JPH02122000A - エライオフイリンおよびエライオフイリン誘導体の塩基性開裂生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １６−員ラクトン構造を有するマクロサイクル化合物は
、駆虫活性を有する物質として特に産業上興味のあるも
のである。この群の活性物質の既知の代表的なものはア
ベルメクチンおよびミルベマイシン（Ｓり８Ｃ，Ｐｕｂ
ｌ。−Ｒ，Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ。

５３、　Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　Ｃｈｅｍ、
　Ｉｎ５ｅｃｔ　Ｃｏｎｔｒｏｌ、１９８５）　８よび
バフイロマイシン（Ｇ、　Ｗｅｒｎｅｒ等：Ｊ、Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔ、　３７．１１０　（１９８４））　、ツバ
マイシン（ＤＥ　３，４０２．０７５ＡＩ）およびロイ
カニシジン（ＪＰ６０−１９０．７８５）である。

マクロライド抗生物質であるエライオフィリンは、スト
レプトミセスメラノスポルスの培養物からＡｒｃａｍｏ
ｎｅ等（Ｇｉｏｒｎ、　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　７．２
０７゜１９５９）によって１９５９年に最初に単離され
そしてその後アライ等（Ｊ、　　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、、
　　Ｓｅｒ、　　Ａ、　　１３゜４６、５１　（１９６
０））によってアザロマイシンなる名称で報告されてい
る。

エライオフィリンの非常に改良された製造方法および駆
虫剤としてのその使用が、***特許比ＩＩ　Ｐ　３７２
１７２２．４に記載されている。

エライオフィリンの構造は、Ｋａｉｓｅｒ等により分光
試験および分解反応によって（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ。

Ａｃｔａ、　６４　（１９８１）、　４０７）およびＸ
−線回折によって（Ｓ、Ｖ、　　Ｌｅｙ等：Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　　１２０７（１９８２）
）明らかにされている。

この１６−員マクロジオライド化合物の興味のある生物
学的性質および異常なＣ１対称は、また、モデル構造と
してのマクロサイクル化合物の鏡像的−選択性分解（ｅ
ｎａｎｔｉｏ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｄｅｇｒａｄａｔ　
１ｏｎ）に基づく合成研究を刺激した（Ｄ。

５ｅｅｂａｃｈ等：Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅ
ｍ、　　１９８３．９３９およびＴ、　　Ｗａｋａｍａ
ｔｓｕ等：ＨｅｔｅｒｏｃｙｃＬｅｓ　２５．　４３゜
１９８７）。これらの研究は、最終的には、アグリコン
１１．１１’−ジーＯ−メチルエライオフイリデン（Ｄ
、　５ｅｅｂａｃｈ等：Ｊ、　　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、　　１０７゜５２（１２，１９８５）および１
４．　　Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ等（Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１９８６．４７４１）による天然的
に同一の化合物の全合成に至っている。

エライオフィリンは、酸による処理によって単離できる
アグリコンを経て確定した方法で分解することができる
けれども、おだやかな塩基との調節不可能な反応のため
に分子の完全な分解を招＜　（Ｄ、　　５ｅｅｂａｃｈ
等：　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ。

１２８１、１９８６）。

しかしながら、１１．１１−ジー０−アルキル誘導体を
与えるエライオフィリンまたはエライオフィリン誘導体
のその場の誘導化をはじめに実施しそして次に生成物を
アルコレートと反応させる場合は、対称マクロジオライ
ド構造から誘導される二次的エライオフィリンエステル
が高収量で得られる。単離した１１．１１’−ジーＯ−
アルキル誘導体は、また、等しい好結果をもって開裂反
応に使用することもできる。１１．１１’−０−アルキ
ル誘導体によっては、既に特開昭６１−３６．２９５　
（Ｙｏｋｕｒａ等）に記載されティる。金属塩触媒によ
る改善された製法は、***特許出願Ｐ３７３６９６０．
１に記載されている 驚くべきことには、マクロサイクル化合物であるエライ
オフィリンそれ自体が駆虫剤として使用し得られるのみ
でなく、はじめて塩基分解によって製造された天然物質
と同一のセコ−ハーブ（ｓｅｃｏ−ｈａｌｖｅｓ）およ
びその誘導体もまたエライオフィリンそれ自体の駆虫活
性に匹敵する駆虫活性を有しているということがわかっ
た。

本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩＩ） のエライオフ ィ リン誘導体に関するものであ る。

上記式において、 ２．３および４．５−位における Ｃ−Ｃ二重結合は水素添加されていてもよく （式 （Ｉ′）および（■′）そして Ｒ１は、水素または式（■） −（ＣＨＩ）。−Ｒ’　　　　　　　　　（Ｖｌ　）〔
式中、ｎは１〜３でありそしてＲ４は水素、０１〜Ｃｌ
５−アルキル、Ｃ２〜Ｃ＋ａ−アルケニル、Ｃ８〜Ｃｌ
５−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２−シクロアルキル、フェニ
ルまたは３〜９個の環原子を有するヘテロアリール（複
素環式基は場合によっては塩素、臭素、沃素、ニトロ、
ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ
４−アルコキシによって置換されていてもよい）である
〕の基を示し、Ｘは、ＯであるかまたはもしＲ１が水素
でなくモして式（Ｉ）および（Ｉ［Ｉ）のＣ＝Ｃ二重結
合が２，３および４，５−位において水素化されている
場合は、またＮＨであり、 Ｒ２は、水素または０１〜Ｃ，アルキルであるかまたは
もしＸがＮＨである場合は式（■）（式中ｎおよびＲ４
は前述した意義を有す）を有する基であり、そして Ｒ３は、水素または式（ＩＩ） −Ｃ−（ＣＨｚ）ｎ−Ｒ’　　　　　　　　　（Ｉ［）
（式中、ｎおよびＲ４は前述した意義を有す）の基であ
る。

更に、本発明は、 （ａ）式（■）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素で
ある）のエライオフィリンを式ＨＯ−（ＣＨｚ）ｎ−Ｒ
’　（式中、ｎおよびＲ４は式（ＩＶ）について前述し
た意義を有す）のアルコールと反応させて弐（ＩＶａ）
（式中Ｒ１は（ＣＨＩ）ｎ−Ｒ’　（式中、ｎおよびＲ
４は式（Ｖｌ）について前述した意義を有す）である〕
の化合物を得、そして （ｂ）先ず、中間体（Ｉｔ／ａ）を場合によってはその
単離後水素添加触媒の存在下において還元して化合物（
■ａ’）　Ｃ式中２，３および４．５そしてまた２’、
３’および４’、５’位のＣ−Ｃ二重結合は水素添加さ
れておりそしてＲ１は式（ＩＶａ）の化合物に比較して
未変化である）を得るか、または、（ｃ）反応（ａ）に
よって得ることのできる中間体（ｌＶａ）または反応（
ｂ）によって得ることのできる中間体（ＩＶａ’）を式
Ｒ’Ｏ−Ｍ”　（式中Ｍはリチウム、ナトリウムまたは
カリウムでありモしてＲ２は式（ＶＩ）について前述し
た意義を有す）のアルカリ金属アルコレートと反応させ
て式（ＩＣ）または（ＩＣ’）（式中、Ｒ３は水素であ
り、ＸＲ”は基ＯＲ”でありモしてＲ１およびＲ２は水
素のほかに式（Ｖｌ）について前述した意義を有す）の
化合物を得るが、または、 （ｄ）非水性溶剤中において式（Ｉｃ）の化合物をルイ
ス酸と反応させて式（ＩＩＩｃ）（ＸＲ”およびＲ３の
意義は式（Ｉｃ）の出発化合物に比較して未変化のまま
残る）の化合物を得るか、まｊ；は、（ｅ）式（Ｉｃ）
または（Ｉ［Ｉｃ）の化合物を水素添加触媒の存在下に
おいて水素で還元して式（Ｉｃ’）または（ｎｌｃ’）
（式中、Ｒ１、ＸＲ”およびＲ３は式（Ｉｃ）または（
Ｉｌｌｃ）の化合物に比較して未変化のまま残る）の化
合物を得るか、または、 （ｆ）式（Ｉｃ）の化合物を更にルイス酸活性を示す水
素添加触媒の存在下において還元して弐（ｎ［ｃ’）の
化合物を得るか、または、（ｇ）式（Ｉｃ’）または（
ｎ［ｃ’）の化合物をアンモニアまたは式Ｈ２Ｎ−（Ｃ
Ｈｚ）ｎ−Ｒ’　（式中ｎおよびＲ４は式（Ｖｌ）につ
いて前述した意義を有す）の第１級アミンと反応させて
式（Ｉｅ’）または（Ｉｄｌｅ’）（式中ＸはＮＨであ
る）の化合物を得るかまたは、（ｈ）式（Ｉ　ｃ）、（
Ｉ　ｃ’）、（ＤＩ　ｃ）、（Ｉ［［ｃ’）、（Ｉ　ｅ
’）または（Ｉｄｌｅ’）の化合物を式（Ｖ） Ｚ−Ｃｏ−（ＣＪ）ｎ−Ｒ’　　　　　　　（Ｖ　）（
式中ｎおよびＲ４は式（Ｉ（）について示した意義を有
しモしてＺは離接性基である）の化合物と反応させて式
（１）または（Ｉ［［）または（Ｉ′）または（ｍ　’
Ｘ式中Ｒ１、ＸＲ”およびＲ３は式（Ｉ）、（■′）、
（Ｉ［Ｉ）および（■′）について示した意義を有す）
の化合物を得るか、または （ｉ）式（Ｉ　）マタハ（Ｉ　’Ｘ式中、Ｒ’ｊ５Ｊ：
びＲｓハ水素以外の前述した意義を有しそしてまたＲ３
は式（Ｖｌ）について前述した意義を有す）の化合物を
水性溶剤の存在下においてルイス酸と反応させて式（Ｉ
）または（１’Ｘ式中、Ｒ１は水素でありそしてＸＲ”
およびＲ３は反応（ｉ）に対する出発化合物（Ｉ）また
は（Ｉ′）に比較して未変化のまま残る）の化合物を得
ることからなる式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ′）および
（■′）のエライオフィリン誘導体の製法に関するもの
である。

更に、本発明は、医薬として使用するための、特に駆虫
医薬として使用するための前述したエライオフィリン誘
導体に関するものである。

ω−Ｒ ■−Ｒ ω−Ｒ ω−Ｒ ■−Ｒ ω−Ｒ ■−Ｒ ω−Ｒ Ｒは、（ＣＨｚ）ｎ−Ｒ’（式中ｎおよびＲ４は請求項
１に示した意義を有す）である。

水素添加方法（ｂ）および（ｅ）においては、それぞれ
の場合において水素添加される一般式（Ｉ）、（Ｉ［Ｉ
）および（ＴＶ）の不飽和化合物の基Ｒ’、　ＸＲ”お
よびＲ３中の水素で還元できる官能基は、同時に更に還
元される。従って、もしもこの水素添加が側鎖において
望ましくない場合は、凡らく方法工程の順序の変化が必
要であるということを心に留めなければならない。この
ように、例えば、基Ｒ１が水素添加できる官能基を有す
る場合は、基Ｒ１は、また、方法（ｂ）または（ｃ）を
実施した後にのみ方法（ａ）によって導入され、そして
水素添加できる基Ｒ３は、有利には、方法工程（ｅ）後
にのみ方法（ｈ）によって導入される。同様な考察は、
また　Ｒ１またはＲ３が例えば硫黄化合物におけるよう
な水素添加触媒を被毒する官能基を有する場合にも適用
される。

ヘテロアリールは、ヘテロ芳香族炭化水素特にチオフェ
ンおよびフランそしてまたピリジン、ピリミジンおよび
ピラジンを意味するものとして理解されるべきである。

式（Ｉ）の化合物のＣ−１−Ｃ−１０側鎖は、置換分Ｒ
１およびＲ３の型によって、水素添加されるかまたは水
素添加されない。これは、また、Ｘが酸素である場合に
基ＸＲ”に適用される。もしＸ＝ＮＨである場合は、式
（１）および（Ｉｆ）の化合物は、水素添加された形態
で存在する。

以下において、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の種々置換さ
れた化合物を製造することを可能にする方法（ａ）〜（
ｉ）を、更に詳述する。

エライオフィリン〔（■）、Ｒ’＝Ｈ：］　または２．
２′、３．３′、４，４′、５，５′−オクタヒドロエ
ライオフィリン〔（■）、Ｒ’＝ＨＳＣ＝Ｃ二重結合は
例えば方法（ｂ）によって水素添加されている〕におけ
る置換分Ｒ１は、方法（ａ）によって導入することがで
きる。式（■）（式中　Ｒ１は水素である）のエライオ
フィリンおよびエライオフィリン誘導体はヒドロキシル
イオン、金属アルコレートまたはアミンのような強塩基
を使用して調節できない方法で分解し得るので、これは
方法（Ｃ）によって開裂反応を実施するのに都合がよい
。本発明の方法においては、前述した出発化合物を、も
し必要ならばルイス酸の触媒量の存在下において反応が
完了するまで５０倍までの過剰の式ＨＯ−（ＣＨ２）。

−Ｒ４ノアルコールと反応させるのが最良である。

種々な方法は、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、
酢酸エチルまたはジオキサンのような適当な溶剤中で実
施することからなる。適当なルイス酸は例えば銅、鉄ま
たはリチウムのハロゲン化物、特にＣｕＣＱ２、ＦｅＣ
ｆｆ３またはＬｉＢｒである。

ルイス酸の濃度（エライオフィリンまたはエライオフィ
リン誘導体に関する）は、０．１〜５！ｉ量％、好適に
は０．５〜１重量％である。この場合における反応温度
は、好適には溶剤の凝固点および沸点の間の溶剤を使用
して一４０°Ｃと＋１００°Ｃとの間、特に０°Ｃと３
０°Ｃとの間の温度である。反応時間は、ｌ−１８０分
、好適には５〜６０分である。反応の完了は、例えば、
薄層クロマトグラフィーによって決定することができる
。

出発物質として必要なエライオフィリンは、例えば、西
独特許出願Ｐ３７　２１　７２２．４に記載されている
方法によって製造することができる。

エライオフィリンは、菌株ストレブトミセスビオラセオ
ニガーＤＳＭ　４１３７またはストレプトミセスパルブ
ルスＤＳＭ　３８１６の培養の醗酵生産物として製造さ
れる。

エライオフィリンを単離するために、培養培地および菌
糸好適には菌糸のみを、クロロホルムまたは酢酸エチル
のような有機溶剤、好適には酢酸エチルを使用して抽出
する。

純粋な状態における単離は、有機溶剤好適には酢酸エチ
ルからの結晶化によって実施される。

出発物質として必要な２．２′、３．３′、４．４′５
．５′−オクタヒドロエライオフィリンは、Ｋａｉｓｅ
ｒ等（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　６４　（１
９８１）、４０７〕の文献記載の方法によってエライオ
フィリンから製造することができる。

マクロジオライド環のＣ＝Ｃ二重結合は、方法（ｂ）に
よって水素添加することができる。もし所望のエライオ
フィリン誘導体が不飽和または還元性の置換分Ｒ１を含
有することを企図する場合は、マクロジオライドの水素
添加は、有利には、方法（ａ）による相当する不飽和置
換弁の結合の前に実施される。

方法（ｂ）においては、好ましくは、メタノール、エタ
ノール、イソプロバノールマｆ二ハ酢酸エチルまたはこ
れらの溶剤の混合物のような溶剤に溶解した水素添加さ
れるエライオフィリンまたはエライオフィリン誘導体を
、標準的な水素添加触媒の存在下において、文献から知
られている方法によって水素と反応させる操作が最も良
く使用される。標準的な水素添加触媒としては、例えば
、普通反応表面面積を拡大するために活性炭、ンリカま
たはアルミナ支持体に適用される白金、パラジウムまた
はニッケルのような第８族の元素である。もし反応を溶
剤としての無水の第１級アルコール中で実施する場合は
、特殊な触媒を使用してＣ＝Ｃ二重結合の水素添加のほ
かに、Ｃ＋　＋　／　Ｃ＋　＋　　−ジー０−アルキレ
ンを与えるケタール化が得られる（実施例２を参照され
たい）。

使用される触媒によって、反応は、水素過圧力を使用し
および使用することなしに例えば１気圧までの水素圧で
実施することができる。反応温度は、０℃と４０°Ｃと
の間の温度好適には室温である。反応時間は、バッチサ
イズおよび還元される化合物の濃度によってきまってく
る。

このような水素添加方法は、例えばＯｒｇａｎｉｋｕｍ
Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ−Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｓ　Ｇｒｕｎ
ｄｐｒａｋｔｉｋｕｍ　（ＢａｓｉｃＰｒａｃｔｉｃｅ
　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１５ｔ
ｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ。

ＶＥＢ　Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　ｄｅｒ　
Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ。

Ｂｅｒｌｉｎ、　１９７６、３５９〜３７１頁に記載さ
れている。

方法（ａ）または（ｂ）によって製造されたエライオフ
ィリン誘導体は、方法（Ｃ）によって、アルコレートに
よるマクロジオライドの二重のトランスのエステル化に
より開裂して２つの同一のセコ−エライオフィリンエス
テルにする。この場合においては、反応が完了するまで
エライオフィリンを、溶剤としてのアルコールＲ２０Ｈ
中において、１．１〜５倍過剰のアルコレ−）　Ｒ２０
−Ｍ”と反応させる操作がもっともよく使用される。

アルコールＲ”ＯＨとジクロロメタン、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサンのような適当な不活性溶剤との溶
剤混合物も、また、適当している。

アルコレートＲ２０−Ｍ″″の濃度は、溶剤ｉｆｆ当た
り０．１〜３．０モルの範囲内において変化することが
できそして好適に反応は０．８〜１．２モル／Ｑの濃度
を使用して実施される。この場合における反応温度は、
−３０℃〜＋３０℃の間にある。反応時間は、１０分〜
６時間好適には３０分〜２時間である。反応の完了は、
例えば、ジクロロメタンおよびエタノールの溶剤混合物
を使用したシリカゲル上の薄層クロマトグラフィーによ
って決定することができる。もしも方法（ａ）によって
導入される基Ｒ１がアルコレートＲ”Ｏ−Ｍ＋の基Ｒ２
に相当する場合は、方法（ａ）および（Ｃ）は、方法（
ａ）によって得られる中間体を単離することなしに、ワ
ン−ポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）操作で実施することがで
きる。この場合においては、所望のアルコレート濃度が
達成されるように計算量のアルコレ−トＲ２０−Ｍ”（
０，１−３，０モル／Ｉ２）を直接方法（ａ）ｉ：よっ
て得られた生成物溶液に加えそして次に操作を前述した
ように実施する。

セコ−エライオフィリン誘導体〔（Ｉ）および（■）〕
のＣ＝Ｃ二Ｃ＝Ｃ二重力法（ｅ）および（ｆ）によって
水素添加することができる。この方法は、基本的に方法
（ｂ）と同様に実施することができそして触媒活性およ
び基Ｒ３に依って一般式（Ｉ）または（Ｉ［［）の生成
物が化合物（１）から得られる。

脂肪族側鎖の２個のＣ＝Ｃ二重結合がそのままでありそ
して方法（ｈ）によりアシル化されている一般式（１）
のセコ−エライオフィリン誘導体は、型（１）の水素添
加されたセコ−エライオフィリン誘導体のみを与えるこ
とができる。方法（ｂ）に包含されるすべての標準水素
添加触媒が適当である。他方において、Ｒ３が水素であ
る式（Ｉ）の相当する不飽和誘導体は、特異的触媒によ
りＲ’ＯＨの除去によって反応して側鎖において水素添
加された生成物（Ｉ［ｌ）を与える。一つのこのような
“特異的水素添加触媒”の例は、メルク社からの１０％
パラジウム付炭素触媒である。比較として、式（１）の
水素添加誘導体は、例えばリーデルーデーハエン（Ｒｉ
ｅｄｅｌ−ｄｅ−Ｈａｅｎ）社からの１０％パラジウム
付木炭水素添加触媒を使用して、Ｒ３が水素である式（
１）の不飽和誘導体から得られる。生成物（Ｉ［［）は
、Ｃ−１１上の新規な不斉中心に関して立体異性体の混
合物として形成される。

方法（ｇ　）ハ、−ＯＲ”を−ＮＨ２まタハＮＨＲ２Ｔ
置換することによって式（Ｉ）および（■）（式中、Ｘ
は酸素であり、Ｒ１はＨでありそしてＲＪま水素である
）の水素添加されたセコ−エライオフィリンエステルを
セコーエライオフィリン酸アミドに変換することを可能
にする。この場合においては、反応が完了するまで、セ
コ−エライオフィリンエステルをメタノール、エタノー
ル、イソプロパツール、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサンのような溶剤に溶解した等モル量ま
たは１００倍までの過剰な量のアミンＨｚＮ−（ＣＨｚ
）ｎ−Ｒ’またはＮｕ、と反応させる操作がもっともよ
く使用される。変形法は、溶剤としてアミンそれ自体を
使用することからなる。

この場合における反応温度は、好適には溶剤の凝固点お
よび沸点の間の溶剤を使用して２０℃〜１００℃特に２
０°Ｃ〜６０°Ｃの間の温度である。反応時間は、１〜
７２時間好適には８〜４８時間である。反応の完了は、
ＴＬＣ検査により決定することができる。

式Ｈ，ＮＲのアミンは、商業的に入手することができる
かまたは有機合成の標準的な方法によって容易に製造す
ることができる。

セコ−エライオフィリン誘導体（Ｉ）および（ＩＩＩ）
の３′−および４′−位におけるヒドロキシル基は、方
法（ｈ）によってエステル化することができる。もし反
応を式（■）（式中、Ｒ３は水素である）の化合物から
出発する場合は、７−位のヒドロキシル基が更に選択的
にエステル化される。もし反応を式（■）（式中Ｒ３は
水素である）の化合物から出発する場合は、９−位にお
けるヒドロキシル基が更にエステル化される。式（Ｉ）
の化合物においては、７−位におけるヒドロキシル基の
みが更にエステル化されそして９−位におけるヒドロキ
シル基は保持されるので、実験的知見から、構造型（Ｉ
ＩＩ）の誘導体の環化の可能性がブロックされるために
、方法（ｄ）および（ｅ）によるトリアジル誘導体のみ
が、更に反応して構造型（Ｉ）の生成物を与えることが
できるということが結論づけられる。方法（ｈ）におい
ては、式（Ｉ）または（■）（式中Ｒ３は水素である）
のセコ−エライオフィリン誘導体を、等モル量または５
０倍までの過剰の量において、もし適当であるならばク
ロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）　、酢酸エチルまタハジオキサンのような不活性の
非プロトン性溶剤中において、もし適当であるならば塩
基好適にはピリジンの存在下において反応が完了するま
で式（Ｖ）または（Ｖ′）の化合物と反応させる。

例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のよう
なアシル化触媒の添加が、式（Ｖ）または（ｖ′）の反
応−支持試薬とともに必要である。

適当な離接性基は、クロライド、ブロマイド、イミダゾ
リドまたは酸無水物である。

この場合における反応温度は、好適には溶剤の凝固点お
よび沸点の間の溶剤を使用して一７０°Ｃ〜＋１００°
Ｃ特に−７０℃〜＋４０°Ｃの間の温度である。反応時
間は、ｌ−１８０時間、好適には１〜４８時間、特に好
適には１〜８時間である。反応の完了は、例えば薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ検査）によって決定すること
ができる。

もし商業的に入手できない場合は、式（Ｖ）および（ま
たは）（Ｖ’）の化合物である方法（ｈ）に対する出発
化合物は、文献から知られている方法によって簡単な方
法で製造することかできる。

例えば、酸クロライド（Ｚ＝Ｕ）は、相当するカルボン
酸を塩化チオニル、ＰＣＱ３またはＰＣＱ　、と反応さ
せることによって得られる。このような方法は、例えば
、Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ／Ｗｉｅｌａｎｄ、　　”Ｄｉ
ｅＰｒａｘｉｓ　ｄｅｓ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃ
ｈｅｍｉｋｅｒｓ”（Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ
　ｔｈｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ）、４３ｒ
ｄ　ｅｄｉ−ｔｉｏｎ、　ＷａｌＬｅｒ　ｄｅ　Ｇｒｕ
ｙｔｅｒ、　Ｂｅｒｌｉｎ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ１９８
２、３０３頁以下に記載されている。

方法（１）によって、方法工程（ａ）でエライオフィリ
ンに導入され１２式（Ｉ）のセコ−エライオフィリン誘
導体の保護基Ｒ１を再び***しそしてそれを水素によっ
て置換することができる。

式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素でない）の相当するセコ−
エライオフィリン誘導体を、ルイス酸とともに水性第２
級または第３級アルコールに溶解しそして反応が完了す
るまで反応する操作が使用される。ルイス酸の濃度（セ
コ−エライオフィリン誘導体に関する）は、０．１〜５
重量％、好適には、０．５〜１重量％である。適当な溶
媒としては、例えば、インプロパツール、２−ブタノー
ルまたは第３級ブタノール好適にはインプロパツールで
ありそして水含量は０．５〜１０重量％、好適には０．
５〜２重量％である。この場合における反応温度は、−
２０°Ｃ〜室温の間の温度でありそして反応時間は５〜
６０分である。

適当なルイス酸は、既に方法（ａ）において述べた金属
塩、特に、ＦｅＣＱ、である。

一般式（Ｉ）（式中、Ｒ３は水素でありそして２個の二
重結合はまた水素添加されてもよい）の化合物は、方法
（ｄ）によってスピロ化合物（ＩＩ［）に変換すること
ができる。この場合においては、式（Ｉ）の化合物を無
水の溶剤中で反応させる以外は方法（ｉ）に全く類似し
た方法が使用される。

適当な溶剤としては、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、
ジオキサン、酢酸エチルまたはメタノール、エタノール
、プロパツールまたはインプロパツール好適にはメタノ
ールまたはエタノールのようなアルコールである。

好適にはルイス酸は、方法（ａ）および（ｉ）において
既に述べた金属塩、好適にはＦｅＣｆｆ３である。

ルイス酸の濃度、反応温度および反応時間は、方法（ｉ
）において記載したものと同様である。

物質の精製、単離および処理は、慣習的な方法によって
実施される。例えば、反応生成物は、メタノールのよう
な低級アルカノールまたはクロロホルムまＩ；は酢酸エ
チルまたはメタノール／クロロホルム混合物のような溶
剤を使用したシリカゲルまたはセファデックス［Ｆ］　
ＬＨ２０のような極性支持物質上のクロマトグラフィー
そしてまた、液体／液体抽出または固体／液体抽出のよ
うな抽出方法または結晶化によって精製することができ
る。

エライオフィリンの誘導体は、特にヘーモンクス（Ｈａ
ｅｍｏｎｃｈｕｓ）、トリコストロンギルス（Ｔｒｉｃ
ｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、オステルタギア（Ｏｓｔ
ｅｒｔａｇｉａ）、クーペリア（Ｃｏｏｐｅｒ　ｉａ）
、カベルチア（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ）　、ストランギロ
イデス（Ｓｔｒａｎ−ｇｙｌｏｉｄｅｓ）、オエソファ
ゴストムム（Ｏｅｓｏｐｈａ−ｇｏｓｔｏｍｕｍ）、ヒ
オストロンギルス（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、ア
ンシロストマ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、アスカリス
（Ａｓｃａｒｉｓ）およびヘテラキス（Ｈｅ　ｔｅｒａ
ｋ　ｉｓ）に対する駆虫作用を示す。特に家庭内および
生産動物を襲う胃腸ストロンギルス科線虫および肺寄生
虫に対する活性は、特に顕著である。

エライオフィリン誘導体は、基本的には物質そのままで
投与することができる。適当な賦形剤と混合して使用す
ることが好適である。慣習的な飼料混合物を賦形剤とし
て使用することができる。

更に、本発明を実施例によって説明する。重量および液
体との混合物割合に関する％値は、別に説明しない限り
は、容量に関する。

新規な化合物の構造的説明は、元素分析、赤外分光検査
法（ＩＲ）、ＦＡＢ質量分光計（Ｎａ（ｊｌまたはＫＣ
Ｑマトリックス）および２−ジメンショナル（２Ｄ）’
Ｈおよび１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルによって実施した
。

実施例１　〔方法（ａ）〕 １１．１１’−ジーＯ−メチルエライオフィリン〔式％
式％） エライオフィリン〔式（ＩＶ）、Ｒ’−Ｈ〕２０．０ｇ
（１９，５ミリモル）を、無水のメタノールｌｏｏｍ１
２に懸濁しそして無水の塩化鉄（ＩＩＩ　）６００ｍｇ
を加える。

この混合物を２０°Ｃで約２〜５分撹拌すると、初期に
均質なオレンジ色〜黄色の溶液が得られる。

ガラス棒でこすった後、生成物が自然に析出する。濃縮
および冷却後、母液から更に生成物フラクションが得ら
れる。

収量：　１８．９９　（９２％） 融点：１７１００ ＣｓｓＨｓｚＱ＋ａ　（１０５３，３）に対する分析値
：計算値：　Ｃ６３，８％　Ｈ８，８％ 実測値：　Ｃ６３，６％　Ｈ８，７％ 実施例２〔方法（ｂ）〕 ２．２’、３．３’、４．４’、５．５’−オクタヒド
ロ−１１，１１’−ジーＯ−メチルエライオフィリン［
（ｒＶ）、Ｒ−ＣＨ３、マクロジオライド環水素添加〕
ＩＩ、１１’−ジー０−メチルエライオフィリン（実施
例１から）　ｌｏ、Ｏｇ（９，５ミＵ　モル）　ヲ、メ
タノールｌｏｏｍ＋２に懸濁しそして常圧および室温で
１０％パラジウム付炭素（リエデルーデーハエン）　０
．５９を使用して計算量の水素が吸収されるまで水素添
加する。触媒を枦去しそして溶液を濃縮乾固した後、生
成物をジイソプロピルエーテルから再結晶する。

収量：　９．７８ｇ（９７％） 融点：１１４°Ｃ（分解） （ｆｆ）ｒ　−４９，５°（Ｃ＝　Ｉ　、ＣＨ３０Ｈ）
分析値： 計算値：Ｃ６３，３％　Ｈ９，５％ 実測値：　Ｃ６３，０％　Ｈ９，７％ 生成物は、また、反応をメルクからの１０％パラジウム
付炭素を使用して無水のメタノール中で実施した場合に
、ｌ工程でエライオフィリンから直接得ることができる
（収率（８７％））。

実施例３〔方法（Ｃ）〕 １１−〇−メチルーセコーエライオフィリンメチルエス
テル〔式（Ｉ）、Ｒ’−ＣＨ，、ＸＲ２＝　０ＣＩ（３
）１１．１１’−ジーＯ−メチルエライオフィリン（実
施例１から）　２．１５９（２，０４ミリモル）を、室
温で、ナトリウムメタル−ト溶液４０ｍＱに溶解する。

１．５時間後に、塩化アンモニウム５．３５９（１００
ミリモル）を撹拌しながら一度に加えそして混合物を回
転蒸発器上で濃縮乾固する。残留物を、酢酸エチル中で
撹拌しそして沈澱した塩化ナトリウムを濾過によって除
去する。溶剤を溜去した後に残った油を、酢酸エチルを
使用してシリカゲルを通して濾過する。生成物は、ｎ−
ペンタンとともに撹拌することによって濃縮した後、無
色の粉末として単離することができる。

収ｉｋ：　２．０３ｇ（８９％） （ａ）Ｌ’−４５°　（ｃ　＝　　ｌ　、ＣＨ３０Ｈ）
Ｃ，、Ｏ，。０．。（５５８，７１）に対する分析値：
計算値：　Ｃ６２，３％　Ｈ９，０％ 実測値：　Ｃ６２，１％　Ｈ９，１％ 化合物は、また、次のようにしてエライオフィリン〔式
（ＩＶ）、Ｒ’＝Ｈ：］から直接製造することもできる
。

エライオフィリン２．１０ｇ（２，０４ミリモル）を、
無水のメタノール２０ｍＱに溶解しそして無水の塩化鉄
（Ｉ［［）６０ｍｇを加える。室温で５分撹拌した後、
２Ｍナトリウムメタル−ト溶液２０ｍＱを加えそして次
に操作を前述したように実施する。

収量：　１．８０ｇ（７９％） 実施例４〔方法（Ｃ）〕 ２．３．４．５−テトラヒドロ−１１−〇−メチルセコ
エライオフィリンメチルエステル〔式（１）、水素添加
されティる、Ｒ’＝ＣＨ，、ＸＲ”　＝　ＯＣＨ，）２
．２’　、３．３’　、４．４’、５．５’−才クタヒ
ド口−１１゜１１’−ジーＯ−メチルエライオフィリン
（実施例２から）　２．００ｇ（１，８８ミリモル）を
、室温で、２Ｍナトリウムメタル−ト溶液３０ｍαに溶
解する。

５時間後に、薄層クロマトグラム（シリカゲル、９／ｌ
のジクロロメタン／メタノール、Ｒｒ−０，４７）によ
って判るように反応は完了する。塩化アンモニウム５．
３５９　（１００ミリモル）の添加および５分の撹拌後
に、混合物を回転蒸発器上で濃縮乾固しそして実施例３
に記載したと同様に処理する。ジイソプロピルエーテル
から結晶化した後融点８１’Ｃ！の生成物６５６ｍｇ（
３１％）を得た。

ＦＡＢ（ＫＣｆｆマトリックス）クラスターイオン（Ｍ
十Ｋ）”　：　ｍ／ｅ−６０１ Ｃｚ＊Ｈｓ＊Ｏ＋。（５６２，７４）に対する分析値：
計算値：　Ｃ６１，９％　Ｒ９，６％ 実測値：Ｃ６１，７％　Ｒ９，７％ 実施例５〔方法（ｅ）〕 ２．３．４．５−テトラヒドロ−１１−〇−メチルセコ
エライオフィリンメチルエステル〔式（■）、水素添加
されティる、Ｒ’−ＣＨ，、ＸＲ”　−０ＣＨ３）ｌｌ
−〇−メチルセコエライオフィリンメチルエステル（実
施例３からの生成物）　２．６０ｇ（４，６５ミリモル
）を、メタノール５０ｍＱに溶解しそして常圧および室
温で１０％パラジウム／炭素（リエデルーデーハエン）
０．２０９を使用して計算量の水素が吸収されるまで水
素添加する。触媒を枦去しそして濃縮した後、残留物を
ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから結晶化
する。

収量：　１．６２ｇ（６２％） 分析データ：実施例４を参照されたい。

実施例６〔方法（ｇ）〕 ２．３．４．５−テトラヒドロ−１１−０−メチルセコ
エライオフィリンカルボキサミド〔式（Ｉ）、水素添加
されティる、Ｒ１＝ＣＨ，、ＸＲ２−Ｎｌ２）２．３　
４．５−テトラヒドロ−１１−〇−メチルセコニライオ
フィリンエチルエステル（実施例４または５から）　０
．６６９（１，１７ミリモル）を、０℃で飽和したメタ
ノール中のアンモニアの溶液５０龍に溶解しそして密閉
反応容器中で室温で４８時間放置する。次に、反応混合
物を濃縮乾固しそして残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理する。酢酸エチルを使用して、未反応出
発化合物１００ｍｇ（１５％）を回収する。生成物を、
酢酸エチル中の１０％メタノールの添加によって溶離し
そして濃縮後、無色の固体として単離する。

収量：　０．５１ｇ（７９，５％） ＩＲ（ＫＢｒ）　１６７５ｃｍ−’　（アミドＩ　）　
、１６２０ｃｍ−’（アミ　ド　■　） Ｃａ　　）ｒ　　　−５８，３’　　（ｃ　　−１、Ｃ
Ｈ，０Ｈ）ＣｚｓＨ５ｓＮＯ＊　（５４７，７）に対す
る分析値：計算値：　Ｃ６１，４％　Ｈ９，７％　Ｎ２
．５％実測値：　Ｃ６１，３％　Ｈ９，６％　Ｎ２．３
％実施例７〔方法（ｈ）〕 ３’、４’、７−１−リーＯ−アセチルー１１−０−メ
チルセコエライオフィリンメチルエステル〔式％式％ ７−位におけるＲ３＝　Ｃ０ＣＨ，） １１−０−メチルセコエライオフィリンメチルエステル
（実施例３から）　１．１２ｇ（２，０１ミリモル）を
、ジクロロメタン１０ｍＱ、ピリジンｌｏｍ１２および
酢酸無水物１０ｎＱに溶解する。溶液を室温で１４時間
放置しモしてジエチルエーテル２００＋＋１２でうすめ
そして有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とともにそ
れが中性となるまで振盪する。

硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮しそしてジイソプロピ
ルエーテルを使用してシリカゲルを通して濾過した後、
生成物をジイソフロビルエーテル／ｎ−ペンタンから再
結晶する。

収量：　０．６５ｇ（４５％） 融点＝１６４〜１６５°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　１７４０　（アセテート）　、１７２
５（メチルエステル）　、１６５０／　１６２０　（ｃ
　−ｃ　）Ｃａ　）ｏ　　　２１．２’　（ｃ　−１、
ＣＨ３０Ｈ）特有（７）１３ｃデータ（δ、ヒリジ７−
　ｄｓ中ｐｐｍ）　　：９３．９０（Ｃ−１’）、１７
０．９１．１７０．７６．１７０．０３（ＯＡｃ）、１
６７　、２５（Ｃ−１）、１０３．８６（Ｃ−１１）Ｃ
ｓｓＨｓｅＯ＋ｘ　（６８４，８）に対する分析値：計
算値：　Ｃ６１，４％　Ｈ８，３％ 実測値：　Ｃ６１，７％　Ｈ８，５％ 実施例８〔方法（ｅ）〕 ３’、４’、７　（または９）−トリー〇−アセチルー
１１−〇−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロセコ
エライオフィリンメチルエステル〔式（Ｉ）、水素添加
されている、Ｒ’−ＣＨ，、ＸＲ”　−ＯＣＨ３，３′
−４′−７−位におけるＲ３＝　Ｃ０ＣＨ５）３’、４
’、７−　トリー〇−アセチルー１１−Ｏ−メチルセコ
エライオフィリンメチルエステル（実施例７から）　０
．８０９　（１，１６ミリモル）を、メタノール１５ｍ
１２に溶解しそして常圧および室温で１０％パラジウム
／炭素（リエデルーデーハエン）０．１０ｇを使用して
計算量の水素が吸収されるまで水素添加する。コロライ
ド上で濾過し、濃縮しそして真空乾燥した後、生成物０
．７９ｇ（９９％）を、無色の固体として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　１７４０（ＯＡｃ）、１７２０（メチ
ルエステル）（ｒ遺４９°（ｃ　＝　１　、　ＣＨ３０
Ｈ）ＦＡＢ　　ＭＳ　ＣＫＣＱマトリックス）クラスタ
ーイオン（Ｍ＋Ｋ）″：　ｍ／ｅ＝　７２７ Ｃ３ｓＨａ。Ｏ＋ｘ　（６８８，８５）に対する分析値
：計算値：　ｃ　６１．０％　Ｈ８，８％実測値：Ｃ６
１−４％　Ｈ９，０％ 特有の１３ｃデータ（δ、ピリジン−ｄ５中のｐｐｍ）
　：１７３．７６（Ｃ−１）、１７１．６６．１７０．
７９．１７０．０４（ＯＡｃ）、１０３．８６（Ｃ−１
１）、９３．８６（Ｃ−１’）実施例９〔方法（ｈ）〕 実施例８に記載した生成物は、また以下のようにして製
造することもできる。

２．３，４．５−テトラヒドロ−１１−〇−メチルセコ
エライオフィリンメチルエステル（実施例５から）　０
．５６ｇ（１，００ミリモル）を、ジクロロメタ２ク に溶解する。溶液を、室温で１６時間放置しそして実施
例７に記載したと同様に処理する。

収量：　０．４８ｇ（６９％） 分析データ；実施例８を参照されたい。

実施例１０　Ｃ方法（１）〕 ３’，４’．７−トリー〇ーアセチルセコエライオフィ
リンメチルエステル〔式（Ｉ）、Ｒ’＝ＨＳＸＲ２−Ｏ
ＣＨ　、、３’−、　４’−、　７−位におけるＲ３−
　Ｃ０ＣＨ，）３’，４’，７−　トリー〇ーアセチル
ー１１−〇−メチルセコエライオフィリンメチルエステ
ル（実施例７から）　１．３７ｇ（２．００ミリモル）
を、インプロパツール１０ｍＱおよび水Ｑ．１ｍ１２に
溶解する。

塩化銅（ＩＩ）５０＋１１９を加えそして混合物を室温
で反応の完了まで（４０：１のジクロロメタン／メタノ
ールを使用したシリカゲル上の検査）（約１５分の反応
時間）撹拌する。エーテルｌｏｏｍＱの添加後、有機相
を重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＱずつで２回洗滌し、乾
燥（ＮａｚＳＯａ）　シそして濃縮する。生成物を、ジ
イソプロピルエーテル／　ｎ　−ペンタンから結晶化す
る。

収量：　０．７９ｇ（５８．９％） 融点：１４７〜１４８°Ｃ（分解） 〔、〕ｒ−ｓ９°（　ｃ　−　１　１０Ｈ３０Ｈ）ＦＡ
Ｂ（ＫＣＱマトリックス）クラスターイオン（Ｍ＋Ｋ）
”　ｍ／ｅ＝７０９ Ｃ．３１Ｈ３１０１３　（６７０．８）に対する分析値
：計算値：　Ｃ　　６０．９％　８　８．１％実測値：
　Ｃ　６１．２％　Ｈ８．２％特有の１３０データ（δ
　ピリジン−ｄ５中ｐｐｍ）　：１７１、１０、１７０
．８１、１７０　、０６（ＯＡｃ）、１６７、２５（ｃ
−１）、１００、０８（Ｃ−１１）、９３．８（Ｃ−１
’）実施例１１　（方法（ｅ）〕 ３’，４’，７−　）リーＯーアセチル−２，３，４．
５−テトラヒドロセコエライオフィリンメチルエステル
〔式（Ｉ）、水素添加されティる、Ｒ’−）１，　ＸＲ
”−ＯＣＨ．、３’−、　４’−、　７−位におけるＩ
ｉ”　＝　Ｃ０ＣＨ５）実施例ＩＯからの生成物０．４
５９　（０．ロアミリモル）を、酢酸エチルｌｏｍＱに
溶解しそして常圧および室温で１０％パラジウム／炭素
（リエデルーデハエン）　１００ｍｇを使用して計算量
の水素が吸収されるまで水素添加する。触媒を枦去しそ
して溶剤を除去した後、残留物をジイソプロピルエーテ
ル／ｎ−ペンタンから結晶化する。

収量：　０．３６ｇ（７９％） 融点：　１１２〜１１３℃ ０３＋Ｈｓａｏ＋ｓ　（６７４．８）に対する分析値：
計算値：　Ｃ　６０．５％　Ｈ８．６％実測値：　ｃ　
６０．３％　Ｈ８．６％目Ｃ　ＮＭＲデータ（δ、ピリ
ジン−ａＳ中のｐｐｍ）　：１７３、７８（Ｃ−１） １７１、８８，１７０．８４。

１７０、１０（ＯＡｃ） ＋ＯＯ．０４（ｃ−１ｚ） ９３、８５（Ｃ−１’） ７７、４０（Ｃ−７） ７０、９３（Ｃ−９） ７０、８２（Ｃ−１３） ７０、３４（ｃ−４’） ６７、５３（Ｃ−３’） ６６、８８（Ｃ−１５） ６５、５５（Ｃ−５’） ５１、２５（Ｃｏ，ＣＨ．） 実施例１２（方法（ｈ）〕 ３’，４’，７　（または９） １１−　０−メチルセコエ ステル〔式（１）、Ｒ１− ４’−、７−位における ４８、９０（Ｃ−１４） ４３、１１（Ｃ−８） ３８、９３（Ｃ−１２） ３８、２９（Ｃ−１０） ３４、９９，３２．９１（Ｃ−２，Ｃ−３）３４、０９
（Ｃ−６） ３１、００（Ｃ−２’） ２６、４１，２５．５２（Ｃ−４．Ｃ−５）２０、８６
，２０．７５ ２０、５６（ＯＡｃ） １９、７７（Ｃ−２０） １９、５１．　　１６．８４，　　１５．７３。

９、７４，９．１１．７．４６（ＣＨ３）トリー〇ーペ
ンゾイルー ライオフイリンメチルエ ＣＨ，、ＸＲ２−　ＯＣＨ３、３′ Ｒ’　−　ＣＯＣ６Ｈ３） １１−０−メチルセコエライオフィリンメチルエステル
（実施例３から）　１．０８ｇ（１，９３ミリモル）、
安息香酸無水物２．２６ｇ（１０，０ミリモル）および
４−ジメチルアミノピリジン３００ｍｇ（２，４５ミリ
モル）を、ジクロロメタン１５＋１１１２およびピリジ
ン１５ｍｆｆに溶解する。室温で５時間後に、無水のメ
タノール３ｍ＋２を加えそして混合物を１０分後に次の
通り処理する。ジエチルエーテル１５０ｍ１２でうすめ
た後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＱず
つで３回洗滌し、乾燥（ＮａｚＳＯａ）しそして濃縮す
る。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（２／ｌ）を使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成
物は無色の固体である。

収量：　０．８５ｇ（５０，５％） 〔α磨−３７°（ｃ　−１１ＣＨｘＯＨ）分析値： 計算値：Ｃ６８，９％　Ｈ７，１％ 実測値：Ｃ６８，６％　Ｈ７，１％ ＩＲ（ＫＢｒ）　１６９０　（メチルエステル）１７２
５　（ベンゾエート） 実施例１３（方法（ｅ）〕 ７．１１−アンヒドロ−２，３，４，５−テトラヒドロ
セコエライオフィリンメチルエステル〔式（１）、ＸＲ
”　−ＯＣＨ，、Ｒ”−Ｈ） １１−○−メチルセコエライオフィリンメチルエステル
（実施例３から）　１．２５ｇ（２，２３ミリモル）を
無水メタノール５０ｍＣに溶解しそして室温および常圧
で１０％パラジウム／炭素（メルク）３００＋ＩＩｇを
使用して計算量の水素が吸収されるまで水素添加する。

反応溶液を濃縮しそして残留物ヲ、酢酸エチル／ヘキサ
ン（２／ｌ）を使用してシリカゲル２００ｇ上でクロマ
トグラフィー処理する。この場合においては、次の（Ａ
）および（Ｂ）によって示される立体異性体生成物を円
滑に分離しそして８２％の全収率で無色の油として得る
。

生成物（Ａ） 収量：　０．５５ｇ（４７％） Ｒ，値：　０．３０　（１５／ｌのＣＨ２Ｃｆｆ／ＣＨ
，ＯＨを使用してシリカゲル上） （ｅ）％’　−１１９°（ｃ　−１、ＣＨ３０Ｈ）ＩＲ
（ＣＨｚＣＩ２ｉ）　１７２０ｃｍ−’　（メチルエス
テル）Ｃ＊ａＨｓ。Ｏｈ　（５３０，６９）に対する分
析値：計算値：　Ｃ６３，３％　Ｈ９，５％ 実測値：　Ｃ６３，０％　Ｈ９，４％ ＦＡＢ　ＭＳ　（ＮａＣＱマトリックス）クラスターイ
オン（Ｍ＋　Ｎａ）”　ｍ／ｅ−５５３ 選択したＩコＣデータ（δ、ピリジン−ｄｓ中のｐｐｍ
）　：　１７３．９５（Ｃ−１）、１００．７４（Ｃ−
１１）、９４．５６（Ｃ−１’）、５１．１８（エステ
ル−ＯＨ５）生成物（Ｂ） 収量：　０．４１９　（３５％） Ｒ，値：　０．１９　（１５／　１のｃＨ，ｃＩ２．／
　ＣＨｓＯＨを使用して珪藻上上） Ｃａ’Ｊｒ　−８７°（ｃ　＝　１１ＣＨｓＯＨ）ＩＲ
（ＣＨｚＣＬ）　１７２０ｃｍ−’　（メチルエステル
）Ｃ２ａ）Ｉｓ。ｏ、　（５３０，６９）に対する分析
値：計算値：　Ｃ６３，３％　Ｈ９，５％ 実測値：　Ｃ６３，１％　Ｈ９，６％ ＦＡＢ　ＭＳ　（ＮａＣ（２マトリツクス）クラスター
イオン（Ｍ＋　Ｎａ）”　ｍ／ｅ−５５３ 選択した１ｓＣデータ（δ、ピリジン−ｄｓ中のｐｐｍ
）　：　１７３．８２（Ｃ−１）、１０２．０３（Ｃ−
１１）、９４．３４（Ｃ−１’　）、５１　、１８（エ
ステル−ＣＯＳ）実施例４からの生成物は薄層クロマト
グラフィーによって検出できない。

実施例１４　（方法（ｈ）〕 ７．１１−アンヒドロ−３’、４’、９−　トリー〇−
アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロセコエライオ
フィリンメチルエステル、立体異性体（Ａ）〔式％式％
） ７．１１−アンヒドロ−２，３，４，５−テトラヒドロ
セコエライオフィリンメチルエステル（実施例１３力ラ
ノ立体異性体Ａ）　１．ｌＯｇ（２，０７ミ！Ｊ　モル
）を、ジクロロメタン７　ｍＱ、ピリジン７ｍＱおよび
酢酸無水物７１中において室温で４０時間アセチル化す
る。ジエチルニーチル２００ｍ１２　”Ｃ”）　ｔ　メ
ｆ：後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でそれが
中性となるまで洗滌する。乾燥（ＮａｚＳＯ４）、濃縮
およびジイソプロピルエーテル／ヘキサン（１／１）を
使用したシリカゲルを通るカラム濾過によって、無色の
粘稠な油として生成物を得る。

収量：　１．２０ｇ（８８％） （ｒ）％’　　　１３３°（ｃ　−１１ＣＨ３０Ｈ）Ｆ
ＡＢ　ＭＳ　（ＫＣＩ２マトリックス）クラスターイオ
ン（Ｍ＋　Ｋ）”　　ｍ／ｅ−６９５ Ｃｘ＋ＨｓａＯ＋ｚ　（６５６，８１）に対する分析値
：計算値：　Ｃ６２，１％　Ｈ８，６％ 実測値：　Ｃ６１，９％　Ｈ８，４％ 選択した１３Ｇデータ（δ、ピリジン−Ｈ５中のｐｐｍ
）　：　１７３．９０（Ｃ−１）、１７０．７９．１７
０．３４．１６９．９４（ＯＡｃ）、１００．５３（Ｃ
−１１）、９４．４２（Ｃ−１’）、５１．２４（−ｎ
ステル−ＣＨ，） 実施例１５〔方法（ｈ）〕 ７．１１−アンヒドロ−３’、４’、９−　）リー０−
アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロセコエライオ
フィリンメチルエステル、立体異性体（Ｂ）（式％式％
） ７．１１−アンヒドロ−２，３，４，５−テトラヒドロ
セコエライオフィリンメチルエステル（実施例１３から
の立体異性体Ｂ　）　０．７０９　（１，３２ミリモル
）を、ジクロロメタン５　ｍＱ、ピリジン５ｍＱおよび
酢酸無水物５ｍＱ中で室温で４０時間アセチル化する。

実施例１４に記載したと全く同様にして、生成物の単離
を実施する。

収量：無色の固体として０．８５ｇ（９８％）ＦＡＢ　
ＭＳ　（ＫＣ１２マトリックス）クラスターイオン（Ｍ
＋　Ｋ）”　ｍ／ｅ−６９５ Ｃｓ＜Ｈｓ＊Ｏｒｚ　（６５６，８１）に対する分析値
：計算値：Ｃ６２，１％　Ｈ８，６％ 実測値：Ｃ６１，８％　Ｈ８，３％ 選択した１３ｃデーク（δ、ピリジン−ｄＢ中のｐｐｍ
）　：　１７３．７６（Ｃ−１）、１７０．７７．１７
０．３４．１７０．１０（ＯＡＣ）、１０１．８０（Ｃ
−１１）、９４．０４（Ｃ−１’）、５１．２５（−１
ステル−ＣＨ，） 実施例１６　Ｃ方法（ｄ）〕 方法（ｄ）による実施例１３の生成物ＡおよびＢの製造 実施例４または実施例５からの２．３．４．５−テトラ
ヒドロ−１１−〇−メチ′ルセコエライオフィリンメチ
ルエステル〔式（Ｉ）、水素添加されている、Ｒ１−Ｃ
ｌ、、ＸＲ２−０ＣＨ３）　５６３ｍｇ　（１，００ミ
リモル）を、無水のメタノール５ｍ１２に溶解しそして
ＦｅＣＱｓ　１０ｍ９を室温で添加する。１０分後に、
混合物を濃縮しそして生成物を実施例１３に記載したよ
うにして分離する。

生成物Ａの収量：　２３９ｍ９（４５％）生成物Ｂの収
量：　２１２ｍｇ（４０％）分析データについては、実
施例１３を参照されたい。

実施例１７〔方法（ｄ）〕 ７．１１−アンヒドロセコエライオフィリンメチルエス
テル〔式（ＩＩ［）、ＸＲ”　−ＯＣＲ，、Ｒ３＝Ｈ）
実施例３からの１ｌ−ｏ−メチルセコエライオフィリン
メチルエステル０．９５ｇ（１，７０ミリモル）を、２
０℃で無水のメタノールｌＯｍＱに溶解しモしてＦｅＣ
Ｑｌ　３０ｍ９を加える。１０分後に、混合物を濃縮し
そして酢酸エチル／ヘキサン（２／ｌ）を使用してシリ
カゲル５０ｇ上でクロマトグラフィー処理する。Ｃ−１
１エピマー生成物ＡおよびＢは、それぞれの場合におい
て円滑に分離されそして真空乾燥後無色の固体として単
離される。

Ｃ−１１−エピマー（Ａ）： 収量：　０．４４ｇ（４９％） Ｒｆ値：　０．３０　（酢酸エチルを使用してシリカゲ
ル上） Ｃａ　鳶１３４’　（ｃ　＝　ｌ　、　ＣＨ３０Ｈ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）１７１５ｃｍ−”　（Ｃ−０）　、１６４
０．１６２０ｃｍ（Ｃ−Ｃ） ＦＡＢ　ＭＳ　（ＮａＣ４マトリックス）クラスターイ
オン　（Ｍ十Ｎａ）”　ｍ／ｅ＝　５４９ＣｚｓＨ４ａ
Ｏｓ　（５２６，６６）　＋：対する分析値：計算値：
　Ｃ６３，８％　Ｈ８，８％ 実測値：　Ｃ６３，５％　Ｈ８，７％ Ｃ−１１−エピマー（Ｂ）： 収量：　０．３８９　（４２％） Ｒ，値７０．１６　（、酢酸エチルを使用してシリカゲ
ル上） （、ｒｌｒ　−５８，２°（Ｃ−１、ＣＨｓＯＨ）ＩＲ
（ＫＢｒ）１７１５ｃｍ−’　（Ｃ−０）　、１６４０
ＦＡＢ　ＭＳ　（Ｎａ（、Ｑマトリックス）クラスター
イオン（Ｍ＋Ｎａ）”　ｍ／ｅ＝５４９ ＣｚａＨａａＯｓ　（５２６，６６）に対する分析値：
計算値：　ｃ　６３．８％　Ｈ８，８％実測値：　Ｃ６
３，６％　Ｈ８，８％ 実施例１８〔方法（ａ）および（Ｃ）〕１１−０−　（
２−フェニルエチル）セコエライオフィリンメチルエス
テルＣ式（Ｉ　）、Ｒ’　＝ＣＨ２Ｃ）ＩよＣ，ＨいＸ
Ｒ”　＝　ＯＣＲ，）エライオフィリン〔式（ＩＶ）、
Ｒ’−Ｈ）２．００ｇ（１，９５ミリモル）をジクロロ
メタン１７ｍＩ２中の２−フェニルエタノール３．００
ｇ（２４，６ミリモル）の溶液に懸濁しそして塩化鉄（
ｌｏｏ＋ｎｇ）を加える。

２０°Ｃで約５分撹拌した後、均質な溶液が得られそし
て出発化合物は定量的に反応する（ＴＬＣ検査ニジクロ
ロメタン／メタノール　９／１）。次に１Ｍナトリウム
メタル−ト溶液４０ｍＱを加えそして混合物を室温で１
．５時間撹拌する。１．５時間後に、塩化アンモニウム
５．３５９（１００ミリモル）を加えそして混合物を回
転蒸発器上で濃縮乾固する。更に、実施例３に記載され
ていると同様に旭理を実施する。

収量：　０．９４９　（３７％） Ｃ３ａＨｓａＯ＋。（６４８，８３）に対する分析値：
計算値：　ｃ　６６．６％　Ｈ８，６９％実測値：　Ｃ
６６，４％　Ｈ８，７２％実施例１９　（方法（ａ）お
よび（ｂ）〕〕１１０−プロピルセコエライオフィリン
メチルエステル式（Ｉ）、Ｒ’−Ｃ，Ｈ，、ＸＲ”　−
ＱＣ）１３）エライオフィリン〔式（ＩＶ）、Ｒ１−Ｈ
〕２．００９（１，９５ミリモル）をジクロロメタン１
８ｍ（２中のｎ−７’ロバノール１．２ｇ（２０ミリモ
ル）の溶液に懸濁しそして無水の塩化鉄（ＩＩＩ　）１
００ｍｇを加える。

２０°Ｃで約５分撹拌した後、均質な溶液が得られる（
ＴＬＣ検査：実施例１６と同様〕。１Ｍナトリウムメタ
ル−ト溶液４０ｍＱの添加および室温で１．５時間の撹
拌後に、塩化アンモニウム５．３５９（１００ミリモル
）を添加しそして生成物を実施例３に記載したと同様に
して単離する。

収量：　１．２０ｇ（５２％） ｃｓｌｕｓ＊ｏＩｏ　（５８６，７６）に対する分析値
：計算値：　Ｃ６３，４％　Ｈ９，２％ 実測値：　Ｃ６３，１％　Ｈ９，θ％ ＩＲ（ＣＨＣＬ）　１６９５ｃｍ−’　（エステル）エ
ライオフィリン誘導体の駆虫作用 エライオフィリン誘導体の駆虫作用を、体重３０〜４Ｑ
Ｊｑ９の子羊において調査した。この目的のために、子
羊に人工的に感染段階の第四胃線虫〔ハエモンクス・コ
ントルラス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓｃｏｎｔｏｒｔｕｓ
）　〕を感染させる。線虫の生長時間（発症前期間）の
終結の後に、エライオフィリン誘導体の投与を実施する
。

羊線虫の減小％を、エライオフィリン誘導体の投与前お
よび投与後１４日までの糞検査（ｃｏｐ−ｒｏｓｃｏｐ
ｉｃ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）および次の嬬虫学
的実験を使用した部分によって測定する（第１表ヲ参照
されたい）。エライオフィリンを比較物質として使用す
る。５ｔａｐｈ、オーレウスおよび５ｔｒｅｐｔ、ピオ
ゲネスに対する本発明のエライオフィリン誘導体の抗菌
活性もまた測定した。驚くべきことには、本発明の化合
物は、抗菌活性を示さないかまた非常に低い抗菌活性を
示すにすぎない。それ故に、本発明の化合物は、抗菌作
用が望ましくないので、特に駆虫剤として直接使用する
のに有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ）および（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ′ ▲数式、化学式、表等があります▼III ▲数式、化学式、表等があります▼III′ のエライオフィリン誘導体。 上記式において、２，３および４，５−位におけるＣ＝
   Ｃ二重結合は水素添加されていてもよく（式（ I ′）
   および（III′）そして Ｒ＾１は、水素または式（VI） −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾４（VI） 〔式中、ｎは１〜３でありそしてＲ＾４は水素、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿１＿５−アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿５−アルケ
   ニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿５−アルキニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿
   ９−シクロアルキル、フェニルまたは３〜９個の環原子
   を有するヘテロアリール（複素環式基は場合によっては
   塩素、臭素、沃素、ニトロ、ヒドロキシルまたはＣ＿１
   〜Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシに
   よって置換されていてもよい）である〕の基を示し、 Ｘは、ＯであるかまたはＲ＾１が水素でなくそして式（
   I ）および（III）のＣ＝Ｃ二重結合が２，３および４
   ，５−位において水素化されている場合は、またＮＨで
   あり、 Ｒ＾２は、水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるか
   またはもしＸがＮＨである場合は式（VI）（式中ｎおよ
   びＲ＾４は前述した意義を有す）を有する基であり、そ
   して、 Ｒ＾３は、水素または式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｎおよびＲ＾４は前述した意義を有す）の基で
   ある。 ２）Ｒ＾４が水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルキル、フェニ
   ルまたはナフチル、チオフェン、フラン、ピリジン、ピ
   リミジンまたはピラジンである請求項１記載の式（ I
   ）および（III）のエライオフィリン誘導体。 ３）Ｒ＾４が水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはフェ
   ニルである請求項１および（または）２記載の式（ I
   ）および（III）のエライオフィリン誘導体。 ４）（ａ）式（IV）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾
   ３は水素である）のエライオフィリンを式ＨＯ−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎ−Ｒ＾４（式中、ｎおよびＲ＾４は式（IV）
   について前述した意義を有す）のアルコールと反応させ
   て式（IVａ）〔式中Ｒ＾１は（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾４
   （式中ｎおよびＲ＾４は式（VI）について前述した意義
   を有す）である〕の化合物を得、そして、 （ｂ）先ず、中間体（IVａ）を場合によってはその単離
   後水素添加触媒の存在下において還元して化合物（IVａ
   ′）（式中２，３および４，５そしてまた２′，３′お
   よび４′，５′位のＣ＝Ｃ二重結合は水素添加されてお
   りそしてＲ＾１は式（IVａ）の化合物に比較して未変化
   である）を得るか、または、 （ｃ）反応（ａ）によって得ることのできる中間体（I
   Vａ）または反応（ｂ）によって得ることのできる中間
   体（IVａ′）を式Ｒ＾２Ｏ＾−Ｍ＾＋（式中Ｍはリチウ
   ム、ナトリウムまたはカリウムでありそしてＲ＾２は式
   （VI）について前述した意義を有す）のアルカリ金属ア
   ルコレートと反応させて式（ I ｃ）または（ I ｃ′）
   （式中、Ｒ＾３は水素であり、ＸＲ＾２は基ＯＲ＾２で
   ありそしてＲ＾１およびＲ＾２は水素のほかに請求項１
   において前述した意義を有 す）の化合物を得るか、または、 （ｄ）非水性溶剤中において式（ I ｃ）の化合物をル
   イス酸と反応させて式（IIIｃ）（ＸＲ＾２およびＲ＾
   ３の意義は式（ I ｃ）の出発化合物に比較して未変化
   のまま残る）の化合物を得るか、または、 （ｅ）式（ I ｃ）または（IIIｃ）の化合物を水素添加
   触媒の存在下において水素で還元して式 （ I ｃ′）または（IIIｃ′）（式中、Ｒ＾１、ＸＲ＾
   ２およびＲ＾３は式（ I ｃ）または（IIIｃ）の化合物
   に比較して未変化のまま残る）の化合物を得るか、また は、 （ｆ）式（ I ｃ）の化合物を更にルイス酸活性を示す
   水素添加触媒の存在下において還元して式（IIIｃ′）
   の化合物を得るか、または、 （ｇ）式（ I ｃ′）または（IIIｃ′）の化合物をアン
   モニアまたは式Ｈ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾４（
   式中ｎおよびＲ＾４は式（VI）について前述した意義を
   有す）の第１級アミンと反応させて式（ I ｅ′）また
   は（IIIｅ′）（式中ＸはＮＨである）の化合物を得る
   かまたは、 （ｈ）式（ I ｃ）、（ I ｃ′）、（IIIｃ）、（IIIｃ
   ′）、（ I ｅ′）または（IIIｅ′）の化合物を式（Ｖ
   ）Ｚ−ＣＯ−（ＣＨ＿２）−Ｒ＾４（Ｖ） （式中ｎおよびＲ＾４は請求項１において示した意義を
   有しそしてＺは離核性基である）の化合物と反応させて
   式（ I ）または（III）または（ I ′）または（III′
   ）（式中Ｒ＾１、ＸＲ＾２およびＲ＾３は請求項１にお
   いて示した意義を有す）の化合物を得るか、または （ｉ）式（ I ）または（ I ′）（式中、Ｒ＾１および
   Ｒ＾３は水素以外の請求項１に示した意義を有しそして
   またＲ＾３は請求項１に示した意義を有す）の化合物を
   水性溶剤中においてルイス酸と反応させて式（ I ）ま
   たは（ I ′）（式中、Ｒ＾１は水素でありそしてＸＲ
   ＾２およびＲ＾３は反応（ｉ）に対して出発化合物（
   I ）または（ I ′）に比較して未変化のまま残る）の
   化合物を得ることからなる式（ I ）および（III）のエ
   ライオフィリン誘導体の製法。 ５）エライオフィリン（式（IV）、Ｒ＾１＝Ｒ＾２＝Ｒ
   ＾３＝Ｈ）を、はじめに、請求項４からの反応（ｂ）に
   よって水素添加し、それから反応（ａ）によって式ＨＯ
   −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾４（式中、ｎおよびＲ＾４は
   請求項１に示した意義を有す）のアルコールと反応させ
   て式（IVａ′）の化合物を得ることからなる請求項４記
   載の方法。 ６）医薬として使用するための請求項１記載のエライオ
   フィリン誘導体。 ７）駆虫剤として使用するための請求項１記載のエライ
   オフィリン誘導体。 ８）請求項１記載の式（ I ）および（または）（III）
   の１種またはそれ以上の種々な化合物の駆虫的に活性な
   量およびもし適当ならば薬理学的に許容し得る補助剤ま
   たは（および）賦形剤および場合によっては他の活性化
   合物を含有する駆虫作用を有する医薬。