циклопентил-2-фенилацетамида
К раствору производного бутилоксикарбонила (Вос) (2,0 г, 4,8 ммол) в диметилформамиде (10,0 мл) добавляют имидазол (1,2г, 16,9 ммол) и триметилхлорсилан (1,54 мл, 12,0 ммол) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Разводят водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и рассолом. Сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией, используя 15% этилацетат в гексане, получая указанное в заголовке соединение с выходом 85% (2,0 г, 4,1 ммол).
Стадия с: Получение (2Κ.,28)(1α,5α,6α)-N-[3-третбутилоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6метил]-2-циклопентил-2-гидрокси-И-метил-2-фенилацетамида
К раствору триметилсилильного производного (2,0 г, 4,1 ммол) и п-тетрабутиламмонийиодида (0,11 г, 0,3 ммол) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) (20,9 мл) при 0°С порциями добавляют гидрид натрия (0,6 г, 12,3 ммол), полученный раствор перемешивают при 0°С 15 мин и дают остыть до комнатной температуры и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Опять охлаждают до 0°С и по каплям добавляют метилиодид (2,3 мл, 36,8 ммол) в сухом ТГФ (2,0 мл). Перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Добавляют насыщенный водный раствор ИаНСО3 (10,0 мл), отделяют органический слой и сушат над безводным сульфатом натрия. Концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией, используя 15% этилацетат в гексане, получая указанное в заголовке соединение в полутвердом виде с выходом 61% (1,25 г, 2,49 ммол).
Стадия б: Получение (2Κ,28)(1α,5α,6α)-N-[3-азабицикло[3.1.0]гек-6-силметил]-2-циклопентил-2гидрокси-И-метил-2-фенилацетамида
К раствору соединения с предыдущей стадии (0,2 г, 0,4 ммол) в этаноле (5,0 мл) по каплям добавляют концентрированный НС1 так, чтобы рН реакционной смеси было 2. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Концентрируют в вакууме, остаток поглощают дихлорметаном (10,0 мл) и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в твердом виде с выходом 54% (0,07г, 0,21 ммол)
Т.пл. 91,5°С !Н-ЯМР: (СБС13) δ-величины: 7.29-7.42 (т, 5Н), 5.39 (т, 1Н), 2.81-3.52 (т, 10Н), 1.11-1.82 (т, 12Н) ИК(БСМ): 1621.9 см-1
Масс-спектр показывает пик 329 (МН+).
- 14 007932
Биологическая активность
Исследование на связывание с использованием радиоактивного лиганда.
Сродство тестируемых соединений к М2 и М1 подтипам мускариновых рецепторов определяли, исследуя связывание [3Н]-Ы-метилскополамина с использованием сердечной мышцы и подчелюстной железы крысы соответственно, как описано Мопуа с1 а1., (ЫГс 8οΐ, 1999, 64(25):2351-2358) со следующими небольшими изменениями: низкоскоростное центрифугирование ведут при 500 д в течение 10 мин при 4°С; буфер 20 тМ НЕРЕ8, 10 тМ ΕΌΤΆ при рН 7,4; высокоскоростное центрифугирование ведут при 40000 д и перед каждым центрифугированием гомогенизат пропускают через стандартный фильтр. Условия исследования модифицированы следующим образом: исследуемый объем составлял 250 мкл; время инкубации составляло 2 ч; концентрация РЕ 0,1%; использовали фильтр СЕ/В от \Уа11ас; сцинтиллятор 8ирепшх от \Уа11ас; количество сцинциллятора 500 мкл/лунку; сцинтилляционный счетчик 1450 ιηίстоЬе!а РЬи8 от \Уа11ас.
Подготовка мембран: Сразу после умерщвления извлекают подчелюстные железы и сердце крысы и помещают в охлаждаемый льдом гомогенизирующий буфер (НЕРЕ8 20 мМ, 10 мМ ΕΌΤΆ, рН 7,4). Ткани гомогенизирут в 10 объемах гомогенизирующего буфера, гомогенизат фильтруют через два слоя влажной марли и фильтрат центрифугируют при 500 д 10 мин. Затем супернатант центрифугируют при 40000д 20 мин. Осадок в пробирке после центрифугирования ресуспендируют в том же количестве аналитического буфера (НЕРЕ8 20мМ, ЕЭТЛ 5мМ, рН 7,4) и хранят при -70°С вплоть до исследования.
