JP2011508781A - テトラヒドロビオプテリンの合成方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
本開示は、一般にサプロプテリンの製造に関する。更に、本開示は、大量生産に適したサプロプテリンの製造のための改良方法に関する。
サプロプテリン(テトラヒドロビオプテリン又は「BH4」とも呼ばれる。)は、天然に存在するプテリンファミリーのアルカロイドである。サプロプテリンの生物活性な立体異性体は、式Iに示す化学構造を有する。
本開示の一態様は、サプロプテリンの合成方法を提供し、該方法は、有機相及び水相を含む二相性混合物において、塩基性条件下で、ジアセチルビオプテリンをビオプテリンに加水分解する工程を含む。また、該方法は、実質的に完全なジアセチルビオプテリンの加水分解後に、ビオプテリンを含有する水相と有機相とを分離すること、次いで、該水溶液中のビオプテリンをサプロプテリンに水素化することを含むことができる。ビオプテリンの水素化後に、該水溶液をイオン(例えば、陽イオン)交換樹脂又はカラムと接触させることによって、該水溶液から残留塩(例えば、ナトリウム塩などの無機塩)を除去できる。また、該水溶液をイオン交換樹脂又はカラムと接触させることを省略できるように、該加水分解及び水素化反応を無機塩基の非存在下で行い、無機塩の形成を最小化する又は回避することができる。
本開示の理解を容易にするために、ここに図面を示す。
サプロプテリンは、固体の場合、酸付加塩として単離できる。最も一般的には、サプロプテリンは、二塩酸塩として単離され、サプロプテリンが薬理学的な製剤に提供される最も多くの場合は、この形態である。しかし、サプロプテリンは、限定はされないが、硫酸塩、臭化水素酸塩、又は有機酸塩などの他の種類の酸付加塩としても単離することができる。
水を含有する水相及び水不混和性有機溶媒を含有する有機相を含む二相性混合物において、塩基の存在下で、ジアセチルビオプテリンをビオプテリンに加水分解し、ここで該水相が、少なくとも約10のpHを有すること;
ジアセチルビオプテリンの加水分解が実質的に完了した後、任意に、該水相と該有機相とを分離させること、及び任意に、水性混合物として該水相を収集すること;並びに
水性混合物又は二相性混合物の水相において、金属触媒の存在下、約14bar〜約100 barの水素圧下で、ビオプテリンをテトラヒドロビオプテリンに水素化し、ここで該水性混合物又は該水相が、少なくとも約10のpHを有すること。
(リン酸緩衝液を用いたジアセチルビオプテリンの加水分解)
ジアセチルビオプテリン(化合物9)の2つの酢酸エステルの加水分解を、緩衝化水(pH約11.8)とn-BuOHの二相性混合物中、8回の別々の操作で行った。同じ相対量のジアセチルビオプテリン、Na2HPO4、水、及びn-BuOHを8実験の全てで使用した。塩基(水性NaOH溶液)を添加して、水相のpHを約11.8に維持した。該加水分解反応の進行は、当該分野で公知の様々な分析技術(例えば、TLC、LC-MS又はHPLC)のいずれかによって監視した。該反応混合物を、約35℃まで温めて、かつ連続的な監視及び塩基の添加によって、該水相のpHを約11.8で維持した場合、該加水分解反応は、約6時間以下で完了することができた。また、該水相のpHを、約30分ごとに約2時間調整することによって、実質的に完全なジアセチルビオプテリンの加水分解が達成され、次いで、該反応混合物を周囲温度(約25℃)で一晩混合した。所望の生成物であるビオプテリンは、該水相に溶解し、かつ典型的に、50gのジアセチルビオプテリンで開始して、0.5g未満のビオプテリンが該有機相に損失した。
(無機塩基及び緩衝液を用いたサプロプテリンの実験室規模の合成)
(緩衝化水相中のジアセチルビオプテリンの加水分解、続く相分離)
下記の加水分解は、表1の実験No.3に対応する。ジアセチルビオプテリン(約50gのジアセチルビオプテリン等価物、155mmol(純度を補正して149mmol)及びリン酸水素二ナトリウム(11.0g、77.5mmol)を、1-ブタノール(125mL)と水(200mL)との混合物中でスラリー化した。該混合物を40℃まで温めて、該水相のpHがおよそ11.8になるまで水性水酸化ナトリウム溶液(50wt%)を添加した。該水相のpHを約30分ごとに約2時間調べ、かつ約11.8にpHを調整し、次いで、該反応混合物を周囲温度(約25℃)で一晩撹拌した。次いで、更に該反応混合物を40℃まで温め、該水相のpHを、約30分ごとに約1時間、約11.8に調整した。該混合物を焼結ガラス漏斗のショートセライトパッド(0.5cm)で濾過した。該セライトパッドを水(2×5mL)で洗浄し、該濾液を分液漏斗に注いだ。水層及び有機層を静置し、約15分にわたって分離させた後、ビオプテリンを含有する水層を収集した。
PtO2(0.76g、3.3mmol)を50mLのビュッヒ水素化容器に量り取り、水(25mL)を添加した。該容器を密封し、窒素(0.5bar)で4回パージした。該容器を水素(3.5bar)で加圧して、該触媒を前水素化した。2分後に該圧力を解除し、該容器を3.5barの水素で再水素化した。マグネチックスターラを用いて、該スラリーを周囲温度で5時間撹拌し、一方、水素圧は3.5barを維持した。該圧力を解除し、該容器を窒素(0.5bar)で4回パージした。
反応器の圧力が水素の添加なしに維持される点まで水素の取り込みが減速される、2時間後まで、この方法を15分ごとに繰り返した。該混合物を30℃で10時間撹拌した。該圧力を解除し、すぐに該容器を窒素(7bar)で6回パージした。最後のパージの後、該容器を発散し、該混合物を容器の外に移した。該反応混合物をセライトパッドで濾過し、回収した白金触媒を除去し、該セライトパッドを水で洗浄した。合わせた濾液を濃塩酸で酸性化して粗製のサプロプテリン二塩酸塩(HPLCによる収率約80%、6R:6S率約7.6〜8.1)。
(有機アミンを用いたサプロプテリンの実験室規模の合成)
(A. ジアセチルビオプテリンの加水分解)
1-ブタノール(128mL)中のジアセチルビオプテリン(約50gのジアセチルビオプテリン等価物、155mmol)の混合物に、周囲温度(20〜25℃)で蒸留水(200mL)及びジエチルアミン(26g、355mmol)を添加した。該混合物が、HPLCで≦5%のジアセチルビオプテリンa/a(クロマトグラムの曲線下面積)を含有する場合は、該混合物を40℃で16時間撹拌した。該水相及び有機相を撹拌せずに静置し分離させて、該有機層を収集した。該有機層を蒸留水(160mL)と60℃で1時間混合し、該2相を分離させ、該有機層を収集した。合わせた有機層をVitacel(2g)で濾過し、該濾過ケーキを蒸留水(2×36mL)で洗浄した。
上記からのビオプテリンを含有する、合わせた水溶液を、25℃でトリエチルアミン(136mL)で処理して、そのpHを11.2に調整した。該混合物をオートクレーブに移し、該混合物に蒸留水(20mL)中の白金黒(1.2g、6mmol)のスラリーを添加した。得られた混合物を窒素及び水素(3×2barの窒素、3×35barの水素)でパージした後、該混合物が、HPLCで≦1%のビオプテリンa/a及び≦8%の7,8-ジヒドロビオプテリンa/aを含有する場合は、該混合物を35barの水素下、25℃、1,000rpmで23時間撹拌した。該混合物を窒素でパージし、次いで、濾過して該白金触媒を除去した。溶液中でのテトラヒドロビオプテリンの安定性を増大させるために、33%のHCl(12Og、約100mL)を25℃でゆっくりと添加して、該濾液のpHをpH<1.0に低下させた。
粗製の(6R)-サプロプテリン二塩酸塩を含有する上記の酸性化した水溶液を、減圧下(50〜200mbar)、40〜60℃で蒸留によって濃縮して、約375g(375mL)の水を除去した(ジアセチルビオプテリンの加水分解及び続く酸性化から生成した酢酸との共沸による水の蒸留)。エタノール(58ml)を濃縮混合物に添加し、該混合物の含水量をカール・フィッシャー法で≦23% w/wまで測定した。該混合物に60℃で、更なるエタノール(200mL)を添加し、続いて、1-ブタノール(58mL)を添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌し、35℃まで冷却し、35℃で6時間撹拌して、「粗製」の(6R)-サプロプテリン二塩酸塩の結晶化を促進した。結晶化した生成物を濾過し、エタノール(2×25mL)で洗浄した。
(有機アミンを用いたサプロプテリンの工業規模での合成)
(A. ジアセチルビオプテリンの加水分解)
ジアセチルビオプテリン(化合物9)(約300kgのジアセチルビオプテリン等価物、930mol)を水(1320kg、1320L)及び1-ブタノール(624kg、770L)に懸濁させた。ジエチルアミン(156kg、2133mol)を添加し、pH≧11.5の混合物とし、かつビオプテリン(化合物10)への変換が少なくとも95%になるまで(すなわち、モノアセチルビオプテリン及びジアセチルビオプテリンの総量が、≦5%であった。)、該反応混合物を40℃で(約16時間)撹拌した。次いで、水(240kg、240L)を添加し、該水相と有機相とを25℃で少なくとも30分間にわたって分離させ、該2相を分けた。精製水(480kg、480L)を1-ブタノール層に添加し、該混合物をよく撹拌し、該水相と有機相とを25℃で少なくとも60分間にわたって分離させ、該2相を分けた。
4.8% w/wのビオプテリン及び白金黒(7.2kg、37mol)を含有する上記の水溶液に、0〜5℃でトリエチルアミン(447kg、4417mol)を添加して、pH≧11.5とした。該混合物を25℃、50barのH2(g)下で、ビオプテリンの量が、≦1% a/a(クロマトグラムの曲線下面積)になり、かつ7,8-ジヒドロビオプテリンの量が、≦8% a/aになるまで撹拌した(該混合物を約23時間撹拌したが、水素の取り込みの分析から、水素化は10時間以内で実質的に完了したことが示された。)。該混合物をセライトのパッドによって濾過して、白金触媒を除去し、該濾過ケーキを精製水(100kg、100L)で洗浄し、かつ該白金触媒を再利用のために回収した。該濾液を≦15℃まで冷却し、32%の塩酸(1646kg、約1371L)を添加して、低pH溶液中で、テトラヒドロビオプテリンをより安定なその二塩酸塩に変換した。該水溶液のpHを調べて、2.5℃±2.5でpH値<1であるかを検証した。
粗製の(6R)-サプロプテリン二塩酸塩を含有する上記の水溶液を、減圧下(≦200mbar)及びTI(該溶液の初期温度)≦60℃で、カール・フィッシャー法による該混合物の含水量が、30%〜36% w/wになるまで濃縮した(ジアセチルビオプテリンの加水分解及び続く酸性化から生成した酢酸との共沸による水の蒸留)。塩酸(32%、約160kg、約133L)を添加し、該溶液を55℃まで加熱し、次いで、35℃まで冷却し、35℃で1時間撹拌した。BH4二塩酸塩は、約45℃で結晶化し始めたが、該溶液は、(6R)-BH4二塩酸塩の種結晶をまいて結晶化を誘発することができる。減圧下(≦200mbar)及びTI≦60℃で、カール・フィッシャーによるその含水量が22%〜28% w/wになるまで、得られた混合物を蒸留した。エタノール(750kg、949L)及び1-ブタノール(165kg、204L)を添加し、該混合物を55℃で1時間撹拌した。該混合物を35℃まで冷却して結晶化を促進し、得られた結晶化生成物を濾過し、該濾過ケーキをエタノール(≧72kg、91L)で洗浄した。
上記からの比較的「粗製」な(6R)-サプロプテリン二塩酸塩(約264kgの乾燥生成物に対応する約320kgの湿潤生成物)を水(923kg、923L)に溶解した。水(170kg、170L)中の活性炭L2S(17kg)のスラリーを添加し、続いて、Vitacel FAC 200(40kg)(又は類似の濾過助剤)を添加し、該混合物を25℃±5で少なくとも15分間撹拌し、次いで、湿ったVitacel FAC 200(40kg)をコーティングしたヌッチェ(吸引漏斗)で濾過した。該濾過ケーキを精製水(264kg、264L)で洗浄した。該透明な黄色の濾液に塩酸(32%、384kg、約320L)を添加し、水の最初のかたまり(510kg、510L)を減圧下(≦200mbar)、30〜60℃で蒸留した。1-ブタノール(538kg、664L)を添加し、該混合物を減圧(50〜200mbar)下、30〜60℃で蒸留して、ディーン・スターク・トラップ(約838kg、838L)にそれ以上水が溜まらなくなるまで、水を共沸した。該混合物の含水量をカール・フィッシャー法によって測定して、≦ll% w/wの値を確認した。
Claims (45)
- ビオプテリンの製造方法であって、水を含有する水相及び水不混和性有機溶媒を含有する有機相を含む二相性混合物において、塩基の存在下で、ジアセチルビオプテリンをビオプテリンに加水分解することを含み、ここで該水相が、約10のpHを有する、前記製造方法。
- 前記水相が、少なくとも約11のpHを有する、請求項1記載の製造方法。
- 前記塩基が、アミンである、請求項1又は2記載の製造方法。
- 前記塩基が、ジエチルアミンである、請求項1〜3のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記水不混和性有機溶媒が、アルコールである、請求項1〜4のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記水不混和性有機溶媒が、1-ブタノールである、請求項1〜5のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記加水分解反応が、約20℃〜約50℃の温度で行われる、請求項1〜6のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記加水分解反応が、約40℃で行われる、請求項1〜7のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記水相中のジアセチルビオプテリンの濃度が、約150mg/mL〜約300mg/mLである、請求項1〜8のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記反応混合物から前記ビオプテリンを回収することを更に含み、該回収は、ジアセチルビオプテリンの加水分解が実質的に完了した後に、該反応混合物の水相と有機相とを分離させること、及び該水相を収集することを含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記分離した有機相を水で1回以上抽出して、該有機相に残留する任意のビオプテリンを回収することを更に含み、該抽出は、該有機相を所定量の水と混合して混合物を形成すること、該混合物の水相と有機相とを分離させること、及び該水相を収集することを含む、請求項10記載の製造方法。
- 前記収集した水相に塩基を添加して、得られた水性混合物のpHを、少なくとも約10まで上昇させることを更に含む、請求項10又は11記載の製造方法。
- 前記水性混合物のpHが、少なくとも約11まで上昇する、請求項12記載の製造方法。
- 前記塩基が、アミンである、請求項12又は13記載の製造方法。
- 前記塩基が、トリエチルアミンである、請求項12〜14のいずれか一項記載の製造方法。
- 約14bar〜約100barの水素圧下、金属触媒の存在下で、前記水性混合物中のビオプテリンをテトラヒドロビオプテリンに水素化することを更に含む、請求項12〜15のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記水素圧が、約20bar〜約50barである、請求項16記載の製造方法。
- 前記水素圧が、約50barである、請求項16又は17の製造方法。
- 前記金属触媒が、白金触媒である、請求項16〜18のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記金属触媒が、白金黒である、請求項16〜19のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記金属触媒の量が、ジアセチルビオプテリンを加水分解する前のジアセチルビオプテリンの量に基づいて、又はビオプテリンを水素化する前のビオプテリンの量に基づいて、約2mol%〜約8mol%である、請求項16〜20のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記水素化が、約0℃〜約40℃の温度で行われる、請求項16〜21のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記水素化が、約20℃〜約30℃の温度で行われる、請求項16〜22のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記水性混合物中のビオプテリンの濃度が、約2% w/w〜約8% w/wである、請求項16〜23のいずれか一項記載の製造方法。
- テトラヒドロビオプテリンが、少なくとも約7:1の6R:6Sジアステレオマー比で形成される、請求項16〜24のいずれか一項記載の製造方法。
- テトラヒドロビオプテリンが、少なくとも約10:1の6R:6Sジアステレオマー比で形成される、請求項16〜25のいずれか一項記載の製造方法。
- ビオプテリンの水素化が実質的に完了した後に、前記水性混合物を濾過して、前記金属触媒を除去することを更に含む、請求項16〜26のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記濾過した水性混合物に塩酸を添加して、該混合物のpHを約3以下まで低下させることを更に含む、請求項27記載の製造方法。
- 前記水性混合物のpHが、約1以下まで低下される、請求項28記載の製造方法。
- 前記水性混合物を減圧下で濃縮し、水を除去して、第1の濃縮混合物を形成することを更に含む、請求項28又は29記載の製造方法。
- 前記水性混合物が、約30℃〜約70℃の温度で濃縮される、請求項30記載の製造方法。
- 前記第1の濃縮混合物に有機溶媒を添加すること、及び得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留水を除去して、第2の濃縮混合物を形成することを更に含む、請求項30又は31記載の製造方法。
- 前記有機溶媒が、1-ブタノールである、請求項32記載の製造方法。
- 前記第1の濃縮混合物又は前記第2の濃縮混合物に有機溶媒を添加すること、
得られた混合物を約40℃〜約70℃の温度まで加熱すること、
前記混合物を約0℃〜約40℃の温度まで冷却すること、
任意に、該混合物に(6R)-L-エリトロ-テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩の種結晶を添加して、結晶化を促進すること、及び
該混合物を濾過して、(6R)-L-エリトロ-テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩を単離することを更に含む、請求項30〜33のいずれか一項記載の製造方法。 - 前記有機溶媒が、エタノールである、請求項34記載の製造方法。
- 前記単離された(6R)-L-エリトロ-テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩が、多形Bと表される結晶形態である、請求項34又は35記載の製造方法。
- テトラヒドロビオプテリンの製造方法であって:
水を含有する水相及び水不混和性有機溶媒を含有する有機相を含む二相性混合物において、塩基の存在下で、ジアセチルビオプテリンをビオプテリンに加水分解し、ここで該水相が、少なくとも約10のpHを有すること;
任意に、ジアセチルビオプテリンの加水分解が実質的に完了した後に、該水相と該有機相とを分離させること、及び任意に、該水相を水性混合物として収集すること;並びに
約14bar〜約100barの水素圧下、金属触媒の存在下、該水性混合物又は該二相性混合物の水相において、ビオプテリンをテトラヒドロビオプテリンに水素化し、ここで該水性混合物又は該水相が、少なくとも約10のpHを有することを含む、前記製造方法。 - 前記加水分解反応の実質的な完了後に、該反応混合物から前記ビオプテリンを回収することを含み、該回収は、ジアセチルビオプテリンの加水分解が実質的に完了した後に、該反応混合物の水相と有機相とを分離させること、及び該水相を収集することを含む、請求項37記載の製造方法。
- 前記分離した有機相を水で1回以上抽出して、該有機相に残留する任意のビオプテリンを回収することを更に含み、該抽出は、該有機相を所定量の水と混合して混合物を形成すること、該混合物の水相と有機相とを分離させること、及び該水相を収集することを含む、請求項38記載の製造方法。
- 前記水素化の前に、前記収集した水相に塩基を添加して、得られた水性混合物のpHを、少なくとも約10まで上昇させることを更に含む、請求項38又は39記載の製造方法。
- 前記ビオプテリンの水素化が、実質的に完了した後に、
前記水性混合物又は前記二相性混合物を濾過して、前記金属触媒を除去すること、及び
二相性混合物の場合に、該水相と該有機相とを分離させること、及び該水相を水性混合物として収集することを更に含む、請求項37〜40のいずれか一項記載の製造方法。 - 前記水性混合物に塩酸を添加して、該混合物のpHを約3以下まで低下させることを更に含む、請求項41記載の製造方法。
- 前記水性混合物を減圧下で濃縮し、水を除去して、第1の濃縮混合物を形成することを更に含む、請求項42記載の製造方法。
- 前記第1の濃縮混合物に有機溶媒を添加すること、及び得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留水を除去して、第2の濃縮混合物を形成することを更に含む、請求項43記載の製造方法。
- 前記第1の濃縮混合物又は前記第2の濃縮混合物に有機溶媒を添加すること、
得られた混合物を約40℃〜約70℃の温度まで加熱すること、
該混合物を約0℃〜約40℃の温度まで冷却すること、
任意に、該混合物に(6R)-L-エリトロ-テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩の種結晶を添加して、結晶化を促進すること、及び
該混合物を濾過して、(6R)-L-エリトロ-テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩を単離することを更に含む、請求項43又は44記載の製造方法。
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