EA007412B1 - Соли е-2-метокси-n-(3-(4-(3-метилпиридин-3-илокси)фениламино)хиназолин-6-ил-аллил)ацетамида, их получение и их применение против рака - Google Patents

Соли е-2-метокси-n-(3-(4-(3-метилпиридин-3-илокси)фениламино)хиназолин-6-ил-аллил)ацетамида, их получение и их применение против рака Download PDF

Info

Publication number
EA007412B1
EA007412B1 EA200400674A EA200400674A EA007412B1 EA 007412 B1 EA007412 B1 EA 007412B1 EA 200400674 A EA200400674 A EA 200400674A EA 200400674 A EA200400674 A EA 200400674A EA 007412 B1 EA007412 B1 EA 007412B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cancer
phenylamino
allyl
acetamide
yloxy
Prior art date
Application number
EA200400674A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400674A1 (ru
Inventor
Дэниел Тайлер Ричтер
Джон Чарльз Кэт
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200400674A1 publication Critical patent/EA200400674A1/ru
Publication of EA007412B1 publication Critical patent/EA007412B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Abstract

Данное изобретение относится к сукцинату и малонату Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида, имеющего формулу (I)Более конкретно, данное изобретение относится к сесквисукцинату и дималонату формулы (I). Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим сукцинат и малонат формулы (I). Изобретение также относится к способам лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих, особенно у человека, введением указанных выше солей и к способам получения указанных выше солей.

Description

Данное изобретение относится к солям Е-2-метокси-Л-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида, имеющего формулу I
Ν'
Формула I в виде свободного основания описана в совместно рассматриваемой заявке на патент США с серийным № 09/883752, поданной 18 июня 2001 г., описание которой включено сюда в качестве ссылки полностью. Представленная ниже заявка подается вместе с данной заявкой. Свободное основание формулы I применяют при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак.
В данном изобретении представлены сукцинат и малонат Е-2-метокси-Л-(3-{4-[3-метил-4-(6метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида.
В данном изобретении также представлены сесквисукцинат и дималонат Е-2-метокси-Л-(3-{4-[3метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида.
Данное изобретение также относится к способам получения сесквисукцината и дималоната Е-2метокси-Л-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим сесквисукцинат и дималонат соединения формулы I. Соли в соответствии с данным изобретением применяют для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих, особенно человека. Изобретение также относится к способам введения солей формулы I для лечения гиперпролиферативных заболеваний.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к сукцинату и малонату Е-2-метокси-Л-(3-{4-[3-метил-4-(6метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида, имеющего следующую формулу I
МеО.
Ν'
Один из предпочтительных вариантов относится к сесквисукцинату и дималонату Е-2-метокси-Л(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида.
Данное изобретение также относится к способам получения сесквисукцината и дималоната Е-2метокси-Л-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида, включающим объединение свободного основания с одной из указанных выше солей в присутствии подходящего органического растворителя.
Сесквисукцинат и дималонат Е-2-метокси-Л-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси) фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида характеризуются элементным анализом.
Неожиданно было обнаружено, что сесквисукцинат и дималонат Е-2-метокси-Л-(3-{4-[3-метил-4(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида имеют высокую степень кристалличности, т.е. практически не содержат аморфного материала. Такие соли предпочтительны тем, что они позволяют более воспроизводимое дозирование. Сесквисукцинат и дималонат Е-2-метокси-Л-(3-{4[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида по существу являются гигроскопически устойчивыми, что облегчает потенциальные проблемы, связанные с изменением веса активного ингредиента во время производства капсул или таблеток.
Данное изобретение также относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему такого количества сукцината или малоната Е-2-метокси-Л-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил) ацетамида, которое является эффективным для лечения аномального роста клеток. В одном из предпочтительных вариантов данное изобретение относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему такого количества сесквисукцината или дималоната Е-2-метокси-Л-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино] хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида, которое является эффективным для лечения аномального роста клеток.
В одном из вариантов лечимым аномальным ростом клеток является рак.
В одном из вариантов данного изобретения рак выбирают из рака легких, рака немаленьких клеток легких (НМКЛ), рака кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака толстой кишки, рака груди, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карци
- 1 007412 номы шейки, карциномы вагины, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака эзофага, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака пениса, рака простаты, хронический или острой лейкемии, лимфомы лимфоцитов, рака мочевого пузыря, рака почек или мочеточника, карциномы клеток почечного эпителия, карциномы почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), колоректального рака (КРР), первичной лимфомы ЦНС, опухолей позвоночного столба, глиомы ствола мозга, аденомы гипофиза или комбинации одного или более из указанных выше видов рака.
В предпочтительном варианте данного изобретения рак выбирают из рака груди, рака толстой кишки, рака яичников, рака не маленьких клеток легкого (НМКЛ), колоректального рака (КРР), рака простаты, рака мочевого пузыря, рака почечного эпителия, рака желудка, рака эндометрия, рака головы и шеи и рака эзофага.
В более предпочтительном варианте данного изобретения рак выбирают из карциномы клеток почечного эпителия, рака желудка, рака толстой кишки, рака груди и рака яичников.
В более предпочтительном варианте данного изобретения рак выбирают из рака толстой кишки, рака груди или рака яичников.
Другой вариант данного изобретения относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему такого количества сукцината или малоната Е-2-метокси-Ы-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамида, которое является эффективным для лечения аномального роста клеток в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, включающей миотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, внедряющиеся антибиотики, ингибиторы фактора роста, радиацию, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологической реакции, антитела, цитотоксические агенты, антигормональные агенты и антиандрогенные агенты.
