EA005126B1 - Получение и выделение гликозидов индолокарбазола - Google Patents
Получение и выделение гликозидов индолокарбазола Download PDFInfo
- Publication number
- EA005126B1 EA005126B1 EA200301068A EA200301068A EA005126B1 EA 005126 B1 EA005126 B1 EA 005126B1 EA 200301068 A EA200301068 A EA 200301068A EA 200301068 A EA200301068 A EA 200301068A EA 005126 B1 EA005126 B1 EA 005126B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- solution
- alcohol
- compound
- temperature
- adjusting
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/22—Pteridine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/044—Pyrrole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к новому способу получения гликозидов индолокарбазола высокой степени чистоты, которые ингибируют рост опухолевых клеток и вследствие чего применимы в лечении рака и подобных заболеваний у млекопитающих.
Description
Данное изобретение относится к новому способу получения гликозидов индолокарбазола высокой степени чистоты, которые ингибируют рост опухолевых клеток и вследствие этого применимы при лечении рака и подобных заболеваний у млекопитающих.
В области химиотерапии рака уже применяется большое число соединений для практического применения в качестве противоопухолевых агентов. Однако остается необходимость в разработке более эффективных соединений, которые эффективны против различных опухолей (смотри Ртосеейшдк о£ 111е 47111 Сеиега1 Меейпд о£ 111е 1араи Сапсег 8оае1у, стр. 12-15 (1988)). Это приводит к необходимости разработки производных индолокарбазола (смотри патенты И8 №№ 4487925; 4552842; 4785085; 5591842 и 5922860; патент Японии 20277/91; 1оитпа1 о£ АпйЬюйск, том 44, стр. 723-728 (1991); патенты №091/18003; №098/07433; и ЕР0545195 А1). Показано, что указанные соединения действуют как ингибиторы топоизомеразы и поэтому применимы при лечении рака (Сапсег СЬето1Ьет. РЬагтасо1. 34 (кирр1): 841845 (1994)).
Успех указанных соединений в лечении многочисленных раковых заболеваний заставляет разрабатывать усовершенствованные способы их синтеза (см. Вюотд. & Мей. СЬет. Ьейетк 2000, 10, 419; ТейасЬейтоп 1997, 53, 5937; Тейайейтоп 1997, 53, 585 и 8уп1йек1к 1976, 414). Однако ранее известные способы связаны с многочисленными проблемами, такими как использование нежелательных растворителей, солей ртути или серебра, низкий выход и образование нежелательных побочных продуктов, приводящих к обязательным утомительным или затяжным стадиям очистки.
Например, ранее известные способы получения гликозидов индолокарбазола III высокой степени чистоты требуют процедур очистки, таких как комбинации обработки углем, хроматографии и/или перекристаллизации сырого материала, которые являются трудоемкими, требующими много времени и опасными, особенно если осуществляются в промышленном масштабе, из-за высокой цитотоксической природы продукта (см. Вюогд & Мей. СЬет. Ьейетк 1999, 3307; и Тейайейтоп 1997, 585 (описан синтез структурно подобного соединения, требующий повторного растворения сырого продукта для получения чистого материала)).
Следовательно, целью данного изобретения является разработка нового пути к указанным противоопухолевым веществам, производным индолопирролокарбазола, который позволил бы преодолеть проблемы, свойственные ранее известным синтезам, особенно пути, дающего продукт достаточной степени чистоты, чтобы можно было использовать его в последующих композициях «как таковой».
Данное изобретение относится к новому способу получения гликозидов индолокарбазола формулы I высокой степени чистоты, которые ингибируют рост опухолевых клеток и вследст вие этого применимы при лечении раковых и подобных заболеваний у млекопитающих.
Один из вариантов осуществления данного изобретения иллюстрируется способом получения соединения формулы I высокой степени чистоты
который включает стадии (а) доведения рН кислой смеси, состоящей, в основном, из спирта, кислоты, воды и соединения I, путем добавления основания до образования раствора с рН в интервале от примерно 1,5 до примерно 6,5;
(Ь) поддерживания температуры раствора стадии (а) в интервале от примерно 50 до примерно 100°С; и (с) выделения кристаллов соединения I.
В соответствии со вторым вариантом осуществления данного изобретения предлагается способ, включающий стадии (a) доведения рН кислой смеси, состоящей, в основном, из кислоты, спирта, воды и соединения I, путем прибавления основания до образования раствора с рН в интервале от примерно 1,5 до примерно 6,5;
(b) регулирования раствора стадии (а) спиртом до получения раствора, содержащего от примерно 10 до примерно 30% (вес/объем) воды в спирте с концентрацией соединения I примерно от 10 до 20 мл/г;
(c) доведения температуры раствора стадии (Ь) до температуры в интервале от примерно 50 до примерно 100°С;
(ά) добавления спирта к раствору стадии (с) таким образом, чтобы разбавить раствор в соотношении 3:2 (раствор: спирт);
(е) выдерживания раствора стадии (ά) при температуре в интервале от примерно 50 до примерно 100°С до появления кристаллов соединения I с образованием суспензии; и (ί) выделения кристаллов соединения I.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет способ, дополнительно включающий удаление защитных групп промежуточного соединения II
(где В независимо друг от друга означают водород или замещенную или незамещенную бензильную защитную группу; причем по меньшей мере один В означает незамещенную или замещенную бензильную защитную группу) гидрированием в присутствии катализатора с образованием реакционной смеси с последующим фильтрованием реакционной смеси, для получения смеси стадии (а).
В альтернативном варианте осуществления изобретения В означает бензил в способе, описанном выше.
В третьем варианте осуществления данного изобретения предлагается способ получения соединения III высокой степени чистоты
включающий стадии (a) доведения рН кислой смеси, состоящей, в основном, из кислоты, спирта, воды и соединения III, путем добавления основания до образования раствора с рН в интервале от примерно 1,5 до примерно 6,5;
(b) регулирования раствора стадии (а) спиртом до получения раствора, в котором содержится от примерно 10 до примерно 30% (вес/объем) воды в спирте с концентрацией соединения III примерно от 10 до 20 мл/г;
(c) доведения температуры раствора стадии (Ь) до температуры в интервале от примерно 50 до примерно 100°С;
(ά) внесения в раствор затравки;
(е) добавления спирта к полученному раствору таким образом, чтобы разбавить раствор в (отношении) 3:2 (раствор: спирт);
(ί) выдерживания раствора стадии (е) при температуре в интервале от примерно 50 до примерно 100°С до образования кристаллов соединения III с получением суспензии; и (д) выделения кристаллов соединения III.
В соответствии с третьим вариантом осуществления изобретения способ дополнительно предусматривает стадию удаления защитных групп из промежуточного соединения II
(где В независимо друг от друга означают водород или замещенную или незамещенную бензильную защитную группу; причем по меньшей мере один В означает замещенную или незамещенную бензильную защитную группу) путем гидрирования в присутствии катализатора с образованием реакционной смеси, с последующим фильтрованием реакционной смеси с получением смеси стадии (а).
Еще одним вариантом осуществления изобретения является способ, описанный выше, где рН на стадии (а) доводят до рН в интервале от примерно 1,5 до примерно 3,5; раствор на стадии (Ъ) регулируют таким образом, чтобы он имел от примерно 15 до примерно 25% (вес/объем) воды в спирте и концентрация соединения III была от примерно 12 до примерно 18 мл/г; и температуру на стадии (с) доводят до примерно 70°С.
Дополнительным выполнением является способ, указанный выше, где рН на стадии (а) доводят до рН примерно 2,5; раствор на стадии (Ъ) регулируют таким образом, чтобы раствор имел примерно 20% (вес/объем) воды в спирте и концентрация соединения III была примерно 15 мл/г; и температуру на стадии (с) доводят до примерно 70°С.
Данным изобретением охватывается также способ, описанный выше, дополнительно предусматривающий стадию регулирования суспензии стадии (ί) таким образом, чтобы содержание воды уменьшалось до от примерно 1 до примерно 10% (вес/объем) перед выделением кристаллов соединения III на стадии (д).
Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ получения соединения III высокой степени чистоты
включающий стадии (a) доведения рН кислой смеси, состоящей, в основном, из кислоты, спирта, воды и соединения III, путем добавления низшего алкиламинового основания для образования раствора с рН примерно 2,5;
(b) регулирования раствора стадии (а) изопропиловым спиртом до получения раствора, в котором примерно 20% (вес/объем) воды в изопропиловом спирте с концентрацией соединения I примерно 15 мл/г;
(c) доведения температуры раствора стадии (Ъ) до температуры примерно 70°С;
(б) внесения затравки в раствор;
(е) добавления к раствору изопропилового спирта для получения раствора, в котором соотношение (раствор:изопропиловый спирт) составляет примерно 3:2;
(ί) выдерживания раствора стадии (е) при температуре примерно 70°С до образования кристаллов соединения I с образованием суспензии;
(д) регулирования суспензии таким образом, чтобы содержание воды в ней составляло примерно 3% (вес/объем);
(й) выдерживания суспензии при примерно 70°С перед охлаждением до примерно 22°С; и (ί) выделения кристаллов соединения III.
В дополнительном варианте предпочтительного осуществления изобретения предлагаемый способ дополнительно включает удаление защитных групп из промежуточного соединения II
(где В независимо друг от друга означают водород или замещенную или незамещенную бензильную защитную группу; причем по меньшей мере один В означает замещенную или незамещенную бензильную защитную группу) путем гидрирования в присутствии катализатора с последующим фильтрованием реакционной смеси, предоставляя смесь стадии (а).
Кроме того, в объеме данного изобретения раскрывается способ, описанный выше, где низшим алкиламином на стадии (с) является триэтиламин.
Данное изобретение предоставляет продукт, который может непосредственно кристаллизоваться из реакционной среды без дополнительных стадий очистки. Кроме того, предложенный способ дает кристаллы с более стабильной кристаллической геометрией, 3-Э-трапецоиды в отличие от ранее известных способов, (дающих) 2-Э-иглы, что доказано кинетикой растворимости.
Соединение I и соединение III могут быть синтезированы согласно способу, описанному в патенте И8 № 5591842, опубликованном 7 января 1997, приведенном здесь в качестве ссылки. Порошок соединения III, полученный по способу, описанному в патенте АО 95/30682, и в патенте И8 № 5591842, кристаллизуют по способу данного изобретения.
Использованный в данном описании термин «высокой степени чистоты» относится к продукту, содержащему 1% или менее общих примесей, как измерено с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии).
«Кислотная смесь» относится к смеси, которая имеет рН меньше примерно 7,0. Более предпочтительно рН кислотной смеси меньше примерно 2,5.
Для данного описания виды кислот, которые могут быть использованы, включают, но не ограничивают, безводные или водные НБ, НС1, НВг, НТ, НИО3, НС1О4, серную, фосфорную, пропионовую кислоты, МзОН, ТзОН, монофосфатную соль, дифосфатную соль, фосфатную смешанную соль, карбоновые кислоты или галогениды аммония. Фосфатная смешанная соль может быть представлена как Μ|Μ;ΗΡΟ.·|. где М1 и М2 независимо выбраны из Н, Ыа, К, ΝΗ4ΟΗ, калий-натрия и подобных. Более предпочтительно в качестве кислоты выбрана НС1.
Выбор катализатора в описанных реакциях гидрогенолиза может быть очевиден для специалистов в данной области. Подходящими катализаторами являются палладий на угле, Рб(ОН)2, никель Ренея, вольфрамовые катализаторы, Р11/А12О3 и подобные. Предпочтительными являются палладиевые катализаторы, такие как палладий на угле.
«Внесение затравки» относится к введению в раствор кристаллов (затравочных кристаллов), чтобы катализировать осаждение кристаллов из раствора. Внесение затравки может быть осуществлено добавлением затравочных кристаллов в твердом сухом виде, или затравочные кристаллы могут быть добавлены в виде суспензии в жидкости. «Затравочными кристаллами» могут быть кристаллы того же соединения, которые индуцирует осаждение, или могут быть другим соединением. В данном случае предпочтительно внесение затравки в виде суспензии того же соединения.
«Выдерживание» означает выдержку раствора при постоянных температуре и объеме в течение определенного периода времени. Время реакций в данном изобретении не является критическим, если специально не указано иначе, и может быть легко установлено специалистами в данной области.
«Фильтрование» означает пропускание раствора через некоторую среду, так что частицы вещества удаляются. Выбор среды не является критическим и может быть легко выбран на практике. Фильтрование может осуществляться через целит, солкафлок, песок, стекловатый шлак, диатомовую землю и подобные.
«Спирт» означает органическую молекулу с линейной или разветвленной цепью с 1-5 атомами углерода по меньшей мере с одной гидроксильной группой, выступающей как активная группа. Спиртами являются метанол, пропанол, изопропанол, бутанол, втор-бутанол и т. д. Предпочтительным спиртом является изопропиловый спирт.
Термин «замещенная бензильная защитная группа» означает, но не ограничивает, параМеО-бензил, орто-нитробензил, пара-нитробензил, пара-галогенбензил (где галогеном может быть хлор, бром и иод), 2,6-дихлорбензил, дифенилметил, трифенилметил и подобные. Дополнительные подходящие защитные группы могут быть найдены в Рго1есбуе Сгоирз ίη Огдашс Сбеш1з1гу Ре1ег С. Аи1з и Тйеобога А. Сгееп, 1о1ш АПеу & 8опз, 3-е изд. (1999).
Данное изобретение предусматривает стадию, где рН фильтрата доводят до определенного уровня. Значение рН может быть установлено с помощью любого подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, пиридин, 2,6-лутидин, 2,4,6-лутидин, ДБУ (диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен), ΌΒΝ (1,5-диазабицикло[4,3,0]но-5-ен), диизопропиламин, Ν,Ν-диметиланилин, ЭАВСО (1,4-диазабицикло[2,2,2]октан), Ν-алкилморфолин и подобные. Предпочтительны низшие алкиламиновые основания. Наиболее предпочтителен триэтиламин.
«Суспензия» относится к суспензии твердого вещества или кристаллов в жидкости. Твердое вещество может быть частично, неполностью или полностью нерастворимо в жидкости.
Схема А иллюстрирует обобщенный подход к получению биологически активных гликозидов индолокарбазола путем удаления защитных групп/кристаллизации с получением продукта с высоким выходом и высокой степени чистоты, предотвращая необходимость в дальнейших стадиях очистки перед составлением рецептуры.
Схема А
Примеры
Примеры способствуют дальнейшему пониманию изобретения. Использованные конкретные материалы, виды и условия имеют в виду дальнейшую иллюстрацию изобретения и не ограничивают области его применения.
Пример 1.
Способ получения соединения 1-1 описан в патенте АО95/30682 (эквивалент: патент И8 5804564), приведенном здесь в качестве ссылки.
Этанол (14,0 л) добавляли по каплям к двухфазной смеси соединения 1-1 (1,55 кг, 1,44 моль), толуола (5,6 л) и 48%-ного водного КОН (4,15 кг) в 50-литровом стеклянном сосуде в течение 0,5 ч при комнатной температуре, поддерживая внутреннюю температуру ниже 30°С. Полученную темно-красную смесь перемешивали при 2030°С 12 ч, причем смесь за это время превращалась в гомогенный красный раствор. Затем смесь дополнительно выдерживали при -5°С в течение часа, после чего медленно добавляли 10%-ную водную лимонную кислоту (23,5 кг) до получения смеси с рН 7,7-8,0, поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С. Полученную смесь нагревали и перемешивали при 2530°С 7 ч, периодически добавляя за это время дополнительно 10%-ную водную лимонную кислоту (1,77 кг), сохраняя значение рН при 7,58,0. Смесь затем экстрагировали МТВЕ (третбутилметиловым эфиром) (15,5 л) и отделенный органический слой промывали 3%-ным водным ЛаС1 (2х3,1 л) и 25%-ным водным ЛаС1 (3,1 л), сушили (Ла28О4) и обрабатывали углем (Эагео С-60, 155 г, комнатная температура, 1 ч). Профильтрованный раствор концентрировали в вакууме до объема 6 л и действовали струей МеСЛ (2х15 л), каждый раз упаривая в вакууме до объема 6 л (остаточный толуол: 9%). Смесь затем разбавляли МеСЛ до получения 23,3 л раствора и медленно прибавляли МеОН (3,0 л) за 0,5 ч при 22-25°С с последующим внесением затравки продукта (1-2), которая инициировала кристаллизацию. Полученную смесь затем выдерживали при указанной температуре 1 ч с последующим медленным добавлением МеОН (17,6 л) в течение 1 ч. Полученную желтую суспензию выдерживали при 22-25°С 1 ч и затем выдерживали при 0-5°С 3 ч. Кристаллы отделяли фильтрованием, промывали смесью (9:1 по объему) МеСЛ/МеОН (15,5 л) и сушили в вакууме, получая соединение 1-2.
Ή-ЯМР (270 МГц, С11С1;. м.д.): 10,79 (1Н, шир.с,), 9,04 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 8,95 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,26 (32Н, м), 6,17 (2Н, д, 1=7,3 Гц),
5,85 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 4,89 (10Н, м), 4,32 (1Н, т, 1=8,9 Гц), 3,96 (6Н, м), 3,13 (1Н, д, 1=10,2 Гц).
Пример 2.
2-1
ТЕМРО, отбеливатель
1) МаВН4/ВЕ3-ОЕ12
2) НС1; (СО2Н)2
Βοο-ΝΗΝΗ2
ΝΗ2·1/2(002Η)2
2-4
Добавляли 12,1%-ный водный ЛаС1О (предварительно оттитрованный водным Ла282О3, 4,06 кг, 6,61 моль) к перемешиваемой смеси 1,3дибензилокси-2-пропанола (соединение 2-1, 1,50 кг, 5,51 моль), свободного радикала 2,2,6,6тетраметил-1-пиперидинилокси (ТЕМРО, 86,0 г, 0,550 моль), МеСЛ (20,6 л) и 3%-ного водного ЛаНСО3 (15,5 кг, 5,51 моль) в 50-литровом стеклянном сосуде при 0°С за 1,5 ч, поддерживая внутреннюю температуру 0-5°С. Получен ную смесь перемешивали еще в течение часа при 0-5°С и экстрагировали МТВЕ, метил-третбутиловым эфиром (41 л) при температуре ниже 10°С. Отделенный органический слой промывали 10%-ным водным Ла28О3 (5,0 кг) при температуре ниже 10°С и затем 5%-ным водным ЛаС1 (3,0 кг) и 1%-ным ЛаС1 (3,0 кг) при комнатной температуре. Светло-красный органический слой затем подвергали ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) и подсчитывали содержание 1,48 кг (5,49 моль) желаемого кетона (соединение 2-2). Затем раствор помещали в 50-литровый сосуд и концентрировали в вакууме (баня 40°С) до примерно 8 л с промывкой н-гептаном (2х7,5 л) с образованием гептановой смеси (остатки МТВЕ и МеСЛ 0,005% и 0,90% соответственно) с последующим разбавлением н-гептаном до получения объема 37,5 л. Затем смесь нагревали до 70°С и добавляли раствор Вос-ЛНЛН2 (801 г, 6,06 моль) в толуоле (1,5 л). Полученную смесь перемешивали при температуре выше 70°С 3 ч с последующим охлаждением до 60°С. Вносили затравку продукта (вещество 2-3) и полученную смесь выдерживали при 59-61°С 1 ч для инициирования кристаллизации. Смесь затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и выдерживали в течение ночи. Кристаллы отделяли фильтрованием при 20°С, промывали н-гептаном (7,5 л), затем смесью (7:3 по объему) н-гептан/изо-РгОН (4,5 л) и н-гептаном (4,5 л) и сушили в вакууме с получением соединения 2-3 в виде бесцветных игл.
По каплям затем прибавляли раствор соединения 2-3 (1,64 кг, 4,27 моль) и ТГФ (5,9 л) к перемешиваемой суспензии ЛаВН4 (364 г, 9,62 моль) и ТГФ (7,2 л) в 50-литровом стеклянном сосуде при 0°С, поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С. К полученной смеси затем прибавляли по каплям ВЕ3-ОЕЕ (920 г, 6,48 моль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Полученную бесцветную суспензию перемешивали при 0-5°С в течение 1 ч, после чего прибавляли по каплям 6н водный ЛаС1 (4,29 кг, 23,5 моль) за 1 ч, поддерживая внутреннюю температуру ниже 20°С (осторожно: бурное выделение газа). Полученную бесцветную суспензию нагревали и перемешивали при 60-65°С 2 ч, за которые выделение газа прекращалось. К смеси при 3°С медленно прибавляли дегазированный 2н водный ЛаОН (12,9 л, 25,8 моль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 20°С, с последующим нагреванием полученной смеси до комнатной температуры и экстрагированием с применением дегазированного МТВЕ (40 л). Отделенный органический слой промывали дегазированной водой (6,6 л), затем дегазированным рассолом (6,5 л) и дегазированной водой (3,3 л). Органический слой затем разбавляли дегазированным МТВЕ до образования 57литрового раствора и добавляли затравку продукта (соединение 2-4) с последующим прибавлением по каплям раствора щавелевой кислоты (177 г, 1,97 моль) и дегазированного МТВЕ (1,97 л) за 15 мин, которые кристаллизовали продукт. Полученную бесцветную суспензию выдерживали при комнатной температуре в течение ночи и отделяли кристаллы фильтровани ем, промывали МТВЕ (12,3 л) и сушили в вакууме, получая соединение 2-4 (1,25 кг, 88%, 99,9%-ной чистоты по ВЭЖХ) в виде бесцветных пластинок.
1Н-ЯМР (270 МГц, ДМСО-бб, ч/млн): 7,417,26 (м, 10Н), 5,91-5,62 (шир.м, 4Н), 4,50 (с, 4Н),
3,56 (шир.д, 1=4,9 Гц, 4Н), 3,34 (м, 1Н).
13С-ЯМР (68 МГц, ДМСО-сГ. ч/млн): 164,7, 138,2, 128,2, 127,5, 127,4, 72,3, 68,3, 59,8.
Пример 3.
В продуваемый азотом 22-литровый сосуд при 22°С загружали ΌΜΆ (8,3 л), соединение 12 (1,00 кг; 0,94 моль) и соединение 2-4 (350 г; 1,06 моль). Полученную суспензию дегазировали при перемешивании приложением к сосуду вакуума (40-80 торр) циклами по 5 мин и заполнением азотом (три цикла). Содержимое нагревали до 65°С за 30 мин, во время чего раствор становился гомогенным. Быстро добавляли триэтиламин (146 мл; 1,05 моль) и раствор выдерживали при 65°С 3 ч. Содержимое охлаждали до 45°С и переносили в 50-литровый цилиндрический сосуд, содержащий продутый азотом МТВЕ (17,0 л), охлажденный до 10°С. Содержимое снова охлаждали до 10°С и за 10 мин прибавляли продутую азотом воду (4,7 л), поддерживая внутреннюю температуру ниже 30°С. К двухфазной смеси при 22 °С добавляли 2М соляную кислоту (440 мл). После взбалтывания при 22°С в течение 10 мин слои разделяли и органический слой промывали водой (3х3,8 л). Органический слой концентрировали в вакууме до 5 л (20-25°С) и для удаления МТВЕ обрабатывали несколькими потоками ТГФ. Удаление растворителя в вакууме дало желаемое соединение 3-1.
'Н-ЯМР (270 МГц, СПС13, ч/млн): 10,63 (1Н, шир.с,), 9,24 (1Н, шир.д, 1=9,6 Гц), 9,16 (1Н, шир.д, 1=9,6 Гц), 7,50-6,84 (42Н, м), 6,20 (2Н, шир.д, 1=7,6 Гц), 5,84 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 5,33 (1Н, шир.д, 1=3,0 Гц), 5,21 (1Н, д, 1=12,2 Гц), 5,19 (1Н, д, 1=11,9 Гц), 5,16 (1Н, д, 1=12,2 Гц),
5,08 (1Н, д, 1=11,9 Гц), 5,08 (1Н, д, 1=10,9 Гц),
4,96 (1Н, д, 1=10,9 Гц), 4,89 (1Н, д, 1=10,9 Гц),
4,85 (1Н, д, 1=10,9 Гц), 4,72 (1Н, д, 1=12,9 Гц),
4,68 (1Н, д, 1=12,9 Гц), 4,62-4,48 (4Н, м), 4,33 (1Н, дд, 1=9,6, 9,6 Гц), 4,06-3,77 (7Н, м), 3,72 (4Н, д, 1=5,6 Гц), 3,04 (1Н, д, 1=9,9 Гц).
13С-ЯМР (68 МГц, СПС13, ч/млн): 168,8,
168,7, 159,4, 159,3, 143,2, 142,9, 138,0, 137,9,
137.6, 136,9, 136,8, 136,6, 136,0, 130,2, 128,7,
128.6, 128,5, 128,4, 128,3, 128,2, 128,2, 128,1,
128,0, 127,9, 127,8, 127,7, 127,6, 127,5, 127,4, 127,3, 126,9, 126,6, 119,4, 119,1, 118,0, 116,9,
116.7, 116,1, 110,4, 96,7, 96,3, 85,8, 84,7, 80,9, 77,4, 77,2, 76,0, 75,9, 75,4, 74,9, 73,9, 73,3, 73,2,
70.7, 70,4, 69,9, 69,8, 66,7, 58,7, 49,4, 30,9, 27,0.
Пример 4.
Осторожно: продукт данной реакции, соединение 4-1, является цитотоксическим соединением!
В 5-галлонный автоклав загружали 10%ный Ρά на угле (влажность 50%; 112 г), затем раствор 12-в-О-(2,3,4,6-тетра-О-бензилглюкопиранозил)-12,13-дигидро-2,10-дибензилокси-6-[(2бензилокси-1-(бензилоксиметил)этил]амино]-5Ниндоло [2,3 -а]пирроло [3,4-с]карбазол-5,7(6Н)-диона (3-1) в ТГФ (тетрагидрофуране) (раствор 175 г/л; 6,4 л; образец 1,12 кг), изопропиловый спирт (ΙΡΑ) (7,9 л) и 3н НС1 (224 мл). Содержимое гидрировали при 40°/40 фунтов на кв.дюйм при быстром перемешивании 4-14 ч, при этом абсорбировалось 110% от теоретического количества водорода. Содержимое охлаждали до 25°С и реакционную смесь фильтровали через слой солка-флок, который промывали 3/2 1РА/ТГФ (1х3 л). Фильтрат доводили до рН 2,5 (интервал 1,5-6,5), используя 1М триэтиламина в ΙΡΑ (примерно 600 мл), с последующим добавлением воды (4,0 л). Загрузку концентрировали при атмосферном давлении до объема 7,5 л. Перегонку продолжали при постоянном объеме загрузки, добавляя смесь (4/1) ΙΡΑ/воды (6,5 л). Содержание воды снижалось до 20% (вес/ объем) (интервал 10-30% воды) добавлением в сосуд ΙΡΑ (примерно 9 л), поддерживая объем загрузки 7,5 л. Содержимое охлаждали до 70°С и вносили затравку (5,0 г) в виде суспензии в ΙΡΑ (50 мл). Загрузку выдерживали при 70°С 1 ч с последующим прибавлением ΙΡΑ (5,0 л) за 90 мин. Загрузку выдерживали при 70°С 9-24 ч, в течение которых масса продукта закристаллизовывалась. Постоянный объем перегонки, питаемый ΙΡΑ, (17 л) приводил к уменьшению содержания воды до 3% (вес/объем) (интервал 110%). Суспензию выдерживали при 70°С в течение 3-6 ч и затем охлаждали до 22°С и выдерживали 1 ч. Суспензию фильтровали и лепешку на фильтре промывали ΙΡΑ (2,5 л) и затем метанолом (1,5 л), после чего сушили 6 ч в вакууме при 38°С, получая продукт 4-1 в виде оранжевого твердого вещества с чистотой более 99 А% и выходом более 80%.
Данные ЯМР (константы сочетания (I) приведены в герцах):
1Н ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ё6) данные для главного ротамера δ 11,23 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,90 (д, 1=8,4, 1Н), 8,82 (д, 1=8,4, 1Н), 7,21 (шир.с, 1Н), 7,01 (шир.с, 1Н), 6,84 (перекрывание м, 6Н), 6,00 (д, 1=8,0, 1Н), 5,88 (т, 1=3,6, 1Н), 5,57 (д, 1=2,4, 1Н), 5,34 (д, 1=4,4, 1Н), 5,13 (д, 1=4,4, 1Н), 4,94 (д, 1=4,4, 1Н),
4,56 (т, 1=5,6, 2Н), 4,04 (дд, 1=11,2, 3,2, 1Н), 3,95 (перекрывание м, 2Н), 3,81 (дд, 1=10,4, 4,0, 1Н), 3,53 (перекрывание м, 6Н);
13С ЯМР (100,64 МГц, ДМСО-06) данные для главного ротамера δ 169,03, 168,94, 157,79, 157,63, 144,38, 143,12, 129,46, 127,92, 125,19 (2С), 118,91, 117,57, 115,94, 114,32, 114,23, 113,92, 110,30, 110,24, 97,54, 97,49, 84,49, 78,39, 76,77, 72,88, 67,53, 62,59, 60,47 (2С), 58,33,21.
Анализ ВЭЖХ
Параметры ВЭЖХ:
Колонка: УМС ΟΏ8-Ά9 (250х4,6 мм) Скорость потока: 1,5 мл/мин Определение: 228 нм
Подвижная фаза: А=0,1% Н3РО4 водный
В=ацетонитрил | ||
Градиент: | Мин А, % | В, % |
0 85 | 15 | |
40 74 | 26 | |
60 30 | 70 | |
61 85 | 15 | |
65 85 | 15 |
Объем впрыскивания: 10 мкл
Температура: 25°С
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения кристаллов соединения I высокой степени чистоты, включающий стадии (a) доведения рН кислой смеси, состоящей, по существу, из кислоты, спирта, воды и соединения I, путем добавления основания до получения раствора с рН в интервале от примерно 1,5 до примерно 6,5;(b) поддерживания температуры раствора со стадии (а) в интервале от примерно 50 до примерно 100°С; и (c) выделения кристаллов соединения I.
- 2. Способ по п.1, включающий стадии (a) доведения рН кислой смеси, состоящей, в основном, из кислоты, спирта, воды и соединения I, путем добавления основания до получения раствора с рН в интервале от примерно 1,5 до примерно 6,5;(b) регулирования раствора со стадии (а) спиртом до образования раствора, содержащего от примерно 10 до примерно 30% (вес/объем) воды в спирте и с концентрацией соединения I от примерно 10 до 20 мл/г;(c) доведения температуры раствора со стадии (Ь) до температуры в интервале от примерно 50 до примерно 100°С;(б) добавления спирта к раствору со стадии (с) до получения раствора, в котором отношение (раствор: спирт) составляет примерно 3:2;(е) выдерживания раствора со стадии (б) при температуре в интервале от примерно 50 до примерно 100°С до образования кристаллов соединения I с образованием суспензии; и (ί) выделения кристаллов соединения I.
- 3. Способ по п.2, который дополнительно включает удаление защитных групп из промежуточного соединения II (где К независимо друг от друга означают водород или замещенную или незамещенную бензильную защитную группу; при условии, что по меньшей мере один К означает замещенную или незамещенную бензильную защитную группу) гидрированием в присутствии катализатора с образованием реакционной смеси с последующим фильтрованием реакционной смеси с получением смеси стадии (а).
- 4. Способ по п.3, где К означает бензил.
- 5. Способ получения соединения III высокой степени чистоты включающий стадии (а) доведения рН кислой смеси, состоящей, в основном, из кислоты, спирта, воды и соеди нения III, путем прибавления основания до получения раствора с рН в интервале от примерно 1,5 до примерно 6,5;(b) регулирования раствора со стадии (а) спиртом до образования раствора, содержащего от примерно 10 до примерно 30% (вес/объем) воды в спирте и с концентрацией соединения III от примерно 10 до 20 мл/г;(c) доведения температуры раствора со стадии (Ь) до температуры в интервале от примерно 50 до примерно 100°С;(б) внесения затравки в раствор;(е) добавления спирта к раствору до разбавления раствора в отношении примерно 3:2 (раствор: спирт);(ί) выдерживания раствора со стадии (е) при температуре в интервале от примерно 50 до примерно 100°С до образования кристаллов соединения III с образованием суспензии; и (д) выделения кристаллов соединения III.
- 6. Способ по п.5, который дополнительно включает удаление защитных групп из промежуточного соединения II (где К независимо друг от друга означают водород или замещенную или незамещенную бензильную защитную группу; при условии, что по меньшей мере один К означает замещенную или незамещенную бензильную защитную группу) гидрированием в присутствии катализатора с образованием реакционной смеси с последующим фильтрованием реакционной смеси с получением смеси стадии (а).
- 7. Способ по п.5 или 6, где рН на стадии (а) доводят до значения в интервале от примерно 1,5 до примерно 3,5; раствор на стадии (Ь) доводят до раствора, содержащего от примерно 15 до примерно 25% (вес/объем) воды в спирте с концентрацией соединения III от примерно 12 до примерно 18 мл/г; и температуру на стадии (с) доводят до примерно 70°С.
- 8. Способ по п.7, где на стадии (а) доводят рН до примерно 2,5; раствор на стадии (Ь) доводят до раствора, содержащего 20% (вес/объем) воды в спирте с концентрацией соединения III примерно 15 мл/г; и температуру на стадии (с) доводят до примерно 70°С.
- 9. Способ по п.8, дополнительно включающий стадию регулирования суспензии после стадии (ί) таким образом, чтобы перед выделением кристаллов соединения III на стадии (д) содержание воды в суспензии было снижено до интервала от примерно 1 до примерно 10% (вес/объем).
- 10. Способ по п.5, который включает стадии (a) доведения рН кислой смеси, состоящей, в основном, из кислоты, спирта, воды и соединения III, путем добавления низшего алкиламинного основания до получения раствора с рН примерно 2,5;(b) регулирования раствора со стадии (а) изопропиловым спиртом до образования раствора, содержащего от примерно 20% (вес/ объем) воды в изопропиловом спирте и с концентрацией соединения I примерно 15 мл/г;(c) доведения температуры раствора со стадии (Ь) до температуры примерно 70°С;(б) внесения затравки в раствор;(е) добавления изопропилового спирта к раствору до получения раствора, в котором соотношение (раствор: спирт) составляет примерно 3:2;(ί) выдерживания раствора со стадии (е) при температуре примерно 70°С до образования кристаллов соединения I с образованием суспензии;(д) регулирования суспензии таким образом, чтобы содержание воды в ней составляло примерно 3% (вес/объем);(Ь) выдерживания суспензии при примерно 70°С перед охлаждением до примерно 22°С; и (1) выделения кристаллов соединения III.
- 11. Способ по п.10, дополнительно включающий удаление защитных групп из промежуточного соединения II (где К независимо друг от друга означают водород или замещенную или незамещенную бензильную защитную группу; при условии, что по меньшей мере один К означает замещенную или незамещенную бензильную защитную группу) гидрированием в присутствии катализатора с образованием реакционной смеси с последующим фильтрованием реакционной смеси с получением смеси стадии (а).
- 12. Способ по п.11, где низшим алкиламином на стадии (а) является триэтиламин.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27962901P | 2001-03-29 | 2001-03-29 | |
PCT/US2002/009152 WO2002079214A1 (en) | 2001-03-29 | 2002-03-25 | Preparation and isolation of indolocarbazole glycosides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200301068A1 EA200301068A1 (ru) | 2004-02-26 |
EA005126B1 true EA005126B1 (ru) | 2004-12-30 |
Family
ID=23069774
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200301068A EA005126B1 (ru) | 2001-03-29 | 2002-03-25 | Получение и выделение гликозидов индолокарбазола |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6559299B2 (ru) |
EP (1) | EP1390376A1 (ru) |
JP (1) | JP3439470B1 (ru) |
KR (1) | KR20040028732A (ru) |
CN (1) | CN1268633C (ru) |
AR (1) | AR035449A1 (ru) |
AU (1) | AU2002306863B2 (ru) |
BR (1) | BR0208470A (ru) |
CA (1) | CA2441214A1 (ru) |
CZ (1) | CZ20032638A3 (ru) |
EA (1) | EA005126B1 (ru) |
HR (1) | HRP20030777A2 (ru) |
HU (1) | HUP0303640A2 (ru) |
IL (1) | IL157823A0 (ru) |
MX (1) | MXPA03008805A (ru) |
NZ (1) | NZ529168A (ru) |
PL (1) | PL363865A1 (ru) |
SK (1) | SK11972003A3 (ru) |
TW (1) | TWI245045B (ru) |
UA (1) | UA74249C2 (ru) |
WO (1) | WO2002079214A1 (ru) |
YU (1) | YU72603A (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6559299B2 (en) * | 2001-03-29 | 2003-05-06 | Merck & Co., Inc. | Preparation and isolation of indolocarbazole glycosides |
WO2005010018A1 (ja) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 結晶形態の6−n−ピリジルメチルアミノインドロカルバゾール化合物 |
US20060227241A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Dyke Phil V | Apparatus and method for adjusting colors of an image |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5591842A (en) | 1991-11-29 | 1997-01-07 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indolopyrrolocarbazole derivatives |
US5668271A (en) | 1991-11-29 | 1997-09-16 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indolopyrrolocarbazole derivatives |
US5589365A (en) | 1991-11-29 | 1996-12-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing glycosylated indolopyrrolocarbazole derivatives by culturing certain microorganisms |
NZ245203A (en) | 1991-11-29 | 1997-07-27 | Banyu Pharma Co Ltd | 5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6h)-dione derivatives substituted in position-13 by a pentose or hexose group; corresponding indolo-furano(anhydride)intermediates |
US5437996A (en) | 1992-11-24 | 1995-08-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Microtetraspora strain for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives |
JP3603322B2 (ja) * | 1992-12-14 | 2004-12-22 | 萬有製薬株式会社 | インドロピロロカルバゾール誘導体の製造法 |
US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
AU1911095A (en) * | 1994-02-18 | 1995-09-04 | Cephalon, Inc. | Aqueous indolocarbazole solutions |
US5804564A (en) | 1994-05-09 | 1998-09-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives |
US5922860A (en) | 1994-05-09 | 1999-07-13 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives |
US6559299B2 (en) * | 2001-03-29 | 2003-05-06 | Merck & Co., Inc. | Preparation and isolation of indolocarbazole glycosides |
-
2002
- 2002-03-21 US US10/103,081 patent/US6559299B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-25 AU AU2002306863A patent/AU2002306863B2/en not_active Ceased
- 2002-03-25 EA EA200301068A patent/EA005126B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 HU HU0303640A patent/HUP0303640A2/hu unknown
- 2002-03-25 NZ NZ529168A patent/NZ529168A/en unknown
- 2002-03-25 CN CNB028075455A patent/CN1268633C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-25 UA UA2003109688A patent/UA74249C2/ru unknown
- 2002-03-25 EP EP02757808A patent/EP1390376A1/en not_active Withdrawn
- 2002-03-25 JP JP2002577838A patent/JP3439470B1/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-25 PL PL02363865A patent/PL363865A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-25 WO PCT/US2002/009152 patent/WO2002079214A1/en active IP Right Grant
- 2002-03-25 IL IL15782302A patent/IL157823A0/xx unknown
- 2002-03-25 KR KR10-2003-7012619A patent/KR20040028732A/ko active IP Right Grant
- 2002-03-25 SK SK1197-2003A patent/SK11972003A3/sk unknown
- 2002-03-25 CZ CZ20032638A patent/CZ20032638A3/cs unknown
- 2002-03-25 US US10/473,028 patent/US20040116688A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-25 BR BR0208470-8A patent/BR0208470A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 CA CA002441214A patent/CA2441214A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-25 MX MXPA03008805A patent/MXPA03008805A/es active IP Right Grant
- 2002-03-25 YU YU72603A patent/YU72603A/sh unknown
- 2002-03-26 AR ARP020101110A patent/AR035449A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-29 TW TW091106306A patent/TWI245045B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-26 HR HR20030777A patent/HRP20030777A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20020193324A1 (en) | 2002-12-19 |
EP1390376A1 (en) | 2004-02-25 |
WO2002079214A1 (en) | 2002-10-10 |
IL157823A0 (en) | 2004-03-28 |
AR035449A1 (es) | 2004-05-26 |
PL363865A1 (en) | 2004-11-29 |
KR20040028732A (ko) | 2004-04-03 |
UA74249C2 (ru) | 2005-11-15 |
JP2004519518A (ja) | 2004-07-02 |
TWI245045B (en) | 2005-12-11 |
BR0208470A (pt) | 2004-03-02 |
SK11972003A3 (sk) | 2004-01-08 |
CN1578784A (zh) | 2005-02-09 |
NZ529168A (en) | 2005-03-24 |
US6559299B2 (en) | 2003-05-06 |
US20040116688A1 (en) | 2004-06-17 |
HRP20030777A2 (en) | 2005-08-31 |
CA2441214A1 (en) | 2002-10-10 |
EA200301068A1 (ru) | 2004-02-26 |
JP3439470B1 (ja) | 2003-08-25 |
CZ20032638A3 (cs) | 2004-02-18 |
AU2002306863B2 (en) | 2007-08-09 |
YU72603A (sh) | 2006-05-25 |
MXPA03008805A (es) | 2004-10-15 |
CN1268633C (zh) | 2006-08-09 |
HUP0303640A2 (hu) | 2004-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100400941B1 (ko) | 축합6환화합물및그의제조방법 | |
EP0328000B1 (de) | Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
AU2021201052A1 (en) | Process for preparing BTK inhibitors | |
US20040248892A1 (en) | Process for the preparation of rebeccamycin and analogs thereof | |
CZ281102B6 (cs) | Způsob výroby a/nebo čištění kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru | |
JP2011508781A (ja) | テトラヒドロビオプテリンの合成方法 | |
CZ2014502A3 (cs) | Nová forma sofosbuviru a způsob její přípravy | |
EA005126B1 (ru) | Получение и выделение гликозидов индолокарбазола | |
CN115010638B (zh) | 一种奈玛特韦中间体的合成方法 | |
CN112500412B (zh) | 一种Peganumine A生物碱结构简化物及应用 | |
AU2002306863A1 (en) | Preparation and isolation of indolocarbazole glycosides | |
CN115215921A (zh) | 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体 | |
NZ205669A (en) | Anthracycline glycosides,intermediates,and pharmaceutical compositions | |
DE69018268T2 (de) | Verfahren zur herstellung von geschützten aza-yperiten prodrugs. | |
US4011231A (en) | 2-Phenyl-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin maleate and its use as an intermediate | |
DE69323393T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5,6-Diazetoxyindol | |
PL167897B1 (pl) | Sposób wytwarzania czystej oksytetracykliny PL PL PL | |
JPH02122000A (ja) | エライオフイリンおよびエライオフイリン誘導体の塩基性開裂生成物 | |
CN113292620A (zh) | 氯法拉滨中间体3’,5’-二-o-苯甲酰基-2-氯腺苷制备的改善工艺 | |
HU196964B (en) | Process for producing amino-nitro-pyridine derivatives | |
CN116874382A (zh) | 一种新斯的明中间体的制备方法 | |
US20040204573A1 (en) | Process for preparation of erythromycin compounds | |
Avestro et al. | Formation of a hetero [3] rotaxane by a dynamic component-swapping strategy | |
CA2567948A1 (en) | Process for producing indolopyrrolocarbazole derivative | |
JPH0343261B2 (ru) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |