BG107269A - Заместени бициклични производни за лечение на анормален клетъчен растеж - Google Patents

Заместени бициклични производни за лечение на анормален клетъчен растеж Download PDF

Info

Publication number
BG107269A
BG107269A BG107269A BG10726902A BG107269A BG 107269 A BG107269 A BG 107269A BG 107269 A BG107269 A BG 107269A BG 10726902 A BG10726902 A BG 10726902A BG 107269 A BG107269 A BG 107269A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
yloxy
phenylamino
pyridin
quinazolin
Prior art date
Application number
BG107269A
Other languages
English (en)
Inventor
John KATH
Samit BHATTACHARYA
Joel Morris
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG107269A publication Critical patent/BG107269A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула идо техни фармацевтично приемливи соли, пролекарства и солвати, в която формула значенията на R1, R3, R4, R5, R11, m и p са посочени в описанието. Изобретението се отнася също до методи за лечение на анормален клетъчен растеж при бозайници чрез прилагане на тези съединения, до фармацевтични състави,които ги съдържат, за лечение на такива заболявания, и до методи за тяхното получаване.

Description

Област на техниката
Това изобретение се отнася до нови бициклични производни, които са полезни при лечението на анормален клетъчен растеж, такъв като рак в млекопитаещи (бозайници). Това изобретение се отнася също до метод за използване на тези съединения при лечението на анормален клетъчен растеж в млекопитаещи, по-специално хора, и до фармацевтични състави, съдържащи такива съединения.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че клетка може да стане ракова въз основа на трансформацията в част от нейната ДНК, вътре в онкогена (т.е. ген, който при активиране води до образуване на злокачествени туморни клетки). Много онкогени кодират протеини, които са анормални тирозин кинази, способни да причинят клетъчна трансформация. Алтернативно, свръхекспресията на нормална протоонкогенна тирозин киназа може също да резултира в пролиферативни разстройства, понякога резултиращи в злокачествен фенотип.
Рецепторните тирозин кинази са ензими, които обгръщат клетъчната мембрана и обхващат извънклетъчно свързаната област за растежни фактори, такива като епидермален растежен фактор, трансмембранна област и вътрешно клетъчна част, която функционира като киназа на
2370/02-PC фосфолирирани специфични тирозинови остатъци в протеини и от тук влияе на клетъчна пролиферация. Други рецепторни тирозин кинази включват c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr и VEGFR.
Известно е, че такива кинази често се проявяват анормално, в разпространени човешки злокачествени образувания, такива като рак на млечната жлеза, рак на стомашно-чревния тракт, такъв като рак на дебелото черво, ректален или стомашен рак, левкемия и рак на яйчниците, бронхиален рак или рак на панкреаса. Беше установено също, че епидермалния растежен фактор - рецептор (EGFR), който притежава тирозин киназна активност, мутира и/или свръхекспресира в много човешки злокачествени образувания, такива като мозъчни, белодробни, епително-клетъчни, пикочно-мехурни, стомашни, на млечната жлеза, на глава и шия, езофагеални (хранопроводни), гинекологични и тироидни тумори.
Съобразно с това бе признато, че инхибитори на рецепторни тирозин кинази са полезни като селективни инхибитори на растежа на ракови клетки в млекопитаещи. Например ербстатина, тирозин киназен инхибитор селективно намалява в голи, с помрачено съзнание мишки растежа на трансплантиран човешки карцином на млечната жлеза, който изразява епидермален растежен факторен рецептор тирозин киназа (EGFR), но е без ефект върху растежа на друг карцином, който не се проявява в EGF рецептор. Така, съединенията от настоящето изобретение, които са селективни инхибитори на някои рецепторни тирозин кинази, са полезни при лечение на анормален клетъчен растеж, по-специално рак в млекопитаещи. В допълнение към рецепторни тирозин кинази, съединенията на настоящето изобретение могат също да показват инхибиторна активност срещу разнообразие на други не-рецепторни тирозин кинази (например lek, sre, abl) или серин/треонин кинази (например: циклин зависими кинази).
Различни други съединения, такива като стиролови производни, беше показано също, че притежават тирозин киназни инхибиторни
2370/02-PC свойства. По-късно пет европейски патентни публикации, по-точно ЕР 0 566 226 А1 (публикувана на 20 октомври 1993 г.), ЕР 0 602 851 А1 (публикувана на 22 юни 1994 г.), ЕР 0 635 507 А1 (публикувана на 25 януари 1995 г.), ЕР 0 635 498 А1 (публикувана на 25 януари 1995 г.), ЕР 0 520 722 А1 (публикувана на 30 декември 1992 г.), отпращат към някои бициклични производни, в частност хиназолинови производни, като притежаващи анти-ракови качества, които резултират от техните тирозин киназни инхибиторни свойства.
Също така, РСТ патентна заявка WO 92/20642 (публикувана на 26 ноември 1992 г.) отпраща към някои bis-моно и бициклични арил и хетероарилни съединения като тирозин киназни инхибитори, които са полезни за инхибиране на анормална клетъчна пролиферация. РСТ заявки - WO 96/16960 (публикувана на 6 юни 1996 г.), WO 96/09294 (публикувана на 6 март 1996 г.), WO 97/30034 (публикувана на 21 август 1997 г.), WO 98/02434 (публикувана на 22 януари 1998 г.), WO 98/02437 (публикувана на 22 януари 1998 г.) и WO 98/02438 (публикувана на 22 януари 1998 г.) също отпращат към заместени бициклични хетероароматни производни като тирозин киназни инхибитори, които са полезни за същата цел. Други патентни заявки, които отпращат към анти-ракови съединения са патентни заявки на САЩ номера US 09/488, 350 (подадена на 20 януари 2000 г.) и US 09/488, 378 (подадена на 20 януари 2000 г.), две от които са включени напълно тук чрез референции.
2370/02-PC
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до съединения с формула (1)
и техни фармацевтично приемливи соли, солвати и пролекарства, където:
m е цяло число от 0 до 3;
р е цяло число от 0 до 4;
всяко R1 и R2 са независимо избрани от Н и С]-С6 алкил;
R е ~(С R R )t (4 до 10-членни хетеропръстена), където t е цяло число от 0 до 5, указаната хетероциклична група е по избор кондендензирана към бензолен пръстен или С5-С6 циклоалкилна група, -(CR R )t - частта от молекула на горепосочената R група по избор включва въглерод-въглеродна двойна или тройна връзка, където t е цяло число между 2 и 5, и горепосочените R групи, включвайки някои по избор кондензирани пръстени реферирани по-горе, са по избор заместени от една до пет R8 групи;
R4 е -(CR16R17)m - С = C-(CR16R17)t R9, -(CR16R,7)m - С = C-(CR16R17)t R9 , -(CR16R17)m - C= C-(CR16R17)k R13,
2370/02-PC
-(CR16R17)m - C = C-(CR16R17)K R15, или -(CR16RI7)t R9 , където точката на присъединяване към R9 е през
въглероден атом на R9 групата, всяко к е цяло число от 1 до 3,
всяко t e цяло число от 0 до 5 и всяко ш е цяло число от
0 до 3;
всяко R5 е независимо избрано от хало, хидрокси, -NR!R2,
С]-Сб алкил , трифлуорометил, С]-С6 алкокси, трифлуорометокси,
-NR^CCOR1, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6C(O)NR7R1 и -NR6C(O)OR7;
всяко R6, R6a и R7 е независимо избрано от H, СГС6 алкил, -(CR'R2)t (Сб“Сю арил) и -(CR]R2)t (4 до 10 членни хетеропръстена), където t е цяло чисто от 0 до 5, един или два пръстена от въглеродни атоми от хетероциклична група са по избор заместени с оксо (=0) части от молекула, алкидната, арилната и хетероциклената части от молекули от предшестващите R6 и R7 групи са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от хало, циано, нитро, -NR!R2, трифлуорометил, трифлуорометокси, Cj-Сб алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, хидрокси и С]-С6 алкокси;
или R6 и R7, или R6a и R7, когато са прикрепени към азотен атом, (включително същия азотен атом или два отделни азотни атома в близост един до друг чрез свързване помежду си, например, -С(О) или - SO2-), могат да бъдат взети заедно за да формират 4 до 10 членни хетероциклични пръстена, които могат да включват 1 до 3 допълнителни хетеро- части от молекули, в допълнение на азота, към който посочените R6, R6a и R7 са свързани, избрани от N, N(R’), О и S, обезпечени два кислородни атома, два серни атома или кислородния и серния атом не са прикрепени директно един към друг;
всеки R8 е независимо избран от оксо (=О), хало, циано, нитро, трифлуорометокси, трифлуорометил, азидо, хидрокси, СГС6 алкокси, С1-Сю алкил, С2-С6 алкенил, С2-Сб алкинил, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR^O^R1, -NR6C(O)NR]R7,
2370/02-PC
-NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7,
S(O)j(CrC6 алкил), където j е цяло число от 0 до 2, -(CR1R2)t (C6-C]0 арил), -(CR R )t (4 до 10 членен хетероцикличен пръстен), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t (С6-С10 арил), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t (4 до 10 хетероцикличен пръстен), -(CR1R2)tO(CR1R2)q (С6-Сю арил), -(CR1R2)tO(CR1R2)q (4 до 10 хетероцикличен пръстен), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t (С6-С10 арил) и -(CR’R^OyCR’RA (4 до 10 хетероцикличен пръстен), където j е 0, 1 или 2, q и t са всеки независимо цяло число от 0 до 5, 1 или 2 пръстена въглеродни атоми от хетероцикличните части от молекули от предшестващите R8 групи са по избор заместени с оксо (=0) част от молекула, и алкила, алкенила, алкинила, арила и хетероцикличните части от молекули от
Q предшестващите R групи са по избор заместени с 1 до 3 заместителя независимо избрани от хало, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6,
-NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NRSOR7, C,-C6 алкил,
Сг-Сб алкенил, Со-Сл алкинил, -(CR’R2)t (С6-Ск, арил) и -(CR'R2), (4 до 10 членен хетероцикличен пръстен), където t е цяло число от 0 до 5;
R9 е неароматен моноцикличен пръстен, кондензиран или свързващ бицикличен пръстен, или спироцикличен пръстен, където посочения пръстен съдържа от 3 до 12 въглеродни атома, в който от 0 до 3 въглеродни атома са по избор заместени с хетеро част от молекула независимо избрана от N, О, S(O)j, където j е цяло число от 0 до 2, и -NR1-, обезпечаващ, че два кислородни атома, две S(O)j части от молекули, кислородния атом и S(O)j частта от молекула, азотния атом и серния атом, или азотния атом и кислородния атом не са свързани директно един с друг в посочения пръстен, и където въглеродните атоми от посочения пръстен са по избор заместени с 1
Q или 2 R групи;
2370/02 - PC
Всеки R11 е независимо избран от заместителите предвидени в
О 11 дефиницията на R , с изключение на това, че R не е оксо (=О);
R12 е R6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R7, -OCO2R6, -S(O)jR6, -S(O)jNR6R7, -NR6R7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)NR6aR7, -NR6SO2NR6aR7, t_ 6 7 6
-NR CO2R , CN, -C(O)R или хало, където j е цяло число от 0 до 2;
R13 е -NR’R14 или -OR14;
R14 е Н, R15, -C(O)R15, -SO2R15, -C(O)NR15R7, -SO2NR15R7 или -CO2R15;
R15 e R18, -(CR’R2)t (C6-C10 арил), -(CR’R^t (4 до 10 членен хетероцикличен пръстен), където t е цяло число от 0 до 5, 1 или 2 пръстенни въглеродни атоми от хетероциклична група са по избор заместени с оксо (=0) част от молекула, и арилът и хетероциклените части от молекули от предходните R15 групи са по избор заместени с о
до 3 R заместители;
всеки R16 и R17 е независимо избран от Н, СГС6 алкил и -СН2ОН, или R16 и R17 са взети заедно като -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-;
R18 е С]-С6 алкил, където всеки въглероден атом не е свързан към азотен или кислороден атом, или към S(O)j, където j е цяло число от 0 до 2, е по избор заместен с R12;
и където всеки от горепосочените заместители съдържа СНз (метилова), СН2 (метиленова) или СН (метинова) група, която не е свързана към халогено, SO или SO2 група или към N, О или S атом, е по избор заместена с група избрана от хидрокси, хало, С1-С4 алкил, С]-С4 алкокси и NR’R2.
В едно специфично изпълнение на настоящето изобретение, R3 е -(CR’R2)t (4 до 10 членен хетероцикличен пръстен), където! е цяло число от 0 до 5; посочената хетероциклична група е по избор кондензирана към бензолен пръстен или C5-Cs циклоалкилна β група, и предшестващата R група, включвайки някои от по избор
2370/02-PC кондензираните пръстени , реферирани по-горе, са по избор заместени от 1 до 3 R8 групи.
Друго специфично изпълнение на съединенията от формула 1 включва това, в което R е -(CR R )t (4 до 10 членен хетероцикличен пръстен), където t е цяло число от 0 до 5 и предшестващите R групи са по избор заместени от 1 до 3 R групи.
Друго специфично изпълнение на съединенията от формула 1 β включва това, в което R е избрана от
където предшестващите R групи са по избор заместени от 1 до 3 R8 групи.
Друго специфично изпълнение на съединенията от формула 1 включва това, в което R е пиридин-3-ил, по избор заместен от една до три R8 групи.
Други специфични изпълнения на съединенията от формула 1 включват тези, където следващата структурна част от съединението от формула 1
2370/02 - PC
е избрано от групата, състояща се от
3-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фениламино
3-хлоро-4-(пиридин-2-илокси)-фениламино
3- метокси-4-(пиридин-2-илокси)-фениламино
4- (пиридин-2-илокси)-фенил амино
2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фениламино
2- метокси-4-(пиридин-2-илокси)-фениламино
3- хлоро-4-(6-метил-пиридин-2-илокси)-фениламино
3-метокси-4-(6-метил-пиридин-2-илокси)-фениламино
3- метил-4-(6-метил-пиридин-2-илокси)-фениламино
2-метокси-4-(6-метил-пиридин-2-илокси)-фениламино
2- метил-4-(6-метил-пиридин-2-илокси)-фенил амино
4- (6-метил-пиридин-2-илокси)-фениламино
3- метокси-4-(2-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
3-метил-4-(2-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
3- хлоро-4-(2-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
2-метокси-4-(2-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
2- метил-4-(2-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
4- (2-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
-метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)-фениламино
3- хлоро-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
2370/02-PC
-метокси-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)-фениламино
2-метил-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
2- метокси-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
3- метил-4-(пиридин-3-илокси)-фениламино
3- хлоро-4-(пиридин-3-илокси)-фенил амино
-метокси-4-(пиридин-3 -илокси)-фениламино
2-метил-4-(пиридин-3-илокси)-фениламино
2- метокси-4-(пиридин-3-илокси)-фениламино
4- (пиридин-3 -илокси)-фениламино
3- метил-4-(2-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
3-хлоро-4-(2-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
3- метокси-4-(2-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
2-метил-4-(2-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
2- метокси-4-(2-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
4- (2-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
-метил-4-(4-метил-пиридин- 5 -ил окси)-фениламино
3- хлоро-4-(4-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
3- метокси-4-(4-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
2-метил-4-(4-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
2- метокси-4-(4-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
4- (4-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
3- метил-4-(2-метил-пиридин-4-илокси)-фениламино
3-хлоро-4-(2-метил-пиридин-4-илокси)-фениламино
3- метокси-4-(2-метил-пиридин-4-илокси)-фениламино
2-метил-4-(2-метил-пиридин-4-илокси)-фениламино
2- метокси-4-(2-метил-пиридин-4-илокси)-фениламино
4- (2-метил-пиридин-4-илокси)-фениламино
3- метил-4-(пиридин-4-илокси)-фенил амино
3-хлоро-4-(пиридин-4-илокси)-фениламино
3-метокси-4-(пиридин-4-илокси)-фениламино
2370/02 - PC
'Й4ЧИ?·’'
2-метил-4-(пиридин-4-илокси)-фенил амино
2- метокси-4-(пиридин-4-илокси)-фениламино 4-(пиридин-4-илокси)-фениламино
3- метил-4-(2-метил-пиримидин-пиридин-4-илокси)-фениламино 3-метокси-4-(2-метил-пиримидин-пиридин-4-илокси)-фениламино
3- хлоро-4-(2-метил-пиримидин-пиридин-4-илокси)-фениламино 2-метил-4-(2-метил-пиримидин-пиридин-4-илокси)-фенил амино
2- метокси-4-(2-метил-пиримидин-пиридин-4-илокси)-фениламино
4- (2-метил-пиримидин-пиридин-4-илокси)-фениламино
3- метил-4-(6-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино 3-метокси-4-(6-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино
3- хлоро-4-(6-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино 2-метил-4-(6-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино
2- метокси-4-(6-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино
4- (6-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино
-метил-4-(пиразин-2-ил окси)-фениламино
3- метокси-4-(пиразин-2-илокси)-фениламино
3- хлоро-4-(пиразин-2-илокси)-фениламино 2-метил-4-(пиразин-2-илокси)-фениламино
2- метокси-4-(пиразин-2-илокси)-фенил амино
4- (пиразин-2-илокси)-фениламино
-хлоро-4-(3 -метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
3- метокси-4-(3-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
-метил-4-(3 -метил-пиразин-2-илокси)-фениламино 2-метокси-4-(3-метил-пиразин-2-илокси)-фенил амино
2- метил-4-(3-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
4- (3-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
3- хлоро-4-(5-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино 3-метокси-4-(5-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино 3-метил-4-(5-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино 2-метокси-4-(5-метил-пиразин-2-илокси)-фенил амино
2370/02 - PC
2- метил-4-(5-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
4-(5-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
3- хлоро-4-(6-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
3-метокси-4-(6-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
3- метил-4-(6-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
2-метокси-4-(6-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
2- метил-4-(6-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
4- (6-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
3- метил-4-(пиридазин-3-илокси)-фениламино
-хлоро-4-(пиридазин-3 -илокси)-фениламино
-метокси-4-(пиридазин-3 -ил окси)-фенил амино
2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)-фениламино
2- метокси-4-(пиридазин-3-илокси)-фениламино
4- (пиридазин-3-илокси)-фениламино
3- метил-4-(6-метил-пиридазин-3-илокси)-фениламино
3-хлоро-4-(6-метил-пиридазин-3-илокси)-фениламино
3- метокси-4-(6-метил-пиридазин-3-илокси)-фениламино
2-метил-4-(6-метил-пиридазин-3-илокси)-фениламино
2- метокси-4-(6-метил-пиридазин-3-илокси)-фениламино
4- (6-метил-пиридазин-3-илокси)-фениламино
3- метил-4-(6-метил-пирадазин-4-илокси)-фениламино
3-хлоро-4-(6-метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино
3- метокси-4-(6-метил-пиридазин-4-илокси)-фенил амино
2-метил-4-(6-метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино
2- метокси-4-(6-метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино
4- (6-метил-пиридазин-4-илокси)-фенил амино
-метил-4-(3 -метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино
-хлоро-4-(3 -метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино
3- метокси-4-(3-метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино
2-метил-4-(3-метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино
2-метокси-4-(3-метил-пиридазин-4-илокси)-фенил амино
2370/02-PC
4-(3-метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино
3-метил-4-(пиридазин-4-илокси)-фениламино
3-хлоро-4-(пиридазин-4-илокси)-фениламино
3- метокси-4-(пиридазин-4-илокси)-фениламино
2-метил-4-(пиридазин-4-илокси)-фениламино
2- метокси-4-(пиридазин-4-илокси)-фениламино
4- (пиридазин-4-илокси)-фениламино
-хлоро-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил окси)-фениламино
-метокси-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-илокси)-фениламино
3- метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-илокси)-фениламино 2-метокси-4-(1 -метил- 1Н-пиразол-4-илокси)-фениламино
2-метил-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-илокси)-фениламино
4- ( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-илокси)-фениламино
Други специфични изпълнения на съединенията от формула 1 включват тези, в които R4 е -(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)tR9, където m е цяло число от 0 до 3 и t е цяло число от 0 до 5.
Други специфични изпълнения на съединенията от формула 1 включват тези, в които R4 е -(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)tR9, където ш е цяло число от 0 до 3 и t е цяло число от 0 до 5, където R9 е избрано от 3-пиперидинил и 4-пиперидинил, всеки от които е по о избор заместен с 1 или 2 R групи.
Други специфични изпълнения на съединенията от формула 1 включват тези, в които R4 е -(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)tR9, където m е цяло число от 0 до 3 и t е цяло число от 0 до 5.
Други специфични изпълнения на съединенията от формула 1 включват тези, в които R4 е -(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)tR9, където ш е цяло число от 0 до 3 и t е цяло число от 0 до 5, където R9 е избрано
Q от 3-пиперидинил и 4-пиперидинил, (по избор заместен с 1 или 2 R групи).
2370/02-PC
Други специфични изпълнения на съединенията от формула 1 включват тези, в които R4 е -(CR16R17)m-C=C-(CR16RI7)KR13, където к е цяло число от 1 до 3 и те цяло число от 0 до 3.
Други специфични изпълнения на съединенията от формула 1 включват тези, в които R4 е -(CR16R17)m-C^C-(CR16R17)KR13, където к е цяло число от 1 до 3 и т е цяло число от 0 до 3, където R13 е -NR’R14, където R14 е избрано от -C(O)R15, -SO2R15 и C(O)NR15R7.
Други специфични изпълнения на съединенията от формула 1 включват тези, в които R4 е -(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)KR13, където к е цяло число от 1 до 3 и те цяло число отОдоЗ.
Други специфични изпълнения на съединенията от формула 1 включват тези, в които R4 е -(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)KR13, където к е цяло число от 1 до 3 и m е цяло число от 0 до 3, където R13 е -NRJR14, където R14 е избрано от -C(O)R15, -SO2R15 и C(O)NR15R7.
Други специфични изпълнения на съединенията от формула 1 включват тези, в които R4 е -(CR16R17)m-CH C-(CR16R17)KR13 или -(CRI6R17)m-C=C-(CR16R17)KR13, където к е цяло число от 1 до 3 и m е цяло число от 0 до 3, R13 е -NR’R14 или -OR14, R14 е R15, R15 е R18 и R18 е Ci-C6 алкил, по избор заместен от -OR6, -S(O)jR6, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6CO2R7, CN, -C(O)R6 или хало.
Специфични предпочитани съединения от настоящето изобретение включват тези избрани от групата, състояща се от:
(±)- [3 -метил-4-(пиридин-3 -ил окси)-фенил] -(6-пиперидин-З ил етинил-хиназо лин-4-ил)-амин;
2-MeTOKCH-N-(3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид;
(±)-[3-метил-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фенил]-(6-пиперидин-3илетинил-хиназолин-4-ил)-амин;
2-метокси-14-(3-{4-[3-метил-4-(2-метил-пиридин-3-илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид;
2370/02-PC [3-метил-4-(2-метил-пиридин-3-илокси)-фенил]-(6-пиперидин-4илетинил-хиназолин-4-ил)-амин;
[3-метил-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фенил]-(6-пиперидин-4илетинил-хиназолин-4-ил)-амин;
2-MeTOKCH-N-(3 - {4- [3-метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид;
2-флуоро-ЬТ-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид;
Е-2-метокси-Ь1-(3 - { 4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-аллил)-ацетамид;
[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)-фенил]-(6-пиперидин-4-илетинилхиназолин-4-ил)-амин;
2-метокси-М-( 1 - {4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)фениламино]-хиназолин-6-илетинил}-циклопропил)-ацетамид;
E-N-(3 - {4- [3 -хл оро-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)-фенил амино] хиназолин-6-ил} -аллил)-2-метокси-ацетамид;
N-(3 - {4- [3 -хл оро-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид;
N-(3 - {4-[3-метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид;
E-N-(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил}-аллил)-ацетамид;
E-2-eTOKCH-N-(3 - { 4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -ил окси)фенил амино] -хиназолин-6-ил } -аллил)-ацетамид;
1-етил-3-(3-{4-[3-метил-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-карбамид;
Пиперазин-1-карбоксилно кисел (3-{4-[3-метил-4-(6-метил-пиридин3 -илокси)-фениламино] -хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-амид;
(±)-2-хидроксиметил-пиролидин-1-карбоксилно кисел (3-(4-(3метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил} проп2-инил)-амид;
2370/02 - PC
2-диметиламино-1\1-(3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид;
E-N-(3- { 4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)-фениламино]хиназо лин-6-ил} -аллил )-метансул фонамид;
Изоксазол-5-карбоксилно кисел (3-{4-[3-метил-4-(6-метил-пиридин3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил}-аллил)-амид;
1-(1,1 -диметил-3 - {4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -ил окси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-3-етил-карбамид;
и фармацевтично приемливи соли, пролекарства и разтвори на предшестващите съединения.
Това изобретение се отнася също до използване на съединенията за лечение на анормален клетъчен растеж при млекопитаещо, включително човек, включвайки предписване на указаното млекопитаещо на количество от съединение от формула 1, както е дефинирано по-горе, или негова фармацевтично приемлива сол, солват или пролекарство, които са ефективни при лечение на анормален клетъчен растеж. В едно изпълнение на това използване, анормалния клетъчен растеж е рак, включвайки, без да бъде ограничаван, белодробен рак, костен рак, рак на панкреаса, кожен рак, рак на главата или шията, кожен или вътреочен меланом, рак на матката, рак на яйчниците, ректален рак, рак на аналната област, стомашен рак, рак на дебелото черво, рак на млечната жлеза, рак на уретера, карцином на флопиевите тръби, карцином на ендометриума, карцином на шийката на матката, карцином на вагината, карцином на вулвата, болест на Ходкинс, рак на хранопровода, рак на тънките черва, рак на ендокринната система, рак на тиреоидната жлеза, рак на паратироидната жлеза, рак на надбъбречната жлеза, рак на меките тъкани, рак на уретера, рак на пениса, рак на простатата, хронична или акутна левкемия, лимфоцитична лимфома, рак на пикочния мехур, рак на бъбреците или уретера, бъбречно-клетъчен карцином, карцином на бъбречното легенче, неоплазъм на централната нервна система (CNS), първична CNS
2370/02-PC лимфома, гръбначно-мозъчни тумори, мозъчно-стволов тумор, хипофизен аденом, или комбинация от едно или повече от гореописаните ракови заболявания. В едно друго изпълнение на използването, указания анормален клетъчен растеж е доброкачествено пролиферативно заболяване, включвайки, но не ограничаващо, псориазис, доброкачествена простатитна хипертрофия или рестенози.
Това изобретение се отнася също до използване за лечение на анормален клетъчен растеж в млекопитаещо, което включва предписване на указаното млекопитаещо на едно количество от съединение с формула 1 или негова фармацевтично приемлива сол, солват или пролекарство, което е ефективно при лечение на анормален клетъчен растеж в комбинация с анти-туморен агент, избран от групата, състояща се от митотични инхибитори, алкилиращи агенти, антиметаболити, вместващи се антибиотици, инхибитори на растежния фактор, клетъчно циклични инхибитори, ензими, топоизомеразни инхибитори, биологично реактивни модификатори, антитела, цитотоксици, антихормони и анти-андрогени.
Това изобретение се отнася също до фармацевтичен състав за лечение на анормален клетъчен растеж в млекопитаещо, включително човек, съдържащ едно количество от съединение от формула 1, както е дефинирано по-горе, или негова фармацевтично приемлива сол, солват или пролекарство, което е ефективно при лечение на анормален клетъчен растеж и фармацевтично приемлив носител. В едно изпълнение на указания състав, посочения анормален клетъчен растеж е рак, който включва без да бъде ограничаван, белодробен рак, костен рак, рак на панкреаса, кожен рак, рак на главата или шията, кожен или вътреочен меланом, рак на матката, рак на яйчниците, ректален рак, рак на аналната област, стомашен рак, рак на дебелото черво, рак на млечната жлеза, рак на уретера, карцином на флопиевите тръби, карцином на ендометриума, карцином на шийката на матката, карцином на вагината, карцином на вулвата, болест на Ходкинс, рак на хранопровода, рак на
2370/02-PC тънките черва, рак на ендокринната система, рак на тиреоидната жлеза, рак на паратироидната жлеза, рак на надбъбречната жлеза, рак на меките тъкани, рак на уретера, рак на пениса, рак на простатата, хронична или акутна левкемия, лимфоцитична лимфома, рак на пикочния мехур, рак на бъбреците или уретера, бъбречно-клетъчен карцином, карцином на бъбречното легенче, на централната нервна система (CNS), първична CNS лимфома, гръбначно-мозъчни тумори, мозъчно-стволов тумор, хипофизен аденом, или комбинация от едно или повече от гореописаните ракови заболявания. В едно друго изпълнение на указания фармацевтичен състав, посочения анормален клетъчен растеж е доброкачествено пролиферативно заболяване, включително но не ограничаващо, псориазис, доброкачествена хипертрофия на простатата или рестенози.
Изобретението се отнася също до фармацевтичен състав за лечение на анормален клетъчен растеж в млекопитаещо, включително човек, който съдържа едно количество на съединение от формула 1, както е дефинирано по-горе, или негова фармацевтично приемлива сол, солват или пролекарство, което е ефективно при лечение на анормален клетъчен растеж в комбинация с фармацевтично приемлив носител и анти-туморен агент, избран от групата, състояща се от митотични инхибитори, алкализиращи агенти, анти-метаболити, вместващи се антибиотици, инхибитори на растежен фактор, клетъчно-циклични инхибитори, ензими, топоизомеразни инхибитори, биологично реактивни модификатори, анти-хормони и анти-андрогени.
Това изобретение се отнася също до метод за лечение на разстройство, свързано с ангиогенези в млекопитаещо, включително човек, включващ предписване на указаното млекопитаещо на едно количество от съединение с формула 1, както е дефинирано по-горе, или негова фармацевтично приемлива сол, солват или пролекарство, което е ефективно при лечение на указаното разстройство. Такива разстройства включват злокачествени тумори, такива като меланома; зрителни
2370/02-PC разстройства, такива като възрастово-отнасящи се до дегенерация на жълтото петно на ретината, предполагаем зрителен хистоплазмозен синдром и зрителна неоваскуларизация от пролиферативни диабетни ретинопатии; ревматоидни артрити; разстройства, свързани със загуба на костно вещество, такива като остеопороза, болест на Пежет, злокачествена хуморална хиперкалцемия, хиперкалцемия от туморни метастази на костта и остеопороза индуцирана от глюкокортикоидно лечение; коронарни рестинози; и някои микробиални инфекции, включвайки тези, свързани с микробиални патогени избрани от аденовируси, хантавируси, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis, и групата A Streptococcus
Това изобретение се отнася също до използване на (и до фармацевтичен състав за) лечение на анормален клетъчен растеж в млекопитаещо, които включват едно количество от съединение от формула 1, или негова фармацевтично приемлива сол, солват или пролекарство, и до количество на една или повече субстанции, избрани от анти-ангиогенезисни агенти, инхибитори на сигнална трансдукция и антипролиферативни агенти, които количества заедно са ефективни при лечение на указания анормален клетъчен растеж.
Анти-ангиогенезисни агенти, такива като ММР-2 (матрична металопротеиназа 2) инхибитори, ММР-9 (матрична металопротеиназа 9) инхибитори и СОХ-П (циклооксигеназа II) инхибитори, могат да бъдат използвани в свързване със съединение от формула 1 в използванията и фармацевтичните състави описани тук. Примери на полезни СОХ-П инхибитори включват CELEBREX™ (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примери на полезни матрични металопротеиназни инхибитори са описани във WO 96/33172 (публикувана на 24 октомври 1996 г.), WO 96/27583 (публикувана на 7 март 1996 г.), Европейска патентна заявка № 97304971.1 (подадена на 8 юли 1997 г.), Европейска патентна заявка № 99308617.2 (подадена на 29 октомври 1999 г), WO 98/07697 (публикувана на 26 февруари 1998 г.), WO 98/03516
2370/02-PC (публикувана на 29 януари 1998 г.), WO 98/34918 (публикувана на 13 август 1998 г.), WO 98/34915 (публикувана на 13 август 1998 г,), WO 98/33768 (публикувана на 6 август 1998 г.), WO 98/30566 (публикувана на 16 юли 1998 г.), Европейска патентна публикация 606, 046 (публикувана на 13 юли 1994 г), Европейска патентна публикация 931, 788 (публикувана на 28 юли 1999 г), WO 90/05719 (публикувана на 31 май 1990 г.), WO 99/52910 (публикувана на 21 октомври 1999 г.), WO 99/52889 (публикувана на 21 октомври 1999 г.), WO 99/29667 (публикувана на 17 юни 1999 г.), РСТ международна заявка PCT/IB98/01113 (подадена на 21 юли 1998 г), Европейска патентна заявка № 99302232.1 (подадена на 25 март 1999 г.), патентна заявка на Великобритания № 9912961.1 (подадена на 3 юни 1999 г.), допълнителна патентна заявка на Съединените щати № 60/148, 464 (подадена на 12 август 1999 г.), патент на Съединените щати 5, 863, 949 (издаден на 26 януари 1999 г.), патент на Съединените щати 5, 861, 510 (издаден на 19 януари 1999 г.) и Европейска патентна публикация 780, 386 (публикувана на 25 юни 1997 г.), като всички те са включени тук в тяхната цялост. Предпочитани ММР-2 и ММР-9 инхибитори са тези, които имат малка или никаква активност на инхибиране спрямо ММР-1. Повече за предпочитане са тези, които селективно инхибират ММР-2 и/или ММР-9 относимо спрямо други матрични металопротеинази (т.е. ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13).
Някои специфични примери на ММР инхибитори полезни в комбинация със съединения на настоящето изобретение са AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 и съединенията изброени в следващия списък:
3-[[4-(флуоро-фенокси)-бензолсулфонил]-(1-хидроксикарбамоилциклопентил)-амино]-пропионова киселина;
-екзо-3 - [4-(4-флуоро-фенокси)-бензолсулфониламино] - 8-оксабицикло[3.2.1.]октан-3-карбоксилно кисел хидроксиамид;
2370/02 - PC (2R, 3S) 1-[4-(2-хлоро-4-флуоро-бензилокси)-бензолсулфонил]-3хидрокси-3-метил-пиперидин-2-карбоксилно кисел хидроксиамид;
4-[4-(4-флуоро-фенокси)-бензолсулфониламино]-тетрахидро-пиран4-карбоксилно кисел хидроксиамид;
- [ [4-(4-флу оро-фенокси)-бензо л сул фони л] -(1 -хидроксикарбамоилциклобутил)-амино]-пропионова киселина;
4-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензолсулфониламино]-тетрахидро-пиран-4карбоксилно кисел хидроксиамид;
3-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензолсулфониламино]-тетрахидро-пиран-3карбоксилно кисел хидроксиамид;
(2R, 3R) 1-[4-(4-флуоро-2-метил-бензилокси)-бензолсулфонил]-3хидрокси-З-метил-пиперидин-2-карбоксилно кисел хидроксиамид;
3-[[4-(4-флуоро-фенокси)-бензолсулфонил]-(1-хидроксикарбамоил1-метил-етил)-амино]-пропионова киселина;
3-[[4-(4-флуоро-фенокси)-бензолсулфонил]-(4-хидроксикарбамоилтетрахидро-пиран-4-ил)-амино]-пропионова киселина;
3-екзо-3-[4-(4-хлоро-фенокси)-бензолсулфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1.]октан-3-карбоксилно кисел хидроксиамид;
3-ендо-3-[4-(4-флуоро-фенокси)-бензолсулфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1.]октан-3-карбоксилно кисел хидроксиамид; и
3-[4-(4-флуоро-фенокси)-бензолсулфониламино]-тетрахидро-фуран3-карбоксилно кисел хидроксиамид;
и фармацевтично приемливи соли, солвати и пролекарства на посочените съединения.
Съединенията от формула 1 и техните фармацевтично приемливи соли, солвати и пролекарства могат да бъдат използвани също в комбинация със сигнално трансдукционни инхибитори, такива като агенти, които могат да инхибират EGFR (епидермален растежен факторен рецептор) отзвуци, такива като EGFR антитела; EGF антитела, и молекули, които са EGFR инхибитори; VEGF (васкуларен ендотелен растежен фактор) инхибитори; и егЬВ2 рецепторни
2370/02-PC инхибитори, такива като органични молекули или антитела, които са свързани към егЬВ2 рецептор, например HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA).
EGFR инхибитори са описани например във WO 95/19970 (публикувана на 27 юли 1995 г.), WO 98/14451 (публикувана на 9 април 1998 г.), WO 98/02434 (публикувана на 22 януари 1998 г.) и патент на Съединените щати 5, 747, 498 (издаден на 5 май 1998 г.). EGFRинхибиращите агенти включват, но без да се ограничават, моноклонални антитела С225 и анти EGFR 22 Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), съединенията ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA), и OLX-ЮЗ (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) nEGFcneTH токсини (Seragen Inc. o f Hopkinton, Massachusettes).
VEGF инхибиторите, например SU-5416 и SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA), могат също да бъдат комбинирани със съединения от формула 1. VEGF инхибитори са описани например във WO 99/24440 (публикувана на 20 май 1999 г.), РСТ международна заявка PCT/IB99/00797 (подадена на 3 май 1999 г.), във WO 95/21613 (публикувана на 17 август 1995 г.), WO 99/61422 (публикувана на 2 декември 1999 г.), патент на Съединените щати 5, 834, 504 (издаден на 10 ноември 1998 г.), WO 98/50356 (публикувана на 12 ноември 1998 г.), патент на Съединените щати 5, 883, 113 (издаден на 16 март 1999 г.), патент на Съединените Щати 5, 886, 020 (издаден на 23 март 1999 г.), патент на Съединените щати 5, 792, 783 (издаден на 11 август 1998 г.), WO 99/10349 (публикувана на 4 март 1999 г.), WO 97/32856 (публикувана на 12 септември 1997 г.), WO 97/22596 (публикувана на 26 юни 1997 г.), WO 98/54093 (публикувана на 3 декември 1998 г.), WO 98/02438 (публикувана на 22 януари 1998 г.), WO 99/16755 (публикувана на 8 април 1999 г.), и WO 98/02437 (публикувана на 22 януари 1998 г.), всички които са включени тук в тяхната цялост чрез
2370/02 - PC референции. Други примери на някои специфични VEGF инхибитори са IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); анти-VEGF моноклонални антитела на Genentech, Inc. of South San Francisco, California; и ангиозин, синтетичен рибозим от Ribozyme (Boulder, Colorado) и Chiron (Emeryville, California).
ErbB2 рецепторни инхибитори, такива като GW-282974 (Glaxo Wellcome pic) и моноклонални антитела AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) и 2B-1 (Chiron) могат да бъдат предписвани в комбинация със съединение от формула 1. Такива егЬВ2 инхибитори включват тези описани във WO 98/02434 (публикувана на 22 януари 1998 г.), WO 99/35146 (публикувана на 15 юли 1999 г.), WO 99/35132 (публикувана на 15 юли 1999 г.), WO 98/02437 (публикувана на 22 януари 1998 г.), WO 97/13760 (публикувана на 17 април 1997 г.), WO 95/19970 (публикувана на 27 юли 1995 г.), патент на Съединените щати 5, 587, 458 (издаден на 24 декември 1996 г.) и патент на Съединените щати 5,877,305 (издаден на 2 март 1999 г.), всеки от които е включен тук напълно чрез референции. ЕгЬВ2 рецепторни инхибитори полезни в настоящето изобретение са описани също в допълнителна патентна заявка на Съединените щати № 60/117, 341 , подадена на 27 януари 1999 г. и в допълнителна патентна заявка на Съединените щати № 60/117, 346, подадена на 27 януари 1999 г., и двете включени напълно тук чрез референции.
Други антипролиферативни агенти, които могат да бъдат използвани със съединенията от настоящето изобретение включват инхибитори на ензима фарнесил протеин трансфераза и инхибитори на рецепторна тирозин киназа PDGFr, включвайки съединенията разкрити и претендирани в следващите американски патентни заявки: 09/221946 (подадена на 28 декември 1998 г.), 09/454058 (подадена на 2 декември 1999 г.), 09/501163 (подадена на 9 февруари 2000 г.),
09/539930 (подадена на 31 март 2000 г.), 09/202796 (подадена на 22 май 1997 г.), 09/384339 (подадена на 26 август 1999 г.) и 09/383755
2370/02-PC (подадена на 26 август 1999 г.); и съединенията описани и претендирани във следващите допълнителни патентни заявки на Съединените щати: 60/168207 (подадена на 30 ноември 1999 г.), 60/170119 (подадена на 10 декември 1999 г.), 60/177718 (подадена на 21 януари 2000 г.), 60/168217 (подадена на 30 ноември 1999 г.) и
60/200834 (подадена на 1 май 2000 г.). Всяка от предшестващите патентни заявки и допълнителни патентни заявки е включена напълно тук чрез референции.
Съединенията от формула 1 могат също да бъдат използвани с други агенти, полезни в лечението на анормален клетъчен растеж или рак, включвайки, но без да ги ограничават агенти, даващи възможност на повишени антитуморни имунни отзвуци, такива като CTLA4 (цитотоксичен лимфоцитен антиген 4) антитела и други агенти, даващи възможност за блокиране на CTLA4; и анти-пролиферативни агенти, такива като други фарнезил протеинови трансферазни инхибитори, например фарнезилните протеинови трансферазни инхибитори разкрити в референциите, цитирани в раздела “Предшестващо състояние на техниката” по-горе. Специфичните CTLA4 антитела, които могат да бъдат използвани в настоящето изобретение включват тези, описани в допълнителна патентна заявка на Съединените щати 60/113, 647 (подадена на 23 декември 1998 г.), която е включена в цялост тук чрез референция.
“Анормален клетъчен растеж” както е използвано тук, освен ако е отбелязано друго, насочва към клетъчен растеж, който е независим от нормалните регулаторни механизми (например загуба на контактно инхибиране). Тук се включва анормалния растеж на: (1) туморни клетки (тумори), които пролиферират чрез експресиране на мутантна тирозин киназа или свръхекспресия на рецепторна тирозин киназа; (2) доброкачествени и злокачествени клетки на други пролиферативни заболявания, в които се среща анормалната тирозин-киназна активация; (4) някои тумори, които пролиферират чрез рецепторни тирозин кинази;
2370/02-PC (5) някои тумори, които пролиферират чрез анормална и серин/тирозин киназна активация; и (6) доброкачествени и злокачествени клетки на други пролиферативни заболявания, в които се среща анормална серин/тирозин киназна активация.
Терминът “лечение”, както е използван тук, освен ако е отбелязано друго, означава реверсиране, облекчаване, инхибиране на развитието или предотвратяване на разстройство или заболяване, към което такъв термин се отнася, или един или повече симптоми на такова разстройство или състояние. Терминът “лечение”, както е използван тук, освен ако е отбелязано друго, насочва към действие на третиране като “лечение” е дефинирано непосредствено по-горе.
Терминът “хало”, както е използван тук, освен ако е отбелязано друго, включва флуоро, хлоро, бромо или йодо. Предпочитат се халогенни групи като флуоро или хлоро.
Терминът “алкил”, както е използван тук, освен ако е отбелязано друго, включва сатурирани (наситени) моновалентни въглеводородни радикали, имащи прави, циклични (включвайки моноили мултициклични молекулни части) или разклонени молекулни части. Разбира се, че така наречената алкилна група включва циклични структурни части от молекула, които трябва да съдържат най-малко три въглеродни атома.
Терминът “циклоалкил”, както е използван тук, освен ако е отбелязано друго, включва сатурирани моновалентни въглеводородни радикали, имащи циклични (включвайки моно- или мултициклични) молекулни части.
Терминът “алкенил”, както е използван тук, освен ако е отбелязано друго, включва алкилни групи, които са дефинирани погоре, имащи най-малко една въглерод-въглеродна двойна връзка.
Терминът “алкинил”, както е използван тук, освен ако е отбелязано друго, включва алкилни групи, както са дефинирани погоре, имащи най-малко една въглерод-въглеродна тройна връзка.
2370/02 - PC
Терминът “арил”, както е използван тук, освен ако е отбелязано друго, включва органичен радикал, произлизащ от ароматен въглеводород чрез преместване на един водород, такъв като фенил или нафтил.
Терминът “алкокси”, както е използван тук, освен ако е отбелязано друго, включва -0- алкилни групи, където алкил е както е дефиниран по-горе.
Терминът “4 до 10 членни хетероцикли”, както е използван тук, освен ако е отбелязано друго, включва ароматни и неароматни хетероциклични групи, съдържащи един или повече хетероатома, всеки избран от О, S и N, където всяка хетероциклична група има от 4 до 10 атома в нейната пръстена система. Неароматните хетероциклични групи включват групи, имащи само 4 атома в тяхната пръстена система, но ароматните хетероциклични групи трябва да имат най-малко 5 атома в тяхната пръстена система. Хетероцикличните групи вкючват бензо- кондензирани пръстени системи и пръстенни системи субституирани с една или повече оксо молекулни части. Пример на 4-членна хетероциклична група е азетидинил (получен от азетидин). Пример на 5-членна хетероциклична група е тиазолил и пример на 10членна хетероциклична група е хинолинил. Примери на неароматни хетероциклични групи са пиролидинил, тетрахидрофуранил, тетрахидротиенил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, хомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6тетрахидропиридинил, 2-пиролинил, 3-пиролинил, индолинил, 2Нпиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксаланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дихидропиранил, дихидротиенил, дихидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3азабицикло [3.1.0.]хексанил, 3-азабицикло[4.1.0.]хептанил, ЗН-индолил и хинолизинил. Примери на ароматни хетероциклични групи са
2370/02-PC пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, цинолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, тиазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинозолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Предшестващите групи, както са получени от съединенията изброени по-горе, могат да бъдат С-свързани или N-свързани, където такова е възможно. Например, група получена от пирол може да бъде пирол-1-ил (N-свързана) или пирол-3-ил (Ссвързана).
Терминът “Ме” означава метил, “Et” означава етил и “Ас” означава ацетил.
В дефиницията на X1 по-горе -(CR’R2)™ и -(CR,6R17)K молекулни части, и други подобни молекулни части, както е отбелязано по-горе, могат да варират в техните дефиниции на R1, R2, R16 и R17 за всяко повторение на присъединяването (т.е. m, k и т.н.) по-горе 1. Така -(CR1R2)m може да включва -CH2C(Me)(Et)-, където ш е 2.
Фразата “фармацевтично приемливи сол(и)”, както е използвана тук, освен ако е отбелязано друго, включва соли от кисели или основни групи, които могат да присъстват в съединенията на настоящето изобретение. Съединенията на настоящето изобретение, които са основни по природа са способни да формират широко разнообразие от соли с различни неорганични и органични киселини. Киселините, които могат да бъдат използвани, за да се получат фармацевтично приемливи соли на такива основни съединения са тези, които формират нетоксични киселинно-присъединителни соли, т.е. соли, съдържащи фармацевтично приемливи аниони, такива като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат, бисулфат, фосфат, кисел фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат,
2370/02-PC цитрат, кисел цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентисинат, фумарат, глюконат, глюкоронат, захарат, формат, бензоат, глутамат, метансулфонат, етансулфонат, бензолсулфонат, р-толуолсулфонат и памоат [(т.е. 1,1’-метилен-бис-(2хидрокси-3-нафтоат)] соли. Съединенията от настоящето изобретение, които включват основна част от молекула, такива като амино група, могат да образуват фармацевтично приемливи соли с различни амино киселини, в допълнение на киселините, споменати по-горе.
Тези съединения от настоящето изобретение, които са киселинни по природа са способни да формират основни соли с различни фармацевтично приемливи катиони. Примери на такива соли включват соли на алкален метал или соли на алкалоземен метал, и по-специално калциеви, магнезиеви, натриеви и калиеви соли на съединенията от настоящето изобретение.
Известни функционални групи, включващи се в съединенията на настоящето изобретение могат да бъдат субституирани за биоизостерични групи, които са групи, които имат подобни пространствени или електронни изисквания към родителската група, но показват различни или подобрени физикохимични или други свойства. Подходящи примери са известни на специалиста от областта на техниката и включват, но без да ограничават, молекулните части описани в Patini et al., Chem. Rev, 1996, 96, 3147-3176 и референциите са цитирани тук.
Съединенията от настоящето изобретение имат асиметрични центрове и следователно съществуват в различни енантиомерни и диастереомерни форми. Това изобретение се отнася до използването на всички оптични изомери и стереомери на съединенията от настоящето изобретение и техни смеси, и до всички фармацевтични състави и методи за лечение, които могат да бъдат използвани или ги съдържат.
2370/02 - PC
Съединенията от формула 1 могат също да съществуват като тавтомери. Това изобретение се отнася до използването на всички такива тавтомери и техни смеси.
Обектите на настоящето изобретение включват също изотопноиндексираните съединения и фармацевтично приемливите техни соли, солвати и пролекарства, които са идентични на тези, изброени във формула 1, но за факта, че един или повече атоми са заместени чрез атом, имащ атомна маса или масово число различни от атомната маса или масовото число обикновено срещащи се в природата. Примери на изотопи, които могат да бъдат инкорпорирани в съединенията на изобретението включват изотопи на водород, въглерод, азот, кислород, фосфор, флуор и хлор, такива като 2Н, 3Н, С, С, N, О, О, S, F и С1 респективно.
Съединенията от настоящето изобретение, техни пролекарства и фармацевтично приемливи соли на указаните съединения или указаните пролекарства, които съдържат гореспоменатите изотопи и/или други изотопи на други атоми се включват в обхвата на това изобретение. Някои изотопно-индексирани съединения на настоящето изобретение, например тези в които са включени изотопи, такива като 3Н и 14С, са полезни в лекарствени и/или основни тъканно разпространени проби. Тритиеви, т.е. 3Н и въглерод 14, т.е. 14С изотопи са особено предпочитани заради тяхното лесно приготвяне и разпознаваемост. Освен това, заместване с по-тежки изотопи, такива като деутерий, т.е. 2Н, могат да доведат до известни терапевтични предимства, резултиращи в по-голяма метаболитна стабилност, например увеличено in vivo време на полуразпад, или редуциране на изискванията за дозиране, от тук следва, че може да бъде предпочетен при някои обстоятелства. Изотопно-индексирани съединения от формула 1 на това изобретение и техни пролекарства могат основно да бъдат получени чрез осъществяване на процедурите, разкрити в схемите, и/или в примерите и препаратите по-долу, чрез
2370/02-PC заместване на готов наличен изотопно индексиран реагент с неизтопно индексиран реагент.
Това изобретение включва също съдържащи ги фармацевтични състави и методи за лечение на бактериални инфекции чрез предписване на пролекарства на съединенията от формула 1. Съединения от формула 1, имащи свободни амино, амидо, хидрокси или карбоксилни групи могат да бъдат превърнати в пролекарства. Пролекарствата включват съединения, в които амино-киселинни остатъци или полипептидна верига на два или повече (например два, три или четири) амино-киселинни остатъци е ковалентно свързана чрез амидна или естерна връзка към свободна амино, хидрокси или карбоксилно кисели групи на съединения от формула 1. Аминокиселинните остатъци включват, но се ограничават, до 20 природно срещани аминокиселини, общо означавани с трибуквени символи и включващи също 4-хидроксипролин, хидроксилизин, демоцин, изодемоцин, 3-метилхистидин, норвалин, бета-аланин, гама аминомаслена киселина, цитрулин, хомоцистеинит, хомосерин, омитин и метионин сулфон. Включват се също и присъединителни типове пролекарства. При случай, свободни карбоксилни групи могат да бъдат дериватизирани като амиди или алкилни естери. Свободни хидроксилни групи могат да бъдат произведени, използвайки групи, включващи, но не ограничаващи, хемисукцинати, фосфатни естери, диметиламиноацетати и фосфорилоксиметилоксикарбонили, както е отбелязано в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Карбаматни пролекарства от хидрокси и аминогрупи се включват също, като са карбонатни пролекарства, сулфонатни естери и сулфатни естери на хидрокси групи. Дериватизирането на хидрокси групи като (ацилокси) метил и (ацилокси)етил етери, където ацилната група може да бъде един алкил естер, по избор заместен с групи, включващи, но не ограничаващи се до етер, амин и карбоксилно кисели функционални групи или където ацилната група е аминокисел естер като описаните
2370/02-PC по-горе, също се съдържат. Пролекарства от този тип са описани в J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Свободни амини могат също да бъдат производни като амиди, сулфонамиди и фосфонамиди. Всички тези пролекарствени молекулни части могат да включват групи, съдържащи, но не ограничаващи се от етерни, аминни и карбоксилно кисели функционални групи.
2370/02 - PC
Схема 1
2370/02-PC
Детайлно описание на изобретението
Основните синтетични методи, които могат да бъдат посочени за получаване на съединенията от настоящето изобретение са дадени в патент на Съединените щати 5, 747, 498 (издаден на 5 май 1998 г.), патентна заявка на Съединените щати сериен номер 08/953078 (подадена на 17 октомври 1997 г.), WO 98/02434 (публикувана на 22 януари 1998 г.), WO 98/02438 (публикувана на 22 януари 1998 г.), WO 96/40142 (публикувана на 19 декември 1996 г.), WO 96/09294 (публикувана на 6 март 1996 г.), WO 97/03069 (публикувана на 30 януари 1997 г.), WO 95/19774 (публикувана на 27 юли 1995 г.) и WO 97/13771 (публикувана на 17 април 1998 г.). Допълнителни процедури са реферирани в патентни заявки на Съединените щати номера 09/488, 350 (подадена на 20 януари 2000 г.) и 09/488, 378 (подадена на 20 януари 2000 г.). Горепосочените патенти и патентни заявки са включени тук в тяхната цялост чрез референции. Някои изходни материали могат да бъдат приготвени съгласно методи, познати на специалиста в областта на техниката и някои синтетични модификации могат да бъдат дадени съгласно методи познати на специалиста в областта на техниката. Стандартната процедура за приготвяне на 6-йодохиназолинон е дадена в Stevenson, Т. М., Kazmierczak, F., Leonard, N. J., J. Org. Chem. 1986, 51, 5, p. 616. Паладиево катализираните борно-кисели купелувания са описани в Miyaura, N., Yanagi, Т., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7, p.513. Паладиево катализираните Heck купелувания са описани в Heck et. al. Organic Reactions, 1982, 27, 345 или Cabri et. al. in Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2. Например паладиево катализирано купелуване на крайни алкини до арил халиди виж: Castro et. al. J. Org. Chem. 1963, 28, 3136. или Sonogashira et. al. Synthesis, 1977, 777. Крайните алкинни синтези могат да бъдат преработени използвайки подходящо субституирани алдехиди, като е описано в : Colvin, Е. W. J. et. al.
2370/02-PC
Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977, 869; Gilbert, J. C. et. al. J. Org. Chem., 47, 10, 1982; Hauske, J. R. et. al. Tet. Lett., 33, 26, 1992, 3715; Ohira, S. et. al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9, 1992, 721; Trost, B. M. J. Amer. Chem. Soc., 119, 4, 1997, 698; или Marshall, J. A. et. al. J. Org. Chem., 62, 13, 1997, 4313.
Алтернативно, крайни алкени могат да бъдат получени в процедура от две стъпки. Първо, присъединяване на литиевия анион в TMS (триметилсилил) ацетилен към подходящо субституиран/защитен алдехид както в: Nakatani, К. et. al. Tetrahedron, 49, 9, 1993, 1901. Следващо премахване на защитата чрез основа може след това да бъде използвано за да се изолира междинен краен алкин, както в Malacria, М.; Tetrahedron, 33, 1977, 2813; или White, J. D. et. al. Тет. Lett., 31, 1, 1990, 59.
Изходящите материали, синтезите на които не са специално описани по-горе, са или търговски налични или могат да бъдат получени, използвайки методи добре познати на специалиста в областта на техниката.
Във всяка една от реакциите дискутирани или илюстрирани в Схемите по-горе, налягането не е критично, освен ако е отбелязано друго. Налягания от около 0.5 атмосфери до около 5 атмосфери са особено приемливи и атмосферно налягане, т.е. около 1 атмосфера, е предпочитано като удобен начин.
С позоваване на Схема 1 по-горе, съединението от формула 1 може да бъде получено чрез купелуване на съединенението от формула D, където R4 и R5 са дефинираните по-горе, с амин от формула Е, където R, R и R са както дефинираните по-горе, в безводен разтворител, в частност разтворител избран от DMF (N, Nдиметилформамид), DME (етилен гликол диметил етер), DCE (дихлоретан) и t-бутанол, и фенол, или смес от горепосочените разтворители, температура в граници от около 5 до 150°С, за период от време в граници от 1 час до 48 часа.
2370/02-PC
Хетероарилоксианилините от формула Е могат да бъдат приготвени чрез методи познати на специалиста в областта на техниката, такива като редукция на съответните нитро междинни съединения. Редукция на ароматни нитро групи може да бъде извършвана чрез методи скицирани в Brown, R. К., Nelson, N. A. J. Org. Chem. 1954, р. 5149; Yuste, R., Saldana, M. Walls, F., Tet. Lett, 1982, 23, 2, p.147; или във WO 96/09294, реферирани по-горе.
Подходящи хетероарилокси нитробензолни производни могат да бъдат получени от халонитробензолни полупродукти чрез нуклеотидно заместване на халида с подходящ алкохол, както е описано в Dinsmore, С. J. et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 10, 1997, 1345; Loupy, A. et. al., Synth. Commun., 20, 18, 1990, 2855; или Brunelle, D. J., Tet. Lett., 25, 32, 1984, 3383. Съединенията от формула Е, в които R1 е СГС6 алкилна група могат да бъдат получени чрез хидроаминиране на родителя анилин с R1CH(O). Съединението от формула D може да бъде получено чрез третиране на съединение с формула С, където Z1 е активираща група, такава като бромо, йодо, -N2 или -Otf (което е -OSO2CF3) или полупродукт на активираща група, такава като NO2, NH2 или ОН, с купелуващ партньор, такъв като краен алкин, краен алкен, винил халид, винил станам, винил боран, алкил боран или алкил или алканил цинков реагент. Съединението от формула С може да бъде приготвено чрез обработване на съединение от формула В с хлориращ реагент, такъв като РОС13, SOC12 или CIC(O)C(O)C1/DMF в халогениран разтворител при температура в граници от около 60°С до 150°С, за период от време в граници от около 2 до 24 часа. Съединения от формула В могат да бъдат приготвени от съединение от формула А, където Z е както описаното по-горе и Z е NH2, С1-С6 алкокси или ОН, съгласно една или повече процедури, описани във WO 95/19774, посочен по-горе.
Всяко съединение от формула 1 може да бъде превърнато в друго съединение от формула 1 чрез стандартни манипулации на R4 групата.
2370/02-PC
Тези методи са познати на специалиста от областта на техниката и включват а) отстраняване на защитната група чрез методите, скицирани в Т. W. Greene и Р. G. М. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991; б) заместване на остатъчни групи (халид, мезилат, тозилат и др.) с първични или вторични амини, тиол или алкохол, за да образува вторичен или третичен амин, тиоетер или респективно етер; в) третиране на фенил (или субституиран фенил) карбамати с първични или вторични амини за да се образуват съответстващи карбамати (уреи), както в Thavonekham, В et. al. Synthesis (1997), 10, р. 1189; г) редукция на пропаргилови или хомопропаргилови алкохоли или N-BOC защитени първични амини до съответстваща Е-алилилни или Е-хомоалилни производни чрез обработка с натрий - бис(2-метоксиетокси) алуминиев хидрид (Red-Al) както в Denmark, S. Е.; Jones, Т. К. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 или van Benthem. R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994), 368-370; д) редукция на алкини до съответстващи Zалкенови производни чрез обработка с водороден газ и Pd катализатор, както в Tomassy, В. et. al. Synth. Commun. (1998), 28, p. 1201; е) обработка на първични и вторични амини с изоцианат, кисел хлорид (или друго активирано карбоксилно кисело производно), алкил/арил хлорформиат или сулфонил хлорид, за да се получат съответстващи уреа, амид, карбамат или сулфонамид; ж) хидроаминиране на първични или вторични амини, използвайки R^F^O) и з) обработване на алкохоли с изоцианат, кисел хлорид (или друго активирано карбоксилно кисело производно), алкил/арил хлорформиат или сулфонил хлорид, за да се получи съответстващ карбамат, естер, карбонат или сулфоново кисел естер.
Съединенията от настоящето изобретение могат да имат асиметрични въглеродни атоми. Диастереомерни смеси могат да бъдат разделяни на техни индивидуални диастереомери въз основа на техни физико-химични разлики чрез методи познати на специалиста в областта на техниката, например чрез хроматография или фракционна
2370/02-PC кристализация. Енантиомери могат да бъдат разделяни чрез превръщане на енантиомерните смеси в диастереомерни смеси чрез реакция с подходящи оптически-активни съединениея (например алкохол), разделяйки диастереомерите и превръщайки (например хидролизиране) на индивидуалните диастереомери до съответстващи чисти енантиомери. Всички такива изомери, включвайки диастереомерни смеси и чисти енантиомери се считат като част от изобретението.
Съединенията от формула 1, които са основни по природа, са способни да образуват голямо разнообразие от различни соли с различни неорганични и с органични киселини, макар че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за предписване на животни, много често в практиката се желае да бъде изолирано съединението от формула 1 от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и след просто превръщане по-нататък обратно към свободно основно съединение, чрез обработване с алкалоземен реагент и последващо превръщане по-късно със свободна основа към фармацевтично приемлива киселинно присъединена сол. Киселино присъединените соли на основните съединения на това изобретение са лесно получавани чрез третиране на основно съединение със съществено еквивалентно количество на избрана минерална или органична киселина в среда на воден разтворител или в подходящ органичен разтворител, такъв като метанол или етанол. При грижливо изпаряване на разтворителя, желаната твърда сол е лесно получавана. Желаната кисела сол може също да бъде преципитирана от разтвор на свободна основа в органичен разтворител чрез добавяне на разтвор на подходяща минерална или органична киселина.
Тези съединения от формула 1, които са кисели по природа са способни да формират основни соли с разнообразни фармацевтично приемливи катиони. Примери на такива соли включват соли на алкален метал или алкалоземен метал и в частност натриеви или калиеви соли. Тези соли са получени всички чрез конвенционални техники.
2370/02 - PC
Химическите основи, които се използват като реагенти, за да се получат фармацевтично приемливите основни соли на това изобретение са тези, които образуват нетоксични основни соли с киселинните съединения от формула 1. Такива нетоксични основни соли включват тези производни от такива фармацевтично приемливи катиони като натрий, калий, калций, магнезий и др. Тези соли могат лесно да бъдат получени чрез третиране на съответните киселинни съединения с воден разтвор, съдържащ желаните фармакологично приемливи катиони, и след това изпарявайки резултантния разтвор до сухо, за предпочитане под редуцирано налягане. Алтернативно, те могат също да бъдат получени чрез смесване на слабо алкилизирани разтвори на киселинните съединения и алкоксид на желания алкален метал заедно, и след изпаряване на резултантния разтвор до сухо, по същия начин както преди. В един друг случай се използват стехиометрични количества от реагентите, за предпочитане в реда да се осигури завършеност на реакцията и максимални добиви на желания краен продукт. Докато единично съединение на настоящето изобретение може да включва повече от една киселинна или алкална част от молекула, съединенията от настоящето изобретение могат да включват моно, ди- и три- соли в единично съединение.
Съединенията от настоящето изобретение са силни инхибитори на егЬВ семейство от онгогенни и протоонкогенни протеин тирозин кинази, в частност егЬВ2, и така всички са адаптирани към терапевтично използване като антипролиферативни агенти (например антиракови) в млекопитаещи, по-специално хора. В частност, съединенията от настоящето изобретение са полезни в предотвратяване и лечение на множество от човешки пролиферативни разстройства, такива като злокачествени и доброкачествени тумори на черен дроб, бъбреци, пикочен мехур, гърди, стомах, яйчници, колоректални, простатитни, панкреасни, белодробни, вулвови, тироидни, хепатитни карценоми, саркома, глиобластома, глава и шия и други хиперпластични състояния, такива като
2370/02-PC
-tдоброкачествена хиперплазия на кожата (например псориазис) и доброкачествена хиперплазия на простатата (например ВРН). Това, в допълнение предполага, че съединение на настоящето изобретение може да притежава активност в граници до левкемия и лимфоидни злокачествености.
Съединенията от настоящето изобретение могат също да бъдат полезни в лечението на допълнителни разстройства, в които са въвлечени анормални експресни лиганда/рецептор засичания или активация или сигнални събития, отнасящи се до разнообразни протеин тирозин кинази. Такива разстройства могат да включват тези от невронен, невроглия, астроцитома, хипоталамия и други жлезисти, макрофагиални, епителиални, стромални и бластокоелични естествени вещества, в които са въведени анормална функция, експресия, активация или сигнализиране на егЬВ тирозин кинази. В допълнение, съединенията от настоящето изобретение могат да имат терапевтична полезност във възпалителни, ангиогенични и имунологични разстройства, въвличайки и двете - идентифициране и вече индентифицирани тирозин кинази, които се инхибират чрез съединенията от настоящето изобретение.
Активността in vivo на съединенията от формула 1 може да бъде определена чрез следващата процедура.
Пробата от с-егЬВ2 киназа е подобна на тази описана предварително в Schrang et. al. Anal. Biochem. 211, 1993, p. 233-239, Nunc MaxiSorp 96-гнезда на плочата са заредени за инкубиране за една нощ при 37°С със 100 ml за гнездо от 0.25 mg/ml. Poly (Glu, Tyr) 4:1 (PGT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, МО) в PBS (фосфатен буферен физиологичен разтвор). Излишъкът от PGT се отстранява чрез аспириране и плочата с гнездата се промива три пъти с воден буфер (0.1% Tween 20 в PBS). Киназната реакция се извършва в 50 ml на 50 mM HEPES (pH 7.5), съдържащ 125 тМ натриев хлорид, 10 тМ магнезиев хлорид, 0.1 тМ натриев ортованадат, 1 тМ АТР, 0.48 mg/ml (24 ng/гнездо) сегЬВ2 вътрешноклегьчно поле (домен). Вътрешноклетъчното поле на
2370/02 - PC erbB2 тирозин киназа (аминокиселини 674-1255) е изразено като GST сливане на протеин в Baculovirus и пречистен чрез свързване и елюиране от глутатион покрити гранули. Съединението е добавено в DMSO (диметил сулфоксид) за да даде крайна DMSO концентрация от около 2.5%. Фосфорилизирането бе инициирано чрез добавки на АТР (аденозин трифосфат) и продължено за 6 минути при стайна температура при постоянно разбъркване. Киназната реакция е завършена чрез аспирация на реакционната смес и последващо промиване с промиващ буфер (виж по-горе). Фосфорилизираният PGT е измерен от 25 минути при инкубиране с 50 mL за гнездо HRP-сдвоен PY54 (Oncogene Science Inc. Uniondale, NY) антифосфотирозин антитяло, разреден до 0.2 mg/ml в блокиращ буфер (3% BSA и 0.05% Tween 20 в PBS). Антитялото е отстранено чрез аспирация и плочата е промита 4 пъти с промивен буфер. Колориметричният сигнал е усъвършенстван чрез добавяне на ТМВ микрогнездов пероксидазен субстрат (Kirkegaard and Perry, Gaithersburg, MD), 50 mL за гнездо и спрян чрез добаване на 0.09 М сярна киселина, 50 тМ за гнездо. Фосфотирозина е оценяван чрез измерване на абсорбция при 450 nm. Сигналът за контрол е обикновено 0.6 - 1.2 абсорбционни единици, по същество не в средата на гнездата, без PGT субстрат и пропорционално на времето за инкубиране за 10 минути. Инхибиторите бяха идентифицирани чрез редукция на сигнал отнасящ се до гнездата без инхибитор и IC50 стойностите съответстват на концентрацията на съединение изискващо да бъде определено за 50% инхибиране. Съединенията илюстрирани тук, които съответстват на формула 1, имат 1С50 стойности <10 μΜ срещу егЬВ2 киназа.
Активността на съединенията от формула 1, in vivo може да бъде определена чрез стойности на инхибиране на туморния растеж чрез тестово съединение отнесено към контролно. Туморните растежни инхибиторни ефекти на различни съединения са измерени съгласно метода на Corbett Т. Н., et. al., “Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for
2370/02-PC
Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure”, Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) and Corbett T. H., et. al., “A Mouse Colontumor Model for Experimental Therapy”, Cancer Chemother. Rep. (Part 2)”, 5, 169-186 (1975), c незначителни модификации. Туморите саиндуцирани в левия хълбок чрез подкожна (sc) инжекция от 1-5 милионна логфазия културирани туморни клетки (миши Fre-ErbB2 клетки или човешки SK-OV3 яйчникови карциномни клетки) суспендирани в 0.1 ml RPMI 1640 среда. След изтичане на достатъчно време за да □
станат туморите осезаеми (100-150 mm в размер(5-6 mm в диаметър) тестуваните животни (женски мишки с помрачено съзнание) се обработват г с тестовото съединение (измерено при концентрация от 10 до 15 mg/ml в 5 Gelucire) чрез интраперитониален (ip) или орален (ро) начин на предписание веднъж или два пъти дневно за 7 до 10 последователни дни. По реда на определяне на анти-туморен ефект, туморът се измерва в милиметри с Vernier микромер срещу два диаметъра и туморната големина (mm3) се изчислява използвайки формулата: туморен размер (mm3) = (дължина х [широчина]2)/2 съгласно методите на Geran, R. L, et al. “Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems”, Third Edition, ’’ Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972). Резултатите се изразяват като процент инхибиране съгласно формулата: инхибиране (%) = (ТиА¥КоНтрол - TuWTecT)/TuWKOHTpon х 100%. Хълбочният участък на туморно възпаление дава репродуктивна доза/отзвучни ефекти за многообразието от хемотерапевтични агенти и методът на измерване (туморен диаметър) е благонадежден метод за оценяване на туморните растежни скорости.
Предписването на съединенията от настоящето изобретение (тук след това наречени) “активно (и) съединение(я)” могат да бъдат ефективни чрез някой метод, който дава възможност за доставяне на съединенията на мястото на действие. Тези методи включват орален начин на приложение, интрадуоденални начини, парентерални
2370/02-PC инжектирания (включително интравенозни, подкожни, мускулни, вътресъдови или вливания) локално и ректални предписания.
Количеството на предписаното активно съединение ще зависи от обекта, който ще се третира, скоростта (силата) на разстройството или състоянието, скоростта на предписване, склонността на съединението и от благоразумието на предписващия лекар. Една ефективна доза обаче е в границите от около 0.001 до около 10 mg за kg телесно тегло на ден, за предпочитане от около 1 до около 35 mg за kg телесно тегло на ден, в еднократни или разделни дози. За 70 kg човек това би било количество от около 0.05 до около 7 g/ден, за предпочитане от около 0.2 до около 2.5 g/ден. В някои случаи дозираните нива по-долу - по-ниската стойност на гореспоменатите граници може да бъде по-малко отколкото е задоволително, докато в други случаи доста по-големи дози могат да бъдат използвани без причиняване на някакъв вреден страничен ефект, предвиждащи, че такива големи дози са първо разделени на няколко малки дози за предписване през деня.
Активното съединение може да бъде осъществено като единствена терапия или може да се въвеждат една или повече други анти-туморни субстанции, например тези, избрани от например митотични инхибитори, например винбластин; алкилиращи агенти, например цис-платин, карбоплатин и циклофосфамид; анти-метаболити, например 5-флуорорасил, цитозин арабинозид и хидроксикарбамид или например един от предпочитаните анти-метаболити, разкрити в Европейска патентна заявка № 239362 такива като N-(5-[N-(3, 4-дихидро-2-метил-4оксохиназолин-6-илметил)-Е[-метиламино]-2-теноил)-Е-глутамова киселина; растежни факторни инхибитори; клетъчни циклични инхибитори; вмъквайки антибиотици, например адриамицин и блеомицин; ензими, например интерферон и анти-хормони, например анти-естрогени, такива като Nolvadex™ (тамоксифен) или например анти-андрогени, такива като Casodex™ (4’-циано-3-(4флуорофенилсулфонил)-2-хидрокси-2-метил-3’-(трифлуорометил)
2370/02-PC пропионанилид). Такова обединено лечение може да бъде извършвано по начин на едновременно, последователно или разделно, дозирайки индивидуалните компоненти на лечението.
Фармацевтичният състав може, например да бъде във формата на подходящ за орално предписание, като таблетка, капсула, хапче, прах; подходящо освобождаващи се рецептури, разтвор, суспензия, за парантерална инжекция като стерилен разтвор, суспензия или емулсия, за локално предписание като мехлем или крем или за ректално предписване като супозитории. Фармацевтичният състав може да бъде в дозирани единични форми за единично предписание за прецизни дози. Фармацевтичният състав ще включва конвенционален фармацевтичен носител или пълнител и съединение съгласно изобретението като активен инградиент. В допълнение, той може да включва други медицински или фармацевтични агенти, носители, аджуванти и др.
Примерни парантерални предписвани форми включват разтвори или суспензии на активни съединения в стерилни водни разтвори, например воден пропил гликол или декстрозни разтвори. Такива форми на дозиране могат да бъдат подходящо буферирани, ако се желае.
Подходящи фармацевтични носители включват инертни разредители или пълнители, вода и различни органични разтворители. Фармацевтичните състави могат, ако се желае, да съдържат допълнителни инградиенти, такива като ароматизатори, свързващи вещества, инертни пълнители и други подобни. Така за орално приемане, таблетки покрити с разнообразни носители, такива като лимонена киселина, могат да бъдат използвани заедно с разнообразни диспергенти, такива като скорбяла, алгинова киселина и някои комплексни силикати и със свързващи агенти, такива като захароза, желатин и акация. Допълнително, лубрикантни агенти, такива като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк са често употребявани за целите на таблетирането. Твърди състави от подобен тип могат също да бъдат използвани в меки и твърди напълнени желатинови капсули.
2370/02-PC
Предпочитани материали обаче, са включващите лактоза или захарно мляко и полиетилен глиголи с високо молекулно тегло. Когато водните суспензии или елексири са желани за орално предписание, активното съединение тук може да бъде комбинирано с разнообразни подслаждащи и ароматизиращи агенти, оцветяващи материали или бои и ако се желае, емулгиращи агенти или суспендиращи агенти, заедно с разредители, такива като вода, етанол, пропилен гликол, глицерин или комбинация от тях.
Методите за получаване на различни фармацевтични състави със специфични количества на активно съединение са познати, или ще бъдат очевидни за специалиста в областта. Например виж Remington’s th Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15 Edition (1975).
Примерно изпълнение на изобретението
Примерите и препаратите, предвиждат по-нататъшно илюстриране и служат като примери за съединенията от настоящето изобретение и методите на получаване на такива съединения. Трябва да се разбере, че обхвата на настоящето изобретение не е ограничен по никакъв начин от обхвата на следващите примери и препарати. В следващите примери молекули с единичен хирален център, освен ако не е отбелязано друго, съществуват като рацемична смес. Тези молекули с два или повече хирални центрове, освен ако не е отбелязано друго, съществува като рацемична смес на диастереомери. Единични енантиомери /диастереомери могат да бъдат получени чрез методите познати на специалиста в областта.
Където е спомената HPLC хроматография в препаратите и примерите по-долу, главните използвани условия, освен ако не е отбелязано друго, са както следва. Използваната колона е ZORBAX™
2370/02-PC
RXC18 колона (произведена от Hewlett Packard) от 150 mm дължина и 4.6 mm вътрешен диаметър. Пробите са продължени на система Hewlett Packard-1100. Като градиентен разтвор на метода е използван течащ 100 процентен амониев ацетат/оцетно кисел буфер (0.2 М) към 100 процентен ацетонитрил над 10 минути. Системата след това преминава на промиващ цикъл със 100 процентен ацетонитрил в продължение на 1.5 минути и след това 100 процентен буферен разтвор в продължение на 3 минути. Скоростта на потока през този период е константна 3 mL/минута.
В следващите примери и препарати “Et” означава етил, “АС” означава ацетил, “Ме” означава метил, “ETOAC” или “ЕТОАс” означава етил ацетат, “THF” означава тетрахидрофуран и “Ви” означава бутил.
Метод А: Синтези на [3-метил-4-(пиридин-3-илокси)-фенил1-(6пиперидин-4-илетинил-хиназолин-4-ил)-амин (1);
4-(4-хлоро-хиназолин-6-илетинил)-пиперидин-1-карбоксилно кисел терт-бутил естер.
Смес от 4-етинил-пиперидин-1-карбоксилно кисел терт-бутил естер (1.12 g, 5.35 mmol), 4-хлоро-6-йодохиназолин (1.35 g, 4.65 mmol), дихлоробис (трифенилфосфин) паладий (II) (0.16 g, 0.23 mmol), меден (I) йодид (0.044 g, 0.23 mmol) и диизопропиламин (0.47 g, 4.65 mmol) в безводен THF (20 mL) бе разбърквана при стайна температура под азот в продължение на 2 часа. След концентриране, остатъкът бе разтворен в СН2С12 (100 mL), промит с воден NH4CI и разсол, изсушен върху натриев сулфат и концентриран за да даде суров продукт като кафяво масло. Пречистеното чрез колона със силикагел, използвайки 20% EtOAc в хексан, позволява да се получи 1.63 g (94%) от съединението в заглавието, като лепкаво, жълто масло: ’Н NMR (CDCI3) δ 1.45 (s, 9Н), 1.67 - 1.75 (m, 2Н), 1.87 - 1.92 (m, 2Н), 2.84 (m, IH), 3.20 - 3.26 (m, 2H), 3.78 (br d, 2H), 7.88 (dd, IH), 7.97 (d, IH), 8.26 (d, IH), 9.00 (s, IH).
2370/02 - PC [3-метил-4-(пиридин-3-илокси)-фенил]-(6-пиперидин-4илетинил-хиназолин-4-ил)-амин: 4-(4-хлоро-хиназолин-6-илетинил)пиперидин-1-карбоксилно кисел терт-бутил естер (80 mg, 0.21 mmol), и 3-метил-4-(пиридин-3-илокси)-фениламин (43 mg, 0.21 mmol) бяха смесени заедно с терт-бутанол (1 mL) и дихлоретан (1 mL) и загрявани в плътно затворена стъкленица при 90°С в продължение на 20 минути. Реакцията бе охладена и НС1 (газ) бе барбутиран в продължение на 5 минути. След това бе добавен EtOAc, след което бе получена жълта утайка. Утайката бе събрана и изсушена, позволявайки да се получи желания продукт [3-метил-4-(пиридин-3-илокси)-фенил]-(6пиперидин-4-илетинил-хиназолин-4-ил)-амин като жълто твърдо вещество (96 mg, 95%): Ή NMR (CDC13) δ 2.01 (m, 2Η), 2.22 (m, 2Н), 2.35 (s, ЗН), 3.20 (m, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 7.28 (d, 1Н, J= 8.7 Hz), 7.75 (dd, ЗН, JI = 8.7, J2 = 8.7 Hz), 8.06 (dd, J = 8.7), 8.10 (dd, JI = J2 = 8.7 Hz); 8.17 (m, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.80 (s, 1H), 8.89 (s, 1H). MS: M+l, 436.6.
Метод В: Синтези на 2-хлоро-М-(3-{4-|3-метил-4-(пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид (2):
2-хлоро-4Ч-[3-(4-хлоро-хиназолин-6-ил)-проп-2-инил]-ацетамид: 2-хлоро-Н-проп-2-инил-ацетамид (385 mg; 2.93 mmol) и 4-хлоро-6йодохиназолин (850 mg; 1 equiv.) бяха разтворени в сух THF и диизопропиламин (296 mg; 0.41 mL; 1 equiv.). Към тази смес бяха добавени 0.04 еквивалента от меден йодид (22 mg) и Pd(PPh3)2Cl2 (82 mg). Реакционната смес беше разбърквана при стайна температура под азотна атмосфера през цялата нощ (около 20 часа). Разтворителят беше след това отстранен под вакуум и остатъкът беше разтворен в СН2С12. Този разтвор беше прехвърлен на разделителна фуния и промит с 1 х наситен NH4C1, разсол, изсушен върху Na2SO4 и разтворителят отстранен под вакуум. Продуктът беше пречистен чрез хроматография на силикагел, елюирайки с 1:1 хексан/EtOAc и събраните фракции с Rf = 0.25. 2-хлоро-№[3-(4-хлоро-хиназолин-6-ил)-проп-2-инил]-ацетамид
2370/02-PC беше получен като бяло твърдо вещество (454 mg; 53%). ’Н NMR (400 MHz; CDC13) δ 4.12 (2Н, s), 4.40 (2Н, d, J = 5.2 Hz), 7.91 - 7.93 (1H, dd, J = 2, 6.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.03 (1H, s).
Irms (M+): 294.0, 296.0, 298.1.
2-хлоро-1Ч-(3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид: Смес от 2-хлоро-Ь1-[3-(4хлоро-хиназолин-6-ил)-проп-2-инил]-ацетамид (0.90 g, 3.05 mmol) и 3метил-4-(пиридин-3-илокси)-фениламино (0.61 g, 3.05 mmol) в ‘BuOH/DCE (5.0 / 5.0 mL) беше изпарявана под азот в продължение на 40 минути и концентрирана. Остатъкът беше разтворен в МеОН (2.0 mL) и беше добавен към EtOAc с енергично разбъркване на преципитата на НС1 солеви продукт като жълтокафяв разтвор, който беше събран чрез вакуум филтрация, промит с EtOAc и последващо изсушен за да даде 1.24 g (82%) 2-хлоро-Н-(3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид: !Н NMR (CD3OD) δ 2.27 (s, ЗН), 4.09 (s, 2Н), 4.29 (s, 2Н), 7.07 (d, 1Н), 7.51 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.75 (s, 1H); MS m/z (Μΐί) 458.0.
Метод C: Синтези на 2-диметиламино-1Ч-(3-14-[3-метил-4(пиридин-3-илокси)-фениламино1-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)ацетамид (3):
2-диметиламино-1Ч-(3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид: Към разтвор на 2-xnopo-N-(3 -(4- [3-метил-4-(пиридин-3 -илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид (99 mg; 0.20 mmol) в МеОН (5 mL) беше добавен разтвор на диметиламин в THF (2 mL, 4.0 mmol). Резултантният разтвор беше изпаряван под азот в продължение на 1 час. След концентрация, остатъкът беше по-нататък изсушен, разтворен в МеОН (1.0 mL) и третиран с НС1 (газ) в продължение на 3 минути. Резултантният разтвор беше добавен към EtOAc с
2370/02 - PC енергично разбъркване за да утаи НС1 солеви продукт като жълто твърдо вещество, което беше събрано чрез вакуум филтрация и понататък изсушено за да даде 110 mg (99%) от съединението от заглавието. *Н NMR (CD3OD) δ 2.30 (s, ЗН), 2.96 (s, 6Н), 4.03 (s, 2Н), 4.37 (s, 2Н), 7.27 (d, IH), 7.72 (dt, IH), 7.81 (m, IH), 7.84 (d, IH), 8.03 (dd, IH), 8.06 (d, IH), 8.13 (dd, IH), 8.59 (d, IH), 8.68 (s, IH), 8.81 (s, IH), 8.84 (s, IH); MS m/z (MbT): 467.3.
Г* Метод D: Синтези на 1-(3-(4-|3-хлоро-4-(6-метил-пиридин-3w илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил)-проп-2-инил)-3-метилкарбамид (4);
1-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-3-метил-карбамид: Смес от (3-{4-[3хлоро-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил} -проп-
2-инил)-карбаминово кисел фенил естер (0.1 g, 0.18 mmol) приготвен по Метод В, метил амин (2.0 М метанолов разтвор, 1 mL, 2 mmol) и DMSO (0.5 mL) бяха нагрявани при 80°С пред цялата нощ. Разтворителите бяха отстранени под вакуум (GeneVac НТ-8) и ζ*, остатъкът беше разтворен отново в МеОН (~ 1 mL). НС1 газ беше барбутиран през разтвора и EtOAc давайки като резултат отделянето на желания продукт. Съединението от заглавието (80 mg, 90% добив) беше получено чрез филтрация като жълто твърдо вещество. ’Н NMR (400 MHz; CD3OD) δ 2.72 (ЗН, s), 2.76 (ЗН, s), 4.19 (2Н, s), 7.49 (IH, d, J = 9 Hz), 7.84 (IH, d, J = 2 Hz), 7.86 (IH, d, J = 2 Hz), 7.92 (IH, d, J = 9 Hz), 8.12 (2H, m, J = 2 Hz), 8.16 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.60 (IH, d, J = 3.2 Hz), 8.74 (IH, d, J = 1.2 Hz), 8.87 (IH, s). LRMS (M+): 473.0, 475.0, 476.0.
2370/02-PC
Метод Е: Синтези на 3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино1-хиназолин-6-ил}-проп-2-ен-1-ол (5):
3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6ил}-проп-2-ен-1-ол: Към разтвор от 0.56 g (1.47 mmol) от 3-(4-(3-мети л-
4-(пиридин-3 -илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил} -проп-2-ин-1 -ол (приготвен по Метод В) в 6 mL от сух тетрахидрофурат при 0°С бяха добавени 0.73 mL от 65 тегловни % толуолов разтвор от натриев бис(2-метоксиетокси)алуминиев хидрид (Red-Al, 2.35 mmol) в 1 mL THF. Реакцията беше разбърквана при стайна температура в продължение на 3 часа. При реохлаждане до 0°С допълнителни 0.73 mL от Red-Al разтвор в 1 mL THF бяха добавяни. След разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура, сместа беше уталожена с добавян на капки 10% воден разтвор на калиев карбонат и екстрахирана с етил ацетат. Органичните екстракти бяха изсушени върху натриев сулфат, филтрирани и изпарени за да дадат 650 mg. Хроматографията върху 90 g силикагел, елюиране с 96 : 4 : 0.1 хлороформ/метанол/концентриран амониев хидроксид дава 268 mg от съединението от заглавието. ]Н NMR (d6 DMSO): δ 9.79 (s, 1), 8.57 (m , 2), 8.35 (m , 2), 8.01 (m , 1), 7.80 (m , 3), 7.41 (m , 1), 7.29 (m , 1), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1), 6.77 (d, J = 16.2 Hz, 1), 6.67 (m , 1), 5.04 (t, J = 5.6 Hz, 1), 4.23 (m , 2), 2.23 (s, 3).
Метод F: Синтези на [3-метил-4-(пиридин-3-илокси)-фенил1-[6(3-морфолин-4-ил-пропенил)-хиназолин-4-ил]-амин (6):
[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)-фенил]-[6-(3-морфолин-4-илпропенил)-хиназолин-4-ил]-амин: Към суспензия от 0.035 g (0.091 mmol) 3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6ил}-проп-2-ен-1-ол в 5 mL метилен хлорид и 1 mL етилен дихлорид беше добавен 1 mL тионил хлорид. Реакционната смес беше нагрявана при 100°С в продължение на 1 час и разтворителите бяха отстранени за да се получи [6-(3-хлоро-пропенил)-хиназолин-4-ил]-[3-метил-4
2370/02 - PC (пиридин-3-илокси)-фенил]-амин [MS: M+ 403.1] който се разтваря отново в THF и използван директно в следващата реакция. Към разтворът от [6-(3-хлоро-пропенил)-хиназолин-4-ил]-[3-метил-4-(пиридин3-илокси)-фенил]-амин бяха добавени 0.10 mL морфолин и 0.044 mL триетиламин. Сместа беше нагрявана при 85°С в продължение на 16 часа, охладена до стайна температура и разпределена между 10% воден калиев карбонат и етил ацетат. Водният слой беше филтруван и екстрахиран с етил ацетат и комбинираните органични екстракти бяха изсушени и изпарени до получаването на добив от 57 mg от материала. Продуктът беше пречистен върху силикагел prep плоча, елюиран с 96 : 4 : 0.1 хлороформ/метанол/концентриран амониев хидроксид за да даде 26 mg от съединението от заглавието. *Н NMR (CDC13) δ 8.71 (s, 1), 8.33 (m, 2), 7.94 (s, 1), 7.80 (m, 2), 7.69 (s, 1), 7.58 (m, 1), 7.20 (m, 1), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1), 6.68 (d, J = 15.8 Hz, 1), 6.46 (m, 1), 3.79 (m, 4), 3.26 (m, 2), 2.63 (m, 4), 2.25 (s, 3).
Метод G: Синтези на Е-М-(3-{4-(3-хлоро-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино1-хиназолин-6-ил}-алил)-ацетамид (7);
Е-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-алил)-карбаминово кисел терт-бутил естер: Към разтвор от 7.53 mL от 65% тегловни толуолов разтвор на натриев бис(2-метоксиетокси)алуминиев хидрид (Red-Al, 24.2 mmol) в 90 mL тетрахидрофуран при 0°С бяха добавени 5 g от (3-{4-[3-хлоро-4-(6метил-пиридин-3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)карбаминово кисел терт-бутил естер като твърдо вещество. Реакционната смес беше разбърквана при 0°С в продължение на 2 часа, уталожена с 10% воден разтвор на калиев карбонат и екстрахирана с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти бяха изсушени и изпарени. Суровият материал беше пречистен на 115 g силикагел, елюиран с 80% етил ацетат/хексан до получаването на 4.42 g от Е-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино]
2370/02-PC хиназолин-6-ил}-алил)-карбаминово кисел терт-бутил естер ]Н NMR (CDC13) δ 8.66 (s, 1), 8.24 (m, 1), 8.03 (m, 2), 7.77 - 7.65 (m, 3), 7.13 (m, 2), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1), 6.54 (d, 1), 6.35 (m, 1), 4.9 (m, 1), 3.90 (m, 2), 2.52 (s, 3), 1.46 (s, 9).
Е-[6-(3-амино-пропенил)-хиназолин-4-ил]-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фенил]-амин. Към разтвор от 4.42 g от Е-(3-{4[3 -хлоро-4-(6-метил-пири дин-3 -илокси)-фениламино] -хиназолин-6-ил } алил)-карбаминово кисел терт-бутил естер в 21 mL тетрахидрофуран бяха добавени 21 mL от 2 N солна киселина. Сместа беше загрявана г* при 60°С в продължение на 3 часа, охладена до стайна температура и алкализирана с 10% воден разтвор на калиев карбонат. Метален хлорид беше добавен към водната смес и утаено твърдо вещество. Твърдото вещество беше филтрувано и изсушено до добив 2.98 g от Е-[6-(3амино-пропенил)-хиназолин-4-ил]-[3-хлоро-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фенил]-амин. ]Н NMR (DMSO) δ 8.62 (s, 1), 8.53 (m, 1), 8.26 (m, 2), 7.99 (m, 1), 7.89 (m, 1), 7.77 (m, 1), 7.30 (m, 3), 6.67 (m, 2), 3.44 (m, 2), 2.47 (s, 3).
Е-№-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-алил)-ацетамид. Смес от 14.4 pL (0.25 mmol) от оцетна киселина и 40.3 mg (0.33 mmol) от дициклохексилкарбодиимид в 2 mL метален хлорид бяха разбърквани в продължение на 10 минути и третирани с 100.3 mg от Е-[6-(3-амино-пропенил)-хиназолин-4ил]-[3-хлоро-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фенил]-амин. Реакционната смес беше оставена на разбъркване при стайна температура през цялата нощ. Преципитатът, който се формира беше филтруван и хроматографиран на силикагел, елюиран с 6-10% метанол/хлороформ до получаване на 106 mg от съединението от заглавието; тр 254 - 256°С; Ή NMR (d6 DMSO) δ 9.88 (s, 1), 8.58 (s, 1), 8.48 (m, 1), 8.20 (m, 3), 7.95 (m, 1), 7.83 (m, 1), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1), 7.24 (m, 2), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1), 6.61 (d, J = 16.2 Hz, 1), 6.48 (m, 1), 3.90 (m, 2).
2370/02-PC
Метод H: Е-28-метоксиметил-пирролидин-1-карбоксилна киселина (3-{4-[3-метил-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино1хиназолин-6-ил}-алил)-амид (8):
Към разбъркван разтвор от 0.125 g (0.31 mmol) от Е-[6-(3-аминопропенил)-хиназолин-4-ил]-[3-хлоро-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)фенил]-амин (приготвен в съответствие с метод G) в 1 mL от дихлорметан при 0°С бяха добавени 60.3 pL (0.34 mmol) от Hunig’s основа, последвано от добавяне на капки на разтвор от 48.2 pL (0.34 mmol) от 4-хлорфенил хлорформат в 1 mL от дихлорметан. Реакционната смес беше разбърквана в продължение на 30 минути и изпарена под редуцирано налягане. Остатъкът беше разтворен в 2 mL диметил сулфоксид и 123 ml (0.94 mmol) (8)-(+)-2-(метоксиметил)пиролидин беше добавен чист. Реакционната смес беше разбърквана в продължение на 3 часа при стайна температура. Реакционната смес беше уталожена в 10% калиев карбонат и екстрахирана с етил ацетат. Органичният слой беше промит няколко пъти с вода и два пъти с разсол. Органичният слой беше изсушен над натриев сулфат и редуциран до добив на суров материал. Този материал беше пречистен над 90 g силикагел, използвайки 96 : 4 : 0.1 хлороформ : метанол : амониев хидроксид като елюент до добив 75 mg (0.14 mmol) от съединението от заглавието. Ή NMR (d6 DMSO) δ 9.83 (s, 1), 8.56 (s, 2), 8.21 (d, 1), 7.95 (d, 1), 7.80 (d, 1), 7.50 (d, 1), 7.25 (m, 2), 7.01 (d, 1), 6.63 (d, 1), 6.53 (m, 1), 3.95 (m, 2), 3.40 (dd, 1), 3.28 (s, 3), 2.49 (s, 3), 2.24 (s, 3), 1.85 (m, 4)·
Метод I; Е-2-хидрокси-Х-(3-{4-[3-метил-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино1-хиназолин-6-ил}-алил)-изобутирамид (9):
Към разтвор от 0.170 g (0.42 mmol) от Е-[6-(3-амино-пропенил)хиназолин-4-ил]-[3-метил-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фенил]-амин (приготвен в съответствие с метод G) в 1 mL дихлорметан при 0°С бяха добавени 65 pL (0.47 mmol) триетиламин, последвано от разтвор от
2370/02 - PC pL (0.45 mmol) от 2-ацетоксиизобутирил хлорид в 1 mL дихлорметан. Реакционната смес беше разбърквана при 0°С в продължение на 1 час. Сместа беше концентрирана с добавяне на капки на 10% калиев карбонат. Водният слой беше екстрахиран с дихлорметан и комбинираните органични екстракти бяха промити с разсол, изсушени над натриев сулфат и изпарени. Суровият материал беше пречистен на 90 g силикагел елюирайки с 96 : 4 : 0.1 хлороформ/метанол/амониев хидроксид до получаване на 2-ацетокси-1\[(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)-фениламино]-хиназолин-6ил}-алил)-изобутирамид. Разтвор от този материал в 2 mL метанол беше третиран на капки с разтвор от 41 mg (3.02 mmol) калиев карбонат в 0.5 mL вода. Разтворът беше разбъркван при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес беше концентрирана и остатъкът беше разпределен между вода и хлороформ. Водният слой беше екстрахиран два пъти с хлороформа и комбинираните органични фази бяха промити с разсол, изсушени върху натриев сулфат и изпарени до добив 100 mg от съединението от заглавието (47%). Ή NMR (d6 DMSO) δ 9.78 (s, 1), 8.50 (s, 1), 8.48 (s, 1), 8.15 (d, 1), 7.95 (m, 2), 7.65 (m, 3), 7.21 (m, 2), 6.96 (d, 1), 6.56 (dt, 1), 3.92 (t, 2), 2.46 (s, 3), 2.1.
Метод J: Синтези на Z-циклопропанкарбоксилна киселина (3{4-[3-метил-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6ил}-алил)-амид
Х-[6-(3-амино-пропенил)-хиназолин-4-ил]-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фенил]-амин: Разтвор от (3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)карбаминово кисел терт-бутил естер (1 g, 2.01 mmol) беше поставен в метанол (20 ml), добавен беше паладий във въглен (50 mg) и резултантната суспензия беше подложена на хидрогениране при 40 psi в продължение на осем часа. Впоследствие суспензията беше филтрирана
2370/02-PC през подложка от селит и филтратът концентриран под вакуум за да даде Z-алкеновото съединение. То беше поставено в метанол и беше добавен НС1 (g). Изпаряването на разтворителя след това даде Z-[6-(3амино-пропенил)-хиназо лин-4-ил] - [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 илокси)-фенил]-амин като негова хидрохлоридна сол. Солта се поставя в СН2С12 и разбърква с Na2CO3 , филтрува се и разтворителя се изпарява до получаване на -700 mg свободен амин.
’Н NMR (CD3OD) δ 8.49 (s, 1), 8.31 (s, 1), 8.07 (m, 1), 7.78 (s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 5.88 (m, 1H), 3.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS: M+l, 399.3.
Z-циклопропанкарбоксилна киселина (3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил}-алил)-амид: Z[6-(3амино-пропенил)-хиназолин-4-ил] - [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 илокси)-фенил]-амин (100 mg, 0.25 mmol) беше поставен в DMF (3 ml), HATU (143 mg, 0.38 mmol) и циклопропан карбоксилна киселина (36 mg, 0.42 mmol) бяха добавени и резултиращият разтвор беше подложен на разбъркване в продължение на 18 часа. След това беше добавена вода и реакционната смес екстрахирана с метилен хлорид, органичният екстракт промит с разсол и изсушен върху Na2SO4. След концентрация под вакуум суровият материал беше подложен на пречистване върху препаративна HPLC (реверсивна фаза, 5-40% CH3CNН2О) за да даде 46 mg от съединението от заглавието. ]Н NMR (CD3OD) δ 8.77 (s, 1Н), 8.72 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.07 (d, J= 10 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 13 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.2 (br неразтворен m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.59 (br неразтворен m, 1H), 1.16 (br неразтворен m, 1H), 0.79 (m, 3H). MS: M+l, 466.3.
2370/02 - PC
Следващите примери бяха приготвени използвайки методите описани по-горе.
Таблица I
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
10 (±)- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фенил] -(6-пиперидин-З илетинил-хиназолин-4-ил)-амин А 436.0 4.48
11 1 -(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фенил амино] хиназо лин-6-ил} -проп-2-инил)-3 циклопропил-карбамид D 499.0 5.74
12 N-(3 - {7-хлоро-4- [3 -хл оро-4-(6мети л-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 492.0 6.07
13 К1-(3-{7-хлоро-4-[3-метил-4-(6метил-пиридин-3 -ил окси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)- ацетамид В 472.2 5.79
14 Ексо-6-хидроксиметил-З-азабицикло[3.1.0.]хексан-3карбоксилна киселина (3-{4-[3хлоро-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фенил амино] -хиназолин6-ил } -проп-2-инил)-амид D 555.0 5.19
15 1 -(3 - {4- [3 -хл оро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]- D 505.0 5.65
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
хиназолин-6-ил}-проп-2 инил) -3- (2-флуоро-етил)-карбамид
16 1-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-3 (2-хидрокси-етил)-карбамид D 503.0 4.98
17 3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 ил окси)-фениламино] -хиназол инил етинил } -пиперидин-3 -о л А 452.0 4.01
18 2-(2-хидрокси-етилсулфанил)-Ь'1- (3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино]хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид С 500.0 4.87
19 №(3-{4-[3-хлоро-4-(пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-2-(2хидрокси-етилсулфанил)ацетамид С 520.0 5.15
20 (±)-[3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фенил]-(6-морфолин-2илетинил-хиназолин-4-ил)-амин А 438.0 4.29
21 2-циано-1М-(3 - { 4- [3 -метил-4(пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-ацетамид В 448.9 5.18
22 N-(3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин- 6-ил} -проп-2-инил)-бутирамид В 452.0 5.61
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
23 Пентаново кисел (3-{4-[3-метил4-(пиридин-3-илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-амид В 466.0 6.02
24 2-метокси-М-(3 - {4- [3 -метил-4(пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил } проп-2-инил)-ацетамид В 454.0 5.24
25 №(4-{4-[3-метил-4-(пиридин-3илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил } -бут-3 -инил)-ацетамид В 438.1 5.11
26 [6-(4-амино-бут-1 -инил)хиназолин-4-ил] - [3 -метил-4(пиридин-3-илокси)-фенил]-амин А 396.1 4.04
27 N-(3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-2метилсулфанил-ацетамид В 470.2 5.50
28 3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил} -проп-2-ин-1 -ол В 383.0 4.97
29 [6-(3-метокси-проп-1 -инил)хиназолин-4-ил] - [3 -метил-4(пиридин-3-илокси)-фенил]-амин В 397.3 6.23
30 4- {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин- 6-ил } -бут-3 -ин-1 -ол В 397.1 5.17
31 2-метил-4- {4- [3 -мети л-4 В 411.0 5.62
2370/02 - PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
-(пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}бут-З-ин-2-ол
32 (3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фенил амино] -хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-карбаминово кисел метил естер В 440.3 5.61
33 N-(3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин- 6-ил } -проп-2-инил)метансулфонамид В 460.0 5.38
34 N-(3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид В 424.1 4.94
35 [3 -метокси-4-(пири дин-3 -ил окси)фенил] -(6-пиперидин-З -ил етинилхиназолин-4-ил)-амин А 452.0 4.10
36 2-хл opo-N-(3 - {4- [3 -метил-4(пиридин-3 -ил окси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 458.0 5.52
37 2-метил амино-1М-(3-{4-[3-метил-4(пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназол ин- 6-ил} проп-2-инил)-ацетамид С 453.1 4.08
38 2-диметиламино-№-(3 - {4- [3 метил-4-(пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} - С 467.3 4.15
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
проп-2-инил)-ацетамид
39 (±)-(6-пиперидин-3-илетинилхиназолин-4-ил)- [4-(пиридин-3 илокси)-фенил]-амин А 422.1 4.13
40 [3 -метокси-4-(пиридин-3 -илокси)фенил]-(6-пиперидин-4хиназолин-4-ил)-амин А 452.1 4.11
41 [3 -хлоро-4-(пиридин-3 -илокси)фенил] -(6-пиперидин-4-илетинилхиназолин-4-ил)-амин А 456.1 4.57
42 [3-флуоро-4-(пиридин-3-илокси)фенил] -(6-пиперидин-4-илетинилхиназолин-4-ил)-амин А 440.1 4.38
43 (6-пиперидин-илетинил-4хиназолин-4-ил)- [4-(пири дин-3 илокси)-фенил] -амин А 422.1 4.11
44 2-метокси-К-(3- {4-[3 -метокси-4(пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 470.3 4.87
45 N-(3 - {4- [3 -хлоро-4-(пиридин-3 илокси)-фенил амино] -хиназолин- 6-ил} -проп-2-инил)-2-метоксиацетамид В 474.2 5.48
46 N-(3 - {4- [3 -флуоро-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-2-метоксиацетамид В 458.3 5.23
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
47 [3 -метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил]-(6-пиперидин-4-илетинилхиназолин-4-ил)-амин А 436.0 4.52
48 2, 2-диметил-Ь4-(3-{4-[3-метил-4(пиридин-3-илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-пропионамид А 452.3 5.60
49 N-(3 - { 4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-изобутирамид В 466.3 6.01
50 { 6- [3 -(2-метокси-етокси)-проп-1 инил] -хиназолин-4-ил} - [3 -метил4-(пиридин-3 -илокси)-фенил] амин В 441.1 6.11
51 2-диетил амино-М-(3 - {4- [3 -метил4-(пиридин-3-илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид с 495.1 4.45
52 (±)-[3-метил-4-(2-метил-пиридин- 3 -ил окси)-фенил] -(6-пиперидин- 3 -илетинил-хиназолин-4-ил)-амин А 450.0 4.47
53 [3 -метил-4-(2-метил-пири дин-3 илокси)-фенил]-(6-пипиридин-4илетинил-хиназолин-4-ил)-амин А 450.0 4.39
54 2-ΜβτοκοΗ-Ν-(3 - {4-[3-метил-4-(2метил-пиридин-3-илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-ацетамид В 468.0 5.33
2370/02 - PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
55 2-(2-метокси-етокси)-18[-(3 - { 4- [3 метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 498.3 5.34
56 (±)-тетрахидро-фуран-2карбоксилно кисел (3-{4-[3метил-4-(пиридин-3 -илокси)фенил амино] -хиназолин-6-и л} проп-2-инил)-амид В 480.0 5.45
57 (±)-4, 4-диметил- 5 - {4- [3 -метил-4(пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} окксазолидин-2-он В 466.0 5.70
58 {6- [4-(2-метокси-етокси)-бут-1 инил] -хиназо лин-4-ил} - [3 -метил4-(пиридин-3-илокси)-фенил]амин в 455.3 6.23
59 4- {4-[3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил етинил} -пиперидин-4-ол А 452.0 3.82
60 1 -метил-4- {4- [3 -метил-4(пиридин-3 -илокси)фенил амино]-хиназо лин-6ил етинил } -пиперидин-4-ол В 466.1 4.03
61 (±)-[3-метил-4-(6-метил-пиридин- 3-илокси)-фенид]-(6-пиперидин- 3-илетинил-хиназолин-4-ил)-амин А 450.0 4.52
62 [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 - А 450.0 4.49
2370/02 - PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
илокси)-фенил]-(6-пиперидин-4- илетинил-хиназолин-4-ил)-амин
63 2-метокси-Н-(3-{4-[3-метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фенил амино] -хиназо лин- 6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 468.8 5.38
64 [6-(4-метокси-бут-1 -инил)хиназолин-4-ил] - [3 -метил-4(пиридин-3 -илокси)-фенил] -амин В 411.2 6.30
65 (±)_ [4-(2-хл оро-пиридин-3 илокси)-3 -метил-фенил] -(6пиперидин-3 -ил етинилхиназолин-4-ил)-амин А 470.0 4.89
66 Циклопропанкарбоксилно кисел (4-{4-[3-метил-4-(пиридин-3илокси)-фенил амино] -хиназолин6-ил} -бут-3 -инил)-ами д В 464.3 5.63
67 [4-(2-хл оро-пиридин-3 -ил окси)-3 метил-фенил]-(6-пиперидин-4илетинил-хиназолин-4-ил)-амин А 470.0 4.86
68 N-(3 - {4- [4-(2-хл оро-пиридин-3 илокси)-3 -метил-фениламино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-2метокси-ацетамид В 488.0 5.84
69 М-(4-{4-[3-метил-4-(пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил} -бут-3 -инил)-2метилсулфанил-ацетамид В 484.2 5.64
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
70 [3 -хлоро-4-(пиридин-3 -илокси)фенил]-[6-(4-метокси-бут-1инил)-хиназолин-4-ил]-амин В 431.1 6.67
71 (±)-4- {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил}-бут-3-ин-1, 2-диол А 413.1 4.31
72 (±)-[3 -метил-4-(пиридин-4илокси)-фенил] -(6-пиперидин-З илетинил-хиназолин-4-ил)-амин А 434.1 3.88
73 [3 -метил-4-(пиридин-4-ил окси)фенил] -(6-пиперидин-4-и л етинилхиназолин-4-ил)-амин А 436.1 3.91
74 2-метокси-Ь1-(3-{4-[3-метил-4- (пиридин-4-илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 452.0 4.71
75 2, 2-дифлуоро-К-(3-{4-[3-метил-4(пиридин-3-илокси)- фенил амино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 460.2 5.63
76 К-(3-{4-[3-хлоро-4-(пиридин-3илокси)-фениламино] -хиназо лин6-ил}-проп-2-инил)-2, 2дифлуоро-ацетамид в 482.2, 480.1 5.92
77 К-пирролидин-2-карбоксилно кисел (3-{4-[3-метил-4-(пиридин3-илокси)- фениламино] хиназолин-6-ил} - А 479.1 4.22
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
проп-2-инил)-амид
78 (±)-Тетрахидро-фуран-3карбоксилна киселина (3-(4-(3мхлоро-4-(пиридин-3-илокси)фенил амино] -хиназо лин-6-ил} проп-2-инил)-амид В 500.0 5.39
79 Циклопропанкарбоксилно кисел (4- {4- [3 -хл оро-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино] -хиназо лин6-ил} -бут-3 -инил)-амид В 484.0 5.92
80 N-(4- {4- [3 -хлоро-4-(пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин- 6-ил}-бут-3-инил)-2метилсулфанил-ацетамид В 505.4 5.91
81 1 -(3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил} -проп-2-инил)-3 -фенилкарбамид D 501.1 6.17
82 1 -циклохексил-3 -(3-(4-(3 -метил4-(пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-карбамид D 507.2 6.24
83 1 -(3 - ( 4- [3 -хлоро-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил} -проп-2-инил)-3 циклохексил-карбамид D 528.1 6.49
84 2-хидрокси-1<-(4-(4-[3-метил-4- (пиридин-3 -илокси)- А 454.2 4.78
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
фениламино]-хиназолин-6-ил}- бут-3-инил)-ацетамид
85 Е-З - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил} -проп-2-ен-1 -ол Е 385.1 4.71
86 Е-[3 -метил-4-(пиридин-3 -илокси)фенил]- [6-(3 -морфолин-4-илпропенил)-хиназолин-4-ил]-амин F 454.1 4.14
87 2-метансулфонил-М-(3-{4-[3метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 502.0 5.00
88 N-(3 - {4- [3 -хл оро-4-(пири дин-3 ил окси)-ф енил амино] -хиназолин- 6-ил} -проп-2-инил)-2метансулфонил-ацетамид В 522.0 5.28
89 (3 - {4-[3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-ф енил амино] -хиназо лин6-ил} -проп-2-инил)тиокарбамидно кисел S-метил естер в 456.2 6.02
90 (3-{4-[3-хлоро-4-(пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-проп-2-инил)тиокарбамидно кисел S-метил естер в 476.1 6.29
91 [4-(2-метил-пиридин-3 -илокси)фенил] -(6-пиперидин-4-илетинил- А 436.1 4.24
2370/02-PC
W-
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
хиназолин-4-ил)-амин
92 (±)_ [4-(2-мети л-пиридин-3 илокси)-фенил]-(6-пиперидин-3илетинил-хиназолин-4-ил)-амин А 436.0 4.85
93 N-(3- (4-[4-(2-метил-пиридин-3илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид В 424.1 4.85
94 N-(3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 ил окси)-фенил амино] -хиназо линил} -проп-2-инил)-2-оксопропионамид В 452.1 5.64
95 И-(3-{4-[3-хлоро-4-(пиридин-3илокси)-фениламино] -хиназо лин6-ил} -проп-2-инил)-2-оксопропионамид В 474.3, 472.3 5.93
96 Я-(3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-проп-2-инил)малонаминово кисел етил естер в 496.2 5.56
97 N-(3 - {4-[3-хлоро-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин- 6-ил } -проп-2-инил)малонаминово кисел етил естер в 516.0 5.84
98 N-(1, 1-диметил-3-{4-[3-метил-4(пиридин-3 -ил окси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-2, 2, 2-трифуороацетамид в 506.0 6.76
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
99 (±)-N-( 1 -хидроксиметил-3 - {4-[ 3 метил-4-(пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-ацетамид В 454.1 4.47
100 (±)- [3 -етинил-4-(пиридин-3 илокси)-фенил]-(6-пиперидин-3илетил-хиназолин-4-ил)-амин А 446.1 4.33
101 [3 -етинил-4-(пиридин-3 -илокси)фенил]-(6-пиперидин-4-илетилхиназолин-4-ил)-амин А 446.1 4.27
102 3 - {4- [3 -хлоро-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил} -проп-2-ин-1 -ол В 403.1 5.43
103 (±)-Ν-(1 -хидроксиметил-3 -{4-[3метил-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин- 6-ил} -проп-2-инил)-ацетамид В 468.1 4.66
104 (±)-N-3 - {4- [3 -хлоро-4-(пиридин-3 и локси)- фениламино] -хиназолин6-ил}-1 -хидроксиметил-проп-2инил)-ацетамид ь 474.0 4.78
105 2, 2-дифлуоро-Т4-3-{4-[3-метил-4(6-метил-пиридин-З -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид в 474.2 5.83
106 2-метансулфонил-М-(3-{4-[3метил-4-(6-метил-пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин- в 516.0 5.20
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
6-ил} -проп-2-инил)-ацетамид
107 2-флуоро-К1-(3- {4-[3-метил-4(пиридин-3 -илокси)фенил амино] -хиназо лин-6-ил } проп-2-инил)-ацетамид В 441.8 5.27
108 N-(3 - {4- [3 -хлоро-4-(пиридин-3 ил окси)-фениламино] -хиназо лин6-ил}-проп-2-инил)-2-флуороацетамид В 461.9 5.55
109 2-флуоро-Н-(3-{4-[3-метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фенил амино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-ацетамид В 456.2 5.47
110 N-(3 - {4- [3 -етини л-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил} -проп-2-инил)-2-метоксиацетамид В 464.1 5.16
111 2-метокси-И-(3-{4-[4-(2-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)ацетамид в 454.2 5.15
112 [4-(2-хл оро-пиридин-3 -илокси)фенил]-(6-пиперидин-4-илетилхиназолин-4-ил)-амин А 456.1 4.64
113 (±)- [4-(2-хл оро-пиридин-3 илокси)-фенил]-(6-пиперидин-3илетинил-хиназолин-4-ил)-амин А 456.0 4.67
114 N-(3 - {4- [4-(2-хл оро-пиридин-3 - В 474.0 5.54
2370/02 - PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
илокси)-фениламино]-хиназолин- 6-ил} -проп-2-инил)-2-метокси- ацетамид
115 №(3-{4-[4-(2-хлоро-пиридин-3илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид В 444.0 5.25
116 №(3-{4-[3-етинил-4-(пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид В 434.1 4.88
117 1-(2-хлоро-етил)-3-(3-{4-[3-метил- 4-(пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-карбамид D 487.2 5.46
118 (±)-[3-флуоро-4-(2-метилпиридин-3-илокси)-фенил]-(6пиперидин-3 -илетинилхиназолин-4-ил)-амин А 454.1 4.57
119 [3-флуоро-4-(2-метил-пиридин-3илокси)-фенил]-(6-пиперидин-4илетинил-хиназолин-4-ил)-амин А 454.1 4.56
120 ^(3-{4-[3-флуоро-4-(2-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)ацетамид В 442.1 5.19
121 К-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназо лин-6-ил} -проп-2-инил)ацетамид В 458.0 5.48
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
122 [3-хлоро-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фенил] -(6-пиперидин-4илетинил-хиназолин-4-ил)-амин А 470.0 4.78
123 (±)-[3-хлоро-4-(6-метил-пиридин- 3-илокси)-фенил]-(6-пиперидин- 3 -илетинил-хиназолин-4-ил)-амин А 470.0 4.80
124 Оцетно кисел 3-{4-[3-метил-4(пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил естер В 425.1 6.34
125 3-(4-(3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил } -проп-2-ин-1 -ол В 397.2 5.31
126 Оцетно кисел 3-{4-[3-метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фенил амино] -хиназо лин-6-ил} проп-2-инил естер В 439.1 6.57
127 Оцетно кисел 3-{4-[3-хлоро-4(пиридин-3 -ил окси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил естер в 445.1 6.66
128 2-хидрокси-1\[-(3 - {4- [3 -метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид А 454.2 4.81
129 К-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-протт-2-инил)- В 438.0 5.20
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
ацетамид
130 К-пирролидин-2-карбоксилна киселина (3-{4-[3-метил-4-(6- метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-амид А 493.0 4.42
131 2-(2-хидрокси-етилсулфанил)-К1- (3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)ацетамид С 513.9 5.07
132 (±)-2-метансул финил-Ь1-(3 - ( 4-[3 метил-4-(6-метил-пиридин-3 илокси)-фенил амино] -хиназо лин6-ил } -проп-2-инил)-ацетамид В 499.9 4.71
133 (3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)тиокарбамидно кисел S-метил естер В 469.9 6.25
134 (±)-тетрахидро-фуран-3карбоксилно кисел (3-(4-(3метил-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил} -проп-2-инил)-амид В 494.0 5.31
135 Н-(3-(4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-2- В 465.9 5.87
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
оксо-пропионамид
136 N-(3 - { 4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)малоново кисел етил естер В 510.0 5.77
137 (6-пиперидин-4-илетинилхиназолин-4-ил)- [4-(пиридин-2илокси)-фенил]-амин А 422.2 3.48
138 (±)-(6-пиперидин-3 -илетинилхиназолин-4-ил)- [4-(пиридин-2илокси)-фенил]-амин А 422.2 3.51
139 N-(3 - {4- [4-пиридин-2-ил окси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 410.1 3.81
140 2-метиламино-Ъ1-(3-{4-[3-метил-4- (6-метил-пиридин-З -ил окси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-ацетамид С 467.0 4.26
141 2-диметиламино-ЕГ-(3 - (4- [3 метил-4-(6-метил-пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид с 481.0 4.26
142 (±)-Н-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -1 хидроксиметил-проп-2-инил)ацетамид в 488.0 4.99
143 Н-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метил- с 501.0 4.83
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
пиридин-3 -ил окси)-фениламино] хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-2диметиламино-ацетамид
144 Н-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-2метокси-ацетамид В 488.0 5.79
145 Н-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-2флуоро-ацетамид В 476.0 5.79
146 К-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-2, 2-дифлуоро-ацетамид В 494.0 6.14
147 Е-З - {4- [3 -хлоро-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил} -проп-2-ен-1 -ол Е 405.1 5.04
148 2-метокси-М-(3 - {4- [4-метил-4(пиридин-2-илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 440.8 4.05
149 1-етил-3-(3-{4-[3-метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-карбамид D 467.2 5.36
150 1 -етил-(3 - {4- [3 -хлоро-4-(пиридин- 3-илокси)-фенил амино]- D 473.2 5.45
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-3етил-карбамид
151 1 -етил-3 -(3 - {4- [3 -метил-4(пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-карбамид D 453.1 5.16
152 1-(3-( 4-[3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]~ хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-3етил-карбамид D 487.1 5.60
153 (±)-2-хидрокси-К[-(3 - {4- [3 -метил4-(пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-пропионамид А 454.1 4.79
154 Н-(3-{4-[3-метил-4-(2-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-2оксо-пропионамид В 466.1 5.85
155 N-(3 - {4- [3 -мети л-4-(2-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)ацетамид В 438.1 5.18
156 (±)-2-хидрокси-М-(3 - {4- [3 -метил4-(6-метил-пиридин-3-илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-пропионамид А 468.0 4.98
157 (±)-К-(3-(4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]- А 488.0 5.32
2370/02 - PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-2- хидрокси-пропионамид
158 N-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фенил амино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-2(4-метил-пиперазин-1 -ил)ацетамид С 536.2 4.46
159 2-[бис-(2-метокси-етил)-амино]N-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)ацетамид С 569.1 5.93
160 2-(2-хидрокси-етиламино)-Н-(3- {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид с 483.0 4.11
161 Н-(3-(4-[3-хлоро-4-(пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-2диметиламино-ацетамид с 487.0 4.65
162 Н-(3-{4-[3-хлоро-4-(пиридин-3илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил} -проп-2-инил)-2метиламино-ацетамид с 473.0 4.42
163 ]Ч-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)- фенил амино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-2метиламино-ацетамид с 487.1 4.60
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
164 Н-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фениламино] хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-2хидрокси-ацетамид А 474.0 5.13
165 1 -(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фенил амино] хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-3изопропил-карбамид D 501.8 5.98
166 1 -изопропил-3 -(3 - {4- [3 -метил-4(6-метил-пиридин-З-илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-карбамид D 481.0 5.69
167 Морфолин-4-карбоксилно кисел (3 - {4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)амид D 509.1 5.27
168 1Я-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин- 3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-2морфолин-4-ил-ацетамид С 543.3 5.64
169 N-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-2морф о лин-4-ил-ацетамид С 522.8 5.37
170 [6-(3 -амино-проп-1 -инил)хиназолин-4-ил] - [3 -метил-4-(6метил-пиридин-3-илокси)-фенил]- А 396.3 4.05
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
амин
171 Е- [6-(3 -амино-пропенил)хиназолин-4-ил]-[3-метил-4-(6метил-пиридин-3-илокси)-фенил]амин G 398.2 3.87
172 Е-[6-(3-амино-пропенил)хиназолин-4-ил] - [3 -хлоро-4-(6метил-пиридин-3-илокси)-фенил]амин G 418.0 4.26
173 2-хидрокси-Ь1-(3 - {4- [3 -метил-4(пиридин-3-илокси)фенил амино] -хиназо лин-6-ил} проп-2-инил)-изобутирамид А 468.1 5.04
174 2-хидрокси-М-(3-{4-[3-метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фени ламино] -хиназо лин-6-ил} проп-2-инил)-изобутирамид А 482.1 5.24
175 14-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-2хидрокси-изобутирамид А 502.0, 504.0 5.55
176 [6-(3 -амино-проп-1 -инил)хиназолин-4-ил]-[3-хлоро-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)-фенил] амин А 416.2 4.25
177 N-(3 - {4-[3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-2- С 535.3 5.99
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
(2, 2, 2-трифлуоро-етиламино)- ацетамид
178 1, 1-диметил-3-(3-{4-[3-метил-4(6-метил-пиридин-З-илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-карбамид D 467.3 5.36
179 3 -(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-1, 1 -диетил-карбамид D 515.0 6.32
180 3 -(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-1, 1 -диметил-карбамид D 487.1 5.70
181 E-N-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фенил амино] хиназолин-6-ил}-алил)-ацетамид G 440.3 4.74
182 Е-2-метокси-Н-(3-{4-[3-метил-4(6-метил-пиридин-З -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил } анил)-ацетамид G 470.1 5.05
183 Морфолин-4-карбоксилно кисел (3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназо лин-6-ил}-проп-2-инил)амид D 529.0 5.58
184 Пирролидин-1 -карбоксилна киселина (3-{4-[3-хлоро-4-(6- D 513.0 6.00
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
метил-пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназо лин-6-ил} проп-2-инил)-амид
185 1-(3-{4-[3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил]-проп-2-инил)-3метил-карбамид D 473.0 5.37
186 1 -(3 - {4- [3 -хл оро-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фенил амино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-3 пропил-карбамид D 501.0 6.03
187 1 -терт-бутил-3 -(3 - {4- [3 -хлоро-4(6-метил-пиридин-З -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-карбамид D 515.0 6.56
188 28-хидрокси-К-(3-{4-[3-метил-4(6-метил-пиридин-З -ил окси)фенил амино] -хиназо лин-6-ил} проп-2 -инил)-пропионамид В 468.0 4.95
189 1 -(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-3 (2, 2, 2-трифлуоро-етил)-карбамид D 540.7 6.19
190 (±)-ацетидин-2-карбоксилно кисел (3-{4-[3-метил-4-(пиридин- 3 -илокси)-фениламино] хиназо лин-6-ил} -проп-2-инил)амид А 465.2 4.21
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
191 (±)-ацетидин-2-карбоксилно кисел (3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)амид А 479.3 4.41
192 (±)-ацетидин-2-карбоксилно кисел (3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)амид А 499.3 4.70
193 1 -хидроксициклопропанкарбоксилно кисел (3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фенил амино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)амид В 480.0 5.20
194 N-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)пропионамид В 452.1 5.55
195 N-(3 - { 4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)бутирамид В 466.1 5.88
196 1\1-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)изобутирамид В 466.1 5.88
2370/02 -PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
197 2-eTOKCH-N-(3 - { 4- [3 -метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 482.1 5.89
198 N-(3 - {4- [3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-2метилсулфонил-ацетамид В 484.0 5.76
199 Циклопропанкарбоксилно кисел (3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)амид в 464.1 5.76
200 Циклобутанкарбоксилно кисел (3{4-[3-метил-4-(6-метил-пиридин3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)амид в 478.1 6.07
201 [6-(3-амино-проп-1 -инил)хиназо лин-4-ил] - [3 -метил-4(пиридин-3-илокси)-фенил]-амин А 382.1 4.02
202 Изоксазол-5-карбоксилно кисел (3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фенил амино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)амид В 491.0 5.78
203 №метил-151-(3-{4-[3-метил-4-(6- метил-пиридин-3 -илокси)- В 452.5 5.79
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
фениламино]-хиназолин-6-ил}- проп-2-инил)-ацетамид
204 2-MeTOKCH-N-( 1 -метил-3 - { 4- [3 метил-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид В 481.9 5.86
205 N-(1, 1-диметил-3-{4-[3-метил-4(6-метил-пиридин-З -илокси)фенил амино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 466.2 5.82
206 2R-XHflpOKCH-N-(3 - {4- [3 -метил-4(6-метил-пиридин-З -ил окси)фениламино] -хиназо лин-6-ил} проп-2-инил)-пропионамид В 468.0 4.95
207 Е-циклопропанкарбоксилна киселина (3-{4-[3-метил-4(пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} алил)-амид G 466.1 5.41
208 E-N-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -алил)пропионамид G 454.1 5.07
209 E-2-eTOKCH-N-(3 - {4- [3 -метил-4-(6метил-пиридин-3 -ил окси)фениламино]-хиназолин-6-ил}алил)-ацетамид G 484.0 5.54
210 Е-(±)-2-метокси-14-(3- {4-[3-метил- G 484.1 5.45
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил} алил)-пропионамид
211 Е-2-флуоро-М-(3-(4-[3-метил-4(6-метил-пиридин-З -ил окси)фениламино]-хиназолин-6-ил}алил)-ацетамид G 458.1 5.48
212 2-метокси-]М-( 1 - {4- [3 -метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6илетинил} -циклобутил)-ацетамид В 508.0 6.17
213 К-(1-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-илетинил} циклобутил)-ацетамид В 478.0 5.90
214 E-N-(3 - {4- [3 -хл оро-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -алил)-2-флуороацетамид G 478.0 5.55
215 Е-циклопропанкарбоксилно кисел (3-(4-(3 -хл оро-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил}-алил)-амид G 485.7 5.77
216 [6-( 1 -амино-циклобутилетинил)хиназолин-4-ил] - [3 -метил-4-(6метил-пиридин-3-илокси)-фенил]амин А 436.0 4.87
217 (±)-2-метоксиметил-пирролидин- D 537.1 6.13
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
1-карбоксилно кисел (3-{4-[3метил-4-(6-метил-пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-амид
218 Пиперазин-1-карбоксилно кисел (3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)амид D 508.1 4.28
219 3 -(3 - {4- [3 -хл оро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназо лин-6-ил} -проп-2-ини л)-1 етил-1 -(2-хидрокси-етил)карбамид D 531.0 5.41
220 [6-( 1 -амино-циклопропилетинил)хиназолин-4-ил]- [3 -метил-4-(6метил-пиридин-3-илокси)-фенил]амин А 422.1 5.11
221 Е-З - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-ен-1 -ол Е 399.2 4.93
222 N-(3 - {4-[3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-2(2-метокси-етокси)-ацетамид В 532.0 5.86
223 М-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназо лин-6-ил}-проп-2-инил)-2- В 486.0 6.17
2370/02 - PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
оксо-пропионамид
224 Ь1-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-2(2-хидрокси-етилсулфанил)ацетамид С 534.0 5.57
225 К-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-2метилсулфанил-ацетамид В 504.0 6.04
226 Пиролидин-2К-карбоксилно кисел (3 - {4-[3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)амид А 513.4 4.86
227 Пиролидин-2К-карбоксилно кисел (3-{4-[3-хлоро-4-(пиридин3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)амид А 499.0 4.45
228 (±)-2-метансулфинил-Н-(3-{4-[3метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 486.1 4.52
229 (±)-2-метансул фини л-И-(3 - {4- [3 хлоро-4-(пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-ацетамид В 506.0 4.81
2370/02 - PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
230 (±)-тетрахидро-фуран-3карбоксилно кисел (3-{4-[3метил-4-(пиридин-3 -ил окси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-амид В 480.1 5.11
231 2-хидрокси-1Ч-(3-{4-[3-метил-4(пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид А 440.3 4.60
232 2-eTOKCH-N-(3 - {4- [3 -метил-4(пиридин-3 -ил окси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-ацетамид В 467.9 5.62
233 [3 -метил-4-(пиридин-3 -илокси)фенил]-(6-пиперидин-4-илетинилхиназолин-4-ил)-амин А 436.6 4.35
234 Циклобутанкарбоксилно кисел (3{4-[3-метил-4-(пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-амид В 464.0 5.78
235 Циклопропанкарбоксилно кисел (3 - { 4- [3-метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил} -проп-2-инил)-амид В 450.0 5.44
236 [3 -метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил]-(6-пиперидин-3-илетинилхиназолин-4-ил)-амин А 436.0 4.64
237 (6-азетидин-З-илетинил- А 407.9 4.10
2370/02 - PC
Of»
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
хиназолин-4-ил)- [3 -метил-4(пиридин-3-илокси)-фенил]-амин
238 N-(1, 1-диметил-3-{4-[3-метил-4- (пиридин-3-илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-2-метокси-ацетамид В 481.9 5.96
239 2- [4-(3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил} -проп-2-инил)-пиперазин-1 ил]-етанол А 495.4 4.10
240 (±)-2-метокси-Н-( 1 -метил-3 - {4-[3 метил-4-(пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 467.9 5.57
241 [3 -метил-4-(пиридин-3 -илокси)фенил]-(6-пиперидин-ЗКилетинил-хиназолин-4-ил)-амин А 436.0 4.48
242 [3 -метил-4-(пиридин-3 -илокси)фенил]-(6-пиперидин-3 Sилетинил-хиназолин-4-ил)-амин А 436.0 4.48
243 (±)- [3 -метил-4-(пири дин-3 илокси)-фенил]-(6-пиролидин-3илетинил-хиназолин-4-ил)-амин А 422.0 4.30
2370/02-PC
Таблица II
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
244 1 -(2-метокси-етил)-1 -метил-3 -(3 {4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)карбамид D 511.1 5.61
245 (±)-2-хидроксиметилпирролидин-1 -карбоксилна киселина (3-{4-[3-метил-4-(6метил-пиридин-3 -ил окси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-амид D 523.1 5.19
246 (±)-3-хидрокси-пиролидин-1 карбоксилна киселина (3-{4-[3метил-4-(6-метил-пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил} -проп-2-инил)-амид D 509.1 4.75
247 Цис- и транс-2, 5-диметилпиролидин-1 -карбоксилна киселина (3-{4-[3-метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фенил амино] -хиназо л ин-6-ил} проп-2-инил)-амид D 521.1 6.38, 6.28
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
248 1 -изобутил-1 -метил-3 -(3 - {4- [3 метил-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино] -хиназо лин6-ил}-проп-2-инил)-карбамид D 509.1 6.45
249 N-( 1 - { 4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил етинил} циклопропил)-ацетамид В 464.0 5.46
250 2-метокси-Н-( 1 - {4- [3 -метил-4-(6метил-пиридин-3-илокси)фенил амино] -хиназолин-6ил етинил} -цикл опропил)ацетамид В 5.76 493.7
251 E-N-(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-алил)пропионамид G 474.0 5.53
252 E-N-(3 - {4- [3 -хл оро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -алил)-2-метоксипропионамид G 504.0 5.67
253 E-N-(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фенил амино] хиназолин-6-ил}-алил)-2-метоксиацетамид G 489.7 5.52
254 Е-1<-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-алил)-2-етокси- G 504.0 5.89
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
ацетамид
255 (3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)карбаминово кисел терт-бутил естер В 496.3 7.11
256 2-(К)-хидрокси-Н-(3 - {4- [3 -метил4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)фенил амино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-пропионамид В 468.0 5.04
257 Циклобутанкарбоксилна киселина (3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фенил амино] хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)амид В 498.0, 500.0 6.36
258 N-(3 - {4- [3 -хл оро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)пропионамид в 472.0, 474.0 5.86
259 Циклопропанкарбоксилна киселина (3-{4-[3-хлоро-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-амид в 484.0, 486.0 6.06
260 N-(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)изобутирамид в 486.1, 488.1 6.17
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
261 (±)-Ь1-(3-(4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-2метокси-пропионамид В 502.0, 504.0 6.00
262 (±)-2-метокси-Н-(3 - {4- [3 -метил-4(6-метил-пиридин-З-илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-пропионамид В 482.1 5.73
263 5 -оксо-пиролидин-2Ккарбоксилно кисел (3-(4-(3метил-4-(6-метил-пиридин-3 ил окси)-фенил амино] -хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-амид В 507.1 4.73
264 Е-1-хидроксициклопропанкарбоксилно кисел (3-(4-(3 -метил-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фенил амино] хиназолин-6-ил}-алил)-амид I 482.0 4.65
265 Е-2 S-XHflpoKCH-N-(3 -(4-(3 -метил4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}алил)-пропионамид I 470.1 4.56
266 Е-2К-хидрокси-И-(3 -(4-(3 -метил4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} алил)-пропионамид I 470.1 4.60
267 Е-2-хи дрокси-И-(3 -(4-(3 -метил-4(6-метил-пиридин-З -илокси)- I 456.1 4.51
2370/02 - PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
фениламино] -хиназолин-6-ил} алил)-ацетамид
268 1 -цианометил-3 -(3 - {4- [3 -метил-4(6-метил-пиридин-З -илокси)фенил амино] -хиназо лин-6-ил} проп-2-инил)-карбамид D 478.1 5.26
269 1 -циклобутил-3 -(3-(4-(3 -метил-4(6-метил-пиридин-З -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-карбамид D 492.8 5.90
270 1,1, 3-триметил-3-(3-(4-(3-метил4-(6-метил-пиридин-3-илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-карбамид D 481.1 6.30
271 1-(3-( 4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-1, 3, 3-триметил-карбамид D 501.1 6.52
272 1 -етил-1 -(2-хидрокси-етил)-3-(3 (4-[3-метил-4-(6-метил-пиридин3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)карбамид D 511.1 5.20
273 (±)-3-диметиламино-пиролидин- 1-карбоксилна киселина (3-(4-(3метил-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-амид D 536.1 4.40
2370/02 - PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
274 Морфолин-4-карбоксилно кисел (1-метил-3-{4-[3-метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-амид D 523.4 5.58
275 Ексо-6-амино-З -азабицикло[3.1.О.]хексан-3карбоксилно кисел (3-(4-(3метил-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил} -проп-2-инил)-амид D 520.9 4.28
276 Ексо-6-хидроксиметил-З-азабицикло[3.1.0.]хексан-3карбоксилно кисел (3-(4-(3метил-4-(6-метил-пиридин-3илокси)- фениламино] -хиназо лин6-ил}-проп-2-инил)-амид D 535.1 4.98
277 (3 - {4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фенил амино] хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)карбамид D 439.8 4.81
278 E-N-(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -алил)-2хидрокси-ацетамид I 476.0 4.86
279 Пиперазин-1 -карбоксилна киселина (1, 1-диметил-3-{4-[3метил-4-(6-метил-пиридин-3 - D 536.1 4.74
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
илокси)-фениламино] -хиназолин- 6-ил}-проп-2-инил)-амид
280 1-(1, 1-диметил-3-{ 4-[З-метил-4(6-метил-пиридин-З -ил окси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-3-етил-карбамид D 495.3 6.11
281 Морфолин-4-карбоксилно кисел (1,1 -диметил-3 - {4- [3 -метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-амид D 537.3 6.02
282 1, 3-диметил-1-(3-( 4-[З-метил-4(6-метил-пиридин-З -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-карбамид D 467.1 5.51
283 N-(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -1, 1 - диметилпроп-2-инил)-2-хидроксиацетамид В 5.02, 5.04 5.74
284 N-(1, 1-диметил-3-{4-[З-метил-4(6-метил-пиридин-З -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-2-хидроксиацетамид В 482.2 5.46
285 Е-1, 1 -диетил-3 -(3 - {4- [3 -метил-4(6-метил-пиридин-З -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил} - Н 497.1 5.72
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
алил)-карбамид
286 Е-пиролидин-1 -карбоксилно кисел (3-(4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил}- алил)-амид Н 495.1 5.40
287 Е-1-етил-3-(3-(4-[3-метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фенил амино] -хиназолин-6-ил} алил)-карбамид Н 469.1 4.80
288 Е-морфолин-4-карбоксилно кисел (3- (4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фенил амино] хиназолин-6-ил} -алил)-амид н 511.1 4.75
289 (±)-1 -етил-1 -(2-хидрокси-етил)-3(1 -метил-3 - {4- [3 -метил-4-(6метил-пиридин-3 -ил окси)фениламино] -хиназо лин-6-ил} проп-2-инил)-карбамид D 525.1 5.51
290 (±)-1 -етил-3-( 1 -метил-3 - (4-[3метил-4-(6-метил-пиридин-3 илокси)-фениламино] -хиназолин- 6-ил } -проп-2-инил)-карбамид D 481.1 5.68
291 4-метил-пиперазин-1 карбоксилно кисел (3-(4-(3метил-4-(6-метил-пиридин-3 илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-амид D 522.3 4.44
292 1\[-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метил- В 483.1 5.73
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
пиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил } -проп-2-инил)-2циано-ацетамид
293 2-циано-М-(3 - {4- [3 -метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 463.1 5.44
294 E-N-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-ил окси)-фенил амино]хиназолин-6-ил} -алил)-2метилсулфанил-ацетамид G 486.3 5.33
295 Е-5-оксо-тетрахидро-фуран-2Екарбоксилна киселина (3-{4-[3метил-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил}-алил)-амид G 510.2 5.58
296 E-N-(3 - {4- [3-метил-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фениламино] хиназо лин-6-ил} -алил)метансулфонамид G 476.0 5.36
297 (±)- 5 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил етинил} морфолин-3-он В 466.1 5.22
298 Е-ЬГ-(3-(4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -алил)-28хидрокси-пропионамид I 490.1 5.06
2370/02-PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
299 Е-1 -хидроксициклопропанкарбоксилно кисел (3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -алил)-амид I 502.2 5.24
300 E-N-(3 - (4- (3 -хл оро-4-(6-метилпиридин- 3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -алил)-2хидрокси-изобутирамид I 504.2 5.24
301 (±)-Ε-Ν-(3-(4-[3-χπορο-4-(6метил-пиридин-3 -ил окси)фениламино] -хиназолин-6-ил} алил)-2-хидрокси-пропионамид I 490.0 5.07
302 2R-aMHHO-N-(3 -(4-(3 -хлоро-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фенил амино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-пропионамид А 487.1 4.54
303 2R-aMHHO-N-(3 -(4-(3 -метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-пропионамид А 467.2 4.35
304 (±)-4- (4-(3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-илетинил} оксазолидин-2-он 452.2 5.40
305 (±)-Е-3, 3, З-трифлуоро-2хидрокси-Н-(3- (4-(3-метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)- I 524.1 5.52
2370/02 - PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
фениламино]-хиназолин-6-ил} алил)-пропионамид
306 (±)-Е-2-хидрокси-3-метил-БГ-(3- {4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин- 3 -илокси)-фенил амино] хиназолин-6-ил}-алил)-бутирамид I 498.2 5.49
307 (±)-2-метоксиметил-пиролидин-1 карбоксилно кисел (3-{4-[3хлоро-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фенил амино]-хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-амид D 557.1 6.42
308 (±)-2-хидроксиметил-пиролидин1-карбоксилно кисел (3-{4-[3хлоро-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-амид D 543.2 5.61
309 (±)-1 -(3- {4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фенил амино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-3 (1, 2-диметил-пропил)-карбамид D 529.2 6.87
310 (±)-1 -(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-3 (1, 1-диметил-пропил)-карбамид D 529.2 6.89
311 (±)-1 -(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-3 (1 -хидроксиметил-пропил)- D 531.1 5.41
2370/02 - PC
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
карбамид
312 1-(3-( 4-(3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фенил амино] хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-3(1 -етил-пропил)-карбамид D 529.1 6.63
313 (±)-1 -сек-бутил-3 -(3-(4-[3 -хлоро4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-карбамид D 515.1 6.32
314 (±)-1 -(1, 1 - диметил-пропил)-3 -(3 {4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин- 3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)карбамид D 509.2 6.60
315 (±)-1 -(1 -хидроксиметил-пропил)3-(3-{4-[3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназо лин-6-ил} -проп-2-инил)карбамид D 511.2 5.13
316 1 -(1 -етил-пропил)-3 -(3-(4-(3метил-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин- 6-ил} -проп-2-инил)-карбамид D 509.3 6.35
317 (±)-1 -сек-бутил-3 -(3-(4-(3 -метил4-(6-метил-пиридин-3-илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-карбамид D 495.3 6.07
318 Азетидин-1-карбоксилно кисел D 479.2 5.46
2370/02 -PC
100
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
(3 - {4-[3 -метил-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фенил амино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)амид
319 1-(1, 2-диметил-пропил)-3-(3-{4[3-метил-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин- 6-ил}-проп-2-инил)-карбамид D 509.2 6.36
320 Пиперидин-1-карбоксилно кисел (3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)амид D 507.3 6.21
321 Е-пиридин-2-карбоксилно кисел (3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -алил)-амид G 503.3 6.11
322 Е-2-изопропокси-М-(3 - {4- [3 метил-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-алил)-ацетамид G 498.3 5.94
323 E-N-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]~ хиназолин-6-ил } -алил)бензолсулфонамид G 538.1 6.51
324 Е-етансулфоново кисел (3-{4-[3метил-4-(6-метил-пиридин-3 илокси)-фенил амино] -хиназолин- G 490.3 5.62
2370/02-PC
101
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
6-ил}-алил)-амид
325 Е-1 Н-имидазо л-4-карбоксилно кисел (3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-алил)-амид G 492.3 5.53
326 Е-изоксазол-5-карбоксилно кисел (3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-алил)-амид G 493.2 5.41
327 Е-пиролидин-1 -карбоксилно кисел (3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -алил)-амид Н 515.2 5.77
328 Е-морфолин-4-карбоксилно кисел (3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-алил)-амид Н 531.1 5.20
329 E-N-(3 - {4- [3 -хл оро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-алил)-2метилсулфанил-ацетамид G 506.1 5.81
330 Е-5-оксо-тетрахидро-фуран-2Ккарбоксилно кисел (3-{4-[3хлоро-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил}-алил)-амид G 530.2 5.44
331 Е-Н-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]- G 530.2 6.34
2370/02-PC
102
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
хиназолин-6-ил} -алил)-2- циклопропилметокси-ацетамид
332 (±)-E-N-(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}алил)-2-хидрокси-3-метилбутирамид I 518.2 5.73
333 E-N-(3 - { 4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -алил)метансулфонамид G 496.1 5.72
334 Е-2К-хидроксиметил-пиролидин1-карбоксилно кисел (3-{4-[3метил-4-(6-метил-пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-алил)-амид Н 525.2 4.91
335 Е-28-хидроксиметил-пиролидин1-карбоксилно кисел (3-{4-[3метил-4-(6-метил-пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-алил)-амид Н 525.2 4.92
336 Е-2-циклопропилметокси-М-(3 - {4[3-метил-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил }-алил)-ацетамид G 510.3 6.00
337 Е-1 -изопропил-3-(3- (4-[3-метил- 4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)- фениламино] -хиназолин-6-ил} - Н 483.2 5.33
2370/02 - PC
103
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
алил)-карбамид
338 Азетидин-1-карбоксилно кисел (3 - {4- [3 -хл оро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)амид D 499.2 5.73
339 Пиперазин-1-карбоксилно кисел (3 - {4- [3 -хл оро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)амид D 528.2 4.65
340 2-метокси-Н-(3 - { 7-метокси-4- [3 метил-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фенил амино] -хиназолин6-ил} -проп-2-инил)-ацетамид В 498.2 5.47
341 N-(3- (4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] 7-метокси-хиназо лин-6-ил} -проп2-инил)-2-метокси-ацетамид В 518.2 5.76
342 3-(3-(4-(3 -хл оро-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фени л амино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-1 (2-метокси-етил)-1 -метилкарбамид D 531.2 5.92
343 N-(3 - (7-метокси-4- [3 -метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 468.2 5.21
2370/02-PC
104
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
344 N-(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] 7-метокси-хиназо лин-6-ил} -проп2-инил)-ацетамид В 488.2 5.50
345 1, 1-диизопропил-З-(3-(7метокси-4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)карбамид D 553.3 6.79
346 (±)-2-метил-пиперидин-1 карбоксилно кисел (3-(4-[3метил-4-(6-метил-пиридин-3ил окси)-фениламино] -хиназо лин6-ил} -проп-2-инил)-амид D 521.3 6.53
347 Е-азетидин-28-карбоксилно кисел (3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил}-алил)-амид G 481.3 4.10
348 Е-1-аминоциклопропанкарбоксилно кисел (3-{4-[3-метил-4-(6- метилпиридин-3 -ил окси)-фенил амино] хиназолин-6-ил}-алил)-амид G 481.3 4.40
349 Е-2-амино-М-(3-{4-[3-метил-4-(6метил-пиридин-3-илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} алил)-изобутирамид G 483.3 4.12
350 Е-5-оксо-пиролидин-21<- G 509.2 4.45
2370/02-PC
105
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
карбоксилно кисел (3-{4-[3метил-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил }-алил)-амид
351 E-2R-aMHHO-N~(3 - {4- [3 -метил-4(6-метил-пиридин-З -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} алил)-пропионамид G 469.3 4.09
352 Е-28-амино-Ь1-(3-{4-[3-метил-4(6-метил-пиридин-З-илокси)фенил амино] -хиназо лин-6-ил} алил)-пропионамид G 469.3 4.09
353 Е-5-оксо-пиролидин-2Ркарбоксилно кисел (3-{4-[3метил-4-(6-метил-пиридин-3илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-алил)-амид G 509.2 4.42
354 Е-изоксазол-5-карбоксилно кисел (3 - {4- [3 -хл оро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)- фениламино]хиназолин-6-ил}-алил)-амид G 513.0 5.86
355 Е-З -(3 - {4- [3 -хл оро-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил}-алил)-1,1диетил-карбамид Н 517.2 6.11
356 Е-пиридин-2-карбоксилно кисел (3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] - G 523.1 6.47
2370/02-PC
106
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
хиназолин-6-ил} -алил)-амид
357 К-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)метансулфонамид В 474.2 5.66
358 К-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)метансулфонамид В 494.1 5.93
Таблица II
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
359 Z-циклопропанкарбоксилно кисел (3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3 -ил окси)-фенил амино] хиназолин-6- ил}алил)-амид J 466.3 4.65
360 Z-N-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -алил)-ацетамид J 440.3 5.56
361 Z-N-(3-{4-[3-MeTM-4-(6-MeTnnпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -алил)изобутирамид J 468.3 6.75
362 3 - { 4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)- В 454.3 5.93
2370/02 -PC
107
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
карбаминово кисел метил естер
363 (3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназо лин-6-ил}-проп-2-инил)карбаминово кисел метил естер В 474.2, 476.2 6.20
364 3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)карбаминово кисел терт-бутил естер В 517.3 7.34
365 Е-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метилпиридин-3 -илокси)-фенил амино] хиназолин-6-ил} -алил)карбаминово кисел терт-бутил естер G 498.2 7.01
366 3 -метил-пиридин-2-карбоксилна киселина (3-{4-[3-метил-4-(6метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}алил)-амид G 517.2 6.39
367 Е-ЬГ-(3-{4-[3-хлоро-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-алил)бензолсулфонамид G 558.2 6.83
368 2-флуоро-М-(3-{4-[3-метил-4-(2метил-пирмидин- 5 -ил окси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-ацетамид В 457.2 4.92
2370/02-PC
108
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
369 [3 -метил-4-(2-метил-пиримидин- 5 -илокси)-фенил] -(6-пиперидин4-илетинил-хиназолин-4-ил) амин А 451.5 4.09
370 2-метокси-К-(3 - { 4- [3 -метил-4-(2метил-пиримидин- 5 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-ацетамид В 469.3 4.86
371 Е-2-метокси-Я-(3-{4-[3-метил-4(2-метил-пиримидин- 5 -ил окси)фениламино] -хиназолин-6-ил} алил)-ацетамид G 471.3 4.71
372 2-метокси-М-(3 - {4- [3 -метил-4(пиримидин-5 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} проп-2-инил)-ацетамид В 455.4 4.79
373 N-(3 - {4- [3 -метил-4-(пиримидин- 5 илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-проп-2-инил)-изобутирамид В 453.1 5.16
374 3 -метил-изоксазо л- 5 -карбоксилно кисел (3-{4-[3-метил-4(пиримидин-5-илокси)фенил амино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-амид В 492.1 5.27
375 N-(3 - {4- [3-метил-4-(пиримидин-5 илокси)-фениламино]-хиназолин- 6-ил } -проп-2-ини л)метансулфонамид В 461.1 4.92
2370/02-PC
109
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
376 (+)- [3 -метил-4-(пиримидин- 5 илокси)-фенил]-(6-пиперидин-3илетинил-хиназолин-4-ил)-амин А 437.2 4.016
377 2-метокси-М-метил-1<1-(3 - {4- [3метил-4-(пиридин-3 -ил окси)фениламино]-хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-ацетамид В 468.3 5.52
378 E-N-(3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-алил)-ацетамид G 426.2 5.02
379 Е-2-метокси-Ь1-(3- {4-[3-метил-4(пиридин-3 -ил окси)фениламино]-хиназо лин-6-ил}алил)-ацетамид G 456.2 5.27
380 Е-(3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фенил амино] -хиназо лин6-ил}-алил)-карбаминово кисел метил естер G 442.3 5.60
381 E-N-(3 - {4-[3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино] -хиназолин6-ил]-алил)-метансулфонамид G 462.0 5.29
382 Е-циклопропанкарбоксилно кисел (3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-алил)-амид G 452.2 5.48
383 Е-пиридин-2-карбоксилно кисел (3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин- G 489.1 6.15
2370/02-PC
110
Пример № Име Метод LRMS HPLC RT
6-ил}-алил)-амид
384 Е-1 -етил-3-(3- {4-[З-метил-4(пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} алил)-карбамид Н 455.3 5.16
Използвайки методи от А до J и подходящи изходни материали (приготвени в съгласно методология позната на специалиста в областта на техниката) могат да бъдат получени следните съединения, които са част от настоящето изобретение.
Z-2-MeTOKCH-N-(3- {4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-алил)-ацетамид
Е-2-(2-флуоро-етокси)-1М-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил}-алил)-ацетамид
Z-N-(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил}-алил)-2-фруоро-ацетамид
2- хидрокси-И-( 1 - {-4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил етинил} -цикл опропил )-ацетамид
E-2-MeTOKCH-N-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-алил)-изобутирамид
1-етил-3-(1-{-4-[3-метил-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)фенил амино] -хиназолин-6-и л етинил} -циклопропил )-карбамид
-етил-3 - [ 1 -(2- {-4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)фениламино] -хиназолин-6-ил} -етил)-цикл опропил] -карбамид
3- метокси-азетидин-1-карбоксилно кисел (3-{-4-[3-метил-4-(6- метил-пиридин-3 -илокси)-фениламино] -хиназолин-6-ил} -проп-2-инил) амид
2370/02 - PC
111
К[-(3-{-7-(2-метокси-етокси)-4-[3-метил-4-(6-метил-пиридин-3ил окси)-фениламино] -хиназо лин-6-ил} -проп-2-инил )-ацетамид
Е-1-метокси-циклопропанкарбоксилно кисел (3-{-4-[3-метил-4-(6метил-пиридин-3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил}-алил)-амид
N-(3 - {-4- [3 -метил-4-(2-метил-пиримидин-5 -илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид (±)-Е-1 -(2-флуоро-етил)-3 -(1 -метил-3 - {4- [3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил}-алил)-карбамид
E-N- [ 1 -(2- {4- [3 -хл оро-4-(6-мети л-пиридин-3 -илокси)-фенил амино] хиназолин-6-ил}-винил)-циклопропил]-метансулфонамид (±)-Е-тетрахидро-фуран-3-карбоксилно кисел (3-{4-[3-хлоро-4-(6метил-пиридин-3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил}-алил)-амид
Е-морфолин-4-карбоксилно кисел (3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил}-алил)-амид
К-[1-(2-(4-[3-хлоро-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-етил)-циклопропил]-метансулфонамид (±)-Е-тетрахидро-фуран-2-карбоксилно кисел (3-{4-[3-хлоро-4-(6метил-пиридин-3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил}-алил)-амид (±)-Етансулфоново кисел (1-метил-3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-амид (±)-пиридин-2-карбоксилно кисел (1 -метил-3 -{4-[3 -метил-4-(6метил-пиридин-3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)амид и фармацевтично приемливите соли, солвати и пролекарства на горепосочените съединения.

Claims (21)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула ф или негова фармацевтично приемлива сол, солват или пролекарство, където m е цяло число от 0 до 3;
    р е цяло число от 0 до 4;
    всяко R и R са независимо избрани от Н и Cj-C6 алкил;
    R3 е -(CR1R2)t (4 до 10-членен хетеропръстен), където t е цяло число от 0 до 5, указаната хетероциклична група е по избор кондендензирана към бензолен пръстен или Cs-Сб циклоалкилна група, -(CR R )t - частта от молекула на горепосочената R група по избор включва въглерод-въглеродна двойна или тройна връзка, където t е цяло число между 2 и 5, и горепосочените R3 групи, включвайки някои по избор кондензирани пръстени реферирани по-горе, са по g избор заместени от една до пет R групи;
    2370/02-PC
    113
    R4 e -(CR,6R17)m-C=C-(CR16R!7)tR9,
    -(CR16R17)m - C - C-(CR16R17)t R9 , -(CR16R17)m - Cs C-(CR,6R17)K R13, -(CR16R17)m - C = C-(CR16R17)K R15, или -(CR16RI7)t R9 , където точката на присъединяване към R9 е през
    въглероден атом на R9 групата, всяко к е цяло число от 1 до 3, всяко t e цяло число от 0 до 5 и всяко m е цяло число от 0 до 3; всяко R5 е независимо избрано от хало, хидрокси, -NR^2, Ci-C6 алкил , трифлуорометил, С]-Сб алкокси, трифлуорометокси,
    -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6C(O)NR7R1 и -NR6C(O)OR7;
    всяко R6, R6a и R7 е независимо избрано от H, Ci-C6 алкил, -(CR1R2)t (Сб-Сю арил) и -(CR’R2^ (4 до 10 членен хетеропръстен), където t е цяло чисто от 0 до 5, един или два пръстена от въглеродни атоми от хетероциклична група са по избор заместени с оксо (=0) части от молекула, алкилната, арилната и хетероциклената части от молекули от предшестващите R6 и R7 групи са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от хало, циано, нитро, -NR R , трифлуорометил, трифлуорометокси, СГС6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, хидрокси и СГС6 алкокси;
    или R6 и R7, или R6a и R7, когато са прикрепени към същия азотен атом, могат да бъдат взети заедно за да формират 4 до 10 членни хетероциклични пръстена, които могат да включват 1 до 3 допълнителни хетеро- части от молекули, в допълнение на азота, към който посочените R6, R6a и R7 са свързани, избрани от N, N(R]), О и S, обезпечени два кислородни атома, два серни атома или кислородния и серния атом не са прикрепени директно един към друг;
    всеки R8 е независимо избран от оксо (=0), хало, циано, нитро, трифлуорометокси, трифлуорометил, азидо, хидрокси, СГС6 алкокси, С1-Сю алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR^O^R1, -NR6C(O)NR1R7,
    2370/02-PC
    114
    -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7,
    S(O)j(Ci-C6 алкил), където j е цяло число от 0 до 2, -(CR'R2^ (С6-Сю арил), -(CR R )t (4 до 10 членен хетероцикличен пръстен), -(CR’R^qCOCCR’R2^ (С6-С10 арил), -(С^2)ЧС(О)(С^2)( (4 до 10 хетероцикличен пръстен), -(CR1R2)tO(CR1R2)q (С6-Сю арил), -(CR1R2)tO(CR1R2)q (4 до 10 хетероцикличен пръстен), -(CR^qSCOMC^R2), (С6-С10 арил) и -(CR’R^qSCOXCR’R2^ (4 до 10 хетероцикличен пръстен), където j е 0, 1 или 2, q и t са всеки независимо цяло число от 0 до 5, 1 или 2 пръстена въглеродни атоми от хетероцикличните части от молекули от предшестващите R8 групи са по избор заместени с оксо (=0) част от молекула, и алкила, алкенила, алкинила, арила и хетероцикличните части от молекули от предшестващите R8 групи са по избор заместени с 1 до 3 заместителя независимо избрани от хало, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6,
    -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, CrC6 алкил,
    C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, -(CR’R2^ (С6-Сю арил) и -(CR1R2)t (4 до 10 членен хетероцикличен пръстен), където t е цяло число от 0 до 5;
    R9 е неароматен моноцикличен пръстен, кондензиран или свързващ бицикличен пръстен, или спироцикличен пръстен, където посочения пръстен съдържа от 3 до 12 въглеродни атома, в който от 0 до 3 въглеродни атома са по избор заместени с хетеро част от молекула независимо избрана от N, О, S(O)j, където j е цяло число от 0 до 2, и -NR1-, обезпечаващ, че два кислородни атома, две S(O)j части от молекули, кислородния атом и S(O)j частта от молекула, азотния атом и серния атом, или азотния атом и кислородния атом не са свързани директно един с друг в посочения пръстен, и където въглеродните атоми от посочения пръстен са по избор заместени с 1 о или 2 R групи;
    2370/02 - PC
    115
    Всеки R11 е независимо избран от заместителите предвидени в Q 11 дефиницията на R , с изключение на това, че R не е оксо (=О);
    R12 е R6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R7, -OCO2R6, -S(O)jR6, -S(O)jNR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)NR6aR7, NR6SO2NR6aR7, -NR6CO2R7, CN, -C(O)R6 или хало, където j е цяло число от 0 до 2;
    R13 е -N^R14 или -OR14;
    R14 е Н, R15, -C(O)R15, -SO2R15, -C(O)NR15R7, -SO2NR15R7 или -CO2R15;
    R15 e R18, -(CR'RA (C6-Cio арил), -(CR^A (4 до 10 членен хетероцикличен пръстен), където t е цяло число от 0 до 5, 1 или 2 пръстенни въглеродни атоми от хетероциклична група са по избор заместени с оксо (=0) част от молекула, и арилът и хетероциклените части от молекули от предходните R15 групи са по избор заместени с 1 до 3 R8 заместители;
    всеки R16 и R17 е независимо избран от Н, Ci-C6 алкил и -СН2ОН, или R16 и R17 са взети заедно като -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-;
    1 R
    R е СгСб алкил, където всеки въглероден атом не е свързан към азотен или кислороден атом, или към S(O)j , където j е цяло число от 0 до 2, е по избор заместен с R12;
    и където всеки от горепосочените заместители съдържа СН3 (метилова), СН2 ( метиленова) или СН (метинова) група, която не е свързана към халогено, SO или SO2 група или към Ν, О или S атом, е по избор заместена с група избрана от хидрокси, хало, С]-С4 алкил, С1-С4 алкокси и NR]R2.
  2. 2. Съединение, съгласно претенция 1, където R е -(CR R )t(4 до 10 членен хетероцикличен пръстен), където t е цяло число от 0 до 5; посочената хетероциклична група е по избор кондензирана към бензолен пръстен или С5-С8 циклоалкилна група, и предшестващата
    2370/02-PC
    116
    R група, включвайки някои от по избор кондензираните пръстени ,
    Q реферирани по-горе, са по избор заместени от 1 до 3 R групи.
  3. 3 12
    3. Съединение, съгласно претенция 1, където R е -(CR R )t (4 до
    10 членен хетероцикличен пръстен), където t е цяло число от 0 до 5 ο о и предшестващите R групи са по избор заместени от 1 до 3 R групи.
    □
  4. 4. Съединение, съгласно претенция 1, където R е избрана от където предшестващите R3 групи са по избор заместени от 1 до 3 г>8
    R групи.
  5. 5. Съединение, съгласно претенция 1, където R3 е пиридин-3-ил, по избор заместен от една до три R групи.
    2370/02-PC
    117
  6. 6. Съединение, съгласно претенция 1, където структурна част от съединението от формула 1 следващата е избрано от групата, състояща се от
    3-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фениламино
    3-хлоро-4-(пиридин-2-илокси)-фениламино
    3- метокси-4-(пиридин-2-илокси)-фениламино
    4- (пиридин-2-илокси)-фениламино
    2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фениламино
    2- метокси-4-(пиридин-2-илокси)-фениламино
    3- хлоро-4-(6-метил-пиридин-2-илокси)-фениламино
    3-метокси-4-(6-метил-пиридин-2-илокси)-фениламино
    3- метил-4-(6-метил-пиридин-2-илокси)-фенил амино
    2-метокси-4-(6-метил-пиридин-2-илокси)-фениламино
    2- метил-4-(6-метил-пиридин-2-илокси)-фениламино
    4- (6-метил-пиридин-2-илокси)-фениламино
    3 -метокси-4-(2-метил-пиридин-3 -илокси)-фениламино
    3 -метил-4-(2-метил-пиридин-3 -илокси)-фениламино
    3- хлоро-4-(2-метил-пиридин-3-ил окси)-фенил амино
    2-метокси-4-(2-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
    2-метил-4-(2-метил-пиридин-3-илокси)-фенил амино
    4- (2-метил-пиридин-3-илокси)-фенил амино
    2370/02-PC
    118
    3-метил-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
    3-хлоро-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
    3- метокси-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
    2-метил-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
    2- метокси-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
    4- (6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино
    3- метил-4-(пиридин-3-илокси)-фениламино
    3- хлоро-4-(пиридин-3-илокси)-фенил амино
    3 -метокси-4-(пиридин-3 -илокси)-фениламино
    2-метил-4-(пиридин-3-илокси)-фенил амино
    2- метокси-4-(пиридин-3-илокси)-фениламино
    4- (пиридин-3-илокси)-фениламино
    3- метил-4-(2-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
    3-хлоро-4-(2-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
    3- метокси-4-(2-метил-пиридин-5-илокси)-фенил амино
    2-метил-4-(2-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
    2- метокси-4-(2-метил-пиридин-5-илокси)-фенил амино
    4- (2-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
    3- метил-4-(4-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
    3-хлоро-4-(4-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
    3- метокси-4-(4-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
    2-метил-4-(4-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
    2- метокси-4-(4-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
    4- (4-метил-пиридин-5-илокси)-фениламино
    3- метил-4-(2-метил-пиридин-4-илокси)-фениламино
    3-хлоро-4-(2-метил-пиридин-4-илокси)-фениламино
    3- метокси-4-(2-метил-пиридин-4-илокси)-фенил амино
    2-метил-4-(2-метил-пиридин-4-илокси)-фениламино
    2- метокси-4-(2-метил-пиридин-4-илокси)-фенил амино
    4- (2-метил-пиридин-4-илокси)-фенил амино
    3- метил-4-(пиридин-4-илокси)-фениламино
    2370/02-PC
    119
    3-хлоро-4-(пиридин-4-илокси)-фениламино
    3- метокси-4-(пиридин-4-илокси)-фениламино 2-метил-4-(пиридин-4-илокси)-фениламино
    2- метокси-4-(пиридин-4-илокси)-фениламино
    4- (пиридин-4-илокси)-фениламино
    3- метил-4-(2-метил-пиримидин-4-илокси)-фенил амино 3-метокси-4-(2-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино
    3- хлоро-4-(2-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино 2-метил-4-(2-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино
    2- метокси-4-(2-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино
    4- (2-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино
    3- метил-4-(6-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино 3-метокси-4-(6-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино
    3- хлоро-4-(6-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино 2-метил-4-(6-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино
    2- метокси-4-(6-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино
    4- (6-метил-пиримидин-4-илокси)-фениламино
    3- метил-4-(пиразин-2-илокси)-фениламино
    3- метокси-4-(пиразин-2-илокси)-фениламино
    3 -хлоро-4-(пиразин-2-илокси)-фениламино 2-метил-4-(пиразин-2-илокси)-фенил амино
    2- метокси-4-(пиразин-2-илокси)-фениламино
    4- (пиразин-2-илокси)-фениламино
    3- хлоро-4-(3-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
    3 -метокси-4-(3 -метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
    3 -метил-4-(3 -метил-пиразин-2-илокси)-фениламино 2-метокси-4-(3-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
    2- метил-4-(3-метил-пиразин-2-илокси)-фенил амино
    4- (3-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
    3- хлоро-4-(5-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино 3-метокси-4-(5-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
    2370/02-PC
    120
    3- метил-4-(5-метил-пиразин-2-илокси)-фенил амино 2-метокси-4-(5-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
    2- метил-4-(5-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
    4- (5-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
    3- хлоро-4-(6-метил-пиразин-2-илокси)-фенил амино 3-метокси-4-(6-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
    3- метил-4-(6-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино 2-метокси-4-(6-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино 2-метил-4-(6-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
    4- (6-метил-пиразин-2-илокси)-фениламино
    3 -метил-4-(пиридазин-3 -илокси)-фениламино
    3 -хлоро-4-(пиридазин-3 -илокси)-фениламино
    3 -метокси-4-(пиридазин-3 -илокси)-фениламино 2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)-фениламино
    2- метокси-4-(пиридазин-3-илокси)-фениламино
    4-(пиридазин-3-илокси)-фениламино
    3 -метил-4-(6-метил-пиридазин-3 -ил окси)-фенил амино
    3- хлоро-4-(6-метил-пиридазин-3-илокси)-фениламино
    3- метокси-4-(6-метил-пиридазин-3-илокси)-фениламино 2-метил-4-(6-метил-пиридазин-3-илокси)-фениламино
    2- метокси-4-(6-метил-пиридазин-3-илокси)-фениламино
    4- (6-метил-пиридазин-3-илокси)-фениламино
    3- метил-4-(6-метил-пирадазин-4-илокси)-фениламино 3-хлоро-4-(6-метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино
    3- метокси-4-(6-метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино 2-метил-4-(6-метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино
    2- метокси-4-(6-метил-пиридазин-4-илокси)-фенил амино
    4- (6-метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино
    3 -метил-4-(3 -метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино
    3- хлоро-4-(3-метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино
    3 -метокси-4-(3 -метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино
    2370/02-PC
    121
    2-метил-4-(3-метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино
    2- метокси-4-(3-метил-пиридазин-4-илокси)-фениламино
    4-(3-метил-пиридазин-4-илокси)-фенил амино
    3- метил-4-(пиридазин-4-илокси)-фениламино 3-хлоро-4-(пиридазин-4-илокси)-фениламино
    3- метокси-4-(пиридазин-4-илокси)-фениламино 2-метил-4-(пиридазин-4-илокси)-фениламино
    2- метокси-4-(пиридазин-4-илокси)-фениламино
    4- (пиридазин-4-илокси)-фениламино
    3- хлоро-4-(1 -метил- 1Н-пиразол-4-илокси)-фениламино
    3 -метокси-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-илокси)-фениламино
    3 -метил-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-илокси)-фениламино 2-метокси-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-илокси)-фениламино 2-метил-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-илокси)-фениламино
    4- ( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-илокси)-фениламино.
  7. 7. Съединение, съгласно претенция 1, където R4 е -(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)tR9 * *, където m е цяло число от 0 до 3 и t е цяло число от 0 до 5.
  8. 8. Съединение, съгласно претенция 1, където R4 е ~(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)tR9, където m е цяло число от 0 до 3 и t е цяло число от 0 до 5, където R9 е избрано от 3-пиперидинил и 4-пиперидинил, всеки от които е по избор заместен с 1 или 2 R групи.
  9. 9. Съединение, съгласно претенция 1, където R4 е -(CR^R17)!^C=C-(CR16RI7)tR9, където m е цяло число от 0 до 3 и t е цяло число от 0 до 5.
    2370/02-PC
    122
  10. 10. Съединение, съгласно претенция 1, където R4 е -(CR16R17)mC=C-(CR16R17)tR9, където m е цяло число от 0 до 3 и t е цяло число от 0 до 5, където R9 е избрано от 3-пиперидинил и 4-пиперидинил, (по избор заместен с 1 или 2 R8 групи).
  11. 11. Съединение, съгласно претенция 1, където R4 е
    -(CR16R17)m-CH.C-(CR16R17)KR13, където к е цяло число от 1 до 3 и m е цяло число от 0 до 3.
  12. 12. Съединение, съгласно претенция 1, където R4 е
    -(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)KR13, където к е цяло число от 1 до 3 и m е цяло число от 0 до 3, където R13 е -NR’R14, където R14 е избрано от -C(O)R15, -SO2R15 и C(O)NR15R7.
  13. 13. Съединение, съгласно претенция 1, където R4 е -(CR16R17)mC=C-(CR16R17)KR13, където к е цяло число от 1 до 3 и те цяло число от 0 до 3.
  14. 14. Съединение, съгласно претенция 1, където R4 е -(CR16R17)m-
    Q' C=C-(CR16R17)kR13, където к е цяло число от 1 до 3 и m е цяло число от 0 до 3, където R13 е -NR^14, където R14 е избрано от -C(O)R15, -SO2R15 и C(O)NR,5R7.
  15. 15. Съединение, съгласно претенция 1, където R4 е
    -(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)KR13 или
    -(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)KR13, където к е цяло число от 1 до 3 и m е цяло число от 0 до 3, R13 е -NR’R14 или -OR14, R14 е R15, R15 е R18 и R18 е СгСб алкил, по избор заместен от -OR6, -S(O)jR6,
    -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6CO2R7, CN, -C(O)R6 или хало.
    2370/02-PC
    123
  16. 16. Съединение, съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:
    (±)-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)-фенил]-(6-пиперидин-3илетинил-хиназолин-4-ил)-амин;
    2-метокси-И-(3 - {4- [3 -метил-4-(пиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид;
    (±)-[3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)-фенил] -(6-пиперидин-З илетинил-хиназолин-4-ил)-амин;
    2-метокси-К-(3-(4-[3-метил-4-(2-метил-пиридин-3-илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид;
    [3-метил-4-(2-метил-пиридин-3-илокси)-фенил]-(6-пиперидин-4илетинил-хиназолин-4-ил)-амин;
    [3-метил-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фенил]-(6-пиперидин-4илетинил-хиназолин-4“ил)-амин;
    2-метокси-М-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)фенил амино] -хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид;
    2-ф лу opo-N-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -ил окси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид;
    Е-2-метокси-К-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил]-аллил)-ацетамид;
    [3-метил-4-(пиридин-3-илокси)-фенил]-(6-пиперидин-4-илетинилхиназолин-4-ил)-амин;
    2-метокси-К-( 1 - (4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-илетинил}-циклопропил)-ацетамид;
    E-N-(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-аллил)-2-метокси-ацетамид;
    N-(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид;
    N-(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)-фенил амино] хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-ацетамид;
    2370/02-PC
    124
    E-N-(3 - {4- [3 -хлоро-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)-фениламино] хиназолин-6-ил} -аллил)-ацетамид;
    Е-2-етокси-М-(3 - { 4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-аллил)-ацетамид;
    1 -етил-3 -(3 - {4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-карбамид;
    Пиперазин-1-карбоксилно кисел (3-{4-[3-метил-4-(6-метил-пиридин3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-амид;
    (±)-2-хидроксиметил-пиролидин-1 -карбоксилно кисел (3-{4-[3метил-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино]-хиназолин-6-ил}проп2-инил)-амид;
    2-диметиламино-Ь1-(3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-ацетамид;
    Е-К-(3-{4-[3-метил-4-(6-метил-пиридин-3-илокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-аллил)-метансулфонамид;
    Изоксазол-5-карбоксилно кисел (3-{4-[3-метил-4-(6-метил-пиридин3 -илокси)-фениламино] -хиназолин-6-ил} -проп-2-инил)-амид;
    1-(1,1 -диметил-3 - {4- [3 -метил-4-(6-метил-пиридин-3 -илокси)фениламино]-хиназолин-6-ил}-проп-2-инил)-3-етил-карбамид;
    и фармацевтично приемливи соли, пролекарства и разтвори на предшестващите съединения.
  17. 17. Използване на съединения съгласно претенция 1 за производство на лекарствено средство за лечение на анормален клетъчен растеж в млекопитаещо, включващо предписание на указаното млекопитаещо на едно количество от съединение от претенция 1, което е ефективно при лечение на анормален клетъчен растеж.
  18. 18. Използване съгласно претенция 17 където указания анормален клетъчен растеж е рак.
    2370/02-PC
    125
  19. 19. Използване, съгласно претенция 18, където указания рак е избран от белодробен рак, костен рак, рак на панкреаса, кожен рак, рак на главата или шията, кожен или вътреочен меланом, рак на матката, рак на яйчниците, ректален рак, рак на аналната област, стомашен рак, рак на дебелото черво, рак на млечната жлеза, рак на уретера, карцином на флопиевите тръби, карцином на ендометриума, карцином на шийката на матката, карцином на вагината, карцином на вулвата, болест на Ходкинс, рак на хранопровода, рак на тънките черва, рак на ендокринната система, рак на тиреоидната жлеза, рак на паратироидната жлеза, рак на надбъбречната жлеза, рак на меките тъкани, рак на уретера, рак на пениса, рак на простатата, хронична или акутна левкемия, лимфоцитична лимфома, рак на пикочния мехур, рак на бъбреците или уретера, бъбречно-клетъчен карцином, карцином на бъбречното легенче, неоплазъм на централната нервна система (CNS), първична CNS лимфома, гръбначно-мозъчни тумори, мозъчно-стволов тумор, хипофизен аденом, или комбинация от едно или повече от гореописаните ракови заболявания.
  20. 20. Използване, съгласно претенция 17, за лечение на анормален клетъчен растеж в млекопитаещо, което включва предписване на указаното млекопитаещо на едно количество от съединение с формула 1, което е ефективни при лечение на анормален клетъчен растеж в комбинация с анти-туморен агент, избран от групата, състояща се от митотични инхибитори, алкилиращи агенти, антиметаболити, вместващи се антибиотици, инхибитори на растежния фактор, радиация, клетъчно циклични инхибитори, ензими, топоизомеразни инхибитори, биологично реактивни модификатори, антитела, цитотоксици, анти-хормони и анти-андрогени.
    2370/02-PC
    126
  21. 21. Фармацевтичен състав за лечение на анормален клетъчен растеж в млекопитаещо, включващ едно количество от съединение от претенция 1, което е ефективно при лечение на анормален клетъчен растеж, и фармацевтично приемлив носител.
BG107269A 2000-06-22 2002-11-12 Заместени бициклични производни за лечение на анормален клетъчен растеж BG107269A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21313600P 2000-06-22 2000-06-22
PCT/IB2001/001046 WO2001098277A2 (en) 2000-06-22 2001-06-14 Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107269A true BG107269A (bg) 2003-06-30

Family

ID=22793862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107269A BG107269A (bg) 2000-06-22 2002-11-12 Заместени бициклични производни за лечение на анормален клетъчен растеж

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6890924B2 (bg)
EP (1) EP1292591B1 (bg)
JP (1) JP4044839B2 (bg)
KR (1) KR100545537B1 (bg)
CN (3) CN1437594A (bg)
AP (1) AP2001002192A0 (bg)
AR (1) AR032353A1 (bg)
AT (1) ATE288431T1 (bg)
AU (1) AU2001264159A1 (bg)
BG (1) BG107269A (bg)
BR (1) BR0111548A (bg)
CA (1) CA2413424C (bg)
CZ (1) CZ20023951A3 (bg)
DE (1) DE60108754T2 (bg)
DK (1) DK1292591T3 (bg)
DZ (1) DZ3407A1 (bg)
EA (1) EA005525B1 (bg)
EC (1) ECSP024393A (bg)
EE (1) EE200200710A (bg)
ES (1) ES2236240T3 (bg)
GE (1) GEP20063831B (bg)
HK (1) HK1069576A1 (bg)
HR (1) HRP20021005A2 (bg)
HU (1) HUP0301120A2 (bg)
IL (1) IL152985A0 (bg)
IS (1) IS6616A (bg)
MA (1) MA26914A1 (bg)
MX (1) MXPA02012870A (bg)
MY (1) MY127181A (bg)
NO (1) NO20026166L (bg)
NZ (1) NZ522568A (bg)
OA (1) OA12291A (bg)
PA (1) PA8520301A1 (bg)
PE (1) PE20020257A1 (bg)
PL (1) PL359557A1 (bg)
PT (1) PT1292591E (bg)
SK (1) SK17102002A3 (bg)
SV (1) SV2002000504A (bg)
TN (1) TNSN01091A1 (bg)
UA (1) UA73990C2 (bg)
WO (1) WO2001098277A2 (bg)
YU (1) YU95102A (bg)
ZA (1) ZA200210231B (bg)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) * 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
IL142257A0 (en) * 1998-10-01 2002-03-10 Astrazeneca Ab Amide derivatives, process for their preparation, compositions containing them and use thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of cytokine-mediated diseases
CA2413424C (en) * 2000-06-22 2007-10-02 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
DE60237145D1 (de) * 2001-02-21 2010-09-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Chinazolinderivate
US20030144308A1 (en) * 2001-09-24 2003-07-31 Bauer Paul H. Fructose 1,6-bisphosphatase inhibitors
ATE377009T1 (de) * 2001-11-30 2007-11-15 Osi Pharm Inc Verfahren für die herstellung substituierter bicyclischer derivate zur behandlung von anomalem zellwachstum
GEP20063872B (en) * 2001-12-12 2006-07-10 Pfizer Prod Inc Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quina-zolin-6-yl}-allyl)-acetamide and method of production
CN1602195A (zh) * 2001-12-12 2005-03-30 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的喹唑啉衍生物
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1521747B1 (en) * 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
US7488823B2 (en) 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors
WO2004046101A2 (en) 2002-11-20 2004-06-03 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as erbb2 and egfr inhibitors
CA2510323A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Pfizer Products Inc. 4-anilino quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AU2003283743A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-14 Pfizer Products Inc. Complexes of E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide, their method of production, and use
MXPA05008810A (es) * 2003-04-09 2005-10-18 Pfizer Prod Inc Procedimientos para preparar derivados biciclicos sustituidos.
EP1636195A1 (en) * 2003-05-27 2006-03-22 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido[3,4-d]pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2005003100A2 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
AU2004257362A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-27 National Research Council Of Canada Cyclic analogs of human parathyroid hormone for the treatment of conditions characterized by hyperproliferative skin cells
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
CN102432552B (zh) * 2003-08-14 2016-01-20 阿雷生物药品公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物
KR20060037447A (ko) * 2003-08-18 2006-05-03 화이자 프로덕츠 인크. ｅｒｂＢ２ 항암제에 대한 투약 스케쥴
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
BRPI0416190A (pt) * 2003-11-06 2007-01-23 Pfizer Prod Inc combinações selectivas de inibidor erbb2/anticorpo anti erbb no tratamento do cancro
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US20050192298A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-01 Pfizer Inc Crystal forms of E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide
CA2573821A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody
WO2006025490A1 (ja) * 2004-09-01 2006-03-09 Mitsubishi Pharma Corporation 分子シャペロン機能調節剤
KR100735639B1 (ko) 2004-12-29 2007-07-04 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
WO2006071079A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Quinazoline derivatives for inhibiting cancer cell growth and method for the preparation thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
BRPI0608096A2 (pt) 2005-04-26 2009-11-10 Pfizer anticorpos p-caderina
CA2610491A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20080194596A1 (en) * 2005-06-03 2008-08-14 Frizer Inc. Therapeutic Combination Including a Selective Erbb2 Inhibitor
UA94060C2 (ru) 2005-09-07 2011-04-11 Эмджен Фримонт Инк. Моноклональное антитело, которое специфически связывает alk-1
CA2755268C (en) * 2005-11-15 2013-12-31 Array Biopharma, Inc. Erbb inhibitors
GB0526552D0 (en) * 2005-12-29 2006-02-08 Morvus Technology Ltd New use
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
WO2008002039A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Quinazoline derivatives for inhibiting the growth of cancer cell
SG174774A1 (en) * 2006-09-11 2011-10-28 Curis Inc Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US7547781B2 (en) 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
KR20090077914A (ko) * 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
RU2009126576A (ru) 2006-12-12 2011-01-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Конденсированное гетероциклическое соединение
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
JP5926487B2 (ja) 2007-04-13 2016-05-25 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド ＥｒｂＢ療法に耐性である癌を治療するための方法
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
PE20091580A1 (es) 2008-03-12 2009-11-05 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico fusionado
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
KR20200137052A (ko) 2009-01-16 2020-12-08 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
US8993634B2 (en) 2010-06-02 2015-03-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to Her2/neu receptor complex
US9265739B2 (en) 2010-06-02 2016-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to HER2/neu receptor complex
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
EP2630134B9 (en) 2010-10-20 2018-04-18 Pfizer Inc Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2013042006A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
CN102872018B (zh) * 2012-10-23 2015-07-15 广州市恒诺康医药科技有限公司 酪氨酸激酶不可逆抑制剂及其制备方法和用途
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
PT3137460T (pt) 2014-04-30 2019-12-30 Pfizer Derivados de di-heterociclo ligado a cicloalquilo
KR101589632B1 (ko) 2014-06-03 2016-02-01 한국과학기술연구원 항암활성을 가지는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2882255T3 (es) 2015-07-01 2021-12-01 California Inst Of Techn Sistemas de administración basados en polímeros de ácido múcico catiónicos
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
JP6791979B2 (ja) 2016-03-01 2020-11-25 シャンハイ ファーマシューティカルズ ホールディング カンパニー，リミティド 含窒素ヘテロ環化合物、製造方法、中間体、組成物及び応用
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
EP4360713A2 (en) 2018-09-18 2024-05-01 F. Hoffmann-La Roche AG Quinazoline derivatives as antitumor agents
TW202345816A (zh) * 2022-03-28 2023-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 含氮雜環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW321649B (bg) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US7262201B1 (en) 1998-10-08 2007-08-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
CA2413424C (en) * 2000-06-22 2007-10-02 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Also Published As

Publication number Publication date
SV2002000504A (es) 2002-10-24
DE60108754T2 (de) 2005-06-23
IL152985A0 (en) 2003-06-24
MXPA02012870A (es) 2003-05-14
PE20020257A1 (es) 2002-04-08
DE60108754D1 (de) 2005-03-10
EA005525B1 (ru) 2005-04-28
GEP20063831B (en) 2006-05-25
DZ3407A1 (bg) 2001-12-27
OA12291A (en) 2004-03-18
AP2001002192A0 (en) 2002-12-21
EE200200710A (et) 2004-06-15
HK1069576A1 (en) 2005-05-27
CN1576275A (zh) 2005-02-09
KR100545537B1 (ko) 2006-01-25
CN1437594A (zh) 2003-08-20
PT1292591E (pt) 2005-06-30
US6890924B2 (en) 2005-05-10
US20050159435A1 (en) 2005-07-21
WO2001098277A2 (en) 2001-12-27
EA200201277A1 (ru) 2003-06-26
HUP0301120A2 (hu) 2003-08-28
TNSN01091A1 (fr) 2005-11-10
AU2001264159A1 (en) 2002-01-02
HRP20021005A2 (en) 2004-02-29
BR0111548A (pt) 2003-05-06
CN101348467A (zh) 2009-01-21
NO20026166D0 (no) 2002-12-20
KR20030016303A (ko) 2003-02-26
UA73990C2 (en) 2005-10-17
SK17102002A3 (sk) 2004-04-06
ZA200210231B (en) 2004-02-12
NZ522568A (en) 2004-12-24
EP1292591B1 (en) 2005-02-02
MA26914A1 (fr) 2004-12-20
DK1292591T3 (da) 2005-05-30
PA8520301A1 (es) 2003-06-30
MY127181A (en) 2006-11-30
CZ20023951A3 (cs) 2004-01-14
US7332493B2 (en) 2008-02-19
EP1292591A2 (en) 2003-03-19
ES2236240T3 (es) 2005-07-16
JP4044839B2 (ja) 2008-02-06
PL359557A1 (en) 2004-08-23
ATE288431T1 (de) 2005-02-15
WO2001098277A3 (en) 2002-06-13
IS6616A (is) 2002-11-14
CA2413424A1 (en) 2001-12-27
ECSP024393A (es) 2003-02-06
JP2004501139A (ja) 2004-01-15
YU95102A (sh) 2005-11-28
NO20026166L (no) 2002-12-20
CN1330640C (zh) 2007-08-08
US20020169165A1 (en) 2002-11-14
AR032353A1 (es) 2003-11-05
CA2413424C (en) 2007-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107269A (bg) Заместени бициклични производни за лечение на анормален клетъчен растеж
JP4181502B2 (ja) 異常な細胞増殖を治療するためのキナゾリン誘導体
US7585869B2 (en) Substituted heterocylces for the treatment of abnormal cell growth
US20080194596A1 (en) Therapeutic Combination Including a Selective Erbb2 Inhibitor
JP4551771B2 (ja) 抗増殖剤として有効な新規ベンゾイミダゾール誘導体
US20050101618A1 (en) Selective erbB2 inhibitor/anti-erbB antibody combinations in the treatment of cancer
JP2006513179A (ja) 異常細胞増殖の治療のための４−アニリノキナゾリン誘導体
US6927220B2 (en) Bicyclic-substituted 4-amino-pyridopyrimidine derivatives