Другой вариант данного изобретения относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему такого количества сесквисукцината или дималоната Е-2-метокси-Ы-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино] хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида, которое является эффективным для лечения аномального роста клеток в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, включающей миотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, внедряющиеся антибиотики, ингибиторы фактора роста, радиацию, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологической реакции, антитела, цитотоксические агенты, антигормональные агенты и антиандрогенные агенты.
Другой вариант данного изобретения относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему такого количества сукцината или малоната Е-2-метокси-М-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида, которое является эффективным для лечения аномального роста клеток в комбинации с цитотоксичным агентом.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения цитотоксичным агентом является Тахо1® (паклитаксел).
Данное изобретение также относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему такого количества сукцината или малоната формулы I, которое является эффективным для лечения аномального роста клеток, в комбинации с соединением, выбранным из группы, включающей циклофосфамид, 5-фторурацил, флоксуридин, гемцитабин, винбластин, винкристин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, тамоксифен, метилпреднизолон, цисплатин, карбоплатин, СРТ-11, гемцитабин, паклитаксел и доцетаксел.
В одном из предпочтительных вариантов данное изобретение относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему такого количества сукцината или малоната формулы I, которое является эффективным для лечения аномального роста клеток, в комбинации с соединением, выбранным из группы, включающей тамоксифен, цисплатин, карбоплатин, паклитаксел и доцетаксел.
Другой вариант данного изобретения относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему такого количества сесквисукцината или дималоната Е-2-метокси-М-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил} аллил)ацетамида, которое является эффективным для лечения аномального роста клеток в комбинации с цитотоксичным агентом.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения цитотоксичным агентом является Тахо1® (паклитаксел).
Данное изобретение также относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему такого количества сесквисукцината или дималоната формулы I, которое является эффективным для лечения аномального роста клеток, в комбинации с соединением, выбранным из группы, включающей циклофосфамид, 5-фторурацил, флоксуридин, гемцитабин, винбластин, винкристин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, тамоксифен, метилпреднизолон, цисплатин, карбоплатин, СРТ-11, гемцитабин, паклитаксел и доцетаксел.
- 2 007412
В одном из предпочтительных вариантов данное изобретение относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему такого количества сесквисукцината или дималоната формулы I, которое является эффективным для лечения аномального роста клеток, в комбинации с соединением, выбранным из группы, включающей тамоксифен, цисплатин, карбоплатин, паклитаксел и доцетаксел.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у млекопитающих, которая содержит такое количество сукцината или малоната формулы I, которое эффективно для лечения аномального роста клеток, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у млекопитающих, которая содержит такое количество сесквисукцината или дималоната формулы I, которое эффективно для лечения аномального роста клеток, и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение также относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающих, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему такого количества сесквисукцината или дималоната формулы I, или его сольвата, или пролекарства, которое эффективно для лечения аномального роста клеток. В одном из вариантов этого способа аномальным ростом клеток является рак, включая, но не ограничиваясь ими, рак легких, рак немаленьких клеток легких (НМКЛ), рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак груди, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки, карцинома вагины, карцинома вульвы, болезнь Ходжкина, рак эзофага, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркома мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак простаты, хроническая или острая лейкемия, лимфома лимфоцитов, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточника, карцинома клеток почечного эпителия, карцинома почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), колоректальный рак (КРР), первичная лимфома ЦНС, опухоли позвоночного столба, глиома ствола мозга, аденома гипофиза или комбинация одного или более из указанных выше видов рака. В другом варианте указанного способа аномальным ростом клеток является доброкачественное пролиферативное заболевание, включая, но не ограничиваясь ими, псориаз, доброкачественную гипертрофию простаты или рестиноз.
Данное изобретение также относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающих, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему такого количества сесквисукцината или дималоната формулы I, или его сольвата или пролекарства, которое эффективно для лечения аномального роста клеток, в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, включающей миотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, внедряющиеся антибиотики, ингибиторы фактора роста, радиацию, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологической реакции, антитела, цитотоксические агенты, антигормональные агенты и антиандрогенные агенты.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у млекопитающих, включая человека, содержащую такое количество сесквисукцината или дималоната формулы I, которое эффективно для лечения аномального роста клеток, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из вариантов указанной композиции указанным аномальным ростом клеток является рак, включая, но не ограничиваясь ими, рак легких, рак немаленьких клеток легких (НМКЛ), рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак груди, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки, карцинома вагины, карцинома вульвы, болезнь Ходжкина, рак эзофага, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркома мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак простаты, хроническая или острая лейкемия, лимфома лимфоцитов, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточника, карцинома клеток почечного эпителия, карцинома почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), колоректального рак (КРР), первичная лимфома ЦНС, опухоли позвоночного столба, глиома ствола мозга, аденома гипофиза или комбинация одного или более из указанных выше видов рака. В другом варианте указанной фармацевтической композиции, аномальным ростом клеток является доброкачественное пролиферативное заболевание, включая, но не ограничиваясь ими, псориаз, доброкачественную гипертрофию простаты или рестиноз.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у млекопитающих, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему такого количества сукцината или малоната формулы I, или его сольвата или пролекарства, которое эффективно для лечения аномального роста клеток, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и противоопухолевым агентом, выбранным из группы, включающей миотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, внедряющиеся антибиотики, ингибиторы фактора роста, радиацию, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологической реакции, антитела, цитотоксические агенты, антигормональные агенты и антиандрогенные агенты.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального
- 3 007412 роста клеток у млекопитающих, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему такого количества сесквисукцината или дималоната формулы I, или его сольвата или пролекарства, которое эффективно для лечения аномального роста клеток, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и противоопухолевым агентом, выбранным из группы, включающей миотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, внедряющиеся антибиотики, ингибиторы фактора роста, радиацию, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологической реакции, антитела, цитотоксические агенты, антигормональные агенты и антиандрогенные агенты.
Данное изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, страдающих раком, отличающемуся чрезмерной экспрессией егЬВ2, включающему введение млекопитающему сукцината или малоната формулы I в количестве, которое является эффективным для лечения указанного рака, характеризующегося чрезмерной экспрессией егЬВ2.
Предпочтительный вариант данного изобретения относится к способу лечения млекопитающих, страдающих раком, отличающемуся чрезмерной экспрессией егЬВ2, включающему введение млекопитающему сесквисукцината или дималоната формулы I в количестве, которое является эффективным для лечения указанного рака, характеризующегося чрезмерной экспрессией егЬВ2.
Данное изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, страдающих заболеванием, характеризующимся чрезмерной экспрессией егЬВ2, включающему введение млекопитающему сукцината или малоната формулы I в количестве, которое является эффективным для лечения указанного заболевания, характеризующегося чрезмерной экспрессией егЬВ2.
Предпочтительный вариант данного изобретения относится к способу лечения млекопитающих, страдающих заболеванием, отличающемуся чрезмерной экспрессией егЬВ2, включающему введение млекопитающему сесквисукцината или дималоната формулы I в количестве, которое является эффективным для лечения указанного заболевания, характеризующегося чрезмерной экспрессией егЬВ2.
Данное изобретение также относится к способу индуцирования смерти клеток, включающему обработку клеток, которые чрезмерно экспрессируют егЬВ2, эффективным количеством сукцината или малоната формулы I. В одном из вариантов клетка является раковой клеткой у млекопитающего, предпочтительно человека.
Предпочтительный вариант данного изобретения относится к способу индуцирования смерти клеток, включающему обработку клеток, которые чрезмерно экспрессируют егЬВ2, эффективным количеством сесквисукцината или дималоната формулы I. В одном из вариантов клетка является раковой клеткой у млекопитающего, предпочтительно человека.
Данное изобретение также относится к способу индуцирования смерти клеток, включающему обработку клеток, которые чрезмерно экспрессируют егЬВ2, эффективным количеством сукцината или малоната формулы I, где указанный способ также включает обработку клеток ингибитором роста.
В другом варианте данное изобретение также относится к способу индуцирования смерти клеток, включающему обработку клеток, которые чрезмерно экспрессируют егЬ2, эффективным количеством сесквисукцината или дималоната формулы I, где указанный способ также включает обработку клеток ингибитором роста.
В одном из предпочтительных вариантов клетку обрабатывают химиотерапевтическим агентом или радиацией.
Изобретение также относится к способу лечения рака у человека, где рак экспрессирует егЬВ2 рецептор, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества сукцината или малоната формулы I. В предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения рака у человека, где рак экспрессирует егЬВ2 рецептор, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества сесквисукцината или дималоната формулы I. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения рак не характеризуется чрезмерной экспрессией егЬВ1 рецептора. В другом предпочтительном варианте рак характеризуется чрезмерной экспрессией егЬВ 1 и егЬВ2 рецептора.
Данное изобретение также относится к способу лечения расстройства, связанного с ангиогенезом у млекопитающих, включая человека, который включает введение указанному млекопитающему сукцината или малоната формулы I, или его сольвата или пролекарства, в количестве, которое эффективно для лечения указанного расстройства. В предпочтительном варианте данное изобретение относится к способу лечения расстройства, связанного с ангиогенезом у млекопитающих, включая человека, который включает введение указанному млекопитающему сесквисукцината или дималоната формулы I, или его сольвата или пролекарства, в количестве, которое эффективно для лечения указанного расстройства. Такие расстройства включают раковые опухоли, такие как меланома; глазные болезни, такие как возрастная дегенерация желтого пятна, возможный синдром глазного гистоплазмоза и сетчаточная неоваскуляризация при пролиферативной диабетической ретинопатии; ревматоидный артрит; заболевания с потерей костной ткани, такие как остеопороз, болезнь Педжета, гуморальная гиперкальциемия или злокачественность, гиперкальциемия в результате опухолевых метастазов на костях, и остеопороз, вызванный глюкокортикоидным лечением; коронарный рестеноз; и определенные микробные инфекции, включая те, которые связаны с микробными патогенами, выбранными из аденовирусов, гантавирусов, ВоггеНа Ьигдбог
- 4 007412
Гсп. Усгмша крр.. Вогйе1е11а рейикак и группа А 81гер!ососсик.
«Аномальный рост клеток» в данном описании. если не указано иначе. означает рост клеток. который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например. потеря контактного ингибирования). Он включает аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей). экспрессирующих активированный Вак онкоген; (2) опухолевых клеток. в которых Вак белок активирован в результате онкогенной мутации другого гена; (3) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний. в которых имеет место аберрантная активация Вак; и (4) любых опухолей. которые пролиферируют на основании фарнезилпротеинтрансферазы.
Термин «лечить» в данном описании. если не указано иначе. означает изменение. облегчение. ингибирование развития или профилактику расстройства или состояния. к которому применим данный термин. или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин «лечение» в данном описании. если не указано иначе. относится к акту лечения в том смысле. в котором термин «лечить» определен выше.