Исследование на связывание с помощью лиганда: Соединения растворяют и разводят в диметилсульфоксиде. Гомогенизаты мембран (150-250 мкг протеина) инкубируют в 250 мкл аналитического буфера (НЕРЕ8 20мМ, рН 7,4) при 24-25°С 3 ч. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1 мкМ атропина. Инкубацию прерывают вакуумной фильтрацией через стекловолоконные фильтры СЕ/В (^а11а§). Затем фильтры промывают 50 мМ охлажденного льдом Трис НС1 буфера (рН 7,4). Фильтровальные слои сушат и подсчитывают удержанную на фильтрах предельную радиоактивность. 1С50 и Кб определяют используя программу построения нелинейной кривой с помощью программного обеспечения С Раб Рп51п. Рассчитывают коэффициент ингибирования К1, изучая конкурентное связывание с использованием уравнения Сйеид и РгикоГГ (Вюсйет Ркагтасо1, 1973, 22:3099-3108) К1=1С50/(1+Е/Кб), где Ь представляет собой концентрацию [3Н] ΝΜ8, используемую в конкретном эксперименте. рК1 = -[1д К1]
Экспериментальные примеры с использованием извлеченного мочевого пузыря крысы
Методика
Животных умерщвляют сверхдозой уретана, отделяют целый мочевой пузырь, извлекают и быстро помещают в охлаждаемый льдом Тугобе буфер следующего состава (мМол/л) №1С1 137; КС1 2,7; СаС12 1,8; МдС12 0,1; NаНСΟз 11,9; NаН2РΟ4 0,4; глюкоза 5,55 и непрерывное насыщение 95% О2 или 5% СО2.
Мочевой пузырь разрезают на продольные стрипы (3 мм шириной и 5-6 мм длиной) и помещают в 10 мл ванну при 30°С, одним концом соединяют с основанием держателя ткани и другим концом соединяют с полиграфом через преобразователь силовой подачи. Каждую ткань поддерживают при постоянном основном натяжении 2 г и в течение 1 ч дают возможность достичь равновесия, в течение которого меняют Р88 каждые 15 мин. В конце периода уравновешивания 2-3 раза последовательно оценивают стабилизацию ответной сократительной реакции ткани с помощью 1 мкмол/л карбахола (СатЬасйо1). Получают кривую суммарного ответа на карбохол (10-9 мол/л до 3х10-5 мол/л). После нескольких промывок получают базисную линию, кривую суммарного ответа получают в присутствии NСΕ ЩСЕ добавляют за 20 мин до второго СК.С).
Результаты сократительной способности выражают как % от контрольного Е макс. Величину ЕЭ50 расчитывают строя нелинейную кривую регрессии или возврата в прежнее состояние (Старк Раб Ргкт). Величину рКВ рассчитывают по формуле рКВ=-1од [(мольная концентрация антагониста(дозовый коэффициент))], где дозовый коэффициент = ЕЭ50 в присутствии антагониста/ ЕЭ50 в отсутствии антагониста.
Эксперименты ΐη νΐνο на анестезированных кроликах
Действие исследуемых соединений изучали по изменениям индуцированного карбахолом давления на мочевом пузыре, частоты сердечных сокращений и слюноотделения.
Самцов кроликов весом 1,2-3 кг анестезируют уретаном 1,5 г/кг путем медленного внутривенного вливания через краевую ушную вену. Трахею катетеризируют для поддержания раскрытого состояния дыхательных путей. Кровяное давление регистрируют на бедренной артерии с помощью преобразователя давления 81а111ат Р10 Е2, соединенного с полиграфом модели Сгакк 7Ό. Частоту сердечных сокращений регистрируют по тахографии, вызываемой пульсовой волной кровяного давления. Вторую бедренную артерию катетеризируют для введения карбахола. Тестируемое соединение и физиологический раствор вливают внутривенно через бедренную вену. Обнажают мочевой пузырь путем лапаротомии, распознают оба мочеточника, осторожно отделяют и перевязывают. Мочеточники проксимально рассекают, позволяя моче свободно вытекать из почки наружу. Осторожно поддерживают шейку мочевого пузыря, различают уретру и отделяют от примыкающих тканей. В мочевой пузырь вводят РЕ канюлю и перевязывают. Мочевой пузырь дренируют и затем заполняют 15 мл теплого физиологического раствора (37°С). Другой конец внутрипузырного катетра соединяют с полиграфом Сгакк 7Ό через преобразователь
- 15 007932 давления 81аФаш Р10 ΕΖ для регистрации давления на мочевом пузыре. Следят за поддержанием в зоне влаги и тепла. В течение 30-60 мин дают стабилизироваться параметрам, являющимся следствием хирургического вмешательства. После введения карбахола оценивают слюнный ответ, помещая предварительно взвешенную абсорбирующую хлопчатобумажную марлю в полость рта на 2 мин.
Наблюдают действие соединения на индуцированные карбахолом (1,5 мкг/кг, внутриартериально) изменения кровяного давления, частоты сердечных сокращений и давления на мочевом пузыре. Получают по крайней мере два стабильных ответа. Эти ответы рассматривают как 100%. Затем исследуют эффект увеличения дозы тестируемого соединения или наполнителя (за 12-15 мин до введения карбохола).
Изменения давления на мочевом пузыре, слюноотделения и индуцированную агонистом брадикардию выражают как % изменения от предварительной контрольной величины. Величину ГО50 (доза, необходимая для 50% ингибирования ответа) рассчитывают из нелинейной кривой, построенной для сигмовидной кривой ответа на дозу с помощью программного обеспечения (тга1Ъ Рад Ргшш и выражают в мкг/ кг. Результаты исследований ίπ-νίΐΓΟ и ίπ-νίνο приведены в табл. II и III.
Таблица II
Соединение Νο. Ш50 (μ§Α§,ϊ.ν) Относительная селективность
Давление на мочевом пузыре Слюнный ответ Частота сердечных сокращений
Мочевой пузырь относитель -но слюноотделения Мочевой пузырь относитель но частоты сердечных сокращений
Толтеродин 25.84± 4.24 32.5±10.02 32.54±5.77 1.24±0.21 1.26±0.19
2 3.93±1.1 7.67±1.19 21.13±4.47 3.08±0.94 12.6±5.7
4 2.14±0.42 4.66±0.56 5.65±0.86 2.37±0.22 3.43±1.02
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения, имеющие структурную формулу I
    - 16 007932 и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, эфиры, энантиомеры, диастереоизомеры, где Аг представляет фенил;
    Κ1 представляет ОН, МеО и Ме8О3;
    К2 представляет фенил, С4-С7 циклоалкил, 3,3-дифторциклопентил, 3-фторциклопентил; представляет простую связь;
    X представляет ИН, Ите, О или отсутствие атома;
    Υ представляет простую связь;
    Ζ представляет ИН, Ите, кислород или простую связь;
    С) представляет СН2 и
    Κ.Κ-ΙΙ.
  2. 2. Соединения по п.1, имеющие структурную формулу II, и их фармацевтически приемлемые соли,
  3. 3. Соединения по п.1, имеющие структурную формулу III, и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, эфиры, энантиомеры, диастереоизомеры формула III
  4. 4. Соединения по п.1, имеющие структурную формулу IV, и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, эфиры, энантиомеры, диастереоизомеры, где г представляет от 1 до 4
  5. 5. Соединения по п.1, имеющие структурную формулу V, и их фармацевтически приемлемые соли,
  6. 6. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (2К,28)-(1а,5а,6а)-И-[3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2фенилацетамида (соединение 1);
    (2К,28)-(1а,5а,6а)-И-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2фенилацетамида, хлористо-водородная соль (соединение 2);
    (2К)-(1а,5а,6а)-И-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2фенилацетамида (соединение 3);
    - 17 007932 (2К)-(1а,5а,6а)-№[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2фенилацетамида, хлористо-водородная соль (соединение 4);
    (28)-(1 а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2фенилацетамида (соединение 5);
    (28)-(1 а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2фенилацетамида, хлористо-водородная соль (соединение 6);
    (2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-метокси-2-циклопентил-2фенилацетамида (соединение 7);
    (2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-гидрокси-2-циклогексил-2фенилацетамида (соединение 7);
    (2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-(2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил)-3-азабицикло[3.1.0]гексил-6(аминометил)ил]-2-гидрокси-2-циклогептил-2-фенилацетамида (соединение 8);
    (2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-гидрокси-2-циклобутил-2фенилацетамида (соединение 9);
    (2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-гидрокси-2-циклобутил-2фенилацетамида, тартратная соль (соединение 10);
    (2К)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-гидрокси-2-(3,3-дифторциклопентил)-2-фенилацетамида (соединение 11);
    (2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-гидрокси-2-(3-фторциклопентил)-2-фенилацетамида (соединение 12);
    (2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-гидрокси-2-(3,3-дифторциклопентил-2-фенилацетамида (соединение 13);
    (2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-гидрокси-2-(3,3-дифторциклопентил)-2-фенилацетамида, тартратная соль (соединение 14);
    (2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(метил)ил]-2-гидрокси-2,2-дифенилацетата (соединение 15);
    (2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-гидрокси-2,2-дифенилацетамида (соединение 16);
    (2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гексил-6-(аминометил)ил]-2-гидрокси-2-циклогексил-2фенилацетамида (соединение 17) и (2К,28)-(1а,5а,6а)-Х-[3-азабицикло[3.1.0]гек-6-силметил]-2-циклопентил-2-гидрокси-Х-метил-2фенилацетамида (соединение 18).
  7. 7. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по пп.1, 2, 3, 4, 5 вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
  8. 8. Способ лечения или профилактики животных или человека, страдающих от болезни или расстройств респираторной, мочевой и желудочно-кишечной систем, где эти болезни или расстройства опосредуются мускариновыми рецепторами, включающий назначение указанному животному или человеку терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структурную формулу I их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, эфиров, энантиомеров, диастереоизомеров, где Аг представляет фенил;
    Κι представляет ОН, МеО и Ме8О3;
    К2 представляет фенил, С4-С7 циклоалкил, 3,3-дифторциклопентил, 3-фторциклопентил; представляет простую связь;
    X представляет ΝΗ, Хше, О или отсутствие атома;
    Υ представляет простую связь;
    Ζ представляет ΝΗ, Nте, кислород или простую связь;
    0 представляет СН2 и
    Κ..Κ-Η.
  9. 9. Способ по п.8 для лечения или профилактики животных или человека, страдающих от болезни или расстройств респираторной, мочевой и желудочно-кишечной систем, где эти болезни или расстройства опосредуются мускариновыми рецепторами, включающий назначение указанному животному или
    - 18 007932 человеку терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структурную формулу II, их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, эфиров, энантиомеров, диастереоизомеров н
    * ι ίί х Υ ζ ° к2 о н
    формула II
  10. 10. Способ по п.8 для лечения или профилактики животных или человека, страдающих от болезни или расстройств респираторной, мочевой и желудочно-кишечной систем, где эти болезни или расстройства опосредуются мускариновыми рецепторами, включающий назначение указанному животному или человеку терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структурную формулу III, их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, эфиров, энантиомеров, диастереоизомеров
  11. 11. Способ по п.8 для лечения или профилактики животных или человека, страдающих от болезни или расстройств респираторной, мочевой и желудочно-кишечной систем, где эти болезни или расстройства опосредуются мускариновыми рецепторами, включающий назначение указанному животному или человеку терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структурную формулу IV, их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, эфиров, энантиомеров, диастереоизомеров, где г означает от 1 до 4
  12. 12. Способ по п.8 для лечения или профилактики животных или человека, страдающих от болезни или расстройств респираторной, мочевой и желудочно-кишечной систем, где эти болезни или расстройства опосредуются мускариновыми рецепторами, включающий назначение указанному животному или человеку терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структурную формулу V, их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, эфиров, энантиомеров, диастереоизомеров, где 8 представляет от 1 до 2
  13. 13. Способ по п.8, где заболеваниями или расстройствами являются недержание мочи, расстройство нижних мочевых путей (БиТ8), бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), фиброз легких, синдром раздраженной толстой кишки, ожирение, диабет или желудочно кишечная гиперкинезия.
  14. 14. Способ по п.9, где заболеваниями или расстройствами являются недержание мочи, симптомы нижних мочевых путей (ШТ8), бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), фиброз легких, синдром раздраженной толстой кишки, ожирение, диабет или желудочнокишечная гиперкинезия.
  15. 15. Способ по п.10, где заболеваниями или расстройствами являются недержание мочи, симптомы нижних мочевых путей (БиТ8), бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), фиброз легких, синдром раздраженной толстой кишки, ожирение, диабет или желудочно кишечная гиперкинезия.
  16. 16. Способ по п.11, где заболеваниями или расстройствами являются недержание мочи, симптомы нижних мочевых путей (БиТ8), бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), фиброз легких, синдром раздраженной толстой кишки, ожирение, диабет или желудочнокишечная гиперкинезия.
    - 19 007932
  17. 17. Способ по п.12, где заболеваниями или расстройствами являются недержание мочи, симптомы нижних мочевых путей (РЕТ8), бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких (СОР1)), фиброз легких, синдром раздраженной толстой кишки, ожирение, диабет или желудочнокишечная гиперкинезия.
  18. 18. Способ лечения или профилактики животных или человека, страдающих от болезни или расстройств респираторной, мочевой и желудочно-кишечной систем, где эти болезни или расстройства опосредуются мускариновыми рецепторами, включающий назначение указанному животному или человеку терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.7.
  19. 19. Способ по п.18, где заболеваниями или расстройствами являются недержание мочи, симптомы нижних мочевых путей (РР’ТЗ), бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких (С(.)РР)), фиброз легких, синдром раздраженной толстой кишки, ожирение, диабет или желудочно кишечная гиперкинезия.
  20. 20. Способ получения соединений формулы I формула Ι и их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, эфиров, энан тиомеров, диастереоизомеров, где Аг представляет фенил;
    К! представляет ОН, МеО и Ме8О3;
    К2 представляет фенил, С4-С7 циклоалкил, 3-3-дифторциклопентил, 3-фторциклопентил;
    А представляет простую связь;
    X представляет ΝΗ, Хте, О или простую связь;
    Υ представляет простую связь;
    Ζ представляет ΝΗ, Nте, кислород или простую связь;
    () представляет СН2 и
    К,=К7=Н;
    включающий:
    (а) реакцию соединения формулы VII с соединением формулы VI с получением защищенного соединения формулы VIII, где Аг, К1, К2, А, X, Υ, Ζ и Р, как указано выше, и (Ь) снятие защиты с соединения формулы формула VIII в присутствии агента для снятия защиты с получением соединения формулы I, где Аг, К1, К2, А, X, Υ, Ζ и О, как указано выше,
    - 20 007932
  21. 21. Способ по п.20, где Р представляет собой любую защитную для аминогруппы группу, выбранную из группы, состоящей из бензила и ί-бутоксикарбонила.
  22. 22. Способ по п.20, где реакцию соединения формулы VI с соединением формулы VII с получением соединения формулы VIII проводят в присутствии конденсирующего агента, который выбирают из группы, состоящей из 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил карбодиимид гидрохлорида (ЭДК) и 1,8диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ).
  23. 23. Способ по п.20, где реакцию соединения формулы VI с соединением формулы VII ведут в полярном апротонном растворителе, выбранном из группы, состоящей из Ν,Ν-диметилформамида, диметилсульфоксида, толуола и ксилола.
  24. 24. Способ по п.20, где реакцию соединения формулы VI с соединением формулы VII ведут при 0140°С.
  25. 25. Способ по п.20, где снятие защиты с соединения формулы VIII ведут агентом для снятия защиты, который выбирают из группы, состоящей из палладия на угле, трифторуксусной кислоты (ТФК) и хлористо-водородной кислоты.
  26. 26. Способ по п.20, где снятие защиты с соединения формулы VIII с получением соединения формулы I ведут в подходящем органическом растворителе, который выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, тетрагидрофурана и ацетонитрила.
EA200500172A 2002-07-08 2003-04-11 Азабициклопроизводные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов EA007932B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2002/002663 WO2004004629A2 (en) 2002-07-08 2002-07-08 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
PCT/IB2003/001367 WO2004005252A1 (en) 2002-07-08 2003-04-11 Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500172A1 EA200500172A1 (ru) 2005-08-25
EA007932B1 true EA007932B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=30011691

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500173A EA200500173A1 (ru) 2002-07-08 2002-07-08 Производные 3,6-дизамещенного азабицикло[3.1.0]гексана в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
EA200500172A EA007932B1 (ru) 2002-07-08 2003-04-11 Азабициклопроизводные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
EA200501595A EA009942B1 (ru) 2002-07-08 2004-01-07 Азабициклические производные в качестве антагонистов мускаринового рецептора

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500173A EA200500173A1 (ru) 2002-07-08 2002-07-08 Производные 3,6-дизамещенного азабицикло[3.1.0]гексана в качестве антагонистов мускариновых рецепторов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501595A EA009942B1 (ru) 2002-07-08 2004-01-07 Азабициклические производные в качестве антагонистов мускаринового рецептора

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7399779B2 (ru)
EP (2) EP1546099B1 (ru)
JP (2) JP2006502985A (ru)
CN (2) CN1668585A (ru)
AT (2) ATE419236T1 (ru)
AU (2) AU2002345266B2 (ru)
BR (2) BR0215801A (ru)
CA (2) CA2492121A1 (ru)
CY (1) CY1105879T1 (ru)
DE (2) DE60230683D1 (ru)
DK (1) DK1551803T3 (ru)
EA (3) EA200500173A1 (ru)
ES (1) ES2274275T3 (ru)
HK (2) HK1079783A1 (ru)
MX (2) MXPA05000434A (ru)
NZ (2) NZ537584A (ru)
PT (1) PT1551803E (ru)
SI (1) SI1551803T1 (ru)
WO (2) WO2004004629A2 (ru)
ZA (1) ZA200500951B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05000434A (es) * 2002-07-08 2005-04-19 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de hexano [3.1.0] azabiciclo 3,6-disustituido utiles como antagonistas de receptor muscarinico.
EP1572648B1 (en) * 2002-12-10 2008-07-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)-hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004089898A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
CN100436414C (zh) * 2003-04-11 2008-11-26 兰贝克赛实验室有限公司 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氮杂双环衍生物
NZ546012A (en) * 2003-10-14 2009-12-24 Pfizer Prod Inc Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
WO2005092341A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Combination therapy for lower urinary tract symptoms
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
WO2006003587A2 (en) * 2004-07-01 2006-01-12 Ranbaxy Laboratories Limited Solid oral dosage forms of azabicyclo derivatives
WO2006016245A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-16 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
US20080280883A1 (en) * 2004-09-24 2008-11-13 Mohammad Salman Muscarinic Receptor Antagonists
EP1796667A2 (en) * 2004-09-27 2007-06-20 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
EP1828174A1 (en) * 2004-11-19 2007-09-05 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclic muscarinic receptor antagonists
WO2006064304A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Ranbaxy Laboratories Limited Acid addition salts of muscarinic receptor antagonists
WO2006117754A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US20090131410A1 (en) 2005-10-05 2009-05-21 Naresh Kumar 3-azabicyclooctane derivatives as muscarinic receptor antagonists
CA2626612A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
EP1968980A1 (en) 2005-12-30 2008-09-17 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Muscarinic receptor antagonists
AU2006334107A1 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
WO2008075321A2 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Ranbaxy Laboratories Limited Modified-release formulations of azabicyclo derivatives
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
WO2012042539A2 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Panacea Biotec Ltd Novel bicyclic compounds
JP2020506895A (ja) * 2017-01-17 2020-03-05 ボード オブ レジェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システムBoard Of Regents, The University Of Texas System インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼおよび／またはトリプトファンジオキシゲナーゼの阻害剤として有用な化合物
US11046649B2 (en) 2018-07-17 2021-06-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
CN111317754B (zh) * 2018-12-13 2022-02-18 泰州医药城国科化物生物医药科技有限公司 一种北豆根总碱的制备方法及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0863141A1 (en) * 1995-10-13 1998-09-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted heteroaromatic derivatives
WO2002004402A1 (fr) * 2000-07-11 2002-01-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'ester
WO2002051841A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2490714A (en) 1947-05-13 1949-12-06 Du Pont Preparation of diazoacetic esters
NL267508A (ru) 1960-07-26
SE8800207D0 (sv) 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5001160A (en) 1988-04-28 1991-03-19 Marion Laboratories, Inc. 1-aryl-1-hydroxy-1-substituted-3-(4-substituted-1-piperazinyl)-2-propanones and their use in treatment of neurogenic bladder disorders
GB8906166D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
WO1991002526A1 (en) 1989-08-16 1991-03-07 Pfizer Inc. Azabicyclo quinolone carboxylic acids
US5164402A (en) 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
US5281601A (en) 1989-12-12 1994-01-25 Pfizer Inc. Muscarinic receptor antagonists
GB8928042D0 (en) 1989-12-12 1990-02-14 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
FR2659323B1 (fr) * 1990-03-07 1992-06-12 Synthelabo Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
JPH0492921A (ja) 1990-08-03 1992-03-25 Fujitsu Ltd 指数関数演算器
GB9020051D0 (en) 1990-09-13 1990-10-24 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
GB9202443D0 (en) 1992-02-05 1992-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
FI100051B (fi) 1992-02-18 1997-09-15 Favorit Oy Kompostori
JPH0635958A (ja) 1992-07-14 1994-02-10 Hitachi Ltd 語句検索方法
JP3429338B2 (ja) 1992-07-27 2003-07-22 杏林製薬株式会社 新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法
JPH06135958A (ja) 1992-10-28 1994-05-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾシクロヘプテン誘導体及びその製法
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
EP0613232B1 (de) 1993-02-24 1997-04-23 Siemens Aktiengesellschaft Sperrwandler-Schaltnetzteil mit einem Halbleiterschaltelement geringer Spannungsfestigkeit
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
AU700837B2 (en) 1995-04-28 1999-01-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-di-substituted piperidine derivatives
CA2179574A1 (en) 1995-06-26 1996-12-27 Tomomi Okada Substituted piperidine derivative and medicine comprising the same
AU2793197A (en) 1996-05-31 1998-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-disubstituted piperidine derivatives
WO1998000132A1 (en) 1996-07-01 1998-01-08 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (r,s)-glycopyrrolate
WO1998000016A1 (en) 1996-07-01 1998-01-08 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (r,r)-glycopyrrolate
EP0920313A1 (en) 1996-07-01 1999-06-09 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (s,s)-glycopyrrolate
EP0909163A4 (en) 1996-07-01 1999-06-09 Sepracor Inc METHOD AND MEANS FOR TREATING URINE INCONTINENCE USING THE (S, R) -GLYCOPYRROLATE ENANTIOMER MAINLY
PE92198A1 (es) 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
CA2291778A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
US6319920B1 (en) 1998-02-27 2001-11-20 Syntex (U.S.A.) Llc 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives
TWI244481B (en) 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
DE60021282T2 (de) 1999-12-07 2006-05-18 Theravance, Inc., South San Francisco Carbamat-derivate als muscarin-rezeptor antonisten
UA73543C2 (ru) 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Производные мочевины, фармацевтическая композиция и применение производного при приготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, которое опосредствуется мускариновым рецептором
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
NZ522411A (en) 2000-05-25 2004-05-28 F Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
AU6031001A (en) 2000-05-25 2001-12-03 Hoffmann La Roche Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
WO2002006241A1 (en) 2000-06-14 2002-01-24 Muscagen Limited 1, 2, 3, 5 -tetrahydrobenzo`c!azepin-4-one derivatives having muscarinic antagonist activity
TR200400420T4 (tr) 2000-06-27 2004-03-22 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Arilalkilaminlerden türetilmiş karbamatlar.
AU2002238471B2 (en) 2000-12-28 2007-06-28 Almirall, S.A. Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists
AU2002314744A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-28 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
NZ532283A (en) 2001-10-17 2005-06-24 Ucb S Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors
MXPA04005076A (es) 2001-12-03 2004-08-19 Hoffmann La Roche Derivados de 4-piperidinil alquilamina como antagonistas del receptor muscarinico.
AU2002352124A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminotetralin derivatives as muscarinic receptor antagonists
MXPA05000434A (es) 2002-07-08 2005-04-19 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de hexano [3.1.0] azabiciclo 3,6-disustituido utiles como antagonistas de receptor muscarinico.
WO2004014853A1 (en) 2002-07-31 2004-02-19 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
EP1545508A4 (en) 2002-08-09 2009-11-25 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-DISUBSTITUTED AZABICYCLO ¬3.1.0 HEXANE DERIVATIVES AS USEFUL AS MUSCARINIC RECEPTOR AGONISTS
EP1534675B1 (en) * 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1572648B1 (en) * 2002-12-10 2008-07-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)-hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
CA2511726A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2002347552A1 (en) 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
ATE386738T1 (de) 2002-12-23 2008-03-15 Ranbaxy Lab Ltd Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2003205964A1 (en) 2003-02-07 2004-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004089898A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004089899A1 (en) 2003-04-10 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
ATE362364T1 (de) 2003-04-10 2007-06-15 Ranbaxy Lab Ltd Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten
CN100436414C (zh) * 2003-04-11 2008-11-26 兰贝克赛实验室有限公司 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氮杂双环衍生物
FR2855805B1 (fr) 2003-06-06 2005-08-05 Vallourec Vitry Element de structure pour vehicule, capable d'un meilleur comportement aux chocs
WO2005092341A1 (en) 2004-03-22 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Combination therapy for lower urinary tract symptoms
EP1796667A2 (en) 2004-09-27 2007-06-20 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
WO2006064304A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Ranbaxy Laboratories Limited Acid addition salts of muscarinic receptor antagonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0863141A1 (en) * 1995-10-13 1998-09-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted heteroaromatic derivatives
WO2002004402A1 (fr) * 2000-07-11 2002-01-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'ester
WO2002051841A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05000435A (es) 2005-04-19
US7544708B2 (en) 2009-06-09
ATE419236T1 (de) 2009-01-15
DK1551803T3 (da) 2007-02-19
AU2002345266B2 (en) 2009-07-02
DE60309057D1 (de) 2006-11-23
AU2003226579B2 (en) 2009-01-22
NZ537584A (en) 2006-07-28
BR0215801A (pt) 2005-05-10
MXPA05000434A (es) 2005-04-19
US20060111425A1 (en) 2006-05-25
ES2274275T3 (es) 2007-05-16
PT1551803E (pt) 2007-01-31
EP1551803B1 (en) 2006-10-11
US7399779B2 (en) 2008-07-15
HK1082728A1 (en) 2006-06-16
CY1105879T1 (el) 2011-02-02
DE60230683D1 (de) 2009-02-12
CA2491998A1 (en) 2004-01-15
CN1668585A (zh) 2005-09-14
ATE342253T1 (de) 2006-11-15
CN100519526C (zh) 2009-07-29
EA200500172A1 (ru) 2005-08-25
WO2004004629A3 (en) 2004-05-21
EP1546099A4 (en) 2006-08-02
EA009942B1 (ru) 2008-04-28
AU2002345266A1 (en) 2004-01-23
EP1551803A1 (en) 2005-07-13
SI1551803T1 (sl) 2007-02-28
DE60309057T2 (de) 2007-04-12
BR0312572A (pt) 2005-05-10
AU2003226579A1 (en) 2004-01-23
HK1079783A1 (en) 2006-04-13
CN1681784A (zh) 2005-10-12
EP1546099A2 (en) 2005-06-29
EA200500173A1 (ru) 2005-08-25
ZA200500951B (en) 2006-07-26
EP1546099B1 (en) 2008-12-31
EA200501595A1 (ru) 2006-06-30
JP2005535655A (ja) 2005-11-24
US20070004791A1 (en) 2007-01-04
EP1551803B8 (en) 2006-12-13
NZ537585A (en) 2006-07-28
WO2004004629A2 (en) 2004-01-15
WO2004005252A1 (en) 2004-01-15
CA2492121A1 (en) 2004-01-15
JP2006502985A (ja) 2006-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007932B1 (ru) Азабициклопроизводные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
JP2656702B2 (ja) ペプチド性キヌクリジン
JPH0649027A (ja) インドール誘導体
CZ26396A3 (en) Novel perhydroisoindole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JP2006501236A (ja) ムスカリン性レセプター拮抗薬としてのフルオロおよびスルホニルアミノ含有３，６−二置換アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体
JPH08333363A (ja) インドール誘導体
US7446123B2 (en) Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
EA015175B1 (ru) Соединения, проявляющие активность в отношении рецептора св
JPH0372467A (ja) ピペラジン誘導体
EP1615634B1 (en) Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JPH01186866A (ja) 分割化アミノピロリジン神経防護剤
CN107531721B (zh) 用于调节法尼醇x受体的稠合的三环吡唑衍生物
JPH02275851A (ja) 炭化水素置換ピロリジノン類
JP2009522246A (ja) ムスカリン性レセプターアンタゴニスト
KR20050023400A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서의 아자비시클로 유도체
KR20050023401A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서 사용가능한 3,6-이치환된아자비시클로 [3.1.0]헥산 유도체
KR20060014373A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서의 치환된 아자비시클로 헥산유도체
CZ340599A3 (cs) Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU