ES2274275T3 - Derivados azabiciclo utilizados como antagonistas de los receptores muscarinicos. - Google Patents

Derivados azabiciclo utilizados como antagonistas de los receptores muscarinicos. Download PDF

Info

Publication number
ES2274275T3
ES2274275T3 ES03762827T ES03762827T ES2274275T3 ES 2274275 T3 ES2274275 T3 ES 2274275T3 ES 03762827 T ES03762827 T ES 03762827T ES 03762827 T ES03762827 T ES 03762827T ES 2274275 T3 ES2274275 T3 ES 2274275T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
hydroxy
amino
azabicyclo
hexyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03762827T
Other languages
English (en)
Inventor
Mohammad Salman
Anita Mehta
Pakala Kumara Savithru Sarma
Shankar Jayram Shetty
Sankaranarayanan Dharmarajan
Naresh Kumar
Arundutt Viswanatham Silamkoti
Anita Chugh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ranbaxy Laboratories Ltd
Original Assignee
Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ranbaxy Laboratories Ltd filed Critical Ranbaxy Laboratories Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2274275T3 publication Critical patent/ES2274275T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Compuestos que tienen la estructura de la fórmula I: y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, estéres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos o polímorfos, en los que Ar representa un anillo de arilo o heteroarilo y tiene 1-2 hetero átomos, los anillos de arilo o de heteroarilo pueden ser no substituidos o substituidos por uno a tres substituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior (C1-C4), perhalo alquilo inferior (C1-C4), ciano, hidroxi, nitro, alcoxi inferior (C1-C4), perhalo alcoxi inferior (C1-C4), amino no substituido, N-alquilo inferior (C1-C4) o -arilo amino, amino carbonilo o N-alquilo inferior (C1-C4) o -arilo amino carbonilo; R1 representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi metilo, amino substituido o no substituido, alcoxi, carbamoilo o halógeno; R2 representa alquilo, un anillo C3-C7 cicloalquilo, un anillo C3-C7 ciclo alquenilo, un arilo, un anillo heterocíclico o heteroarilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos, pudiendo ser elanillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico o cicloalquilo no substituido o substituido por 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo inferior (C1-C4), perhalo alquilo inferior (C1-C4), ciano, hidroxi, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior (C1-C4), perhalo alcoxi inferior (C1-C4), animo no substituido, N-alquilo inferior (C1-C4) o -arilo amino, amino carbonilo o N-alquilo inferior (C1-C4) o -arilo amino carbonilo; W representa (CH2)p'' en la que p representa de 0 a 1; X representa un oxígeno, azufre, -NR, o ningún átomo, representando R hidrógeno o (C1-6) alquilo; Z representa CHR5CO o (CH2)q en la que R5 representa hidrógeno o un metilo y q representa 0 a 4; Z representa oxígeno, azufre o NR10, en la que R10 representa hidrógeno o C1-6 alquilo; Q representa -(CH2)n-, en el que n representa 0 a 4, CHR8, en la que R8 representa H, OH, C1-6, alquilo, C1-6 alquenilo o C1-6 alcoxi, o Q representa CH2CHR9, en la que R9 representa H, OH, alquilo inferior (C1-C4) o alcoxi inferior (C1-C4); y

Description

Derivados azabiciclo utilizados como antagonistas de los receptores muscarínicos.
Sector técnico al que pertenece la invención
La presente invención se refiere de manera general a antagonistas de receptores muscarínicos que son útiles, entre otras aplicaciones, para el tratamiento de diferentes enfermedades de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal mediados con intermedio de receptores muscarínicos. De manera específica, la invención se refiere a derivados de compuestos azabiciclo, incluyendo, por ejemplo, azabiciclo[3.1.0] hexanos sustituidos en el carbono 6, derivados disustituidos 2,6 y 4,6, y derivados trisustituidos 2,4,6, así como compuestos farmacéuticos que contienen los mencionados componentes y métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por receptores muscarínicos.
Antecedentes de la invención
Los receptores muscarínicos como miembros de los receptores acoplados de proteína G (GPCR) están compuestos por una familia de 5 subtipos receptores (M_{1}, M_{2}, M_{3}, M_{4} y M_{5}) y son activados por la acetilcolina neurotransmisora. Estos receptores están ampliamente distribuidos en múltiples órganos y tejidos y son críticos para el mantenimiento de la neurotransmisión colinérgica central y periférica. La distribución regional de estos subtipos de receptores en el cerebro y otros órganos ha sido documentada. Por ejemplo, el subtipo M_{1} está situado principalmente en tejidos neuronales tales como la corteza cerebral y los ganglios autonómicos, el subtipo M_{2} se encuentra presente principalmente en el corazón donde efectúa la medición de bradicardia inducida colinérgicamente, y el subtipo M_{3} está situado predominantemente en músculos lisos y glándulas salivares (Nature, 323, p. 411 (1986); Science, 237, p. 527
(1987).
Un estudio en Current Opinions in Chemical Biology, 3, p.426 (1999), y también en Trends in Pharmacological Sciences, 22, p. 409 (2001) por Eglen y otros, describe los potenciales biológicos de los subtipos receptores muscarínicos moduladores por medio de ligandos en diferentes estados de enfermedad, tales como la Enfermedad de Alzheimer, dolores, enfermedades urinarias, enfermedad pulmonar obstructiva, y otras.
Un estudio en J. Med Chem., 43, p. 4333 (2000), por Felder y otros, describe oportunidades terapéuticas para los receptores muscarínicos en el sistema nervioso central y trata de la estructura del receptor muscarínico y su función, farmacología y utilizaciones terapéuticas.
Los aspectos farmacológicos y médicos de la clase muscarínica de agonistas y antagonistas de acetilcolina se han presentado en forma de estudio en Molecules, 6, p. 142 (2001).
Birdsall y otros en Trends in Pharmacological Sciences, 22, p. 215 (2001) han resumido también los recientes desarrollos en el papel de diferentes subtipos receptores muscarínicos utilizando diferentes receptores muscarínicos de ratones anestesiados.
Se han conocido desde hace más de un siglo agonistas muscarínicos, tales como muscarina y pilocarpina, y antagonistas, tales como atropina, pero se han hecho pocos avances en el descubrimiento de compuestos receptores selectivos según subtipo, haciendo difícil asignar funciones específicas a los receptores individuales. Si bien antagonistas muscarínicos clásicos tales como atropina son potentes bronquiodilatadores, su utilidad química es limitada debido a la alta incidencia de efectos adversos tanto periféricos como centrales, tales como taquicardia, visión borrosa, sequedad de la boca, estreñimiento, demencia, etc. El desarrollo subsiguiente de derivados cuaternarios de atropina, tales como bromuro de ipratropio, son mejor tolerados que las opciones administradas parenteralmente, pero la mayor parte de éstos no son bronquiodilatadores anticolinérgicos ideales, debido a la falta de selectividad en cuanto a los subtipos receptores muscarínicos, con el resultado de efectos secundarios limitadores de la dosis tales como sed, náusea, midriasis y los asociados con el corazón tales como taquicardia mediada por el receptor M_{2}.
La publicación Annual Review of Pharmacological Toxicol., 41, p. 691 (2001), describe la farmacología de las infecciones del aparato urinario inferior. Si bien se han utilizado agentes antimuscarínicos tales como oxibutinina y tolterodina que actúan de forma no selectiva sobre receptores muscarínicos, durante muchos años para tratar la hiperactividad de la vejiga, la eficacia clínica de estos agentes ha sido limitada debido a los efectos secundarios tales como sequedad de boca, visión borrosa y estreñimiento. La tolterodina se considera que es en general mejor tolerada que la oxibutinina. (Steers y otros, en Curr. Opin. Invest. Drugs, 2, 268; Chapple y otros, en Urology, 55, 33; Steers y otros, Adult and Pediatric Urology, ed. Gillenwatter y otros, páginas 1220-1325, St. Louis, MO; Mosby. 3ª edición (1996)).
Sigue existiendo la necesidad de desarrollo de nuevos antagonistas muscarínicos altamente selectivos que pueden interaccionar con distintos subtipos, evitando de esta manera la aparición de efectos adversos.
Se han descrito compuestos que tienen actividad antagonista contra receptores muscarínicos en las patentes: Patentes japonesas publicadas números 92921/1994 y 135958/1994; WO 93/16048; Patente U.S.A. Nº 3.176.019; GB 940.540; EP 0325 571; WO 98/29402; EP 0801067; EP 0388054; WO 9109013; Patente U.S.A. Nº 5.281.601. También las Patentes U.S.A Nos. 6.174.900, 6.130.232 y 5.948.792; WO 97/45414 se relacionan con derivados de piperidina disustituidos 1,4; el documento WO 98/05641 describe derivados de piperidina 1,4 disustituidos fluorados y los documentos WO 93/16018 y WO96/33973 son otras referencias de interés.
Un informe publicado en J. Med. Chem., 44, p. 984 (2002), describe derivados de ciclohexilmetil piperidinil trifenilpropioamida como discriminantes selectivos de antagonista M_{3} contra los otros subtipos receptores. Otros antagonistas M_{3} se dan a conocer en EP 863141, WO 02051841 y WO0204402.
Características de la invención
En un aspecto, los derivados azabiciclo que incluyen, por ejemplo, azabiciclo[3.1.0]hexanos sustituidos en posición 6, derivados disustituidos 2,6 y 4,6 y derivados trisustituidos 2,4,6 son considerados como antagonistas receptores muscarínicos que pueden ser útiles como agentes terapéuticos o profilácticos seguros y efectivos para el tratamiento de diferentes enfermedades de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal. También se dan a conocer procedimientos para sintetizar dichos compuestos.
Según otro aspecto, se dan a conocer compuestos farmacéuticos que contienen dichos componentes junto con portadores aceptables, excipientes o diluyentes que pueden ser útiles para el tratamiento de diferentes enfermedades de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal.
Los enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, polimorfos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos se dan a conocer también, así como compuestos farmacéuticos que comprenden dichos componentes, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, polimorfos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y excipientes incluidos opcionalmente.
Otros aspectos se indicarán en la descripción siguiente, y en parte quedarán evidentes por la descripción o se podrán adquirir por la práctica de la misma.
De acuerdo con un aspecto, se dan a conocer compuestos que tienen la estructura de la Fórmula I:
1
así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, polimorfos, de manera que
Ar representa un anillo arilo o heteroarilo que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados en el grupo que consisten en átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, los anillos arilo o heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), ciano, hidroxi, nitro, alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), amino no sustituido, N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -aril amino, amino carbonilo o N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -aril amino carbonilo;
R_{1} representa un hidrógeno hidroxi, hidroxi metilo, amino sustituido o no sustituido, alcoxi,carbamoilo, o halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo);
R_{2} representa alquilo, un anillo C_{3}-C_{7} cicloalquilo, un anillo C_{3}-C_{7} ciclo alquenilo, un arilo, anillo heterocíclico o heteroarílico que tiene de 1 a 2 heteroátomos selecccionados entre un grupo que consiste en átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno; pudiendo ser los grupos arilo, heteroarilo, anillo heterocíclico o cicloalquilo no sustituidos o sustituidos por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), ciano, hidroxi, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), amino no sustituido, N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -aril amino, amino carbonilo,o N-alquilo (C_{1}-C_{4})inferior o -aril amino carbonilo;
W representa (CH_{2})_{p}, en la que p representa 0 a 1;
X representa un oxígeno, azufre, -NR o ningún átomo, de manera que R representa hidrógeno o (C_{1-6}) alquilo;
Y representa CHR_{5}CO o (CH_{2})_{q} en la que R_{5} representa hidrógeno o metilo y q representa un numeral de 0 a 4;
Z representa oxígeno, azufre o NR_{10}, de manera que R_{10} representa hidrógeno o C_{1-6} alquilo;
Q representa (CH_{2})_{n} (en el que n representa 0 a 4), CHR_{8} (en el que R_{8} representa H, OH, C_{1-6}, alquilo, C_{1-6} alquenilo, C_{1-6} alcoxi) o CH_{2}CHR_{9} (en la que R_{9} representa H, OH, alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}); y
R_{6} y R_{7} son seleccionados independientemente entre H, CH_{3}, COOH, CONH_{2}, NH_{2}, y CH_{2}NH_{2}.
De acuerdo con un segundo aspecto, se dan a conocer compuestos que tienen la estructura de la Fórmula II (Fórmula I, en la que R_{6} y R_{7} = H) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, polimorfos, en los que Ar, R_{1}, R_{2}, W, X, Y, Z, y Q son los que se definen para la Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un tercer aspecto, se dan a conocer compuestos que tienen las estructuras de la Fórmula III (Fórmula I en la que W es (CH_{2})p en la que p = 0, X no es átomo alguno e Y es (CH_{2})q en la que q = 0, R_{6} = H, R_{7} = H) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, polimorfos, en los que Ar, R_{1}, R_{2}, Z y Q son tal como se ha definido en la Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un cuarto aspecto, se dan a conocer compuestos que tienen la estructura de la Fórmula IV (Fórmula I en la que W es (CH_{2})_{p} en la que p = 0, X no es átomo alguno e Y es (CH_{2})_{q} en la que q = 0, R_{6} = H, R_{7} = H, R_{2} = 4 y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, polimorfos, en los que Ar, R_{1}, Z y Q son los definidos para la Fórmula I y r es 1 a 4.
5 
\newpage
De acuerdo con un quinto aspecto, se dan a conocer compuestos que tienen la estructura de la Fórmula V (Fórmula I en la que W es (CH_{2})_{p} en la que p = 0, X no es átomo alguno e Y es (CH_{2})_{q} en la que q = 0, R_{6} = H, R_{7} = H,
R_{2} = 6 R_{1} es hidroxi, Ar es fenilo), y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, polimorfos en los que Z y Q son iguales a los definidos para la Fórmula I, s representa 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un sexto aspecto, se da a conocer una utilización para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un animal o un humano que sufre de una enfermedad o desorden en los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal, de manera que la enfermedad o desorden es mediado por los receptores muscarínicos. El tratamiento comprende la administración como mínimo de un compuesto que tiene la estructura de la
Fórmula I.
De acuerdo con un séptimo aspecto, se da a conocer una utilización para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un animal o un humano que sufre de una enfermedad o desorden asociado con receptores muscarínicos, comprendiendo la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad efectiva de un compuesto antagonista de receptor muscarínico tal como se ha descrito anteriormente.
De acuerdo con un octavo aspecto, se da a conocer una utilización para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un animal o un humano que sufren de una enfermedad o desorden del sistema respiratorio, tal como asma bronquial, desórdenes pulmonares obstructivos crónicos (COPD), fibrosis pulmonar y similares; el sistema urinario que induce desórdenes urinarios tales como incontinencia urinaria, síntomas del tramo urinario inferior (LUTS), etc.; y del sistema gastrointestinal tales como síndrome de intestino irritable, obesidad, diabetes e hiperquinesis gastrointestinal con compuestos tales como se han descrito anteriormente, de manera que la enfermedad o desorden están asociados con receptores muscarínicos.
De acuerdo con un noveno aspecto, se dan a conocer procedimientos para la preparación de los compuestos tal como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos que se describen muestran una potencia significativa en términos de su actividad, determinada por unión de receptor in vitro y ensayos funcionales y experimentos in vivo utilizando conejos anestesiados. Los compuestos que se observaron con actividad in vitro fueron comprobados in vivo. Algunos de los compuestos son potentes antagonistas del receptor muscarínico con elevada afinidad hacia receptores M_{3}. Por lo tanto se dan a conocer compuestos farmacéuticos para el posible tratamiento de enfermedades o desórdenes asociados con receptores muscarínicos. Además, los compuestos pueden ser administrados por vía oral o parenteral.
\newpage
Descripción detallada de la invención
Los compuestos objeto de la invención pueden ser preparados por métodos representados por las siguientes secuencias de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema I
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados, por ejemplo, por la secuencia de reacción mostrada en el Esquema I. La preparación comprende la reacción del compuesto de Fórmula VII con un compuesto de Fórmula VI, en la que Ar representa un anillo arilo o heteroarilo que tiene 1-2 hetero átomos (tales como átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno) en los que los anillos arilo o heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), ciano, hidroxi, nitro, alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), amino no sustituido, N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -arilo amino, amino carbonilo o N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -arilo amino carbonilo;
R_{1} representa un hidrógeno, hidroxi, hidroxi metilo, amino sustituido o no sustituido, alcoxi, carbamoilo o halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo y iodo).
R_{2} representa alquilo, anillo C_{3}-C_{7} cicloalquilo, anillo C_{3}-C_{7} ciclo alquenilo, un anillo arilo, heterocíclico o heteroarilo que tiene 1 ó 2 hetero átomos; pudiendo ser el anillo arilo, heteroarilo, heterocíclico o cicloalquilo no sustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), ciano, hidroxi, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), amino no sustituido, N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -aril amino, amino carbonilo, o N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -arilo amino carbonilo;
W representa (CH_{2})_{p}, en la que p representa de 0 a 1;
X representa oxígeno, azufre, -NR o ningún átomo, representando R hidrógeno o (C_{1-6}) alquilo;
Y representa CHR_{5}CO o (CH_{2})_{q} en la que R_{5} representa hidrógeno o metilo y q representa de 0 a 4;
Z representa oxígeno, azufre o NR_{10}, en la que R_{10} representa hidrógeno, C_{1-6} o alquilo;
Q representa -(CH_{2})_{n}- (en la que n representa 0 a 4), CHR_{8} (en la que R_{8} representa H, OH, C_{1-6}, alquilo, alquenilo C_{1-6}, C_{1-6}alcoxi) o CH_{2}CHR_{9} (en la que R_{9} representa H, OH, alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}));
R_{6} y R_{7} son seleccionados independientemente entre H,CH_{3}, COOH, CONH_{2}, NH_{2} y CH_{2}NH_{2}; y
P es cualquier grupo protector para el grupo amino, por ejemplo, grupos bencino o t-butiloxi carbonilo.
La reacción entre un compuesto de Fórmula VII y un compuesto de Fórmula VI puede tener lugar en presencia de un agente de condensación (por ejemplo, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilo carbodiimida (EDC) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) en un disolvente (tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, tolueno, o xileno, a temperaturas comprendidas aproximadamente entre 0 y 140ºC) para conseguir un compuesto protegido de Fórmula VIII que en la desprotección en presencia de un agente desprotector (por ejemplo, paladio sobre carbono, ácido trifluoroacético (TFA) o ácido clorhídrico) en un disolvente orgánico (por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano o acetonitrilo, a temperaturas comprendidas aproximadamente entre 10 y 50ºC) proporciona un compuesto no protegido de Fórmula I.
En el esquema anterior, en el que se mencionan bases específicas, agentes de condensación, grupos protectores, agentes desprotectores, disolventes, catalizadores, temperaturas, etc, se deberá comprender que se pueden utilizar otras bases, agentes de condensación, grupos protectores, agentes desprotectores, disolventes, catalizadores, temperaturas, etc. conocidos por los técnicos en la materia. De manera similar la temperatura de reacción y la duración se pueden ajustar de acuerdo con las necesidades.
Se prepararon sales adecuadas de los compuestos representados por la Fórmula I a efectos de solubilizar el compuesto en el medio acuoso para evaluaciones biológicas, y también para que fuera compatible con diferentes formulaciones de dosis y también para contribuir a la biodisponibilidad de los compuestos. Se incluyen entre los ejemplos de dichas sales, sales farmacológicamente aceptables, tales como sales de ácidos inorgánicos (por ejemplo, clorhidratos, bromihidratos, sulfatos, nitratos y fosfatos), sales de ácidos orgánicos (por ejemplo acetato, tartarato, citrato, fumarato, maleato, tolounosulfonato y metanosulfonato). Cuando se incluyen grupos carbóxilo en la Fórmula I como sustituyentes, éstos se pueden presentar en forma de una sal alcalina o sal de metal alcalino (por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio y similares). Estas sales pueden ser preparadas por varias técnicas, tales como tratamiento del compuesto con una cantidad equivalente de ácido inorgánico u orgánico, ácido o base en un disolvente
adecuado.
Se muestran a continuación compuestos específicos:
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-ciclo pentilo-2-fenilo acetamida (Compuesto 1);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentilo-2-fenilo acetamida sal clorhidrato (Compuesto 2);
(2R)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentilo-2-fenilo acetamida
(Compuesto 3);
(2R)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentilo-2-fenilo acetamida sal clorhidrato (Compuesto 4);
(2S)-(1\alpha, 5\alpha, 6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentilo-2-fenilo acetamida
(Compuesto 5);
(2S)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentilo-2-fenilo acetamida sal clorhidrato (Compuesto 6);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-metoxi-2-ciclopentilo-2-fenilo acetamida (Compuesto 7);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentilo-2-fenilo acetamida (Compuesto 8);
\newpage
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-ciclobutilo-2-fenilo acetamida
(Compuesto 9);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentilo-2-fenilo acetamida sal tartarato (Compuesto 10);
(2R)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-(3,3-difluorociclopentilo)-2-fenilo
acetamida (Compuesto 11);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-(3-fluorociclopentilo)-2-fenilo
acetamida (Compuesto 12);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-(3,3-difluorociclopentilo)-2-
fenilo acetamida (Compuesto 13);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-(3,3-difluorociclopentilo)-2-
fenilo acetamida sal tartarato (Compuesto 14);
(2R,2S)(1a,5a,6a)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2,2-difenilo acetato (Compuesto
15);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,\alpha6)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2,2-difenilo acetamida (Compuesto 16);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-ciclohexilo-2-felino acetamida
(Compuesto 17) y
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il-metilo)-2-ciclopentilo-2-hidroxi-N-metilo-2-fenilo acetamida
(Compuesto 18).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I
9
10
A causa de sus elevadas propiedades farmacológicas, los compuestos que se describen pueden ser administrados a un animal para tratamiento oral o por ruta parenteral. Los compuestos farmacéuticos que se describen pueden ser producidos y administrados en unidades de dosificación, conteniendo cada unidad una cierta cantidad de como mínimo un compuesto de los que se describen y/o como mínimo una sal de adición fisiológicamente aceptable del mismo. La dosificación puede variar entre extremos muy amplios, dado que los compuestos son eficaces en bajos niveles de dosificación y se encuentran relativamente libres de toxicidad. Los compuestos pueden ser administrados en reducida concentración micromolar, que es terapéuticamente efectiva, y la dosificación se puede incrementar de la forma deseada hasta la dosis máxima tolerada por el paciente.
Los compuestos que se describen pueden ser producidos y formulados igual que sus enantiómeros, diastereómeros, N-Óxidos, polimorfos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, así como metabolitos que tienen el mismo tipo de actividad. También se pueden producir compuestos farmacéuticos que comprenden las moléculas de las Fórmulas I, II, III, IV y V o metabolitos, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, polimorfos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables e incluyendo opcionalmente excipientes.
Los compuestos tales como los descritos en la Tabla I, por ejemplo, pueden ser preparados a partir de ácido acético apropiado en analogía con los ejemplos específicos que se facilitan a continuación. La preparación de dichos ácidos acéticos es conocida por los técnicos en la materia, y se reconocerán haciendo referencia a los ejemplos específicos que se facilitan a continuación. Otros compuestos dentro del ámbito de la invención, tales como los que tienen R_{6} y/o R_{7} como metilo, ácido carboxílico, amida, amino o metilamino serán fácilmente preparados en analogía con los procesos específicos indicados en los ejemplos que se indican más adelante, utilizando los apropiados azabiciclo[3.1.0]hexanos que se sintetizan utilizando métodos conocidos. Otros compuestos dentro del ámbito de la invención, tales los que contienen X como oxígeno, azufre o una amina secundaria o terciaria, pueden ser preparados en analogía a los procesos específicos indicados en los ejemplos siguientes, utilizando los apropiados ésteres, tiocompuestos o amidas que pueden ser preparadas por procedimientos conocidos de los técnicos en la materia. De manera similar se pueden preparar de manera análoga a los procesos específicos de los ejemplos siguientes, compuestos comprendidos dentro del ámbito de la invención tales como los que tienen Y como CHR_{5}CO siendo R_{5} hidrógeno o metilo, utilizando los apropiados anhídridos, imidas o tioanhídridos que son preparados por procedimientos conocidos por los técnicos en la materia. Otros compuestos dentro del ámbito de la invención, tales como los que tienen Z como oxígeno, azufre o amino secundario o terciario, pueden ser preparados en analogía con los procedimentos específicos indicados en los siguientes ejemplos, utilizando materiales iniciales apropiados que son preparados por procedimientos conocidos por los técnicos en la materia.
Los ejemplos que se indican a continuación muestran procesos sintéticos generales, y también preparaciones específicas de compuestos particulares. Los ejemplos se facilitan para ilustrar los detalles de la invención y no se deben considerar como limitativos del ámbito de la presente invención.
Ejemplos
Varios disolventes, tales como acetona, metanol, piridina, éter, tetrahidrofurano, hexanos, y diclorometano, fueron secados utilizando varios agentes de secado según los procedimientos escritos en la literatura. Los espectros IR fueron registrados como nujol en muselina ("mull") o película delgada en un instrumento Perkin Elmer Paragon, la Resonancia Magnética Nuclear (NMR) fue registrada en un instrumento Varian XL-300 MHz utilizando tetrametilsilano como norma o estándar interno.
Ejemplo 1
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentilo-2-fenilo acetamida (Compuesto Nº 1)
Etapa a
Síntesis de (2R,2S) (1\alpha,5\alpha,6\alpha )-N-[3-bencilo3-azabiciclo[3.1.0.]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentilo-2-fenilo acetamida
A una solución de (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-aminometilo-3-bencilo-3-azabicilo[3.1.0]hexano (preparada tal como se describe en EP 0413455 A2) (29,9 mmol, 6,05 gm) en dimetil formamida (100 ml) se añadió ácido 2-(R,S)-hidroxi-2-ciclopentilo-2-fenilo acético (preparado de acuerdo con J. Amer Chem. Soc., 1953; 75:2654)(27,2 mmol, 6,0 gm) y se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción fue tratada con hidroxi benzotriazol (29,9 mmol, 4,04 gm) seguido de N-metil morfolina (54,4 mmol, 5,2 gm) y se agitó a 0ºC durante 0,5 horas. Se añadió EDC (1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilo carbodiimida clorhidrato (29,9 mmol, 5,7 gms) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y posteriormente a temperatura ambiente (RT) durante una noche. La mezcla de reacción fue vertida en bicarbonato sódico saturado y extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron lavadas con agua y secadas sobre sulfato sódico y concentradas a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice malla 100-200) eluyendo el compuesto en una pureza de 93-95%. Para obtener una pureza más elevada del compuesto (99% aproximadamente) se trituró con tolueno y se filtró.
Etapa b
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0.]hexilo-6-(aminometilo)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentilo-2-fenilo acetamida
A una solución de (2R,2S) (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-bencilo-3-azabiciclo[3.1.0.]hexilo-6-aminometilo-il]-2-hidroxi-2-ciclopentilo-2-fenilo acetamida el ejemplo 1, etapa a (1,0 g, 2,48 mmol) en metanol (25,0 ml), se añadió bajo atmósfera de N_{2} 5% Pd-C (0,2 g) (50% humedad). A continuación, se añadió con agitación formiato amónico anhidro (0,8 g, 12,38 mmol) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante media hora en atmósfera de N_{2}. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y la mezcla de reacción fue filtrada a través de un lecho de hyflo. El lecho de hyflo fue lavado con metanol (75,0 ml), acetato de etilo (25,0 ml) y agua (25,0 ml). El filtrado fue concentrado en vacío. El residuo fue diluido con agua y el pH de la solución resultante fue ajustado a pH-14 con 1N NaOH. La solución fue extraída con acetato de etilo (2 x 50 ml) y la capa de acetato de etilo fue lavada con agua y una solución de salmuera. La capa fue secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada para conseguir el compuesto del título en forma de sólido con un rendimiento de 96,2% (0,75 g, 2,39 mmol) con una pureza >98% por HPLC.
El compuesto mostró un punto de fusión de 149-151ºC, y tenía una absorbencia de infrarrojos (KBr) at 3410, 2951,5, 2868,3, y 1652,5 cm^{-1}. Los datos espectrales ^{1}HNMR (CDCl_{3}) fueron los siguientes: \delta 7,59-7,62 (m, 2H), 7,23-7,36 (m, 3H), 6,56 (brs, 1H), 3,03-3,15 (m, 3H), 2,78-2,90 (m, 4H, incluido OH), 1,51-1,71 (m, 8H), 1,19-1,27 (m, 4H), 0,70-0,72 (m, 1H). El espectro de masas mostró picos en m/e de 315 (MH^{+}), 297 (M-OH).
Ejemplo 2
Preparación de (2R,2S) (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida. Sal clorhidrato (Compuesto Nº 2)
A una solución de (2R,2S) (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida (preparada en el ejemplo 1) (0,2 g, 0,637 mmoles) en diclorometano (4,0 ml), se añadió HCL etanólico (1,45 N, 0,5 ml, 0,725 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. A la misma temperatura se añadió dietil éter (100 ml) a la mezcla de reacción, se agitó durante 5 minutos y se concentró en vacío sin calentamiento. El residuo fue triturado con éter para conseguir material sólido. La capa de éter fue decantada y el sólido fue secado en vacío para conseguir un compuesto del título como sólido higroscópico con un rendimiento de un 94% (0,21 g, 0,6 mmoles) con pureza >98% por HPLC.
Ejemplo 3
Preparación de (2R)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil ace-tamida (Compuesto Nº 3)
Etapa a
Síntesis de (2R)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida
Este compuesto fue sintetizado siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa a, utilizando ácido (2R)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acético (sintetizado igual que en Grover y otros, J. Org. Chem., 2000; 65:6283-6287), en vez de ácido 2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acético.
Etapa b
Síntesis de (2R)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida
Este compuesto fue sintetizado siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa b, utilizando ácido (2R)-(1\alpha,5\alpha,
6\alpha)-N-[3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida en vez de (2R,
2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida. El exceso enantiomérico (ee) fue determinado por HPLC (Chinacel OD, fase móvil 90% hexano/10% EtOH/0,1% TFA) observando los isómeros (S) y (R). El isómero (S) eluyó aproximadamente a los 11,11 minutos. El isómero (R) eluyó aproximadamente a los 11,81 minutos. La fuerza óptica fue >99%.
El compuesto mostró un punto de fusión de 150,2ºC. Los espectros de rayos infrarrojos mostraron (DCM):1653,8 cm^{-1}. Los datos de espectro ^{1}HNNM mostraron (CDCl_{3}): \delta 7,61 (d, J=9Hz, 2H), 7,30-7,38 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 3,61-3,68 (m, 2H), 3,08-3,28 (m, 5H), 1,49-1,68 (m, 10H), 1,11-1,26 (m, 2H), 0,75-0,85(m, 1H).
Ejemplo 4
Preparación de (2R)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida. Sal clorhidrato (Compuesto Nº 4)
La sal clorhidrato fue sintetizada siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 2, utilizando (2R)-(1\alpha,5\alpha,
6\alpha)-N-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida en vez de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,
6\alpha)-N-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida.
\newpage
Ejemplo 5
Preparación de (2S)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida (Compuesto Nº 5)
Etapa a
Síntesis de (2S)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida
El compuesto fue sintetizado utilizando el procedimiento del ejemplo 1, etapa a, utilizando ácido (2S)-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acético (sintetizado igual que en Grover y otros, J. Org. Chem., 2000; 65:6283-6287), en vez de ácido 2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acético.
Etapa b
Síntesis de (2S)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida
Este compuesto fue sintetizado siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa b, utilizando (2R)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida en vez de (2R,2S)(1\alpha,
5\alpha,6\alpha)-N-[3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida. El ee fue determinado por HPLC (Chinacel OD, fase móvil 90% hexano/10% EtOH/0,1% TFA) observando los isómeros (S) y (R). El isómero (S) eluyó aproximadamente a los 11,11 minutos. El isómero (R) eluyó aproximadamente a los 11,81 minutos.
La pureza óptica fue >99%.
El compuesto mostró un punto de fusión de 62,6-63,3ºC. Los datos del espectro de infrarrojos mostraron (Kbr): 1653,7 cm^{-1}. Los datos espectrales 1HNMR mostraron (CDCl_{3}): \delta 7,59-7,62 (m, 2H), 7,29-7,37 (m, 3H), 3,58-3,65 (m, 2H), 3,02-3,24 (m, 4H), 1,11-1,34 (m, 11H), 0,75-0,95 (m, 1H).
Ejemplo 6
Preparación de (2S)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida. Sal clorhidrato (Compuesto Nº 6)
La sal clorhidrato fue sintetizada con un rendimiento de 90% siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, utilizando (2S)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida en vez de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida.
Ejemplo 7
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-metoxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida (Compuesto Nº 7)
Etapa a
Preparación de etil éster del ácido (2R,2S)2-metoxi-2-ciclopentil-2-fenil acético
A una solución en frío del etil éster del ácido (2R,2S)2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acético (sintetizado igual que en J. Am. Chem. Soc., 1953; 75-2654) (4,5 mmoles) en dimetil formamida se añadió hidruro sódico (9,08 mmoles) en porciones a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y se añadió iodometano (18,0 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada, a continuación, a temperatura ambiente durante 2 horas. El TLC mostró ausencia de material inicial. Se añadió agua a la mezcla de reacción extraída con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El compuesto crudo fue purificado por cromatografía de columna y el producto deseado fue eluido con 2% EtOAc/Hexano.
Los datos espectrales ^{1}HNMR (CDCl_{3}) fueron los siguientes: \delta 7,47-7,36 (5H, m), 4,31 (2H, q), 3,26 (3H, s), 2,43(1H, m), 1,66-1,46 (11H, m).
Etapa b
Síntesis del ácido (2R,2S)2-metoxi-2-ciclopentil-2-fenil acético
A una solución del etil éster del ácido (2R,2S)2-metoxi-2-ciclopentil-2-fenil acético (1,8 mmoles) en metanol, se añadió hidróxido potásico (KOH) (2,2 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 7 horas. El TLC mostró la presencia de material inicial, entonces se añadieron 3 moles equivalentes de KOH y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas. El TLC mostró ausencia de materiales iniciales. La mezcla de reacción fue concentrada, el residuo fue recogido en agua y motorizado con ácido clorhídrico concentrado y extraído con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto deseado.
Los datos espectrales ^{1}HNMR (CDCl_{3}) fueron los siguientes: \delta 7,48-7,35 (5H, m), 3,20 (3H, s), 2,94-2,86 (1H, m), 1,86-1,50 (8H, m).
Etapa c
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-metoxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida
Este compuesto fue preparado siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa a, utilizando ácido 2-metoxi-2-ciclopentil-2-fenil acético en vez de ácido 2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acético.
Etapa d
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-metoxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida
Este compuesto fue preparado siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa b, utilizando (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-metoxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida en vez de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida.
Los datos espectrales ^{1}HNMR (CDCl_{3}) mostraron: \delta 7,45-7,30 (5H, m), 7,03 (1H, m), 3,25-3,02 (9H, m), 2,00-0,86 (12H, m).
Ejemplo 8
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-cicloheptil-2-fenil acetamida (Compuesto Nº 8)
Etapa a
Síntesis de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-cicloheptil-2-fenil acetamida
Este compuesto fue sintetizado siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa a, utilizando ácido (2R,2S)-2-hidroxi-2-cicloheptil-2-fenil acético (sintetizado igual que en Grover y otros, J. Org. Chem., 2000; 65:6283-6287), en vez de ácido 2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acético.
Etapa b
Síntesis de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-cicloheptil-2-fenil acetamida
Este compuesto fue sintetizado siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa b, utilizando (2R,2S)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-cicloheptil-2-fenil acetamida en vez de (2R,2S)
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida con un rendimiento del 90%.
El compuesto tenía datos espectrales ^{1}HNMR mostrando (CDCl_{3}): \delta 7,59-7,61 (m, 2H), 7,13-7,36 (m, 3H), 6,76 (brs, 1H), 3,00-3,20 (m, 2H), 2,80-2,92 (m, 2H), 2,50-2,80 (m, 1H), 2,40 (brs, 2H), 1,28-1,73 (m, 12H), 1,00-1,20 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H). Absorbencia de infrarrojos (DCM) en 1655,7 cm^{-1}.
El espectro de masas mostró picos en: 343 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 9
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenil acetamida (Compuesto Nº 9)
Etapa a
Síntesis de (2R,2S) (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenil acetamida
Este compuesto fue sintetizado siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa a, utilizando ácido (2R,2S) 2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenil acético (sintetizado según el procedimiento indicado por Saul B. Kadin y Joseph G. Cannon., J. Org. Chem., 1962; 27-240-245), en vez de ácido 2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acético.
Etapa b
Síntesis de (2R,2S) (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenil acetamida
Este compuesto fue sintetizado siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa b, utilizando (2R,2S)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-benzil-3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenil acetamida en vez de (2R,2S) (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida, proporcionando el compuesto del título con una pureza de 90,6% por HPLC.
Los datos espectrales ^{1}HNMR (CDCl_{3}) fueron los siguientes: \delta 7,50 (2H, m), 7,30 (3H, m), 6,80 (1H, m), 3,60-3,00 (9H, m), 2,04 (1H, m), 1,96-1,74 (6H, m), 1,45 (1H, m), 1,00 (1H, m).
Ejemplo 10
Preparación de (2R,2S) (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]exil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenil acetamida. Sal Tartarato (Compuesto Nº 10)
A una solución del compuesto 9 en etanol, se añadió ácido tartárico sólido y la solución fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente y el disolvente fue evaporado. Se añadió éter al mismo para precipitar la sal. Se lavó con éter (4 veces) decantando el líquido sobrenadante para proporcionar la sal en forma de polvo con una pureza de 95,66% por HPLC.
Los datos espectrales ^{1}HNMR (CDCl_{3}) fueron los siguientes: \delta 7,45 (2H, m), 7,21 (3H, m),4,36 (2H, s), 3,42 (2H, m), 3,20 (3H, m), 3,05 (2H, m), 1,97 (1H, m), 1,90-1,60 (7H, m), 1,10 (1H, m).
Ejemplo 11
Preparación de (2R)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-(3,3-difluoro ciclopentil)-2-fenil acetamida (Compuesto Nº 11)
Etapa a
Preparación de (2R,2S)-2-tert-butil-5-fenil-1,3-dioxalan-4-ona
El compuesto fue sintetizado siguiendo el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 2000; 65:6283-6287.
Etapa b
Preparación de (2R,2S)-2-tert-butil-5-[(1R ó 1S)-3-oxociclopentil]-5-fenil-1,3-dioxalan-4-ona
A una suspensión del compuesto de la etapa a (1,36 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (12 ml) se añadió diisopropilamida de litio (LDA) en THF (1,5 mmoles), gota a gota, a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 2 horas. Se añadió una solución de 2-ciclopenten-1-ona (1,52 mmoles) en THF (2 ml) a la mezcla de reacción, gota a gota, y se agitó durante otras 3 horas. La mezcla de reacción fue interrumpida con solución acuosa saturada de cloruro amónico y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada y el residuo obtenido después de retirar el disolvente en vacío fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice malla 100-200). El producto fue eluído con una mezcla al 10% de EtOAc-hexano.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) valores de \delta: 7,70-7,26 (m, 5Ar-H), 5,43-5,37 (d, 1H), 2,91-2,88 (m, 1H), 2,37-1,77 (m, 6H), 0,92 (s, 9H) IR(DCM): 1791 y 1746 cm^{-1}.
\newpage
Etapa c
Preparación de (2R,2S)-2-tert-butil-5-[(1R ó 1S)-3,3-difluorociclopentil]-5-pentil-1,3-dioxalan-4-ona
A una solución del compuesto de la etapa b (1, mmol) en cloroformo (15 ml) se añadió dietilamino trifloruro de azufre (DAST) (3,3 mmoles) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 30 minutos y, a continuación, a temperatura ambiente durante 3 días. Después de su refrigeración a 0ºC, la mezcla de reacción (RM) fue interrumpida cuidadosamente añadiendo agua. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas y el residuo obtenido después de retirar el disolvente fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice malla 100-200) eluyendo el compuesto con una mezcla al 5% de EtOAc-hexano.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) valores de \delta: 7,73-7,35 (m, 5Ar-H), 5,49 (s, 1H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,27-1,80 (m, 6H), 0,98 (s, H) IR(DCM): 1793 cm^{-1}.
Etapa d
Preparación de ácido (2R)-[(1S ó 1R)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fentilacético
La solución del compuesto de la etapa c (1 mmol) en MeOH (10 ml) fue agitada con una solución acuosa de hidróxido sódico 3N durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada a presión reducida. El residuo fue diluido con agua y extraído con diclorometano. La capa acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico concentrado y extraído con EtOAc. La capa orgánica fue secada y concentrada a presión reducida proporcionando el producto.
Punto de fusión: 123ºC.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) valores de \delta: 7,69-7,37 (m, 5Ar-H), 3,29-3,20 (m, 1H), 2,39-1,68 (m, 6H).
Etapa e
Preparación de (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-aminometil-3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
El compuesto fue sintetizado igual que en el procedimiento de la Patente EP 0413455A2.
Etapa f
Preparación de (2R)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-[(1R ó 1S)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenil acetamida
Se preparó el compuesto siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa a, utilizando el ácido sintetizado en la etapa d en vez del ácido 2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acético.
Etapa g
Síntesis de (2R)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-(3,3-difluorociclopentil)-2-fenil acetamida
Se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa b, utilizando (2R)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-(3,3-difluorociclopentil)-2-fenil acetamida en vez de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida. La pureza óptica es de 87,27% (HPLC).
Los datos espectrales ^{1}HNMR (CDCl_{3}) mostraron: \delta: 7,59-7,55 (2H, m), 7,35-7,31 (3H, m), 7,03 (1H, m), 3,18-3,11 (7H, m), 1,87-1,62 (9H, m).
Ejemplo 12
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-(3-fluorociclopentil)-2-fenil acetamida (Compuesto Nº 12)
Etapa a
Preparación (2R,2S)-2-tert-butil-5-[(1R ó 1S, 3R ó 3S)-3-hidroxi ciclopentil]-5-fenil-1,3-dioxalan-4-ona
A una solución de (2R,2S,5R)-2-tert-butil-5-[(1R ó 1S]-3-oxociclopentil]-5-fenil-1,3-dioxalan-4-ona (1 mmol) en metanol (10 ml) enfriado a 0ºC se añadió borohidruro sódico (2 mmoles) en pequeñas cantidades, con agitación. La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante una hora. Se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica fue secada y el residuo obtenido después de la eliminación de los disolventes se purificó por columna de cromatografía (gel de sílice malla 100-200) eluyendo el compuesto con una mezcla al 20% de EtOAc-hexano.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) valores de \delta: 7,68-7,29 (m, 5H, ArH), 5,45 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,25 (m, 1H),2,65-2,63 (m, 1H), 1,80-1,63 (m, 6H), 0,92 (s, 9H)
IR(DCM): 1789 cm^{-1}, 3386 cm^{-1}
Etapa-b
Preparación de (2R,2S)-2-tert-butil-5-[1R ó 1S,3R ó 3S]-3-fluorociclopentil]-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
La solución del compuesto de la etapa-a (1 mmol) en cloroformo (10 ml) fue enfriada a 0ºC y se añadió dietilamino trifluoruro de azufre (DAST) (1,5 mmol) gota a gota en la atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 30 minutos y, a continuación, a temperatura ambiente durante 3 días. La RM ("mezcla de reacción") fue enfriada y se interrumpió la reacción cuidadosamente con una solución acuosa de cloruro amónico. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con EtOAc. La capa orgánica combinada fue secada y el residuo obtenido después de retirar los disolventes fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice, malla 100-200) eluyendo los compuestos con una mezcla de 5% EtOAc-hexano.
^{1}HNMR (CDCl_{3}): valores-\delta: 7,68-7,28 (m, 5H, Ar-H), 5,46 (d, 1H), 5,39 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 1,98-1,25 (m, 6H), 0,93 (s, 9H)
Etapa-c
Preparación del ácido (2R,2S)-[(1R ó 1S, 3R ó 3S]-3-fluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacético
El compuesto fue sintetizado siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, etapa-d, utilizando (2R,2S,5R)-2-tert-butil-5-[(1R ó 1S, 3R ó 3S)-3-fluorociclopentil]-5-fenil-1,3-dioxolán-4-ona en vez de (2R,SR)-2-tert-butil-S-[(1R ó 1S)-3,3-difluorociclopentil]-5-fenil-1,3-dioxolán-4-ona.
^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,66-7,27 (m, 5Ar-H), 5,30-5,00 (m, H), 3,32-3,16 (m, 1H), 2,05-1,26 (m, 6H).
IR(DCM): 1710 cm^{-1}
Etapa-d
Preparación de (2R,2S)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-(3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-[1R ó 1S, 3R ó 3S]-3-fluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida
Este compuesto fue sintetizado siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa a, utilizando el ácido sintetizado en la anterior etapa-c, en vez de ácido 2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acético.
Etapa-e
Preparación de (2R,2S) (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-(3-fluorociclopentil)-2-fenil acetamida
Este compuesto fue sintetizado siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa b, utilizando (2R,2S)-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-[1R ó 1S, 3R ó 3S]-3-fluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida en vez de (2R,2S)(1,5,6 )-N-[3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida. La pureza óptica fue de 87,27% (HPLC).
Los datos espectrales ^{1}H NMR mostraron (CDCl_{3}): \delta 7,56 (2H, m), 7,35 (3H, m), 6,08 (1H, m), 5,30-5,03 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,11 (2H, m), 2,91 (4H, m), 2,04-1,48 (9H, m), 0,71 (1H, m).
Ejemplo 13
Preparación de (2R,2S) (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-(3,3-difluoro ciclopentil)-2-fenil acetamida (Compuesto 13)
Este compuesto fue preparado siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, utilizando (2R,2S)[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-(3,3-difluorociclo-pentil)-2-fenil acetamida] en vez de (2R)[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-(3,3-difluorociclo-pentil)-2-fenil acetamida] en la etapa g, Ejemplo 11. La pureza óptica es de 83,778% (HPLC).
\newpage
Los datos espectrales ^{1}H NMR mostraron (CDCl_{3}) \delta: 7,57-7,30 (5H, m), 6,49-6,44 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,10 (2H, m), 6,49-6,44 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,10 (2H, m), 2,87 (3H, m), 2,23-1,80 (8H, m), 1,79-1,20 (2H, m)
IR (KBr): 3410, 1654 cm^{-1}
Ejemplo 14
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-(3,3-difluorociclopentil)-2-fenil acetamida sal tartarato (Compuesto 14)
A una solución del compuesto No. 13 en etanol se añadió ácido tartárico y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción fue concentrada a continuación a presión reducida, se añadió dietil éter y la capa orgánica fue retirada consiguiendo un sólido de color marrón claro como compuesto deseado. La pureza óptica se observó que era de 98,14% (HPLC).
Los datos espectrales ^{1}H NMR mostraron (CD_{3}OD): \delta 7,50 (2H, m), 7,20 (3, m), 4,40(2H, s), 3,60-3,00 (6H, m), 2,10-1,60 (8H, m), 1,19 (1H, m), 0,90 (1H, m).
IR (KBr): 3407, 1653 cm^{-1}
Ejemplo 15
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(metil)-il]-2-hidroxi-2,2-difenil acetato (Compuesto 15)
Etapa a
Síntesis de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(metil)-il]-2-hidroxi-2,2-difenil acetato
Etapa (i)
Preparación de (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3-benzil-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
Sintetizado según el procedimiento indicado en la patente EP 0 413 455 A2.
Etapa (ii)
Preparación de (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3-benzil-6-(metanosulfoniloxi)metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
Una solución del compuesto del título de preparación de la etapa (i) (0,203 g; 1 mmol) y trietil amina (0,21 gms, 2 mmol) en acetato de etilo (25 ml) se enfrió a -10ºC y se trató con cloruro de metansulfonilo (0,17 gms, 1,5 mmoles). Después de agitación durante una hora a -10ºC, la reacción fue vertida en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica fue secada sobre sulfato sódico. El filtrado y eliminación de disolvente en vacío proporcionaron el compuesto del título en forma de aceite de color amarillo, utilizado como tal en la siguiente etapa sin otra purificación.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): valores-\delta: 7,45 (m, 5H, arom.), 4,29 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,13(m, 4H), 2,84 (s, 3H), 1,38(m, 3H)
Etapa (iii)
Preparación de (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-[3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(metil)-il]-2-hidroxi-2,2-difenil acetato
A una solución de ácido 2-hidroxi-2,2-difenil acético (sintetizado según se indica en los procedimientos en el libro de Vogel "Practical Organic Chemistry", página 1046 (5ª Edición); J. Am. Chem. Soc., 1953; 75:2654 y EP 613232) (1 mmol, 0,228 gms) en xileno se añadió, (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3-benzil-6-(metanosulfoniloxil) metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (0,28 gms, 1 mmol) seguido de DBU (1,8-diazabiciclo[5,4,0] undec-7-ene, (2 mmol, 0,305 gms) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción fue lavada a continuación con agua, salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se evaporaron y el compuesto crudo obtenido de este modo fue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice, malla 100-200) eluyendo el compuesto con 20-80, acetato de etilo hexano.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): valores-\delta: 7,46-7,22 (m, 15H, arom), 4,24 (s, 1H), 4,11-4,09 (d, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,91-2,89 (d, 2H), 2,31-2,29 (d, 2H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,3 (s, 2H)
IR (DCM): 1724 cm^{-1}
\newpage
Etapa b
Síntesis de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,\alpha6)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(metil)-il]-2-hidroxi-2,2-difenil acetato
Se desbenciló siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa b, consiguiendo el compuesto del título con un rendimiento de 60%. IR (KBr): 1731,6 cm^{-1}
Los datos espectrales ^{1}H NMR (CDCl_{3}) mostraron: \delta 7,33-7,47 (m, 10H), 4,17 (d, 2H, J=6Hz), 2,72-2,92 (m, 4H), 0,94-0,99 (m, 2H), 0,88 (t, 1H),
El espectro de masas mostró picos en m/e de 324 (M+1)
Ejemplo 16
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2,2-difenil acetamida (Compuesto 16)
Etapa a
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2,2-difenil acetamida
Se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa a, utilizando ácido 2-hidroxi-2,2-difenil acético (sintetizado tal como se indica en los procedimientos del libro de texto de Vogel "Practical Organic Chemistry" página 1046 (5ª Edición), J. Am. Chem. Soc., 1953; 75:2654 y EP 613232) en vez de ácido 2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acético.
Etapa b
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-(3,3-difluorociclopentil)-2-fenil acetamida
Este compuesto fue preparado siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa b, utilizando (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida en vez de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida consiguiendo el compuesto del título con un rendimiento de 70%.
IR (KBr): 1658,0 cm^{-1}
Los datos espectrales ^{1}H NMR (CDCl_{3}) mostraron: 7,34-7,44 (m, 10H), 6,53 (s, 1H), 3,17-3,26 (m, 2H), 2,87-3,01 (m, 4H), 1,38 (s, 2H), 0,88 (t, 1H).
El espectro de masas mostró picos en m/e 323 (M+1), 305 (M-OH).
Ejemplo 17
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]2-hidroxi-2-ciclohexil-2-fenil acetamida (Compuesto 17)
Etapa a
Síntesis de (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclohexil-2-fenil acetamida
Se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa a, utilizando ácido 2-hidroxi-2-ciclohexil-2-fenil acético (sintetizado según el procedimiento descrito en J. Amer. Chem. Soc., 1953; 75:2654) en vez de 2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acético.
Etapa b
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-ciclohexil-2-fenil acetamida
Este compuesto fue preparado siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa b, utilizando (2R,2s)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclohexil-2-fenil acetamida en vez de (2R,2S)(1\alpha,
5\alpha,6\alpha)-N-[3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida consiguiendo el compuesto del título con un rendimiento de 80%.
IR(KBr): 1654,7 cm^{-1}
Los datos espectrales ^{1}H NMR (CDCl_{3}) mostraron: \delta 7,59-7,62 (m, 2H), 7,29-7,37 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 3,03-3-14 (m, 2H), 2,80-2,92 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 1,13-1,35 (m, 12H), 0,88 (m, 1H)
El espectro de masas mostró picos de 329 (M+1), 311 (M-OH).
Ejemplo 18
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il metil)-2-ciclopentil-2-hidroxi-N-metil-2-fenil acetamida (Compuesto 18)
Etapa a
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-tert-butiloxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]-hexil-6-il metil]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida
A una solución de (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3N-benzil-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0] hexano (sintetizado según el procedimiento indicado por Braish T.F. y otros, Synlett, 1996; 1100) (2,5 g, 7,96 moles) en (50,0 mmoles) a 0ºC, se añadieron trietilamina (3,9 ml, 28 mmoles) y Boc-anhídrido (5,2 g, 23,9 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 12 horas. Se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua y solución de salmuera. Se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía de columna utilizando acetato de etilo al 25% en hexano, proporcionando el compuesto del título en forma sólida con un rendimiento de 86% (2,85 g, 6,9 mmoles). El compuesto mostró un punto de fusión de 179,5-182,9ºC.
Etapa b
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-tert-butiloxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-il metil)-2-(3-sililtrimetiloxi)-2-ciclopentil-2-fenil acetamida
A una solución de derivado de Boc (2,0 g, 4,8 mmoles) en dimetilformamida (10,0 ml), se añadieron imidazol (1,2 g, 16,9 mmoles) y cloruro de trimetilsililo (1,54 ml, 12,0 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. Se diluyó con agua (50,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con agua y una solución de salmuera. Se secó y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía de columna utilizando 15% de acetato de etilo en hexano proporcionando el compuesto del título con un rendimiento de 85% (2,0 g, 4,1 mmoles).
Etapa c
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-tert-butiloxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il metil)-2-ciclopentil-2-hidroxi-N-metil-2-fenil acetamida
A una solución de un derivado de trimetilsililo (2,0 g, 4,1 mmoles) y ioduro de n-tetrabutil amonio (0,11 gm, 0,3 mmoles) en tetrahidrofurano seco (THF) (20,9 ml) a 0ºC, se añadió hidruro sódico (0,6 g, 12,3 mmoles) en porciones y la solución resultante fue agitada a 0ºC durante 15 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se enfrió nuevamente a 0ºC y se añadieron gota a gota ioduro de metilo (2,3 ml, 36,8 mmoles) en THF seco (2,0 ml). Se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10,0 ml) y la capa orgánica fue separada y secada sobre sulfato sódico anhidro. Se concentró y el residuo fue purificado por cromatografía de columna utilizando 15% de acetato de etilo en hexano proporcionando el compuesto del título como semisólido con el rendimiento de 61% (1,25 g, 2,49 mmoles).
Etapa d
Preparación de (2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-2-ciclopentil-2-hidroxi-N-metil-2-fenil acetamida
A una solución del compuesto (0,2 g, 0,4 mmoles) de la etapa anterior en etanol (5,0 ml), se añadió HCl concentrado gota a gota hasta que el pH de la mezcla de reacción llegó a 2. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. Se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se concentró en vacío y el residuo fue tomado en diclorometano (10,0 ml) y lavado con agua y solución de salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para conseguir el compuesto del título en forma sólida con un rendimiento de 54% (0,07 g, 0,21 mmoles).
p.f.: 91,5ºC
Los datos espectrales ^{1}H NMR (CDCl_{3}) mostraron: \delta 7,29-7,42 m, 5H), 5,39 (m, 1H), 2,81-3,52 (m, 10H), 1,11-1,82 (m, 12H)
IR (DCM): 1621,9 cm^{-1}
El espectro de masas mostró picos de 329 (MH+).
Actividad Biológica
Ensayos de unión de radioligando: Se determinó la afinidad de compuestos de prueba para subtipos de receptor muscarínico M_{2} y M_{3} por estudios de unión de [^{3}H]-N-metilescopolamina, utilizando un corazón de rata y glándula submandibular, respectivamente, tal como se describe por Moriya y otros, (Life Sci., 1999; 64(25):2351-2358) con las modificaciones menores siguientes. El preparado de la membrana se realizó con las siguientes modificaciones: etapa de baja centrifugación de 500 g durante 10 minutos a 4ºC; el tampón fue 20 mM HEPES, 10 mM EDTA, a pH 7,4; la centrifugación a alta velocidad se realizó a 40.000 g y el homogeneizado se hizo pasar a través de filtro antes de centrifugación. Las condiciones de ensayo fueron modificadas del modo siguiente: el volumen de ensayo era de 250 \muL; el tiempo de incubación era de 3 horas; la concentración de PE era de 0,1%; el filtro utilizado era GF/B de la firma Wallac; el escintilador utilizado era Supermix de la firma Wallac; la cantidad de escintilante era de 500 \muL/pocillo; y el contador utilizado era una microbeta 1450 PLUS, de la firma Wallac.
Preparación de la membrana: Se aislaron glándulas submandibulares y corazón y se colocaron en un tampón homogeneizante enfriado con hielo (HEPES 20 mM, 10 mM EDTA, pH 7,4) inmediatamente después de sacrificio. Los tejidos fueron homogeneizados en 10 volúmenes de tampón homogeneizante y el homogeneizado fue filtrado a través de dos capas de gasa húmeda y el filtrado fue centrifugado a 500 g durante 10 minutos. El sobrenadante fue centrifugado a continuación a 40.000 g durante 20 minutos. La pastilla obtenida de este modo fue resuspendida en el mismo volumen de tampón de ensayo (HEPES 20 mM, EDTA 5 mM, pH 7,4) y se almacenó a -70ºC hasta el tiempo del ensayo.
El ensayo de unión de ligando: Los compuestos fueron disueltos y diluidos en DMSO. Los homogeneizados de membrana (150-250 \mug proteína) fueron incubados en 250 \mul del tampón de ensayo (HEPES 20 mM, pH 7,4) a 24-25ºC durante 3 horas. Se determinó unión no específica en presencia de un 1 \muM de atropina. La incubación fue terminada por filtrado en vacío sobre filtros de fibra GF/B (Wallac). Los filtros fueron lavados a continuación con tampón 50 mM Tris HCl enfriado en hielo (pH 7,4). Los filtros fueron secados y se contó la radioactividad unida retenida sobre los filtros. Se estimaron IC_{50} y K_{d} utilizando el programa de ajuste de curva no lineal utilizando software G Pad Prism. El valor de la constante de inhibición K_{i} fue calculado a partir de estudios de unión competitiva utilizando la ecuación de Cheng & Prusoff (Biochem Pharmacol, 1973; 22:3099-3108), K_{i} = IC_{50}/(1+L/K_{d}), siendo L la concentración de [^{3}H]NMS utilizada en el experimento particular. pK_{i} = -[log K_{i}]
Experimentos funcionales utilizando vejiga de rata aislada
Metodología: Los animales fueron eutanizados por sobredosis de uretano y se aisló la vejiga completa y se retiró rápidamente y se colocó en tampón Tyrode enfriado con hielo con la siguiente composición (mMol/L) NaCl 137; KCl 2,7; CaCl_{2} 1,8; MgCl_{2} 0,1; NaHCO_{3} 11,9; NaH_{2}PO_{4} 0,4; glucosa 5,55 y se gaseó de manera continua con 95% O_{2} y 5% CO_{2}.
La vejiga fue cortada en tiras longitudinales (3 mm de anchura y 5-6 mm de longitud) y se montó en baños de órganos de 10 ml a 30ºC con un extremo conectado a la base del soporte de tejidos y el otro extremo conectado a un polígrafo con intermedio de un transductor de desplazamiento de fuerza. Cada uno de los tejidos fue mantenido con una tensión basal constante de 2 g y se dejó equilibrar durante 1 hora durante la cual se cambió el PSS cada 15 minutos. Al final del período de equilibrio la estabilización de la respuesta contractil del tejido fue evaluada con 1 \mumol/L de Carbachol consecutivamente durante 2-3 veces. A continuación se obtuvo una curva de respuesta de concentración acumulativa al carbachol (10^{-9} mol/L a 3 X 10^{-5} mol/L). Después de varios lavados una vez se consiguió la línea base, se obtuvo la curva de respuesta a la concentración acumulativa en presencia de NCE (NCE añadido 20 minutos antes del segundo CRC).
Los resultados de las contracciones fueron expresados en forma de % de E max. de control. Los valores ED50 fueron calculados ajustando una curva de regresión no lineal (Graph Pad Prism). Se calcularon los valores de pKB por la fórmula pKB= -log [(concentración molar de antagonista/(proporción dosis -1))] en la que, relación de dósis = ED_{50} en presencia de antagonista/ED_{50} en ausencia de antagonista.
Experimentos in vivo utilizando conejos anestesiados: se estudió el efecto de las substancias de prueba sobre los cambios provocados por carbacol en la presión de la vejiga, ritmo cardíaco y salivación. Se anestesiaron conejos macho con un peso de 1,2-3 kg con uretano (1,5 g/kg), y se administró como infusión intravenosa lenta a través de la vena marginal de la oreja. Las tráqueas fueron canuladas para mantener la potencia del paso de aire. La presión sanguínea fue registrada a partir de la arteria femoral por medio de un transductor de presión Statham P10EZ conectado a un polígrafo Grass modelo 7D. El ritmo cardíaco fue controlado por un tacógrafo disparado por la onda de pulso de la presión sanguínea. La otra arteria femoral fue canulada para la administración de carbacol. El compuesto de prueba y solución salina se infundieron por vía intravenosa mediante la vena femoral.
La vejiga fue expuesta mediante una laparotomía de la línea media y ambos uréteres fueron identificados, separados cuidadosamente y ligados. Se realizaron incisiones en los uréteres en posición próxima para permitir flujo libre de la orina desde el riñón hacia el exterior. Se sujetó suavemente el cuello de la vejiga y la uretra fue identificada y separada de los tejidos adyacentes. Se introdujo una cánula PE en la vejiga y se efectuó ligado. La vejiga fue evacuada y a continuación se llenó con 15 ml de solución salina caliente (37ºC). El otro extremo del catéter intravesical se conectó al polígrafo Grass modelo 7D con intermedio de un transductor de presión Statham P10EZ para controlar la presión de la vejiga. Se tuvo cuidado en mantener el área expuesta húmeda y caliente. Se dejó transcurrir un periodo de 30-60 minutos para estabilización de parámetros después de la cirugía. Se evaluó la respuesta de la salivación al colocar una gasa de algodón absorbente, previamente pesada, en la cavidad bucal durante 2 minutos después de la administración de carbacol.
El efecto del compuesto sobre el carbacol (1,5 \mug/kg, intrarterial) indujo cambios en la presión sanguínea, ritmo cardíaco y presión en la vejiga, que fueron observados. Se obtuvieron, como mínimo, 2 respuestas estables. Estas respuestas fueron consideradas como 100%. A continuación, se estudió el efecto de incrementar la dosis del compuesto de pruebas o del vehículo (i.v, 12-15 minutos antes del ataque con carbacol).
El cambio en la presión de la vejiga, salivación y bradicardia inducida por agonista se expresaron en forma de % de cambio desde el control de pretratamiento. Se calcularon los valores ID_{50} (dosis requerida para inhibir el 50% de la respuesta) a partir del ajuste de curva no lineal para la curva de respuesta de dosis sigmoidal utilizando software Graph Pad Prism y los valores fueron expresados en forma de \mug/kg. Los resultados de las pruebas in vitro e in vivo se indican en las tablas II y III.
TABLA II
11 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA III
12

Claims (26)

1. Compuestos que tienen la estructura de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, estéres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos o polímorfos, en los que
Ar representa un anillo de arilo o heteroarilo y tiene 1-2 hetero átomos, los anillos de arilo o de heteroarilo pueden ser no substituidos o substituidos por uno a tres substituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), ciano, hidroxi, nitro, alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), amino no substituido, N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -arilo amino, amino carbonilo o N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -arilo amino carbonilo;
R_{1} representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi metilo, amino substituido o no substituido, alcoxi, carbamoilo o halógeno;
R_{2} representa alquilo, un anillo C_{3}-C_{7} cicloalquilo, un anillo C_{3}-C_{7}ciclo alquenilo, un arilo, un anillo heterocíclico o heteroarilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos, pudiendo ser el anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico o cicloalquilo no substituido o substituido por 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), ciano, hidroxi, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), animo no substituido, N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -arilo amino, amino carbonilo o N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -arilo amino carbonilo;
W representa (CH_{2})_{p}, en la que p representa de 0 a 1;
X representa un oxígeno, azufre, -NR, o ningún átomo, representando R hidrógeno o (C_{1-6}) alquilo;
Z representa CHR_{5}CO o (CH_{2})_{q} en la que R_{5} representa hidrógeno o un metilo y q representa 0 a 4;
Z representa oxígeno, azufre o NR_{10}, en la que R_{10} representa hidrógeno o C_{1-6} alquilo;
Q representa -(CH_{2})_{n}-, en el que n representa 0 a 4, CHR_{8}, en la que R_{8} representa H, OH, C_{1-6}, alquilo, C_{1-6} alquenilo o C_{1-6} alcoxi, o Q representa CH_{2}CHR_{9}, en la que R_{9} representa H, OH, alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}); y
R_{6} y R_{7} son seleccionados independientemente entre H, CH_{3}, COOH, CONH_{2}, NH_{2} y CH_{2}NH_{2}.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, que tiene una estructura de la fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos o polimorfos farmacéuiticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\newpage
3. Compuesto, según la reivindicación 1, que tiene la estructura de la fórmula III y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos o polimorfos.
15
4. Compuestos, según la reivindicación 1, que tiene una estructura de la fórmula IV y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos o polimorfos, en la que r es 1 a 4.
16
5. Compuesto, según la reivindicación 1 que tiene la estructura de la fórmula V, y sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros o N-óxidos, en los que s representa de 1 a 2.
17
6. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida
(Compuesto 1);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida, sal
clorhidrato (Compuesto 2);
(2R)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil 2-fenil acetamida (Com-
puesto 3);
(2R)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil 2-fenil acetamida, sal clorhidrato (Compuesto 4);
(2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil 2-fenil acetamida (Com-
puesto 5);
(2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclopentil 2-fenil acetamida, sal clorhidrato (Compuesto 6);
\newpage
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-metoxi-2-ciclopentil-2-fenil acetamida
(Compuesto 7);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-cicloheptil-2-fenil acetamida
(Compuesto 8);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenil acetamida (Compuesto 9);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenil acetamida, sal
tartárica (Compuesto 10);
(2R)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-(3,3-difluorociclopentil-2-fenil acetamida (Compuesto 11);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-(3,3-fluorociclopentil)-2-fenil acetamida (Compuesto 12);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-(3,3-difluorociclopentil-2-fenil
acetamida (Compuesto 13);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-(3,3-difluorociclopentil-2-fenil
acetamida, sal tartárica (Compuesto 14);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2,2-difenil acetato (Compuesto 15);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2,2-difenil acetamida (Compuesto
16);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hexil-6-(aminometil)-il]-2-hidroxi-2-ciclohexil-2-fenil acetamida (Compuesto 17);
(2R,2S)(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-2-ciclopentil-2-hidroxi-N-metil-2-fenil acetamida (Compuesto 18);
7. Compuesto farmacéutico que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, junto con portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
8. Utilización de un compuesto con la estructura de la fórmula I,
18
sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos o polimorfos, en la que
Ar representa un anillo de arilo o heteroarilo y tiene 1-2 hetero átomos, los anillos de arilo o de heteroarilo pueden ser no substituidos o substituidos por uno a tres substituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), ciano, hidroxi, nitro, alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), amino no substituido, N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -arilo amino, amino carbonilo o N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -arilo amino carbonilo;
R_{1} representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi metilo, amino substituido o no substituido, alcoxi, carbamoilo o halógeno;
R_{2} representa alquilo, un anillo C_{3}-C_{7} cicloalquilo, un anillo C_{3}-C_{7} ciclo alquenilo, un arilo, un anillo heterocíclico o heteroarilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos, pudiendo ser el anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico o cicloalquilo no substituido o substituido por 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), ciano, hidroxi, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), animo no substituido, N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -arilo amino, amino carbonilo o N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -arilo amino carbonilo;
W representa (CH_{2})_{p}, en la que p representa de 0 a 1;
X representa un oxígeno, azufre, -NR, o ningún átomo, representando R hidrógeno o (C_{1-6}) alquilo;
Z representa CHR_{5}CO o (CH_{2})_{q} en la que R_{5} representa hidrógeno o un metilo y q representa 0 a 4;
Z representa oxígeno, azufre o NR_{10}, en la que R_{10} representa hidrógeno o C_{1-6} alquilo;
Q representa -(CH_{2})_{n}-, en el que n representa 0 a 4, CHR_{8}, en la que R_{8} representa H, OH, C_{1-6}, alquilo, C_{1-6} alquenilo o C_{1-6} alcoxi, o Q representa CH_{2}CHR_{9}, en la que R_{9} representa H, OH, alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}); y
R_{6} y R_{7} son seleccionados independientemente entre H, CH_{3}, COOH, CONH_{2}, NH_{2} y CH_{2}NH_{2},
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una afección animal o humana por enfermedad o desorden de los sistemas respiratorios, urinario y gastrointestinal, en el que la enfermedad o desorden está mediado por receptores muscarínicos.
9. Utilización, según la reivindicación 8, en la que el compuesto tiene la estructura de la fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos o polimorfos.
19
10. Utilización, según la reivindicación 8, en la que el compuesto tiene la estructura de la fórmula III, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos o polimorfos.
20
11. Utilización, según la reivindicación 8, en la que el compuesto tiene la estructura de la fórmula IV, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos o polimorfos, en la que r es 1 a 4.
21
12. Utilización, según la reivindicación 8, en la que el compuesto tiene la estructura de la fórmula V, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos o polimorfos, en la que s representa de 1 a 2.
22
13. Utilización, según la reivindicación 8, en la que la enfermedad o desorden es de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal, en la que la enfermedad es mediada por receptores muscarínicos, es seleccionada entre incontinencia urinaria, síntomas del tramo urinario inferior (LUTS), asma bronquial, desórdenes pulmonares obstructivos crónicos (COPD), fibrosis pulmonar, síndrome de vientre irritable, obesidad, diabetes o hiperquinesis gastrointestinal.
14. Utilización, según la reivindicación 9, en la que la enfermedad o desorden es de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal, en la que la enfermedad es mediada por receptores muscarínicos, es seleccionada entre incontinencia urinaria, síntomas del tramo urinario inferior (LUTS), asma bronquial, desórdenes pulmonares obstructivos crónicos (COPD), fibrosis pulmonar, síndrome de vientre irritable, obesidad, diabetes o hiperquinesis gastrointestinal.
15. Utilización, según la reivindicación 10, en la que la enfermedad o desorden es de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal, en la que la enfermedad es mediada por receptores muscarínicos, es seleccionada entre incontinencia urinaria, síntomas del tramo urinario inferior (LUTS), asma bronquial, desórdenes pulmonares obstructivos crónicos (COPD), fibrosis pulmonar, síndrome de vientre irritable, obesidad, diabetes o hiperquinesis gastrointestinal.
16. Utilización, según la reivindicación 11, en la que la enfermedad o desorden es de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal, en la que la enfermedad es mediada por receptores muscarínicos, es seleccionada entre incontinencia urinaria, síntomas del tramo urinario inferior (LUTS), asma bronquial, desórdenes pulmonares obstructivos crónicos (COPD), fibrosis pulmonar, síndrome de vientre irritable, obesidad, diabetes o hiperquinesis gastrointestinal.
17. Utilización, según la reivindicación 12, en la que la enfermedad o desorden es de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal, en la que la enfermedad es mediada por receptores muscarínicos, es seleccionada entre incontinencia urinaria, síntomas del tramo urinario inferior (LUTS), asma bronquial, desórdenes pulmonares obstructivos crónicos (COPD), fibrosis pulmonar, síndrome de vientre irritable, obesidad, diabetes o hiperquinesis gastrointestinal.
18. Utilización del compuesto farmacéutico, según la reivindicación 7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un animal o humano afectado de una enfermedad o desorden del sistema respiratorio, urinario y gastrointestinal, en la que la enfermedad o desorden es mediado por receptores muscarínicos.
19. Utilización, según la reivindicación 8, en la que la enfermedad o desorden es del sistema respiratorio, urinario y gastrointestinal, en la que la enfermedad o desorden es mediado a través de receptores muscarínicos y es seleccionada entre incontinencia urinaria, síntomas del tramo urinario inferior (LUTS), asma bronquial, desórdenes pulmonares obstructivos crónicos (COPD), fibrosis pulmonar, síndrome de vientre irritable, obesidad, diabetes o hiperquinesis gastrointestinal.
20. Método para la preparación de un compuesto de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\newpage
y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, polimorfos o metabolitos, en la que
Ar representa un anillo de arilo o heteroarilo y tiene 1-2 hetero átomos, los anillos de arilo o de heteroarilo pueden ser no substituidos o substituidos por uno a tres substituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), ciano, hidroxi, nitro, alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}), amino no substituido, N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -arilo amino, amino carbonilo o N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}) o -arilo amino carbonilo;
R_{1} representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi metilo, amino substituido o no substituido, alcoxi, carbamoilo o halógeno;
R_{2} representa alquilo, un anillo C_{3}-C_{7} cicloalquilo, un anillo C_{3}-C_{7} ciclo alquenilo, un arilo, un anillo heterocíclico o heteroarilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos, pudiendo ser el anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico o cicloalquilo no substituido o substituido por 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), perhalo alquilo inferior (C_{1}-C_{4}, ciano, hidroxi, nitro, alcoxi carbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}, perhalo alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}, animo no substituido, N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4} o -arilo amino, amino carbonilo o N-alquilo inferior (C_{1}-C_{4} o -arilo amino carbonilo;
W representa (CH_{2})_{p}, en la que p representa de 0 a 1;
X representa un oxígeno, azufre, -NR, o ningún átomo, representando R hidrógeno o (C_{1-6}) alquilo;
Z representa CHR_{5}CO o (CH_{2})_{q} en la que R_{5} representa hidrógeno o un metilo y q representa 0 a 4;
Z representa oxígeno, azufre o NR_{10}, en la que R_{10} representa hidrógeno o C_{1-6} alquilo;
Q representa -(CH_{2})_{n}-, en el que n representa 0 a 4, CHR_{8}, en la que R_{8} representa H, OH, C_{1-6}, alquilo, C_{1-6} alquenilo o C_{1-6} alcoxi, o Q representa CH_{2}CHR_{9}, en la que R_{9} representa H, OH, alquilo inferior (C_{1}-C_{4} o alcoxi inferior (C_{1}-C_{4}; y
R_{6} y R_{7} son seleccionados independientemente entre H, CH_{3}, COOH, CONH_{2}, NH_{2} y CH_{2}NH_{2},
comprendiendo dicho método:
(a)
la reacción de un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
24
para proporcionar un compuesto protegido de fórmula VIII en la que Ar, R_{1}, R_{2}, W, X, Y, Z, y Q son los definidos, y P es un grupo protector para un grupo amino
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\newpage
(b)
desproteger el compuesto de fórmula VIII en presencia de un agente desprotector para proporcionar el compuesto de fórmula I en la que Ar, R_{1}, R_{2}, W, X, Y, Z, y Q son los definidos,
26
21. Método, según la reivindicación 20, en el que P es cualquier grupo protector para un grupo amino y es seleccionado entre el grupo que consiste en grupos bencilo y t-butiloxi carbonil.
22. Método, según la reivindicación 20, en el que la reacción de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII para conseguir un compuesto de fórmula VIII es llevada a cabo en presencia de un agente de condensación seleccionado entre el grupo que consiste entre clorhidrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etil carbodiimida (EDC) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0]]unidec-7-eno (DBU).
23. Método, según la reivindicación 20, en el que la reacción de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII es llevado a cabo en un disolvente aprótico polar adecuado, seleccionado entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, tolueno, y xileno.
24. Método, según la reivindicación 20, en el que la reacción de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII es llevada a cabo a una temperatura de 0-140ºC.
25. Método, según la reivindicación 20, en el que la desprotección de un compuesto de fórmula VIII es llevada a cabo con un agente de desprotección que es seleccionado en el grupo que consiste en paladio sobre carbón, ácido trifluoroacético (TFA) y ácido clorhídrico.
26. Método, según la reivindicación 20, en el que la desprotección del compuesto de fórmula VIII para proporcionar un compuesto de fórmula I es llevada a cabo en un disolvente orgánico adecuado seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol, tetrahidrofurano y acetonitrilo.
ES03762827T 2002-07-08 2003-04-11 Derivados azabiciclo utilizados como antagonistas de los receptores muscarinicos. Expired - Lifetime ES2274275T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2002/002663 WO2004004629A2 (en) 2002-07-08 2002-07-08 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
WOPCT/IB02/02663 2002-07-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2274275T3 true ES2274275T3 (es) 2007-05-16

Family

ID=30011691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03762827T Expired - Lifetime ES2274275T3 (es) 2002-07-08 2003-04-11 Derivados azabiciclo utilizados como antagonistas de los receptores muscarinicos.

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7399779B2 (es)
EP (2) EP1546099B1 (es)
JP (2) JP2006502985A (es)
CN (2) CN1668585A (es)
AT (2) ATE419236T1 (es)
AU (2) AU2002345266B2 (es)
BR (2) BR0215801A (es)
CA (2) CA2492121A1 (es)
CY (1) CY1105879T1 (es)
DE (2) DE60230683D1 (es)
DK (1) DK1551803T3 (es)
EA (3) EA200500173A1 (es)
ES (1) ES2274275T3 (es)
HK (2) HK1079783A1 (es)
MX (2) MXPA05000434A (es)
NZ (2) NZ537584A (es)
PT (1) PT1551803E (es)
SI (1) SI1551803T1 (es)
WO (2) WO2004004629A2 (es)
ZA (1) ZA200500951B (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2492121A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
EP2177511A2 (en) 2002-12-10 2010-04-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing 3,6-disubstituted azabicyclo derivatives
US7517905B2 (en) 2003-04-09 2009-04-14 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2006522787A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのアザビシクロ誘導体
WO2005037216A2 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Pfizer Products Inc. Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
EP1746998A1 (en) * 2004-03-22 2007-01-31 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Combination therapy for lower urinary tract symptoms
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
WO2006003587A2 (en) * 2004-07-01 2006-01-12 Ranbaxy Laboratories Limited Solid oral dosage forms of azabicyclo derivatives
WO2006016245A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-16 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
WO2006032994A2 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
EP1796667A2 (en) * 2004-09-27 2007-06-20 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
EP1828174A1 (en) * 2004-11-19 2007-09-05 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclic muscarinic receptor antagonists
US20100035954A1 (en) * 2004-12-15 2010-02-11 Mohammad Salman Acid addition salts of muscarinic receptor antagonists
EP1888525A1 (en) * 2005-05-03 2008-02-20 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2007039884A1 (en) 2005-10-05 2007-04-12 Ranbaxy Laboratories Limited 3 -azabicyclooctane derivatives as muscarinic receptor antagonists
RU2008119323A (ru) * 2005-10-19 2009-11-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Фармацевтические композиции мускаринового рецептора
AP2008004537A0 (en) 2005-12-30 2008-08-31 Ranbaxy Lab Ltd Muscarinic receptor antagonists
EP1968980A1 (en) 2005-12-30 2008-09-17 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Muscarinic receptor antagonists
EP2120886A2 (en) * 2006-12-21 2009-11-25 Ranbaxy Laboratories Limited Modified-release formulations of azabicyclo derivatives
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
JP2013542929A (ja) 2010-09-28 2013-11-28 パナセア バイオテック リミテッド 新規ビシクロ環化合物
JP2020506895A (ja) * 2017-01-17 2020-03-05 ボード オブ レジェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システムBoard Of Regents, The University Of Texas System インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼおよび／またはトリプトファンジオキシゲナーゼの阻害剤として有用な化合物
US11046649B2 (en) 2018-07-17 2021-06-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
CN111317754B (zh) * 2018-12-13 2022-02-18 泰州医药城国科化物生物医药科技有限公司 一种北豆根总碱的制备方法及应用

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2490714A (en) 1947-05-13 1949-12-06 Du Pont Preparation of diazoacetic esters
NL267508A (es) 1960-07-26
SE8800207D0 (sv) 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5001160A (en) 1988-04-28 1991-03-19 Marion Laboratories, Inc. 1-aryl-1-hydroxy-1-substituted-3-(4-substituted-1-piperazinyl)-2-propanones and their use in treatment of neurogenic bladder disorders
GB8906166D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5164402A (en) 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
RU2049777C1 (ru) 1989-08-16 1995-12-10 Пфайзер Инк. Азабицикло-хинолон-карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и промежуточные продукты для их получения
GB8928042D0 (en) 1989-12-12 1990-02-14 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
US5281601A (en) 1989-12-12 1994-01-25 Pfizer Inc. Muscarinic receptor antagonists
FR2659323B1 (fr) * 1990-03-07 1992-06-12 Synthelabo Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
JPH0492921A (ja) 1990-08-03 1992-03-25 Fujitsu Ltd 指数関数演算器
GB9020051D0 (en) 1990-09-13 1990-10-24 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
GB9202443D0 (en) 1992-02-05 1992-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
FI100051B (fi) 1992-02-18 1997-09-15 Favorit Oy Kompostori
JPH0635958A (ja) 1992-07-14 1994-02-10 Hitachi Ltd 語句検索方法
JP3429338B2 (ja) 1992-07-27 2003-07-22 杏林製薬株式会社 新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法
JPH06135958A (ja) 1992-10-28 1994-05-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾシクロヘプテン誘導体及びその製法
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
ATE152302T1 (de) 1993-02-24 1997-05-15 Siemens Ag Sperrwandler-schaltnetzteil mit einem halbleiterschaltelement geringer spannungsfestigkeit
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
AU700837B2 (en) 1995-04-28 1999-01-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-di-substituted piperidine derivatives
CA2179574A1 (en) 1995-06-26 1996-12-27 Tomomi Okada Substituted piperidine derivative and medicine comprising the same
WO1997013766A1 (fr) 1995-10-13 1997-04-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives heteroaromatiques substitues
AU2793197A (en) 1996-05-31 1998-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-disubstituted piperidine derivatives
US6063808A (en) 1996-07-01 2000-05-16 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (S,S)-glycopyrrolate
EP0909163A4 (en) 1996-07-01 1999-06-09 Sepracor Inc METHOD AND MEANS FOR TREATING URINE INCONTINENCE USING THE (S, R) -GLYCOPYRROLATE ENANTIOMER MAINLY
EP0932401A1 (en) 1996-07-01 1999-08-04 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (r,r)-glycopyrrolate
EP0909172A4 (en) 1996-07-01 1999-06-09 Sepracor Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING URINARY INCONTINENCE WITH ENANTIOMERIC ENRICHED (R, s) -GLYCOPYRROLATE
PE92198A1 (es) * 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
EP1001764A4 (en) 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc Heterocyclic amides as cell adhesion inhibitors
US6319920B1 (en) 1998-02-27 2001-11-20 Syntex (U.S.A.) Llc 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives
TWI244481B (en) 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
MXPA02005596A (es) 1999-12-07 2004-09-10 Theravance Inc Derivados de carbamato con actividad antagonista para el rerceptor muscarinico.
UA73543C2 (uk) 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
ATE280162T1 (de) 2000-05-25 2004-11-15 Hoffmann La Roche Substituierte 1-aminoalkyl-lactame und ihre verwendung als muscarinrezeptor antagonisten
EP1289965B1 (en) 2000-05-25 2005-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
US20030199494A1 (en) 2000-06-14 2003-10-23 Paul Evans 1,2,3,5-tetrahydrobenzo'c!azepin-4-one derivatives having muscarinic antagonist activity
DE20122417U1 (de) 2000-06-27 2005-08-04 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A., Esplugues De Llobregat Von Arylalkylaminen abgeleitete Carbamate
WO2002004402A1 (fr) 2000-07-11 2002-01-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'ester
IL156499A0 (en) 2000-12-22 2004-01-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
SK287414B6 (sk) 2000-12-28 2010-09-07 Laboratorios Almirall, S.A. Chinuklidínové deriváty a kompozície s ich obsahom
WO2002083863A2 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
JP2005512974A (ja) 2001-10-17 2005-05-12 ユ セ ベ ソシエテ アノニム キヌクリジン誘導体、その調製方法、及びｍ２及び／又はｍ３ムスカリン受容体阻害剤としてのその使用
JP4353803B2 (ja) * 2001-12-03 2009-10-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ムスカリン受容体アンタゴニストとしての４−ピペリジニルアルキルアミン誘導体
WO2003048125A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminotetralin derivatives as muscarinic receptor antagonists
CA2492121A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
AU2002368152A1 (en) 2002-07-31 2004-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
EP1545508A4 (en) 2002-08-09 2009-11-25 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-DISUBSTITUTED AZABICYCLO ¬3.1.0 HEXANE DERIVATIVES AS USEFUL AS MUSCARINIC RECEPTOR AGONISTS
ATE423769T1 (de) 2002-08-23 2009-03-15 Ranbaxy Lab Ltd Fluor- und sulfonylaminohaltige, 3,6- disubstituierte azabicyclo 3.1.0 hexanderivate als muscarinrezeptorantagonisten
EP2177511A2 (en) * 2002-12-10 2010-04-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing 3,6-disubstituted azabicyclo derivatives
AU2002356369A1 (en) 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1581522B1 (en) 2002-12-23 2008-02-20 Ranbaxy Laboratories Limited Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7465751B2 (en) 2002-12-23 2008-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) * 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US20070010568A1 (en) * 2003-02-07 2007-01-11 Anita Mehta Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7517905B2 (en) * 2003-04-09 2009-04-14 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2003223010A1 (en) 2003-04-10 2004-11-01 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2003214535B2 (en) 2003-04-10 2009-09-03 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2006522787A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのアザビシクロ誘導体
FR2855805B1 (fr) 2003-06-06 2005-08-05 Vallourec Vitry Element de structure pour vehicule, capable d'un meilleur comportement aux chocs
EP1746998A1 (en) 2004-03-22 2007-01-31 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Combination therapy for lower urinary tract symptoms
EP1796667A2 (en) 2004-09-27 2007-06-20 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
US20100035954A1 (en) 2004-12-15 2010-02-11 Mohammad Salman Acid addition salts of muscarinic receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006502985A (ja) 2006-01-26
CN100519526C (zh) 2009-07-29
ATE419236T1 (de) 2009-01-15
CA2491998A1 (en) 2004-01-15
AU2002345266A1 (en) 2004-01-23
MXPA05000434A (es) 2005-04-19
EA200500173A1 (ru) 2005-08-25
EP1551803B1 (en) 2006-10-11
SI1551803T1 (sl) 2007-02-28
DK1551803T3 (da) 2007-02-19
EP1551803B8 (en) 2006-12-13
CN1681784A (zh) 2005-10-12
WO2004004629A2 (en) 2004-01-15
US20060111425A1 (en) 2006-05-25
AU2002345266B2 (en) 2009-07-02
WO2004004629A3 (en) 2004-05-21
NZ537584A (en) 2006-07-28
PT1551803E (pt) 2007-01-31
DE60230683D1 (de) 2009-02-12
ZA200500951B (en) 2006-07-26
MXPA05000435A (es) 2005-04-19
EA007932B1 (ru) 2007-02-27
US7399779B2 (en) 2008-07-15
US20070004791A1 (en) 2007-01-04
EA200501595A1 (ru) 2006-06-30
EP1546099B1 (en) 2008-12-31
AU2003226579B2 (en) 2009-01-22
BR0312572A (pt) 2005-05-10
EA009942B1 (ru) 2008-04-28
US7544708B2 (en) 2009-06-09
NZ537585A (en) 2006-07-28
JP2005535655A (ja) 2005-11-24
HK1079783A1 (en) 2006-04-13
BR0215801A (pt) 2005-05-10
EP1546099A2 (en) 2005-06-29
DE60309057D1 (de) 2006-11-23
DE60309057T2 (de) 2007-04-12
EA200500172A1 (ru) 2005-08-25
HK1082728A1 (en) 2006-06-16
AU2003226579A1 (en) 2004-01-23
CY1105879T1 (el) 2011-02-02
CA2492121A1 (en) 2004-01-15
ATE342253T1 (de) 2006-11-15
WO2004005252A1 (en) 2004-01-15
EP1546099A4 (en) 2006-08-02
CN1668585A (zh) 2005-09-14
EP1551803A1 (en) 2005-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2274275T3 (es) Derivados azabiciclo utilizados como antagonistas de los receptores muscarinicos.
US7446123B2 (en) Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2006518707A (ja) ムスカリン様受容体アンタゴニストとしての３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
AU2003214535B2 (en) Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7560479B2 (en) 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
KR20050023400A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서의 아자비시클로 유도체
KR20050023401A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서 사용가능한 3,6-이치환된아자비시클로 [3.1.0]헥산 유도체