Термин «соединение. которое снижает сродство для егЬВ 1 рецептора» в данном описании. если не указано иначе. означает. что соединение является ингибитором егЬВ2 и имеет интервал селективности для рецептора егЬВ2 над рецептором егЬВ1 от 50 до 1500. т.е. соединение в 50-1500 раз более селективно по отношению к рецептору егЬВ2 по сравнению с рецептором егЬВ1. В предпочтительном варианте ингибитор егЬВ2 имеет интервал селективности для егЬВ2 над егЬВ1 от 60 до 1200. В более предпочтительном варианте ингибитор егЬВ2 имеет интервал селективности для егЬВ2 над егЬВ1 от 80 до 1000. В еще более предпочтительном варианте ингибитор егЬВ2 имеет интервал селективности для егЬВ2 над егЬВ1 от 90 до 500. В более предпочтительном варианте ингибитор егЬВ2 имеет интервал селективности для егЬВ2 над егЬВ1 от 100 до 300. В более предпочтительном варианте ингибитор егЬВ2 имеет интервал селективности для егЬВ2 над егЬВ1 от 110 до 200. Селективность ингибитора егЬВ2 над ингибитором егЬВ 1 измеряют с применением исследования цельной клетки (здоровой). описанного ниже.
Описание изобретения
Данное изобретение относится к сукцинату и малонату Е-2-метокси-Ы-(3-{4-[3-метил-4-(6метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида.
В одном из предпочтительных вариантов данное изобретение относится к сесквисукцинату и дималонату Е-2-метокси-Ы-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил }аллил) ацетамида.
Изобретение также относится к способу получения сесквисукцината и дималоната Е-2-метокси-Ы(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида. Соли в соответствии с данным изобретением применяют для лечения гиперпролиферативных заболеваний. таких как рак. у млекопитающих. особенно человека. и к фармацевтическим композициям. содержащим указанные соединения.
Соли соединения формулы I характеризуются элементным анализом.
Ιη νίΐτο активность соединений формулы I может быть определена следующим методом.
Ιη νίΐτο активность соединений формулы I в качестве ингибиторов егЬВ киназы в здоровых клетках может быть определена следующим методом. Клетки. например 3Т3 клетки. трансфецированные человеческой ЕОЕВ (Сойеп е1 а1.. I. У1го1оду 67:5303. 1993) или химерной ЕОЕВ/егЬВ2 киназой (ЕОЕВ внеклеточной/егЬВ2 внутриклеточной. Еа/юН е1 а1.. Мо1. Се11. Вю1. 11:2040. 1991) помещают в 96-ячеечные планшеты в количестве 12000 клеток на ячейку в 100 мкл среды (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла (ИМЕМ) с 5% фетальной телячьей сывороткой. 1% пен/стрептомицина. 1% Ьглутамина) и инкубируют при температуре 37°С. 5% СО2. Тестируемые соединения солюбилизируют в ДМСО при концентрации 10 мМ и тестируют с конечными концентрациями 0. 0.3 мкМ. 1 мкМ. 0.3 мкМ. 0.1 мкМ и 10 мкМ в среде. Клетки инкубируют при температуре 37°С в течение 2 ч. Добавляют ЕОЕ (40 нг/мл конечная) в каждую ячейку и клетки инкубируют при комнатной температуре в течение 15 мин с последующим отсасыванием среды. затем добавляют 100 мкл/ячейку холодного фиксатора (50% этанол/50% ацетон. содержащий 200 микромоль ортованадата натрия). Планшет инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим промыванием промывочным буфером (0.5% Тетееп 20 в физиологическом растворе с фосфатным буфером). Добавляют блокирующий буфер (3% альбумина бычьей сыворотки. 0.05% Т\уееп 20. 200 мкМ ортованадата натрия в физиологическом растворе с фосфатным буфером. 100 мкл/ячейку) с последующей инкубацией в течение 2 ч при комнатной температуре с последующими двумя промывками промывочным буфером. ΡΥ 54 моноклональные антифосфотирозиновые антитела. непосредственно конъюгированные с пероксидазой хрена (50 мкл/ячейку. 1 мкг/мл в блокирующем буфере) или блокирующий конъюгат (1 мкг/мл с 1 мМ фосфотирозином в блокирующем буфере для проверки специфичности) добавляют. и планшеты инкубируют в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем ячейки планшета промывают 4 раза промывочным буфером. Колориметрический сигнал получают при добавлении ТМВ М1сго^е11 Регохйаке 8иЬк1га1е (Кпкедаагй апй Репу. ОаййегкЬигд. МО). 50 мкл на ячейку и останавливают добавлением 0.09 М серной кислоты. 50 мкл на ячейку. Абсорбция при 450 нМ подтверждает фосфотирозиновое содержимое белков. Увеличение сигнала в обработанных ЕОЕ клетках по сравнению с контролем (не обработанные ЕОЕ) подтверждает активность ЕОЕВ или
- 5 007412
ЕСЕК/химера соответственно. Мощность ингибитора определяют измерением концентрации соединения, необходимого для ингибирования увеличения фосфотирозина на 50% (1С50) в каждой линии клеток. Селективность соединений по отношению к егЬВ2 к ЕСЕК определяют сравнением 1С50 для ЕСЕК трансфектанта с этим показателем для егЬВ2/ЕСЕК химера трансфектанта. Таким образом, например, соединение с 1С50 100 нМ для ЕСЕК трансфектанта и 10 нМ для егЬВ2/ЕСЕК химера трансфектанта считается в 10 раз более селективным по отношению к егЬВ2 киназе.
Введение соединений в соответствии с данным изобретением (далее «активного соединения(й)») может осуществляться любым способом, который обеспечивает доставку соединений в место действия. Эти способы включают пероральные способы, интрадуоденальные способы, парентеральное введение (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или инфузии), местное и ректальное введение.
Количество вводимого активного соединения зависит от лечимого пациента, тяжести заболевания или состояния, скорости введения и мнения лечащего терапевта. Однако эффективная доза составляет от около 0,001 до около 100 мг на кг массы тела в день, предпочтительно от около 1 до около 35 мг/кг/день, одной или несколькими дозами. Для человека весом 70 кг доза будет составлять от около 0,05 до около 7 г/день, предпочтительно от около 0,2 до около 2,5 г/день. В некоторых случаях уровни дозы ниже нижнего предела указанного выше интервала могут быть применимы, а в других случаях могут применяться большие дозы без побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы разделены на несколько небольших доз для введения в течение дня.
Активное соединение может вводиться в чистом виде либо вместе с одним или более другими противоопухолевыми веществами, например, выбранными, например, из миотических ингибиторов, например винбластина; алкилирующих агентов, например цис-платина, карбоплатина и циклофосфамида; антиметаболитов, например 5-фторурацила, цитозинарабинозида и гидроксимочевины, или, например, одного из предпочтительных антиметаболитов, описанных в заявке на европейский патент № 239362, таких как Ы-(5-[М-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-Н-метиламино]-2-теноил)-Е-глутаминовая кислота; ингибиторов фактора роста; ингибиторов клеточного цикла; внедряющихся антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; ферментов, например интерферона; и антигормональных агентов, например антиэкстрогенов, таких как ЫоКабех™ (тамоксифен) или, например, антиандрогенов, таких как Сакобех™ (4'-циано-3 -(4-фторфенилсульфанил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид). Такое совместное лечение может осуществляться одновременным, последовательным или раздельным введением дозы отдельных компонентов лечения.
Фармацевтическая композиция, например, может быть в виде, подходящем для перорального введения в виде таблеток, капсул, пилюль, порошка, лекарственных форм с замедленным выделением, растворов, суспензий, для парентеральных инъекций в виде стерильных растворов, суспензий или эмульсий, для местного введения в виде мазей или кремов, или для ректального введения в виде суппозиториев. Фармацевтическая композиция может быть в виде стандартной лекарственной формы, подходящей для однократного введения определенных доз. Фармацевтическая композиция включает подходящий фармацевтический носитель или наполнитель и соединения в соответствии с данным изобретением в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может включать другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и т.д.
Примеры форм для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например водном пропиленгликоле или растворе декстрозы. Такие дозированные формы могут содержать подходящий буфер, при необходимости.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут, при желании, содержать дополнительные ингредиенты, такие как вкусовые добавки, связующие агенты, наполнители и т. д., таким образом, для перорального введения таблетки, содержащие различные наполнители, такие как лимонная кислота, могут применяться вместе с различными разрыхляющими агентами, такими как крахмал, альгиновая кислота и определенные комплексные силикаты, и со связывающими агентами, такими как сахароза, желатин и акация. Кроме того, в таблетках часто применяются смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также могут применяться в мягких и твердых желатиновых капсулах. Предпочтительные материалы включают лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для перорального введения нужны водные суспензии или эликсиры, активное соединение может быть объединено с различными подсластителями или вкусовыми добавками, красителями и, при желании, эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинация.
Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного соединения известны или очевидны специалистам в данной области техники. Например, см. Кет1пд1оп'8 Рйагтаееийса1 8с1епсе5, Маск РиЬШЫид Сотрапу, Еайег, Ра., 154Ь Ебйюи (1975).
Примеры и препаративные формы, представленные ниже, иллюстрируют и являются примерами соединений в соответствии с данным изобретением и способов получения таких соединений. Должно
- 6 007412 быть понятно, что объем данного изобретения не ограничен никаким образом объемом представленных ниже примеров и препаративных форм. В представленных ниже примерах молекулы с одним хиральным центром, если не указано иначе, существуют в виде рацемической смеси. Молекулы с двумя или более хиральными центрами, если не указано иначе, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Индивидуальные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены методами, известными специалистам в данной области техники.
Если в представленных ниже примерах получения и примерах есть ссылка на ВЭЖХ, общие условия, если не указано иначе, таковы, как представлены ниже. Применяемая колонка - колонка ΖΘΚΒΆΧ™ ВХС18 (производство Не\\1е11 Раскагб), расстояние 150 мм и внутренний диаметр 4,6 мм. Образцы обрабатывают на системе Не\\1е11 Раскагб-1100. Применяют метод градиентного растворителя, включающий 100% ацетат аммония/буфер с уксусной кислотой (0,2 М) до 100% ацетонитрила за 10 мин. Система работает на промывочном цикле со 100% ацетонитрилом в течение 1,5 мин, и затем 100% буферным раствором в течение 3 мин. Скорость потока в течение этого периода постоянная - 3 мл/мин.
В следующих примерах и примерах получения «Е1» означает этил, «АС» означает ацетил, «Ме» означает метил, «ЕТОАС» или «ЕЮАс» означает этилацетат, «ТГФ» означает тетрагидрофуран и «Ви» означает бутил.
Пример 1. Свободное основание Е-2-метокси-Ы-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси) фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида.
Свободное основание Е-2-метокси-Ы-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино] хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида получают согласно методике примера 182 (ЕМВ8: 470,1, ВЭЖХ ВТ: 5,05), применяя методику О, описанную в заявке на патент США № 09/883752, поданной 18 июня 2001 г., описание которой включено сюда в качестве ссылки в полном объеме. Методика О из заявки на патент США № 09/883752 представлена ниже.
Методика О. Синтез Е-Ы-(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамида (7).
Трет-бутиловый сложный эфир Е-(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино] хиназолин-6-ил}аллил)карбаминовой кислоты. К раствору 7,53 мл 65 мас.% раствора натрий бис(2метоксиэтокси)алюмогидрида в толуоле (Кеб-А1, 24,2 ммоль) в 90 мл тетрагидрофурана при температуре 0°С добавляют 5,0 г трет-бутилового сложного эфира (3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси) фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)карбаминовой кислоты в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч, гасят 10% водным карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат и выпаривают. Неочищенный продукт очищают на 115 г силикагеля, элюируя 80% этилацетатом/гексаном с получением 4,42 г третбутилового сложного эфира Е-(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)карбаминовой кислоты.
’Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,66 (с, 1), 8,24 (м, 1), 8,03 (м, 2), 7,77 7,65 (м, 3), 7,13 (м, 2), 6,97 (д, 1=8,7 Гц, 1), 6,54 (д, 1), 6,35 (м, 1), 4,9 (м, 1), 3,90 (м, 2), 2,52 (с, 3), 1,46 (с, 9).
Е-[6-(3-аминопропенил)хиназолин-4-ил]-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил]амин. К раствору 4,42 г трет-бутилового сложного эфира Е-(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси) фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)карбаминовой кислоты в 21 мл тетрагидрофурана добавляют 21 мл 2н. хлористо-водородной кислоты. Смесь нагревают при температуре 60°С в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и подщелачивают 10% водным карбонатом калия. К водной смеси добавляют метиленхлорид и осаждают твердое вещество. Твердое вещество фильтруют и сушат с получением 2,98 г Е-[6-(3-аминопропенил)хиназолин-4-ил]-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил]амина.
’Н-ЯМР (б6-ДМСО): δ 8,62 (с, 1), 8,53 (м, 1), 8,26 (м, 2), 7,99 (м, 1), 7,89 (м, 1), 7,77 (м, 1), 7,30 (м, 3), 6,67 (м, 2), 3,44 (м, 2), 2,47 (с, 3).
Е-Ы-(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамид. Смесь 14,4 мл (0,25 ммоль) уксусной кислоты и 40,3 мг (0,33 ммоль) дициклогексилкарбодиимида в 2 мл метиленхлорида перемешивают в течение 10 мин и обрабатывают 100,3 мг Е-[6-{3-аминопропенил)хиназолин-4-ил]-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил]амина. Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся осадок фильтруют и подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 6-10% метанолом/хлороформом с получением 106 мг указанного в заголовке соединения; т.пл. 254-256°С.
’Н-ЯМР (сЕ-ДМСО): δ 9,88 (с, 1), 8,58 (с, 1), 8,48 (м, 1), 8,20 (м, 3), 7,95 (м, 1), 7,83 (м, 1), 7,71 (д, 1=8,7 Гц, 1), 7,24 (м, 2), 7,19 (д, 1=8,7 Гц, 1), 6,61 (д, 1=16,2 Гц, 1), 6,48 (м, 1), 3,90 (м, 2).
Пример 2. Сесквисукцинат Е-2-метокси-Ы-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида.
К раствору Е-2-метокси-Ы-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамида в горячем ТГФ/ацетоне (5/100) добавляют 2 экв. янтарной кислоты. При охлаждении раствора медленно образуются кристаллы. После суспендирования в течение ночи кристаллы фильтруют и промывают ацетоном. Продукт выделяют в виде белого твердого вещества и подтверждают как сесквисукцинат Е-2-метокси-Ы-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин
- 7 007412
6-ил}аллил)ацетамида СНЫ анализом.
Рассчитано: С=61,29, Н=5,61, N=10,83, получено в эксперименте: С=61,04, Н=5,61, N=10,85.
Пример 3. Дималонат Е-2-метокси-Ы-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино] хиназолин-6 -ил } аллил)ацетамида.
К раствору Е-2-метокси-Ы-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамида (1 г) в горячем ацетоне (100 мл) добавляют 2 экв. малоновой кислоты (443 мг). При охлаждении раствора в течение 2 ч образуются кристаллы, которые после суспендирования в течение ночи фильтруют и промывают ацетоном. Светло-желтое твердое вещество (1,36 г, 94%) подтверждают как дималонат Е-2-метокси-Ы-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамида СНЫ анализом.
Рассчитано: С=58,49, Н=5,21, N=10,33, получено в эксперименте: С=58,30, Н=5,12, N=10,33.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Сукцинат Е-2-метокси-И-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамида.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором сукцинатом является сесквисукцинат Е-2-метокси-И-(3-{4-[3метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида.
  3. 3. Способ лечения рака у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему такого количества сесквисукцината Е-2-метокси-И-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида, которое является эффективным для лечения рака, где упомянутый рак выбран из группы, состоящей из рака груди и рака яичников.
  4. 4. Способ лечения рака у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему такого количества соединения по п.1, которое является эффективным для лечения рака в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, включающей миотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, внедряющиеся антибиотики, ингибиторы фактора роста, радиацию, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологической реакции, антитела, цитотоксические агенты, антигормональные агенты и антиандрогенные агенты, где упомянутый рак выбран из группы, состоящей из рака груди и рака яичников.
  5. 5. Способ по п.4, который включает введение указанному млекопитающему такого количества соединения по п.1, которое является эффективным для лечения аномального роста клеток в комбинации с цитотоксическим агентом.
  6. 6. Способ лечения рака у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему такого количества соединения по п.1, которое является эффективным для лечения рака в комбинации с соединением, выбранным из группы, включающей циклофосфамид, 5-фторурацил, флоксуридин, гемцитабин, винбластин, винкристин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, тамоксифен, метилпреднизолон, цисплатин, карбоплатин, СРТ-11, гемцитабин, паклитаксел и доцетаксел.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, включающая количество соединения по п.1, эффективное для лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, и фармацевтически приемлемый носитель.
  8. 8. Малонат Е-2-метокси-И-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамида.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором малонатом является дималонат Е-2-метокси-И-(3-{4-[3-метил-4-(6метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида.
  10. 10. Способ лечения рака, который включает введение указанному млекопитающему такого количества дималоната Е-2-метокси-И-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамида, которое является эффективным для лечения рака.
  11. 11. Способ лечения рака, который включает введение указанному млекопитающему такого количества соединения по п.10, которое является эффективным для лечения рака в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, включающей миотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, внедряющиеся антибиотики, ингибиторы фактора роста, радиацию, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологической реакции, антитела, цитотоксические агенты, антигормональные агенты и антиандрогенные агенты, где упомянутый рак выбран из группы, состоящей из рака груди и рака яичников.
  12. 12. Способ получения сукцината Е-2-метокси-И-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси) фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида, включающий взаимодействие Е-2-метокси-И-(3-{4-[3метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида и янтарной кислоты.
  13. 13. Способ получения малоната Е-2-метокси-И-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси) фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида, включающий взаимодействие Е-2-метокси-И-(3-{4-[3-метил4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамида (1 г) и малоновой кислоты.
EA200400674A 2001-12-12 2002-11-11 Соли е-2-метокси-n-(3-(4-(3-метилпиридин-3-илокси)фениламино)хиназолин-6-ил-аллил)ацетамида, их получение и их применение против рака EA007412B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34088501P 2001-12-12 2001-12-12
PCT/IB2002/004708 WO2003050108A1 (en) 2001-12-12 2002-11-11 Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400674A1 EA200400674A1 (ru) 2004-10-28
EA007412B1 true EA007412B1 (ru) 2006-10-27

Family

ID=23335337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400674A EA007412B1 (ru) 2001-12-12 2002-11-11 Соли е-2-метокси-n-(3-(4-(3-метилпиридин-3-илокси)фениламино)хиназолин-6-ил-аллил)ацетамида, их получение и их применение против рака

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6844349B2 (ru)
EP (1) EP1456199A1 (ru)
JP (1) JP4202926B2 (ru)
KR (1) KR20040065259A (ru)
CN (1) CN1608062A (ru)
AP (1) AP2004003059A0 (ru)
AR (1) AR037772A1 (ru)
AU (1) AU2002366581A1 (ru)
BR (1) BR0214876A (ru)
CA (1) CA2469889A1 (ru)
DO (1) DOP2002000544A (ru)
EA (1) EA007412B1 (ru)
EC (1) ECSP045148A (ru)
GE (1) GEP20063872B (ru)
GT (1) GT200200272A (ru)
HR (1) HRP20040530A2 (ru)
HU (1) HUP0402662A2 (ru)
IL (1) IL161915A0 (ru)
IS (1) IS7227A (ru)
MA (1) MA27095A1 (ru)
MX (1) MXPA04005678A (ru)
NO (1) NO20042925L (ru)
NZ (1) NZ532436A (ru)
OA (1) OA12735A (ru)
PA (1) PA8561401A1 (ru)
PE (1) PE20030716A1 (ru)
PL (1) PL370858A1 (ru)
RS (1) RS46404A (ru)
TN (1) TNSN04112A1 (ru)
TW (1) TW200301103A (ru)
UA (1) UA75482C2 (ru)
UY (1) UY27572A1 (ru)
WO (1) WO2003050108A1 (ru)
ZA (1) ZA200402995B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04004107A (es) * 2001-12-12 2004-07-23 Pfizer Prod Inc Moleculas pequenas para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
AU2003249212C1 (en) 2002-07-15 2011-10-27 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
PL377686A1 (pl) * 2002-12-18 2006-02-06 Pfizer Products Inc. Pochodne 4-anilinochinazoliny do leczenia anormalnego wzrostu komórek
WO2004056802A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Complexes of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide, their method of production, and use
PT1628685E (pt) 2003-04-25 2011-03-16 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonatos antivirais
CN1838959A (zh) * 2003-08-18 2006-09-27 辉瑞产品公司 Erbb2抗癌剂的给药方案
EP2213661B1 (en) 2003-09-26 2011-07-20 Exelixis Inc. c-Met Modulators and Methods of Use
BRPI0415836A (pt) * 2003-10-27 2007-01-02 Merck & Co Inc composto, métodos para a modulação da atividade de receptor de quimocina em um mamìfero, e para o tratamento, a melhoria, o controle ou a redução do risco de uma doença ou distúrbio inflamatório e imunorregulatório, e de artrite reumatóide, composição farmacêutica
US20050192298A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-01 Pfizer Inc Crystal forms of E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide
WO2005121124A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Pfizer Products Inc. Complexes of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide and methods of preparing same
RS51799B (en) 2004-07-27 2011-12-31 Gilead Sciences Inc. NUCLEOSIDE-PHOSPHONATE CONJUGATES AS HIV AGENTS
CA2610491A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP2008542354A (ja) * 2005-06-03 2008-11-27 ファイザー・プロダクツ・インク 癌治療におけるｅｒｂＢ２阻害剤と他の治療薬の併用
CN101442994B (zh) * 2006-05-16 2013-03-06 吉里德科学公司 用于治疗恶性血液病的方法和组合物
US20100004238A1 (en) 2006-12-12 2010-01-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
MX2009006528A (es) * 2006-12-21 2009-06-26 Pfizer Prod Inc Sal de succinato de la 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1h-pirazol- 3-il)fenoxi)metil)quinolina.
NZ580868A (en) * 2007-04-10 2011-07-29 Myriad Pharmaceuticals Inc Dosages and methods for the treatment of cancer
US20090233937A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
AP3347A (en) 2008-07-08 2015-07-31 Gilead Sciences Inc Salts of HIV inhibitor compounds
TWI641593B (zh) 2009-01-16 2018-11-21 美商艾克塞里克斯公司 包含ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011153050A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
US8993634B2 (en) 2010-06-02 2015-03-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to Her2/neu receptor complex
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
CN111643479B (zh) 2015-07-01 2023-10-27 加州理工学院 基于阳离子粘酸聚合物的递送***
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
WO2019027920A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Gilead Sciences, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996009294A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-28 The Wellcome Foundation Limited Substituted heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1997030034A1 (en) * 1996-02-14 1997-08-21 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as antitumor agents
WO1998002434A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2001098277A2 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6884418B1 (en) * 1989-08-04 2005-04-26 Berlex Laboratories, Inc. Use of ligand-mimicking agents and anti-neoplastic drugs in cancer therapy

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996009294A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-28 The Wellcome Foundation Limited Substituted heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1997030034A1 (en) * 1996-02-14 1997-08-21 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as antitumor agents
WO1998002434A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2001098277A2 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Also Published As

Publication number Publication date
CN1608062A (zh) 2005-04-20
MA27095A1 (fr) 2004-12-20
UA75482C2 (en) 2006-04-17
WO2003050108A8 (en) 2003-12-18
MXPA04005678A (es) 2004-12-06
EA200400674A1 (ru) 2004-10-28
ECSP045148A (es) 2004-07-23
BR0214876A (pt) 2004-12-28
RS46404A (en) 2006-10-27
US20030158217A1 (en) 2003-08-21
NZ532436A (en) 2006-01-27
PA8561401A1 (es) 2005-02-04
WO2003050108A1 (en) 2003-06-19
PE20030716A1 (es) 2003-08-29
AP2004003059A0 (en) 2004-06-30
HUP0402662A2 (hu) 2005-05-30
IL161915A0 (en) 2005-11-20
CA2469889A1 (en) 2003-06-19
JP2005511744A (ja) 2005-04-28
EP1456199A1 (en) 2004-09-15
OA12735A (en) 2006-06-29
AU2002366581A1 (en) 2003-06-23
GT200200272A (es) 2003-12-12
NO20042925L (no) 2004-09-07
DOP2002000544A (es) 2003-06-16
JP4202926B2 (ja) 2008-12-24
UY27572A1 (es) 2003-07-31
HRP20040530A2 (en) 2004-10-31
PL370858A1 (en) 2005-05-30
KR20040065259A (ko) 2004-07-21
TW200301103A (en) 2003-07-01
IS7227A (is) 2004-04-19
ZA200402995B (en) 2005-04-20
TNSN04112A1 (fr) 2006-06-01
US6844349B2 (en) 2005-01-18
AR037772A1 (es) 2004-12-01
GEP20063872B (en) 2006-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007412B1 (ru) Соли е-2-метокси-n-(3-(4-(3-метилпиридин-3-илокси)фениламино)хиназолин-6-ил-аллил)ацетамида, их получение и их применение против рака
JP4181502B2 (ja) 異常な細胞増殖を治療するためのキナゾリン誘導体
AU784243B2 (en) Stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis (2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof
CN104603130B (zh) 人类组蛋白甲基转移酶ezh2抑制剂的盐形式
PT823900E (pt) Derivados de quinazolina
BG107269A (bg) Заместени бициклични производни за лечение на анормален клетъчен растеж
CN101198596A (zh) 作为hsp90抑制剂用于治疗增殖疾病的2-氨基-喹唑啉-5-酮
JPH11504032A (ja) キナゾリン誘導体
EA005859B1 (ru) Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов
BRPI0912475B1 (pt) compostos como inibidores de quinase, método para produção dos ditos compostos e composição farmacêutica
KR20010078710A (ko) 엔-(3-에틴일페닐아미노)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 엔하이드레이트와 모노하이드레이트
KR20180052623A (ko) 신규 화합물
CN107383019B (zh) 吡唑并[4,3-h]喹唑啉类化合物及其用途
RU2369607C1 (ru) Соли и полиморфные модификации ингибитора vegf-r
JP2006512355A (ja) Ｅ−２−メトキシ−ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体、それらの製造方法および使用
KR20180052631A (ko) 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
ZA200502510B (en) Oxygenate treatment of dewaxing catalyst for greatyield of dewaxed product.
MXPA02004667A (en) Stable polymorph of n (3 ethynylphenylamino) 6, 7 bis(2 methoxyethoxy) 4 quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU