RU2369607C1 - Соли и полиморфные модификации ингибитора vegf-r - Google Patents
Соли и полиморфные модификации ингибитора vegf-r Download PDFInfo
- Publication number
- RU2369607C1 RU2369607C1 RU2008104776/04A RU2008104776A RU2369607C1 RU 2369607 C1 RU2369607 C1 RU 2369607C1 RU 2008104776/04 A RU2008104776/04 A RU 2008104776/04A RU 2008104776 A RU2008104776 A RU 2008104776A RU 2369607 C1 RU2369607 C1 RU 2369607C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salt
- benzofuran
- carboxamide
- morpholinoethoxy
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 108
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 23
- 230000004048 modification Effects 0.000 title description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 title description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract 2
- LGXVKMDGSIWEHL-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C)OC2=CC=1OC(C1=CC=2)=CC=NC1=CC=2OCCN1CCOCC1 LGXVKMDGSIWEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 72
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- -1 bismaleate N Chemical compound 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- LIQVEXOTZPWBDF-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=COC2=C1 LIQVEXOTZPWBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 17
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 4
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 3
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 3
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 3
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 3
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 3
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 3
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMQZOFDKBBJGHX-UHFFFAOYSA-N 6-(7-hydroxyquinolin-4-yl)oxy-N,2-dimethyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C2C(OC=3C=C4OC(C)=C(C4=CC=3)C(=O)NC)=CC=NC2=C1 SMQZOFDKBBJGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 2
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 2
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229940124674 VEGF-R inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- USGWRTMNANCUPL-LZAGWAHOSA-N (2R,3R)-1-[4-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-3-hydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxylic acid hydroxylamine Chemical compound ON.CC1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=C(S(=O)(=O)N2[C@H]([C@](C)(O)CCC2)C(O)=O)C=C1 USGWRTMNANCUPL-LZAGWAHOSA-N 0.000 description 1
- KMPLYESDOZJASB-PAHRJMAXSA-N (6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-hydroxy-6-methoxy-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one;(z)-n-carbamoyl-2-ethylbut-2-enamide;6-ethoxy-1,3-benzothiazole-2-sulfonamide Chemical compound CC\C(=C\C)C(=O)NC(N)=O.CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](OC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 KMPLYESDOZJASB-PAHRJMAXSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- JJSAEDOMTCNEQL-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]-n-hydroxyoxane-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)NO)CCCOC1 JJSAEDOMTCNEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMDUJEUWNLCXSB-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxyamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C(C)(C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 NMDUJEUWNLCXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCBVHDMAFCHPK-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclobutyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCC1 PDCBVHDMAFCHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCOCC1 WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYZMUIMLRBJSRO-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]-n-hydroxyoxane-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)NO)CCOCC1 CYZMUIMLRBJSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBRHTUMWSDPCMI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]-n-hydroxyoxane-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)NO)CCOCC1 ZBRHTUMWSDPCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- DDVKUWIQGDBKKZ-VKLKMBQZSA-N C[C@@](CCC1)([C@H](C(O)=O)N1S(C(C=C1)=CC=C1OCC(C=CC(F)=C1)=C1Cl)(=O)=O)O.NO Chemical compound C[C@@](CCC1)([C@H](C(O)=O)N1S(C(C=C1)=CC=C1OCC(C=CC(F)=C1)=C1Cl)(=O)=O)O.NO DDVKUWIQGDBKKZ-VKLKMBQZSA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000054 Coronary Restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010056489 Coronary artery restenosis Diseases 0.000 description 1
- VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N Cp-471358 Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N N4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N6-(1-methyl-4-piperidinyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 101150093908 PDGFRB gene Proteins 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 108010044165 crotoxin drug combination cardiotoxin Proteins 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009774 resonance method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007433 ureter carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси] ! бензофуран-3-карбоксамида, а именно бисмалеату N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси] ! бензофуран-3-карбоксамида, обладающей противоопухолевой активностью. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям на основании этой соли и способу лечения таких нарушений, как рак. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 35 ил., 9 табл.
Description
Данная заявка устанавливает приоритет заявки на патент США № 60/706332, поданной 8 августа 2005 г., и заявки на патент США № 60/750189, поданной 14 декабря 2005 г., из которых обе включены в настоящее описание в качестве ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к формам соли и полиморфным модификациям N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, который применим для лечения патологического роста клеток, такого как рак у млекопитающих. Данное изобретение также относится к композициям, включающим такие соли и полиморфные модификации, и к способам применения таких композиций для лечения патологического роста клеток у млекопитающих, главным образом, у людей.
Соединение N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, представленное структурной формулой 1 в форме свободного основания, является
сильнодействующим селективным ингибитором рецептора 2 фактора васкулярного эндотелиального роста (VEGF-R2). Он сильно ингибирует активность тирозинкиназы рецептора VEGF-R2 и селективно блокирует, стимулируемый VEGF, рецептор аутофосфорилирования, а также продолжительность жизни эндотелиальных клеток. Исследования in vivo показали, что это соединение существенно ингибирует васкулярную проницаемость опухолевого ангиогенеза и роста опухолей ксенографтов человека. Это соединение было описано в опубликованной заявке на патент США 2005-0137395, опубликованной 23 июня 2005 г., описание которой включено сюда в качестве ссылки. Способы получения соединения 1 в форме свободного основания также описаны в предварительной заявке США 60/742847, озаглавленной “Methods of Preparing a VEGF-R Inhibitor”, поданной 5 декабря 2005 г.
Преимуществом является наличие соли и полиморфных форм, обладающих такими улучшенными характеристиками, как улучшенные степень кристалличности и растворимость и/или сниженная гигроскопичность, при сохранении стабильности и химических свойств энантиомеров.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном варианте осуществления изобретения, настоящее изобретение предлагает соль бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. В отдельных аспектах этого варианта осуществления изобретения, соль является безводной. В следующем аспекте, соль является кристаллической. В следующем аспекте соль представляет собой безводную кристаллическую соль. В следующем аспекте соль представляет собой, по существу, чистый полиморф бисмалеата, форму I. В следующем аспекте, соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пик при угле дифракции (2θ), составляющий 18,6±0,1. В следующем аспекте, соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 4,0±0,1; 18,1±0,1 и 18,6±0,1. В следующем аспекте, соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 4,0±0,1; 8,1±0,1; 18,1±0,1; 18,6±0,1; 21,6±0,1 и 26,2±0,1. В следующем аспекте, соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, такие же, как показано на Фиг. 1. В следующем аспекте, соль имеет спектр ЯМР твердых тел, где химический сдвиг 13C составляет 148,0±0,1 м.д. В следующем аспекте, соль имеет спектр ЯМР твердых тел, где химические сдвиги 13C составляют 148,0±0,1 и 162,5±0,1 м.д. В следующем аспекте, соль имеет спектр ЯМР твердых тел, где химические сдвиги 13C составляют 148,0±0,1; 118,0±0,1; 124,2±0,1; 143,9±0,1 и 162,5±0,1 м.д. В следующем аспекте, соль имеет спектр ЯМР твердых тел, где химические сдвиги 13C располагаются, по существу, как показано на Фиг. 2. В следующем аспекте, соль имеет спектр комбинационного рассеяния, имеющий смещения частот у 1589±1, 1402±1 и 755±1 cм-1. В следующем аспекте, соль имеет спектр комбинационного рассеяния, имеющий смещения частот, находящихся в положениях, по существу, аналогичных показанным на Фиг. 4.
Следующий вариант осуществления изобретения представляет собой соль бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, где соль является сольватом. В отдельном варианте осуществления изобретения соль является гидратом. В следующем аспекте варианта осуществления изобретения соль представляет собой кристаллогидрат. В следующем аспекте, соль является, по существу, чистым полиморфом бисмалеата, формой III. В следующем аспекте, соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пик при угле дифракции (2θ), составляющий 12,7±0,1. В следующем аспекте, соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 6,4±0,1; 12,7±0,1 и 17,3±0,1. В следующем аспекте соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 6,4±0,1; 12,7±0,1; 17,3±0,1; 21,3±0,1 и 25,9±0,1. В следующем аспекте соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные показанным на Фиг. 6. В следующем аспекте, соль имеет спектр ЯМР твердых тел, где химический сдвиг 13C составляет 132,8±0,1 м.д. В следующем аспекте, соль имеет спектр ЯМР твердых тел, где химические сдвиги 13C составляют 99,2±0,1; 125,8±0,1; и 132,8±0,1 м.д. В еще одном аспекте, в спектре ЯМР твердых тел соли химические сдвиги 13C составляют 99,2±0,1, 125,8±0,1, 132,8±0,1, 142,2±0,1 и 166,1±0,1 м.д. В еще одном аспекте, соль имеет спектр ЯМР твердых тел, где химические сдвиги 13C находятся в положениях, по существу, аналогичных показанным на Фиг. 7. В следующем аспекте соль имеет спектр комбинационного рассеяния, имеющий смещения колебательных частот, находящихся у 761±1, 1405±1 и 1595±1 cм-1. В следующем аспекте соль имеет спектр комбинационного рассеяния, имеющий смещения колебательных частот, находящихся в положениях, по существу, аналогичных показанным на Фиг. 9.
В следующем варианте осуществления изобретения, изобретение предлагает кристаллическую соль бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, где соль представляет собой смесь бисмалеата формы I и бисмалеата формы III. Предпочтительно, когда смесь представляет собой, по существу, беспримесную смесь бисмалеата формы I и бисмалеата формы III, где, по существу, беспримесная смесь бисмалеата форм I и III включает в себя менее 10%, предпочтительно, менее 5%, предпочтительно, менее 3%, предпочтительно, менее 1% по массе любых других физических форм соли бисмалеата.
В следующем варианте осуществления, изобретение предлагает аморфную форму соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. Например, аморфная форма может иметь порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичных углам, показанным на Фиг. 34.
В следующем варианте осуществления, изобретение предлагает кристаллическую форму свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. В определенном варианте осуществления изобретения, кристаллическая форма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида является безводной. В еще одном варианте осуществления изобретения, кристаллическая форма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида является гидратом.
В следующем варианте осуществления изобретения, кристаллическая форма является полиморфом свободного основания формы 1. В частности, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 19,9±0,1 и 22,0±0,1. Еще более конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 13,5±0,1; 19,1±0,1; 19,9±0,1; 22,0±0,1 и 24,1±0,1. Еще более конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 11.
В еще одном варианте осуществления изобретения, кристаллическая форма является полиморфом свободного основания формы 2. В частности, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 10,6±0,1 и 15,3±0,1. Еще более конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 10,6±0,1; 14,0±0,1; 15,3±0,1 и 16,9±0,1. Наиболее конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 12.
В еще одном варианте осуществления изобретения, кристаллическая форма является полиморфом свободного основания формы 3. В частности, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 12,5±0,1 и 21,6±0,1. Еще более конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 12,5±0,1; 21,2±0,1; 21,6±0,1 и 24,0±0,1. Наиболее конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 13.
В еще одном варианте осуществления изобретения, кристаллическая форма является полиморфом свободного основания формы 4. В частности, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 6,5±0,1 и 16,0±0,1. Еще более конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 5,6±0,1, 6,5±0,1, 16,0±0,1 и 19,5±0,1. Наиболее конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 14.
В еще одном варианте осуществления изобретения, кристаллическая форма является полиморфом свободного основания формы 5. В частности, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 22,6±0,1 и 23,4±0,1. Еще более конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 12,1±0,1; 18,4±0,1; 21,0±0,1; 22,6±0,1 и 23,4±0,1. Наиболее конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 15.
В еще одном варианте осуществления изобретения, кристаллическая форма является полиморфом свободного основания формы 6. В частности, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 8,4±0,1 и 14,7±0,1. Еще более конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 8,4±0,1; 14,7±0,1; 17,5±0,1 и 19,6±0,1. Наиболее конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 16.
В следующем варианте осуществления, настоящее изобретение относится к кристаллической форме свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, где кристаллическая форма имеет спектр комбинационного рассеяния, имеющий смещения колебательных частот, по существу, аналогичные показанным на любой из фигур 17-22.
В следующем варианте осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к аморфной форме свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. Например, аморфная форма может иметь порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 35.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к бисгидробромиду соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. В одном варианте осуществления изобретения, соль представляет собой безводную кристаллическую форму. В следующем варианте осуществления изобретения, соль является, по существу, чистым полиморфом бис-HBr формы I. В следующем варианте осуществления изобретения кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 29. В следующем варианте осуществления изобретения соль находится в форме кристаллогидрата. В следующем варианте осуществления изобретения соль представляет собой, по существу, чистый полиморф бис-HBr формы II. В следующем варианте осуществления изобретения кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 30.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагают фармацевтическую композицию, содержащую соль бисмалеата, соль бисгидробромида или формы свободного основания соединения формулы 1 в любой из описанных здесь форм, кристаллической или аморфной. В настоящем изобретении, кроме того, предлагают капсулу, содержащую любую из фармацевтических композиций по настоящему изобретению. В отдельных аспектах этого варианта осуществления изобретения, капсула содержит количество соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, эквивалентное 0,1-50 мг свободного основания. В следующем аспекте, капсула содержит количество соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, эквивалентное 0,5-25 мг свободного основания. В следующем аспекте капсула содержит 0,1-50 мг свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. В следующем аспекте капсула содержит 0,5-25 мг свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. В следующем аспекте капсула содержит количество бисгидробромида соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, эквивалентное 0,1-50 мг свободного основания. В следующем аспекте, капсула содержит количество бисгидробромида соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, эквивалентное 0,5-25 мг свободного основания.
В еще одном варианте осуществления, изобретение предлагает способ лечения рака у млекопитающих, включая человека, способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любой из фармацевтических композиций по настоящему изобретению, здесь описанных.
В еще одном варианте осуществления изобретения, изобретение предлагает способ лечения рака у млекопитающих, способ включает введение млекопитающим, включая человека, любой из капсул по настоящему изобретению, описанных здесь.
В отдельном аспекте любого из способов по предшествующим вариантам осуществления изобретения способ дополнительно включает в себя введение одного или нескольких противоопухолевых агентов, агентов, препятствующих ангиогенезу, ингибиторов трансдукции сигнала, или агентов, препятствующих пролиферации.
Изобретение также относится к способу лечения патологического роста клеток у млекопитающих, включая человека, включающему в себя введение указанному млекопитающему соединения формулы 1, определенного выше, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в количестве, эффективном для лечения патологического роста клеток. В одном варианте осуществления данного способа по изобретению, патологический рост клеток является раком, включая, но без ограничения, рак легкого, костный рак, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак грудной железы, маточный рак, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, цервикальную карциному, карциному влагалища, карциному женских половых органов, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак простаты, хроническую или острую лейкемию, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, карциному ренальных клеток, карциному почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, спинальные осевые опухоли, глиому ствола мозга, аденому гипофиза, или сочетание одного или нескольких из приведенных выше видов рака. В еще одном варианте осуществления указанного способа по изобретению, указанный патологический рост клеток представляет собой доброкачественное пролиферативное заболевание, включающее, но без ограничения, псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестеноз.
Данное изобретение также относится к способу лечения патологического роста клеток у млекопитающих, который включает в себя введение указанному млекопитающему количества соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, которое является эффективным при лечении патологического роста клеток, в комбинации с противоопухолевым агентом, выбираемым из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, включающих антибиотик, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологической ответной реакции, антител, цитотоксического агента, антигормонов, антиандрогенов.
Это изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения патологического роста клеток у млекопитающих, включая человека, содержащей эффективное при лечении патологического роста клеток количество соединения формулы 1, определенного выше, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления указанной композиции, указанный патологический рост клеток представляет собой рак, включающий, но без ограничения, рак легкого, костный рак, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичника, ректальный рак, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак грудной железы, маточный рак, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, цервикальную карциному, карциному влагалища, карциному женских половых органов, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак простаты, хроническую или острую лейкемию, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, карциному клеток мочеточника, карциному почечной лоханки мочеточника, неоплазмы центральный нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, спинальные осевые опухоли, глиому ствола мозга, аденому гипофиза, или комбинацию одного или нескольких из вышеприведенных видов рака. В еще одном варианте осуществления указанной фармацевтической композиции, указанный патологический рост клеток является доброкачественным пролиферативным заболеванием, включающим, но без ограничения, псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестеноз.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения патологического роста клеток у млекопитающих, включая человека, которая содержит количество соединения формулы 1, определенного выше, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, эффективное при лечении патологического роста клеток, в комбинации с противоопухолевым агентом, выбираемым из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, включающих антибиотик, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологической ответной реакции, антигормонов и антиандрогенов.
Данное изобретение также относится к способу лечения нарушения, связанного с ангиогенезом у млекопитающих, включая человека, включающему в себя введение указанному млекопитающему соединения формулы 1, определенного выше, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, в количестве, эффективном для лечения указанного нарушения. Такие нарушения включают в себя ракoвые опухоли, такие как меланома; глазные нарушения, такие как возрастная дегенерация желтого пятна, установленный синдром глазного гистоплазмоза, и ретинальная реваскуляризация из-за пролиферативной диабетической ретинопатии; ревматоидный артрит; нарушения, связанные с потерей костной массы, такие как остеопороз, болезнь Педжета, злокачественное развитие гуморальной гиперкальциемии, гиперкальциемия, вследствие метастаза опухолей в кость, и остеопороз, вызванный лечением глюкокортикоидным гормоном; коронарный рестеноз; и некоторые микробные инфекции, включающие в себя инфекции, связанные с микробными патогенными микроорганизмами, выбираемыми из аденовируса, хантавирусов, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis и группы A стрептокока.
Данное изобретение также относится к способу и к фармацевтической композиции, предназначенным для лечения патологического роста клеток у млекопитающих, включающему введение соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких веществ, выбираемых из агентов, противодействующих ангиогенезу, ингибиторов трансдукции сигнала и агентов, препятствующих пролиферации, в количествах, эффективных при совместном использовании для лечения указанного патологического роста клеток у млекопитающих.
В способах и фармацевтических композициях, описанных здесь, агенты, противодействующие ангиогенезу, такие как ингибиторы MMP-2 (матрикс-металлопротеиназы 2), ингибиторы MMP-9 (матрикс-металлопротеиназы 9) и ингибиторы COX-II (циклооксигеназы II) могут быть использованы совместно c соединением формулы 1 или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом. Примеры применимых ингибиторов COX-II включают в себя CELEBREX™ (алекоксиб), вальдекоксиб и рофекоксиб. Примеры пригодных ингибиторов матрикс-металлопротеиназы описаны в заявках WO 96/33172 (опубликованной 24 октября 1996 г.), WO 96/27583 (опубликованной 7 марта 1996 г.), Европейской заявке на патент № 973049711 (поданной 8 июля 1997 г.), Европейской заявке на патент № 993086172 (поданной 29 октября 1999 г.), WO 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998 г.), WO 98/03516 (опубликованной 29 января 1998 г.), WO 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 г.), WO 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 г.), WO 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998 г.), WO 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 г.), публикации Европейского патента 606046 (опубликованной 13 июля 1994 г.), публикации Европейского патента 931788 (опубликованной 28 июля 1999 г.), WO 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 г.), WO 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 г.), WO 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 г.), WO 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 г.), PCT Международной заявке № PCT/IB98/01113 (поданной 21 июля 1998 г.), Европейской заявке на патент № 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 г.), заявке Великобритании на патент номер 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 г.), предварительной заявке США № 60/148464 (поданной 12 августа 1999 г.), патенте США 5863949 (выданном 26 января 1999 г.), патенте США 5861510 (выданном 19 января 1999 г.), публикации Европейского патента 780386 (опубликованной 25 июня 1997 г.), из которых все включены полностью в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительными ингибиторами MMP-2 и MMP-9 являются такие, которые обладают малой ингибирующей активностью по отношению MMP-1 или вообще не обладают такой активностью. Более предпочтительными ингибиторами являются такие ингибиторы, которые селективно ингибируют матрикс-металлопротеиназы MMP-2 и/или MMP-9 относительно других матрикс-металлопротеиназ (т.e. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 и MMP-13).
Некоторыми конкретными примерами MMP ингибиторов, применимых в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, являются AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, и соединения, перечисленные в нижеследующем списке:
3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовая кислота; гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; гидроксиамид (2R, 3R) 1-[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты; гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклобутил)амино]пропионовая кислота; гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты; гидроксиамид 3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты; гидроксиамид (2R, 3R) 1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)амино]пропионовая кислота; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)амино]пропионовая кислота; гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; гидроксиамид 3-эндо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты и гидроксиамид 3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты; и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства указанных соединений.
Соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты также могут быть использованы в комбинации с ингибиторами трансдукции сигнала, такими как агенты, которые способны ингибировать ответные реакции EGFR (рецептора фактора эпидермального роста), такие как антитела EGFR, антитела EGF, и молекулы, которые являются ингибиторами EGFR; ингибиторы VEGF (фактора васкулярного эндотелиального роста); и ингибиторы рецептора erbB2, такие как органические молекулы или антитела, которые связываются с erbB2 рецептором, например, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA).
Ингибиторы EGFR описаны, например, в WO 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), WO 98/14451 (опубликованной 9 апреля 1998 г.), WO 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.) и в патенте США 5747498 (выданном 5 мая 1998 г.). Ингибирующие EGFR агенты включают, но без ограничения, моноклональные антитела C225 и анти-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), соединения ZD-1839 (АstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA), и OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) и токсин слияния EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts).
Ингибиторы VEGF, например SU-5416 и SU-6668 (Pfizer Inc.), также могут быть объединены с соединением формулы 1 или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом. Например, ингибиторы VEGF описаны в заявке WO 99/24440 (опубликованной 20 мая 1999 г.), PCT международной заявке PCT/IB99/00797 (поданной 3 мая 1999 г.), в заявке WO 95/21613 (опубликованной 17 августа 1995 г.), в WO 99/61422 (опубликованной 2 декабря 1999 г.), в патенте США 5834504 (выданном 10 ноября 1998 г.), WO 98/50356 (опубликованной 12 ноября 1998 г.), патенте США 5883113 (выданном 16 марта 1999 г.), патенте США 5886020 (выданном 23 марта 1999 г.), патенте США 5792783 (выданном 11 августа 1998 г.), WO 99/10349 (опубликованной 4 марта 1999 г.), WO 97/32856 (опубликованной 12 сентября 1997 г.), WO 97/22596 (опубликованной 26 июня 1997 г.), WO 98/54093 (опубликованной 3 декабря 1998 г.), WO 98/02438 (опубликованной 22 января 1998 г.), WO 99/16755 (опубликованной 8 апреля 1999 г.) и WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.), из которых все включены в настоящее описание полностью в качестве ссылки. Другими примерами некоторых конкретных ингибиторов VEGF являются IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); анти-VEGF моноклональное антитело от Genentech, Inc. of South San Francisco, California; и синтетический рибозим, ангиозим, от Ribozyme (Boulder, Colorado) и Chiron (Emeryville, California).
Ингибиторы ErbB2 рецептора, такие как GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) моноклональные антитела AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) и 2B-1 (Chiron), могут быть введены в комбинации с соединением формулы 1 или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом. Такие ингибиторы erbB2 включают в себя ингибиторы, описанные в WO 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.), WO 99/35146 (опубликованной 15 июля 1999 г.), WO 99/35132 (опубликованной 15 июля 1999 г.), WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.), WO 97/13760 (опубликованной 17 апреля 1997 г.), WO 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), в патенте США 5587458 (выданном 24 декабря 1996 г.) и патенте США 5877305 (выданном 2 марта 1999 г.), каждый из которых полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки. Ингибиторы ErbB2 рецептора, применимые в настоящем изобретении, описаны также в предварительной заявке США № 60/117341, поданной 27 января 1999 г., и в предварительной заявке США № 60/117346, поданной 27 января 1999 г., из которых обе заявки включены в настоящее описание полностью в качестве ссылки.
Другие агенты, препятствующие пролиферации, которые могут быть использованы в комбинированных способах по настоящему изобретению, включают в себя ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторов рецептора тирозинкиназы PDGFr, включая соединения, описанные и заявленные в нижеследующих заявках на патент США: 09/221946 (поданной 28 декабря 1998 г.); 09/454058 (поданной 2 декабря 1999 г.); 09/501163 (поданной 9 февраля 2000 г.); 09/539930 (поданной 31 марта 2000 г.); 09/202796 (поданной 22 мая 1997 г.); 09/384339 (поданной 26 августа 1999 г.) и 09/383755 (поданной 26 августа 1999 г.); и соединения, описанного и заявленного в нижеследующих предварительных заявках на патент США: 60/168207 (поданной 30 ноября 1999 г.); 60/170119 (поданной 10 декабря 1999 г.); 60/177718 (поданной 21 января 2000 г.); 60/168217 (поданной 30 ноября 1999 г.) и 60/200834 (поданной 1 мая 2000 г.). Каждая из вышеприведенных заявок на патент и предварительных заявок на патент включена в настоящее описание полностью в качестве ссылки.
Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват также могут быть использованы вместе с другими агентами, применимыми при лечении патологического роста клеток или рака, включающими, но без ограничения, агенты, способные усиливать противоопухолевые иммунные ответные реакции, такие как CTLA4 (цитотоксичный лимфоцитарный антиген 4) антитела, и другие агенты, способные блокировать CTLA4 и агенты, препятствующие пролиферации, такие как другие ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, например ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, описанные ранее в ссылках, цитированных в разделе “Предпосылки изобретения”, выше. Конкретные CTLA4 антитела, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают в себя антитела, описанные в предварительной заявке США 60/113647 (поданной 23 декабря 1998 г.), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Термин “лечение”, используемый здесь, означает, если не оговорено иначе, возвращение к прежнему состоянию, ослабление, торможение прогресса или предотвращение нарушения или состояния, к которому применяют этот термин, или же одного или нескольких симптомов такого нарушения или состояния. Термин “лечение”, используемый здесь, если не оговорено иначе, относится к проведению лечения, как непосредственно определено выше.
Термин “по существу, чистый (беспримесный)”, используемый здесь, относящийся к отдельной полиморфной или аморфной форме, означает, что полиморфная аморфная форма включает менее чем 10% по массе, предпочтительно, менее чем 5%, предпочтительно менее чем 3%, предпочтительно менее чем 1% любых других физических форм соединения.
Термин “по существу, одинаковый” используемый здесь, относящийся к положениям пиков рентгеновской дифракции, означает, что учитывают положение типичного пика и вариабельность интенсивности. Например, специалист в данной области поймет, что положения пика (2θ) показывает некоторую внутриприборную вариабельность, обычно на величину 0,1°. Более того, специалист в данной области поймет, что относительные интенсивности пиков покажут внутриприборную вариабельность, а также изменение, обусловленное степенью кристалличности, предпочтительной ориентацией, предварительной обработкой поверхности образца и другими факторами, известными специалисту в данной области, но которые следует рассматривать только как качественные критерии. Аналогично, термин “по существу, одинаковый” используемый здесь, относящийся к ЯМР спектру твердого тела и к спектру комбинационного рассеяния, также предназначен охватить вариабельность, связанную с техникой анализа, которая известна специалистам в данной области. Например, химические сдвиги 13C, измеряемые методом ЯМР твердого тела, как правило, будут меняться на 0,1 м.д., тогда как смещения в КР спектре обычно измеряют в cм-1.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы I.
На фиг. 2 показан спектр ЯМР твердых тел соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы I.
На фиг. 3 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы I.
На фиг. 4 показан спектр комбинационного рассеяния соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы I.
На фиг. 5 показан динамический профиль сорбции пара соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы I.
На фиг. 6 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы III.
На фиг. 7 показан спектр ЯМР твердых тел соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы III.
На фиг. 8 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы III.
На фиг. 9 показан спектр комбинационного рассеяния соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы III.
На фиг. 10 показан спектр комбинационного рассеяния соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы III.
На фиг. 11 показана порошковая дифракционная рентгенограмма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 1.
На фиг. 12 показана порошковая дифракционная рентгенограмма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 2.
На фиг. 13 показана порошковая дифракционная рентгенограмма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 3.
На фиг. 14 показана порошковая дифракционная рентгенограмма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 4.
На фиг. 15 показана порошковая дифракционная рентгенограмма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 5.
На фиг. 16 показана порошковая дифракционная рентгенограмма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 6.
На фиг. 17 показан спектр комбинационного рассеяния свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 1.
На фиг. 18 показан спектр комбинационного рассеяния свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 2.
На фиг. 19 показан спектр комбинационного рассеяния свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 3.
На фиг. 20 показан спектр комбинационного рассеяния свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 4.
На фиг. 21 показан спектр комбинационного рассеяния свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 5.
На фиг. 22 показан спектр комбинационного рассеяния свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 6.
На фиг. 23 показана термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 1.
На фиг. 24 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 2.
На фиг. 25 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 3.
На фиг. 26 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 4.
На фиг. 27 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 5.
На фиг. 28 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 6.
На фиг. 29 показана порошковая дифракционная рентгенограмма бис-HBr соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы I.
На фиг. 30 показана порошковая дифракционная рентгенограмма бис-HBr соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы II.
На фиг. 31 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) бис-HBr соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, полиморфной формы I.
На фиг. 32 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) бис-HBr соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, полиморфной формы II.
На фиг. 33 показан профиль, полученный при термогравиметрическом анализе (ТГА) бис-HBr соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, формы II.
На фиг. 34 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида в аморфной форме.
На фиг. 35 показана порошковая дифракционная рентгенограмма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида в аморфной форме.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Были получены несколько оригинальных физических форм соединения N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. Соединение свободное основание N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида может быть получено способами, описанными в публикации заявки на патент США № US 2005-0137395, опубликованной 23 июня 2005 г., полное описание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. Дополнительные способы получения соединения свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида описаны в предварительной заявке на патент США, озаглавленной “Methods of Preparing a VEGF-R Inhibitor,” поданной 5 декабря 2005 г., которая также включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида получают обработкой соединения свободного основания соответствующим количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водной растворяющей среде или в приемлемом органическом растворителе, таком как метанол, ацетонитрил, этанол или этилацетат. После тщательного выпаривания растворителя получали требуемую твердую соль. Требуемая кислая соль также может быть осаждена из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к раствору соответствующей минеральной или органической кислоты. Аморфные формы свободного основания и солей N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида могут быть получены растворением свободного основания или соли в соответствующем растворителе, таком как метанол, этанол или их смеси, с последующим высушиванием для получения твердой аморфной формы.
Кристаллическая соль бисмалеата
Соль бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида может быть получена с хорошей степенью кристалличности, например, растворением соединения свободного основания в любом пригодном растворителе, таком как CH2Cl2, ТГФ, ацетонитрил, этилацетат, метанол или этанол, при повышенной температуре (например, приблизительно, 85°C) с последующим добавлением малеиновой кислоты в подходящем растворителе. Затем может быть выполнена очистка перекристаллизацией или суспендированием в соответствующих растворителях или смесях растворителей, таких как смеси ацетонитрила и этанола. Другие способы получения соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида включают в себя растворение соединения свободного основания в любом пригодном растворителе, таком как этилацетат при повышенной температуре (например, приблизительно, 68°C) с последующим добавлением твердой малеиновой кислоты. После охлаждения раствора со скоростью, приблизительно, 20°C в час, полученная соль бисмалеата в кристаллической форме выпадает в осадок и может быть собрана фильтрованием.
Две полиморфные формы соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида идентифицировали и характеризовали, как показано на Фиг. 1-10, и их обозначают как форму I бисмалеата и форму III бисмалеата.
Форма I бисмалеата может быть получена, как описывали ранее при получении соли бисмалеата. Форма III бисмалеата также может быть превращена в форму I бисмалеата суспендированием бисмалеата формы III в пригодном растворителе, таком как ацетонитрил, с последующим внесением затравки бисмалеата формы I и перемешиванием при повышенной температуре (например, 50°C) для получения бисмалеата формы I. Порошковая дифракционная рентгенограмма (PXRD) бисмалеата формы I показана на Фиг. 1; соответствующие данные, сведены в таблицу 1.
Таблица 1 Данные PXRD для формы I соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида |
||
2θ(°) | Величина D | Интенсивность (отсчеты) |
4,0 | 21,9 | 12,1 |
8,2 | 10,8 | 21,0 |
10,7 | 8,2 | 9,8 |
14,2 | 6,2 | 7,6 |
14,8 | 6,0 | 19,5 |
16,3 | 5,4 | 20,9 |
18,1 | 4,9 | 12,9 |
18,7 | 4,8 | 13,5 |
20,2 | 4,4 | 17,0 |
21,5 | 4,1 | 33,2 |
23,8 | 3,7 | 13,7 |
24,8 | 3,6 | 11,1 |
26,2 | 3,4 | 26,9 |
27,2 | 3,3 | 7,6 |
28,7 | 3,1 | 7,1 |
Спектр ЯМР твердых тел для бисмалеата формы I показан на Фиг. 2. Данные по химическим сдвигам углерода сведены в таблицу 2.
Таблица 2 Химические сдвиги углерода полиморфной Формы I соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида |
||
Номер пикаа | Химические сдвиги 13Сb (м.д.) | Интенсивностьс (произвольные единицы) |
1 | 173,4 | 2,1 |
2 | 171,5 | 6,1 |
3 | 169,0 | 6,9 |
4 | 167,3 | 7,9 |
5 | 165,0 | 8,3 |
6 | 163,1 | 9,9 |
7 | 162,5 | 5,6 |
8 | 154,6 | 9,7 |
9 | 150,7 | 9,8 |
10 | 148,0 | 3,6 |
11 | 143,9 | 6,3 |
12 | 140,0 | 3,7 |
13 | 137,5 | 3,1 |
14 | 136,0 | 3,8 |
15 | 124,7 | 5,5 |
16 | 124,2 | 12,0 |
17 | 122,9 | 5,0 |
18 | 118,0 | 5,5 |
19 | 116,5 | 7,1 |
20 | 112,1 | 6,3 |
21 | 106,3 | 7,9 |
22 | 102,9 | 4,4 |
23 | 64,6 | 7,8 |
24 | 62,6 | 5,6 |
25 | 56,1 | 5,3 |
26 | 55,5 | 5,1 |
27 | 48,6 | 4,5 |
28 | 27,8 | 5,9 |
29 | 16,9 | 8,0 |
a) В разделе «номера пиков» перечисляют все пики, следуя последовательному убыванию величины химического сдвига. b) В качестве эталона сравнения использован внешний образец твердого адамантана при 29,5 м.д. c) Определяемые как высоты пиков. Интенсивности могут варьировать в зависимости от фактического задания экспериментальных параметров CPMAS. Интенсивности при CPMAS не обязательно выражены количественно. |
Термограмма ДСК бисмалеата формы I показана на Фиг. 3, спектр комбинационного рассеяния бисмалеата формы I показан на Фиг. 4, а динамический профиль сорбции пара бисмалеата формы I показан на Фиг. 5.
Полиморфная Форма III соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида представляет собой гидрат и может быть получена, например, растворением бисмалеата формы I в таком растворителе, как вода, после чего может быть осажден гидратированный бисмалеат формы III. Бисмалеат формы III также может быть получен растворением бисмалеата формы I в пригодном растворителе, таком как ацетонитрил, с последующим внесением затравки бисмалеата формы III для превращения формы I в форму III. Порошковая дифракционная рентгенограмма (PXRD) бисмалеата формы III показана на Фиг. 6; соответствующие данные сведены в таблицу 3.
Таблица 3 Данные PXRD для полиморфной Формы III соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида |
||
2θ (°) | Величина D | Интенсивность (отсчеты) |
6,4 | 13,7 | 9,8 |
8,3 | 10,6 | 5,1 |
9,0 | 9,8 | 5,0 |
9,6 | 9,2 | 8,0 |
11,9 | 7,4 | 6,0 |
12,7 | 7,0 | 15,5 |
14,4 | 6,2 | 10,0 |
14,9 | 6,0 | 12,3 |
16,3 | 5,4 | 8,1 |
17,4 | 5,1 | 11,3 |
20,1 | 4,4 | 10,6 |
21,3 | 42 | 30,3 |
24,3 | 3,7 | 9,3 |
25,1 | 3,6 | 7,4 |
25,9 | 3,4 | 16,9 |
27,9 | 3,2 | 11,0 |
Спектр ЯМР твердых тел бисмалеата формы III показан на фиг. 7, соответствующие данные химических сдвигов углерода, сведенные в таблицу, показаны в таблице 4.
Таблица 4 Химические сдвиги углерода соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной Формы III |
||
Номер пикаа | химические сдвиги 13Сb (м.д.) | Интенсивностьс (произвольные единицы) |
1 | 172,5 | 6,8 |
2 | 168,8 | 6,5 |
3 | 168,1 | 6,7 |
4 | 166,1 | 4,8 |
5 | 165,4 | 5,0 |
6 | 163,6 | 12,0 |
7 | 154,4 | 6,5 |
8 | 150,9 | 7,3 |
9 | 149,2 | 2,8 |
10 | 142,2 | 4,5 |
11 | 137,7 | 4,2 |
12 | 137,0 | 5,6 |
13 | 132,8 | 2,7 |
14 | 125,8 | 3,1 |
15 | 124,0 | 6,2 |
16 | 123,3 | 4,6 |
17 | 122,6 | 4,6 |
18 | 119,0 | 3,6 |
19 | 116,1 | 5,7 |
20 | 111,4 | 4,5 |
21 | 106,4 | 3,7 |
22 | 103,3 | 3,7 |
23 | 99,2 | 3,9 |
24 | 65,9 | 3,0 |
25 | 64,5 | 3,8 |
26 | 62,1 | 3,7 |
27 | 55,0 | 3,4 |
28 | 54,5 | 3,9 |
29 | 49,9 | 3,2 |
30 | 26,5 | 5,4 |
31 | 14,8 | 6,1 |
a) В разделе «номера пиков» перечислены все пики, в порядке последовательного убывания величин химических сдвигов. b) В качестве эталона сравнения использован внешний образец твердого адамантана при 29,5 м.д. c) Определяемые как высоты пиков. Интенсивности могут варьировать в зависимости от фактического задания экспериментальных параметров CPMAS. Интенсивности CPMAS не обязательно выражены количественно. |
ДСК термограмма бисмалеата формы III показана на фиг. 8, спектр комбинационного рассеяния бисмалеата формы III показан на фиг. 9, и динамический профиль сорбции пара бисмалеата формы III показан на фиг. 10.
Устойчивость твердого состояния полиморфных форм соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида показана в таблице 5, приведенной ниже.
Таблица 5 Устойчивость твердого состояния полиморфных форм соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, Форм I и III при 40°C/75%RH (относительной влажности) |
|||||||
Образцы | Т (0) | Т (1 неделя) | Т (4 недели) | Т (6 недель) | |||
Oткр. | Закр. | Откр. | Закр. | Откр. | Закр. | ||
Бисмалеат формы I | 99,9% | 99,9% | 99,9% | 99,9% | 99,9% | 99,8% | 99,9% |
Форма I | Форма I | Форма I | Форма I | Форма I | Форма I | Форма I | |
Бисмалеат формы III | 99,9% | - | - | - | - | - | 99,9% |
Форма III | Форма III | Форма III | - | Форма III |
Растворимость в воде полиморфных форм I и III соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида показана в таблице 6, приведенной ниже.
Таблица 6 Растворимость в воде солей бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида |
|
Форма соли | Растворимость мг/мл |
Бисмалеат Формы I | По крайней мере 150 (рН 3,6) |
Бисмалеат Формы III | По крайней мере 30 (рН 3,8) |
Аморфный бисмалеат
Как показано в примере 11, аморфная форма соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида также может быть получена растворением соли бисмалеата в соответствующем растворителе, таком как метанол, с последующем высушиванием (например, при, приблизительно, 40°C) для получения твердой аморфной формы. Порошковая дифракционная рентгенограмма аморфной формы бисмалеата показана на Фиг. 34.
Кристаллическая соль бис-HBr
Бисгидробромид соли (бис-HBr) N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида может быть получен с удовлетворительной степенью кристалличности, например, растворением соединения свободного основания в любом пригодном растворителе, таком как CH2Cl2, ТГФ, ацетонитрил, этилацетат, метанол или этанол, при повышенной температуре (например, приблизительно, 75°C) с последующим добавлением бромистоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как ацетонитрил. Твердое кристаллическое вещество затем может быть получено охлаждением раствора до комнатной температуры со скоростью, приблизительно, 20°C в час. Как показано в примерах 9 и 10, могут быть получены, по крайней мере, две различные кристаллические формы бис-HBr соли. Одна полиморфная форма бис-HBr соли представляет собой безводную форму с температурой начала плавления, составляющей 263°C (см. Фиг. 31) и обозначаемая как бис-HBr форма I. Вторая полиморфная форма представляет собой сольват, и ее обозначают как бис-HBr форму II. Порошковая дифракционная рентгенограмма бис-HBr формы I показана на Фиг. 29, тогда как ДСК термограмма бис-HBr формы I показана на Фиг. 31. Порошковая дифракционная рентгенограмма бис-HBr формы II показана на Фиг. 30, ДСК термограмма бис-HBr формы II показана на Фиг. 32, и термогравиметрический профиль бис-HBr формы II показан на Фиг. 33. Бис-HBr форма II является формой сольвата с температурой десольватации, составляющей 63°C (см. Фиг. 32). Точка начала плавления бис-HBr формы II составляет 248°C (см. Фиг. 32). Термогравиметрический анализ (TGA) бис-HBr формы II показывает потерю веса в 4,5% при нагревании до 100°C (см. Фиг. 33). Титрование бис-HBr формы II по Карлу-Фишеру осуществляли для определения содержания в ней воды. Результат показал содержание воды, составляющее 4,1%. Поэтому бис-HBr форму II идентифицировали как гидратную форму.
Устойчивость твердого состояния полиморфных форм бис-HBr соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида показана в таблице 7, приведенной ниже.
Таблица 7 Устойчивость твердого состояния полиморфных форм бис-HBr соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, форм I и II при 40°C/75%RH |
|||||||
Образцы | Т (0) | Т (1 неделя) | Т (4 недели) | Т (6 недель) | |||
Oткр. | Закр. | Откр. | Закр. | Откр. | Закр. | ||
бис-HBr формы I | - | - | - | - | - | - | - |
Форма 1 | Форма I и II | Форма 1 | Форма II | Форма I и II | Форма II | Форма II | |
Бис-HBr формы II | 98,53% | 98,61% | 98,70% | 98,62% | 98,66% | 98,49% | 98,61% |
Форма II | Форма II | Форма II | Форма II | Форма II | Форма II | Форма II |
Растворимость в воде двух полиморфных форм бис-HBr соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида показана в таблице 8, приведенной ниже.
Таблица 8 Растворимость в воде бис-HBr солей N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида |
|
Формы соли | Растворимость |
Бис-HBr формы I | >30 мг/мл (рН 3,4) |
Бис-HBr формы II | >30 мг/мл (рН 3,4) |
Кристаллическое свободное основание
Кристаллические формы соединения свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида также могут быть получены, аналогично описанному в примерах 3-8. Было идентифицировано и охарактеризовано шесть различных кристаллических форм свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, что показано на Фиг. 11-28. Эти шесть кристаллических форм свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида обозначают как полиморфные формы свободного основания 1-6. Полиморфные формы 1 и 4 свободного основания являются гидратами, тогда как формы свободного основания 2, 3, 5 и 6 не содержат воды.
Аморфное свободное основание
Как показано в примере 12, аморфную форму свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида также можно получить, растворяя свободное основание в подходящем растворителе, таком как смесь этанол/метанол, с последующим высушиванием (например, при, приблизительно, 40°C), чтобы получить твердую аморфную форму. Порошковая дифракционная рентгенограмма аморфной формы свободного основания показана на фиг. 35.
Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, содержащей описанные здесь различные физические формы N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут находиться, например, в форме, пригодной для орального введения, такой как таблетка, капсула, пилюля, порошок, препараты длительного высвобождения, раствор, суспензия, для парентерального инъецирования в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема, или для ректального введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может находиться в единичных лекарственных формах, пригодных для пресизионного разового дозирования. Фармацевтическая композиция включает стандартный фармацевтический носитель или наполнитель и соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. Дополнительно, она может содержать другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и так далее.
Примерные формы для парентерального введения включают в себя растворы или суспензии активного соединения в стерильных водных растворах, например водном пропиленгликоле или в растворах декстрозы. Такие лекарственные формы, при необходимости, могут быть надлежащим образом буферизованы.
Пригодные фармацевтические носители включают в себя инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, при необходимости, могут содержать добавочные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие вещества, наполнители и тому подобное. Таким образом, для орального введения таблетки, содержащие различные наполнители, такие как лимонная кислота, можно использовать вместе с различными дезинтегрирующими агентами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые смешанные силикаты, и со связующими веществами, такими как сахароза, желатин и акация. Дополнительно, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто используют для таблетирования. Твердые композиции аналогичного типа могут быть использованы также в мягких и твердых желатиновых капсулах. Предпочтительные вещества взамен включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярный полиэтиленгликоль. Когда для орального введения требуются водные суспензии или эликсиры, активное соединение в них может быть объединено с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, окрашивающими веществами или красителями и, если необходимо, эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Способы получения различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения известны или будут очевидны специалисту в данной области техники. Для примеров см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Примеры
Примеры и препараты, предлагаемые ниже, иллюстрируют далее и служат примером определенных аспектов вариантов осуществления изобретения. Следует понимать, что рамки настоящего изобретения никоим образом не ограничены объемом нижеследующих примеров.
Способы и Материалы
Дифференциальная Сканирующая калориметрия (ДСК): Измерения по методу ДСК, показанные на Фиг. 3, 8, 23-28, 31 и 32 осуществляли, используя инструментарий для термического анализа Q1000. Масса образца величиной от 1 до 2 мг находилась в герметизированном алюминиевом тигле с отверстием малого диаметра. Образцы равновесно доводили до 30°C с последующим выдерживанием в изотермических условиях в течение 3 минут, и затем по линейному закону быстро доводили до 200 или 300°C при скорости сканирования 10°C/мин. В качестве продувочного газа использовали сухой азот.
Порошковая дифракционная рентгенограмма (PXRD): данные по PXRD для Фиг. 1, 6, 11-16, 29, 30, 34 и 35 собирали по нижеследующему протоколу. Образец (2 мг) помещали на предметное стекло с нулевым фоном. Затем образец помещали в Дискавер D8 (Bruker AXS Instruments), оборудованный детектором GADDS. В системе использовали медный источник рентгеновских лучей, который постоянно находился в режиме 40 кВ и 40 мА, для получения излучения Cuα1 с длиной волны 1,5406 ангстрем. Данные собирали при величинах 2θ, составляющих от 4 до 40° с шагом сканирования 0,02° и временем шага составляющим 60,1 секунд. Дифракционные пики обычно измеряли с разрешением ±0,1° (2θ).
Данные ЯМР твердых тел, показанные на фиг. 2 и 7, получали в соответствии с нижеследующим протоколом. Приблизительно, 50 мг соответствующего образца для каждого из анализируемых образцов плотно упаковывали в 4 мм ZrO спиннере. Спектр получали при 295 К и давлении внешней среды методом тройного резонанса при кросс-поляризации и вращении под магическим углом на ЯМР спектрометре фирмы Bruker-Biospin Avance DSX с частотой 500 МГц, на датчике Bruker-Biospin с зазором 4 мм. Образцы помещали под магическим углом и вращали со скоростью 15,0 кГц. Высокая скорость вращения минимизировала интенсивности боковых полос вращения. Число сканов регулировали таким образом, чтобы получить адекватную величину соотношения S/N (соотношения сигнал/шум).
Спектроскопия 13 C: одномерный спектр 13C получали в условиях окружающей среды, используя 1H-13C вращение под магическим углом при кросс-поляризации (CPMAS). Для оптимизации чувствительности сигнала, время контакта при кросс-поляризации устанавливали на 2,0 мсек, задавая полевую развязку в 80 кГц. Потребовалось 512 сканов с задержкой между импульсами, составляющей 45 секунд. Спектр сравнивали с внешним эталоном адамантана в высоком поле сигнала 29,5 м.д. Обычно химические сдвиги измеряли с разрешением ±0,1 м.д.
Данные по спектрам комбинационного рассеяния, показанные на фиг. 4, 9 и 17-22, получали, используя нижеследующий протокол. Образцы (от 2 до 5 мг) переносили на предметное стекло, помещали в Рамановский микозонд (Kaiser Optical Instruments) и фокусировали луч на образце. Смещения частот комбинационного рассеяния фиксировали на интервале длин волн от 0 до 3500 cм-1, накапливая сигнал с выдержкой 10 секунд. Спектральные данные по КР обычно получали с разрешением ±1 cм-1.
Устойчивость твердых состояний, показанную в таблицах 5 и 7, измеряли, используя нижеследующую методику. Предварительно был разработан способ ВЭЖХ (HPLC) для исследования устойчивости форм соли соединения 1. Условия применения ВЭЖХ приведены ниже.
Буфер: 25 мМ аммонийнофосфатный буфер (pH 2,5)
Органический модификатор: Ацетонитрил
Длина волны: 210 нм
Колонка: Waters Symmetry C18, 4,6×150 мм, 5 мкм;
Скорость течения: 1,0 мл/мин
Впрыскиваемый объем: 10 мкл
Время опыта: 40 мин
Температура колонки: температура внешней среды
Градиент:
Время | % Буфер | Aцетонитрил (%) |
0 | 90 | 10 |
10 | 85 | 15 |
30 | 50 | 50 |
36 | 90 | 10 |
40 | 90 | 10 |
Пример 1a: получение бисмалеата формы I
В 8 мл сцинтилляционную пробирку загружали 0,02 г N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида и 4 мл этилацетата. Пробирку взбалтывали и нагревали до 68°C, и температуру выдерживали в течение 5 минут. В пробирку добавляли малеиновую кислоту в виде твердого вещества (11,3 мг, 2,1 экв.). Раствор становился молочным, превращаясь в слегка мутный раствор. По прошествии 10 минут началось осаждение белого твердого вещества. После выпадения осадка раствор охлаждали до комнатной температуры со скоростью 20°C/час. Пробирку помещали в холодную баню (или холодильник при 2°C) на 2 часа. Твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме и сушили в вакууме (30 дюймов Hg, 60°C) в течение ночи. Этим способом получают 0,025 г, с выходом 85%.
Вместо твердого вещества, описанного выше, также можно добавлять малеиновую кислоту в виде раствора.
Пример 1 b: Получение бисмалеата формы I
Бисмалеат N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида формы III (0,015 г) суспендировали в ацетонитриле (2 мл) при 25°C для получения суспензии, приблизительно, 7,5 мг/мл. Некоторое количество затравки формы I добавляли к суспензии. Суспензию 2 дня перемешивали при 50°C для превращения формы III в форму I.
Пример 2a: Получение бисмалеата формы III
Бисмалеат N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, формы I (0,26 г) при 25°C растворяли в воде (2,8 мл), чтобы получить раствор состава, приблизительно, 93 мг/мл. После полного растворения раствор фильтровали через фильтры с размером пор 0,22 мкм. Отфильтрованный раствор помещали при 5°C на поворотное устройство. Через 12 часов получали осадок бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, формы III.
Пример 2b: Получение бисмалеата формы III
Бисмалеат N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида формы I (0,015 г) при 25°C суспендировали в ацетонитриле (2 мл), чтобы получить суспензию состава, приблизительно, 7,5 мг/мл. К суспензии добавляли некоторое количество затравки формы III. Суспензию перемешивали в течение 3 дней при температуре внешней среды для превращения формы I в форму III.
Пример 3: Получение свободного основания Формы 1
Раствор 4-(2-хлорэтил)морфолина (10,7 г, 57,4 ммоль) и CS2CO3 (46,3 г, 143,5 ммоль) в ДМФА (DMF) (100 мл) 1 час перемешивали при комнатной температуре. К раствору добавляли раствор 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида (10 г, 28,7 ммоль). Смесь нагревали до 120°C в течение 15 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (используя 5-10% смесь
MeOH/CH2Cl2), чтобы получить 2,6 г свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида в виде твердого вещества. Твердое свободное основание идентифицировали как форму 1, как показывает порошковая дифракционная рентгенограмма на фиг. 11. Заметим, что форма 1 также может быть получена 24-часовым суспендированием в воде любой из форм 3, 5 или 6 при комнатной температуре.
Пример 4: Получение свободного основания формы 2
Раствор 4-(2-хлорэтил)морфолина (2,1 г, 11,5 ммоль) и CS2CO3 (7,5 г, 23 ммоль) в
CH3CN (100 мл) перемешивали 45 минут при комнатной температуре. К раствору добавляли 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид (2 г, 5,75 ммоль). Смесь нагревали до температуры образования флегмы в течение 3 часов. Неорганическую соль удаляли фильтрованием, и раствор концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (используя 1-10% смесь
MeOH/CH2Cl2), чтобы получить 1,8 г свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида в виде твердого вещества. Затем соединение растворяли в горячем изопропаноле и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. 1,13 г N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида в виде полиморфной формы 2 собирали фильтрованием. Заметим, что форма 2 является безводной и ее необходимо получать в отсутствие воды, чтобы предотвратить образование гидрата (такого как форма 4, описанная в примере 6).
Пример 5: Получение свободного основания формы 3
Форму 3 получали прогреванием Формы 1 (0,1 г) в вакуумной печи при 110°C в течение 1 часа.
Пример 6: Получение свободного основания Формы 4
Форму 4 получали обработкой Формы 1 (0,1 г) 3,0-мя мл изопропилового спирта и нагреванием до 70°C для получения раствора. После полного растворения, раствор охлаждали до температуры внешней среды. Осажденный осадок, отфильтрованный от раствора, идентифицировали как Форму 4.
Пример 7: Получение свободного основания Формы 5
Форму 5 получали обработкой Формы 1 (1 г) 5,0 мл ацетонитрила с образованием суспензии. Затем суспензию перемешивали при 80°C в течение 1 часа для превращения Формы 1 в Форму 5.
Пример 8: Получение свободного основания формы 6
Форму 6 получали прогреванием Формы 4 (0,1 г) в печи при 110°C в вакууме в течение 1 часа.
Пример 9: Получение бис-HBr Формы I
бис-HBr Формы I получали следующим образом. В 20 мл сцинтилляционную пробирку загружали 0,1 г N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида и 10 мл ацетонитрила. Пробирку взбалтывали и нагревали до 72°C, и температуру сохраняли 5 минут. Раствор HBr (0,152 мл, 3 М в ацетонитриле, 2,1 экв.) добавляли подповерхностно. При добавлении кислоты раствор становился мутным, но через несколько секунд светлел. Температуру поддерживали постоянной в течение 5 минут. Затем раствор охлаждали со скоростью 20°C/час до комнатной температуры. Затем пробирку на 2 часа помещали на холодную баню (или в холодильник при 2°C). Твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием и сушили в вакууме (30 дюймов Hg, 60°C) в течение ночи. Затем твердое вещество суспендировали в ацетоне (25 мг/мл) при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем в вакуумной печи при 60°C сушили на протяжении ночи.
Пример 10: Получение бис-HBr формы II
бис-HBr соль Формы II получали из бис-HBr формы I, помещая форму I в открытый контейнер при 40°C и 75% RH на 4 недели.
Пример 11: Получение аморфного бисмалеата
Приблизительно 4 мг соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида растворяли в 1 мл метанола. Раствор помещали в вакуумную печь при 40°C и сушили в течение 30 минут с получением аморфной формы.
Пример 12: Получение аморфного свободного основания
Приблизительно 4 мг свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида растворяли в 2 мл (50:50) смеси метанол/этанол. Для получения аморфной формы раствор помещали в вакуумную печь при 40°C и сушили в течение 30 минут.
Claims (11)
1. Соль бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси] бензофуран-3-карбоксамида.
2. Соль по п.1, где соль является кристаллическим веществом.
3. Соль по п.1, где соль представляет собой безводную кристаллическую соль, где соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пик при угле дифракции (2θ), составляющий 18,6±0,1.
4. Соль по п.3, где соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 4,0±0,1; 8,1±0,1; 18,1±0,1; 18,6±0,1; 21,6±0,1 и 26,2±0,1.
5. Соль по п.3, где соль имеет спектр ЯМР твердых тел, имеющий химический сдвиг 13С при 148,0±0,1 м.д.
6. Соль по п.5, где соль имеет спектр ЯМР твердых тел, имеющий химические сдвиги, 13С при 148,0±0,1; 118,0±0,1; 124,2±0,1; 143,9±0,1 и 162,5±0,1 м.д.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая соль по любому из пп.1-6.
8. Капсула, содержащая фармацевтическую композицию по п.7.
9. Капсула по п.8, содержащая соль бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, являющуюся эквивалентом 0,1-50 мг свободного основания.
10. Капсула по п.9, содержащая соль бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, являющуюся эквивалентом 0,5-25 мг свободного основания.
11. Способ лечения рака у млекопитающих, включающий в себя введение млекопитающему любого варианта терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.7.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70633205P | 2005-08-08 | 2005-08-08 | |
US60/706,332 | 2005-08-08 | ||
US75018905P | 2005-12-14 | 2005-12-14 | |
US60/750,189 | 2005-12-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008104776A RU2008104776A (ru) | 2009-08-20 |
RU2369607C1 true RU2369607C1 (ru) | 2009-10-10 |
Family
ID=37320417
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008104776/04A RU2369607C1 (ru) | 2005-08-08 | 2006-07-27 | Соли и полиморфные модификации ингибитора vegf-r |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7928226B2 (ru) |
EP (1) | EP1915368A1 (ru) |
JP (1) | JP4536688B2 (ru) |
KR (1) | KR20080027923A (ru) |
AR (1) | AR055600A1 (ru) |
AU (1) | AU2006277742B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0614115A2 (ru) |
CA (1) | CA2615760A1 (ru) |
IL (1) | IL188851A0 (ru) |
MX (1) | MX2008001838A (ru) |
RU (1) | RU2369607C1 (ru) |
TW (1) | TW200738689A (ru) |
WO (1) | WO2007017740A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2369607C1 (ru) | 2005-08-08 | 2009-10-10 | Пфайзер Инк. | Соли и полиморфные модификации ингибитора vegf-r |
TWI384986B (zh) * | 2007-01-17 | 2013-02-11 | Lg Life Sciences Ltd | 抗病毒劑之順丁烯二酸單鹽以及含有該單鹽之醫藥組成物 |
US8211911B2 (en) | 2008-08-19 | 2012-07-03 | Guoqing Paul Chen | Compounds as kinase inhibitors |
CA2770545C (en) * | 2009-08-21 | 2015-11-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of a bis-maleic anhydride cross-linking agent for fixation of a cell or tissue sample |
WO2012042421A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pfizer Inc. | Method of treating abnormal cell growth |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1117659T3 (da) | 1998-09-29 | 2004-03-22 | Wyeth Corp | Substituerede 3-cyanoquinoliner som hæmmere af proteintyrosinkinaser |
GB0008269D0 (en) | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
BR0113056A (pt) | 2000-08-09 | 2003-07-08 | Astrazeneca Ab | Composto, processo papa a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, e, uso de um composto |
EP1483268A2 (en) | 2002-03-01 | 2004-12-08 | Pfizer Inc. | Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents |
GEP20084572B (en) * | 2003-12-23 | 2008-12-25 | Pfizer | Novel quinoline derivatives |
US8091987B2 (en) | 2005-07-07 | 2012-01-10 | Xaar Plc | Ink jet print head with improved reliability |
RU2369607C1 (ru) | 2005-08-08 | 2009-10-10 | Пфайзер Инк. | Соли и полиморфные модификации ингибитора vegf-r |
-
2006
- 2006-07-27 RU RU2008104776/04A patent/RU2369607C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-27 BR BRPI0614115-3A patent/BRPI0614115A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-07-27 WO PCT/IB2006/002171 patent/WO2007017740A1/en active Application Filing
- 2006-07-27 KR KR1020087002993A patent/KR20080027923A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-07-27 AU AU2006277742A patent/AU2006277742B2/en not_active Ceased
- 2006-07-27 EP EP06779948A patent/EP1915368A1/en not_active Withdrawn
- 2006-07-27 CA CA002615760A patent/CA2615760A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-27 MX MX2008001838A patent/MX2008001838A/es active IP Right Grant
- 2006-07-27 US US12/063,076 patent/US7928226B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-07 TW TW095128889A patent/TW200738689A/zh unknown
- 2006-08-07 JP JP2006214277A patent/JP4536688B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-07 AR ARP060103431A patent/AR055600A1/es unknown
-
2008
- 2008-01-17 IL IL188851A patent/IL188851A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7928226B2 (en) | 2011-04-19 |
MX2008001838A (es) | 2008-04-09 |
JP2007045822A (ja) | 2007-02-22 |
KR20080027923A (ko) | 2008-03-28 |
TW200738689A (en) | 2007-10-16 |
US20090048254A1 (en) | 2009-02-19 |
CA2615760A1 (en) | 2007-02-15 |
JP4536688B2 (ja) | 2010-09-01 |
AU2006277742A1 (en) | 2007-02-15 |
AU2006277742B2 (en) | 2010-08-26 |
WO2007017740A1 (en) | 2007-02-15 |
IL188851A0 (en) | 2008-04-13 |
EP1915368A1 (en) | 2008-04-30 |
RU2008104776A (ru) | 2009-08-20 |
AR055600A1 (es) | 2007-08-29 |
BRPI0614115A2 (pt) | 2011-03-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4181502B2 (ja) | 異常な細胞増殖を治療するためのキナゾリン誘導体 | |
KR20070060145A (ko) | 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-e-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 다형체 형태 | |
AU2002366581A1 (en) | Salt forms of E-2-methoxy-N-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer | |
CN112585119A (zh) | 经取代的吲哚及其使用方法 | |
RU2369607C1 (ru) | Соли и полиморфные модификации ингибитора vegf-r | |
ZA200602691B (en) | Salts and polymorphs of a pyrrole-substituted indolinone compound | |
KR20080094848A (ko) | 4-(6-클로로-2,3-메틸렌다이옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라하이드로피란-4-일옥시퀴나졸린, 이의 중간체 및 이의 결정질 염의 제조 방법 | |
CA2381513C (en) | Bicyclic-substituted 4-amino-pyridopyrimidine derivatives | |
CN111116572A (zh) | 噁二唑衍生物及其制备方法和用途 | |
CN101238118A (zh) | Vegf-r抑制剂的盐及多晶型 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110728 |