SK8772001A3 - 3-azabicyclo[3.1.0.] hexane derivatives as opiate receptors ligands - Google Patents

3-azabicyclo[3.1.0.] hexane derivatives as opiate receptors ligands Download PDF

Info

Publication number
SK8772001A3
SK8772001A3 SK877-2001A SK8772001A SK8772001A3 SK 8772001 A3 SK8772001 A3 SK 8772001A3 SK 8772001 A SK8772001 A SK 8772001A SK 8772001 A3 SK8772001 A3 SK 8772001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
compound
phenyl
formula
Prior art date
Application number
SK877-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Joseph Banks
Robert James Crook
Stephen P Gibson
Graham Lunn
Alan John Pettman
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828485.4A external-priority patent/GB9828485D0/en
Priority claimed from GBGB9912425.7A external-priority patent/GB9912425D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK8772001A3 publication Critical patent/SK8772001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka farmaceutický použiteľných zlúčenín, konkrétne zlúčenín, ktoré sa viažu na opiátové receptory (napríklad mi, kappa a delta opiátové receptory). Zlúčeniny, ktoré sa viažu na také receptory, budú pravdepodobne účinné pri liečbe ochorení modulovaných opiátovými receptormi, ako je napríklad syndróm dráždivej časti hrubého čreva, zápcha, nauzea, vracanie a svrbivej dermatóze, ako je alergická dermatitída a atopia, u človeka a u zvieraťa. Zlúčeniny, ktoré sa viažu na opiátové receptory, sú tiež indikované pri liečbe porúch príjmu potravy, predávkovania opiátmi, depresie, závislosti od alkoholu a fajčenia, sexuálnej dysfunkcie, šoku, iktu, poranenia miechy a úrazov hlavy.
Doterajší stav techniky
Existuje významná potreba zlepšenia liečby svrbivosti. Svrbivosť, čiže pruritus, je bežný dermatologický príznak, ktorý významne stresuje ako človeka, tak zviera. Pruritus je často spojený so zápalovými ochoreniami kože, ktoré môžu byť spôsobené hypersenzitívnymi reakciami, vrátane reakcií na pohryznutie hmyzom, napríklad blchou, a na alergény z prostredia, ako je peľ alebo roztoči; bakteriálnymi a mykotickými infekciami kože; alebo ektoparazitálnymi infekciami.
Medzi existujúce spôsoby liečby používané na liečbu pruritis patrí použitie kortikosteroidov a antihistaminik. Avšak je známe, že obidva tieto typy liečby majú nežiadúce ·· · · r - r • · · ? r - r r » · r f · r - i p r
2vedľajšie účinky. Medzi ďalšie používané terapie patrí podávanie diétnych doplnkov obsahujúcich esenciálne mastné kyseliny, ktoré majú tu nevýhodu, že majú pomalý nástup účinku a iba obmedzenú účinnosť proti alergickej dermatitíde. Tiež sa používajú mnohé zmäkčovacie činidlá, ako je mäkký parafín, glycerín a lanolín, ale tieto prostriedky majú len obmedzený účinok.
Preto trvá potreba alternatívnej a/alebo lepšej liečby pruritis.
Niektoré zlúčeniny na báze 4-arylpiperidínu sú opísané v Európskych patentových prihláškach EP 287339, EP 506468 a EP 506478 ako antagonisty opioidov. Ďalej Medzinárodná patentová prihláška WO 95/15327 opisuje azabicykloalkánové deriváty použiteľné ako neuroleptické činidlá.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I
kde
Ar kruh predstavuje voliteľne benzo-fúzovaný fenyl alebo
5- alebo 6-členný heteroaryl;
R1, keď je samostatne, znamená H, halogén, NO2, NH2, NY^Y1, Het1, AD, CO2R7, C (O) R8, C(=NOH)R8 alebo OE;
Y2 znamená H, Ci-6alkyl, C3-6alkenyl (kde každý alkyl a *» r alkenyl je voliteľne substituovaný arylom, aryloxy alebo Het1); W znamená S02, CO, C (0)0, P(Y‘)-O, PCY1)^;
Y* znamená Cj-ioalkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, OH, Ci_4alkoxy, Ci_'6alkanoyloxy, CONH2, Ci-6alkoxykarbonyl, NH2, aryl, mono- alebo di (Ci-4alkyl) amino, C3_8cykloalkyl, ftalimidyl, Het1) , Het1, aryl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci-4alkyl, Ci-4halogénalkyl a halogén), NH2, N (Ci_6alkyl) 2 alebo NH (Ci-6alkyl) ;
Het1 je heterocyklická skupina obsahujúca až 4 heteroatómy vybrané z N, 0 a S, ktorá môže obsahovať až 3 kruhy (výhodne heteroarylová skupina, voliteľne benzo- alebo pyrido-fúzovaný heteroaryl), voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci-6alkyl, Ci_6alkoxy, C3-6cykloalkyl, Ci_6halogénalkoxy, Ci_6~ halogénalkyl, C3_6halogéncykloalkyl, =0, OH, halogén, N02, SiR19aR19bR19c, CONR20aR20b, NR20aR20b, SR21a, R21bS02R22a, NR21cC (0) OR22b, NR21dC0R22d a Ci-galkoxykarbonyl; a pokiaľ je v kruhu prítomný atóm S, tak môže byť prítomný ako časť skupiny -S-, -S(0)alebo -S(02)-, a atóm C v kruhu môže byť prítomný ako časť karbonylovej skupiny;
Ri9aR19bRi9c znamenajú každý nezávisle Ci_6alkyl alebo aryl;
ER20a a R20b znamenajú každý nezávisle H, Ci_6alkyl, aryl, (Ci_4alkyl) fenyl, kde každý alkyl, aryl a alkylfenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci-4alkyl, Ci-4alkoxy, OH, N02, NH2 a halogén; alebo môžu R20a a R20b, dohromady s atómom N, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4- až 6-členný kruh voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, OH, =0, N02, NH2 a halogén;
R21a* b' c a d znamenajú každý nezávisle H, Ci_6alkyl, aryl alebo
Ci_4alkylfenyl, kde každý alkyl, aryl a alkylfenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, OH, N02,
NH2 a halogén;
R22a' b a c znamenajú každý nezávisle Ci-6alkyl, aryl alebo Ci_4alkylfenyl, kde každý alkyl, aryl a alkylfenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_4alkyl, Ci-4alkoxy, OH, N02, NH2 a halogén;
A znamená Ci_4alkylén, C2_4alkenylén alebo C2_4alkinylén, kde každý z nich je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci-4alkyl, Ci-4alkoxy, OH a halogén;
D znamená H, OH, CN, NR25R26, CONR25R26, NHR27, CO2R28, COR29, C(=NOH)R29;
alebo AD znamená CN, NR25R26, CONR25R26;
kde
R25 a R26 sú každý nezávisle H, Ci_3alkyl, C3_8cykloalkyl, aryl, Ci-4alkylfenyl (kde každý Ci_3alkyl, C3_8cykloalkyl, aryl, Ci_4alkylfenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej NO2, halogén, Ci_4alkyl a Ci_4alkoxy (kde každý Ci_4alkyl a Ci_4alkoxy je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi)); alebo môžu R25 a R26, dohromady s atómom N, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4- až 7-členný kruh voliteľne obsahujúci jeden alebo viac ďalších heteroatómov vybraných z N, O a S, a voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_4alkyl, OH, =0, N02, NH2 a halogén;
R27 znamená COR30, CO2R31a, SO2R31b;
R28 a R29 sú každý nezávisle H, Ci-ealkyl, C3_8cykloalkyl, aryl, Ci_4alkylfenyl (kde každý Ci_6alkyl, C3_8cykloalkyl, aryl,
Ci_4alkylfenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej N02, halogén, Ci_4alkyl a C^alkoxy (kde každý C^alky! a Ci-4alkoxy r r je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi));
R30 znamená H, Ci^alkyl, C3-8cykloalkyl, Ci-^alkoxy, C3_8cykloalkoxy, aryl, aryloxy, Ci-4alkylfenyl, fenyl (C1-4) alkoxy (kde každý Ci-4alkyl, C3.8cykloalkyl, Ci-4alkoxy, C3_8cykloalkoxy, aryl, aryloxy, Ci-4alkylfenyl, fenyl (Cx-J alkoxy je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej NO2, halogén, Ci_4alkyl a Ci-4alkoxy (kde každý Ci-4alkyl a Ci-4alkoxy je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi));
R31a a R31b sú každý nezávisle H, Ci_6alkyl, C3_8cykloalkyl, aryl, Ci-4alkylfenyl (kde každý Ci_6alkyl, C3-8cykloalkyl, aryl, C:-4alkylfenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej NO2, halogén, Ci-4alkyl a Ci-4alkoxy (kde každý Ci-4alkyl a Ci-4alkoxy je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi));
E znamená H, CONR32R33, CSNR32R33, COR34, CO2R34, COCH (R34a) NH2, R35, CH2CO2R35a, CHR35bCO2R35a, CH2ÔCO2R35c, COCR3=CR37NH2, COCHR36CHR37NH2 alebo PO(OR38)2;
R32 a R33 sú každý nezávisle H, C3-ioalkylalkenyl, C37cykloalkyl (voliteľne substituovaný Ci^alkylom), fenyl (voliteľne substituovaný (X)n)r Ci-ioalkyl (voliteľne substituovaný C4-7- cykloalkylom (voliteľne substituovaným Ci4alkylom) alebo fenyl voliteľne substituovaný (X)n); alebo môžu R32 a R33, dohromady s atómom N, na ktorý sú naviazané, tvoriť
5- až 8-členný kruh voliteľne obsahujúci jeden alebo viac ďalších heteroatómov vybraných z N, 0 a S, a voliteľne substituovaný Ci-4alkylom, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi;
R34 znamená H, C4-7cykloalkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými Ci-4akylmi), fenyl (voliteľne substituovaný (X)n, Ci-4alkanoyloxy, NR32R33 a/alebo OH), alebo Ci-galkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C4_7cykloalkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými Ci-4akylmi) a fenyl (voliteľne substituovaný (X)n, Ci_4alkanoyloxy, NR32R33 a/alebo OH));
R34a znamená H, Ci_6alkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C4-7cykloalkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými Ci-4akylmi), alebo fenyl (voliteľne substituovaný (X)nr Ci-4alkanoyloxy, NR32R33, CONR32R33 a/alebo OH)), C4-7 cykloalkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými Ci_4akýlmi) , fenyl (voliteľne substituovaný (X)n, C].-4alkanoyloxy, NR3ZR33 a/alebo OH) alebo prirodzený aminokyselinový substituent;
R35 znamená C4_7cyklalkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci-4alkyl, fenyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej (X)n, Ci-4alkanoyl, NHR32, CON(R3Z)2 a OH), Ci_6alkyl (voliteľne substituovaný C4_7cykloalkylom voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými Ci-4akylmi alebo fenylom (voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej (X)n, Ci_4alkanoyl, NHR32, CON(R32)2 a OH)), Ci_4alkoxy (Ci_4alkyl), fenyl (Ci_4) alkoxy (Ci_4) alkyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, cinnamyl alebo trimetylsilyl;
R35a' b, c a d nezávisle H, C4-7cykloalkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými Ci-4akylmi, fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými (X)nr alebo Ci-6alkyl (voliteľne substituovaný C4_7cykloalkylom voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými Ci_4akylmi alebo fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými (X)n);
R36 a R37 každý nezávisle znamenajú H, C3_6alkylalkenyl,
C4-7cykloalkyl, fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými (X)n/ alebo Ci_6alkyl (voliteľne substituovaný C4_7cykloalkylom, voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými
Ci_4akylmi alebo fenylom voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými (X)n);
·* ŕ
R38 znamená C4_7cyakloalkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými Ci_4akylmi, fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými (X)n alebo Ci_6alkyl (voliteľne substituovaný C4-7cykloalkylom, voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými Ci_4akylmi alebo fenylom voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými (X)n) ;
R2, pokiaľ je samostatne, tak znamená H; alebo R1 a R2, keď sú naviazané na susedné atómy uhlíka, môžu dohromady s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť Hetla;
Hetla je heterocyklické skupina obsahujúca až 4 heteroatómy vybrané z N, 0 a S, ktorá môže obsahovať až 3 kruhy (a výhodne ide o voliteľne benzo-fúzovaný 5- až 7-členný heterocyklický kruh), kde táto skupina je voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej OH, =0, halogén, Ci_4alkyl, Ci-4halogénalkyl, Ci_ 4alkoxy a Ci_4halogén- alkoxy, kde Ci_4alkyl, Ci_4halogénalkyl, Ci-4alkoxy a Ci_4halogén- alkoxy skupiny môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci-4alkyl, Ci-4halogénalkyl, Ci-4alkoxy a Ci_4halogénalkoxy; kde posledne uvedené Ci-4alkyl, Ci_4halogénalkyl, Ci_4alkoxy a Ci-4halogénalkoxy skupiny môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej NR23R24, NR23S (O)nR24, NR23C (O)mR24, a pokiaľ je v kruhu prítomný atóm S, tak môže byť prítomný ako súčasť -S-, -S (O)- alebo -3(02)- skupiny; kde
R23 a R24, pokiaľ sú samostatne, znamenajú H, Ci_4alkyl alebo Ci_4halogénalkyl; alebo môžu R23 a R24, dohromady s atómom N, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4- až 6-členný heterocyklický kruh voliteľne obsahujúci jeden alebo viac ďalších heteroatómov vybraných z N, 0 a S, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci_4alkyl, Ci-4halogénalkyl, Ci_4alkoxy a
Ci-íhalogénalkoxy;
R3 znamená H, CN, halogén, Ci_6alkoxy, Ci_6alkoxykarbonyl, C2-6alkanoyl, C2-6alkanoyloxy, Cg-gcykloalkyl, Ca-scykloalkoxy, Cí-gcykloalkanoyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, nasýtený heterocyklus, NR12R13, CONR12R13, NY2WY‘, Ci_6alkyl, C2_i0alkenyl, C2-ioalkinyl (kde každý alkyl, alkenyl a alkinyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej CH, halogén, OH, Ci-6alkoxy, Ci_6alkoxykarbonyl, C2-6alkoxykarbonyloxy, Ci_6alkanoyl, Ci_6alkanoyloxy, Cs-gcykloalkyl, C3_gcykloalkoxy, C4_gcykloalkanoyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, nasýtený heterocyklus, NR12R13, CONR12R13, NYaWY4);
R4 znamená Ci-ioalkyl, C3_ioalkenyl alebo C3_i0alkinyl, kde každá z týchto skupín je naviazaná na atóm N prostredníctvom sp3 uhlíka, a je voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej OH, CN, halogén, Ci_6alkoxy (voliteľne substituovaný arylom), aryloxy (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci_6alkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej CN a halogén) , Ci_4alkoxy, Ci_ 4halogénalkoxy, OH a NY2WY), Ci-6alkoxykarbonyl, C2_6alkanoyl, C26alkanoyloxy, 03-gcykloalkyl, C3-8cykloalkyloxy, C4_ gcykloalkanoyl, aryl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci_6alkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej CN a halogén) , Ci_4alkoxy, Ci-4halogénalkoxy, OH a NY2WY) , Ci_4alkoxy, Ci_4 halogénalkoxy, OH a NY2WY), heterocyklus (voliteľne benzofúzovaný a voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci-ealkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej CN a halcgén), Ci_4alkoxy, OH, Ci-4halogénalkoxy a NY2WY) , heterocyklyloxy r r (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci_6alkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej CN a halogén) , Ci-4alkoxy, OH, Ci_ íhalogénalkoxy a NY2WY) , adamantyl alebo ZBNR14R15;
Z znamená priamu väzbu, CO alebo S(0)n;
B znamená (CH2)P;
R12 a R13 sú každý nezávisle hodín alebo Ci_4alkyl; alebo môžu R12 a R13, dohromady s atómom N, na ktorý sú naviazané, tvoriť
4- až 7-členný heterocyklický kruh voliteľne obsahujúci ďalšiu heteroskupinu vybranú z NR6, 0 a/alebo S, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými Ci_4akylmi;
R14 a R15 sú každý nezávisle H, Ci-ioalkyl, C3_ioalkenyl, C3-io~ alkinyl, C3_8cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl; alebo môžu R14 a R15, dohromady s atómom N, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4až 7-členný heterocyklický kruh voliteľne obsahujúci ďalšiu heteroskupinu vybranú z NR6, 0 a/alebo S, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými Ci_4akylmi;
R16 znamená H, Ci_6alkyl, C3-ecykloalkyl, (Ci_6alkylén) (C3-8cykloalkyl) alebo (Ci-6alkylén) aryl;
R5 a R8 znamenajú, pokiaľ sú samostatne, nezávisle H, Ci_6alkyl, alebo môžu R5 a R8 dohromady s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoriť C3-acykloalkyl;
R6, R7, R9 a R10 znamenajú, pokiaľ sú samostatne, H, alebo môžu R5, R6 alebo R7 dohromady s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoriť C3_8cykloalkyl;
X znamená halogén, Ci_4alkyl, Ci-4alkoxy, Ci-4halogénalkyl. alebo Ci_4halogénalkoxy;
m je 1 alebo 2;
n je 0, 1 alebo 2;
p je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10;
q je 0 alebo 1.
Termín prirodzený aminokyselinový substituent označuje • ·
ΙΟ α-substituent, ktorý sa vyskytuje pri jednej z nasledujúcich prirodzených aminokyselín: glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, fenylalanín, tryptofán, tyrozín, histidín, serín, treonin, metionín, cystein, kyselina asparágová, kyselina glutámová, asparagín, glutamín, lyzin, arginín alebo prolín.
Termín heteroaryl označuje aromatický kruh obsahujúci až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, 0 a S, kde pokial je prítomný v kruhu atóm S, tak môže byť súčasťou skupín -S-, -S(0)- alebo -S(0)2-, kde tento kruh môže byť naviazaný na zvyšok zlúčeniny cez akýkoľvek dostupný atóm.
Heterocyklus je skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 kruhy, ktorá obsahuje až 4 heteroatómy v kruhu vybrané z N, O a S a ktorá obsahuje až 18 atómov uhlíka v kruhu.
Aryl, vrátane významu vo výrazoch aryloxy apod., označuje skupinu obsahujúcu fenylový kruh, ktorá môže ďalej obsahovať ďalší karbocyklický kruh fúzovaný na uvedený fenylový kruh a ktorý môže byť naviazaný na zvyšok zlúčeniny cez akýkoľvek dostupný atóm (príkladmi takých skupín sú naftyl, indanyl apod.
Alkyl, alkenyl a alkinyl môžu byť priame alebo rozvetvené, pokiaľ to počet atómov uhlíka umožňuje.
Cykloalkyl môže byť polycyklický, pokiaľ to počet atómov uhlíka umožňuje.
Keď je prítomná fúzovaná heterocyklické skupina, tak môže byť naviazaná na zvyšok molekuly cez akékoľvek dostupné atómy.
Halogénalkylová, halogénalkoxylová skupina a podobne môže obsahovať viac ako jeden atóm halogénu a môže byť, napríklad, úplne halogenovaná.
Niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu existovať v jednej alebo viacerých geometrických a/alebo stereoizomerických formách. Predkladaný vynález zahŕňa všetky jednotlivé izoméry a ich soli a proliečivá.
Niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu existovať vo viac ako jednej tautomérnej forme. Obdobne, niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu mať zwitterionické formy. Je potrebné si uvedomiť, že predkladaný vynález zahŕňa všetky také tautoméry, zwitterionické formy a ich deriváty.
Farmaceutický prijateľné formy zlúčenín vzorca (I) zahŕňajú adičné soli s kyselinami a bázami. Vhodné adičné soli s kyselinami sú tvorené s kyselinami, ktoré vytvárajú netoxické soli a ich príkladmi sú hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, kyslý síran, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, octan, maleát, fumarát, laktát, vinan, citrát, glukonát, jantaran, benzoát, metánsulfonát, benzénsulfonát a p-toluénsulfonát. Vhodné soli s bázami sú tvorené s bázami, ktoré vytvárajú netoxické soli a ich príkladmi sú soli hliníka, vápnika, lítia, horčíka, draslíka, sodíka, zinku a dietanolamínu. Prehľad vhodných solí pozri v Berge et al., J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977).
Odborníkom v odbore bude jasné, že niektoré chránené deriváty zlúčenín vzorca (I), ktoré môžu byť pripravené pred konečným stupňom odstránenia chrániacich skupín, nemusia mať samotné farmakologickú aktivitu, ale môžu byť, v niektorých prípadoch, transformované po podaní do, alebo na telo, napríklad metabolizmom, za vzniku zlúčenín vzorca (I), ktoré sú farmakologicky aktívne. Také deriváty sú označované termínom proliečivo. Odborníkom v odbore bude ďalej jasné, že niektoré skupiny známe odborníkom v odbore ako proskupiny, ako sú opísané napríklad v Design of Prodrugs, Bundgaard (Elsevier), 1985, môžu byť umiestnené na vhodné skupiny, keď sú také skupiny prítomné v zlúčenine vzorca (I), tiež za vzniku proliečiva. Ďalej, niektoré zlúčeniny vzorca (I) môžu byť proliečivami iných zlúčenín vzorca (I). Všetky chránené deriváty a proliečivá zlúčenín vzorca (I) spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Výhodne znamená Ar kruh fenyl alebo pyridyl.
Lepšie znamená Ar kruh skupinu vzorca:
Výhodne znamená R1, pokial je samostatne, OH, CN, halogén, N02, NH2, NY2WY‘ alebo Het1.
Lepšie znamená R1, pokiaľ je samostatne, OH, CN, I, Cl, N02, NH2, voliteľne benzo-fúzovaný heteroaryl, NHSO2Y1/ NHCOY1 alebo NHCO2Y1.
Ešte lepšie znamená R1, pokiaľ je samostatne, OH, CN, I,
Cl, N02, NH2, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazol-2-yl, pyridin-2-yl, tien-2-yl, imidazol-4-yl, benzimidazol-2-yl,
NHSO2 (Ci-ealkyl), NHSO2 (Ci-6alkyl substituovaný metoxy, CONH2,
OH, CO2 (C2-6alkyl) ftalimido, NH2 alebo halogénom), NHSO2NH2,
NHSO2NH (Ci-6alkyl), NHSO2N (Ci_6alkyl) 2, NHSO2Hetia, NHSO (Ci_6alkyl) alebo NHCO2 (Ci_6alkyl) . Ešte lepšie znamená R1 OH, NHSO2CH3, r » r r * r ' r * r · r - r
- r “ r
NHSO2C2H5, NHSO2 (n-C3H7) , NHSO2 (1-C3H7) , NHSO2 ( (n-C4H7) , NHSO2NH(i-C3H7) , NHSO2(N-metylimidazol-4-yl), NHSO2 (CH2) $CH3, NHSO2 (CH2) sGH, 1,2,4-triazolyl alebo imidazol-2-yl. Najlepšie znamená R1 OH, NHSO2CH3, NHSO2C2H5 alebo imidazol-2-yl.
Výhodne znamená R2, pokial je samostatne, H.
R1 a R2, dohromady s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria výhodne voliteľne benzo-fúzovaný 5- až 7-členný heteroarylový kruh voliteľne substituovaný Ci_4alkylom alebo Ci- 4- halogénalkylom. Lepšie tvoria R a R , dohromady s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, 5-člennú heteroarylovú skupinu voliteľne substituovanú Ci_4alkylom alebo Ci_4halogénalkylom. Ešte lepšie tvoria R1 a R2, dohromady s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, imidazolovú skupinu voliteľne 2substituovanú CF3.
X je výhodne Cl.
n je výhodne 0.
q je výhodne 0.
R3 je výhodne H, CN, Ci_6alkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, OH, Ci-ealkoxy, Ci_6alkoxykarbonyl, C26alkanoyl, C2_6alkanoyloxy, C2-6alkyloxykarbonyloxy, NR12R13, CONR12R13 a NY^WY1 ) . Lepšie R3 znamená H, CH3, C2Hs, i-C3H7, n-C3H7 alebo CH2oCH3. Najlepšie R3 znamená CH3.
Výhodne znamená R4 Ci-ioalkyl, C3-ioalkenyl alebo C3-ioalkinyl, kde každá z uvedených skupín je naviazaná na atóm N prostredníctvom sp3 uhlíka, kde každá z uvedených skupín je voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi *· r vybranými zo skupiny zahŕňajúcej C3_8cykloalkyl, aryl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej metyl, etyl, halogén, CH2CN, CF3, NHSO2CH3, OH, =0, metoxy, OCF3) , voliteľne benzo-fúzovaný heteroaryl (volitelne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej metyl, halogén, CH2CN, CF3, NHSO2CH3, metoxy, OH, =0, OCF3) , OH, aryloxy (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej metyl, halogén, CH2CN, OH, =0, CF3, NHSO2CH3, metoxy, OCF3), CN, CF2, Ci_6alkoxy, C3-Bcykloalkoxy CONH(C3-gcykloalkyl), adamantyl, alebo (voliteľne benzofúzovaný) heteroaryloxy (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej metyl, halogén, CH2CN, CF3, NHSO3CH3, OH, =0, metoxy, OCF3) .
Lepšie znamená R4 n-hexyl, 3-fenylpropyl, 3-fenyloxypropyl, 3cyklohexylpropyl, 5-metylhexyl, 2-fenyloxyetyl, (4-kyánmetyl)benzyl, 2-cyklohexyloxyetyl, 2-benzyloxyetyl, 3-cyklohexylprop-2-en-l-yl, 2-(cyklohexylkarbonyl)etyl, 3-(2-metylfenyl)propyl, 3-fenylprop-2-en-l-yl, 2(indol-3-yl)etyl, 3cyklohexyl-3-hydroxypropyl, (indan-2-yl)metyl, 3-(4- fluórfenyl)propyl, 3-(tien-2-yl)propyl, 3-(tien-3-yl)propyl, 3(pyrid-2-yl)propyl, 3-(3-metyltien-2-yl)propyl, 3-(tieň- 2yl)prop-2-en-l-yl, 3-(tien-3-yl)prop-2-en-l-yl, 3-(pyrid 2yl)prop-2-en-l-yl, 3-(3-metyltien-2-yl)prop-2-en-l-yl, 3-;3metylpyrid-2-yl)prop-2-en-l-yl alebo 3-(2-metoxyfenyl)propyl.
Ešte lepšie znamená R4 n-hexyl, 3-fenylpropyl, (4-kyánmetyl)benzyl, 2-benzyloxyetyl, 3-cyklohexylprop-2-en-l-yl,
2-(indol-3-yl)etyl, 3-(2-metylfenyl)propyl, 3-(4- fluórfenyl)propyl, 3-(pyrid-2-yl)propyl, 3-fenylprop-2-en-l-yl, 3cyklohexyl-3-hydroxypropyl, 3-(tien-2-yl)propyl, 3-(tieň- 3yl)propyl, 3-(3-metyltien-2-yl)propyl, 3-(tien-2-yl)- prop-2en-l-yl, 3-(tien-3-yl)prop-2-en-l-yl, 3-(pyrid-2- yl)prop-2en-l-yl, 3-(3-metyltien-2-yl)prop-2-en-l-yl, 3-(6-metylpyrid-
2-yl)prop-2-en-l-yl alebo 3-(2-metoxyfenyl)propyl.
Výhodne sú R5, R6, R7, R8, znamenajú všetky H.
R9 a R10 každý samostatne a
Výhodnou skupinou substancii sú tie, v ktorých majú Ar kruh, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, q a (X) n významy uvedené v príkladoch uvedených ďalej.
Najvýhodnejšou skupinou substancií sú tie, ktoré sú uvedené v príkladoch, predovšetkým v príkladoch 1,
5, 6, 10-13, 18,
20, 25-28,
32-34,
36, 38, 40, 42, 45, 47, 48,
57, 62, 67-69,
76, 79, 80, 84, 88, 90, 92,97,99, 102, 113, 114, 118, 119,
122-124, 136, 139 a 143, a ich soli a proliečivá, najmä zlúčeniny z príkladov 1, 5, 10, 12, 13, 26, 28, 36, 38, 40, 45, 47, 48, 62, 68, 69, 79, 80, 84, 88, 90, 97, 99, 102, 113, 118, 119, 114, 122-124, 136, 139 a 143, a ich soli a proliečivá. Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny z príkladov 1,
10, 13, 26, 28, 62, 68, 69, 79, 80, 84, 88, 90, 97, 102, 113, 114, 118, 119, 123, 124, 136, 139 a 143, a ich soli a proliečivá. Celkom najvýhodnejšie sú zlúčeniny z príkladov 1, 10, 26, 79, 97, 102, 118, 139 a 143, a ich soli a proliečivá.
Vynález ďalej poskytuje spôsoby syntézy na prípravu zlúčenín a solí podľa predkladaného vynálezu, ktoré sú opísané ďalej a v príkladoch uskutočnenia vynálezu. Odborníkom v odbore bude jasné, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené tiež inými ako tu opísanými spôsobmi, adaptáciou spôsobov tu opísaných a/alebo adaptáciou spôsobov opísaných v odbore, napríklad opísaných v štandardných učebniciach, ako je:
Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations, RC Larock, VCH (1989 a neskoršie vydania);
Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and
Structure, J. March, Wiley-Interscience (3. alebo neskoršie vydania);
Organic Synthesis - The Disconnection Approach, S. Warren (Willey), (1982 alebo neskoršie vydania);
Designing Organic Syntheses, S.Warren (Willey), (1983 alebo neskoršie vydania);
Guidebook To Organic Synthesis, R.K. Mackie and D.M. Smith (Longman) (1982 alebo neskoršie vydania); apod., a v odkazoch uvedených v uvedenej literatúre.
Je potrebné si uvedomiť, že tu opísané spôsoby syntézy sú len príkladom a že uvedené transformácie môžu byť uskutočnené v rôznom poradí, za zisku požadovanej zlúčeniny. Odborníci v odbore budú schopný vybrať najúčinnejšiu sekvenciu reakcií na syntézu danej cieľovej zlúčeniny. Substituenty môžu byť pridávané a/alebo chemické transformácie môžu byť vykonávané cez iné ako tu uvedené medziprodukty, pri použití konkrétnych reakcií. Toto závisí mimo iných od faktorov ako je charakter ďalších funkčných skupín prítomných na určitom substráte, dostupnosti kľúčových medzi- produktov a použitej stratégie chrániacich skupín (pokiaľ je použitá). Je jasné, že vybraný typ reakcií ovplyvňuje voľbu činidiel použitých v určitom stupni syntézy, potrebu a typ použitých chrániacich skupín a sekvenciu na realizáciu syntézy. Postup môže byť upravený pre konkrétne reaktanty, činidlá a iné reakčné parametre spôsobom, ktorý je známy odborníkom v odbore s odkazom na štandardnú literatúru a ďalej uvedené príklady.
Odborníkom v odbore bude jasné, že na senzitívne funkčné skupiny je niekedy počas syntézy zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu nutné nadväzovať a odstraňovať chrániace skupiny.
Toto môže byť uskutočnené pri použití bežných metód, ako sú opísané napríklad v Protective Groups in Organic Synthesis,
T.W. Green and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1999, a odkazy tu uvedené. Medzi funkčné skupiny, ktoré môže byť žiaduce chrániť, patrí oxy, hydroxy, amino a karboxylová kyselina. Vhodnými chrániacimi skupinami pre oxo skupinu sú acetaly, ketaly (napríklad etylénketaly) a ditiány. Vhodnými chrániacimi skupinami pre hydroxy skupinu sú trialkylsilylová a diarylalkylsilylová skupina (napríklad terc-butyldimetylsilyl, terc-butyldifenylsilyl alebo trimetylsilyl) a tetrahydropyranyl. Vhodnými chrániacimi skupinami pre amino skupinu sú terc-butyloxykarbonyl, 9-fluór- enylmetoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl. Vhodnými chrániacimi skupinami pre karboxylovú kyselinu sú Ci-6alkyl- alebo benzyl- estery.
V spôsoboch uvedených ďalej sú - pokiaľ to nie je uvedené inak - substituenty rovnaké, ako sú definované hore pre zlúčeniny vzorca ((I).
Vynález poskytuje spôsob na prípravu zlúčenín vzorca I, ako boli definované hore, alebo ich farmaceutický alebo veterinárne prijateľných derivátov, kde uvedený spôsob zahŕňa:
(a) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 a R1 znamená ΝΥ2νγι,
reakciu zlúčeniny vzorca II R2
(X)n- +- Ar ' t-N H Y2
.r3
R8-^/ yR5
rCT L-r6
R10^ 'N^R7
Ŕ4
n
so zlúčeninou vzorca III p r ako je halogén
ZitfY1 (III) kde Z1 znamená vhodnú odštiepitelnú skupinu, alebo Y1S020-;
(b) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 a R6 znamenajú H, redukciu zlúčeniny vzorca IV
R7 obidva
pri použití vhodného redukčného činidla;
(c) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 a R9 znamenajú H, redukciu zlúčeniny vzorca V R1° obidva
V r 19 pri použití vhodného redukčného činidla;
(d) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 a R1 a R2 sú naviazané na susedné atómy uhlíka a dohromady s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, predstavujú Hetla, kde Hetla predstavuje imidazolovú jednotku, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca VI
so zlúčeninou vzorca VII
RyCO2H (VII) kde Ry znamená hodín alebo akýkoľvek voliteľný substituent na Hetla (ako bol definovaný hore), výhodne H, Ci_4alkyl alebo Ciíhalogénalkyl;
(e) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0, reakciu zlúčeniny vzorca VIII (X)n
vm so zlúčeninou vzorca IX
R4-Lg (IX) kde Lg je odštiepitelná skupina;
(f) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 a R6, R7, R9 a R10 sú všetky H, redukciu zlúčeniny vzorca X
OTn
pri použití vhodného redukčného činidla;
(g) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 a R1 znamená OH, reakciu zlúčeniny vzorca II, kde Y2 znamená H, ako je definovaná hore, s kyselinou fluórboritou a izoamylnitritom;
(h) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 a R1 znamená Cl, reakciu zlúčeniny vzorca II, kde Y2 znamená H, ako je definovaná hore, s dusitanom sodným v prítomnosti riedenej kyseliny, a potom reakciu s chloridom meďným v prítomnosti koncentrovanej kyseliny;
(i) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 1, reakciu zlúčeniny vzorca I, kde q je 0, s vhodným oxidačným činidlom, ako je vodný peroxid vodíka; alebo (j) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0, redukciu príslušnej zlúčeniny vzorca XXXI:
kde R4aCH2 má rovnaký význam, ako R4, ako je definovaný hore;
a pokial je to nutné alebo vhodné, tak premenu zlúčeniny vzorca I na farmaceutický alebo veterinárne prijateľný derivát a naopak.
V procese (a) môže byť reakcia vykonaná pri teplote 0°C až teplote miestnosti, v prítomnosti vhodnej bázy (napríklad pyridínu) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu).
Zlúčeniny vzorca II môžu byť pripravené redukciou príslušnej zlúčeniny vzorca XI alebo vzorca XII
XI
v prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je hydrid lítno-hlinitý. Reakcia môže byť vykonaná pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad tetrahydrofuránu).
Zlúčeniny vzorca XI a XII môžu byť pripravené redukciou príslušných -N02 zlúčenín za podmienok dobre známych odborníkom v odbore (napríklad pri použití H2/Raney-Ni alebo v prítomnosti CaCl2 a práškového železa, v prítomnosti vhodného systému rozpúšťadiel (napríklad EtOH, EtOAc a/alebo vody)). Odborníkom v odbore bude jasné, že pri príprave zlúčeniny vzorca II, kde Y2 znamená H, z takej príslušnej -N02 zlúčeniny, môžu byť dva hore uvedené redukčné stupne vykonané v jednom stupni alebo sekvenčne v akomkoľvek poradí.
Uvedené príslušné -N02 zlúčeniny môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca^HI alebo vzorca XIV
xm
xrv r r kde L1 je vhodná odštiepitelná skupina (ako je halogén (napríklad chlór alebo bróm)), L2 znamená vhodnú odštiepitelnú skupinu (ako je Ci_3alkoxy) a R3 je rovnaký, ak je definovaný hore, so zlúčeninou vzorca XV
R4NH2 (XV)
Reakcia môže byť vykonaná pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku, v prítomnosti vhodnej bázy (napríklad NaHCO3) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dimetyl- formamidu), alebo pri vyššej teplote (napríklad medzi 50 a 200°C, výhodne medzi 100 a 160°C) v prítomnosti zlúčeniny vzorca XV.
Zlúčeniny vzorca XIII a XIV môžu byť pripravené pri použití štandardných techník. Napríklad môžu byť zlúčeniny vzorca XIII a XIV pripravené reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca XVI alebo XVII (X)n
XVI xvn r »24 so zlúčeninou vzorca XVIII alebo XIX, v príslušnom poradí,
N2CHR5COL2 (XVIII)
N2CHR8COL2 (XIX) kde L2 je rovnaký, ak je definovaný hore. Reakcia môže byť vykonaná pri teplote miestnosti v prítomnosti vhodného katalyzátoru (napríklad Rh2(OAc)4) a vhodného aprotického organického rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu).
Zlúčeniny vzorca XVI a vzorca XVII sú dostupné alebo môžu byť pripravené pri použití známych techník. Zlúčeniny vzorca XVI a vzorca XVII môžu byť, napríklad, pripravené z príslušných zlúčenín vzorca XX
XX napríklad vykonaním Wittigovej reakcie pri použití vhodného činidla dodávajúceho nukleofilnú skupinu RO2C-CR5H alebo RO2CCR8H (kde R predstavuje nižší (napr. C1-3) alkyl, za podmienok dobre známych odborníkom v odbore. -CO2R skupina výslednej zlúčeniny môže byť premenená na vhodnou CH2L1 skupinu pri použití štandardných techník (napríklad redukciou esterú na primárny alkohol a konverziou primárneho alkoholu na alkylhalogenid), za podmienok, ktoré sú dobre známe odborníkom v odbore.
ŕ * p
V spôsoboch (b) a (c) patrí medzi vhodné redukčné činidlá hydrid lítno-hlinitý. Reakcia môže byť vykonaná pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad tetrahydrofuránu).
Zlúčeniny vzorca II môžu byť pripravené redukciou príslušnej zlúčeniny vzorca XXX
analogicky s postupmi uvedenými hore.
Zlúčeniny vzorca IV a V môžu byť pripravené z príslušných zlúčenín vzorcov XXI a XXII
xxn
XXI r r kde L3 znamená skupinu, ktorá je schopná transformácie funkčných skupín (napríklad kyanoskupinu) pri použití štandardných technik substitúcie alebo konverzie funkčných skupín.
Napríklad:
(1) Zlúčeniny vzorca IV a V, kde R1 znamená 1,2,4-triazoľ-3-yl, môžu byť pripravené reakciou vhodnej zlúčeniny vzorca XXI alebo XXII, kde L3 znamená -CN, s HC1 (plynom) v prítomnosti vhodného nižšieho alkylalkoholu (napríklad etanolu), pri teplote medzi 0°C a teplotou miestnosti, a potom reakciou získaného medziproduktu s hydrazidom kyseliny mravčej (napríklad pri teplote spätného toku, s alebo bez prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad metanolu), a potom, pokial je to nutné, odstránením rozpúšťadla a zahriatím získaného zvyšku na vyššiu teplotu (napríklad približne 150°C)).
(2) Zlúčeniny vzorca IV a V, kde R1 znamená imidazol-2-yl, môžu byť pripravené reakciou vhodnej zlúčeniny vzorca XXI alebo XXII, kde L3 znamená -CN, s HC1 (plynom) v prítomnosti vhodného nižšieho alkylalkoholu (napríklad etanolu), pri teplote medzi 0°C a teplotou miestnosti, a potom reakciou získaného medziproduktu s aminoacealdehyddialkylacetalom (napríklad dimetylacetalom) (napríklad pri teplote spätného toku v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad metanolu).
(3) Zlúčeniny vzorca IV a V, kde R1 znamená 1,2,3-triazoľ-5-yl, môžu byť pripravené reakciou vhodnej zlúčeniny vzorca XXI alebo XXII, kde L3 znamená -CN, s diazometánom alebo jeho chráneným (napríklad trialkylsilyl) derivátom, pri teplote medzi 0 °C a teplotou miestnosti, v prítomnosti vhodnej bázy (napríklad n-BuLi) a - voliteľne - vhodného organického
rozpúšťadla (napríklad TF), a potom, pokial je to vhodné, odstránením chrániacej skupiny.
(4) Zlúčeniny vzorca IV a V, kde R1 znamená benzimidazol-2-yl, môžu byť pripravené reakciou vhodnej zlúčeniny vzorca XXI alebo XXII, kde L3 znamená -C=NH(OEt), s 1,2-diaminobenzénom. Reakcia môže byť vykonaná v rozpúšťadle ako je metanol, pri zvýšenej teplote (ako je teplota spätného toku rozpúšťadla). V príprave 81 apod. sú uvedené ďalšie podrobnosti.
Zlúčeniny vzorca IV a V, kde R1 znamená Het1, môžu byť tiež pripravené z príslušných zlúčenín vzorcov XI a XII podía nasledujúcej reakčnej schémy, kde Het1 je rovnaký, ako je definované hore. Ďalší podrobnosti sú uvedené v prípravách 67, 68 apod.
Zlúčeniny vzorca XXI a XXII môžu byť pripravené spôsobom analogickým s tu opísanými spôsobmi, napríklad spôsobom
ΧΠ XXIV v
Ďalšie zlúčeniny vzorca IV a V môžu byť pripravené analogicky s tu opísanými spôsobmi (napríklad analogicky so spôsobmi opísanými na prípravu zlúčenín vzorca XI a XII (a predovšetkým príslušných -NO2 zlúčenín)).
V spôsobe (d) môže byť reakcia vykonaná zahrievaním za teploty spätného toku, s alebo bez prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla.
Zlúčeniny vzorca VI môžu byť pripravené pri použití známych techník. Napríklad môžu byť zlúčeniny vzorca VI pripravené nitráciou (v 4-pozícii) príslušnej 3-aminobenzénovej zlúčeniny (zlúčeniny vzorca II), ktorá môže byť aktivovaná konverziou
3-aminoskupiny na 3-amidoskupinu, a potom hydrolýzou amidu a redukciou 4-nitrobenzénovej zlúčeniny. Všetky tieto reakcie môžu byť vykonané technikami, ktoré sú známe odborníkom v odbore a ktoré sú opísané v prípravách 45-48 atď.
V spôsobe (e) patria medzi vhodné odštiepitelné skupiny, ktoré môže predstavovať Lg, halogén, ako je bróm, alebo sulfonátová skupina, ako je tozylát. Reakcia môže byť vykonaná v rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje nežiadúcim spôsobom reakciu (ako je napríklad dimetylformamid), pri zvýšenej teplote (napríklad 50°C), v prítomnosti bázy (ako je napríklad hydrogenuhličitan sodný). Voliteľne môže byť pridaný katalyzátor, ako je jodid sodný.
Zlúčeniny vzorca VIII môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca XXV
Pg xxv kde Pg znamená vhodnú chrániacu skupinu. Medzi vhodné chrániace skupiny patri alyl, ktorý môže byť odstránený pomocou paládiového (0) katalyzátoru a kyseliny N,N-dimetylbarbiturovej (pozri prípravu 53 atď.). Zlúčeniny vzorca XXV môžu byť pripravené spôsobmi analogickými so spôsobmi opísanými na prípravu zlúčenín vzorca I.
V spôsobe (f) je vhodným redukčným činidlom hydrid litnohlinitý. Reakcia môže byť vykonaná v rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje nežiadúcim spôsobom reakciu (ako je napríklad tetrahydrofurán), pri zvýšenej teplote (napríklad pri teplote spätného toku rozpúšťadla) .
Zlúčeniny vzorca X môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca XXVI so zlúčeninou vzorca XXVII v prítomnosti oxidačného činidla. Reakcia môže byť vykonaná v rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje nežiadúcim spôsobom reakciu (ako je napríklad dioxán), pri zvýšenej teplote (napríklad pri teplote spätného toku rozpúšťadla) (pozri napríklad prípravu 77 atď.).
r
Medziprodukty vzorca XXIX sa izolujú pri použití vhodných podmienok (pozri napríklad prípravu 58).
XXVII
Zlúčeniny vzorca XXVI môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca XXVIII reakciou príslušného keténu s hydrazinmonohydrátom pri použití známych techník (ako je r · r rr r t p *· rr r ► · i ,.· * r « . f - ŕ opísané v príprave 76, atď.).
Spôsob (f) je osobitne vhodný vtedy, keď Ar znamená benzofúzovaný 5- alebo 6-členný heteroarylový kruh. Podobný spôsob môže byť použitý na prípravu zlúčenín vzorca II: prekurzorová nitro zlúčenina môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca XX, ako je definované hore, pri použití stupňov opísaných hore (pozri prípravy 57-61 atď.).
V spôsobe (g) môže byť reakcia vykonaná v rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje nežiadúcim spôsobom reakciu (ako je napríklad etanol), najskôr pri teplote nižšej ako je teplota miestnosti a potom pri vyššej teplote (v príklade 79 apod. sú uvedené ďalšie podrobnosti).
V spôsobe (h) patrí medzi vhodné kyseliny vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej a koncentrovaná kyselina chlorovodíková, v príslušnom poradí. Reakcia môže byť vykonaná pri teplote miestnosti a nakoniec pri vyššej teplote (napríklad 90°C). V príklade 51 sú uvedené ďalšie podrobnosti.
V spôsobe (j) môže byť zlúčenina vzorca 3I pripravená acyláciou zlúčeniny vzorca VIII ako bola opísaná hore, pri použití acylačného činidla vzorca R4aCO-Lg, kde Lg je vhodná odštiepiteľná skupina, ak bola definovaná pre (e), ktorou môže byť halogén, (alkyl, halogénalkyl alebo aryl)sulfonát, OCOR4a (tzn. anhydrid kyseliny) a podobne, ako je dobre známe odborníkom v odbore. Pozri napríklad podmienky použité na prípravu 47.
Odborníkom v odbore bude jasné, že zlúčeniny vzorca (I) môžu byť premenené na iné zlúčeniny vzorca I pri použití známych technik. Napríklad, zlúčenina vzorca (I), kde YL r r znamená alkoxykarbonyl, môže byť premenená na zlúčeniny, kde YL predstavuje alkyl substituovaný OH, redukciou pri použití LÍAIH4 (v príklade 57 sú uvedené ďalšie podrobnosti). Podobne, medziprodukty môžu byť navzájom premieňané pri použití známych techník (pozri napríklad prípravu 85).
Medziprodukty, ako sú medziprodukty vzorca III, XV, XVIII, XIX, XX, VII, IX, XXVI, XXVII a XXVIII a ich deriváty, pokial nie sú komerčne dostupné, môžu byť získané analogicky s opísanými spôsobmi alebo bežnými spôsobmi syntézy využívajúcimi štandardné techniky, z ľahko dostupných východiskových materiálov pri použití vodných činidiel a reakčných podmienok.
Vynález ďalej poskytuje medziprodukty vzorcov II, IV, V, VI, VIII, X, Xa, XI, XII, XIV, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXIX, XXIXa, 3, 3I, ak sú definované hore.
Pokiaľ je to nutné alebo žiadúce, môžu byť zlúčeniny vzorca (I) premenené na svoje farmaceutický prijateľné soli, zmiešaním roztokov zlúčeniny vzorca (I) a vybranej kyseliny alebo bázy. Soľ sa môže vyzrážať z roztoku a získať filtráciou, alebo môže byť získaná inými prostriedkami, ako je odparenie rozpúšťadla. Obidva typy soli môžu byť tiež pripravené interkonverziou pri použití iónomeničovej živice.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť prečistené bežnými technikami, ako je napríklad frakčná kryštalizácia, chromatografia alebo HPLC stereoizomerickej zmesi zlúčeniny vzorca (I) alebo jej soli. Jednotlivé enantioméry zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež pripravené z príslušných opticky čistých medziproduktov alebo štiepením, ako je HPLC, príslušného racemátu pri použití vhodného chirálneho nosiča alebo frakčnou kryšta- lizáciou diastereomerickej soli r 33 tvorenej reakciou príslušného racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo bázou.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú užitočné preto, že majú farmakologickú aktivitu pri zvieratách, predovšetkým pri cicavcoch vrátane človeka. Preto sú použiteľné ako farmaceutické činidlá pri zvieratách.
V ďalšom aspekte preto vynález poskytuje zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu na použitie ako liečivo, ako je farmaceutické a zvieracie liečivo.
Termín liečba označuje terapeutickú (kuratívnu) i profylaktickú liečbu.
Konkrétne, bolo zistené, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú užitočné pri liečbe ochorení a stavov sprostredkovaných opiátovými receptormi, ako je syndróm dráždivej časti hrubého čreva; zápcha; nevoľnosť; vracanie; pruritus; poruchy prijmú potravy; predávkovanie opiátmi; depresia; závislosť od alkoholu a fajčenia; sexuálne dysfunkcie; šok; mŕtvica; poranenia miechy a/alebo hlavy; a stavy charakterizované pruritus ako príznakom.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje použitie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na výrobu lieku na liečbu ochorení sprostredkovaných opiátovými receptormi. Vynález poskytuje použitie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na výrobu lieku na liečbu syndrómu dráždivej časti hrubého čreva; zápchy; nevoľnosti; vracania; pruritus; porúch príjmu potravy; predávkovania opiátmi; depresie; závislosti od alkoholu a fajčenia; sexuálnej dysfunkcie; šoku; mŕtvice; poranenia miechy a/alebo hlavy; a stavov charakterizovaných pruritus ako príznakom.
Predpokladá sa teda, že zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú užitočné na kurativnu alebo profylaktickou liečbu svrbivých dermatóz vrátane alergickej dermatitídy a atopie zvierat a človeka. Medzi ďalšie ochorenia a stavy, ktoré môžu byť spomenuté, patri kontaktná dermatitída, psoriáza, ekzém a bodnutie hmyzom.
Vynález teda poskytuje spôsob na liečbu alebo prevenciu ochorení modulovaných opiátovými receptormi. Vynález poskytuje spôsob liečby syndrómu dráždivej časti hrubého čreva; zápchy; nevoľnosti; vracania; pruritus; porúch príjmu potravy; predávkovania opiátmi; depresie; závislosti od alkoholu a fajčenia; sexuálnej dysfunkcie; šoku; mŕtvice; poranenia miechy a/alebo hlavy; a stavov charakterizovaných pruritus ako príznakom u zvierat (napríklad cicavcov), kde uvedený spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zvierati, ktoré potrebuje takú liečbu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú zvyčajne podávané orálne alebo parenterálne, vo forme farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aktívnu zložku, voliteľne vo forme netoxickej adičnej soli s organickou alebo anorganickou kyselinou alebo bázou, vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme. V závislosti od ochorenia a pacienta, rovnako ako od spôsobu podania, môžu byť prostriedky podávané v rôznych dávkach (pozri ďalej).
Hoci je možné podať zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu priamo bez úpravy do formy farmaceutického prostriedku, je výhodnejšie ju použiť vo forme farmaceutických alebo veterinárnych prostriedkov obsahujúcich farmaceutický alebo veterinárne prijateľné nosiče, riedidlá alebo prísady a zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu. Nosiče, riedidlá alebo
prísady môžu byť vybrané s ohľadom na zamýšľaný spôsob podania a podľa štandardnej farmaceutickej a/alebo veterinárnej praxe.
Farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať od 0,1% hmotnosti do
90,0% hmotnosti aktívnej zložky.
Medzi spôsoby, ktorými môžu byť zlúčeniny podané pri veterinárnom použití, patrí orálne podanie formou kapsúl, bolusov, tabliet alebo tekutín, lokálne podanie vo forme mastí, prostriedkov aplikovaných poliatím alebo potrením, dezinfekčných kúpeľov, postrekov, peny, šampónov, očných prostriedkov alebo práškov, alebo alternatívne, vo forme injekcií (napríklad podkožných, intramuskulárnych alebo intravenóznych) alebo vo forme implantátov. Také prostriedky môžu byť pripravené bežným spôsobom podľa štandardnej veterinárnej praxe.
Prostriedky sa budú značne líšiť s ohľadom na hmotnosť aktívnej zlúčeniny obsiahnutej v prostriedku, ktorá bude závisieť od druhu liečeného zvieraťa, závažnosti a typu ochorenia a telesnej hmotnosti zvieraťa. Na parenterálne, lokálne a orálne podanie sú typické dávky aktívnej zložky v rozmedzí od 0,01 do 100 mg na kg telesnej hmotnosti zvieraťa. Výhodným rozmedzím je 0,1 až 10 mg na kg.
V akomkoľvek prípade bude veterinár alebo odborník v odbore schopný určiť skutočnú dávku, ktorá bude najvhodnejšia pre jednotlivého pacienta, kde táto dávka sa bude líšiť podľa druhu, veku, hmotnosti a odpovedi jednotlivého pacienta. Hore uvedené dávky sú príkladmi pre priemerné prípady; v niektorých prípadoch môžu byť tieto dávky vyššie alebo nižšie a také dávky spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Pri veterinárnom použití sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu osobitne vhodné na liečbu pruritus domácich zvierat, ako sú mačky, psia a kone.
Pri liečbe zvierat môžu byť zlúčeniny podávané v potrave pre zvieratá a za týmto účelom môže byť pripravený koncentrovaný potravný doplnok alebo vopred pripravená zmes, ktoré sa potom zmiešajú s normálnou potravou pre zvieratá.
Na použitie u človeka sú zlúčeniny podávané ako farmaceutické prostriedky obsahujúce aktívnu zložku spoločne s farmaceutický prijatelným riedidlom alebo nosičom. Medzi také prostriedky patria bežné tablety, kapsuly a masti, ktoré sú pripravené v súlade s bežnou farmaceutickou praxou.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu môžu byť podané samostatne alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými činidlami používanými pri liečbe alebo profylaxii ochorení alebo v potlačení príznakov. Príkladmi takých činidiel (ktoré nie sú limitujúce) sú antiparazitálne činidlá, ako je lufenuron, imidakloprid, avermektiny (napr. abamektin, ivermektin, doramektin), milbemyciny, organofosfáty, pyretroidy; antihistaminiká, ako je chlórfenyraminut, trimeprazin, difenylhydraminut, doxylamín; antimykotiká, ako je flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, griseofulvin, amfotericin B; antibakteriálne činidlá, ako je enrofloxacin, marbofloxacin, ampicilin, amoxycilín; protizápalové činidlá, ako je prednizolon, betametason, dexametason, karprofén, ketoprofén; potravné doplnky, ako je kyselina γ-linoleová; a zmäkčovacie činidlá. Tak vynález ďalej poskytuje prostriedky obsahujúce zlúčeninu podlá predkladaného vynálezu a jednu alebo viaceré vybrané zlúčeniny z hore uvedeného zoznamu ako kombinované prostriedky na simultánne, separátne alebo sekvenčné použitie pri liečbe ochorení modulovaných opiátovými receptormi.
f r
Odborníkom v odbore bude jasné, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podané ako jediná dávka alebo môžu byť podávané podľa potreby.
V ďalšom aspekte teda vynález poskytuje farmaceutický alebo veterinárny prostriedok obsahujúci zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu v zmesi s farmaceutický, alebo veterinárne, prijateľným pomocným činidlom, riedidlom alebo nosičom.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež výhodné v tom, že pri liečbe človeka alebo zvieraťa môžu byť účinnejšie, menej toxické, môžu mať širšie spektrum aktivity, môžu mať menej nežiadúcich účinkov, môžu byť lepšie absorbované alebo môžu mať výhodnejšie farmakologické vlastnosti ako zlúčeniny dosiaľ známe v odbore.
Biologické aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu boli určené v nasledujúcom teste.
Biologický test
Bolo zistené, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazujú aktivitu v troch testoch väzby na opiátové receptory, ktoré boli selektívne pre mi, kappa a delta opiátové receptory v psom mozgu. Testy boli vykonané nasledujúcim spôsobom.
Laboratorné psíky beagle sa použili ako zdroj psieho mozgového tkaniva. Zvieratá sa utratili, ich mozgy sa vyberali a mozočky sa odstránili. Zvyšok mozgového tkaniva sa nerezal na malé kúsky s hmotnosťou približne 3 g, ktoré sa homogenizovali v 50 mM Tris, pH 7,4, pri 4 °C, pri použití
Kinematica Polytron tkanivového homogenizačného pristroja.
Γ Γ . » r .
Získaný homogenát sa odstredil pri 48400 x g počas 10 minút a supernatant sa odstránil. Peleta sa resuspendovala v Tris tlmivom roztoku a inkubovala sa pri 37°C počas 10 minút. Odstredenie, resuspendovanie a inkubácia sa opakovali ešte dvakrát a konečná peleta sa resuspendovala v Tris tlmivom roztoku a uskladnila sa pri -80°C. Membránový materiál pripravený týmto spôsobom sa skladoval až 4 týždne do použitia.
Pre mí, kappa a delta testy sa stúpajúce koncentrácie testovanej zlúčeniny (5 x 10-12 až 105 M) , Tris tlmivého roztoku a 3H ligandu (mi = [D-Ala2,N-Me-Phe4,Gly-ol]enkefalin, DAMGO; kappa = U-69593; delta (enkefalin [D-pen2'5]DPDPE) zmiešali v polystyrénových skúmavkách. Reakcia sa zahájila pridaním tkaniva a zmes sa inkubovala pri teplote miestnosti počas 90 minút. Reakcia sa ukončila rýchlou filtráciou pri použití Brandel Celí Harvester™ cez Betaplate™ GF/A filtre zo skleneného vlákna vopred ponorenej do 50 mM Tris pH 7,4, 0,1% polyetylénimínového tlmivého roztoku. Filtre sa potom premyli trikrát 0,5 ml ladovo chladného Tris tlmivého roztoku, pH 7,4. Pre mi a delta testy sa premyté filtre vložili do vakov a pridalo sa Starscint™ scintilačné činidlo, pre kappa test sa použilo Meltilex™ B/HS pevné scintilačné činidlo. Vaky obsahujúci filtre a scintilačné činidlo sa zahrievali uzatvorené a odčítali sa na Betaplate™ 1204 beta-počítači.
Pre každú zlúčeninu sa spracovali dve vzorky a získané údaje sa analyzovali pri použití IC50 analyzačného softwaru v Graphpad Prism. Ki hodnoty sa vyrátali pri použití Graphpad
Prism podía nasledujúceho vzorca:
Kí = IC5o/1+[3H ligand]/Kp
kde IC50 je koncentrácia, pri ktorej je 50% 3H ligandu odstránených testovanou zlúčeninou a Kp je disociačná konštanta pre 3H ligand v receptorovom mieste.
Biologická aktivita
Boli určené Ki hodnoty pre niektoré zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu vo väzbovom teste na opiátových receptoroch a bolo zistené, že pre μ receptor majú zlúčeniny príkladov 1, 6, 8, 14-16, 19 a 21-24 hodnoty Ki 4000 nM alebo nižšie.
Predpokladá sa, že v metódach použitých v nasledujúcich príkladoch sa získajú zlúčeniny majúce nasledujúce stereochemické usporiadanie a tieto zlúčeniny sú preferované:
kde R1-4 a (X)n sú rovnaké, ak sú definované hore.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je teraz dokreslený v nasledujúcich príkladoch a prípravách, kde sú použité nasledujúce skratky.
APCI = chemická ionizácia za atmosférického tlaku
DMF = dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoxid d (v súvislosti s časom) = deň d (v súvislosti s NMR) = dublet
ES (v súvislosti s MS) = elektrospray
EtOAc = etylacetát
EtOH = etanol h = hodina MeOH = metanol min. = minúta MS = hmotnostné spektrum n-BuOH = n-butanol ODS = oktadecylsilyl TF = tetrahydrofurán TSP = termospray
Teploty topénia boli určené pri použití Gallenkamp prístroja na meranie teploty topenia a sú nekorigované. Spektrálne údaje nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) sa týkajú TH a boli získané pri použití Varian Unity 300 alebo 400 spektrometru a pozorované chemické posuny (δ) sú v súlade s predpokladanými štruktúrami. Hmotnostné spektrálne údaje (MS) boli získané pri použití Fizons Instruments Trio 1000 alebo Fizon Instruments Trio 1000 APCI alebo Finnigan ľlavigator MS alebo Micromass Platform LC spektrometru. Vyrátané a pozorované ióny sa týkajú izotopového zloženia najnižšej hmotnosti. Teplota miestnosti znamená 20 až 25°C. Hmotnostný spektrometer, ktorý je použitý ako detektor na analytickom HPLC-MS systéme, je Micromass VG Platform II, pracujúci s Masslynx Openlynx softwarom. Systém môže byť použitý pre pozitívne a negatívne ióny buď s elektrospray ionizáciou alebo APCI ionizáciou a je kalibrovaný na 1972 Daltonov a zhromažďuje pomocou diódového poľa údaje pre rozsah 190 nm až 600 nm.
HPLC znamená vysoko účinnú kvapalinovú chromatografiu.
Použité HPLC podmienky boli:
Podmienky 1: Rainin Dynamax(tm) kolóna, 8 μ ODS, 24 x 300 mm, teplota kolóny 40°C, prietok 45 ml/minút, elúcia metanol:voda (70:30), UV detekcia produktu pri 246 nm.
Podmienky 2: Rainin Dynamax<tm) kolóna, 5 μ ODS, 21, 6 x 250 mm, teplota kolóny 40°C, prietok 5 ml/minút, elúcia acetonitril:voda (50:50), UV detekcia produktu pri 246 nm. Podmienky 3: Rainin Dynamax(tm) kolóna, 8 μ ODS, 41 x 250 mm, teplota kolóny 40°C, prietok 45 ml/minút, elúcia acetonitril:0,1 M vodný octan amónny (50:50), UV detekcia produktu pri 235 nm.
Podmienky 4: Phenomenex Magellanltm) kolóna, 5 μ Ci8 oxid kremičitý, 21,2 x 150 mm, teplota kolóny 40°C, prietok 20 ml/minút, elúcia gradientom acetonitril:0,1 M vodný octan amónny (30:70 až 95:5 počas 10 minút), UV detekcia produktu pri 220 nm.
Podmienky 5: Phenomenex Magellan,tm) kolóna, 5 μ ODS, 21,2 x 150 mm, teplota kolóny 40°C, prietok 20 ml/minút, elúcia gradientom acetonitril:0,1 M vodný octan amónny (5:95 až 95:5 počas 20 minút), UV detekcia produktu pri 215 nm.
Podmienky 6: Phenomenex Magellan!tm) kolóna, 5 μ Ci8 oxid kremičitý, 4,6 x 150 mm, teplota kolóny 40°C, prietok 1 ml/minút, elúcia gradientom acetonitril:0,1 M vodný roztok kyseliny heptánsulfónovej (10:90 až 90:10 počas 30 minút), UV detekcia produktu pri 220 nm.
Podmienky 7: Phenomenex Magellan(tm) kolóna, 5 μ Ci8 oxid kremičitý, 21,2 x 150 mm, teplota kolóny 40°C, prietok 20 ml/minút, elúcia gradientom acetonitril:0,05 M vodný octan amónny (50:50 počas 15 minút a potom 50:50 až 90:10 počas 5 minút), UV detekcia produktu pri 220 nm.
Podmienky 8: Phenomenex Magellan'tn) kolóna, 5 μ Ci8 oxid kremičitý, 21,2 x 150 mm, teplota kolóny 40°C, prietok 20 * e ml/minút, elúcia gradientom acetonitril:0,1 M vodný octan amónny (15:85 až 85:15), UV detekcia produktu pri 220 nm. Podmienky 9: Phenomenex Magellan(tm) kolóna, 5 μ ODS, 10 x 150 mm, teplota kolóny 40°C, prietok 5 ml/minút, elúcia gradientom acetonitril:0,1 M vodný octan amónny (5:95 až 30:70 počas 5 minút a potom 30:70 počas ďalších 20 minút), UV detekcia produktu pri 225 nm.
Podmienky 10: Phenomenex Magellan<tml kolóna, 5μ Ci8 oxid kremičitý, 21,2 x 150 mm, teplota kolóny 40°C, prietok 20 ml/minút, elúcia gradientom acetonitril:0,1 M vodný octan amónny (5:95 až 40:60 počas 5 minút a potom 40:60 počas ďalších 25 minút až 95:5 počas 10 minút), UV detekcia produktu pri 210 nm.
Podmienky 11: Phenomenex Magellan(tm) kolóna, 5 μ ODS, 10 x 150 mm, teplota kolóny 40°C, prietok 5 ml/minút, elúcia gradientom acetonitril:voda (5:95 až 55:45 počas 5 minút), UV detekcia produktu pri 210 nm.
Volné bázy azabicyklických zlúčenín môžu byť získané z hydrochloridových alebo acetátových solí napríklad nasledujúcim spôsobom. Soľ (0,3 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Bázická zmes sa separuje a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x20 ml).
Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku volnej bázy.
SPE kolóna označuje kolónu na extrakciu na pevnej fáze. Tá môže byť zakúpená od Varian (Mega Bond Elut®) alebo Izolute(tm).
Príklad 1
N-{3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl}metánsulfónamid * r ŕ r
Do roztoku 3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]- fenylaminu (príprava 8, 28 mg, 0,09 mmol) v dichlórmetáne (2 ml), pri 0°C pod atmosférou dusíka, sa pridá pyridin (20 μΐ, 0,24 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (25 μΐ, 37 mg, 0,32 mmol) počas 5 minút. Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša počas 2 hodín. Zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (5 g) eluovanej 80:20:1 zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (18 mg, 52%).
NMR (CDC13) 8: 1,56 (s, 3H), 1, 77 (m, 4H), 2,48 (t, 2H) , 2,66 (t, 2H), 2,80 (d, 2H), 3,01 (s, 3H) , 3,05 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,14 -7,3 (m, 6H).
MS (termospray) : M/Z [MH+] 385, 4; C22H28N2SO2 + H vyžaduje
385,2
Príklad 2
N—{3 —[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl] fenyljmetánsulfónamid, acetátová soľ
N-{3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljmetánsulfónamid (Príklad 1, 260 mg, 0,67 mmol) sa ďalej prečistí preparatívnou HPLC (podmienky 3). Zmiešaním a odparením čistých frakcií sa získa titulná zlúčenina vo forme bieleho pevného materiálu (87 mg).
T.t. 116-117°C.
NMR (CD3OD) D: 1,45 (s, 3H) , 1,93 (m, 5H) , 2,09 (s, 2H) , 2,67 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,93 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 3,46 (d, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,10 -7,33 (m, 7H) .
Príklad 3
N—{3—[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl}etánsulfonamid
Do roztoku 3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo)hex-6-yl]fenylamínu (príprava 8, 110 mg, 0,36 mmol) v dichlórmetáne (4 ml), pri 0°C pod atmosférou dusíka, sa pridá pyridin (56 μΐ, 0,72 mmol) a potom po kvapkách počas 5 minút etánsulfonylchlorid (67 μΐ, 92 mg , 0,72 mmol). Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 hodín. Pridá sa ďalší pyridin (56 μΐ, 0,72 mmol) a etánsulfonylchlorid (67 μΐ, 92 mg, 0,72 mmol) a zmes sa mieša počas 2 hodín. Surová zmes sa prečisti chromatografiou na silikagélovej kolóne (40 g) eluovanej 80:20:1 zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (48 mg, 34%).
NMR (CDC13) δ: 1,39 (t, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 1,76 (m, 4H) , 2,48 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,80 (d, 2H), 3,04 (d, 2H), 3,12 (q, 3H), 6,97-7,11 (m, 3H), 7,11-7,33 (m, 6H) .
MS (termospray) : M/Z [MH+] 399, 2; C23H30N2SO2 + H vyžaduje
399,2.
Príklad 4
N-{3-[3-(3-cyklohexylpropyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl}metánsulfónamid
Do roztoku 3-[3-(3-cyklohexylpropyl)-6-metyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylamínu (príprava 10, 25 mg, 0,08 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) pri 0°C pod atmosférou dusíka sa pridá pyridín (20 μΐ, 0,24 mmol) a potom po kvapkách počas 5 minút metánsulfonylchlorid (25 μΐ, 37 mg, 0,32 mmol). Zmes sa nechá r r zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 90 minút. Pridá sa ďalší metánsulfonylchlorid (10 μΐ, 15 mg, 0,13 mmol) a zmes sa mieša počas 1 hodiny. Zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (5 g) eluovanej 80:20:1 zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (18 mg, 58%) .
NMR (CDC13) δ: 0,90 (m, 2H) , 1,06-1,31 (m, 6H) , 1,43 (m, 2H) ,
1,51 (s, 3H), 1,60-1, 76 (m, 7H), 2,43 (t, 2H), 2,81 (d, 2H),
2,99 (d, 2H), 3,01 (s, 3H), 6,98-7,10 (m, 3H), 7,24 (m, 1H). MS (termospray) : m/z [MH+] 391,5; C22H34N2SO2 + H vyžaduje
391,2.
Príklad 5
N-{3-[3-(3-cyklohexylpropyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl}-l-etánsulfónamid
Do roztoku 3-[3-(3-cyklohexylpropyl)-6-metyl-3-aza-bicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylamínu (príprava 10, 25 mg, 0,08 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) pri 0°C pod atmosférou dusíka sa pridá pyridin (20 μΐ, 0,24 mmol) a potom po kvapkách počas 5 minút etánsulfonylchlorid (25 μΐ, 34 mg, 0,26 mmol). Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1,5 hodín.
Pridá sa ďalší etánsulfonylchlorid (25 μΐ, 34 mg, 0,26 mmol) a zmes sa mieša počas 2 hodín. Zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (5 g) eluovanej 80:20:1 zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (21 mg, 65%).
NMR (CDCI3) δ: 0, 90 (m, 2H) , 1,06-1,31 (m, 6H), 1,37 (t, 3H) ,
1,44 (m, 2H), 1,51 (s, 3H) , 1,60-1,76 (m, 7H), 2,43 (t, 2H) ,
2,83 (d, 2H), 2,98 (d, 2H) , 3,13 (q, 2H), 6,98-7,10 (m, 3H),
7,24 (t, 1H).
MS (termospray) : m/z [MH+] 405, 6,; C23H36N2SO2 + H vyžaduje
405,3.
Príklad 6
N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamid
CHjSOjCl
NHSOjCHj
- r
Do roztoku 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylaminu (príprava 12, 200 mg, 0,735 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) pri teplote miestnosti sa pridá pyridín (0,15 ml, 1,84 mmol) a potom po kvapkách počas 5 minút metánsulfonylchlorid (0,11 ml, 158 mg, 1,38 mmol). Zmes sa mieša počas 48 hodín, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (10 g) eluovanej 90:10:1 zmesou etylacetát:metanol:roztok amoniaku (0,880) a potom 80:20:1 zmesou etylacetát:metanol:roztok amoniaku (0,880). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (212 mg, 82%) .
NMR (CDC13) δ: 0,90 (t, 3H) , 1,28 (m, 6H) , 1,47 (s, 3H) , 1,54 (m, 2H), 1,90 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,97 (d, 2H) , 3,00 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 7,02 (d, IH), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,22 (m, IH) .
MS (termospray) : m/z [MH+] 351,1; C19H30N2SO2 + H vyžaduje
351,2.
Príklad 7
N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]etánsulfónamid
Do roztoku 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylamínu (príprava 12, 200 mg, 0,735 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) pri teplote miestnosti sa pridá pyridín (0,15 ml, 1,84 mmol) a potom po kvapkách počas 5 minút etánsulfonylchlorid (0,131 ml, 177 mg, 1,38 mmol). Zmes sa mieša počas 48 hodín, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagélovej kolóne (10 g) eluovanej etylacetátom, potom 90:10:1 zmesou etylacetát: metanol:roztok amoniaku (0,880) . Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (140 mg, 52%).
NMR (CDC13) δ: 0,90 (t, 3H) , 1,28 (m, 6H) , 1,34 (t, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,90 (s, 2H) , 2,63 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,11 (q, 2H), 3,20 (m, 2H) , 7,02 (d, 1H), 7,04-7,15 (m, 2H), 7,21 (m, 1H).
MS (termospray) : m/z [MH+] 365, 3; C20H32N2SO2 + H vyžaduje
365,2
Príklad 8
N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]propánsulfónamid
CH3(CH2)jSOjC1
Do roztoku 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylaminu (príprava 12, 200 mg, 0,735 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) pri teplote miestnosti sa pridá pyridin (0,15 ml, 1,84 mmol) a potom po kvapkách počas 5 minút propánsulfonylchlorid (0,16 ml, 202 mg, 1,42 mmol). Zmes sa mieša počas 48 hodín, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (10 g) eluovanej etylacetátom a potom 90:10:1 zmesou etylacetát:metanol:roztok amoniaku (0,880). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu
za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (40
mg, 14%) .
NMR (CDC13) δ: 0,90 (t, 3H), 1,02 (t, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,46
(m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,77 (s, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,47 (t,
2H) , 2,87 (m, 2H), 2,93-3,07 (m, 4H), 6,97-7,09 (m, 3H), 7,22
(m, 1H) .
MS (termospray) : m/z [MH+] 379,2; C2iH34N2SO2 + H vyžaduje
379,2.
Príklad 9
N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]-3-pyridinsulfónamid
N
Do roztoku 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylaminu (príprava 12, 220 mg, 0,809 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) pri teplote miestnosti sa pridá pyridin (0,196 ml, 2,42 mmol) a potom po kvapkách počas 5 minút 3pyridínsulfonylchlorid (198 mg, 1,21 mmol). Zmes sa mieša počas 48 hodín, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (10 g) eluovanej etylacetátom a potom 90:10:1 zmesou etylacetát: metanol:roztok amoniaku (0,880). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme
svetle oranžového oleja (200 mg, 60%) .
NMR (CDC13) δ: 0,89 (t, 3H) , 1,30 (m, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,52
(m, 2H), 1, 77 (s, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,91 (d, 2H) , 3,11 (m,
2H), 6,91 7,04 (m, 3H), 7,13 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,06 (d,
1H), 8,73 (d, 1H), 8,94 (s, 1H) .
Príklad 10
N-{3-[6-etyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl}-l-metánsulfónamid, acetátová sol
r r
Do roztoku 3-[6-etyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]- hex-6-yl]fenylamínu (príprava 18, 500 mg, 1,56 mmol) v dichlór- metáne (20 ml), pri 0°C pod atmosférou dusíka, sa pridá pyridín (0,20 ml, 2,6 mmol) a potom po kvapkách počas 5 minút metánsulfonylchlorid (0,20 ml, 300 mg, 2,6 mmol). Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 18 hodín. Zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (25 g) eluovanej 70:30:1 zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja. Táto zlúčenina sa ďalej prečistí preparativnou HPLC (podmienky 3). Zmiešaním a odparením čistých frakcií sa získa titulná zlúčenina vo forme bieleho pevného materiálu (140 mg, 20%). NMR (CDC13) δ: 0,82 (t, 3H) , 1,76 ( q, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 2,05 (m, 5H), 2,65 (t, 2H), 2,73 (t, 2H) , 2,82 (d, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,50 (d, 2H), 7,05 (m, 3H), 7,14-7,33 (m, 6H) MS: m/z [MH+] 399, 1; C23H33N202S + H vyžaduje 399, 2.
Príklad 11
N-{3-[6-etyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl}-l-etánsulfónamid, acetátová sol
« '
Do roztoku 3-[6-etyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]- hex-6-yl]fenylamínu (príprava 18, 500 mg, 1,56 mmol) v dichlór- metáne (20 ml), pri 0°C pod atmosférou dusíka, sa pridá pyridín (0,20 ml, 2,6 mmol) a potom po kvapkách počas 5 minút etán- sulfonylchlorid (0,20 ml, 0,27 g, 2,1 mmol). Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 18 hodín. Zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagélovej kolóne (25 g) eluovanej 50:50:1 zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja. Tento materiál sa ďalej prečistí preparatívnou HPLC (podmienky 3). Zmiešaním a odparením čistých frakcií sa získa titulná zlúčenina vo forme bieleho pevného materiálu (120 mg, 17%) .
NMR (CDCI3) δ: 0,80 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1, 74 (q, 2H), 1,89
(m, 2H), 1,99 (m, 5H), 2,62 (t, 2H), 2,72 (t, 2H) , 2,81 (d,
2H) , 3,08 (q, 2H), 3,43 (d, 2H), 6,97 (d, IH) , 7, 07-7,37 (m,
8H) .
MS: m/z [MH+] 413,1; C24H32N202S + H vyžaduje 413,2
Príklad 12
N-[3-(6-etyl-3-hexyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamid
N
Do roztoku 3-(6-etyl-3-hexyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylamínu (príprava 20, 500 mg, 1,56 mmol) v pyridíne (5 ml) pri teplote 0°C pod atmosférou dusíka sa po kvapkách pridá počas 5 minút metánsulfonylchlorid (0,20 ml, 0,30 g, 2,6 mmol). Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 18 hodín. Zmes sa zahusti vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (25 g) eluovanej 50:50:1 zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880). Frakcie obsahujúce produkt sa zmiešajú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (180
mg, 33%) .
NMR (CDC13) δ: 0,85 (m, 6H) , 1,27 (m, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,77
(m, 2H), 1,94 ( q, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2, 98 (m,
2H) , 2,99 (s, 3H), 7,00-7,13 (m, 3H), 7,24 (t, 1H).
MS (elektrospray) : m/z [MH+] ; 365, 1, • C20H32N202S + H vyžaduje
365,2.
Príklad 13
N-[3-(6-etyl-3-hexyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]-1etánsulfónamid
Do roztoku 3-[6-etyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylamínu (príprava 20, 500 mg, 1,56 mmol) v pyridine (5 ml), pri teplote 0°C pod atmosférou dusíka, sa pridá po kvapkách počas 5 minút etánsulfonylchlorid (0,25 ml, 0,34 g, 2,6 mmol). Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 18 hodín. Zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (25 g) eluovanej 50:50:1 zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého
oleja (150 mg, 31%).
NMR (CDC13) δ: 0,80 (t, 3H) , 0,88 (t, 3H), 1,29 (m, 6H), 1,35
(t, 3H), 1,44 (m, 2H), 1, 77 (m, 2H) , 1,93 (q, 2H), 2,45 (t,
2H), 2,82 (m, 2H) , 2,97 (d, 2H), 3,10 (q, 2H), 7,02-7,29 (m,
4H) .
MS (elektrospray) : m/z [MH+] 379, 1; C2iH34N202S + H vyžaduje
379,2.
Príklad 14
N-[3-(3-{3-fenylpropyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamid
N
Do roztoku 3-[3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6yl]fenylamínu (príprava 25, 34 mg, 0,11 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) pri teplote 0°C pod atmosférou dusíka sa pridá pyridín (20 μΐ, 0,24 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (13 mg, 10 μΐ, 0,11 mmol). Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1,5 hodín. Zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (5 g) eluovanej 80:20:1 zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (29 mg, 71 %).
NMR (CDCI3) δ: 1,66 (s, 2H), 1,80 (m, 2H) , 2,26 (s, 1H) , 2,41
(d, 2H), 2 ,47 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,19 (d,
2H) , 6, 85 (d, 1H), 6,90 (s, 1H) , 6,98 (d, 1H), 7,20 (m, 4H),
7,29 (m, 2H).
MS: m/z [MH+] 371,0; C21H26N202S + H vyžaduje 371,2.
Príklad 15
3-hexyl-6-fenyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán
Do roztoku 3-hexyl-6-fenyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-onu (príprava 27, 40 mg, 0,15 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2 ml) pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka, sa pridá po kvapkách 1,0 M roztok hydridu lítno-hlinitého v tetrahydrofuráne (0,3 ml, 0,3 mmol), potom sa zmes zahrieva pri teplote 60°C počas 4 hodín, ochladí sa a mieša sa pri teplote miestnosti počas 64 hodín. Opatrne sa pridá voda (30 ml) a potom sa zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 25 ml). Kombinované extrakty sa premyjú vodou (30 ml), sušia sa (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (1,5 g) eluovanej 80:20:1 zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (14 mg, 38%).
NMR (CDC13) δ: 0,90 (t, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,44 (m, 2H) , 1,65 (s, 2H), 2,16 (t, 1H), 2,42 (m, 4H), 3,19 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,24 (m, 2H) .
MS (APCI): m/z [MH+] 244,4; Ci7H25N + H vyžaduje 244,2.
Príklad 16
N-{3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljbenzénsulfónamid, acetátová sol
Do roztoku 3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylaminu (príprava 8, 200 mg, 0,65 mmol) v pyridíne (2 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C, sa pridá benzénsulfonylchlorid (172 mg, 0,98 mmol) a potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Pridá sa voda (5 ml) a dichlórmetán (5 ml) a zmes sa mieša počas 30 minút. Organická fáza sa ďalej premýva vodou (5 ml) počas 30 minút, separuje sa, suší sa (MgSO4), prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (10 g) eluovanej 20:80:1 zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880), potom 50:50:1 zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa ďalej prečistí preparatívnou HPLC (podmienky 4). Po kombinovaní a odparení vhodných frakcií sa získa titulná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného materiálu (5 mg, 2%).
NMR (CDC13) δ: 1,39 (s, 3H) , 1,84 (s, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 2,06 (s, 3H), 2,65 (m, 4H) , 2,90 (d, 2H) , 3,23 (br d, 2H) , 6,89 (m,
2H), 6,97 (d, IH), 7,07-7,35 (m, 6H) , 7,43 (m, 2H), 7,52 (m,
IH), 7,73 (d, 2H).
MS (elektrospray) : m/z [MH+] 447,2; C27H3oN2o2S + H vyžaduje
447,2.
r * e r r r *“ t r
Príklad 17
N, N-dimetyl-N'-{3- [6-metyl-3- (3-fenylpropyl) -3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljsulfónamid, acetátová sol
Do roztoku 3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylamínu (príprava 8, 200 mg, 0,65 mmol) v pyridine (2 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C, sa pridá dimetyl- sulfamoylchlorid (140 mg, 0,98 mmol) a potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Pridá sa voda (5 ml) a dichlórmetán (5 ml) a zmes sa mieša počas 30 minút. Organická fáza sa ďalej premyje vodou (5 ml) počas 30 minút, separuje sa, suší sa (MgSOJ, prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (10 g) eluovanej zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880) (20:80:1 a potom
50:50:1). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa ďalej prečistí preparatívnou HPLC (podmienky 4). Zmiešaním a odparením vhodných frakcii sa získa titulná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného materiálu (7 mg, 3%).
NMR (CDC13) δ: 1,46 (s, 3H) , 1,89 (m, 2H) , 1,94 (s, 2H) , 2,06 (s, 3H), 2,66 (m, 4H), 2,84 (s, 6H), 2,92 (m, 2H), 3,27 {br.d, 2H), 6, 95-7,07 (m, 4H), 7,14-7,33 (m, 5H) .
MS (elektrospray) : m/z [MH+] 414,3; C23H31N3O2S + H vyžaduje
414,2.
Príklad 18
N-{3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljpropánsulfónamid, acetátová soľ
Do roztoku 3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylamínu (príprava 8, 200 mg, 0,65 mmol) v pyridíne (2 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C, sa pridá n-propánsulfonylchlorid (140 mg, 0,98 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Pridá sa voda (5 ml) a dichlórmetán (5 ml) a zmes sa mieša počas 30 minút. Organická fáza sa ďalej premyje vodou (5 ml) počas 30 minút, separuje sa, suší sa (MgSO4) , prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (10 g) eluovanej zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880) (20:80:1 a potom 50:50:1). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa ďalej prečistí preparatívnou HPLC (podmienky 4).
Zmiešaním a odparením vhodných frakcií sa získa titulná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného materiálu (11 mg,
4%) .
NMR (CDC13) δ: 1,04 (t, 3H) , 1,50 (s, 3H), 1,84 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,54-2,70 (m, 4H), 2,95 (d, 2H), 3,08 (m, 4H), 7,00-
7,12 (m, 3H), 7,12-7,32 (m, 6H).
MS (elektrospray) : m/z [MH+] 413,3; C24H32N202S + H vyžaduje
413,2.
Príklad 19
N-{3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl}-3,5-dimetyl-4-izoxazolsulfónamid, acetátová soľ
Do roztoku 3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3azabicyklo[3.1.0]-hex-6-yl]fenylamínu (príprava 8, 200 mg, 0,65 mmol) v pyridíne (2 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C, sa pridá 3,5-dimetylizoxazolsulfonylchlorid (190 mg, 0,98 mmol) a potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Pridá sa (5 ml) a dichlórmetán (5 ml) a zmes sa mieša počas ďalších 10 minút. Organická fáza sa ďalej premyje vodou (5 ml), separuje sa, suší sa (MgSO4), prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880) (20:80:1 a potom 60:40:1). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa ďalej prečisti preparatívnou HPLC (podmienky 4). Zmiešaním a odparením vhodných frakcií sa získa titulná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného materiálu (18 mg, 6%) .
NMR (cdc: L3) δ: 1,42 (s, 3H), 1,87 (br.s, 2H), 1,95 (m, 2H),
2,09 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 2, 55-2, 76 (m, 6H) ,
2,95 (m, 2H), 6, 91 (d, IH), 7,00 (s, IH) , 7,05 (d, IH), 7,13
7,34 (m, 6H) .
MS (eléktrospray) : m/z [MH+ ] 466, 3; C26H31N3O3S + H vyžaduje
466,2.
Príklad 20
N-{3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl}-2-metoxy-l-etánsulfónamid
Do roztoku 3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylamínu (príprava 8, 200 mg, 0,65 mmol) v pyridíne (2 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C, sa pridá 2-metoxy-l-etánsulfonylchlcrid (J. Chem. Soc., 1968,
2895; 155 mg, 0,98 mmol) a potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Pridá sa voda (5 ml) a dichlórmetán (5 ml) a zmes sa mieša počas 10 minút. Organická fáza sa ďalej premyje vodou (5 ml), separuje sa, suší sa (MgSO4), prefiltruje sa a zahusti sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (10 g) eluovanej zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880) (20:80:1 a potom
60:40:1). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa ďalej prečistí preparatívnou HPLC (podmienky 4). Zmiešaním a odparením vhodných frakcií sa získa titulná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného materiálu (3 mg, 1%) .
NMR (CDC13) δ: 1,55 (s, 3H) , 1,82 (m, 4H) , 2,55 (m, 2H) , 2,66 (t, 2H), 2,80-3,05 (br.m, 4H), 3,23 (t, 2H), 3,42 (s, 3H),
3,84 (t, 2H), 7,00-7,33 (m, 9H) .
MS (elektrospray) : m/z [MH+] 429, 3; C24H32N203S + H vyžaduje 429, 2.
Príklad 21
N—{3—[6-metyl-3-(3—fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl}(fenyl)metánsulfónamid, acetátová sol
t
Do roztoku 3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylamínu (príprava 8, 200 mg, 0,65 mmol) v pyridine (2 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C, sa pridá toluénsulfonylchlorid (186 mg, 0,98 mmol)a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Pridá sa voda (5 ml) a dichlórmetán (5 ml) a zmes sa mieša počas 10 minút. Organická fáza sa ďalej premyje vodou (5 ml), separuje sa, suší sa (MgSO4), prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (10 g) eluovanej zmesou etylacetát:hexán:roztok amoniaku (0,880) (20:80:1 a potom 60:40:1). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa ďalej prečistí preparatívnou HPLC (podmienky 4). Zmiešaním a odparením vhodných frakcií sa získa titulná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného materiálu (3 mg, 1%).
NMR (CDC13) δ: 1,48 (s, 3H) , 1,87 (m, 4H) , 2,06 (s, 3H) , 2,65 (m, 4H) , 2,96 (d, 2H), 3,16 (br.d, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 6,937,06 (m, 3H), 7,14-7,40 (m, 11H) .
MS (elektrospray) : m/z [MH+] 461,3; C28H32N202S + H vyžaduje
461,2.
Príklad 22
N-[3-(3-benzyl~6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl] metánsulfónamid
N
Do roztoku 3-(3-benzyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylamínu (príprava 30, 1,58 g, 5,68 mmol) v pyridíne (10 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C, sa po kvapkách pridá metánsulfonylchlorid (0,66 ml, 8,52 mmol) a zmes sa mieša počas 14 hodín pri teplote miestnosti. Pyridín sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a riedený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (IM, 50 ml). Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa suší (NajSOJ , prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (60 g) eluovanej zmesou etylacetát:hexán (5:95) a potom etylacetát:hexán: trietylamín (5:95:0,1 až 80:20:0,1). Vhodné frakcie sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme špinavo bieleho pevného materiálu (1 g, 50%) .
T.t. 117-118°C.
NMR (CDC13) δ: 1,62 (s, 3H), 1,77 (s, 2H) , 2,83 (d, 2H) , 3,00 (s, 3H), 3,07 (d, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,27 (br.s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,24-7,33 (m, 6H).
MS (termospray) : m/z [MH+] 356, 9; C20H24N202S + H vyžaduje
357,2.
Príklad 23
6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-6-[3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)fenyl]-
3-azabicyklo[3.1.0]hexán
LÍA1H,
Do roztoku 6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-6-[3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)fenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-onu (príprava 41, 32 mg, 0,087 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) pri teplote miestnosti sa po kvapkách počas niekoľkých minút pridá hydrid lítno-hlinitý (0,43 ml, 0,43 mmol, l,0M v TF). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 6 hodín a potom sa reakcia utlmí opatrným pridaním 2N hydroxidu sodného (0,5 ml) pri teplote 0°C. Potom sa pridá nadbytok pevného hydrogenuhličitanu sodného a etylacetátu (5 ml) a zmes sa rýchlo mieša počas 30 minút a potom prefiltruje cez celit premývaný etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej najskôr hexánom:etylacetátom (1:1) a potom zmesou hexán:etylacetát: roztok amoniaku (0,880) (10:90:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (15,0 mg, 48%).
NMR (CDC13) δ: 1,38 (s, 3H), 1,79-1,90 (m, 4H) , 2,50 (t, 2H) ,
2,65 (t, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 7,17-7,40 (m, 7H) ,
7,60 (d, 1H), 7,74 (br. s, 1H), 7,97 (s, 1H).
MS (termospray) : m/z [MH+] 359,4; C23H26N4 + H vyžaduje 359,2.
Príklad 24
3-hexyl-6-metyl-6-[3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)fenyl]-3-
-azabicyklo[3.1.0]hexán
O
Do roztoku 3-hexyl-6-metyl-6-[3-(lH-l,2,3-triazol-4-yl)~ fenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-onu (príprava 40, 2,88 mmol) v tetrahydrofuráne (25 ml) pri teplote 0°C sa po kvapkách počas niekoľkých minút pridá hydrid lítno-hlinitý (5,8 ml,
5,76 mmol, 1,0 M v TF). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín a potom sa reakcia utlmí opatrným pridaním 2N hydroxidu Sodného (3 ml) pri teplote 0°C. Potom sa pridá etylacetát (15 ml) a zmes sa rýchlo mieša počas 30 minút a potom prefiltruje cez celit premývaný etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a surový zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej zmesou hexán:etylacetát (1:1) a potom zmesou etylacetát:metanol: roztok amoniaku (0,880) (95:5:1) za zisku titulnej zlúčeniny (301 mg, 32% v dvoch stupňoch) vo forme bezfarbého oleja.
NMR (CDC13) Ô: 0, 85-0, 95 (m, 3H), 1,25-1,40 (m, 6H), 1,42-1,55 (m, 2H), 1,58 (s, 3H) , 1,84 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,84-3,00 (4H, m), 7,23-7,40 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,76 (br. s, 1H),
7,98 (s, 1H).
MS (termospray) : m/z [MH+] 325, 0; C20H287N4 + H vyžaduje 325,2.
Príklad 25
3-hexyl-6-metyl-6-[3-(4H-1,2,3-triazol-5-yl)fenyl]-3-
-azabicyklo[3.1.0]hexán
O f r
Do roztoku 3-hexyl-6-metyl-6-[3-(4H-l,2,4-triazol-3-yl)fenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-onu (príprava 43, 220 mg, 0,65 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) pri teplote miestnosti sa po kvapkách počas niekoľkých minút pridá hydrid lítno-hlinitý (1,3 ml, 1,30 mmol, 1,0 M v TF). Zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín a potom sa ochladí na 0°C. Opatrne sa pridá 2N hydroxid sodný (1,0 ml) a potom etylacetát (10 ml) a zmes sa rýchlo mieša počas 30 minút a potom sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej zmesou etylacetát: metanol:roztok amoniaku (0,880) (80:20:1) za zisku titulnej zlúčeniny (190 mg, 90%) vo forme bezfarbého oleja.
NMR (CDCI3) δ: 0,82-0,92 (m, 3H), 1,25-1,38 (m, 6H) , 1,40 (s,
3H), 1,50-1, 65 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2, 85 (m,
2H), 3,46 (m, 2H) , 7,18- •7,38 (m, 2H), 7,89- 7,92 (m, 2H), 8,18
(s, 1H) .
MS (termospray) m/z 325, 1 [MH+] ;
C20H28N4 + H vyžaduje 325,2.
Príklad 26
3-hexyl-6-[3-(1H-1,2,3-imidazol-2-yl)fenyl]-6-metyl-3-
-azabicyklo[3.1.0]hexán
O
- ŕ f ŕ * ' · r r r P r f
P -r e
Do roztoku 3-hexyl-6-[3-(lH-imidazol-2-yl)fenyl]~6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hexan-2-onu (príprava 44, 190 mg, 0,56 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) pri teplote miestnosti sa po kvapkách počas niekoľkých minút pridá hydrid lítno-hlinitý (1,1 ml, 1,12 mmol, 1,0 M v TF). Zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 1 hodiny a potom sa ochladí na teplotu 0°C. Opatrne sa pridá 2N hydroxid sodný (1,0 ml) a potom etylacetát (10 ml) a zmes sa rýchle mieša počas 30 minút a potom sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej zmesou etylacetát: metanol:roztok amoniaku (0,880) (90:10:1) za zisku titulnej zlúčeniny (140 mg, 74%) vo forme bieleho pevného materiálu.
NMR (CDC13) Ô: 0, 85-0, 95 (m, 3H) , 1,24-1,36 (m, 6H) , 1,39-1,45 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 7,10-7,35 (m, 4H), 7,58 (d, 1H), 7,79 (s, 1H) .
MS (termospray) : m/z 324,1 [MH+] ; C2iH29N3 + H vyžaduje 324,2.
Príklad 27
5-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)-1H-
-benzimidazol
Roztok 2-amino-4-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylamínu (príprava 48, 112 mg, 0,39 mmol) v kyseline mravčej (2,0 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí, nariedi sa vodou (3 ml) a pH sa upraví na 10 5N hydroxidom sodným. Vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom (3x5 ml) a etylacetátom (2x5 ml). Kombinované organické vrstvy sa sušia (MgSOJ , prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej etylacetátom a potom zmesou etylacetát: metanol:roztok amoniaku (0,880) (80:20:1) za zisku titulnej zlúčeniny (46 mg, 40%) vo forme bezfarbého oleja.
NMR (CDC13) δ: 0,85-0,95 (m, 3H), 1.22-1,56 (m, 11H),1,83 (m,
2H), 2,50 (t, 2H), 2,92-3,00 (m, 4H), 7,20 (d, IH), 7,50 (s,
IH), 7,56 (d, IH), 8,00 (s, 1H).
MS (termospray): m/z 298,2 (MH+]; C19H27N3 + H vyžaduje 298,2.
Príklad 28
5-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)-2-
-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol
r f ŕ»r r · * rr <
e » ee * » r r r· * rt
UF' ''
Roztok 2-amino-4-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylaminu (príprava 48, 99,0 mg, 0,345 mmol) v kyseline trifluóroctovej (2,0 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v 2N hydroxide sodnom (5 ml) a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom (3x5 ml). Kombinované extrakty sa sušia (MgSO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej etylacetátom za zisku titulnej zlúčeniny (67 mg, 54%) vo forme bezfarbého oleja.
NMR (CDC13) δ: 0,85-0,95 (m, 3H), 1,25-1,52 (m, 8H), 1,56 (s,
3H) , 1,83 (m, 2H), 2,50 (t, 2H) , 2, 92-3,00 (m, 4H), 7,30 (d,
1H), 7,56 (s, 1H), 7,62 (d, 1H) .
MS ( termospray): M/Z [MH+] 366, 4; C20H26F3N3 + H vyžaduje
366,2.
Príklad 29
N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]-2metylbenzénsulfónamid
r r ŕ * r i r * r fr
- t
Roztok 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylamínu (príprava 12, 0,10 g, 0,37 mmol) v pyridine (5 ml) pri teplote 0°C reaguje s 2-metylbenzénsulfonylchloridom (0,08 g, 0,44 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín, pridá sa voda (30 ml) a produkt sa extrahuje dietyléterom (30 ml x 3). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a potom sa zahustia vo vákuu. Surové produkty sa prečistia preparatívnou HPLC (podmienky 5) za zisku acetátovej soli vo forme hnedé živice, (30 mg, 20%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre acetátovú sol) : 0,9 (m, 3H), 1,1-
1,2 (m, 9H), 1,6 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 2,6 (s, 3H) , 2,9 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,55 (m, 2H) , 6,8-7,9 (m, 8H).
MS (ES): M/Z (MH+) 427,3; C25H34N202S + H vyžaduje 427,2.
Príklad 30
2-chlór-N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]benzénsulfónamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom podlá príkladu 29 so zámenou 2-metylbenzénsulfonylchloridu za 2-chlórbenzénsulfonylchlorid (90 mg, 0,44 mmol), za zisku svetlohnedej živice (30 mg, 18%).
r r
- r * r r r * t r • r r r • ' r r e ‘ '
NMR (CDC13, vybrané údaje pre acetátovú soľ): 0,9 (m, 3H), 1,1-
1,2 (m, 9H), 1,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 6, 85-6, 95 (m, 2H), 7,05 (s, 1H) , 7,1 (t, 1H), 7,4' (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,0 ( d, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 447,3; C24H31CIN202S + H vyžaduje 447,2.
Príklad 31
4-chlór-N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl) fenyl]benzénsulfónamid
Roztok 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylamínu (príprava 12, 0,10 g, 0,37 mmol) v pyridíne (5 ml) pri teplote 0°C reaguje s 4-chlórbenzénsulfonylchloridom (90 mg, 0,44 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodin, pridá sa voda (30 ml) a produkt sa extrahuje dietyléterom (30 ml x 3). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a potom sa zahustia vo vákuu. Surové produkty sa prečistia preparatívnou HPLC (podmienky 5). Získaná acetátová soľ sa alkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (2 x 20 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (N2SO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku bezfarbého oleja, (20 mg, 13%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,85 (m, 3H), 1,274
1,35 (m, 6H), 1,4 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,5 (m, 2H) , 2,9 (m,
2H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).
MS (ES): M/Z (MH+) 447,3; C24H31CIN202S + H vyžaduje 447,2.
Príklad 32
N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]-N'-izopropylsulfamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom podlá príkladu 31 so zámenou 4-chlórbenzénsulfonylchloridu za 2-[(chlórsulfonyl)amino]propán (príprava 49, 70 mg, 0,44 mmol) za zisku bezfarbého oleja (20 mg, 14 %).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre acetátovú sol): 0,85 (m, 3H) ,
1,15 (d, 6H), 1,2 -1,4 (m, 9H), 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H) , 2,4
(m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H) , 3,55 (m, 1H) , 4,25 (br,
1H), 6,9- -7,05 (m, 3H), 7,2, t, 1H) .
MS (ES): M/Z (MH+ ) 394,3; C2iH35 N3O2S + H vyžaduje 394,3.
Príklad 33
N- [3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6~yl)fenyl]-1-butánsulfónamid
sa pripraví spôsobom podľa príkladu 31 4-chlórbenzénsulfonylchloridu za 1-butánsulfonylchlorid (69 mg, 0,44 mmol), za zisku
%) .
MS (ES): M/Z (MH+) 393,3; C22H36N202S + Čistota podľa analytickej HPLC: 95%, (podmienky 6).
Titulná zlúčenina so zámenou bezfarbého oleja (20 mg,
H vyžaduje 393,3. retenčný čas 17,6 minúty
Príklad 34
N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]-1-metyl-lH-imidazol-4-sulfónamid
Roztok 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylaminu (príprava 12, 0,10 g, 0,37 mmol) v pyridíne (5 ml) pri teplote 0°C reaguje s l-metyl-lH-imidazol-4sulfonylchloridom (0,08 g, 0,44 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín, pridá sa voda (30 ml) a produkt sa extrahuje dichlórmetánom (30 ml x 3). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a potom sa zahustia vo vákuu. Surové produkty sa prečistia preparatívnou HPLC (podmienky 5). Získaná acetátová sol sa alkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (2 x 20 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku špinavo bielej pevnej látky (30 mg, 20%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,9 (t, 3H), 1,2-
1,35 (m, 6H), 1,4 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,8 (m,
2H), 2, 95 (d, 2H) , 3,65 (s, 3H), 6,9-7,2 (m, 4H), 7,3, (s,
1H), 7, 45 (s, 1H) .
MS (ES) : M/Z (MH+) 417,0; CH32N4O2S + H vyžaduje 417,2.
Priklad 35
N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]-
2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfónamid
r r r *
Roztok 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylamínu (príprava 12, 0,10 g, 0,37 mmol) v pyridine (5 ml) pri teplote 0°C reaguje s 2,1,3-benzoxadiazol-4sulfonylchloridom (0,1 g, 0,44 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín, pridá sa voda (30 ml) a produkt sa extrahuje dietyléterom (30 ml x 3). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a potom sa zahustia vo vákuu. Surové produkty sa prečistia preparativnou HPLC (podmienky 1), za zisku acetátovej soli vo forme špinavo bielej živice (14 mg, 8%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre acetátovú soľ): 0,85 (t, 3H),
1,2-1,30 (m, 6H), 1,35 (s, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,8 2, 95 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,7 (br, IH), 6,8 (d, IH), 6, 85-6, 95 (m, 2H), 7,0 (t, IH) , 7,45 (m, IH) , 7,9-8,1 (m, 2H) .
MS (ES): M/Z (MH+) 455, 3; C24H3oN403S + H vyžaduje 455,2.
Príklad 36
N-{3-[6-metyl-3-(5-metylhexyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamid
N H
N
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá roztok hydrogenuhličitanu sodného (63 mg, 0,75 mmol) a l-bróm-5metylhexán (37 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 30 hodín pri teplote 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (10 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje opäť dietyléterom (2x5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán: etanol:0,880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (32 mg, 49%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,85 (d, 6H), 1,151,6 (m, 8H), 1,5 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2 (t, 1H) . MS (ES): M/Z (MH+) 365, 2; C20H32N202S + H vyžaduje 365,2.
Príklad 37
N-[3-(6-metyl-3-fenetyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl) fenyl]-metánsulfónamid
r r r
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 68 mg, 0,23 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá roztok hydrogenuhličitanu sodného (76 mg, 0,90 mmol) a (2brómetyl)benzén (46 mg, 0,25 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 17 hodín pri 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (10 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalej dietyléterom (3x6 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia cez Na2SOí a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél(5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme svetložltého oleja (35 mg, 41%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,6 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 4H), 2,9-3,1 (m, 7H), 6,9-7,1 (m, 3H) ,
7,15-7,3 (m, 6H).
MS (ES): M/Z (MH+) : 371,0, C21H26N202S + H vyžaduje 371,2.
Príklad 38
N-{3-[6-metyl-3-(2-fenoxyetyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl}metánsulfónamid
r r • e
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá roztok hydrogenuhličitanu sodného (63 mg, 0, 75 mmol) a 2(brómetoxy)benzén (42 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 30 hodín pri teplote 50°C, a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (10 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalej dietyléterom (2 x 5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia cez Na2SO4 a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (41 mg, 59%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,5 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 4,05 (m, 2H), 6,85-6,95 (m, 3H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2-7,35 (m, 3H).
MS (ES): M/Z (MH+) 387,3; C21H26N203S + H vyžaduje 387,2.
Príklad 39
2-{[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)anilino] sulfonyl}acetamid
* r c r •r rr r·Roztok etyl-2-{[3-(3-hexyl~6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]— hex-6-yl)anilino]sulfonyl}acetátu (príklad 41, 0,13 g, 0,38 mmol) v amoniaku (2M v metanole, 3,0 ml, 1,5 mmol) sa zahrieva pri teplote 60°C počas 12 hodín v uzatvorenej skúmavke. Zmes sa ochladí, zahustí sa vo vákuu a potom sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej zmesou metanol:etylacetát (2:98) za zisku produktu vo forme svetložltej peny (80 mg, 53%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,9 (m, 3H), 1,25-
1,4 (m, 6H), 1,4-1,5 (m, 5H), 1,8 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,853,0 (m, 4H), 3,85 (s, 2H) , 5,8 (br, 1H) , 6,3 (br, 1H) , 7,1-
7,25 (m, 4H).
MS (ES): M/Z (MH+) 394,4; C20H31N3O3S + H vyžaduje 394,2.
Príklad 40
N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]-2-metoxy-l-etánsulfónamid
Do roztoku 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylamínu (Príprava 12, 0,11 g, 0,40 mmol) v dichlórmetáne (1,5 ml) sa pridá pyridin (64 mg) v dichlórmetáne (0,75 ml) a 2-metoxy-l-etánsulfonylchlorid (J.F.King, J.Y.L.Lam,
S.Kronieczny, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114 (5), 1743; 0,96 g,
0,60 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas hodín a potom sa zahustí vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej zmesou etylacetát:2M amoniak v metanole (99:1).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,4 (m, 2H) ,
2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 6,95-7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 395,2; C21H34N203S + H vyžaduje 395, 2.
Príklad 41
Etyl-2-{[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)anilino]sulfonyljacetát
Do roztoku 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylaminu (príprava 12, 0,50 g, 1,84 mmol) v dichlórmetáne (5,0 ml) sa pridá pyridín (0,27 ml) v dichlórmetáne (2,5 ml) a etyl (2-chlórsulfonyl)acetát (J. E.
Oliver, A. B. DeMilo, Synthesis, 1975, 321, 0,48 g, 2,5 mmol).
Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 8 hodín, pridá sa nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (10 r « ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa ďalej extrahuje dichlórmetánom (2 x 10 ml). Kombinované organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa vo vákuu. Surové extrakty sa prečistia chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej zmesou etylacetát:hexán (10:1) za zisku bezfarbého oleja, ktorý tuhne pri ochladzovaní (0,70 g, 91%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,85 (m, 3H), 1,2-
1,4 (m, 9H), 1,4 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 7,05-7,2 (m, 4H).
MS (ES): M/Z (MH+) 423,2; C22H34N204S + H vyžaduje 423, 2.
Príklad 42
N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]-2-propánsulfónamid
Roztok 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylamínu (príprava 12, 0, 75 g, 0,28 mmol) v pyridíne (1,5 ml) pri teplote 0°C reaguje s 2-propánsulfonylchloridom (0,05 g, 0,33 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a surový červený zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (5 g) eluovanej zmesou hexán:etylacetát:
0,880 amoniak (50:50:0,5) za zisku produktu vo forme svetlozelenej živice (15 mg, 14%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,9 (t, 3H), 1,05-
1,15 (m, 12H), 1,2-1,35 (m, 5H), 1,8 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,2 (m, 1H) , 6,95-7,1 (m, 2H) , 7,15 -
7,25 (m, 2H).
MS (ES): M/Z (MH+) 379, 4; C21H34N202S + H vyžaduje 379,2.
Príklad 43
N-{3-[3-(5-kyánpentyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljmetánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá roztok hydrogenuhličitanu sodného (63 mg, 0,75 mmol) a 6-brómhexánnitríl (36 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 30 hodín pri 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (10 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším dietyléterom (2x5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia
rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol: 0,880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (32 mg, 49%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,4-1,6 (m, 7H) , 1,7 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,9-3,0 (m, 5H), 6,95-7,1 (m, 3H) , 7,25 (t, 1H) .
MS (ES): M/Z (MR) 362,2; C19H27N3O2S + H vyžaduje 362,2.
Príklad 44
N-{3-[6-metyl-3-(4,4,4-trifluórbutyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl}metánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá roztok hydrogenuhličitanu sodného (63 mg, 0,75 mmol) a 4-bróm1,1,1- trifluórbután (40 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 30 hodín pri 50°C, a potom sa pridá ďalší 4bróm-1,1,1-tri- fluórbután (20 mg, 0,10 mmol). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (10 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším dietyléterom (2 x 5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustí sa vo vákuu.
Zvyšky sa prečisti rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:
etanol:0,880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (29 mg, 43%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,5 (s, 3H), 1,65-
2,85 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,6 (m, 2H) , 2,8-3,1 (m, 4H) , 3,0 (s, 3H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,2 (m, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 377,3; Ci7H23F3N202S + H vyžaduje 377,2.
Príklad 45
N-{3-[6-metyl-3-(3-fenoxypropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl}metánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá roztok hydrogenuhličitanu sodného (63 mg, 0,75 mmol) a 3-fenoxypropylbromid (45 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 30 hodín pri 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (10 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším dietyléterom (2 x 5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia cez Na2SO4 a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5
g) eluovanej zmesou dichlórmetán: etanol :0, 880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (40 mg, 55%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,55 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H) , 3,05 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 6, 85-6, 95 (m, 3H), 7,0-7,1 (m, 3H) ,
7,2-7,35 (m, 3H). ,
MS (ES): M/Z (MH+) 401,3; C22H28N203S + H vyžaduje 401,2.
Príklad 46
N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]-5izochinolinsulfónamid
Roztok 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylamínu (príprava 12, 0,10 g, 0,37 mmol) v pyridíne (10 ml) pri teplote 0°C reaguje s 5-izochinolinsulfonylchloridom (0,10 g, 0,44 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín pred pridaním ďalšieho 5-izochinolinsulfonylchloridu (0,05 g, 0,22 mmol). Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a surový červený zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a vodná fáze sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 20 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (5 g) eluovanej zmesou hexán:etylacetát:0, 88 amoniak (30:70:0,5 a potom 0:100:0,5) za zisku produktu vo forme žltej živice (90 mg, 52%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,85 (m, 3H), 1,2-
1,35 (m, 9H) , 1,3- 1, 6 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 2,8- 3,0 (br,
3H) , 6,75 (d, 1H), 6, 8 (s, 1H) , 6,9 (d, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,6
(t, 1H) , 8,15 (d, 1H) 8,3 - 8,4 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,3 (m,
1H) .
MS (ES): M/Z (MH+) 464,2; C27H33N3O2S + H vyžaduje 464,2.
Príklad 47
N-[3-(3-hexyl-6-izopropyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl) fenyl]metánsulfónamid
Do miešaného roztoku 3-(3-hexyl-6-izopropyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)anilínu (príprava 61, 0,17 g, 0,57 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) pod atmosférou dusíka sa pridá pyridín (0,07 ml, 0,91 mmol) a reakčná zmes sa ochladí na teplotu 5°C. Po kvapkách sa pridá metánsulfonylchlorid (0,05 ml, 0,68 mmol) tak, aby bola vnútorná teplota udržovaná pod -2°C.
Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín a potom sa spracuje vodou t r ' - ' - '
- · f r» ( 40 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 50 ml).
Kombinované organické extrakty sa premyjú solankou (50 ml), sušia sa (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku jantárového oleja. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na Biotage Flashl2M™ kolóne naplnenej silikagélom (8 g), produkt sa eluuje zmesou etylacetát:0,880 amoniak (99:1) za zisku prečisteného produktu (0,12 g, 56%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,8 (d, 6H), 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 2,4 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,25 (m, 4H).
MS (ES): M/Z (MH+) 379,0; C2iH34N2o2S + H vyžaduje 379,2.
Príklad 48
N-[3-(3-hexyl-6-propyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamid
Do miešaného roztoku 3-(3-hexyl-6-propyl-3azabicyklo[3.1.0]- hex-6-yl)anilínu (príprava 66, 1,0 g, 3,32 mmol) v dichlórmetáne (52 ml) pod atmosférou dusíka sa pridá pyridin (53 μΐ, 6,56 mmol) a reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0°C. Metánsulfonylchlorid (280 μΐ, 3,61 mmol) sa pridá po kvapkách a potom sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Surový zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne:2M roztoku amoniaku v metanole (80:20), prefiltruje sa cez vrstvu silikagélu a potom cez striekačkový filter a zahusti sa vo vákuu za zisku hydrochloridovej soli, ktorá sa potom spracuje 0,880 amoniakom:vodou (1:3) a extrahuje sa dietyléterom. Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku oranžového oleja (1,18 g, 94%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,8-1,0 (m, 6H) ,
1,2-1,4 (m, 8H), 1,45 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,9-3,0 (m, 5H), 7,0-7,1 (m, 3H) , 7,2 (t, 1H) .
MS (APCI): M/Z (MH+) 379, 1; C21H34N202S + H vyžaduje 379,2.
Príklad 49
3-hexyl-6-metyl-6[3-(2-pyridyl)fenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán
3-hexyl-6-metyl-6-[3-(2-pyridyl)fenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on (príprava 68, 33 mg, 0,09 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (10 ml) pri teplote 0°C. Pod atmosférou dusíka sa pridá hydrid lítno-hlinitý (IM v tetrahydrofuráne,
0,2 ml, 0,2 mmol) a potom sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Reakcia sa utlmí pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného (2N, 0,4 ml) a potom hydrogenuhličitanu sodného a etylacetátom. Reakčná zmes sa dôkladne premieša a potom prefiltruje cez Celíte®. Filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej etylacetátom za zisku produktu vo forme bezfarbého oleja (13 mg, 41%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,55-1,65 (m, 5H), 1,8 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,7-7,8 (m, 2H) , 7,9 (m, 1H), 8,7 (m, 1H).
MS (TSP) : M/Z (MH+) 335, 6; C23H30N2 + H vyžaduje 335,2.
Príklad 50
3-hexyl-6-metyl-6-[3-(2-tienyl)fenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán
LíA1H4
3-Hexyl-6-metyl-6-[3-(2-tienyl)fenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on (príprava 69, 64 mg, 0,19 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (20 ml) pri teplote 0°C. Hydrid lítno-hlinitý (IM v tetrahydrofuráne, 0,4 ml, 0,4 mmol) sa pridá pod atmosférou dusíka a potom sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Reakčná zmes sa utlmí pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného (2N, 0,8 ml), a potom • r pevného hydrogenuhličitanu sodného a etylacetátom. Reakčná zmes sa dôkladne premieša a potom sa prefiltruje cez Celíte®. Filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za elúcie produktu zmesou hexánu:etylacetátu (2:1) vo forme bezfarbého oleja (66 mg, 64%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,8 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 7,0 (t, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,2 -7,35 (m, 3H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H) .
MS (TSP) : M/Z (ΜΗ*) 340, 3; C22H29NS + H vyžaduje 340,2.
Príklad 51
6-(3-chlórfenyl)-3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán
Roztok dusitanu sodného (97 mg, 1,4 mmol) rozpusteného vo vode (2 ml) sa pridá do 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex- 6-yl)fenylaminu (príprava 12, 0,17 g, 0,61 mmol) rozpusteného vo vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej (2,0 M, 2 ml) počas niekoľkých minút pri teplote 0°C. Po 30 minútach pri 0°C sa reakčná zmes pridá k chloridu meďnatému (1,57 g, 15,8 mmol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (4,0 ml). Po miešaní reakčnej zmesi pri teplote miestnosti f e
e r r
r r r r e r r Γ ŕ r r r r <
počas 45 minút sa reakčná zmes zahrieva pri teplote 90°C počas 5 minút. Reakčná zmes sa opatrne naleje na pevný, vopred navlhčený hydrogenuhličitan sodný a produkt sa extrahuje najskôr dietyléterom a potom etylacetátom. Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a potom sa zahustia vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej zmesou hexán:etylacetát (8:1) za zisku produktu (69 mg, 39%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,4 (m, 2H), 1,5 (m, 3H), 1,75 (m, 2H) , 2,4 (m, 2H),
2,75 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (TSP) : M/Z (MH+) 292,2; Ci8H26ClN + H vyžaduje 292,2.
Príklad 52
3-hexyl-6-[3-(lH-imidazol-5-yl)fenyl]-6-metyl-3-azabicyklo- [3.1.0]hexán
Do roztoku 3-hexyl-6-[3-(lH-imidazol-5-yl)fenyl]-6-metyl-3-azabicyklo [3.1.0] hexan-2-onu (príprava 75, 21 mg, 62,3 μτηοΐ) v tetrahydrofuráne (1,5 ml) pri teplote miestnosti sa počas 2 minút pridá hydrid lítno-hlinitý (1,0 M v tetrahydrofuráne, 0,12 ml, 0,12 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote r p miestnosti počas 30 minút a potom sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín pred tým, ako sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného(IM, niekoľko kvapiek) a nadbytok etylacetátu a potom pevný hydrogenuhličitan sodný. Reakčná zmes sa rýchlo mieša počas 1 hodiny pred tým, ako sa prefiltruje. Pôvodná kvapalina sa zahustí vo vákuu a surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej etylacetátom a potom zmesou etylacetát:metanol (80:20) za zisku produktu vo forme bezfarbého polopevného materiálu (15 mg, 75%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu: 0,85 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,85-3,0 (m, 4H), 7,15 (d, IH), 7,2-7,25 (m, 2H) , 7,5 (m, IH),
7,65 (m, IH), 7,7 (s, IH).
MS (ES): M/Z (MH+) 324,3; C21H29N3 + H vyžaduje 324,2.
Príklad 53
3-benzyl-6-metyl-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán
líaih4
Do roztoku 3-benzyl-6-metyl-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dionu, (príprava 77, 1,0 g, 3,42 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml), sa pridá hydrid litno-hlinitý (1,0 M v tetrahydrofuráne, 13,7 ml, 14,0 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti na 16 hodín a potom sa zahrieva pri teplote spätného toku počas ďalších 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (5M, 14 ml) a potom etylacetát (20 ml). Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa zahustí vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, eluovanej zmesou metanol:dichlórmetán:0,880 amoniak (2:97:1 a potom 5:94:1) za zisku produktu (0,30 g, 33%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,2 (s, 3H), 1,4 (m, 2H), 2,8 (s, 2H), 3,4 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 4H) ,
7,4-7,45 (m, 2H), 7,6 (m, IH), 8,5-8,6 (m, 2H) .
MS (TSP) : M/Z (MH+) 265, 1; Ci8H20N2 + H vyžaduje 265,2.
Príklad 54
3-hexyl-6-metyl-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán
Do roztoku 3-hexyl-6-metyl-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dionu (príprava 78, 0,22 g, 0,78 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa pridá hydrid lítno-hlinitý (1,0 M v tetrahydrofuráne, 1,6 ml, 1,6 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 3 hodín pred tým, ako p r r r sa ochladí na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 hodín. Pridá sa voda (20 ml) a potom etylacetát (5 ml). Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celíte® a zahustí sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí na silikagéli eluovanom díchlórmetánom: metanolom:0,880 amoniakom čistého produktu (0,13 g, NMR (CDCI3, vybrané údaje (m, 6H) , (99:0:1 a
64%) .
pre voľnú
1,5 (m, 2H), 1,55 (s, 3H),
2,85 (m, (m, 1H) ,
8,55
MS (TSP)
Príklad potom 89:10:1) za zisku bázu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4
1,8 (m, 2H), 2,5 (m, 2H),
3,05 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,4 (m, 1H) .
(MH+) 259, 9; Ci7H26N2 + H vyžaduje 259,2.
6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán
K 6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3.1.0]- hexán-2,4-dionu (príprava 79, 0,23 g, 0,72 mmol) rozpustenému v tetrahydrofuráne (15 ml) sa pridá hydrid lítnohlinitý (1,0 M v tetrahydrofuráne, 1,4 ml, 1,4 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 4 hodín pred tým, ako sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa pridá voda (2 ml) a etylacetát (5 ml). Reakčná zmes sa prefiltruje r · r > e · e r r r .' ' cez Celíte® a zahustí sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí na silikagéli (10 g) eluovanom zmesou dichlórmetán:metanol: 0,880 amoniak (99:0:1 a potom 89:10:1) za zisku čistého produktu (0,2 g, 95%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,6 (s, 3H), 1,75 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 7,05-7,3 (m, 6H), 7,5 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS (TSP): M/Z (MH+) 293,0; C2oH24N2 + H vyžaduje 293,2.
Príklad 56
N-[3-(3-alyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6yl)fenyljmetánsulfónamid
CHjSOjCl
K 3- (3-alyl-6-mety 1-3-azabicyklo [3.1.0]hex-6-yl) anilínu (príprava 52, 8,5 g, 37,2 mmol) rozpustenému v pyridíne (70 ml) pri teplote 0°C sa po kvapkách počas 20 minút pridá metánsulfonylchlorid (4,32 ml, 55,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín a reakcia sa potom utlmí ľadom (5 g). Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organické extrakty sa zahustia vo vákuu a potom sa prečistia rýchlou chromatografiou na silikagéli eluovanom zmesou etylacetát:dichlórmetán:2N amoniak v metanole (30:69:1). Produkt sa získa vo forme
I viskózneho hnedého oleja (7,7 g, 68%).
bázu): 1,5 (s, 3H), 1,8
NMR (CDC13, 1
(m, 2H) , 2,8
(m, 1H) , 5,2
MS (ES) : M/Z
né údaje pre voľnú
5H), 3,1 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), (MH+) 307,0; C16H22N2o2S
7,0-7,1 (3H), 7,2 (t, 1H).
+ H vyžaduje 307,1.
Príklad 57
N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]-2-hydroxy-l-etánsulfónamid
Do roztoku etyl-2-{[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)anilino]sulfonyl}acetátu (Príklad 41, 0,17 g, 0,43 mmol) v dietylétere (6,5 ml) sa pridá borohydrid lítny (20 mg, 0,91 mmol) a potom metanol (37 1) v dietylétere (0,5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín a potom sa reakcia utlmí nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické extrakty sa extrahujú etylacetátom, sušia sa (MgSO4) a potom sa zahustia vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej etylacetátom a potom zmesou etylacetát: metanol:0,880 amoniak (94:5:1) za zisku produktu vo forme bezfarbého oleja (10 mg, 6%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,85 (m, 3H), 1,2-
1,4 (m, 6H) , 1,4 (m, 2H), 1,45 (s, 3H) , 1,8 (m, 2H) , 2, 45 (m,
2H) , 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 4,1 (m, 2H) , 7,0-
7,15 (m, 3H), 7,2 (m, 1H) •
MS (ES): M/Z (MH) 381,1; C2oH32N2O3S + H vyžaduje 381 ,2.
Príklad 58
N—{3—[3—(2-butoxyetyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl) fenyljmetánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl~3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyljmetánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (63 mg, 0,75 mmol) a l-(2-brómetoxy)bután (38 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 30 hodín pri teplote 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (7 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším dietyléterom (2x5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 f* ŕ r r
100
g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (29 mg, 44%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,95 (t, 3H), 1,35
(m, 2H), 1,45 (s, 3H) , 1,55 (m, 2H), 1,75 (m, 2H) , 2,7 (m,
2H) , 2,9-3,05 (m, 7H) , 3,45 (m, 2H), 3,5 (m, 2H) , 7,0-7,15
(m, 3H), 7,25 (t, 1H) .
MS (ES): M/Z (MH+) 367, 1 ; C19H30N203S + H vyžaduje 367,2.
Príklad 59
N-{3-[6-metyl-3- (3-metylfenyl) -3-azabicyklo [3.1.0] hex-6-yl) fenyl]metánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (63 mg, 0, 75 mmol) a 1-(2-brómetyl)-
3-metylbenzén (A. Mitre, a S. Ghoshe, Ind. J. Chem. Sect. B, 1996, 35B, 785; 41 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 30 hodín pri teplote 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (7 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším dietyléterom (2 x 5 ml). Kombinované organické extrakty
101 sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán: etanol:0,880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (20 mg, 29% ). NMR (CDC13, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,45 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,7-2,8 (m, 4H), 2,85-3,1 (m, 7H) , 7,0-7,3 (m, 8H).
MS (ES): M/Z (MH+) 385,5; C22H28N202S+ H vyžaduje 385,2.
Príklad 60
N- (3—{3—[2—(4-fluórfenoxy)etyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl) fenyljmetánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyljmetánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (63 mg, 0,75 mmol) a 4fluórfenoxyetylbromid (45 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 30 hodín pri teplote 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (7 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším dietyléterom (2 x 5 ml). Kombinované organické extrakty r r
102 sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (18 mg, 25%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,5 (s, 3H), 1,8 (s, 2H), 2,9-3,15 (m, 9H), 4,05 (m, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H) ,
6,95-7,15 (m, 5H), 7,25 (m, 1H).
MS (ES): M/Z [MH+) 405, 3; C21H25FN203S + H vyžaduje 405,2.
Príklad 61
N—{3—[3—(5-hexenyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl) fenyl]metánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyljmetánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (63 mg, 0,75 mmol) a 6-bróm-l-hexén (34 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 30 hodín pri teplote 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (7 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším r *
103 dietyléterom (2 x 5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0, 880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (29 mg, 46%).
NMR (CDCI3 vybrané údaje pre volnú bázu): 1,4-1,45 (m, 4H), 1,5 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,85 (m 2H),
2,95-3,05 (m, 5H) , 4,9-5,05 (m, 2H) , 5,8 (m, 1H) , 7,0-7,15. (m, 3H), 7,25 (t, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 349, 5; C19H28N202S + H vyžaduje 349,2.
Príklad 62
N- (3-{3-[4 — (kyánmetyl) benzyl]-6-metyl-3-azabicyklo [3.1.0] hex-6-yl) fenyljmetánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (63 mg, 0,75 mmol) a 2-[4(brómmetyl)fenyl]acetonitril (E. Laurent, B. Marquet a R. Tardivel, Tetrahedron, 1991, 47, 3969) (44 mg, 0,20 mmol).
Reakčná zmes sa zahrieva počas 30 hodín pri teplote 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5
104 ml) a potom voda (7 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším dietyléterom (2x5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán: etanol:0, 880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (31 mg, 43%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,6 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 5H) , 3,7 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 6,75 (br, 1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, SH) .
MS (ES): M/Z (MH+) 396,0; C22H25N3O2S + H vyžaduje 396,2.
Príklad 63
N—{3—[3— (4-fluórfenetyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl) fenyl]metánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamid (príprava 53, mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (63 mg, 0,75 mmol) a 1-(2-brómetyl)-4fluórbenzén (C. M. Suter, a A. W. Weston, J. Am. Chem. Soc.,
1941, 63, 602; 42 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 30 hodín pri teplote 50°C a potom sa ochladí na teplotu r r f · e rr
F * er r r rr r f»
105 · . ' , miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (7 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším dietyléterom (2 x 5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán: etanol:0, 880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (18 mg, 26%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,65 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 4H) , 2,9-3,1 (m, 7H), 6,9-7,3 (m, 8H). MS (ES): M/Z (MH+) 389,0; C21H25FN202S + H vyžaduje 389,2.
Príklad 64
N-{3-[3-(2-chlórfenetyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl) fenyl]metánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.OJhex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (63 mg, 0, 75 mmol) a 1-(2-brómetyl)2-chlórbenzén (R. A. Glennon, et al., J. Med. Chem., 1981,
2,4, 678; 45 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas
106 hodín pri teplote 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (7 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším dietyléterom (2 x 5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (19 mg, 26%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,45 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,85-3,1 (m, 9H) , 7,0-7,4 (m, 8H). MS (ES): M/Z (MH+) 405,0; C21H25CIN202S + H vyžaduje 405, 1.
Príklad 65
N- (3-{3—[2 — (2-chlórfenoxy) etyl]-6-metyl-3-azabicyklo [3.1.0] hex-
6-yl) fenyl]metánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylJmetánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (63 mg, 0,75 mmol) a 1-(2-brómetoxy)107
2-chlórbenzén (J.D.Genzer, C.P. Huttrer, a G.C. van Wessem, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3159; 49 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 30 hodín pri teplote 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (7 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším dietyléterom (2x5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán: etanol:0,880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (30 mg, 40%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,50 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 9H), 4,15 (m, 2H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,35 (m, IH). MS (ES): M/Z (MH+) 421,0; C21H25CIN203S + H vyžaduje 421,1.
Príklad 66
N- (3-{6-metyl-3-[2- (2-metylfenoxy) etyl]-3-azabicyklo [3.1.0]hex-6-yl}fenyl) Jmetánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyljmetánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá
108 hydrogenuhličitan sodný (63 mg, 0,75 mmol) a 1-(2-brómetoxy)-
2-metylbenzén (45 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 30 hodín pri teplote 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (7 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším dietyléterom (2x5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél(5 g) eluovanej dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (12 mg, 17%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,5 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,95-3,1 (m, 5H), 3,15-3,2 (m, 4H), 4,1 (m, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 6H).
MS (ES): M/Z (MH+) 401,0; C22H28N203S + H vyžaduje 401,2.
Príklad 67
N- (3—{3—[2— (cyklohexyloxy) etyl]-6-metyl-3-azabicyklo [3.1.0]hex-6-yl}fenyl) Jmetánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá
109 hydrogenuhličitan sodný (63 mg, 0,75 mmol) a l—(2— jódetoxy)cyklohexán (príprava 87, 53 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 30 hodín pri teplote 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (7 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším dietyléterom (2x5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán: etanol:0,880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (33 mg, 47%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,15-1,35 (m, 5H),
1,45 (s, 3H),1,5 (m, 1H) , 1,65-1,8 (m, 4H) , 1,9 (m, 2H) , 2,7 (m 2H), 2,9-3,1 (m, 7H), 3,25 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,25 (t, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 393, 1; C21H32N203S + H vyžaduje 393,2.
Príklad 68
N- (3—{3—[2— (benzyloxy) etyl]-6-metyl-3-azabicyklo [3.1.0] — hex-6-yl}fenyl) ]metánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53,
110 mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (63 mg, 0,75 mmol) a l—[(2— jódetoxy)metyl]benzén (príprava 90, 54 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 15 hodín pri teplote 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (7 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším dietyléterom (2 x 5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán: etanol :0,880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (36 mg, 50% ).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,5 (s, 3H),1,8 (s,
2H), 2,75 (m, 2H), 2,95 3,05 (m, 7H), 3,55 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 6H).
MS (ES): M/Z (MH+) 401,0; C22H28N203S + H vyžaduje 401,2.
Príklad 69
N- (3—{3—[ (E) -3-cyklohexyl-2-propenyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)]metánsulfónamid
NaHCO3, DMF
111
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyljmetánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (63 mg, 0,75 mmol) a 1-[(E)-3-bróm-lpropenyl]cyklohexán (príprava 88, 42 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 15 hodín pri teplote 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (7 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším dietyléterom (2x5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán: etanol:0,880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (30 mg, 43%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,0-1,35 (m, 6H),
1,5 (s, 3H), 1,6-1,75 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 389, 1; C22H32N202S + H vyžaduje 389,2.
Príklad 70
N-{3-[6-metyl-3-(3,4,4-trifluór-3-butenyl)-3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl}fenyl) ]metánsulfónamid
112
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (63 mg, 0,75 mmol) a 4-bróm-l,1,2trifluórbut-l-en (39 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 30 hodín pri teplote 50°C, potom sa pridá ďalší 4-bróm-
1,1,2-trifluórbut-l-en (19 mg, 0,10 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva počas ďalších 13 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa pridá dietyléter (5 ml) a potom voda (7 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším dietyléterom (2 x 5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (18 mg, 27%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,5 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,0 (s, 3H),
3,1 (m, 2H), 6,7 (br, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H) , 7,25 (t, 1H). MS (ES): M/Z (MH+) 375,0; Ci7H2iF3N2o2S + H vyžaduje 375,1.
Príklad 71
N-{3-[6-metyl-3-(3-fenyl-2-propinyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl}metánsulfónamid
r r
113
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyljmetánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,18 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (63 mg, 0, 75 mmol) a l-(3-bróm-lpropinyl)benzén (P. Plače, C. Vemiere a J. Goré, Tetrahedron, 1981, 37, 1359) (40 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva počas 15 hodín pri teplote 50°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa dietyléter (5 ml) a potom voda (7 ml), organické extrakty sa separujú a vodná vrstva sa premyje ďalším dietyléterom (2x5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšky sa prečistia rýchlou chromatografiou na SPE kolóne obsahujúcej silikagél (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (200:8:1) za zisku produktu vo forme oleja (27 mg, 39%). NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,55 (s, 3H) , 1,8 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,65 (s, 2H) , 7,0-7,15 (m, 3H), 7,2-7,35 (m, 4H), 7,4-7,45 (m, 2H) . MS (ES): M/Z (MH+) 381,0; C22H24N2o2S + H vyžaduje 381,2.
Príklad 72
2-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]-1H-benzimidazol
N
O
N
LiAlH4
N
N
114 r »·
K 6-[3- (lH-benzimidazol-2-yl)) fenyl]-3-hexyl-6-metyl-3azabicyklo[3.1.0].0]hexan-2-onu (príprava 81, 61 mg, 1,58 mmol) v tetrahydrofuráne (4 ml) miešanému pod atmosférou dusíka sa po kvapkách počas niekolkých minút pridá hydrid lítno-hlinitý (IM v tetrahydrofuráne, 0,4 ml, 0,39 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín, pridá sa hydrid lítno-hlinitý (IM v tetrahydrofuráne, 0,4 ml, 0,39 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 1 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Reakcia sa utlmí vodným roztokom hydroxidu sodného (2M, 1,0 ml) a pridá sa nadbytok pevného hydrogenuhličitanu sodného a potom etylacetát (15 ml). Reakčná zmes sa rýchlo mieša počas 30 minút, prefiltruje sa cez celit a po premytí etylacetátom (15 ml) sa kombinovaný organický roztok zahustí vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej etylacetátom a potom zmesou etylacetát:metanol:0,880 amoniak (90:10:1) za zisku produktu vo forme bieleho pevného materiálu (31 mg, 53%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,85 (m, 3H), 1,ΣΙ,4 (m, 6H), 1,4-1,5 (m, 5H), 1,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,35 (m, IH), 7,5 (m, IH), 7,75-7,9 (m, 2H), 8,0 (s, IH).
MS (TSP) : M/Z (MH+) 374,1; C25H31N3 + H vyžaduje 374,3. Príklad 73
2- (1,3-dioxo-l, 3-2H-izoindol-2-yl) -N-[3- (3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo [3.1.0] -hex-6-yl) fenyl]-l-etánsulfónamid
P
Roztok 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylamínu (príprava 12, 0,10 g, 0,37 mmol) v pyridine (8 ml) miešaný pod atmosférou dusíka sa spracuje 2-(1,3-dioxo-l,3dihydro-2H-izoindol-2-yl)-1-etánsulfonylchloridom (0,50 g,
1,84 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom sa zahustí vo vákuu. Surový zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (30 ml) a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vodná fáza sa extrahuje díchlórmetánom (2 x 30 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surová tmavočervená guma sa trituruje s dietyléterom za zisku produktu vo forme hnedého prášku (80 mg, 42%). NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,8 (t, 3H), 1,2-
1,4 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,85 (m, 2H).
MS (ES): M/Z (MH+) 510,1; C28H35N3O4S + H vyžaduje 510,2.
116
Príklad 74
2-amino-N-[3- (3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo [3.1.0] -hex-6-
-yl)fenyl]-l-etánsulfónamid
Roztok 2-(1,3-dioxo-l,3-2H-izoindol-2-yl-N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]-1-etánsulfónamidu (príklad 73, 0,70 mg, 0,14 mmol) v etanolu (3 ml) reaguje s hydrazínmonohydrátom (6,7 μΐ, 0,4 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 3 hodín, ochladí sa a prefiltruje sa, biela zrazenina sa premyje etanolom a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (5 g) za elúcie produktu gradientom metanol: etylacetát:0,88 roztok amoniaku (10:90:1 a potom 20:80:1) za zisku produktu vo forme žltastej živice (50 mg, 94%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,9 (m, 3H), 1,2-
1,4 (m, 6H), 1,45 (m, 2H) , 1,35 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,45 (m,
2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 7,0-
7,15 (m, 3H) , 7,2 (m, 1 H) a
MS (TSP): M/Z (MH+) 380, 1; C20H33N3O2S + H vyžaduje 380,2.
117
Príklad 75
N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]-hex-6-yl) fenyl]sulfamid
Roztok 3-(3-hexyl“6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylamínu (Príprava 12, 0,25 g, 0,93 mmol) v pyridíne (10 ml) miešaný pod atmosférou dusíka sa spracuje pri teplote 0°C [ (terc-butoxykarbonyl) amino] /chlór) dioxo-Ä6-sulfánom (príprava 83, 0,24 g, 1,12 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Surová živica sa spracuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a produkt sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Kombinovaný organický roztok sa suší (Na2SO4) a zahustí sa vo vákuu za zisku nerozpustného bieleho pevného materiálu (0,28 g, 0,62 mmol). Biely pevný materiál sa suspenduje v dichlórmetáne (5 ml), ochladí sa na 0°C a po kvapkách sa pridá kyselina trifluóroctová (1,5 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša počas 2 hodín. Reakčná zmes sa vnesie na 0,1 M vodný roztok uhličitanu sodného (50 ml) a lad (50 g). Zmes sa mieša počas 10 minút a potom sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Kombinovaný organický materiál sa suší (Na2SO4) a zahustí « t sa vo vákuu za zisku žltej pevnej látky, (130 mg, 60 %).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,9 (m, 3H) , 1,25-
1,4 (m, 6H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,25 (m, 1H) .
MS (ES): M/Z (MH+) 352, 1; C18H29N3O2S + H vyžaduje 352,2.
Príklad 76
3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]-hex-6-yl)fenol
3-Hexyl-6- (3-hydroxyfenyl) -6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0] hexán-2-on (Príprava 84, 0,34 g, 1,2 mmol) sa rozpusti v tetrahydrofuráne (10 ml). Hydrid lítno-hlinitý (IM v dietylétere,
1,5 ml, 1,5 mmol) sa pridá pod atmosférou dusíka a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pred pridaním ďalšieho hydridu lítno-hlinitého (IM v dietylétere, 3,0 ml, 3,0 mmol) a miešaním reakčnej zmesi počas 16 hodín. Reakcia sa utlmí pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného (IM, 50 ml) a produkt sa extrahuje dichlórmetánom (150 ml). Organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku hnedého voskového pevného materiálu. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (20 g) eluovanom etylacetátom, za zisku čistého produktu vo forme žltej pevnej látky (0,17 g, r e
119
51%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,85 (m, 3H), 1,2-
1,4 (m, 6H), 1,4 (s, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 6,6-6, Ί (m, 2H) , 6,8 ( d, 1H),
7,1 (dd, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 274,1; Ci8H27NO + H vyžaduje 274,2.
Príklad 77
Trifluór-N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]-hex~6-yl)fenyl]metánsulfónamid
N
N
Roztok 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl) fenylamínu (príprava 12, 0,10 g, 0,37 mmol) v pyridíne (10 ml) pri teplote 0°C reaguje s trifluórometánsulfonylchloridom (0,14 g, 0,88 mmol) a 4-dimetylaminopyridínom (5 mg). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa vnesie do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 50 ml). Kombinované organické vrstvy sa sušia (Na2SO4) a potom sa zahustia vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC (podmienky 7) za zisku zlúčeniny vo forme hnedého pevného materiálu, (17 mg, 12 %).
NMR (CD3OD, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,9 (m, 3H), 1,3-1,5 (m, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,2 (m, 2H) , 3,3-3,15 (m,
120
4Η), 3,8 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,0 (s, 1H) ,
7,05 (t, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 405, 0; C19H27F3N202S + H vyžaduje 405, 2.
Príklad 78
2,2,2-trifluór-N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]-hex-
-6-yl)fenyl]-l-etánsulfónamid
Roztok 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylamínu (príprava 12, 0,10 g, 0,37 mmol) v pyridíne (8 ml) pri teplote 0°C reaguje s 2,2,2-trifluóroetánsulfonylchloridom (0,08 g, 0,44 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa vnesie do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 50 ml). Kombinovaný organický materiál sa suší (Na2SO4) a potom sa zahustí vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí preparativnou HPLC (podmienky 7) za zisku žltej pevnej látky, (15 mg, 10 %).
NMR (CD3OD, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4
121 (m, 6H) , 1,45 (s, 3H), 1,5-1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,65 (m,
2H), 2,9 (m, 2H), 3,2 (m, 2H)) 4,05 (m, 2H) , 7,05-7,10 (m,
2H), 7,15 (s, 1H), 7,2-7,3 (t, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 419,0; C20H29F3N202S + H vyžaduje 419,2.
Príklad 79
3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]-hex-6-
-yl]fenol
Do miešaného roztoku 3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylamínu (príprava 8, 100 mg, 0,33 mmol) v absolútnom etanole (0,5 ml) pri teplote 0°C sa pridá kyselina fluórboritá (50% vo vode, 0,082 ml, 0,66 mmol). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -5°C a počas 10 minút sa pridá izoamylnitrit (0,2 ml, 1,5 mmol). Po miešaní reakčnej zmesi počas 30 minút pri teplote -5°C sa vytvorí červená živica. Supernatant sa odstráni a pridá sa koncentrovaná kyselina sírová (1,5 ml) vo vode (4,5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 50°C počas 30 minút a potom pri teplote miestnosti počas 12 hodin pred tým, ako sa nariedi vodou (50 ml) a r
* r r r r r r t r
122 premyje sa dichlórmetánom (25 ml x 3). Vodná vrstva sa alkalizuje na pH 10 0,880 roztokom amoniaku a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 25 ml). Organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku žltého oleja. Tento surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na Florisil™ (5 g) za elúcie zmesou dichlórmetán: metanol:0,880 amoniak (98:1,5:0,5) za zisku žltého oleja (20 mg, 20% výťažok).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu) 1,45 (s, 3H), 1,75-
1,85 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,65 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 6,6-6, 7 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,10-7,25 (m, 6H) . MS (APCI): M/Z (MH+) 307,9; C2iH25NO + H vyžaduje 308,2.
Príklad 80
N- (3-{6-metyl-3-[3- (3-metylfenyl) propyl]-3-azabicyklo [3.1.0]-hex-6-yl]fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyljmetánsulfónamidu (príprava 53, mg, 0,19 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (630 mg, 7,52 mmol) a 1-(3-jódpropyl)2-metylbenzén (EP279681 A2, 41 mg, 0,16 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 50°C počas 20 hodín. Po ochladení sa *» r r f r- f r f r r r r r· r
123 pridá dietyléter (5 ml) a voda (7 ml) a reakčná zmes sa dôkladne mieša počas 5 minút. Fázy sa separujú a vodná vrstva sa potom extrahuje dietyléterom (2x5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí rýchlou chromatografiou na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 roztok amoniaku (200:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja (23 mg, 30%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,6 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,2-7,3 (m, 2H). MS (termospray) : M/Z (MH+) 399, 1; C23H30N202S + H vyžaduje
399,2.
Príklad 81
N-{3-[3-(4-etylbenzyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]-hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyljmetánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,19 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (630 mg, 7,52 mmol), 1-(chlórmetyl)-4etylbenzén (32 mg, 0,20 mmol) a jodid sodný (katalytické
124 množstvo) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 50°C počas 20 hodín. Po ochladení sa pridá dietyléter (5 ml) a voda (7 ml) a reakčná zmes sa dôkladne mieša počas 5 minút. Fázy sa separujú a vodná vrstva sa potom extrahuje dietyléterom (2x5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí rýchlou chromatografiou na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán: etanol:0,88 roztok amoniaku (200:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja (30 mg, 41%).
NMR (CDCI3) , vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,2 (t, 3H), 1,6 (s, 3H) , 2,6 (q, 2H) , 3,0 (s, 3H) , 3,1 (m, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 7,0-7,3 (m, 8H) .
MS (termospray) : M/Z (MH+) 384,8; C22H28N202S + H vyžaduje
385,2.
Príklad 82
N- (3—{3—[ (E) -2-hexenyl]-6-metyl-3-azabicyklo [3.1.0] -hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53,
125 mg, 0,19 mmol) rozpusteného v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (630 mg, 7,52 mmol) a 1-bróm-
2-hexán (H. A. J. Charles, a R. J. Batten, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1987, 1999, 33 mg, 0,2 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 50°C počas 20 hodín. Po ochladení sa pridá dietyléter (5 ml) a voda (7 ml) a reakčná zmes sa dôkladne mieša počas 5 minút. Fázy sa separujú a vodná vrstva sa potom extrahuje dietyléterom (2 x 5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí rýchlou chromatografiou na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 roztok amoniaku (200:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja (33 mg, 50%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,0 (t, 3H) , 1,45-
1,6 (m, 5H), 1,8 (m, 2H), 2,2 (t, 2H), 2,95-3,1 (m, 7H), 3,4 (m, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,25 (m, IH).
MS (termospray): M/Z (MH+) 347,0; C19H26N202S + H vyžaduje
347,2.
Príklad 83
N-cyklohexyl-2- (6-metyl-6-{3-[ (metylsulfonyl) amino]fenyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}acetamid
O
126 r · r · r p p f
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,19 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (630 mg, 7,52 mmol), 2-chlór-Ncyklohexylacetamid (36 mg, 0,2mmol) a jodid sodný (katalytické množstvo) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 50°C počas 20 hodín. Po ochladení sa pridá dietyléter (5 ml) a voda (7 ml) a reakčná zmes sa dôkladne mieša počas 5 minút. Fázy sa separujú a vodná vrstva sa potom extrahuje dietyléterom (2x5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí rýchlou chromatografiou na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán: etanol:0,88 roztok amoniaku (200:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja (22mg, 28%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre voľnú bázu):1,1-1,3 (m, 3H), 1,32,0 (m, 12H), 2,9-3,2 (m, 10H) , 3,8 (m, 2H) , 6,6 (br, 1H) , 6,8 (m, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 406, 1; C21H31N3O3S + H vyžaduje
406,2.
Príklad 84
N-{3-[3-(3-cyklohexyl-3-oxopropyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
p r
127
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,19 mmol) v dimetoxyetylétere (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (630 mg, 7,52 mmol) a 3-cyklohexyl-3oxopropyl-4-brómbenzénsulfonát (príprava 91, 75 mg, 0,2 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 50°C počas 20 hodín. Po ochladení sa pridá dietyléter (5 ml) a voda (7 ml) a reakčná zmes sa dôkladne mieša počas 5 minút. Fázy sa separujú a vodná vrstva sa potom extrahuje dietyléterom (2 x 5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí rýchlou chromatografiou na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0, 88 roztok amoniaku (200:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja (42 mg, 52%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,1-1,3 (m, 6H), 1,6-1,9 (m, 10H), 2,3 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 2,7-2,85 (m, 4H), 3,0-3,1 (m, 5H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,2 (m, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 405, 1; C22H32N203S + H vyžaduje
405,2.
Príklad 85
N — {3—[2 — (1-adamantyl) etyl]-6-metyl-3-azabicyklo [3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
(CH2)2adamantyl
128
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 57 mg, 0,19 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (630 mg, 7,52 mmol) a l-adamantyl-2jódetán (príprava 93, 58 mg, 0,2 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 50°C počas 20 hodín. Po ochladení sa pridá dietyléter (5 ml) a voda (7 ml) a reakčná zmes sa dôkladne mieša počas 5 minút. Fázy sa separujú a vodná vrstva sa potom extrahuje dietyléterom (2x5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí rýchlou chromatografiou na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 roztok amoniaku (200:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja (32 mg, 39%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,2 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 13H), 1,9 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H) , 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 429,2; C25H36N202S + H vyžaduje
429,3.
Príklad 86
6-(3-jódfenyl)-6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]- hexán
129
Roztok 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylamínu (príprava 12, 2,7 g, 8,8 mmol) v kyseline chlorovodíkovej (2 M, 20 ml) sa ochladí v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridá roztok dusitanu sodného (1,3 g, 19 mmol) vo vode (20 ml). Reakčná zmes sa mieša 30 minút a potom a sa pomaly pridá roztok jodidu draselného (3,1 g, 19 mmol) vo vode (20 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti počas 3 hodín a potom sa zahrieva pri teplote 90°C počas 5 minút pred tým, ako sa ochladí a pomaly naleje na nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) . Reakčná zmes sa potom extrahuje etylacetátom (4 x 75 ml) a tmavé organické extrakty sa premyjú vodným roztokom tiosíranu sodného (10% hmotn./hmotn., 100 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a potom sa zahustia vo vákuu za zisku čierneho oleja (1,2 g). Surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (100 g) eluovanom zmesou hexán: etylacetát (70:30 a potom 30:70) za zisku čierneho oleja (160 mg, 12%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,55 (s, 3H), 1,701,85 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 6H), 7,50 ( d, 1H), 7,65 (s, 1H) .
MS (APCI): M/Z (MH+) 418,0: C21H24 129IN + H vyžaduje 418,1.
130
Príklad 87
3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]benzonitril
Do odplyneného roztoku 6-(3-jódfenyl)-6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexánu (príklad 86, 490 mg, 1,18 mmol) v toluéne (20 ml) sa pridá tetrakistrifenylfosfinpaládium (0) (0,68 g, 0,60 mmol) a jemne rozdrvená zmes kyanidu draselného (320 mg, 5,0 mmol) a neutrálneho aktivovaného oxidu hlinitého (640 mg) pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 80°C počas 3 hodín a potom pri teplote spätného toku počas 30 minút pred tým, ako sa ochladí na teplotu miestnosti a zahusti vo vákuu. Zmes sa absorbuje na silikagél (7 g) a potom sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (100 g) eluovanej zmesou hexán:etylacetát (95:5 a potom 50:50) za zisku červenej pevnej látky (165mg, 44%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,60 (s, 3H), 1,701,85 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,65 (t, 2H) , 2,80 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 7,10-7,60 (m, 9H).
MS (APCI): M/Z (MH) 317,0: C22H24N2 + H vyžaduje 317,2.
r r
131
Príklad 88
N—{3—[3—(3-hydroxypropyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 200 mg, 0,89 mmol) v N,N-dimetylformamide (8 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (3 g, 36 mmol) a 3-bróm-l-propanol (0,08 ml, 0,89 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 50°C počas 20 hodín. Po ochladení sa pridá dietyléter (15 ml) a voda (15 ml) a reakčná zmes sa dôkladne mieša počas 5 minút. Fázy sa separujú a vodná vrstva sa potom extrahuje dietyléterom (2 x 15 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok vo forme oleja sa prečisti rýchlou chromatografiou na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (10 g) eluovanej zmesou dichlórmetán: etanol:0,88 roztok amoniaku (200:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja (42 mg, 15%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,4 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 5H), 3,8 (m,
2H), 7,8-7,1 (m, 3H), 7,3 (m, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 325, 1; C16H24N203S + H vyžaduje
325,2.
132
Príklad 89
N- (3-{6-metyl-3-[(E)-3-fenyl-2-propenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 200 mg, 0,89 mmol) v N,N-dimetylformamide (8 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (3 g, 36 mmol) a 1-[(E)-3-bróm-lpropenyl]benzén (0,13 ml, 0,89 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 50°C počas 20 hodín. Po ochladení sa pridá dietyléter (15 ml) a voda (15 ml) a reakčná zmes sa dôkladne mieša počas 5 minút. Fázy sa separujú a vodná vrstva sa potom extrahuje dietyléterom (2 x 15 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí rýchlou chromatografiou na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (10 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 roztok amoniaku (200:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja (40 mg, 12%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,6 (s, 3H), 1,8 (m,
2H), 2,9-3,1 (m, 9H), 3,3 (m, 2H) , 6,25 (m, 1H) , 6,5 ( d, 1H),
7,01-7,1 (m, 7H).
MS (termospray) : M/Z (MH+) 383,3; C22H26N202S + H vyžaduje í“ ŕ
133
383,2.
Príklad 90
N-{3-[3-(3-cyklohexyl-3-hydroxypropyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl)fenyljmetánsulfónamidu (príprava 53, 200 mg, 0,66 mmol) v N,N-dimetylformamide (8 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (3 g, 36 mmol) a (S)-3-cyklohexyl-3hydroxy- propyl-4-brómbenzénsulfonát (J.A.Werner et al, J •Org. Chem., 1996, 61, 587) (0,08 ml, 0,89 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 50°C počas 20 hodín. Po ochladení sa pridá dietyléter (15 ml) a voda (15 ml) a reakčná zmes sa dôkladne mieša počas 5 minút. Fázy sa separujú a vodná vrstva sa potom extrahuje dietyléterom (2 x 15 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí rýchlou chromatografiou na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (10 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 roztok amoniaku (200:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja (90 mg, 25%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,9-1,1 (m, 2H),
134
1,2-1,4 (m, 6H), 1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 6H), 1,9-2,0 (m,
1H), 2,65-2,95 (m, 4H), 3,0 (s, 2H), 3,0-3,2 (dd, 2H), 3,5 (q,
1H), 3,7 (q, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,3 (m, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 407,0. C22H34N2o3S + H vyžaduje
407,2.
Príklad 91
Exo-N-{3-[3-hexyl-6-(hydroxymetyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljmetánsulfónamid
Do roztoku [6-(3-aminofenyl)-3-hexyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]metanolu (príprava 94, 15 mg, 0,052 mmol) v bezvodom pyridíne (0,2 ml) pri teplote 0°C pod atmosférou dusíka sa pridá metánsulfonylchlorid (4,3 μΐ, 6,3 mg, 55 μτηοΐ) čerstvo destilovaný cez oxid fosforečný. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny a postupne sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa vnesie do vodného roztoku hydroxidu sodného (IN, 5 ml) a nariedi sa vodou (20 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 25 ml) a kombinované organické vrstvy sa premyjú solankou (25 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a potom sa zahustia vo vákuu. Surový materiál sa spracuje chromatografiou na Merck 230-400 mesh silikagéli (5 g) eluovanom zmesou etylacetát:2M amoniak v etanolu (98:2) za r 135 r r - <
zisku požadovanej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (5 mg,
26%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,90 (m, 3H), 1,20-
1,35 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,85 (br s, 2H) , 2,50 (t, 2H),
2,65 (br d, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,40 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 7,00-7,20 (m, 4H).
MS (termospray) : M/Z (MH+) 366, 9; C19H30N203S + H vyžaduje
367,2.
Príklad 92
Exo-N-{3-[3-hexyl-6-(metoxymetyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljmetánsulfónamid
Do roztoku 3-[3-hexyl-6-(metoxymetyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]anilínu (príprava 98, 11 mg, 0,036 mmol) v bezvodom pyridíne (0,3 ml) pri teplote 0°C pod atmosférou dusíka sa pridá metánsulfonylchlorid (3,4 μΐ, 5 mg, 43 μιηοΐ) čerstvo destilovaný cez oxid fosforečný. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny a potom sa reakcia utlmí pridaním vody (5 ml) a nasýteného roztoku uhličitanu sodného (25 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 25 ml) a organické extrakty sa premyjú solankou (25 ml). Organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a potom sa zahustia vo vákuu. Surový materiál sa spracuje r r
136 chromatografiou na Merck 230-400 mesh silikagéli (5 g) eluovanom zmesou etylacetát:2M amoniak v etanole (99:1) za zisku požadovaného produktu vo forme svetložltého oleja (11 mg, 79%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,90 (m, 3H), 1,15-
1,45 (m, 8H), 1,80 (br s, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,70 (br, 2H),
3,00 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 7,00
(d, 1H) , 7,10-7,20 (m, 2H), 7,25 (m, 1H).
MS ( termospray): M/Z (MH+) 380, 6; C20H32N203S vyžaduje 380,6.
Príklad 93
N-{3-[3-hexyl-6-(2,2,2-trifluóretyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl}metánsulfónamid
3-[3-Hexyl-6-(2,2,2-trifluóroetyl)-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]anilín (príprava 101, 143 mg, 0,42 mmol) sa rozpustí v bezvodom dichlórmetáne (3 ml) v suchej, dusíkom prepláchnutej banke ochladenej na -12°C v ladovom/metanolovom kúpeli. Po kvapkách.sa pridá pyridín (54 μΐ, 0,67 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (39 μΐ, 0,50 mmol).
Zmes sa nechá pomaly zahriať na teplotu miestnosti, pri ktorej sa jej farba zmení z žltej na svetlohnedú. Po 3 hodinách sa zmes spracuje vodou (20 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x ml). Kombinované organické extrakty sa premyjú solankou (20 tt e ŕ r f r · t · ŕ r r f r r C ŕ r r
137 ml), sušia sa (MgSC>4), prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (5 g) eluovanom zmesou hexán:éter (2:1) za zisku produktu vo forme hnedej živice (71 mg, 40%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0, 85-0, 95 (m, 3H) ,
1,20-1,35 (m, 6H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,40 (t,
2H), 2,60 (d, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,15 (q, 2H), 2,25 (d, 2H),
7,05, (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,25 (s, 1H).
MS (termospray) : (MH+) 419,4; C20H29F3N202S + H vyžaduje 419,5.
Príklad 94
Exo-N-[3-(6-kyano-3-hexyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamid
Do roztoku 6-(3-aminofenyl)-3-hexyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-6-karbonitrilu (príprava 105, 1,7 mg, 6,0 mmol) v bezvodom pyridíne (0,2 ml) pri teplote 0°C pod atmosférou dusíka sa pridá metánsulfonylchlorid (0,5 μΐ, 0,8 mg, 6,6 μπιοί) , ktorý bol čerstvo destilovaný cez oxid fosforečný. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín a postupne sa nechá zahriať na teplotu miestnosti. Zmes sa vnesie do nasýteného roztoku uhličitanu sodného (5 ml) a nariedi sa vodou (20 ml) . Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 25 ml) a organické p r
138 extrakty sa premyjú solankou (25 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a potom sa zahustia vo vákuu. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na Merck 230-400 mesh silikagéli (5 g) eluovanom zmesou etylacetát:hexán:2M amoniak v etanole (50:49:1) za zisku požadovanej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (2 mg, 92%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,90 (m, 3H), 1,20-
1,35 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 4H) .
MS (termospray): M/Z (MH+) 362, 1; C19H27N3O2S + H vyžaduje
362,2.
Príklad 95
N-[3-hexyl-6-{3-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]metyl}metánsulfónamid
Roztok N-{[6-(3-aminofenyl) -3-hexyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]metyl}acetamidu (príprava 108, 67 mg, 0,203 mmol) v suchom pyridine (0,5 ml) sa mieša pod atmosférou dusíka a ochladí sa v ľadovom kúpeli. Metánsulfonylchlorid (0,02 ml,
0,258 mmol) sa pridá po kvapkách a reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti za miešania počas 16 hodín. Zmes
139 sa potom nariedi dichlórmetánom (5 ml) a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (5 ml). Vodná fáza sa premyje dichlórmetánom (2 x 5 ml) a kombinované organické fázy sa sušia (NaaSO^) a zahustia sa vo vákuu za zisku oranžového zvyšku (80 mg). Prečistenie sa vykoná chromatografiou na silikagélovej kolóne (4 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 amoniak (200:8:1 a potom 150:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme krémovo zafarbenej peny (65 mg, 78%) .
NMR (CDC13) : 0,90 (m, 3 Ή), 1 ,20-1,35 (m, 6H), 1,45 (m, 2H),
1,85 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,00
(s, 3H), 3,20 (m, 2H) , 4,00 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 7,00-7,10
(m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H) .
MS ( termospray): M/Z (MH+) 408,4; C21H33N3O3S + H vyžaduje
408, 2.
Príklad 96 {6-[3-(acetylamino)fenyl]-3-hexyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yljmetylacetát
Roztok [6-(3-aminofenyl)-3-hexyl~3-azabicycyklo[3.1.0]hex-6-yl]metanolu (príprava 94, 0,03 g, 0,09 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml), miešaný pod atmosférou dusíka a ochladený na
140 r * r r r r teplotu 0°C reaguje s trietylaminom (0,03 ml, 0,19 mmol) a acetylchloridom (0,01 ml, 0,17 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín, pridá sa nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a produkt sa extrahuje etylacetátom (25 ml x 3). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a potom sa zahustia vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (5 g) za zisku produktu vo forme čírej skloviny, (11 mg, 34 %).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pr e volnú bázu): 0, 90 (m, 3H) , 1,20-
1,35 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 1,85 (s, 2H), 1,95 (s, 3H) , 2,40
(t, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,05 (m,
1H), 7,15-7,30 (m, 2H), 7,45 (s, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 373,3; C22H32N203 + H vyžaduje 373,2.
Príklad 97
N—(3—{3—[2—(lH-indol-3-yl)etyl]-6-mety1}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl}metánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, mg, 0,165 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (35 mg, 0,413 mmol) a 3-(2brómetyl)indol (37 mg, 0,165 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva
141 pri teplote 55°C počas 48 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a zahusti sa vo vákuu. Pridá sa voda (10 ml) a produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x 10 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku hnedého oleja. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 12™ kolóne naplnenej silikagélom (8 g), eluovanej zmesou hexán:etylacetát (100:0 a potom 0:100). Titulná zlúčenina sa získa vo forme skloviny (22 mg, 33%).
NMR (CD3OD, vybrané údaje pre hydrochloridovú sol): 1,5 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,8-3,15 (m, 11H), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,4 (d, IH), 7,8 (d, IH), 8,0 (br, IH).
MS (termospray) : M/Z (MH+) 410,2; C23H27N3O2S + H vyžaduje
410,2.
Príklad 98
N-(3-{6-metyl-3-[4-(trifluórmetyl)fenetyl]-3-azabicyklo[3.1.0]— hex-6-yl]fenyljmetánsulfónamid
Roztok N-[3-(6-metyl-3-{2-[4-trifluórometyl)fenyl]acetyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 114, 65 mg, 0,144 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (1,0 ml) sa mieša pod atmosférou dusíka a ochladí sa na teplotu 0°C. Do roztoku sa po kvapkách pridá hydrid lítno-
142 hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,28 ml, 0,28 mmol) a potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje vodou (0,28 ml), hydrogenuhličitanom sodným (200 mg) a etylacetátom (15 ml). Po 30 minútach sa reakčná zmes prefiltruje a zahusti sa vo vákuu za zisku bezfarbého oleja. Zvyšok sa čiastočne prečistí chromatografiou na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (10 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0, 88 amoniak (300:8:1) za zisku špinavo bieleho pevného materiálu. Tento materiál sa ďalej prečistí preparatívnou HPLC (podmienky 8) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme špinavo bielej pevnej látky (22 mg, 35%, t.t. 159-161°C).
NMR (CD3OD, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,40 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 4H), 7,02 (m, 2H), 7,10 (br. s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H),
7,75 (d, 2H).
MS (termospray) : M/Z (MH+) 439, 3; C22H25F3N202S + H vyžaduje
439,2.
Príklad 99
N-{3-[3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylMetyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylJmetánsulfonamid
CHj
O
N
H O -N- //
L1A1H,
N
143 r »· e ŕ e *e r e i·f f f r c * f ír
Do roztoku N-{3-[3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylkarbonyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl}metánsulfónamidu (príprava 115, 94 mg, 0,23 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,40 ml, 0,40 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa postupne spracuje vodou (0,40 ml), hydrogenuhličitanom sodným (400 mg) a etylacetátom (15 ml). Po 30 minútach sa reakčná zmes prefiltruje a zahusti sa vo vákuu za zisku bezfarbého oleja. Tento materiál sa prečistí preparativnou HPLC (podmienky 8) za zisku svetlohnedého oleja, ktorý sa rozdelí medzi dichlórmetán (10 ml) a vodný roztok uhličitanu draselného (4% hmotn./obj., 5 ml). Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa premyje vodou (3 ml) a nasýtenou solankou (2 ml), suší sa (NaaSOí), prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (62 mg, 68%). Volná báza (55 mg, 0,14 mmol) sa rozpustí v bezvodom dietylétere (5 ml) a dichlórmetáne (1 ml) a roztok sa spracuje chlorovodíkom (1,0 M roztok v dietylétere, 0,153 ml). Heterogénne suspenzie sa zahustia vo vákuu za zisku hydrochloridovej soli titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného materiálu (50 mg, 83%) .
NMR (CD3OD, vybrané údaje pre hydrochloridovú sol): 1,50 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,05-3,30 (m, 4H), 3, 40-3, 60 (m, 3H), 4,18 (br. d, 1H) , 7,00-7,37 (m, 8H) .
MS (termospray) : M/Z (MH+) 397, 5; C23H28N202S + H vyžaduje
397,2.
Príklad 100
N-(3-{3-[2-(l-benzotiofen-3-yl)etyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljmetánsulfónamid
144
LIA1H,
Do roztoku N-(3-{3-[2-(l-benzotiofen-3-yl)]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 116, 87 mg, 0,2 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa po kvapkách pridá hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,40 ml, 0,40 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,40 ml), hydrogenuhličitanom sodným (400 mg) a etylacetátom (15 ml). Po 30 minútach sa reakčná zmes prefiltruje a zahustí sa vo vákuu za zisku a bezfarbého oleja. Tento materiál sa prečistí preparatívnou HPLC (podmienky 8) za zisku svetlohnedého oleja, ktorý sa rozdelí medzi dichlórmetán (10 ml) a vodný roztok uhličitanu draselného (4% hmotn./obj., 5 ml). Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa spracuje vodou(3 ml), suší sa {Na2SO4), prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (45 mg, 53%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,50 (s, 3H) , 1,85 (br., 2H) , 2,903,20 (m, 11H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,15-7,30 (m, 2H), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,85 (d, 1H).
MS (termospray) : M/Z (MH+) 427,3; C23H26N202S2 + H vyžaduje
427,2.
145
Príklad 101
N- (3-{6-metyl-3-[2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)etyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljmetánsulfónamid
Do roztoku N-(3—{6-metyl-3-[2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-acetyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl )metánsulfónamidu (príprava 117, 55 mg, 0,126 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (1 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa po kvapkách pridá hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,26 ml, 0,26 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,26 ml), hydrogenuhličitanom sodným (250 mg) a etylacetátom (10 ml). Po 30 minútach sa reakčná zmes prefiltruje a zahustí sa vo vákuu za zisku bezfarbého oleja. Tento materiál sa prečisti preparatívnou HPLC (podmienky 8) za zisku svetložltého oleja, ktorý sa rozdelí medzi dichlórmetán (10 ml) a vodný roztok uhličitanu draselného (4% hmotn./obj., 5 ml). Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa premyje vodou (3 ml), suší sa (Na2SO4), prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (28 mg, 52%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,50 (br. s, 3H),
1,85 (m, 2H), 2,80-3,20 (m, 11H), 3,75 (s, 3H), 6,90 (s, 1H) , * ŕ r r
146
7,00-7,18 (m, 4H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,66 (d, IH).
MS (termospray) : M/Z (MH+) 424,1; C24H29N3O2S + H vyžaduje
424,2.
Príklad 102
N-(3-{3-[3-(4-fluórfenyl)propyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljmetánsulfónamid
Do roztoku N-(3-{3-[3-(4-fluórfenyl)propanoyl]-6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 118, 86 mg, 0,21 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,42 ml, 0,42 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,42 ml), hydrogenuhličitanom sodným (400 mg) a etylacetátom (10 ml). Po 30 minútach sa reakčná zmes prefiltruje a zahustí sa vo vákuu za zisku a bezfarbého oleja. Olej sa prečisti preparatívnou HPLC (podmienky 8) za zisku svetložltého oleja, ktorý sa rozdelí medzi dichlórmetán (10 ml) a vodný roztok uhličitanu draselného (4% hmotn./obj., 5 ml). Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa premyje vodou (3 ml), suší sa (Na2SO4), prefiltrujú sa a zahustí sa vo vákuu za zisku e e
P f
147
titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (52 mg, 62%).
Voľná báza (45 mg, 0,112 mmol) sa rozpustí v bezvodom dietylétere (5 ml) a dichlórmetáne (1 ml) a roztok reaguje s chlorovodíkom (1,0 M roztok v dietylétere, 0,123 ml), heterogénna suspenzia sa zahustí vo vákuu za zisku hydrochloridovej soli titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného materiálu (46 mg, 94%).
NMR (CD3OD, vybrané údaje pre hydrochlorid): 1,45 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,00-3,40 (m, 6H), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,20-7,35 (m, 4H).
MS (termospray) : M/Z (MH+) 403, 3; C22H27FN202S + H vyžaduje
403,2.
Príklad 103
N- (3—{3—[3-(3,4-dichlórfenyl)propyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljmetánsulfónamid
Do roztoku N-(3—{3-[3-(3, 4-dichlórfenyl)propanoyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl)metánsulfónamidu (príprava 119, 30 mg, 0,06 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (1 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok
148 v tetrahydrofuráne, 0,12 ml, 0,12 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,12 ml), hydrogenuhličitanom sodným (200 mg) a etylacetátom (10 ml). Po 30 minútach sa reakčná zmes prefiltruje a zahustí sa vo vákuu za zisku bezfarbého oleja. Tento materiál sa prečistí preparatívnou HPLC (podmienky 8) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (5,2 mg, 19%).
MS (termospray): M/Z (MH+) 453, 1; CH26CI2N202S + H vyžaduje
453,1.
Príklad 104
N-(3—{3—[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljmetánsulfónamid
Do roztoku N-(3-{3-[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 120, 96 mg, 0,22 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,44 ml, 0,44 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes
149 sa spracuje postupne vodou (0,44 ml), hydrogenuhličitanom sodným (400 mg) a etylacetátom (10 ml). Po 30 minútach sa reakčná zmes prefiltruje a zahusti sa vo vákuu za zisku a bezfarbého oleja. Tento materiál sa prečisti preparativnou HPLC (podmienky 8) za zisku svetložltého oleja, ktorý sa rozdelí medzi dichlórmetán (10 ml) a vodný roztok uhličitanu draselného (4% hmotn./obj., 5 ml). Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa premyje vodou (3 ml), suší sa (Na2SO4), prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (32 mg, 34%). Voľná báza (23 mg, 0,054 mmol) sa rozpustí v bezvodom dietylétere (5 ml) a dichlórmetáne (1 ml) a roztok sa spracuje chlorovodíkom (1,0 M roztok v dietylétere, 0,06 ml). Heterogénna suspenzia sa zahustí vo vákuu za zisku hydrochloridovej soli titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného materiálu (20 mg, 80%). NMR (CD3OD, vybrané údaje pre hydrochloridovú sol): 1,45 (s, 3H), 1,95 (br., 2H), 2,35 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3, 00-3, 40 (m, 6H) , 5,90 (m, 2H), 6, 65-6, 80 (m, 3H), 7,05-7,35 (m, 4H).
MS (termospray) : M/Z (MH+) 429,0; C23H2gN204S + H vyžaduje 429,2.
Príklad 105
N- (3—{3—[2-(5-chlór-3-tienyl)etyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
LfAlH, .
150
Do roztoku N-(3-{3-[2-(5-chlór-3-tienyl)acetyl]-6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 121, 45 mg, 0,11 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (1 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa po kvapkách pridá hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,22 ml, 0,22 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,22 ml), hydrogenuhličitanom sodným (200 mg) a etylacetátom (10 ml) . Po 30 minútach sa reakčná zmes prefiltruje a zahustí sa vo vákuu za zisku svetložltého oleja. Tento materiál sa prečistí preparatívnou HPLC (podmienky 8) za zisku svetložltého oleja, ktorý sa rozdelí medzi dichlórmetán (10 ml) a vodný roztok uhličitanu draselného (4% hmotn./obj., 5 ml). Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa premyje vodou (3 ml), suší sa (Na2SO4) , prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (14 mg, 33%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,25 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,75-3,10 (m, 11H), 6,60 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,00-
7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 411,1; C19H23CIN202S2 + H vyžaduje
411,1.
Príklad 106
N-{3-[6-metyl-3-(3-metyl-3-fenylbutyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-
6-yl]fenyljmetánsulfónamid
O
liaih,
r f r f r c r '
151
Do roztoku N-{3-[6-metyl-3-(3-metyl-3-fenylbutanoyl)-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylJmetánsulfónamidu (príprava 122, 59 mg, 0,138 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (1 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid litno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,28 ml, 0,28 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,28 ml), hydrogenuhličitanom sodným (200 mg) a etylacetátom (10 ml). Po 30 minútach sa reakčná zmes prefiltruje a zahustí sa vo vákuu za zisku a svetložltého oleja. Tento materiál sa prečistí preparatívnou HPLC (podmienky 8) za zisku svetlohnedého oleja, ktorý sa rozdelí medzi dichlórmetán (15 ml) a vodný roztok uhličitanu draselného (7% hmotn./obj., 5 ml). Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa premyje vodou (5 ml), suší sa (MgSO4), prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (38 mg, 66%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,30 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,15-7,40 (m, 6H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 413,2; C24H32N202S + H vyžaduje
413,2.
Príklad 107
N-(3—{3—[3-(lH-indol-3-yl)propyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljmetánsulfónamid r r
Do roztoku N-(3-{3-[3-(lH-indol-3-yl)propanoyl]-6-metyl-
3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 123, 135 mg, 0,34 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,68 ml, 0,68 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,68 ml), hydrogenuhličitanom sodným (400 mg) a etylacetátom (15 ml). Po 30 minút sa reakčná zmes prefiltruje a zahusti sa vo vákuu za zisku číreho oleja. Tento olej sa prečistí preparativnou HPLC (podmienky 8) za zisku svetlohnedého oleja, ktorý sa rozdelí medzi dichlórmetán (15 ml) a vodný roztok uhličitanu draselného (7% hmotn./obj., 5 ml). Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa premyje vodou (5 ml), suší sa (MgSO4), prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (69 mg, 50%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,57 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,75-3,10 (m, 9H) ,
7,00-7,30 (m, 7H), 7,35 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,95 (br., 1H) .
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 424,2; C24H29N3O2S + H vyžaduje
424,2.
153
Príklad 108
N-(3-{6-metyl-3-[3-(4-pyridyl)propyl]-3-azabicyklo[3.1.0] hex— 6—yl]fenyljmetánsulfónamid
LIÁIH,
Do roztoku N-(3-{6-metyl-3-[3-(4-pyridyl)propanoyl]-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 124, 100 mg, 0,25 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,50 ml, 0,50 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 10°C počas 2 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,40 ml), hydrogenuhličitanom sodným ( 400 mg) a etylacetátom (20 ml). Po 18 hodinách sa reakčná zmes prefiltruje a zahustí sa vo vákuu za zisku a bezfarbého oleja (70 mg). Voľná báza sa rozpustí v bezvodom dietylétere (5 ml) a dichlórmetáne (1 ml) a roztok sa spracuje chlorovodíkom (1,0 M roztok v dietylétere, 0,18 ml). Nadbytok dietyléteru sa odstráni od vzniknutej zrazeniny a zvyšná suspenzia sa zahustí vo vákuu za zisku hydrochloridovej soli titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného materiálu (64 mg, 83%).
NMR (CD3OD, vybrané údaje pre hydrochloridovú soľ): 1,45 (br., 3H), 2,10 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,82 (m, 2H) , 2,95 (m, 3H) ,
154
3,08 (m, 1H), 3,22-3,40 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,50 (d, 2H), 8,55 (d, 2H). MS ( elektrospray): M/Z (MW) 386,2; C21H28N3O2S + H vyžaduje
386,2.
Príklad 109
N-(3-{6-metyl-3-[2-(2-naftyl)etyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljmetánsulfónamid
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 122 mg, 0,404 mmol) v N,N-dimetylformamide (4 ml) sa pridá 2(2-brómetyl)naftalén (A. K. Mitra, R. C. Bannerjee a R. Bhattacharya, J. Ind. Chem. Soc., 1971, 48, 391, 95 mg, 0,404 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (102 mg, 1,212 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 80°C počas 6 hodín pred tým, ako sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Zmes sa rozdelí medzi vodu (5 ml) a dichlórmetán (5 ml) a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku hnedého oleja (130 mg). Zvyšok sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 12™ kolóne naplnenej silikagélom (8 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 r e e r r ** r e ŕ * ’
M · r r
155 amoniak (400:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja. Volná báza sa rozpustí v bezvodom dietylétere (2 ml) a dichlórmetáne (0,5 ml) a roztok sa spracuje chlorovodíkom (1,0 M roztok v dietylétere, 0,15 ml). Získaná suspenzia sa zahustí vo vákuu za zisku hydrochloridovej soli titulnej zlúčeniny vo forme svetložltej pevnej látky (52 mg, 28%).
NMR (CD3OD, pre hydrochloridovú sol): 1,28 (m, 2H), 1,50 (br., 3H), 2,38 (m, 2H), 2,95 (s, 3H) , 3,10-3,25 (m, 3H), 3,55-3,65 (m, 3H), 4,10 (br., 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,22-7,35 (m, 2H) , 7,45-7,55 (m, 3H), 7,80-7,92 (m, 4H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 421,2; C25H28N202S + H vyžaduje
421,2.
Príklad 110
N-(3-(6-metyl-3-{4-[(metylsulfonyl)amino]fenetyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljmetánsulfónamid
N I
H
NaHCOj, DM E, 60 *C
156
Do roztoku N-[3-{6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyljmetánsulfónamidu, hydrochloridu (príprava 53, 100 mg, 0,33 mmol) v etylénglykoldimetylétere (10 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (1,5 g, 18 mmol) a 4[(metylsulfonyl)amino]fenetylmetánsulfónát (P.E. Cross,
J. E.Arrowsmith, G. N. Thomas, R.P.Dickinson, DD 281 599 A5, 97 mg, 0,33 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 60°C počas 20 hodín. Po ochladení sa pridá dietyléter (15 ml) a voda (15 ml) a reakčná zmes sa dôkladne mieša počas 5 minút. Fázy sa separujú a vodná vrstva sa potom extrahuje dietyléterom (2 x 10 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok vo forme oleja sa prečisti rýchlou chromatografiou na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (10 g) eluovanej zmesou dichlórmetán: etanol:0,88 roztok amoniaku (200:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja. Olej sa ďalej prečistí preparatívnou HPLC (podmienky 9) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbej skloviny (11 mg, 7%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,8-1,0(m, 2H), 1,2 (s, 3H), 1,5 (s, 6H), 1,9 (m, IH), 2,8 (m, 2H), 3,0 (d, 6H) ,
3,1 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 8H)
MS (termospray) : M/Z (MH+) 464,0, C22H29N3O4S2 + H vyžaduje
464,1.
Príklad 111
N- [2,4-dichlór-5-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6yl)fenyl]metánsulfónamid
157
Do roztoku N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylJmetánsulfónamidu (príklad 6, 132 mg, 0,39 mmol) v dichlórmetáne (12 ml) pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách počas 30 minút chlór (0,132 M roztok v kyseline octovej, 2,94 ml, 0,39 mmol). Zmes sa mieša počas 3 hodín a pomaly sa zahreje na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa alkalizuje na pH 8 opatrným pridaním nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného a získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 hodín. Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 15 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4), prefiltrujú sa a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí chromatografiou pri použití SepPak™ kolóny naplnenej silikagélom (10 g) eluovanej zmesou dichlórmetán : etanol : 0, 88 amoniak (100:2:1 a potom 100:4:1) za zisku zmesi dvoch produktov. Dva produkty sa separujú preparativnou HPLC (podmienky 10) za zisku najskôr titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbej skloviny (12 mg, 7%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,90 (m, 3H), 1,201,40 (m, 7H), 1,40-1,50 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,40 (m, 2H),
2,80 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 5H), 7,40 (s, IH), 7,60 (s, IH).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 419,0; C19H28CI202S + H vyžaduje
419,1.
158
Príklad 112
N-[2,4-dichlór-3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6yl)fenyl]metánsulfónamid
Do roztoku N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príklad 6, 132 mg, 0,39 mmol) v dichlórmetáne (12 ml) pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách počas 30 minút chlór (0,132 M roztok v kyseline octovej,
2,94 ml, 0,39 mmol). Zmes sa mieša počas 3 hodín a pomaly sa zahreje na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa alkalizuje na pH 8 opatrným pridaním nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného a získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 hodín. Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 15 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí chromatografiou na SepPak™ kolóne naplnenej silikagélom (10 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 amoniak (100:2:1 a potom 100:4:1), za zisku zmesi dvoch produktov. Dva produkty sa separujú preparativnou HPLC (podmienky 10) za zisku najskôr N-[2,4dichlór-5-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu vo forme bezfarbej skloviny (príklad r r
159
111, 12 mg, 7%). Ďalšou elúciou pri preparatívnej HPLC (podmienky 10) sa získa titulná zlúčenina vo forme bezfarbej skloviny (11 mg, 7%) .
NMR (CDC1 3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,90 (m, 3H), 1,20
1,40 (m, 7H), 1,40-1,50 (m, 4H) , 1,75 (m, 1H), 1,85 (m, 1H),
2,45 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (m, 3H) , 3,10 (m, 2H), 7,25
(d, 1H), 7,45 (d, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 419,0; C19H28CI2N202S + H vyžaduje
419,1.
Príklad 113
N-(3-{6-metyl-3-[3-(2-tienyl)propyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku N-(3-{6-metyl-3-[3-(2-tienyl)propanoyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 125, 200 mg, 0,49 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (7,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,99 ml, 0,99 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (1,0 ml), hydrogenuhličitanom sodným (1,0 g) a etylacetátom (25 ml) . Po 15 minútach sa reakčná zmes prefiltruje a zahustí
160 sa vo vákuu za zisku a svetložltého oleja. Tento materiál sa prečisti chromatografiou pri použití Biotage Flash 12™ kolóny naplnenej silikagélom (8 g) eluovanej zmesou hexán:etylacetát (100:0 až 0:100) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (135 mg, 70%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,55 (s, 3H), 1,75-
1,90 (m, 4H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,85-3,1 O (m, 9H), 6,80 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,20-7,30 (m, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 391,1; C20H26N202S2 + H vyžaduje
391,1.
Príklad 114
N-(3-{6-metyl-3-[3-(3-tienyl)propyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6yl)fenyl)metánsulfonamid
Do roztoku N-(3-{6-metyl-3-[3-(3-tienyl)propanoyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 126, 200 mg, 0,49 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (7,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,99 ml, 0,99 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (1 ml), hydrogenuhličitanom sodným (Ι,Ό g) a etylacetátom (25 ŕ r r ·
161 ml). Po 15 minútach sa reakčná zmes prefiltruje a zahusti sa vo vákuu za zisku svetložltého oleja. Tento materiál sa prečisti chromatografiou na Biotage Flash 12™ kolóne naplnenej silikagélom (8 g) eluovanej zmesou hexán:etylacetát (100:0 až 0:100) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (108 mg, 56%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,55 (s, 3H), 1,70-
1,90 (m, 4H), 2,45-2, 60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80-3,10 (m, 7H), 6,95 (d, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 2H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 391,1; C20H26N202S2 + H vyžaduje
391,1.
Príklad 115 (3-hexyl-6-{3-[(metoxykarbonyl)amino]fenyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}metylmetylkarbonát
Cl
Roztok [6-(3-aminofenyl)-3-hexyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]metanolu (príprava 94, 0,03 g, 0,09 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa mieša pri teplote 0°C pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa spracuje trietylamínom (0,03 ml, 0,19 mmol) a potom sa po kvapkách pridá metylchlórformiát (0,01 ml, 0,17 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 2 hodín pred
162 • · r r r
tým, ako sa vnesie do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml) a kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a potom sa zahustia vo vákuu za zisku hnedého zvyšku. Surový produkt sa prečistí preparatívnou HPLC (podmienky 11) za zisku čírej skloviny (6 mg, 15% výťažok). NMR (CD3OD, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,55 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 3,55 (m, 2H) , 3,70 (s, 3H), 3,75 (s, 3H) , 4,0-4,15 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,19-7,35 (m, 3H) .
Príklad 116
N-{3-[3-(l-benzfuran-2-ylmetyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljmetánsulfónamid
LíA1H4
Do suspenzie N-{3-[3-(l-benzofuran-2-ylkarbonyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylJmetánsulfónamidu (príprava 127, 200 mg, 0,487 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,97 ml, 0,97 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (1,0 ml), hydrogenuhličitanom sodným (1,0 g) a etylacetátom (15 ml). Po 5 minútach sa reakčná zmes c p e p r r r í
163 '' ' prefiltruje a zahustí sa vo vákuu za zisku 180 mg svetložltého oleja. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 12™ kolóne naplnenej silikagélom (8 g) eluovanej zmesou hexán:etylacetát (100:0 až 0:100 počas 30 minút) a potom zmesou etylacetátcmetanol (100:0 až 0:100 počas 15 min), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny (136 mg, 70%). NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,55 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,05-3,20 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 6,40-
6,70 (m, 2H), 7,00-7,13 (m, 3H), 7,18-7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,55 (d, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 397,4; C22H24N203S + H vyžaduje
397,2.
Príklad 117
N-(3—{3—[3-(5-fluór-3-metyl-lH-indol-2yl)propyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku N-(3—{3-[3-(5-fluór~3-metyl-lH-indol-2-yl)propanoyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 128, 100 mg, 0,213 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,42 ml, 0,42 mmol) a reakčná zmes
164 sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,45 ml), hydrogenuhličitanom sodným (450 mg) a etylacetátom (10 ml).
Po 5 minútach sa reakčná zmes prefiltruje a zahustí sa vo vákuu za zisku 95 mg bezfarbého oleja. Tento materiál sa prečisti chromatografiou na Biotage Flash 12™ kolóne naplnenej silikagélom (8 g) eluovanej zmesou hexán:etylacetát (100:0 až 0:100 počas 30 minút) a potom zmesou etylacetát:metanol (100:0 až 0:100 počas 15 minút), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny (56 mg, 46%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,55 (s, 3H), 1,801,93 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 3,00-
3,10 (m, 7H), 6,83 (ddd, 1H), 7,00-7,15 (m, 4H) , 7,18 (dd, 1H), 7,24 (m, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 456, 2; C25H30FN3O2S + H vyžaduje
456,2.
Príklad 118
N- (3-{6-metyl-3-[3-(2-pyridyl)propyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6yl}fenyl)metánsulfónamid
LIA1H,
Do roztoku N-(3-{6-metyl-3-[3-(2-pyridyl)propanoyl]-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava
165 r *·
129, 16 mg, 0,04 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 80 μΐ, 80 μιηοΐ) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (100 μΐ), uhličitanom sodným (100 mg) a etylacetátom (5 ml). Po 5 minútach sa reakčná zmes prefiltruje a zahustí sa vo vákuu za zisku 10 mg bezfarbého oleja. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na silikagéli (1 g) eluovanom zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (200:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (3 mg, 19%) .
NMR (CDC1 3, vybrané údaje pre volnú bázu):1,55 (s, 3H), 1,75
(m, 2H) , 1, 90 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,75-2,88 (m, 4H), 3,00
(s, 3H), 3,05 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,05-7,30 (m, 5H), 7,60
(d, 1H), 8,55 ( d, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 386,2; C21H28N3O2S + H vyžaduje
386,2.
Príklad 119
N-(3-{6-metyl-3-[3-(3-metyl-2-tienyl)propyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
o
LIAIH,
166 r · r ' ’ r r r r ·* r r r· i- r r r
Do roztoku N-(3-{6-metyl-3-[3-(3-metyl-2-tienyl)propanoyl]-
3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 130, 150 mg, 0,358 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,72 ml, 0,72 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou {0,75 ml), hydrogenuhličitanom sodným (750 mg) a etylacetátom (15 ml). Po 15 minútach sa reakčná zmes prefiltruje a zahustí sa vo vákuu za zisku 140 mg bezfarbého oleja. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 12™ kolóne naplnenej silikagélom (8 g) eluovanej zmesou hexán:etylacetát (100:0 až 0:100 počas 30 minút) a potom zmesou etylacetát:metanol (100:0 až 0:100 počas 5 minút) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (74 mg, 50% ) ·
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,57 (s, 3H), 1,75-
1,90 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,82-
3,12 (m, 7H), 6,78 (d, IH), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,25 (m, IH). MS (elektrospray) : M/Z ~) 405; C21H28N202S2 + H vyžaduje 405.
Príklad 120
N—(3—{3—[3—(4-metoxyfenyl)propyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
OMe • P
167 ŕ r r r*
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 450 mg, 1,50 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (375 mg, 4,50 mmol), l—(3— chlórpropyl)-4-metoxybenzén (274 mg, 1,50 mmol) a jodid sodný (35 mg) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 55°C počas 3 dní. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa spracuje vodou (15 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 20 ml). Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (15 ml), sušia sa (MgSOJ , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku 570 mg hnedej živice. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 12™ kolóne naplnenej silikagélom (8 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (250:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (37 mg, 6%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,55 (s, 3H) , 1,7
1,85 (m, 4H), 2,52 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,83- 3,08 (m, 7H) ,
3,80 (s, 3H), 6,82 (d, 2H) , 7,00-7,15 (m, 5H), 7,24 (dd, 1H)
MS ( termospray): M/Z (MH+) 415; C23H30N203S + H vyžaduje 415,
Príklad 121
N-(3-{3-[3-(2-chlórfenyl)propyl]-6~metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
o
LIA1H,
ŕ
168
Do roztoku N-(3—{3-[3-(2-chlórfenyl)propanoyl]-6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 131, 100 mg, 0,231 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,25 ml, 0,25 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 7 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,25 ml), uhličitanom sodným (250 mg) a etylacetátom (2,5 ml). Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc a potom sa prefiltruje a zahustí sa vo vákuu. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na silikagéli (2 g) eluovanom zmesou etylacetát:hexán:0,880 amoniak (60:40:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (77 mg, 80%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,58 (s, 3H), 1, 70-1, 80 (m, 4H) ,
2,52 (t, 2H), 2,65-2,82 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,03 (d, 2H), 7,00-7,38 (m, 8H).
MS (elektrospray) : M/Z (M+H+) 419,2; C22H27CIN202S + H vyžaduje
419,2.
IR?max (polyetylénová doštička)/cm'1: 1607 (w), 1472 (w), 1325 (m), 1156 (s).
Príklad 122
N-(3-{6-metyl-3-[(E)-3-(3-tienyl)-2-propenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid ŕ r
Do roztoku N-(3—{6-metyl-3-[(E)-3-(3-tienyl)-2-propenoyl]-
3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 132, 100 mg, 0,248 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,25 ml, 0,25 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 7 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,25 ml), uhličitanom sodným (250 mg) a etylacetátom (2,5 ml). Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc a potom sa prefiltruje a zahustí sa vo vákuu. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na silikagéli (2 g) eluovanom zmesou etylacetát:hexán:0,880 amoniak (60:40:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (32 mg, 33%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,58 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,42
2,95 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 5H), 3,25 (d, 2H), 6,05 (dt,lH),
6,55 (d, 1H), 6,92-7,15 (m, 5H) , 7,20-7,30 (m, 2H) .
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 389,1; C20H24N202S2 + H vyžaduje
389,1.
IR?max (polyetylénová doštička)/cm-1:1607 (w), 1472 (w), 1325 (m), 1155 (s), 971 (m).
Príklad 123
N-(3-{6-metyl-3-[(E)-3-(2-tienyl)-2-propenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid r r
170
Do roztoku N-(3-{6-metyl-3-[(E)-3-(2-tienyl)-2-propenoyl]-
3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenylJmetánsulfónamidu (príprava 133, 100 mg, 0,248 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,25 ml, 0,25 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 7 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,25 ml), uhličitanom sodným (250 mg) a etylacetátom (2,5 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa prefiltruje a zahustí sa vo vákuu. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na silikagéli (2 g) eluovanom zmesou etylacetát:hexán:0,880 amoniak (60:40:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (67 mg, 69%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,58 (s, 3H) , 1,80 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,04 (d, 2H), 3,23 (d, 2H), 6,10 (dt,lH), 6,65 (d, 1H), 6,92-6, 98 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 4H) ,
7,23 (m, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (M+H+) 389,1; C20H24N202S2 + H vyžaduje
389,1.
IR?max (polyetylénová doštička)/cm-1:1607 (w) , 1472 (w) , 1325 (m), 1155 (s), 974 (m) .
»» f
171
Príklad 124
N-(3-{6-metyl-3-[(E)-3-(3-metyl-2-tienyl)-2-propenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfonamid
liaih4
Do roztoku N-(3-{6-metyl-3-[(E)-3-(3-metyl-2-tienyl)-2-propenoylazabicyklo [3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 134, 100 mg, 0,240 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,25 ml, 0,25 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 7 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,25 ml), uhličitanom sodným (250 mg) a etylacetátom (2,5 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa prefiltruje a zahustí sa vo vákuu. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na silikagéli (2 g) eluovanom zmesou etylacetát:hexán:0, 880 amoniak (60:40:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (60 mg, 62%).
NMR (CDCI3 vybrané údaje) : 1,58 (s(
3H) , 2, 90 (m, 2H) , 3,00 (s, 3H), 3
6,00 (dt, 1H) , 6, 65 (d, 1H), 6, 78
7,05 -7,10 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H).
(d, , 3H)
5,05
MS (elektrospray): M/Z (M+H+) 403,2;
C21H26N202S2 + H vyžaduje
172
403,2.
IR?max (polyetylénová doštička)/cm-1: 2360 (m), 1607 (w) , 1472 (w), 1325 (rn), 1155 (s), 975 (m).
Príklad 125
N-(2-{3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku 2-[3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylaminu (príprava 140, 30 mg, 0,11 mmol) v pyridíne (1,0 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti sa pridá po kvapkách metánsulfonylchlorid (13 μΐ, 0,16 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 dní. Pridá sa ľad (2 g) a dichlórmetán (5 ml), vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa potom extrahuje dichlórmetánom (5 ml). Kombinované extrakty sa sušia (Na2SO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na silikagéli (1,5 g) eluovanom zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (200:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (5,2 mg, 14%) .
NMR (CDC13, vybrané údaje): 0,88 (m, 3H), 1,20-1, 40 (m, 6H) ,
2,18 (d, 1H), 2,40 (d, 1H) , 3,15-3,30 (m, 4H), 3,38 (m, 1H),
7,14 (dd, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H).
173
Príklad 126
N-(3-{6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid, hydrochloridová soľ
MeSOjCI
Do roztoku 3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylaminu (príprava 8, 1,00 g, 3,26 mmol) v acetóne (5 ml) pri teplote 0°C sa pridá metánsulfonylchlorid (0,28 ml, 3,58 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Vzniknutá zrazenina sa odoberie filtráciou za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bieleho kryštalického pevného materiálu (1,19 g, 87%).
Teplota topenia 212-214°C.
MS (APCI): M/Z (MH+) 385, 8; C22H28N202S + H vyžaduje 385, 2.
Príklad 127
N-(3-{6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid, benzénsulfonátová soľ r 174
Roztok N-(3-{6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]— hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príklad 1, 53,88 g, 0,14 mol) v 2-butanóne (480 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku. Do roztoku sa pridá kyselina benzénsulfónová (22,17 g, 0,14 mol) v 2-butanóne ( 50 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 30 minút pred tým, ako sa ochladí na 10°C počas 2 hodín. Vzniknutá zrazenina sa získa filtráciou za zisku titulnej zlúčeniny vo forme béžovej kryštalickej pevnej látky (73,55 g, 97%).
Teplota topenia 166-168°C.
MS (APCI): M/Z (MH+) 385,7; C22H28N202S + H vyžaduje 385, 2.
Príklad 128
N-(3-{6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid, para-toluénsulfonátová soľ
175
Roztok N-(3—{6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (Príklad 1, 25,00 g, 65 mmol) v etylacetáte (250 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku. Do roztoku sa pridá kyselina para-toluénsulfónová (12,36 g, 72 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 60 minút pred tým, ako sa ochladí na 10°C počas a 2 hodin. Vzniknutá zrazenina sa odoberie filtráciou za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného materiálu (35,46 g, 95%) .
Teplota topenia 182-184°C.
MS (APCI): M/Z (MH+) 385, 3; C22H28N202S + H vyžaduje 385,2.
Príklad 129
N-(3-{6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yljfenyl)metánsulfónamid, 1-vinánová sol
Roztok N-(3-{6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]— hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príklad 1, 2,00 g, 5,2 mmol) v priemyselnom metylovanom alkohole (20 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku. Do roztoku sa pridá kyselina 1-vínna
176 (0,86 g, 5,8 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 30 minút pred tým, ako sa ochladí na teplotu 10°C počas 2 hodín. Vzniknutá zrazenina sa získa filtráciou za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného materiálu (1,40 g, 50%).
Teplota topenia 162-164°C.
MS (APCI): M/Z (MH+) 385, 5; C22H28N202S + H vyžaduje 385,2.
Príklad 130
N- (3-{6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid, jantaránová soľ
Roztok N-(3-{6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (Príklad 1, 2,00 g, 5,2 mmol) v priemyselnom metylovanom alkohole (20 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku. Do roztoku sa pridá kyselina jantárová (0,68 g, 5,8 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 30 minút pred tým, ako sa ochladí na 10°C počas a 2 hodín. Vzniknutá zrazenina sa získa filtráciou za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného materiálu (1,42 g, 54%).
Teplota topenia 162-164°C.
MS (APCI): M/Z (MH+) 385, 4; C22H28N202S + H vyžaduje 385,2.
r r
177 ',ľ.
Príklad 131
Prostriedok obsahujúci N-(3-{6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Prostriedok vhodný na intravenózne podanie má nasledujúce zloženie:
N-(3-{6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0] -45 mg
6-yl}fenyl)metánsulfónamid, acetát (Príklad 2) Dimetylsulfoxid2,02 ml
0,9% hmotn./obj. vodný roztok chloridu sodného42,98 ml
Príklad 132
Prostriedok obsahujúci N-(3-{6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Prostriedok vhodný na orálne podanie vo forme kapsúl má nasledujúce zloženie:
N-(3-{6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]- 59,4 mg
6-yl}fenyl)metánsulfónamid, hydrochlorid (Príklad 126) Tetragylkol 2,715 ml
Polyetylénglykol 400 2,715 ml
Suspenzia N-(3-{6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu, hydrochloridu (príklad 126) v 50:50 zmesi tetragylkolu:polyetylénglykolu 400 sa umiestni do Denley Spiromix 5™ cez noc za zisku roztoku. Roztok sa vloží do kapsúl z tuhej želatíny s velkosťou 0 a viečko kapsuly sa pripevní na telo kapsuly a kapsula sa pevne uzatvorí.
f e 178 ' .· ..
Príklad 133
Prostriedok obsahujúci N-(3-{6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo [3.1.0] hex-6-y 1}fenyl) metánsulfónamid
Prostriedok vhodný na orálne podanie vo forme nápoja má nasledujúce zloženie:
N-(3-{ 6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0] - 140 mg
6-yl}fenyl)metánsulfónamid, para-toluénsulfonát (Príklad 128)
Propylénglykol 70 ml
Príklad 134
Prostriedok obsahujúci N-(3-{3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-y1}fenyl)metánsulfónamid
Prostriedok vhodný na orálne podanie vo forme nápoja má nasledujúce zloženie:
N-(3-{3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]- 80 mg
6-yl}fenyl)metánsulfónamid, hydrochlorid (Príklad 6)
Propylénglykol 40 ml
Príklad 135
Prostriedok obsahujúci N-(3—{3—(3-cyklohexylpropyl)-6-metyl-3-azabicyklo [3.1.0] hex-6-yl}fenyl) etánsulfónamid
Prostriedok vhodný na orálne podanie vo forme nápoja má nasledujúce zloženie:
N-(3-{3-(3-cyklohexylpropyl)-6-metyl-3-azabicyklo- 70 mg [3.1.0]-6-yl}fenyl)etánsulfónamid, hydrochlorid (Príklad 5)
Voda ml
179
Príklad 136
N-(3-{6-metyl-3-[(E)-3-(2-pyridyl)-2-propenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku N-(3-{6-metyl-3-[(E)-3-(2-pyridyl)-2-propenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 141, 172 mg, 0—43 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,50 ml, 0,50 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,5 ml), uhličitanom sodným (0,5 g) a etylacetátom (5 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny 30 minút, prefiltruje sa, pevný materiál sa premyje metanolom (5 ml) a kombinovaný filtrát sa zahustí pri použití prúdu dusíka za zisku 215 mg svetlohnedého oleja. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 40S™ kolóne naplnenej silikagélom (40 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (300:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetlohnedého oleja (78 mg, 47%) .
NMR (CDC13, vybrané údaje): 1,58 (s, 3H), 1,78 (br. s, 2H),
2,90 (br. d, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,12 (d, 2H), 3,37 (d, 2H), r
180
6,60-6,70 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,62 ( dd, 1H), 8,57 ( d, 1H).
MS ( elektrospray): M/Z (MH) 384,3; C2iH25N3O2S + H vyžaduje
384,2.
Príklad 137
N- (3-{6-metyl-3-[(E)-3-(2-chinolyl)-2-propenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl)metánsulfónamid
UA1H4
Do roztoku N-(3-{6-metyl-3-[(E)-3-(2-chinolyl)-2propenoyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 142, 206 mg, 0,46 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,50 ml, 0,50 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,5 ml), uhličitanom sodným (0,5 g) a etylacetátom (5 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny 30 minút, prefiltruje sa, pevný materiál sa premyje metanol (5 ml) a kombinovaný filtrát sa zahustí pomocou prúdu dusíka za zisku 221 mg svetlohnedého oleja. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 40S™ kolóne
181
naplnenej silikagélom (40 g) eluovanej zmesou dichlórmetán: etanol:0,880 amoniak (300:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo
forme tmavo žltého oleja ( 84 mg, 42%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje) : 1,58 (s, 3H), 1,79 (br. s, 2H),
2, 92 (d, 2H), 3,00 (s, 3H) , 3,13 (d, 2H), 3,42 (d, 2H), 6,80
6,88 (m, 2H), 7,00 (d, 1H) , 7,05- -7,10 (m, 2H), 7,23 (m, 1H),
7,47 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,10 (d, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 434,3; C25H27N3O2S + H vyžaduje
434,2.
Príklad 138
N-(3—{3—[3-(1,3-benzotiazol-2-yl)propyl]-6-metyl-3-azabicyklo [3.1.0] hex-6-y 1}fenyl)metánsulfónamid
LIA1H4
Do roztoku N-(3-{3-[3-(1,3-benzotiazol-2-yl)propanoyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 143, 228 mg, 0,50 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti sa pridá po kvapkách hydrid litno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,50 ml, 0,50 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,5 ml), uhličitanom sodným
182 »· r (0,5 g) a etylacetátom (5 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny 30 minút, prefiltruje sa, pevný materiál sa premyje metanolom (5 ml) a kombinovaný filtrát sa zahustí pomocou prúdu dusíka za zisku 650 mg svetlohnedého oleja. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 40S™ kolóne naplnenej silikagélom (40 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (300:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja (198 mg, 900/0).
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,58 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,02
(dd, 2H), 2,60 (dd, 2H), 2,80 (br. d, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,10
(d, 2H), 3,16 (dd, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,23
(m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H) , 7,96 (d,
1H) .
MS ( [elektrospray) : M/Z (MH+) 442,3; C23H27N3O2S + H vyžaduje
442,2.
Príklad 139
N- (3-{6-metyl-3-[(E)-3-(6-metyl-2-pyridyl)-2-propenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
LIAIH4
Do roztoku N-(3-{6-metyl-3-[(E)-3-(6-metyl-2-pyridyl)-2propenoyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 144, 191 mg, 0,46 mmol) v bezvodom e r 1- r e r ' r < f *·' rr f
183/ tetrahydrofuráne (2,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,50 ml, 0,50 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,5 ml), uhličitanom sodným (0,5 g) a etylacetátom (5 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny 30 minút, prefiltruje sa, pevný materiál sa premyje metanolom (5 ml) a kombinovaný filtrát sa zahustí pomocou prúdu dusíka za zisku 221 mg tmavo žltého oleja. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 40S™ kolóne naplnenej silikagélom (40 g) eluovanej zmesou dichlórmetán: etanol : 0, 880 amoniak (300:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetlohnedého oleja (102 mg, 56%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,58 (s, 3H) , 1,78 (br. s, 2H),
2,55 (s, 3H), 2,90 ( d, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,08 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 6, 63-6, 69 (m, 2H), 6, 97-7,03 (m, 2H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 398,3; C22H27N3O2S + H vyžaduje
398,2.
Príklad 140
N-[3-(6-metyl-3-{(E)-3-[2-(trifluórmetyl)fenyl]-2-propenyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamid
O
LIAIH4
r r r ·
184
Do roztoku N-[3-(6-metyl-3-{(E)-3-[2-(trifluórometyl)fenyl]-2-propenoyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 145, 240 mg, 0,52 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,55 ml, 0,55 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín. Po kvapkách sa pridá ďalší hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,50 ml, 0,50 mmol) a reakčná zmes sa ponechá ďalších 30 minút. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (1,0 ml), uhličitanom sodným (1,0 g) a etylacetátom (5 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny 30 minút, prefiltruje sa, pevný materiál sa premyje metanolom (5 ml) a kombinovaný filtrát sa zahustí pri použití prúdu dusíka za zisku 689 mg svetložltého oleja. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 4OS™ kolóne naplnenej silikagélom (40 g) eluovanej zmesou dichlórmetán: etanol:0,880 amoniak (600:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (77 mg, 33%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,58 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,55
(dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,88 (d, 1H), 3, 00 (s, 3H) , 3, 07 -3,13
(m, 2H), 3,33 (d, 1H), 6,22 (ddd, 1H), 6, 95 (d, 1H) , 7, 02 (d,
1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H) , 7,33 (dd, 1H) , 7,49
(dd, 1H), 7,62 (d, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 451,4; C23H2519F3N202S + H vyžaduje
451,2.
Príklad 141
N-(3—{3-[3-(2, 6-dichlórfenyl)-propyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid ŕ -
Do roztoku hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 226 mg, 0,746 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa pridá 2(3-bróm- propyl)-1,3-dichlórbenzén (J. Augstein et al., J. Med. Chem., 1967, 10, 391; 200 mg, 0,746 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (187 mg 2,238 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 80°C cez noc pred tým, ako sa ochladí na teplotu miestnosti. Zmes sa zahusti vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (10 ml) a etylacetát (15 ml). Organická vrstva sa suší (Na2SO4), prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku hnedého oleja (325 mg). Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (5 g) eluovanom zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (250:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (42 mg, 13%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,58 (s, 3H), 1,65-
1,80 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,85 (br. m, 2H), 2,97 (d, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,15 (d, 2H), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,22-7,30 (m, 3H) .
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 453; C22H26CI2N202S + H vyžaduje 453.
Príklad 142
N-{3-[6-metyl-3-(4-fenylbutyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
186
Do roztoku N-{3-[6-metyl-3-(4-fenylbutanoyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylJmetánsulfónamidu (príprava 146, 100 mg, 0,24 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítnohlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,48 ml, 0,48 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,48 ml), uhličitanom sodným (500 mg) a etylacetátom (10 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút, prefiltruje sa, pevný materiál sa premyje etylacetátom (10 ml) a kombinovaný filtrát sa zahustí vo vákuu za zisku 102 mg svetložltého oleja. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (4 g) eluovanom zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (250:8:1) za zisku titulnej
zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (80 mg, 84%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje) : 1,45- -1,58 (m, 5H), 1,66 (dd, 2H),
1,75 (m, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,80 (br. d, 2H),
2, 95-3, 00 (m, 5H) , 7,00-7,12 (m, 3H), 7,15-7,32 (m, 6H) .
MS (elektrospray): M/Z (MH+) 398,8; C23H30N202S + H vyžaduje
399,2.
Príklad 143
187
N-(3-{3-[3-(2-metoxyfenyl)-2-propyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
LIA1H4*
Do roztoku N-(3-{3-[3-(2-metoxyfenyl)propanoyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamidu (príprava 147, 100 mg, 0,234 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,47 ml, 0,47 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,47 ml), uhličitanom sodným (500 mg) a etylacetátom (10 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút, prefiltruje sa, pevný materiál sa premyje etylacetátom (10 ml) a kombinovaný filtrát sa zahustí vo vákuu za zisku 103 mg svetložltého oleja. Zvyšok sa prečistí chromato- grafiou na silikagéli (4 g) eluovanom zmesou dichlórmetán:etanol: 0,880 amoniak (250:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (86 mg, 89%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,55 (s, 3H) , 1,70-1,85 (m, 4H) , 2,50 (t, 2H), 2,65 (t, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 3,00-3,10 (m, 5H),
3,80 (s, 3H), 6,80-6,95 (m, 2H), 7,00-7,30 (m, 6H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 415,1; C23H30N203S + H vyžaduje
415,2.
188
Príklad 144
N-{3-[3-(l-benzotiofen-2-ylmetyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyljmetánsulfónamid
LÍAJH4
Do roztoku N—{3—[3-(l-benzotiofen-2-ylkarbonyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylJmetánsulfónamidu (príprava 148, 100 mg, 0,235 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2,5 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,47 ml, 0,47 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (0,4 7 ml), uhličitanom sodným (500 mg) a etylacetátom (10 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút, prefiltruje sa, pevný materiál sa premyje etylacetátom (10 ml) a kombinovaný filtrát sa zahustí sa vo vákuu za zisku 104 mg svetložltého oleja. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (4 g) eluovanom zmesou hexán: etylacetát:0,880 amoniak (50:50:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (74 mg, 76%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,60 (s, 3H) , 1,80 (br. s, 2H) ,
2,88 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,98 (br. s, 2H), 7,00-7,20 (m, 3H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7,70 (d, 1H), 7,80 (d, 1H).
r r r r 9 <· r f <* r r r
189 './ r.
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 413,2; C22H24N202S2 + H vyžaduje
413.1.
Príprava 1
Etyl-(E)-3-(3-nitrofenyl)-2-butenoát
Do roztoku hydridu sodného (60% disperzia v oleji, 20 g, 0,5 mol) v tetrahydrofuráne (11) miešaného pri teplote -10°C pod atmosférou dusíka sa pridá po kvapkách počas 30 minút trietyl- fosfónacetát (112 g,·0,5 mol). Pridá sa ďalší podiel hydridu sodného (60% disperzia v oleji, 20 g, 0,5 mol) a tetrahydrofuráne (11) a potom sa po kvapkách pridá trietylfosfónacetát (112 g, 0,5 mol) počas 30 minút. Po častiach sa pridá 3-nitroacetofenón (165 g, 1 mol) tak, aby teplota nestúpla nad 10°C. Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny. Pridá sa voda (21) a zmes sa extrahuje dietyléterom (2x11). Kombinované extrakty sa premyjú vodou (1 1), sušia sa (MgSO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizuje z izopropanolu za zisku prvého podielu titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného materiálu (90 g, 38%).
T.t. 43-44°C.
NMR (CDCI3) δ: 1,34 (t, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 4,25 (q, 2H) , 6,20 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,33 (s, 1H) .
MS (termospray): M/Z [MNH4 +] 253, 1; C12H13NO4 + NH4 vyžaduje
253.1.
Príprava 2 (E)-3-(3-nitrofenyl)-2-buten-l-ol
Do roztoku etyl-(E)-3-(3-nitrofenyl)-2-butenoátu (príprava
1, 102 g, 0,43 mol) v toluéne (1400 ml) pri teplote -10°C pod atmosférou dusíka sa pridá po kvapkách počas 3 hodín
190 diizobutyl- alumíniumhydrid (1,0 M v toluéne, 1 1) a potom sa zmes mieša pri teplote 0°C počas 1 hodiny, opatrne sa pridá voda (400 ml) a potom hydrogenuhličitan sodný (300 g). Vzniknutá kaša sa dôkladne mieša počas 10 minút, potom sa pridá etylacetát (2 1) a zmes sa mieša počas 1 hodiny. Zmes sa súši (MgSO4) , prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetlohnedého oleja (81 g, 97%). NMR (CDC13) Ô: 2,11 (s, 3H) , 4,41 (d, 2H) , 6,08 (t, 1H) , 7,48 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
MS (termospray) : M/Z [MH+] 194,1 ; CioHnN03 + H vyžaduje
194,1.
Príprava 3
1-[(E)-3-chlór-l-metyl]-1-propeny]-3-nitrobenzén
Do roztoku N-chlórsukcínimidu (52,3 g, 0,39 mol) v dichlórmetáne (800 ml) pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách počas 1 hodiny dimetylsulfid (27,9 ml, 0,38 mol). Do zmesi sa pridá po kvapkách počas 30 minút pri teplote 0°C roztok (E)-3-(3nitrofenyl)-2-buten-l-olu (príprava 2,72 g, 0,373 mol) v dichlórmetáne (200 ml). Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti počas 1 hodiny a potom sa vnesie na solanku (500 ml) . Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje éterom (500 ml). Organické extrakty sa kombinujú, sušia sa (MgSO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým, eluovanej 10:1 zmesou hexán/etylacetát a potom gradientom až 4:1 hexán/etylacetát. Vhodné frakcie sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltej pevnej látky (69 g, 88%) .
T.t. 46-47°C.
NMR (CDCI3) δ: 2,20 (s, 3H) , 4,27 (d, 2H) 6,10 (t, 1H) , 7,52 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,26 (s, 1H).
191
Príprava 4
1-[(E)-3-bróm-l-metyl-l-propenyl]-3-nitrobenzén
Do roztoku trifenylfosfínu (5,15 g, 19,7 mmol) v acetonitrile (140 ml) sa pridá po kvapkách počas 5 minút roztok brómu (3,15 g, 19,7 mmol) v acetonitrile (5 ml) takou rýchlosťou, že teplote zmesi nepresiahne -10°C. Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa do nej pridá roztok (E)-3-(3-nitrofenyl)-2-buten-l-olu (príprava 2, 4 g, 20,7 mmol) v acetonitrile (5 ml). Zmes sa opatrne zahreje na 65°C na 1 hodinu, ochladí sa na teplotu miestnosti a potom naleje na dietyléter (50 ml). Zmes sa zahustí vo vákuu a potom sa pridá dietyléter (200 ml). Zmes sa prefiltruje, opäť sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne obsahujúcej oxid kremičitý (300 g), eluovanej 3:1 zmesou hexán/dichlórmetán a potom 1:1 zmesou hexán/dichlórmetán. Vhodné frakcie sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme veľmi svetlého žltého oleja (4 g, 75%) .
NMR (CDC13) Ô: 2,20 (s, 3H) , 4,20 (d, 2H) 6,20 (t, IH) , 7,51 (t, IH), 7,73 (d, IH), 8,13 (d, IH), 8,26 (s, 1H).
Príprava 5
Etyl-3-(chlórmetyl)-2-metyl-2-(3-nitrofenyl)-cyklopropánkarboxylát
Do roztoku 1-[(E)-3-chlór-l-metyl-l-propenyl]-3-nitrobenzénu (príprava 3, 36 g, 0,17 mol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá ródium(II)acetát dimér (1 g, 2,3 mmol). Do zmesi sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti počas 8 hodín roztok etyl- diazoacetátu (50 ml, 54,25 g, 0,475 mol) v dichlórmetáne (50 ml), potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Do zmesi sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti počas 7 hodín ďalší roztok etyldiazoacetátu (50 ml, 54,25 g,
192
0,475 mol) v dichlórmetáne (50 ml), a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas ďalších 16 hodín. Zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečisti chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým (1 kg), eluovanej 1:1 zmesou hexán/dichlórmetán a potom dichlórmetánom. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu, 16 hodín. Zvyšok sa ďalej prečisti chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým (2 kg), eluovanej 1:1 zmesou hexán/dichlórmetán a potom dichlórmetánom. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu, za zisku titulnej zlúčeniny vo forme
velmi svetlého žltého oleja (14,2 29%) .
NMR (CDCI3) δ: 1,34 (t , 3H), 1,60 (s, 3H) , 2,01 (m, 1H), 2,20
(d, 1H), 4,03 (dd, 1H) , 4,15 -4,27 (m, 3H) , 7,50 (t, 1H), 7,69
(d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,19 (s, 1H).
Príprava 6
Etyl-3-(brómmetyl)-2-metyl-2-(3-nitrofenyl)-cyklopropánkarboxylát
Do roztoku 1-[(E)-3-bróm-l-metyl-l-propenyl]-3-nitrobenzénu (príprava 4, 4 g, 15,6 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá ródium(II)acetát, dimér (100 mg, 0,22 mmol). Do zmesi sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti počas 4,5 hodiny roztok etyldiazoacetátu (3,1 ml, 2,84 g, 25 mmol) v dichlórmetáne (15 ml). Zmes sa prefiltruje, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým (100 g), eluovanej 2:1 zmesou hexán/dichlórmetán a potom dichlórmetánom. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu a potom sa prečistia preparatívnou HPLC (podmienky 1). Zmiešaním a odparením vhodných frakcií sa získa titulná zlúčenina vo forme bezfarbého oleja (0,5 g, 11 %) .
NMR (CDC13) δ: 1,34 (t, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 2,10 (m, 1H) , 2,22 (d, 1H), 3,88 (dd, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,23 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,72 ( d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,22 (s, 1H).
193
Príprava 7 6-metyl-6-(3-nitrofenyl)-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
Do roztoku etyl-3-(chlórmetyl)-2-metyl-2-(3-nitrofenyl)cyklopropánkarboxylátu (príprava 5, 14,4 g, 48,6 mmol) v N,Ndimetylformamide (120 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (12 g, 143 mmol) a 3-fenylpropylamín (38,8 g, 41 ml, 290 mmol). Zmes sa zahrieva pri teplote 150°C počas 7 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a vnesie sa do vody (1000 ml). Zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 500 ml) a kombinované extrakty sa premyjú vodou (2 x 250 ml), sušia sa (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetán/etylacetát 4:1. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme veľmi svetlého žltého oleja (6,2 g, 36%).
NMR (CDC13) δ: 1,37 (s, 3H) , 1, 88 (P, 2H), 2,16 (t, 1H), 2,36
(d, 1H), 2,66 (t, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,70 (m,
1H), 7,20 (m, 3H) , 7,27 (m, 2H) , 7,48 (t, 1H), 7,64 (d, 1H),
8,07 (d, 1H), 8,16 (s, 1H) .
MS ( termospray) : M/Z [MH+] 351, 1; C21H22N203 + H vyžaduje
351,2.
Príprava 8
3-[6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylamín
Spôsob A: Do roztoku 6-metyl-6-(3-nitrofenyl)-3-(3-fenylpropyl) -3-azabicyklo [3. 1 . 0] hexan-2-onu (príprava 7, 6,2 g,
17,71 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (200 ml) pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka sa pridá po kvapkách roztok ** · r r r r r r r » r · r p «>
194 hydridu litno-hlinitého (1,0 M v tetrahydrofuráne, 100 ml, 100 mmol) a zmes sa potom opatrne zahrieva pri teplote spätného toku počas 4 hodín. Zmes sa ochladí a reakcia sa potom utlmí opatrným pridaním vody (200 ml). pH zmesi sa upraví na 4 pridaním riedenej kyseliny chlorovodíkovej a potom sa pH upraví na 10 pridaním riedeného roztoku hydridu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 200 ml), prefiltruje sa a zahusti sa vo vákuu za zisku 2,5 g žltého oleja. Tento olej sa rozpustí v etanole (200 ml), pridá sa Raney-nikel (300 mg) a zmes sa vloží do atmosféry vodíka (2 atm, 203 kPa) a mieša sa pri teplote 60°C počas 18 hodín. Zmes sa ochladí, prefiltruje sa cez Ärbocel(tm) a zahustí sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme velmi svetlého žltého oleja (4,6 g, 85%).
Spôsob B: (i) Do miešaného roztoku 6-metyl-6-(3-nitrofenyl)-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dionu (príprava 136, 15,0 g, 41,2 mmol) v tetrahydrofuráne (60 ml) pod atmosférou dusíka sa pridá borohydrid sodný (3,27 g, 86,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu medzi 0°C a 5°C a pridá sa dietyléterát fluoridu boritého (16,36 g, 115 mmol). Reakčná zmes sa počas 2 hodín nechá zahriať na teplotu miestnosti pred tým, ako sa zahrieva pri teplote spätného toku počas ďalších 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu medzi 0°C a 5°C a pridá sa vodný roztok piperazínu (20,92 g ve 120 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 18 hodín. Tetrahydrofurán sa odstráni destiláciou a reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu 50°C. Pridá sa etylacetát a vzniknutá bifázická zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Fázy sa separujú a organický extrakt sa premyje vodou (3 x 60 ml) za zisku roztoku 6-(3-nitrofenyl)-6metyl-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexánu v etylacetáte.
ŕ P r r ŕ t· t r* t f» T P·195 ,r’. ’ (ii) Do reakčnej zmesi sa pridá 5% paládium na aktívnom uhlí (Johnsson Matzhey typ 87, 1,5 kg) a reakčná zmes sa umiestni do vodíkovej atmosféry (60 psi) pri teplote 25°C počas 16 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez Celíte™ a filtrát sa zahustí vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja, ktorý kryštalizuje pri státí (11,09 g, 8$. %) ·
NMR (CDC13, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,52 (s, 3H), 1,71-
1,78 (m, 4H), 2,47 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,79 (d, 2H), 2,99
(d, 2H), 3,59 (s, 2H), 6,49 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,65 (d,
1H), 7,06 (t, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 3H) .
MS (APCI): M/Z [MH+] 307,3; C21H26N2 + H vyžaduje 307,2.
Príprava 9
3-(3-cyklohexylpropyl)-6-metyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
Roztok etyl-3-(chlórmetyl)-2-metyl-2-(3-nitrofenyl)cyklopropánkarboxylátu (príprava 5,1 g, 3,36 mmol) v 3-cyklohexylpropylamíne ([príprava - Eur. J. Med. Chem. (1992), 27, 321330], 2,9 g, 20,5 mmol) sa zahrieva pri teplote 160°C počas 16 hodín. Zmes sa ochladí, pridá sa 2N roztok kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Kombinované extrakty sa sušia (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým (200 g) eluovanej dichlórmetánom a potom dietyléterom. Vhodné frakcie sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme jantárového oleja (870 mg, 73%).
NMR (CDCI3) δ: 0, 90 (m, 2H), 1,22 (m, 6H), 1,38 (s, 3H), 1,47-
1,60 (m, 2H), 1, 60- 1,75 (m, 5H) , 2,14 (t, 1H), 2,37 (d, 1H),
3,08 -3,30 (m, 2H) , 3, 36 (d, 1H) , 3,73 (dd, 1H), 7,48 (t, 1H),
7,64 (d, 1H), 8,08 (d, 1H) , 8,16 (s, 1H).
MS ( termospray): M/Z [MH+] 357, 1; C2iH2eN203 + H vyžaduje
196
357,2.
Príprava 10
3-[3-(3-cyklohexylpropyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]anilín
Do roztoku 3-(3-cyklohexylpropyl)-6-metyl-6-(3-nitrofenyl)~
3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-onu (príprava 9, 56 mg, 0,16 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2,5 ml) pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka sa pridá po kvapkách roztok hydridu lítno-hlinitého (1,0 M v tetrahydrofuráne, 0,8 ml, 0,8 mmol) a potom sa zmes opatrne zahrieva pri teplote spätného toku počas 4,5 hodiny. Zmes sa ochladí, potom sa reakcia utlmí opatrným pridaním vody (30 ml). pH zmesi sa upraví na 1 opatrným pridaním riedenej kyseliny chlorovodíkové a potom sa pH upraví na 10 pridaním riedeného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom ( 40 ml) a organická vrstva sa premyje vodou (10 ml), suší sa (Na2SO4) , prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku 50 mg žltého oleja. Tento materiál sa rozpustí v etanole (6 ml), pridá sa Raney-nikel (50 mg) a zmes sa umiestni do atmosféry vodíka (2 atm, 203 kPa) a mieša sa pri teplote 60°C počas 7 hodín. Zmes sa ochladí, prefiltruje sa cez Arbocel™ a zahustí sa vo vákuu, za zisku titulnej zlúčeniny vo forme veľmi svetlého žltého oleja (50 mg, 99%) .
NMR (CDCI3) δ: 0, 90 (m, 2H), 1,06-1,31 (m, 6H) , 1,43 (s, 3H) ,
1,58 -1,76 (m, 7H) , 2,02 (s, 2H), 2,70 (t, 2H) , 2,97 (d, 2H) ,
3, 42 (m, 2H), 6,40- •6, 63 (m, 3H), 7,08 (m, 1H) .
MS ( termospray): M/Z [MH+] 313,4; C2iH32N2 + H vyžaduje 313,3
Príprava 11
3-hexyl-6-metyl-6-(3-nítrofenyl) -3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
197
Do roztoku etyl-3-(chlórmetyl)-2-metyl-2-(3-nitrofenyl)cyklopropánkarboxylátu (Príprava 5, 20 g, 67,2 mmol) v hexylamíne (36 ml, 270 mmol) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (5,64 g, 67,2 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote 100°C počas 16 hodín. Zmes sa ochladí, nariedi sa vodou (80 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 150 ml). Kombinované extrakty sa sušia (MgSOJ , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej gradientom 2:1 až 1:2 hexán/etylacetát. Vhodné frakcie sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme veľmi svetlého žltého oleja (14,2 g, 67%).
NMR (CDC13) δ: 0,90 (t, 3H) , 1,23-1,38 (m, 6H) , 1,38 (s, 3H) , 1,46-1,60 (m, 2H), 2,17 (t, 1H), 2,37 (d, 1H), 3,11-3,40 (m, 3H), 3,71 (dd, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,08 (d, 1H),
8,15 {s, 1H).
MS (APCI): M/Z [MH+] 317,5; Ci8H24N2o3 + H vyžaduje 317,2. Príprava 12
3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylamin
Do roztoku 3-hexyl-6-metyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-onu (príprava 11, 10, 7 g, 33,86 mmol) v tetrahydrofuráne (500 ml) pod atmosférou dusíka sa pridá po kvapkách počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a 1,0 M roztok hydridu lítno-hlinitého v tetrahydrofuráne (100 ml, 100 mmol). Zmes sa zahrieva pri teplote 50°C počas 2 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Opatrne sa pridá voda (50 ml) a zmes sa mieša počas 1 hodiny pred tým, ako sa tetrahydrofurán odstráni vo vákuu. Vodný zvyšok sa okyslí pridaním 2N kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) a potom sa alkalizuje pridaním 2N roztoku hydroxidu sodného (25 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 250 ml). Kombinované extrakty sa sušia (MgSO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa
198 rozpusti v etanole (450 ml), pridá sa Raney-nikel (500 mg) a zmes sa umiestni do atmosféry vodíka (2 atm, 203 kPa) a mieša sa pri teplote 50°C počas 24 hodín. Zmes sa prefiltruje cez Celite™ a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým, eluovanej zmesou 80:20:2 etylacetát/metanol/roztok amoniaku (0,880). Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (3,3 g, 36%).
NMR (CDCI3) δ: 0,90 (t, 3H) , 1,30 (m, 6H), 1,42 (m, 2H), 1,46
(s, 3H), 1,74 (s, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,82 (d, 2H), 2,93 (d,
2H) , 6,48 (d, 1H) , 6,59 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,05 (t, 1H)
MS ( termospray): M/Z [MH+] 273, 4; C18H18N2 + H vyžaduje 273,2.
Príprava 13
Etyl-(E)-3-(3-nitrofenyl)-2-pentenoát
Do roztoku hydridu sodného (60% disperzia v oleji, 40 g, 1,0 mol) v tetrahydrofuráne (21) miešaného pri teplote -10°C pod atmosférou dusíka sa pridá po kvapkách počas 30 minút trietylfosfónacetát (224 g, 1,0 mol). Po častiach sa pridá
3-nitropropiofenón (180 g, 1 mol) tak, že teplota zmesi nepresiahne 10°C. Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 18 hodín. Pridá sa voda (1,5 1) a zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 1 1). Kombinované extrakty sa premyjú vodou (1 1), sušia sa (MgSO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa prečisti chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým (4x2 kg), eluovanej zmesou 12:1 hexán/dietyléter. Vhodné frakcie sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme velmi svetlého žltého oleja (105 g, 42%).
NMR (CDC13) δ: 1,08 (t, 3H) , 1,33 (m, 6H) , 3,13 (q, 2H) , 4,22 (q, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,76 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
199
MS (termospray) : M/Z [MH+] 250, 0; Ci3Hi5NO4 + H vyžaduje
250,1.
Príprava 14 (E)-3-(3-nitrofenyl)-2-penten-l-ol
Do roztoku etyl-(E)-3-(3-nitrofenyl)-2-pentenoátu (príprava 13, 105 g, 0,43 mol) v toluéne (1400 ml) pri teplote -10°C pod atmosférou dusíka sa po kvapkách počas 3 hodín pridá diizobutylalumínium hydrid (1,0 M v toluéne, 11, 1,0 mol) a zmes sa potom mieša pri teplote 0°C počas 1 hodiny. Opatrne sa pridá voda (400 ml) a potom hydrogenuhličitan sodný (700 g). Získaná kaša sa dôkladne mieša počas 10 minút, potom sa pridá etylacetát (2 1) a zmes sa mieša počas ďalšej 1 hodiny. Zmes sa suší (MgSO4), prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetlohnedého oleja (80 g, 90%). NMR (CDCI3) Ô: 0,99 (t, 3H) , 2,60 (q, 2H) , 4,39 (d, 2H) , 5,91 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,20 (s, 1H) .
Príprava 15
1-[(E)-3-chlór-l-etyl-l-propenyl]-3-nitrobenzén
Do roztoku N-chlórsukcínimidu (52,3 g, 0,39 mol) v dichlórmetáne (1,2 1) pri teplote 0°C sa po kvapkách pridá počas 20 minút dimetylsulfid (27,9 ml, 0,38 mol). Do zmesi sa pridá po kvapkách počas 20 minút pri teplote 0°C roztok (E)-3(3- nitrofenyl)-2-penten-l-olu (príprava 14, 80 g, 0,39 mol) v dichlórmetáne (300 ml). Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti počas 1 hodiny, mieša sa pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom sa rozdelí medzi vodu (2 1) a dichlórmetán (1 1). Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa suší (MgSO4), prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým (2 kg),
200 f f • · p r e ·» r * eluovanej zmesou 10:1 hexán/dietyléter. Vhodné frakcie sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme velmi svetlého žltého oleja (54 g, 62%) .
NMR (CDC13) δ: 1,33 (t, 3H) , 2,63 (q, 2H) , 4,27 (d, 2H) , 5,94 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,23 (s, 1H) .
Príprava 16 Etyl-3-(chlórmetyl)-2-etyl-2-(3-nitrofenyl)-cyklopropánkarboxylát
Do roztoku 1-[(E)-3-chlór-l-etyl-l-propenyl]-3-nitrobenzénu (príprava 15, 50 g, 0,22 mol) v dichlórmetáne (40 ml) sa pridá ródium(II)acetát, dimér (2,0 g, 4,6 mmol). Do zmesi sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti počas 6 hodín roztok etyldiazoacetátu (50 ml, 54,25 g, 0,475 mol) v dichlórmetáne (50 ml) a zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Do zmesi sa po kvapkách pri teplote miestnosti počas 7 hodín pridá roztok etyldiazoacetátu (20 ml, 21, 70 g, 0,190 mol) v dichlórmetáne (20ml) a zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým (1 kg), eluovanej 1:1 zmesou hexán/dichlórmetán. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetlo oranžového oleja (10,5 g, 15%) .
NMR (CDCI3) δ: 0,79 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,93-2,11 (m, 3H) ,
2,20 (d, 1H), 4,04 ( dd, 1H) , 4,23 (m, 3H) , 7,51 (t, 1H) , 7,68
(d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,17 (s, 1H).
Príprava 17
3-etyl-6-(3-nitrofenyl)-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]— hexan-2-on
201
Do roztoku etyl 3-(chlórmetyl)-2-etyl-2-(3-nitrofenyl)cyklopropánkarboxylát (príprava 16, 3,5 g, 11,2 mmol) v N,N-dimetylformamide (33 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (3,3 g, 39 mmol) a 3-fenylpropylamín (10,6 g, 11,2 ml, 79,2 mmol). Zmes sa zahrieva pri teplote 150°C počas 12 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a rozdelí sa medzi vodu (500 ml) a dietyléter (500 ml). Organická vrstva sa premyje postupne vodou (4 x 250 ml). Vodné vrstvy sa kombinujú a extrahujú sa dietyléterom (250 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSOJ , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým (200 g), eluovanej dichlórmetánom. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme velmi svetlého žltého oleja (1,8 g, 43%).
NMR (CDC13) δ: 0,87 (/t, 3H), 1,64 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 2,15 (t, 1H), 2,37 (d, 1H), 2,65 (t, 2H) , 3,26 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,67 (dd, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,17 (s, 1H).
Príprava 18
3-[6-etyl-3-(3—fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-6-y1]fenylamín
Do roztoku 3-etyl-6-(3-nitrofenyl)-3-(3-fenylpropyl)-3azabicyklo[3.1.0]hexan-2-onu (príprava 17, 1,8 g, 4,9 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (60 ml) pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka sa po kvapkách pridá roztok hydridu lítnohlinitého (1,0 M v tetrahydrofuráne, 32 ml, 32 mmol) a zmes sa opatrne zahrieva pri teplote spätného toku počas 6 hodín. Zmes sa ochladí a reakcia sa utlmí opatrným vnesením zmesi na ladovo chladnú kyselinu chlorovodíkovú (IN, 400 ml). Acidická vrstva sa extrahuje dietyléterom (300 ml) . pH vodnej vrstvy sa upraví na 10 pridaním uhličitanu draselného a vrstva sa
202 extrahuje dietyléterom (300 ml). Organické vrstvy sa kombinujú, sušia sa (MgSO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku žltého oleja (1,2 g). Tento materiál sa rozpusti v etanole (60 ml), pridá sa Raney-nikel (120 mg) a zmes sa umiestni do atmosféry vodíka (2 atm, 203 kPa) a mieša sa pri teplote 60°C počas 40 hodín. Zmes sa ochladí, prefiltruje sa cez Arbocel™ a zahustí sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme veľmi svetlého žltého oleja (1,3 g, 82%).
NMR (CDC13) δ: 0,86 (m, 3H), 1,88 (m, 6H) , 2,64 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 6, 46-6, 75 (m, 4H) , 7,06 (m, 1H), 7,13-
7,35 (m, 4H).
MS (elektrospray) : m/z (MH+) 321,1; C22H28N2 + H vyžaduje
321,2.
Príprava 19
6-etyl-3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
Do roztoku etyl 3-(chlórmetyl)-2-etyl-2-(3-nitrofenyl)cyklopropánkarboxylátu (príprava 16, 4,0 g, 12,8 mmol) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (1,3 g, 15,4 mmol) a hexylamín (15,3 g, 20 ml, 151 mmol). Zmes sa zahrieva pri teplote 150°C počas 12 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a rozdelí sa medzi kyselinu chlorovodíkovú (2N, 500 ml) a etylacetát (2 x 500 ml). Kombinované organické vrstvy sa premyjú vodou (500 ml), sušia sa (MgSO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým (200 g) eluovanej gradientom dichlórmetán/etylacetát 100:0 až 90:10. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme oranžového oleja (1,4 g, 32%) .
NMR (CDCI3) δ: 0,93 (m, 6H), 1,30 (m, 6H) , 1,52 (m, 2H) , 1,62 r r
203 ' . / .: , (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,38 (d, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,38 (d, 1H), 3,69 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,10 (d, 1H),
8,18 (s, 1H).
MS (elektrospray) : m/z [MH+] 331,1; C19H26N203 + H vyžaduje
331.2.
Príprava 20
3-(6-etyl-3-hexyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-6-yl]fenylamin
Do roztoku 6-etyl-3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1,0]hexan-2-onu (príprava 19, 1,4 g, 4,2 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (42 ml) pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka sa pridá po kvapkách roztok hydridu lítno-hlinitého (1,0 M v tetrahydrofuráne, 23 ml, 23 mmol) a potom sa zmes opatrne zahrieva pri teplote spätného toku počas 18 hodín. Zmes sa ochladí, reakcia sa utlmí opatrným vnesením na ladovo chladnú kyselinu chlorovodíkovú (IN, 400 ml). Acidická vrstva sa extrahuje dietyléterom (2 x 200 ml). pH vodnej vrstvy sa upraví na 10 pridaním uhličitanu draselného a potom sa extrahuje dietyléterom (300 ml). Organická vrstva sa suší (MgSO4) , prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku žltého oleja (1,2 g). Tento materiál sa rozpustí v etanole (50 ml), pridá sa Raney-nikel (100 mg) a zmes sa potom umiestni pod atmosféru vodíka (2 atm, 203 kPa) a mieša sa pri teplote 60°C počas 40 hodín. Zmes sa ochladí, prefiltruje sa cez Arbocel(tm) a zahustí sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme veľmi svetlého žltého oleja (1,1 g, 77%).
NMR (CDCI3) δ: 0,85 (m, 6H) , 1,27 (m, 6H) , 1,44 (m, 2H) , 1,87 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,93 (m, 4H), 6,46-6, 73 (m, 3H), 7,04 (m, 1H) .
MS (elektrospray): m/z [MH+] 287,1; C19H30N2 + H vyžaduje
287.2.
204
Príprava 21 (E)-3-(3-nitrofenyl)-2-propen-l-ol
Do roztoku etyl-(E)-3-(3-nitrofenyl)-2-propenoátu (8,04 g, 36 mmol) v dichlórmetáne pri teplote 0°C pod atmosférou dusíka sa pridá po kvapkách počas 5 minút diizobutylalumínium-hydrid (1,0 M roztok v dichlórmetáne, 80 ml, 80 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 10 minút a potom sa nechá zahriať na teplotu miestnosti počas 30 minút. Pridá sa kyselina chlorovodíková (IN, 500 ml), vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 250 ml). Organické vrstvy sa kombinujú, premyjú sa solankou (2 x 100 ml), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme červeného oleja.
NMR (CDC13) δ: 4,40 (d, 2H) , 6,50 (dt, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 7,48 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,23 (s,lH).
Príprava 22
1-[(E)-3-bróm-l-propenyl]-3-nitrobenzén
Do roztoku trifenylfosfínu (1,47 g, 5,6 mmol) v acetonitrile (35 ml) pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách počas 5 minút roztok brómu (0,88 g, 5,6 mmol) v acetonitrile (5 ml) takou rýchlosťou, že teplota zmesi zostáva medzi 5°C a 10°C. Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa do tohto materiálu pridá po kvapkách roztok (E)-3-(3nitrofenyl)-2-propen-l-olu (príprava 21 21,1 g, 5,6 mmol) v acetonitrile (5 ml). Zmes sa zahrieva pri teplote 65°C počas 40 minút, ochladí sa na teplotu miestnosti a vnesie sa na dietyléter (150 ml). Zmes sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (10 g) eluovanej hexánom a potom dichlórmetánom. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje z cyklohexánu za zisku titulnej zlúčeniny vo r r
205 forme veľmi svetlého žltého pevného materiálu (0,82 g, 61%). NMR (CDC13) δ: 4,18 (d, 2H) , 6,48-6, 60 (m, IH) , 6,72 (d, IH) ,
7,52 (t, IH), 7,68 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,24 (s,lH).
Príprava 23
Etyl-2-(brómmetyl)-3-(3-nitrofenyl)cyklopropánkarboxylát
Do roztoku 1-[(E)-3-bróm-l-propenyl]-3-nitrobenzénu (príprava 22, 820 mg, 3,23 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa pridá ródium(II) acetát dimér (20 mg, 0,046 mmol). Do zmesi sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti počas 3 hodín roztok etyldiazoacetátu (0,47 ml, 510 mg, 4,47 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) a potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 66 hodín. Zmes sa prečisti chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým (100 g) eluovanej zmesou hexán:dichlórmetán 100:0 až 50:50. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (65 mg, 7%).
NMR (CDCI3) δ: 1,33 (t, 3H), 2,20 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,80 (m, IH), 3, 74 (t, IH), 3,90 (m, IH), 4,25 (m, 2H) , 7,58 (m, 2H), 7,98 (s, IH), 8,09 (m, IH).
Príprava 24
6-(3-nitrofenyl)-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
Do roztoku etyl-2-(brómmetyl)-3-(3-nitrofenyl)cyklopropánkarboxylátu (príprava 23, 60 mg, 0,18 mmol) v N,Ndimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (30 mg, 0,36 mmol) a 3-fenylpropylamín (30 mg, 31 μΐ, 0,22 mmol). Zmes sa zahrieva pri teplote 150°C počas 1 hodiny, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 hodín. Pridá sa voda (30 ml) a zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 50 ml). Kombinované extrakty sa zahustia vo vákuu a zvyšok sa prečistí
206 chromatografiou na silikagélovej kolóne (5 g) eluovanej dichlórmetánom a potom 4:1 zmesou dichlórmetán:etylacetát.
Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbej skloviny (55 mg, 90%) .
NMR (CDC13) δ: 1,85 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,20 (m, IH), 2,32 (m,lH), 2,64 (t, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,49 (d, IH), 3,65 (dd, IH), 7,14-7,49 (m , 7H), 7,87 (s, IH), 8,05 (d, IH) MS (APCI): m/z [MH+) 337,2; C2oH2oN2o3 + H vyžaduje 337,2.
Príprava 25
3-[3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylamín
Do roztoku 6-(3-nitrofenyl)-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-onu (príprava 24, 55 mg, 0,16 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) pod atmosférou dusíka sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti 1,0 M roztok hydridu lítno-hlinitého v tetrahydrofuráne (0,81 ml, 0,81 mmol). Zmes sa zahrieva pri teplote 60°C počas 4 hodín. Pridá sa ďalší hydrid lítnohlinitý v tetrahydrofuráne (1,0 M, 0,3 ml, 0,3 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote 60’C počas 20 minút a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Opatrne sa pridá voda (30 ml) a zvyšok sa potom okyslí pridaním 2N kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) a potom sa alkalizuje 2N roztokom hydroxidu sodného (6 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Kombinované extrakty sa sušia (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etanole (5 ml), pridá sa Raney-nikel (50 mg) a zmes sa vloží do atmosféry vodíka (2 atm, 203 kPa) a mieša sa pri teplote 60°C počas 16 hodín. Zmes sa prefiltruje cez Celíte™ a zahusti sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (35 mg, 75%).
NMR (CDCI3) δ: 1,74 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 2,39 (br.s, IH) ,
2,65 (m, 6H), 3,38 (br.d, 2H), 6,28-6,50 (m, 3H), 7,05 (m, IH), 7,15-7,34 (m, 5H).
MS (termospray) : M/Z [MH+) 293,3; C20H24N2 + H vyžaduje 293,2.
Príprava 26
Etyl-2-(brómmetyl)-3-fenylcyklopropánkarboxylát
Do roztoku [(E)-3-bróm-l-propenyl]benzénu (705 mg, 3,58 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridá ródium(II)acetát, dimér (20 mg, 0,05 mmol). Do zmesi sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti počas 4 hodín roztok e.tyldiazoacetátu (0,43 ml, 0,47 g, 4,15 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 60 hodín. Zmes sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým (40 g) eluovanej 1:1 zmesou hexán:dichlórmetán a potom dichlórmetánom. Frakcie obsahujúce produkt sa prečistia ďalšou chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým (10 g) eluovanej 9:1 zmesou hexán:dichlórmetán a potom dichlórmetánom. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (75 mg, 8%).
NMR (CDCI3) δ: 1.32 (t, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,27 (dd, 1H), 2,70 (t, 1H), 3,76 (t, 1H), 3,90 (dd,IH), 4,23 (m, 2H) , 7,12 (d, 2H), 7,17-7,36 (m, 3H).
Príprava 27 3-hexyl-6-fenyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
Do roztoku etyl-2-(brómmetyl)-3-fenylcyklopropánkarboxylátu (príprava 26,65 mg, 0,22 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (30 mg, 0,36 mmol) a hexylamín (33 μΐ, 26 mg,' 0,26 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote 150°C počas 3 hodin. Zmes sa ochladí, pridá sa voda (30 ml) a zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 30 ml). Extrakty sa kombinujú, sušia sa (Na2SO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zmes sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej
208 oxidom kremičitým (5 g) eluovanej 4:1 zmesou dichlórmetán:etylacetát. Frakcie obsahujúce produkt sa kombinujú a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (45 mg, 76%) .
NMR (CDC13) δ: 0,89 (t, 3H) , 1.28 (m, 6H) , 1,48 (m, 2H) ,2,00 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 3,08-3,31 (m, 2H),3,47 (d, 1H), 3,63 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,12-7,33 (m,3H) .
MS (APCI): M/Z [MH+] 258,1; C17H23NO + H vyžaduje 258,2.
Príprava 28
3-benzyl-6-metyl-6-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2on
Roztok etyl-3-(chlórmetyl)-2-metyl-2-(3-nitrofenyl)cyklopropánkarboxylátu (príprava 5, 10 g, 33,6 mmol) v benzylamíne (21,6 g, 201,6 mmol) sa zahrieva pri teplote 160°C počas 16 hodín. Zmes sa ochladí, pridá sa 2N kyselina chlorovodíková (200 ml) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 250 ml). Kombinované extrakty sa sušia (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým (600 g) eluovanej dichlórmetánom a potom gradientom dichlórmetán: etylacetát a nakoniec čistým etylacetátom. Vhodné frakcie sa kombinujú a
zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme
jantárového oleja (6 g, 55 %) .
NMR (CDCI3) δ: 1,27 (s, 3H) , 2,13 (t, 1H), 2,42 (d, 1H) , 3,25
(d, 1H), 3,62 (dd, 1H) , 4,31 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 7,33 (m,
5H), 7,49 (t, 1H) , 7,63 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (s, 1H) .
MS (elektrospray) : M/Z [MH+] 323,1; Ci9Hi8N2o3 + H vyžaduje
323,1.
Príprava 29
6- (3-aminofenyl)-3-benzyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2-on
209
Do roztoku 3-benzyl-6-metyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-onu (Príprava 28, 2 g, 6,2 mmol) v absolútnom etanole (170 ml) sa pridá voda (30 ml), chlorid vápenatý (344 mg, 3,1 mmol) a práškové železo (3,02 g, 53,8 mmol). Zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku pod atmosférou dusíka počas 4 hodín a potom sa ochladí. Roztok sa prefiltruje cez oxid kremičitý (10 g) eluovaný metanolom a potom sa zahustí vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného materiálu (1,73 g, 95%).
T.t. 150-151°C.
NMR (CDCI3) δ: 1,22 (s, 3H) , 2,03 (t, 1H) , 2,33 (d, 1H), 3,15
(d, 1H), 3,53 (dd, 1H) , 4,23 (d, 1H) , 4,54 (d, 1H) , 6,53 (d,
1H) , 6, 66 (m, 2H) , 7,05 (t, 1H) , 7,30 (m, 5H) .
MS (elektrospray) : M/Z [MH+] 293,1; C19H20N20 + H vyžaduje
293,2.
Príprava 30
3-(3-benzyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenylamín
Hydrid lítno-hlinitý (IM v tetrahydrofuráne, 11,84 ml,
11,84 mmol) sa pridá po kvapkách do suchého tetrahydrofuránu (60 ml) pod atmosférou dusíka. 6-(3-aminofenyl)-3-benzyl-6metyl-3-aza- bicyklo[3.1.0]hexan-2-on (príprava 29, 1,73 g,
5,90 mmol) sa suspenduje v suchom tetrahydrofuráne (100 ml) a pomaly sa pridá do roztoku hydridu lítno-hlinitého kanylou. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 50°C počas 2 hodín. Po ochladení sa do roztoku opatrne pridá voda (20 ml), pH vodnej vrstvy sa upraví na 4 pridaním 2N kyseliny chlorovodíkovej a potom sa upraví na 10 pri použití riedeného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 200 ml) a kombinované extrakty sa premyjú vodou (100 ml), sušia sa (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja (1,58 g, 96 %).
* ·
» « - * » ” · · e r t - 1 r 9
210 • t
NMR (CDCI3) δ: 1,60 (s, 3H), 1,78 (s, 2H), 2,83 (d, 2H), 3,02
(d, 2H), 3,67, (s, 2H), 6,48 (d, IH), 6,60 (s, IH) , 6,67 (d,
IH) , 7,05 (t, IH), 7,33 (m, 5H).
MS ( elektrospray) : M/Z [MH+] 279, 1; CH22N2 + H vyžaduje 279,2.
Príprava 31 Etyl-(E)-3-(3-kyánfenyl)-2-butenoát
Do roztoku hydridu sodného (60% disperzia v oleji, 8,28 g, 0,19 mol) v tetrahydrofuráne (300 ml) miešaného pri teplote 0°C pod atmosférou dusíka, sa pridá po kvapkách počas 45 minút trietylfosfónacetát (46,2 g, 0,21 mol). Zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. 3-kyánacetofenón (25,1 g, 0,172 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa pridá kanylou pri teplote miestnosti a hnedá reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho (150 ml) a zmes sa zahustí vo vákuu. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 150 ml). Kombinované extrakty sa sušia (MgSO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej a gradientom hexán:etylacetát 100:0 až 70:30 za zisku titulnej zlúčeniny vo forme zmesi E a Z izomérov (pomer 5:1) vo forme bezfarbého oleja, ktorý tuhne pri státí. Tento materiál sa použije bez ďalšieho prečistenia.
NMR (CDC13) pre E izomér δ: 1,34 (t, 3H) , 2,58 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,15 (s, IH), 7,50 (t, IH), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,77 (s, IH).
Príprava 32 Kyselina (E)-3-(3-kyánfenyl)-2-buténová
Do zmesi monohydrátu hydroxidu lítného (10,8 g, 0,26 mol) v tetrahydrofuráne (100 ml) a vody (100 ml) sa pridá surový etyl-(E)-3-(3-kyánfenyl)-2-butenoát (príprava 31) v tetrae · ŕ -v p · * · p - ŕ ·»e * ŕ t *r ‘‘f - rr
211 ' hydrofuráne (150 ml). Vzniknutá zmes sa homogenizuje pridaním metanolu (približne 50 ml) a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Zmes sa zahustí vo vákuu a okyslí sa 2N kyselinou chlorovodíkovou a potom sa pevný materiál vyzráža. Pevný materiál sa odoberie filtráciou nasávaním a premyje sa vodu. Pevný materiál sa potom suší a rekryštalizuje sa z acetonitrilu. Z prvej vsádzky sa získa 15,89 g (49% počas 2 krokov) čistého E-izoméru.
NMR (CDC13) δ: 2,58 (s, 3H) , 6,18 (s, IH) , 7,58 (t, IH) , 7,72 (d, IH), 7,81 (d, IH), 7,90 (s, IH).
Príprava 33
3-[(E)-3-hydroxy-l-metyl-l-propenyl]benzonitril
Do roztoku kyseliny (E)-3-(3-kyánfenyl)-2-buténovej (príprava 32, 15,83 g, 84,6 mmol) a trietylamínu (8,99 g, 88,8 mmol) v tetrahydrofuráne (150 ml) pri teplote 0°C sa pridá počas 10 minút etylchlórformiát (9,65 g, 88,8 mmol). Zmes sa potom mieša pri teplote 0°C počas 30 minút a pri teplote miestnosti počas ďalších 30 minút. Vzniknutá zrazenina sa získa filtráciou a pevný materiál sa premyje chladným tetrahydrofuránom (2 x 30 ml). Potom sa kanylou počas 30 minút pridá vopred pripravený zmesový anhydrid v tetrahydrofuráne do borohydridu sodného (11,2 g, 0,30 mol) v zmesi tetrahydrofurán/voda (4:1, 100 ml) pri teplote 0°C. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 1 hodiny a pri teplote miestnosti počas 3 hodín a potom sa ochladí na teplotu 0°C. Opatrne sa pridáva 2N kyselina chlorovodíková dovtedy, ako ustane šumenie. Zmes sa zahustí vo vákuu a pridá sa IN kyselina chlorovodíková (100 ml). Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 150 ml) a kombinované extrakty sa sušia (MgSO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový olej sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej gradientem etylacetát:hexán (1:1 až 100:0).
212 * * ' f r p r f * ' - r
Kontaminácia, nezreagovaná východisková karboxylová kyselina, sa odstráni alkalickým výplachom 2N roztokom hydroxidu sodného (150ml) a čistý produkt sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Kombinované extrakty sa sušia (MgSO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (11,9 g, 82%).
NMR (CDC13) δ: 1,4 (t, 1H) , 2,05 (br.s, 3H) , 4,40 (t, 2H) , 6,01 (m, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,62 (d, 1H) , 7,68 (s, 1H) .
Príprava 34
3-[(E)-3-chlór-l-metyl-l-propenyl]benzonitril
Do roztoku N-chlórsukcinimidu (9,8 g, 73,1 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) pri teplote -10°C sa po kvapkách počas 15 minút pridá dimetylsulfid (5,4 ml, 73,1 mmol). Zmes sa mieša pri teplote -10°C počas 30 minút a potom sa po kvapkách počas 15 minút pri teplote -10°C pridá roztok 3-[(E)-3-hydroxy-l-metyl1-propenyl]benzonitrilu (z prípravy 33, 11,9 g, 69,6 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 1 hodiny a potom sa vnesie na nasýtenú solanku (50 ml). Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom (2 x 50 ml). Extrakty sa kombinujú, premyjú sa vodou (50 ml), sušia sa (MgSO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový svetložltý olej (13,1 g, 100%) sa použije priamo v ďalšom stupni.
NMR (CDCI3) Ô: 2,16 (s, 3H) , 4,27 (d, 2H) , 6,04 (t, 1H) , 7,42 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,68 (s, 1H).
Príprava 35
Etyl-3-(chlórmetyl)-2-(3-kyánfenyl)-2-metylcyklopropán
Do roztoku 3-[(E)-3-chlór-l-metyl-l-propenyl]benzonitrilu (príprava 34, 13,1 g, 69,6 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa r r
213 ·* * · r· t pridá ródium(II)acetát dimér (0,46 g, 1,0 mmol). Do zmesi sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti počas 8 hodín (striekačkou) roztok etyldiazoacetátu (14,6 ml, 0,14 mol) v dichlórmetáne (20 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a surový zvyšok sa potom čiastočne prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej zmesou dichlórmetán/hexán (80/20). Tento materiál sa rozpusti v dichlórmetáne (20 ml) obsahujúcom ródium(II)acetát dimér (0,46 g, 1,0 mmol). Do tejto zmesi sa po kvapkách pridá roztok etyldiazoacetátu (14,6 ml, 0,14 mol) v dichlórmetáne (20 ml) pri teplote miestnosti počas 8 hodín. Zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej zmesou hexán:dichlórmetán (80:20) a potom zmesou hexán:dietyléter (8’0:20), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja, ktorý tuhne pri státí
(5,82 g, 30%).
NMR (CDC13) δ: 1,30 (t, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 1,95 (m, 1H) , 2,15
(m, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,17-4,27 (m, 3H), 7,43 (t, 1H), 7,56
(d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,62 (s, 1H).
Príprava 36
3-(3-hexyl-6-metyl-2-oxo-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)benzonitril
Do roztoku etyl-3-(chlórmetyl)-2-(3-kyánfenyl)-2-metylcyklopropánkarboxylátu (príprava 35, 5,82 g, 21,1 mmol) v N,Ndimetylformamide (20 ml) pri teplote miestnosti sa pridá hydrogenuhličitan sodný (1, 77 g, 21,1 mmol) a potom hexylamín (16,7 ml, 0,13 mol). Zmes sa potom zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 h, ochladí sa na teplotu miestnosti a vnesie sa na lad. Po zahriatí na teplotu miestnosti sa zmes rozdelí dietyléterom (50 ml). Dve vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom (2 x 30 ml). Éterové extrakty sa premyjú vodou (50 ml), sušia sa (MgSOJ , prefiltrujú sa a * ŕ r
214 zahustia sa vo vákuu. Surový olej sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej gradientom hexán:etylacetát (5:1 až 0:100) za zisku titulnej zlúčeniny (2,2 g, 35%) vo forme bezfarbého oleja.
NMR (CDC13) δ: 0,82-0,91 (m, 3H), 1,20-1,40 (m, 9H) , 1,47-1,58 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 3,10-3,38 (m, 3H), 3,70 (dd, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,59 (s, 1H).
Príprava 37
3-[6-metyl-2-oxo-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yljbenzonitril
Do roztoku etyl 3-(chlórmetyl)-2-(3-kyánfenyl)-2-metylcyklopropánkarboxylátu (príprava 35, 170 mg, 0,62 mmol) v N,Ndimetylformamide (6,0 ml) pri teplote miestnosti sa pridá hydrogenuhličitan sodný (52 mg, 0,62 mmol) a potom 3-fenylpropylamín (0,35 ml, 2,47 mmol). Zmes sa zahrieva pri teplote 100°C počas 6 hodín a pri teplote spätného toku počas 5 hodín. Po ochladení zmesi na teplotu miestnosti sa pridá voda (4 ml) a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom (3 x 4 ml). Kombinované éterové extrakty sa sušia (MgSO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový olej sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej gradientom hexán:etylacetát (50:50 až 0: 100) za zisku titulnej zlúčeniny (80 mg, 40%) vo forme bezfarbého oleja.
NMR (CDCI3) δ: 1,35 (s, 3H) , 1,87 (m, 2H) , 2,10 (t, 1H) , 2,30 (d, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,16-3,40 (m, 3H), 3,70 (dd, 1H), 7,17-
7,60 (m, 9H).
Príprava 38
6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-6-{3-[5-(trimetylsilyl)-1H-1,2,3-triazol-5-yl]fenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
Do roztoku (trimetylsilyl)diazometánu (0,36 ml, 0,74 mmol) r e r * • · e r rr r r r ►.
r rf
215.
v tetrahydrofuráne (4 ml) pri teplote 0°C sa po kvapkách počas niekoľkých minút pridá n-butyllitium (0,40 ml, 0,64 mmol). Zmes sa potom mieša pri teplote 0°C počas 30 minút. Do tejto zmesi sa kanylou pridá 3-[6-metyl-2-oxo-3-(3-fenylpropyl)-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]benzonitril (príprava 37, 78,0 mg, 0,24 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) pri teplote 0°C. Zmes sa potom nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 hodín. Reakcia sa utlmí pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (5 ml) a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3x5 ml). Kombinované extrakty sa sušia (MgSOJ , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový olej sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej gradientom hexán:etylacetát (50:50 až 0: 100) za zisku titulnej zlúčeniny (58 mg, 55 %) vo forme bezfarbého oleja.
NMR (CDC13) δ: 0,37 (s, 9H) , 1,38 (s, 3H) , 1,85 (m, 2H) , 2,09, (t, 1H), 2,40 (d, 1H) , 2,64 (m, 2H), 3,16-3,44 (m, 3H) ,
3,65 (dd, 1H), 7,17-7,45 (m, 8H), 7,64 (s, 1H) .
Príprava 39
3-hexyl-6-metyl-6-{3-[5-(trimetylsilyl)-1H-1,2, 3-triazol-5yl]fenyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
Do roztoku (trimetylsilyl)diazometánu (4,32 ml, 8,64 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) pri teplote 0°C sa po kvapkách počas 10 minút pridá n-butyllítium (3,46 ml, 8,64 mmol). Zmes sa potom mieša pri teplote 0°C počas 30 minút. Do tejto zmesi sa kanylou pridá 3-(3-hexyl-6-metyl-2-oxo-3-azabicycyklo[3.1.0]hex-6-yl)benzo-nitril (príprava 36, 852 mg, 2,88 mmol) v tetrahydrofuráne (12 ml) pri teplote 0°C. Zmes sa potom nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 48 hodín. Reakcia sa utlmí pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho (25 ml) a tetrahydrofurán sa odstráni vo vákuu. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Kombinované extrakty sa
216 sušia (MgSO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový olej sa prečisti chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej gradientom hexán:etylacetát (66:33 až
0:100) za zisku titulnej zlúčeniny (1,2 g, 100%) vo forme bezfarbého oleja.
NMR (CDCI3) δ: 0, 38 (s, 9H), 0,82-0,95 (m, 3H), 1,30-1,40 (m,
9H), 1,47-1,58 (m, 2H), 2,08 (t, 1H), 2,40 (d, 1H), 3,10-3,38
(m, 3H) , 3,67 (dd, 1H), 7,30 -7,45 (m, 3H) , 7,63 (s, 1H).
Príprava 40
3-hexyl-6-metyl-6-[3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)fenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
Do roztoku 3-hexyl-6-metyl-6-{3-[5-(trimetylsilyl)-1H-
1,2,3-triazol-4-yl]fenyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-onu (príprava 39, 1,2 g, 2,88 mmol) v etanole (15 ml) sa pridá fluorid draselný (183 mg, 3,17 mmol) a niekoľko kvapiek koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 1,5 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a surový zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (40 ml) a premyje sa 10% roztokom uhličitanu draselného. Extrakt sa suší (MgSO4) , prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu za zisku surového produktu, ktorý sa použije priamo v ďalšom stupni.
NMR (CDC13) δ: 0, 80-0, 98 (m, 3H) , 1,25-1,40 (m, 9H) , 1,43-1,58 (m, 2H), 2,10 (t, 1H), 2,43 (d, 1H), 3,13-3,40 (m, 3H), 3,653, 76 (m, 1H), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,86 (s, 1H),
7,99 (s, 1H).
Príprava 41
6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-6-[3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)fenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
Do roztoku 6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-6-{3-[5-(trimetyl217 silyl) -1H-1,2,3-triazol-4-yl)fenyl}-3-azabicyklo[3.1.0)hexan-
2-onu (príprava 38, 58,0 mg, 0,13 mmol) v etanole (2 ml) sa pridá fluorid draselný (8,3 mg, 0,14 mmol) a kvapka koncentrovanej kyseliny sírovej. Zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 4 hodín a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a surový zvyšok sa absorbuje na silikagél. Tento materiál sa potom prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej najskôr zmesou hexán:etylacetát (1:1) a potom postupne až čistým etylacetátom. Titulná zlúčenina (32 mg, 66 %) sa izoluje vo forme bezfarbého oleja.
NMR (CDC13) δ: 1,38 (s, 3H) , 1,85 (Pr 2H), 2,09 (t, 1H), 2,45
(d, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,19- •3,48 (m, 3H), 3,70 (dd, 1H), 7,17
7,40 (m, 7H), 7,66 (d, 1H), 7,86 (br .s, 1H), 7 ,99 (s, 1H)
MS ( termospray): m/z [MH+) 373, 5; C23H24N4O + H vyžaduje
373,2.
Príprava 42 Etyl-3-(3-hexyl-6-metyl-2-oxo-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)benzénkarboxyimidoát
Plynný chlorovodík sa prebuble cez roztok 3-(3-hexyl-6-mety1-2-oxo-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)benzonitrilu (príprava 36, 0,55 g, 1,86 mmol) v etanolu (8 ml) pri teplote 0°C počas 1 hodiny. Reakčná nádoba sa potom uzatvorí a nechá sa stáť v chladničke počas 48 hodín. Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu (za zisku titulnej zlúčeniny vo forme hydrochloridovej soli). Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a premyje sa 10% hmotn./obj. roztokom uhličitanu draselného (2 x 10 ml). Organická vrstva sa suší (MgSO4) , prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Surová titulná zlúčenina (700 mg) sa izoluje vo forme bezfarbého oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia.
218
NMR (CDCI3) δ: 0,82-0,91 (m, 3H), 1,20-1,38 (m, 9H), 1,42 (t,
3H) , 1,44-1,58 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,10- 3, 38
(m, 3H) , 3,68 (dd, 1H), 4,38 (t, 2H), 7,30 7,44 (m, 2H) , 7,60
(m, 1H) , 7,68 (s, 1H) .
Príprava 43
3-hexyl-6-metyl-6- [3-(4H-1,2,4-triazol-3-yl]fenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
Do roztoku surového etyl-3-(3-hexyl-6-metyl-2-oxo-3-azabicyklo]3.1.0]hex-6-yl)benzénkarboximidoátu (príprava 42, 700 mg, 1,86 mmol) v metanole (5 ml) sa pridá hydrazid kyseliny mravčej (123 mg, 2,05 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 90 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa zahrieva pri teplote 150°C počas 12 hodín. Zmes sa ochladí a priamo sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej zmesou etylacetát:metanol (95:5) za zisku titulnej zlúčeniny (400 mg, 64 % ) vo forme bezfarbej živice. NMR (CDC13) δ: 0, 83-0, 94 (m, 3H) , 1,22-1,38 (m, 9H) , 1,44-1,58 (m, 2H), 2,17 (t, 1H), 2,41 (m, 1H), 3,10-3,38 (m, 3H) , 3,68 (dd, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,20 (s, 1H)
Príprava 44
3-hexyl-6-[3-(lH-imidazol-2-yl)fenyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
Do roztoku etyl-3-(3-hexyl-6-metyl-2-oxo-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)benzénkarboximidoátu, hydrochloridu (príprava
42, 528 mg, 1,45 mmol) v metanole (6 ml) pri teplote miestnosti sa pridá aminoacetaldehyddimetylacetal (0,16 g,
1,52 mmol). Zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas minút, ochladí sa na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový zvyšok sa rozpusti v 6N roztoku
219 kyseliny chlorovodíkovej (8 ml) a zmes sa zahrieva pri teplote 80°C počas 30 minút a potom sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa nariedi vodou (5 ml), pH sa upraví . a 9 pomocou 5N roztoku hydroxidu sodného a vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Kombinované extrakty sa sušia (MgSO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej zmesou etylacetát:metanol:roztok amoniaku (0,880) (90:10:1) za zisku titulnej zlúčeniny (190 mg, 39%) vo forme bezfarbého oleja. NMR (CDC13) δ: 0,82-0,91 (m, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,24-1,38 (m, 6H), 1,44-1,58 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,08-3,38 (m, 3H), 3,62 (dd, 1H), 7,12 7,35 (m, 4H) , 7,58 (s, 1H), 7,82 (d, 1H) .
Príprava 45
N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]acetamid
Do roztoku 3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylaminu (príprava 12, 1,30 g, 4,8 mmol) a trietylaminu (3,34 ml, 24,0 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) pri teplote miestnosti sa pomaly pridá acetylchlorid (0,48 ml, 6,72 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho (50 ml). Dve vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Kombinované extrakty sa sušia (MgSO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečisti ( chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej zmesou etylacetát:metanol:roztok amoniaku (0,880) (90:10:1) za zisku titulnej zlúčeniny (1,5 g, 100%) vo forme bezfarbej živice.
NMR (CDCI3) δ: 0, 82-0,95 (m, 3H) , 1,25-1, 38 (m, 6H) , 1,38-1,43 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,42 (m,
220
2Η), 2, 78 (m, 2H) , 2,98 (m, 2H), 7,00 (d, 1H) , 7,10-7,30 (m, 3H), 7,38 (s, 1H).
Príprava 46
N-[5-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)-2-nitrofenyl]acetamid
Do roztoku N-[3-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]acetamidu (príprava 45, 1,5 g, 4,78 mmol) v acetonitrile (20 ml) pri teplote 0°C sa pridá nitróniumtetrafluórboritan (1,0 g, 7,53 mmol) v niekoľkých podieloch počas 5 minút. Zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 30 minút a potom sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 15 ml) a kombinované extrakty sa sušia (MgSOJ , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým eluovanej zmesou etylacetát:hexán (50:50) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetlých žltých vločiek (534 mg, 32%).
NMR (CDC13) δ: 0,82-0,92 (m, 3H) , 1,25-1,45 (m, 8H) , 1,58 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,28 (s, 3H) , 2,40 (t, 2H) , 2,78 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 8,09 (d, 1H) , 8,64 (s, 1H), 10,4 (široké s, 1H).
MS (termospray): m/z [MH+) 360,2; C20H29N3O3 + H vyžaduje
360,2.
Príprava 47
5- (3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)nitrofenylamín
Do roztoku hydroxidu draselného (100 mg, 1,79 mmol) v metanole (5,0 ml) a vode 2,0 ml) sa pridá N-[5-(3-hexyl-6metyl-3- azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl) -2-nitrofenyl]acetamid (príprava 46, 534 mg, 1,49 mmol) v metanole (5 ml). Zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 30 minút a potom sa
221 nechá vychladnúť. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pridá sa voda (5 ml) a vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (3x5 ml). Kombinované extrakty sa sušia (MgSO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny (360 mg, 76%) vo forme surového oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia.
NMR (CDC13) δ: 0,82-0,95 (m, 3H) , 1,25-1,45 (m, 8H) , 1,56 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 6,00 (široké s, 2H), 6,53 (d, IH) , 6,63 (s, IH), 7,99 (d, 1H) .
Príprava 48
2-amino-4-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylamin
Do roztoku 5-(3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)-2-nitrofenylamínu (príprava 47, 360 mg, 1,14 mmol) v etanole (15 ml) sa pridá 10% paládium na uhlíku (50 mg). Zmes sa umiestni do vodíkovej atmosféry (50 psi, 345 kPa) a zahrieva sa pri teplote 50°C počas 16 hodín. Zmes sa potom ochladí a prefiltruje cez Celiteítm) a premyje sa etanolom. Filtrát sa zahustí vo vákuu za zisku surovej titulnej zlúčeniny (328 mg, 100%) vo forme žltého oleja, ktorý sa poufije bez ďalšieho prečistenia.
NMR (CDCI3) δ: 0, 82-0, 92 (m, 3H) , 1,25-1,38 (m, 6H) , 1,42-1,60 (m, 5H), 1,80 (m, 2H), 2, 45-2, 60 (m, 2H), 2,80-3,10 (m, 4H),
3,35 (široké s, 4H) , 6, 57-6, 62 (m, 3H) .
MS (termospray) : m/z [MH+] 288,4; C18H29N3 + H vyžaduje 288,2.
Príprava 49
2-[(chlórsulfonyl)aminojpropán r
222
H.C )— CH, Ο=ττ=Ν HjSO^O, H.C )— CH, HO. S~ N 3 \ H h3c fci, , /—CH, C1O,S—N 2 \ . H
CH,NO,
Do kyseliny sírovej vo forme oleja (6 ml) v nitrometáne (15
ml) sa pridá po kvapkách počas 30 minút izopropylizokyanát pri teplote 0°C. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 30 minút a potom sa ochladí na teplotu miestnosti, pevný materiál sa odoberie filtráciou s nasávaním a premyje sa dietyléterom. Pevný materiál sa rozpustí v toluéne (6 ml) a pridá chlorid fosforečný (7,58 g, 36,4 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2,5 hodiny a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa destiluje za zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja (b.p. 80°C pri 0,5 mm Hg) .
NMR (CDC13) : 1,35 (d, 6H), 3,9 (m, 1H), 5,4 (br, 1H) .
Príprava 50
3-alyl-6-metyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
ŕ r
223
Etyl-3-(chlórmetyl)-2-metyl-2-(3-nitrofenyl)-cyklopropánkarboxylát (príprava 5, 1 g, 3,36 mmol) v alylamíne (1,15 g,
20,1 mmol) sa zahrieva v uzatvorenej banke pri teplote 150°C počas 16 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku surového produktu vo forme žltého oleja (0,92 g, 100%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,4 (s, 3H), 2,1 (m, IH), 2,4 (m, IH), 3,35 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 2H),
5,2-5,3 (m, 2H), 5,75 (m, IH), 7,5 (t, ÍH), 7,65 (d, IH), 8,05 (d, IH), 8,15 (s, IH).
MS (ES): M/Z (MH+) 273,0; Ci5H16N203 + H vyžaduje 273, 1.
Príprava 51
3-alyl-6-(3-aminofenyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-
-on
Do roztoku 3-alyl-6-metyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-onu (príprava 50, 10,2 g, 37,5 mmol) v etanole (850 ml) a vode (150 ml) sa pridá práškové železo (18,9 g, r r
224
337,5 mmol) a chlorid vápenatý (2,1 g, 18,7 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 5 hodín a potom sa prefiltruje na odstránenie práškového železa. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne:metanole (85:15), prefiltruje sa a potom sa zahustí vo vákuu, rozpustí v tetrahydrofuráne, prefiltruje sa a potom zahustí vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetlej žltej peny (9 g, 99%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,2 (s, 3H), 2,05 (m, IH), 2,2 (m, IH), 3,2 (m, IH), 3,6 (m, IH), 3,7-3,8 (m, 2H), 5,1-5,2 (m, 2H), 5,7 (m, IH), 6,5 ( d, IH), 6,6-6,7 (m, 2H), 7,0 (t, IH).
Príprava 52
3-(3-alyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1. 0]hex-6-yl)anilín
Do suchého tetrahydrofuránu (300 ml) pod atmosférou dusíka sa pridá po kvapkách hydrid lítno-hlinitý (IM v tetrahydrofuráne, 75 ml, 75 mmol). Do tohto roztoku sa po kvapkách pri teplote 0°C pridá 3-alyl-6-(3-aminofenyl)-6metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on (príprava 51, 9,0 g, 37,1 mmol) rozpustený v tetrahydrofuráne (200 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa zahrieva pri teplote 50°C počas 3 hodín. Reakcia s-a utlmí vodou (150 ml) a pridá sa pevný hydrogenuhličitan sodný. Kaša sa extrahuje etylacetátom a potom dichlórmetánom. Organické extrakty sa kombinujú a sušia sa (Na2SO4) a potom sa zahustia vo vákuu za zisku titulnej * ŕ
225 zlúčeniny vo forme hustého žltého oleja (8,5 g, 100%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,5 (s, 3H) , 1,8 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 5,0-5,3 (m, 2H),
5,9 (m, 1H), 6,5 (d, 1H) , 6,6 (s, 1H), 6,65 (d, 1H) , 7,1 (t, 1H) .
Príprava 53
N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamid
Miešaná zmes N-[3-(3-alyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenylJmetánsulfónamidu (príklad 56, 1,90 g, 6,19 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (71,8 mg, 62,1 pmol) a kyseliny N,N-dimetylbarbiturovej (2,91 g, 18,6 mmol) v dichlór- metáne (15 ml) sa odplyní a potom sa zahrieva pri teplote 35°C pod atmosférou dusíka počas 3 hodín. Roztok sa rýchlo mieša s vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2M, 40 ml) a vodná vrstva sa separuje a tento postup sa opakuje. Kombinované vodné vrstvy sa premyjú dichlórmetánom (7 x 50 ml) a potom sa zahustia vo vákuu za zisku hydrochloridovej soli titulnej zlúčeniny vo forme špinavého bieleho pevného materiálu (1,40 g, 74%).
NMR (d6~DMSO, vybrané údaje pre hydrochloridovú soľ): 1,25 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2 (m, 2H) , 3,6 (m, 2H), 6, 95-7, 05 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (t, 1H) , 9,6 (br, 1H) . MS (ES): M/Z (MH+) 267,1; C13H18N202S + H vyžaduje 267,1.
Príprava 54 Kyselina 4-(hexylamín)-4-oxo-2-buténová r f
jV-Hexylanun<, toluén' • r * r r e
226
Anhydrid kyseliny maleinovej (39,4 g, 0,40 mol) sa čiastočne rozpustí v toluéne (1 1) za vzniku mliečnej suspenzie. N-hexylamín (53 ml, 0,40 mol) sa nariedi toluénom (500 ml) a pridá sa po kvapkách počas 1,5 hodiny. Po 2 hodinách sa reakčná zmes prefiltruje a titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho pevného materiálu (76,4 g, 96%) po sušení 16 hodín vo vákuovej piecke pri teplote 40°C.
NMR (CDC13, vybrané údaje pre volnú bázu) 0,8 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,6 (m, 2H), 3,3 (m, 2H) 6,25 (d, IH), 6,45 (d, IH),
7,8 (br, IH).
Príprava 55
2-metyl-l-(3-nitrofenyl)-1-propanón
HNOj, H2SO4
Koncentrovaná kyselina dusičná (20 ml) sa pridá opatrne za ochladzovania ku koncentrovanej kyseline sírovej (50 ml) za udržovania teploty -5°C. Pripraví sa druhý 2-metyl-l-fenyl-l-propanón (29,6 g, 0,2 mol) v koncentrovanej kyseline sírovej (70 ml), za trepania a udržovania teploty -5°C. Prvý roztok kyseliny dusičnej/kyseliny sírovej sa pridá po častiach počas 30 minút k druhému roztoku ketónu v koncentrovanej kyseline za udržovania teploty -10°C +/-5°C počas adície a počas ďalších r r
227 minút. Reakčná zmes sa naleje na rozdrvený lad (11) a potom sa extrahuje dietyléterom (3 x 100 ml). Organické extrakty sa premyjú vodou (300 ml) a potom solankou (300 ml), sušia sa (NazSO4) a potom sa zahustia vo vákuu. Surový produkt sa získa vo forme oranžového oleja (40 g), ktorý sa prečisti chromatografiou na silikagéli (450 g) eluovanom zmesou hexán:dietyléter (9:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetlej žltej pevnej látky (16,3 g, 42%).
T.t.33-35°C.
I
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,25 (d, 6H), 3,6 (m, IH), 7,65 (t, 1H), 8,25 (d, IH), 8,4 (d, IH), 8,9 (s, IH) .
Príprava 56 l-hexyl-lH-pyrol-2,5-dion
AcjO, NaOAc
Kyselina 4-(hexylamino)-4-oxo-2-buténová (príprava 54, 75,8 g, 0,38 mol) sa čiastočne rozpustí v anhydride kyseliny octovej (1,5 1) a naraz sa pridá octan sodný (125,6 g, 0,19 mol). Reakčná zmes sa postupne zahreje na 110°C počas 4 hodín. Anhydrid kyseliny octovej sa odstráni vo vákuu a titulná zlúčenina sa získa destiláciou surového zvyšku vo vákuu vo forme bezfarbého oleja (49,8 g, 72%), ktorý čiastočne kryštalizuje pri státí.
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,85 (m, 3H), 1,2-
1,4 (m, 6H), 1,6 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 6,7 (s, 2H) .
Príprava 57
2-metyl-l-(3-nitrofenyl)-1-propanónhydrazón
228 f *
Do čiastočne rozpusteného roztoku 2-metyl-l-(3-nitrofenyl)-1-propanónu (príprava 55, 1,0 g, 5,2 mmol) v priemyselnom metylovanom alkohole (6 ml) sa pridá po kvapkách hydrazínhydrát-monohydrát (0,5 ml, 10,4 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín pred tým, ako sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa na vodu a lad (50:50, 15 ml), za vzniku veľmi jemnej zrazeniny v žltom roztoku. Zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 50 ml), kombinované organické extrakty sa premyjú solankou a sušia sa (MgSO4) pred tým, ako sa zahustia za zisku jantárového oleja. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli eluovanom zmesou dichlórmetán:etylacetát (19:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme zmesi cis a trans hydrazónov (0,54 g, 50%) .
NMR (CDC13, vybrané údaje pre voľnú bázu, 2:1 zmes izomérov):
1,1 (d, 4H), 1,25 (d, 2H), 2,75 (m, 0,6), 3,2 (m, 0,4), 4,95 (br, 1,2), 5,6 (br, 0,8), 7,45-8,3 (m, 4H).
MS (ES): M/Z (MH+) 208,2; CioH13N302 + H vyžaduje 208, 1.
Príprava 58
5-hexyl-3-izopropyl-3-(3-nitrofenyl)-3a, 6a-dihydropyrol (3,4-
-c)pyrazol-4,6-(3H,5H)-dion
229
2-metyl-l-(3-nitrofenyl)-1-propanónhydrazón (príprava 57, 0,52 g, 2,5 mmol) sa rozpustí v dioxáne (10 ml) a po častiach sa pridá oxid manganičitý (gráde CMD-1 od Sumitomo, 5,2 g, 60,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 minút. Tento roztok sa po kvapkách prefiltruje cez vrstvu Celíte®, priamo do roztoku l-hexyl-lH-pyrol-2,5-dionu (príprava 56, 0,54 g, 3,0 mmol) v dioxáne (10 ml). Celíte® vrstva sa premyje dioxánom (40 ml) na zaistenie úplného pridania reakčných činidiel a potom sa reakčná zmes uzatvorí a mieša sa počas 72 hodín. Reakčná zmes sa prečisti chromatografiou na Biotage Flash 40S™ kolóne naplnenej silikagélom (40g), eluovanej zmesou petroléter:etylacetát (4:1). Titulná zlúčenina sa získa vo forme žltej pevnej látky (0, 65 g, 67%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,8-1,4 (m, 15H),
1,8 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,1-3,25 (m, 3H), 5,85 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,2 (m, 2H).
Príprava 59
3-hexyl-6-izopropyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-
-2,4-dion
230
5-hexyl-3-izopropyl-3-(3-nitrofenyl)-3a,6a-dihydropyrol-(3,4-
c)pyrazol-4,6-(3H,5H)-dion (príprava 58, 0,65 g, 1,6 mmol) sa rozpustí v dioxáne (25 ml) a zahrieva sa pri teplote spätného toku počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a olejový zvyšok sa suší vo vákuu počas 16 hodín pri teplote miestnosti za zisku surového produktu vo forme žltej pevnej látky. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 12M™ kolóne naplnenej silikagélom (8 g), eluovanej zmesou hexán:etylacetát (9:1) za zisku titulnej zlúčeniny (0,60 g, 100%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,85 (m, 3H), 0,95 (d, 6H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,55 (m, 2H), 1,7 (m, 1H) , 2,8 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,2 (m, 2H). MS (TSP) : M/Z (MNH4 +) 376, 4; C20H26N204 + NH4 + vyžaduje 376,2.
Príprava 60
3-hexyl-6-izopropyl-6- (3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán
i) BHj.THF ii) MeOH
231
Do miešaného roztoku 3-hexyl-6-izopropyl-6-(3-nitrofenyl)-
3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dionu (príprava 59, 0,57 g, 1,6 mmol) v tetrahydrofuráne (6 ml), pod atmosférou dusíka, sa pridá komplex borovodika-tetrahydrofuránu (IM v tetrahydrofuráne, 3,0 ml, 3,0 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti pred pridaním ďalšieho komplexu borovodika-tetrahydrofuránu (IM v tetrahydrofuráne, 3,0 ml, 3,0 mmol). Po 20 minútach sa reakčná zmes ochladí sa na teplotu miestnosti a pridá sa metanol (8 ml) a potom sa reakčná zmes ešte raz zahrieva pri teplote spätného toku počas 6 hodín. Reakčná zmes sa zahusti vo vákuu a zvyšok sa suší vo vákuu pri teplote miestnosti. Zvyšok sa spracuje dichlórmetánom (4 ml), prefiltruje sa a prečistí sa chromatografiou na Biotage Flash 4 OS™ kolóne naplnenej silikagélom (40 g) eluovanej zmesou hexán:etylacetát (6:1). Titulná zlúčenina sa získa najskôr vo forme žltého oleja, ktorý kryštalizuje pri státí (0,2 g, 40%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,8-1,0 (m, 9H), 1,25-1,4 (m, 6H), 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H) , 2,45 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,05 (m, 2H) , 7,4 (t, 1H) , 7,6 ( d, 1H), 8,0-8,15 (m, 2H).
Príprava 61
3-(3-hexyl-6-izopropyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)anilín
r· r
232
Do miešanej suspenzie 3-hexyl-6-izopropyl-6-(3-nitrofenyl)-azabicyklo[3.1.0]hexánu (príprava 60, 0,18 g, 0,54 mmol), etanolu (15 ml) a práškového železa (0,27 g, 4,88 mmol) sa pridá chlorid vápenatý (0,06 g, 0,54 mmol) vo vode (3 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 3 hodín a potom sa prefiltruje cez vrstvu celitu a pôvodná kvapalina sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a prefiltruje sa opäť cez Sep-Pake Plus kolónu naplnenú oxidom kremičitým (1,5 g), (Water Division Millipore) na odstránenie akejkoľvek zvyškovej soli železa a potom sa zahustí za zisku surovej titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky (0,17 g, 100%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,75-0,85 (m, 9H),
1,2-1,4 (m, 6H), 6,4-6,6 (m, 3H), 7,0 (t, 1H).
MS (APCI): M/Z (MH+) 301,1; C20H32N2 + H+ vyžaduje 301,3.
Príprava 62
1-(3-nitrofenyl)-1-butanón
Koncentrovaná kyselina dusičná ( 40 ml) sa pridá opatrne za chladenia ku koncentrovanej kyseline sírovej (100 ml) za udržovania teploty na -5°C. Pripraví sa iný roztok butyrofenónu (59,2 g, 0,47 mol) v koncentrovanej kyseline sírovej (140 ml), za udržovania teploty -5°C (+/-5°C). Prvý roztok kyseliny dusičnej/ kyseliny sírovej sa pridá po častiach počas 45 minút k druhému roztoku ketónu v kyseline sírovej za udržovania teploty -10°C +/-5°C počas adície a
233 počas ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa naleje na rozdrvený ľad (1,5 1) a potom sa extrahuje dietyléterom (200 ml a potom 3 x 100 ml). Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou a potom nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a sušia sa (MgSO4) pred tým, ako sa zahustia vo vákuu. Surový žltý olej kryštalizuje po 16 hodinách a potom sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (1 kg) eluovanej zmesou hexán:dietyléter (9:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného materiálu (9,1 g, 10%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,05 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 7,65 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,4 (d, 1H),
8,9 (S, 1H) .
Príprava 63
1-(3-nitrofenyl)-1-butanón-hydrazón
Do čiastočne rozpusteného roztoku 1-(3-nitrofenyl)-1-butanónu (príprava 62, 9,0 g, 46,6 mmol) v priemyselnom metylovanom alkohole (60 ml) sa pridá po kvapkách hydrazín hydrát-monohydrát (4,5 ml, 93,2 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 6 hodín pred tým, ako sa ochladí na 0°C a po kvapkách sa za miešania pridá voda (60 ml). Zmes sa ochladí v chladničke počas 16 hodín a vzniknuté oranžové kryštály (7,5 g) sa odoberú filtráciou. Filtrát sa nariedi vodou (350 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 150 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa za zisku oranžového oleja (1,8 g). Kryštály a olej
234 sa kombinujú za zisku titulnej zlúčeniny (9,3 g, 96%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre volnú bázu): 1,1 (m, 3H), 1,6 (m,
2H), 2,6 (m, 2H), 7,5 (t, 1H), 8,0 (d, 1H) , 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS (TSP) : M/Z (MH+) 207,9; Ci0Hi3N3O2 + H vyžaduje 208,1.
Príprava 64
3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-6-propyl-3-azabicyklo[3.1.OJhexán-2,4-dion
1-(3-nitrofenyl)-1-butanón-hydrazón (príprava 63, 1,0 g,
4,8 mmol) sa rozpustí v dioxáne (20 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 10°C a po častiach sa pridá oxid manganičitý (gráde CMD-1 od Sumitomo, 10 g, 117 mmol). Po dokončení pridania sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Táto suspenzia sa prefiltruje cez vrstvu Celitu priamo do roztoku l-hexyl-lH-pyrol-2,5-dionu (príprava 56, 0,88 g, 4,5 mmol) v dioxáne (20 ml) . Vrstva Celite® sa premyje dioxánom (125 ml) a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu za zisku surového oranžového oleja. Pridá sa metancl (8 ml) a zmes sa ochladí na 0°C a po premiešaní sa vyzráža biely pevný materiál. Pevný materiál sa prefiltruje a premyje sa chladným metanolom za zisku čistého produktu, pôvodná kvapalina sa zahustí vo vákuu a opäť sa spracuje metanolom postupom opísaným hore za zisku ďalšieho
235 produktu. Titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho pevného materiálu (0,28 g, 16%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,8 (m, 3H) , 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 8H), 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,8 (m, 2H),
3,5 (m, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (s, 1H) .
Príprava 65
3-hexyl-6~(3-nitrofenyl)-6-propyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán
Do miešaného roztoku 3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-6-propyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dionu (príprava 64, 0,28 g, 0,78 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml), pod atmosférou dusíka, sa pridá komplex borovodík-tetrahydrofurán (IM v tetrahydrofuráne, 1,7 ml, 1,7 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa metanol (1,5 ml) a potom sa reakčná zmes zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zahusti vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v metanole (14 ml) a zahrieva sa pri teplote spätného toku počas 5 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, pridá sa metanol (14 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas ďalších 3 hodín pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na Biotage
236
Flashl2M™ kolóne naplnenej silikagélom (8 g), eluovanej zmesou hexán:etylacetát (4:1), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja (0,2 g, 79%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,8-1,0 (m, 6H),
1,15-1,5 (m, 1OH), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 7,4 (t, IH) , 7,6 (d, IH) , 8,0 (d, IH) ,
8,1 (s, IH).
MS (ES): M/Z (MH+) 331,1; C2oH3oN2O2 + H vyžaduje 331,2.
Príprava 66
3-(3-hexyl-6-propyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)anilín
Do miešanej suspenzie 3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-6-propyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexánu (príprava 65, 2,60 g, 7,2 mmol), etanolu (150 ml) a práškového železa (0,41 g, 73,2 mmol) sa pridá chlorid vápenatý (1,5, 13,0 mmol) vo vode (50 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí sa na teplotu miestnosti, prefiltruje sa cez vrstvu Celíte® a pôvodné kvapaliny sa zahustia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a prefiltruje sa cez vrstvu síranu sodného za zisku - po zahustení - titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja (2,17 g, 100%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,8-1,0 (m, 6H),
237
1,2-1,4 (m, 10H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 2,8 (m, 2H) ,
3,6 (m, 2H), 6, 45-6, 55 (m, 2H) , 6,6 (d, 1H) , 7,0 (m, 1H) .
MS (ES): M/Z (MH+) 301,2; C20H32N2 + H+ vyžaduje 301,3.
Príprava 67
3-hexyl-6-(3-jódfenyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.l.Ojhexan-2-on
i) HCl.NaNOj.HjO ii) KI, HjO
Roztok dusičnanu sodného (0,25 g, 3,6 mmol) rozpusteného vo vode (4 ml) sa pridá do 3-(3-hexyl-6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6- yl)fenylamínu (príprava 12, 0,43 g,
1,6 mmol) rozpusteného vo vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej (2,0 M, 4 ml) pri teplote 0°C. Po 15 minútach pri teplote 0°C sa reakčná zmes za miešania pridá do jodidu draselného (0,61 g, 3,69 mmol) vo vode (4 ml) pri teplote 0°C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa zahrieva pri teplote 90°C počas 5 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom opatrne naleje za ochladzovania na pevný hydrogenuhličitan sodný. Po 12 hodinách sa reakčná zmes extrahuje dietyléterom a potom etylacetátom a kombinované organické extrakty sa premyjú vodným roztokom tiosíranu sodného, sušia sa (MgSO4) a potom sa zahustia vo
238 vákuu. Surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej zmesou hexán:etylacetát (10:1 a potom 3:1) za zisku titulnej zlúčeniny (0,18 g, 24%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,85 (m, 3H), 1,2-
1,4 (m, 9H), 1,5 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,25 (m, 1H) , 3,05-3,3 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H),
7,65 (s, 1H).
MS (TSP) : M/Z (MH+) 398,1; Ci8H24 129INO + H+ vyžaduje 398,1.
Príprava 68
3-hexyl-6-metyl-6-[3-(2-pyridyl)fenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
Do tris (dibenzylidénacetón) dipaládia (0) (4,4 mg, 4,80 μπιοί) v tetrahydrofuráne (1 ml) pri teplote miestnosti sa pridá trifenylarzén (5,9 mg, 19,2 μπιοί) . Po 5 minútach sa pridá 2(tributylstanyl)pyridín (0,10 g, 0,29 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) 3-hexyl-6-[3-jodofenyl)-6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hexan- 2-on (príprava 67, 77 mg, 0,19 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín. Chladná reakčná zmes sa zahustí
239 vo vákuu prečistí sa chromatografiou na silikagéli eluovanom zmesou hexán:etylacetát (1:1 a potom 0:1), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (67 mg, 100%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,5-1, 7 (m, 5H), 2,1 (m, 1H), 2,4 {m, 1H), 3,1-3,4 (m, 3H), 3,7 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7, 65-7, 85 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,7 (m, 1H) .
MS (TSP) : M/Z (MH+) 348,9; C23H28N20 + H vyžaduje 349,2.
Príprava 69
3-hexyl-6-metyl-6-[3-(2-tienyl)fenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
Do tris (dibenzylidénacetón) dipaládia (0) (4,5 mg, 4,91 μτηοΐ) v tetrahydrofuráne (1 ml) pri teplote miestnosti sa pridá trifenylarzén (5,9 mg, 19,2 μπιοί) . Po 5 minútach sa pridá
2-(tributylstanyl)tiofén (0,10 g, 0,27 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) a potom 3-hexyl-6-(3-jódfenyl)-6metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on {príprava 67, 78 mg, 0,19 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín. Ochladená reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a prečistí sa chromatografiou na silikagéli eluovanom zmesou hexán:etylacetát (2:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (68 mg, 98%) .
240 r · r »· r T p
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 9H), 1,5, (m, 2H), 2,15 (m, IH), 2,4 (m, IH) , 3,1-3,4 (m, 3H), 3,7 (m, IH), 7,05 (m, IH), 7,2-7,35 (m, 4H), 7,45 (d, IH), 7,55 (s, IH).
MS (TSP) : M/Z (MH+) 354,2; C22H27NOS + H vyžaduje 354,2.
Príprava 70
4,5-dijód-lH-imidazol
Roztok jódu (22,5 g, 88 mmol) v 20% vodnom roztoku jodidu draselného (150 ml) sa pridá po kvapkách do miešaného roztoku imidazolu (3,4 g, 49 mmol) vo vodnom roztoku hydroxidu sodného (IM, 300 ml) pri teplote miestnosti. Po miešaní počas 16 hodín sa pridá kyselina octová na neutralizáciu reakčnej zmesi. Vzniknutá biela zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou pred rozpustením v etanole a zahustením vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny (7,7 g, 54%).
NMR (dg-DMSO, vybrané údaje pre volnú bázu): 7,8 (br, IH),
12,75 (br, IH) . MS (TSP): M/Z (MH+) 320, 8; C3H2129l2N2 + H vyžaduje 320,8.
Príprava 71
4-jód-lH-imidazol
NjjSOj/THjO
I
I
N
H r» r t r · r ' <
r r r r r r f r r n p> - * f »
241
Do roztoku 4,5-dijód-lH-imidazolu (príprava 70, 7,7 g, 24 mmol) v etanole (80 ml) a vode (20 ml) sa pridá pevný heptahydrát siričitanu sodného (20 g, 79 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín, ochladí sa a pevné vedľajšie produkty sa odstránia filtráciou. Filtrát sa potom sa zahustí vo vákuu a vzniknutý pevný materiál sa suší odsatím. Surový zvyšok sa rekryštalizuje z dichlórmetánu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (4,6 g, 64%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 7,0 (s, 1H), 7,5 (s,
1H) .
MS (TSP) : M/Z (MH+) : 195,2; ε3Η3129ΙΝ2 + H vyžaduje 194,9.
Príprava 72
4-jód-l-trifenylmetyl-lH-imidazol
Do 4-jód-lH-imidazolu (príprava 71, 3,0 g, 15,3 mmol) v N,N-dimetylformamide (25 ml) sa pridá trifenylmetylchlorid (4,72 g, 16,9 mmol) a potom trietylamín (2,5 ml, 18,4 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 2,5 hodiny sa pridá voda (200 ml) a reakčná zmes sa prefiltruje sa a premyje sa vodou. Surový pevný materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej zmesou hexán.-etylacetát (5:1 a potom 2:1). Materiál sa potom rekryštalizuje z hexánu a dichlórmetánu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (4,0 g, 59%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 6,9 (m, 1H), 7,0-7,2 r 242 (m, 6H) , 7,25-7,4 (m, 10H).
MS (TSP) : M/Z (MH+) : 436, 3; C22Hi7129IN2 + H vyžaduje 437,1.
Príprava 73
4-(tributylstanyl)-1-trifenylmetyl-lH-imidazol
Do 4-jód-l-trifenylmetyl-lH-imidazolu (príprava 72, 0,44 g, 0,10 mmol) v dichlórmetáne (8,0 ml) pri teplote miestnosti sa pomaly pridá etylmagnéziumbromid (3,0 M v dietyléteru, 0,35 ml, 1,0 mmol). Po 30 minútach sa pridá tributylcínchlorid (0,3 ml, 1,1 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Reakcia sa utlmi nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (10 ml) a produkt sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Kombinované organické vrstvy sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej zmesou hexán:etylacetát (10:1 a potom 5:1) za zisku titulnej zlúčeniny (59 mg, 98%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,8-1,0 (m, 9H),
1,2-1,7 (m, 18H), 6,75 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 6H), 7,25-7,4 (m, 9H) , 7,6 (s, 1H) .
Príprava 74
3-hexyl-6-metyl-6-[3-(l-trimetylfenyl-lH-imidazol-5-yl)fenyl]3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on r
243 • ŕ t» e
Do tris (dibenzylidénacetón)dipaládia (0) (8,7 mg, 9,5 μπιοί) v tetrahydrofuráne (2,5 ml) pri teplote miestnosti sa pridá trifenylarzén (12 mg, 39,2 μπιοί) . Po 10 minútach sa pridá roztok 3-hexyl-6-(3-jódfenyl)-6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hexan-2-onu (príprava 67, 0,15 g, 3,8 mmol) v tetrahydrofuráne (2,5 ml). O minútu neskoršie sa pridá 4(tributylstanyl)-1-trifenylmetyl-lH-imidazol (príprava 73, 0,332 g, 0,55 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a potom zahrieva pri teplote spätného toku počas 3,5 hodiny. Ochladená reakčná zmes sa zahusti sa vo vákuu a spracuje sa chromatografiou na silikagéli eluovanom zmesou hexán:etylacetát (1:1 a potom 0:1) za zisku titulnej zlúčeniny (55 mg, 25%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 9H), 1,5 (m, 2H), 2,15 (m, IH), ,35 (m, IH), 3,05-3,4 (m, 3H) , 3,65 (m, IH), 7,1-7,4 (m, 18H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75 (m, IH) .
MS (ES): M/Z (MH*) 580, 4; C40H41N3O + H vyžaduje 580, 3.
Príprava 75
3-hexyl-6-[3-(lH-imidazol-5-yl)fenyl]-6-metyl-3-azabicyklo- [3.1.0]hexan-2-on
244
Do roztoku 3-hexyl-6-metyl-6-[3-(1-trimetylfenyl-lH-imidazol-5-yl)fenyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-onu (príprava 74, 55 mg, 0,95 mmol) v metanole (1,5 ml) sa pridá vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (2M, 0,5 ml) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom sa ochladí na teplotu miestnosti a vnesie sa na pevný hydrogenuhličitan sodný. Pridá sa dichlórmetán, vrstvy sa separujú a organické extrakty sa sušia (MgSOJ a zahustia sa vo vákuu. Surový zvyšok prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej etylacetátom za zisku titulnej zlúčeniny vo forme číreho oleja (21 mg, 66%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 9H), 1,5 (m, 2H), 2,15 (m, IH), 2,35 (m, IH) , 3,1-3,4 (m, 3H), 3,7 (m, IH), 7,2 (d, IH), 7,3 (t, IH), 7,35 (s, IH), 7,55 (d, IH), 7,65 (s, IH), 7,75 (s, IH).
MS (ES): M/Z (MH+) 338,3; C21H27N3O + H vyžaduje 338,2.
Príprava 76
1-(3-pyridyl)-1-etanónhydrazón
NHjNHíJHjO
245
Do 3-acetylpyridínu (6,1 g, 52 mmol) v priemyselnom metylovanom alkohole (50 ml) sa pridá po kvapkách hydrazínhydrátmonohydrát (3,11 ml, 0,1 mol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 4 hodín pred tým, ako sa ochladí na teplotu miestnosti a mieša počas 16 hodín. Pridá sa voda (25 ml) a prchavé organické zlúčeniny sa odstránia vo vákuu. Z väčšej časti vodná zvyšková kvapalina sa extrahuje etylacetátom a kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa za zisku žltého oleja (5,4 g, 80%), ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia.
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 2,1 (s, 3H), 5,5 (br, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,8 (s, 1H). MS (ES): M/Z (2M+H+) 270,7; Ci4H19N6 + H vyžaduje 271,2.
Príprava 77
3-benzyl-6-metyl-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dion
1-(3-pyridyl)-1-etanónhydrazón (príprava 76, 5,0 g, 40,0 mmol) sa rozpustí v dioxáne (250 ml) a po častiach sa pridá r ”
246 oxid manganičitý (6,4 g, 40,0 mmol) a potom nasýtený roztok hydroxidu draselného v etanole (2 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín a potom sa prefiltruje cez vrstvu Celite®. Filtrát sa pridá k l-benzyl-lH-pyrol-2,5dionu (7,5 g, 40,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 72 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa suspenduje v metanole a prefiltruje sa za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (3 g, 25%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,2 (s, 3H), 2,8 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,1-7,6 (m, 7H), 8,4-8,6 (m, 2H).
MS (TSP) : M/Z (MH+) 293, 0; Ci8Hi6N2o2 + H vyžaduje 293, 1.
Príprava 78
3-hexyl-6-metyl-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dion
1-(3-pyridyl)-1-etanónhydrazón (príprava 76, 0,69 g, 5,3 mmol) sa rozpustí v dioxáne (30 ml) a po častiach sa pridá oxid manganičitý (0,85 g, 5,3 mmol) a potom nasýtený roztok hydroxidu draselného v etanole (0,5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny a potom sa prefiltruje sa cez vrstvu Celite®. Do poloviny filtrátu sa pridá 1-hexyl247 r · *· Γ r e * *♦ r er . r * r ' lH-pyrol-2,5-dion (príprava 56, 0,48 g, 2,6 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 90°C počas 7 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti na 16 hodín. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Reakčná zmes sa prečistí chromatografiou na silikagéli (30g) eluovanom zmesou dichlór- metán:0,880 amoniak (99:1 ) a potom zmesou dichlórmetán:metanol: 0,880 amoniak (97:2:1) za zisku titulnej zlúčeniny (0,22 g, 29%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,8 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,45 (m, 2H),
7,3 (m, 1H), 7,65 (m, 1H) , 8,5 (m, 1H), 8,6 (m, 1H) .
Príprava 79
6-metyl-3-(3-fenylpropyl)-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo- [3.1.0]hexán-2,4-dion
1-(3-pyridyl)-1-etanónhydrazón (príprava 76, a po častiach sa a potom nasýtený ml). Reakčná zmes sa mieša mmol) sa rozpustí v dioxáne (30 ml) oxid manganičitý (0,85 hydroxidu draselného v pri teplote miestnosti cez vrstvu Celíte®. Do pridá roztok g, 5,3 mmol) etanole (0,5 počas 1,5 hodiny a potom sa prefiltruje poloviny filtrátu sa pridá l—(3— fenylpropyl)-lH-pyrol-2,5-dion (príprava 80, 0,57 g, 2,6 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 90°C počas7 hodín a potom sa ochladí zmes sa zahrieva na teplotu miestnosti počas 16 hodín. Reakčná pri teplote spätného toku počas 16 hodín a na teplotu miestnosti na 72 hodín pred tým, Reakčná zmes sa prečistí potom sa ochladí ako sa zahustí vo vákuu.
248 chromatografiou na silikagéli (30 g) eluovanom zmesou dichlórmetán:0,880 amoniak (99:1) a potom zmesou dichlórmetán:metanol :0,880 amoniak (97:2:1), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja (230 mg, 28% ) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,5 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (s, 2H), 3,5 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H),
7,65 (m, 1H), 8,5-8,65 (m, 2H).
Príprava 80
1-(3-fenylpropyl)-lH-pyrol-2,5-dion
O
Do miešaného anhydridu kyseliny maleínovej (54,4 g, 0,55 mol) v toluéne (1,5 1) sa pridá po kvapkách, počas 1 hodiny, 3-fenylpropylamín (79,0 ml, 0,55 mol) v toluéne (500 ml), za zisku svetlého mliečneho roztoku. Po 2 hodinách sa reakčná zmes prefiltruje a získaný biely pevný materiál sa suší počas 16 hodín vo vákuu pri teplote 40°C. Pevný materiál sa rozpustí v anhydride kyseliny octovej (2,0 1) za miešania a zahrieva sa v parnom kúpeli. Po 10 minútach sa pridá octan sodný (23 g, 0,27 mol). Po 4 hodinách sa anhydrid kyseliny octovej odstráni vo vákuu, reziduálny čierny pevný materiál sa spracuje nenasýtenou solankou (400 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3x). Kombinované organické fázy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou. Organická vrstva sa suší (Na2SO4), prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu na tmavý pevný materiál. Surový zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a prefiltruje sa cez silnú vrstvu silikagélu za elúcie dichlórmetánom, za zisku broskyňovo zafarbeného pevného materiálu. Tento pevný materiál sa potom rekryštalizuje z r r e * - r r - r r ť ·
- ŕ L· »·
249 ' dizopropyléteru, prefiltruje sa a suší sa vo vákuu pri teplote 40°C, za zisku titulnej zlúčeniny vo forme béžového pevného materiálu (69,6 g, 59%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 1,95 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 6,65 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,25-
7,35 (m, 2H).
MS (ES): M/Z (MH+) 216; Ci3Hi3NO2 + H vyžaduje 216.
Príprava 81
6-(3-(lH-benzimidazol-2-yl)fenyl]-3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
Do etyl-3-(3-hexyl-6-mety1-2-oxo-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)benzénkarboximidoátu (príprava 42, 0,13 g, 0,34 mmol) v metanole (4 ml) pri teplote miestnosti sa pridá 1,2diaminobenzén (37 mg, 0,34 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 1 hodiny a potom sa ochladí a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml) a premyje sa 10% vodným roztokom uhličitanu draselného (10 ml)· Vodná vrstva sa potom reextrahuje díchlórmetánom (2x8 ml). Kombinované organické vrstvy sa sušia sa (MgSO4) a potom sa zahustia vo vákuu. Surový zvyšok sa prečistí r
250 chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej zmesou hexán: etylacetát (1:1 a potom 1:2) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny (61 mg, 47%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,85 (m, 3H),1,0 (s, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,1(m,
IH), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,35 (m, IH), 3,5 (m, IH), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0 (d,IH).
MS (ES): M/Z (MH+) 388, 1; C25HN3O + H vyžaduje 388,2.
Príprava 82
2-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)-1-etánsulfonylchlorid
Suspenzia taurínu (8,0 g, 63,9 mmol) a octanu draselného (6,7 g, 68,3 mmol) v kyseline octovej sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 15 minút. Pridá sa anhydrid kyseliny ftalovej (1 0,1 g, 68,4 mmol) a roztok sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pevný materiál sa odfiltruje, premyje sa chladnou kyselinou octovou a súši sa vo vákuu pri teplote 10O°C za zisku bieleho pevného materiálu. Pevný materiál (14,3 g, 54, 7 mmol) sa suspenduje v toluéne (50 ml) a chlorid fosforečný (8,12 g, 39,0 mmol) sa pridá pod atmosférou dusíka, reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 1 hodiny. Pridá sa ďalší chlorid fosforečný (8,12 g, 39,0 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2,5 hodiny. Hnedý roztok sa oddelí od malého množstva vzniknutého pevného materiálu a potom sa roztok zahustí vo vákuu, zvyšok r 251 '· · r‘ sa naleje na zmes lad/voda (50:50, 100 ml) a prefiltruje sa. Pevný materiál sa suší 16 hodín vo vákuu pri teplote 45 °C za zisku svetlohnedého pevného materiálu (6,4 g, 34%).
Príprava 83 [(terc-butoxykarbonyl)amino](chlór)dioxo-X6-sulfán
O----N \ SOjCl t-BuOH,CH;CI;
---------►
Do roztoku chlórsulfonylizokyanatanu (2,4 g, 17,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) miešaného pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá terc-butanol (2,2 g, 34,0 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 hodín pred tým, ako sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu za zisku vločkovitej bielej pevnej látky.
Príprava 84
6-(3-aminofenyl)-3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2-on
Ό
O e r r r r
252
3-hexyl-6-metyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2-on (príprava 11, 6,3 g, 19,9 mmol) sa rozpustí v etanole (250 ml) a pridá sa práškové železo (8,5 g, 0,15 mol), chlorid vápenatý (0,95 g, 8,6 mmol) a voda (50 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa chlorid vápenatý (0,95 g, 8,6 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas ďalších 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a prefiltruje sa a potom sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu a organická vrstva sa separuje, vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x) a kombinované extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu. Titulná zlúčenina sa získa vo forme oranžovej pevnej látky (5,72 g, 100%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,85 (m, 3H) , 1,2-
1,4 (m, 9H), 1,4-1, 6 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,3 (m, 1H) , 3,1-
3,3 (m, 3H), 3,6-3, 7 (m, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,6- -6,7 (m, 2H),
7,05 (4 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 287,1; Ci8H26N20 + H vyžaduje 287,2.
Príprava 85
3-hexyl-6-(3-hydroxyfenyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2-on
r r
253
6-(3-aminofenyl)-3-hexyl-6-mety1-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2-on (príprava 84, 1,0 g, 3,5 mmol) sa rozpustí vo vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej (2,5 M, 3,5 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 0°C. Do reakčnej zmesi sa pridá dusitan sodný (0,25 g, 3,6 mmol) rozpustený vo vode (1 ml) a zmes sa mieša počas 30 minút. Reakčná zmes sa neutralizuje pevným uhličitanom sodným a potom sa nariedi vodou (5 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 60°C počas 1 hodiny, počas ktorej sa na vrchu vodnej vrstvy vytvorí tmavohnedý olej. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom (50 ml) a organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku hnedého oleja. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (20 g) eluovanom zmesou etylacetát:hexán (1:1) za zisku titulnej zlúčeniny (0,34 g, 34%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,85 (m, 3H) , 1,2-
1.4 (m, 9H), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 3,1-
3.4 (m, 3H), 3,65 (m, 1H) , 6,7-6,8 (m, 2H) , 6,9 (s, 1H) , 7,15 (t, 1H) .
MS (ES): M/Z (MH+) 288,2; Ci8H25NO2 + H vyžaduje 288,2.
Príprava 86
2-cyklohexyloxyetyl-4-brómbenzénsulfonát
Do roztoku 2-cyklohexyloxy-l-propanolu (4,0 g, 28 mmol) v trietylamíne (5,8 ml) a dichlórmetáne (250 ml) sa pridá 4-brómbenzénsulfonylchlorid (7,87 g, 31 mmol) pri teplote 0°C pod atmosférou dusíka a vzniknutá zmes sa mieša počas 16 hodín
254 pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a solankou (100 ml každý), suší sa (MgSO4) a zahustí sa vo vákuu za zisku surového produktu. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým (200 g) za gradientovej elúcie zmesou hexán:etylacetát (6:1 až 1:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bieleho kryštalického pevného materiálu (8,0 g, 80%).
NMR (CDC13) : 1,1-1,8 (m, 14H) , 3,2 (m, 2H) , 3,65 (t, 2H) , 4,15 (t, 2H) , 7,6-7,9 (m, 4H) .
MS (termospray): M/Z [MH+] 362,9; Ci4Hi979BrO4S + H vyžaduje 363,0.
Príprava 87
2-cyklohexyl-1-jódetán
Nal
Do roztoku 2-cyklohexyloxyetyl-4-brómbenzénsulfonátu (príprava 86, 120 mg, 0,3 mmol) v acetóne (5 ml) sa pridá jodid sodný (90 mg, 0,6 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Pridá sa ďalší ekvivalent jodidu sodného a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas ďalších 18 hodín a potom sa reakčná zmes zahrieva pri teplote 80°C počas 5 hodín. Vzniknutá zrazenina sa prefiltruje a filtrát sa nariedi vodou (100 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (100 ml). Extrakt sa premyje solankou (100 ml), suší sa (MgSO4) a zahustí sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (50 mg, 60%).
r r
255 «e p r r r
NMR (CDC13) : 1,1-1,9 (m, 11H) , 3,1 (t, 2H) , 3, 7 (t, 2H) .
Príprava 88
1-[(E)-3-bróm-l-propenyl]cyklohexán
HO
Br
Do miešaného roztoku (E)-3-cyklohexyl-2-propen-l-olu (A. G.
M. Barrett et al, Tetrahedron, 1996, 52, 15325), (1,47 g, 10,5 mmol) v dietylétere (20 ml) a pyridinu (1 ml) sa po kvapkách pridá bromid fosforitý (1,40 ml, 15 mmol) pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Po 16 hodinách sa reakčná zmes opatrne naleje na lad/vodu (100 ml) a extrahuje sa dietyléterom (100 ml). Extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), suší sa (MgSO4) a zahustí sa vo vákuu za zisku surového produktu. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým (20 g) eluovanej zmesou hexán:etylacetát (4:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (1,3 g, 61%) .
NMR (CDCI3) : 0,8-1,4 (m, 6H) , 1,6-1,8 (m, 4H) , 2,0 (m, IH) ,
3,95 (d, 2H), 5,6-5,8 (m, 2H) .
MS (termospray): M/Z [MH+] 203, 3; CgHi579Br + H vyžaduje 203,0.
Príprava 89 (Benzyloxy)etyl-4-brómbenzénsulfonát
HO
Br
O,
Br r
256
Roztok 4-brómbenzénsulfonylchloridu (5,5 g, 21, 7 mmol) rozpusteného v dichlórmetáne (15 ml) sa pridá po kvapkách do roztoku 2-benzyloxyetanolu (3,0 g, 19, 7 mmol) v trietylamine (3 g, 29,6 mmol) pri teplote 0°C pod atmosférou dusíka. Získaná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridá voda (3 ml) a potom sa kombinovaná zmes naleje na vodu (100 ml) a produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje opakovane vodou a potom nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, pred tým, ako sa suší (Na2SO4) a zahustí vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného materiálu (6,9 g, 94%) .
NMR (CDC13) : 3,65 (m, 2H) , 4,2 (m, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 7,2 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,6 ( d, 2H), 7,8 ( d, 2H).
Príprava 90
1- [ (2-jódetoxy)metyl]benzén
Do roztoku (benzyloxy)etyl-4-brómbenzénsulfonátu (príprava 89, 6,92 g, 19,5 mmol) v acetóne (60 ml) sa pridá jodid sodný (5,84 g, 39,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Surový zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa vodným roztokom tiosíranu sodného a potom vodou (2 x 60 ml). Organická vrstva sa suší (Na2SO4) a zahustí sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme r e r r / r C β “ r r r r r í*
257 r ’ r svetlohnedého oleja (4,5 g, 88%).
NMR (CDC13) : 3,25 (t, 2H) , 3,75 (t, 2H) , 4,6 (s, 2H) .
Príprava 91
3-cyklohexyl-3-oxopropyl-4-brómbenzénsulfonát
Do roztoku (S)-3-cyklohexyl-3-hydroxypropyl-4-brómbenzénsulfonátu (J.A. Werner et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 587), (40 mg, 0,106 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa pridá oxid kremičitý (50 mg) a pyridiniumchlórchromát (20 mg, 0,09 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Reakčná zmes sa spracuje priamo chromatografiou na kolóne naplnenej oxidom kremičitým (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:hexán (4:1), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky (38 mg, 96%).
NMR (CDCI3) : 1,1-1,9 (m, 10H) , 2,3 (m, 1H) , 2,85 (m, 2H) , 4,3 (m, 2H), 7,77,85 (m, 4H).
Príprava 92
2-adamantyletyl-4-brómbenzénsulfonát
258
Do roztoku 1-adamantyletanolu (5,8 g, 32 mmol) v trietylamíne (6,7 ml) a dichlórmetáne (50 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 4-brómbenzénsulfonylchlorid (8,9 g, 35 mmol). Roztok sa mieša 16 hodín, nariedi sa vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2M, 100 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (100 ml). Extrakt sa potom premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), suší sa (MgSO4) a zahustí sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej pevné látky (11,2 g, 88%).
NMR (CDC13) : 1,4-1,6 (m, 11H) , 1,65 (d, 3H) , 2,0 (2, 3H) , 4,1 (t, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H).
MS (termospray) : M/Z [MH+] 416,3; CieH2379BrO3S+ NH4 vyžaduje
416,1.
Príprava 93 l-adamanyl-2-jódetán
Do roztoku 2-adamantyletyl-4-brómbenzénsulfonátu (príprava
92, 1,0 g, 2,5 mmol) v acetóne (25 ml) sa pridá jodid sodný r f e ŕ
259 ŕ · ŕ
Γ Γ F r e r - r r (0,75 g, 5 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa nariedi vodou (100 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (100 ml). Extrakt sa premyje solankou (100 ml), suší sa (MgSO4) a zahustí sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej pevnej látky (0,54 g, 75%) .
NMR (CDC13) : 1,4-1,8 (m, 15H), 1,95 (t, 2H) , 3,1 (t, 2H) .
Príprava 94
Exo-[6-(3-aminofenyl)-3-hexyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yljmetanol
LIAIH,
Hex
Do roztoku metyl-6-(3-aminofenyl)-3-hexyl-2,4-dioxo-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-6-karboxylátu (príprava 95, 25 mg, 0,0726 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (1 ml) pri teplote 10°C pod atmosférou dusíka sa po kvapkách počas 10 minút pridá hydrid lítno-hlinitý (IM roztok v tetrahydrofuráne, 218 μΐ, 0,218 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 18 hodín. Ochladená reakčná zmes sa vnesie do kyseliny chlorovodíkovej (2M, 5 ml) a potom sa alkalizuje vodným hydroxidom sodným (2M, 10 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 25 ml) a organické vrstvy sa premyjú solankou (25 ml), kombinujú sa a potom sa sušia (MgSO4) . Organické extrakty sa zahustia vo vákuu a potom sa spracujú chromatografiou na Merck
260
230-400 silikagéli (7 g) eluovanom zmesou etylacetát:2M amoniak v etanolu (197:3) za zisku požadovaného produktu vo forme bezfarbého oleja (15 mg, 71 %).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,90 (m, 3H), 1,20 1,40 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,85 (br s, 2H), 2,50 (t, 2H) ,
2.60 (br d, 2H), 3,40 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 6,50 (d, 1H) ,
6.60 (br s, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H).
MS (termospray) : M/Z (MH+) 289, 1; CibH28N2o + H vyžaduje 289, 4.
Príprava 95
Exo-[6-(3-aminofenyl)-3-hexyl-2,4-dioxo-3-azabicyklo[3.1.0]— hexán-6-karboxylát
Fe, CaCi,
Do roztoku metyl-3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-2,4-dioxo-3azabicyklo[3.1.0]hexán-6-karboxylátu (príprava 96, 50 mg, 0,134 mmol) v etanole (4,3 ml) a vode (0,8 ml) sa pridá práškové železo (68 mg, 1,21 mmol) a potom chlorid vápenatý (8 mg, 0,067 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 6 hodín, ochladí sa a potom sa prefiltruje cez celit za premývania etylacetátom (50 ml). Filtrát sa zahustí a spracuje sa chromatografiou na Merck 230r r
261
400 silikagéli (10 g) eluovanom zmesou etylacetát:hexán (40:60) za zisku požadovaného produktu vo forme svetlej žltej polopevnej látky (26 mg, 56 %).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,90 (m, 3H), 1,25-
1,35 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 2,90 (s, 2H), 3,35 (t, 2H) , 3,60 (s, 3H), 6,65 (br d, 1H), 6,75 (br S, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H) .
MS (termospray) : M/Z (MH+) 345, 1; C19H24N204 + H vyžaduje
345,4.
Príprava 96
Exo a Endo-metyl-3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-2,4-dioxo-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-6-karboxylát
Do miešaného roztoku l-hexyl-lH-pyrol-2,5-dionu (príprava 56, 123 mg, 0,678 mmol) v 1,4-dioxáne (2 ml) pod atmosférou dusíka sa pridá metyl-2-diazo-2-(3-nitrofenyl)acetát (príprava 97, 100 mg, 0,452 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 48 hodín. Ochladená zmes sa zahusti vo vákuu a zvyšok sa spracuje chromatografiou na Merck 230-400 silikagéli (20 g) eluovanom zmesou etylacetát:hexán (15:85 a potom 30:70) za zisku zmesi dvoch izomerických cyklopropánov (140 mg). Tieto zlúčeniny sa separujú preparatívnou HPLC
P r
262 (podmienky 2), pri ktorej sa získa najskôr endo-izomér vo forme bieleho pevného materiálu (30 mg, 12%), zmiešané frakcie (40 mg, 16%) a nakoniec exo-izomér vo forme bieleho pevného materiálu (60 mg, 24%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre voľnú bázu endo-izoméru): 0,50 (tt, 2H), 0,80 (t, 3H), 0,85-1,15 (m, 6H), 2,90 (t, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 7,50 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H) , 8,20 (br s, 2H).
MS (elektrospray): M/Z (MH+) 375; Ci9H22N2o6 + H vyžaduje 375.
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu exo-izoméru): 0,90 (m, 3H), 1,25-1,35 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 3,00 (s, 2H) , 3,40 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 7,60 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,20 (br d, 1H), 8,30 (br s, 1H).
MS (elektrospray): M/Z (MH+) 375; Ci9H22N2o6 + H vyžaduje 375.
Príprava 97
Metyl-2-diazo-2-(3-nitrofenyl)acetát
UK-388510
Do roztoku metyl-2-(3-nitrofenyl)acetátu (C. Abell et al.,
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 1997; 3,13 g, 16,0 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (7,18 ml, 7,31 g, 48,0 mmol) v bezvodom acetonitrile (35 ml) sa naraz pridá roztok 4-acet- amidobenzénsulfonylazidu (4,81 g, 20,0 mmol) v
263 bezvodom acetonitrile (5 ml). Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka pred tým, ako sa naleje na vodu (300 ml). Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou (50 ml) a chladným metanolom (50 ml) za zisku požadovaného produktu vo forme oranžovožltej pevnej látky (2, 60 g, 74%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre volnú bázu): 3,90 (s, 3H), 7,60 (dd, 1H), 7,85 (br d, 1H), 8,00 (br d, 1H), 8,40 (br S, 1H).
Príprava 98
Exo-3-[3-hexyl-6- (metoxymetyl) --3-azabicyklo [3.1.0] hex-6-yljanilín
Do roztoku [3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]metyl metyléteru (príprava 99, 16 mg, 0,048 mmol) v etanole (1,5 ml) a vode (0,3 ml) sa pridá práškové železo (25 mg, 0,435 mmol) a potom chlorid vápenatý (3 mg, 0,24 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 6 hodín, ochladí sa a potom sa prefiltruje cez Celíte™ za premývania etylacetátom. Filtrát sa zahustí vo vákuu a spracuje sa chromatografiou na Merck 230-400 mesh silikagéli (7 g) eluovanom zmesou etylacetát:hexán:2M amoniak v hexáne (50:49:1 a potom 99:0:1) za zisku požadovaného produktu vo forme svetložltého oleja (11 mg, 76%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre volnú bázu): 0,90 (m, 3H), 1,201,50 (m, 8H), 1,85 (br s, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,70 (br d, 2H),
3,20 (d, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 6,50 (br d, 1H), r ~
264
6,70 (br s, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H) .
MS (termospray) : M/Z (MH+) 303; C19H3QN20 + H vyžaduje 303.
Príprava 99 [3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]metyl metyléter
NiH, MtjSO,
Do hydridu sodného (60% disperzia v oleji premytá bezvodým pentánom, 13 mg, 0,320 mmol) sa pod atmosférou dusíka pridá po kvapkách počas 10 minút roztok [3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]metanolu (príprava 100, 51 mg, 0,160 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (1 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, ochladí sa v kúpeli lad-voda a pridá sa dimetylsulfát (18 μΐ, 24 mg, 0,192 mmol). Reakčná zmes sa nechá pomaly zahriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín pred tým, ako sa reakcia utlmí pridaním vody po kvapkách (5 ml). Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát (25 ml) a uhličitan sodný (25 ml). Separovaná vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (25 ml) a organické extrakty sa premyjú solankou (25 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a potom sa zahustia vo vákuu. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na Merck 230-400 mesh silikagéli eluovanom zmesou etylacetát:hexán:2M amoniak v etanole (20:79:1 a potom 40:49:1) za zisku požadovaného produktu vo forme svetložltého oleja (16 mg, 30%).
r e r *- ef t ··f r t*
265
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,90 (m, 3H), 1,25-
1,45 (m, 8H), 1, 90 (br s, 2H), 2,45 (t, 2H), 2, 70 (br d, 2H) ,
3,20 (d, 2H), 3,30 (s, 3H) , 4,15 (s, 2H), 7,40 (dd, IH), 7,65
(d, IH) , 8,05 (br d , IH), 8,15 (br s, IH).
MS (termospray) : M/Z (MH+) 333; C19H28N203 + H vyžaduje 333.
Príprava 100 [3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]metanol
Do roztoku metyl 3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-2,4-dioxo-3azabicyklo[3.1.0]hexán-6-karboxylátu (príprava 96, 200 mg, 0,534 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (1 ml) ochladenom v kúpeli lad-voda pod atmosférou dusíka sa po kvapkách počas 30, minút pridá borovodík (IM roztok v tetrahydrofuráne, 2,14 ml,
2,14 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 1 hodiny. Reakcia sa utlmí opatrným pridaním metanolu a potom sa reakčná zmes zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Pridá sa ďalší metanol a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa opäť odstráni vo vákuu a tento proces sa opakuje ešte dvakrát. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na Merck 230-400 mesh silikagéli (25 g) eluovanom zmesou etylacetát:hexán:2M amoniak v etanole (40:59:1) za zisku požadovaného produktu vo forme svetlej žltej pevnej látky (113 mg, 66%).
266
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,90 (m , 3H), 1,20
1,40 (m, 6H), 1,50 (m, 2H) , 1,90 (br s, 2H), 2, 50 (t, 2H),
2,65 (br d, 2H), 3, 45 (d, 2H), 4,20 (s, 2H), 7, 45 (dd, IH),
7,65 (d, IH), 8,05 (br d, IH), 8,15 (br s, IH).
MS (termospray): M/Z (MH+) 319; Ci8H26N203 + H vyžaduje 319.
Príprava 101
3-[3-hexyl-6-(2,2,2-trifluóretyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-
-yl]anilín
3-hexyl-6-(3-aminofenyl)-6-(2,2,2-trifluóretyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dion (príprava 102, 170 mg, 0,46 mmol) sa rozpusti v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) v suchej banke premytej dusíkom opatrenej teplomerom a chladičom pre spätný tok. Svetlý oranžový roztok sa ochladí na teplotu -12°C v kúpeli lad/metanol a po kvapkách sa pridá hydrid lítnohlinitý (IM roztok v tetrahydrofuráne, 0,9 ml, 0,9 mmol) za udržovania vnútornej teploty pod -10°C. Po dokončení adície sa červenooranžová zmes nechá zahriať na teplotu miestnosti pred tým, ako sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 1,5 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zvyškový hydrid lítno-hlinitý sa utlmí opatrným pridávaním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (2M) dovtedy, ako ustane vývoj vodíka. Zmes sa potom neutralizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom (2 x 20 ml). Kombinované organické extrakty sa premyjú solankou (10 ml), sušia sa (MgSO4), prefiltrujú sa a rozpúšťadlá sa
- f
267 odstránia vo vákuu za zisku produktu vo forme svetlohnedej živice (145 mg, 93%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,80-0,95 (m, 3H),
1,20- -1,45 (m, 8H) , 1, 45-1,60 (m, 2H) , 2,40 (t, 2H), 2, 60 (d,
2H) , 3,10 (q, 2H) , 3,20 (d, 2H), 3, 60 (br , 2H), 6,50 (d, 1H) ,
6,60 (s, 1H) , 6, 65 (d, 1H), 7,05 (t, 1H) .
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 341,4; C19H27F3N2 + H vyžaduje
341,4.
Príprava 102
3-hexyl-6-(3-aminofenyl)-6-(2,2,2-trifluóretyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dion
Fe,CiCI,
3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-6-(2,2,2-trifluóretyl)-3azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dion (príprava 103, 178 mg, 0,45 mmol) sa rozpustí v etanole (15 ml). Práškové železo (225 mg, 4,0 mmol) sa pridá pri teplote miestnosti a potom sa pridá f r
268 chlorid vápenatý (50 mg, 0,45 mmol), rozpustený vo vode (2 ml). Dôkladne miešaná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín potom sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje sa cez vrstvu oxidu kremičitého. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a filtrát sa rozpustí v dichlórmetáne a prefiltruje sa cez Whatman anotop 10 plus™ kolónu. Organická zmes sa zahustí vo vákuu za zisku produktu vo forme hnedej živice (170 mg, 100%).
NMR (CDC13, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0, 80-0, 95 (m, 3H) ,
1,20-1,35 (m, 6H), 1,45-1,60 (m, 2H), 2,55 (q, 2H), 2,80 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,75 (široké s, 2H) , 6,55 (d, 1H) , 6,65 (s, 1H), 6, 70 (d, 1H), 7,10 (t, 1H).
MS (termospray) : M/Z (MNH4 +) 386,5; C19H23F3N202 + NH4 vyžaduje
386,4.
Príprava 103
3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-6-(2,2,2-trifluóretyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dion
NO.
Hex
3,3,3-trifluór-l-(3-nitrofenyl)-l-propanónhydra2Ón (príprava 104, 150 mg, 0,6 mmol) sa rozpustí v dioxáne (10 ml) a naraz sa pridá oxid manganičitý (600 mg, 7,1 mmol) pri teplote miestnosti. Po miešaní počas 30 minút sa reakčná zmes prefiltruje cez vrstvu Arbocel™ priamo do banky obsahujúcej *· r
269 r ’ miešaný roztok l-hexyl-lH-pyrol-2,5-dionu (príprava 56, 44 mg, 0,2 mmol) v dioxáne (10 ml). Filtračná vrstva sa premyje ďalej dioxánom (40 ml) a filtrát sa tiež pridá do reakčnej zmesi. Vzniknutý jantárový roztok sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Bezfarbá zmes sa potom zahrieva pri teplote spätného toku počas 1 hodiny pred tým, ako sa ochladí na teplotu miestnosti a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (10 g) eluovanom zmesou hexán:éter (2:1), za zisku produktu vo forme bieleho pevného materiálu (178 mg, 74%).
NMR (vybrané údaje): 0,85-0,95 (m, 3H), 1,25-1,35 (m, 6H), 1,50-1,65 (m, 2H), 2,60 (q, 2H), 2,90 (s, 2H), 3,40-3,55 (t, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,30 (s, 1H). MS (APCI): M/Z (M-H+) 397,0; C19H2iF3N204 - H vyžaduje 397,4.
Príprava 104
3,3,3-trifluór-1-(3-nitrofenyl)-1-propanónhydrazón
3,3,3-trifluór-1-(3-nitrofenyl)-1-propanón (Sov. Prog.
Chem. (Engl. Transl.), 1966, 32, 745, 1,8 g, 7,72 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (10 ml) a hydrazinmonohydrát (0,56 ml, 11,58 mmol) sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom
270 sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 40 minút. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa spracuje vodou (10 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (4 x 10 ml). Organické extrakty sa zahustia vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (100 g), eluovanej zmesou dichlórmetán:hexán (1:1 a potom 2:1). Produkt sa získa vo forme jantárovej živice (159 mg, 8%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 3,55 (q, 2H), 5,95 (br s, 2H), 7,55 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) .
MS (elektrospray) : M/Z (M-H+) 246, 1; CgH8F3N3O2 - H vyžaduje
246,2.
Príprava 105
Exo-6-(3-aminofenyl)-3-hexyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-6-karbonitril
Fe.CiCIj — —»
Do roztoku 3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-6-karbonitrilu (príprava 106, 3 mg, 0,0096 mmol) v etanole (1 ml) a vode (0,2 ml) sa pridá práškové železo (6 mg, 0,096 mmol) a potom chlorid vápenatý (0,6 mg, 0,0048 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 6 hodín, ochladí sa a potom sa prefiltruje cez Celíte™ premývaný etylacetátom (50 ml). Filtrát sa zahusti vo vákuu za zisku požadovaného produktu vo forme svetložltého oleja (1,7 mg, 63 %) ·
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,90 (m, 3H), 1,25-
1,35 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,85 r t
271 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 6,50-6,60 (m, 2H), 6,70 (br s, 1H),
7,10 (dd, 1H).
MS (termospray): M/Z (M+) 283,2; C18H25N3 vyžaduje 283,2.
Príprava 106
3-hexyl-6- (3-nitrofenyl) -3-azabicyklo[3.1.0]hexán-6-karbonitril
Ph,S(-NH)
Roztok 3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0] hexán-6-karbaldehydu (príprava 107, 9 mg, 0,028 mmol) a difenylsulfilimín-monohydrátu (12,5 mg, 0,057 mmol) v bezvodom benzéne (1 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku pod atmosférou dusíka počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje chromatografiou na Merck 230-400 mesh silikagéli (5 g) eluovanom zmesou etylacetát:hexán (30:70 a potom 50:50) za zisku požadovaného produktu vo forme svetložltého oleja (3 mg, 34%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,90 (m, 3H), 1,20-
1,45 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 2,25 (m, 2H) , 2,55 (m, 2H), 2,80
(m, 2H), 3,35 (m, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (br s,
1H), 8,15 (br d, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 314,2; C18H23N3O2 + H vyžaduje
314,2.
Príprava 107
Exo-3-hexyl-6- (3-nitrofenyl) -3-azabicyklo[3.1.0] hexán-6-karbaldehyd
272
í A .NO
A V
Γάη DMSO, Et,N, LxCHO
/ \^H py-S0j h*^/ y
| XN 1
(CH2)sCH3 (CH2)5CH.
Do roztoku [3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-3~azabicyklo[3.1.0] hex—6—yl]metanolu (príprava 100, 50 mg, 0,157 mmol) v bezvodom dimetylsulfoxide (1 ml) sa pridá bezvodý trietylamín (131 μΐ, 0,941 mmol) a potom roztok komplexu oxidu sírového-pyridínu (75 mg, 0,471 mmol) v bezvodom dimetylsulfoxide (0,7 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 40 hodín pod atmosférou dusíka a potom sa naleje na dichlórmetánu (25 ml) a alkalizuje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Separovaná vodná vrstva sa extrahuje díchlórmetánom (20 ml) a kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a potom sa zahustia vo vákuu za zisku požadovaného produktu vo forme svetložltého oleja (9 mg, 18%). NMR (CDCI3, vybrané údaje pre voľnú bázu): 0,90 (m, 3H), 1,20-
1,40 (m, 6H) , 1,50 (m, 2H), 2,05 (br s, 2H), 2,55- 2,60 (m,
4H), 3,15 (d, 2H), 7, 45 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,05 (br d,
1H), 8,15 (br s, 1H), 9,40 ( s, 1H).
Príprava 108
N-{[6- (3-aminofenyl) -3-hexyl-3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl]metyl}acetamid
r r t 9 r r
r
273 I T
FeM.CíCI, l J 0 Xa /\ H
EtOH, H,O, refliut
j
(CH^CH,
Do roztoku N-{3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]metylJacetamidu (príprava 109, 84 mg, 0,234 mmol) v etanole (4 ml) a vode (1 ml) sa pridá práškové železo (120 mg,
2,15 mmol) a chlorid vápenatý (16 mg, 0,14 mmol). Zmes sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku počas 1 a 1/4 hodiny, potom sa ochladí a prefiltruje sa cez Celíte™ premývaný horúcim etanolom. Filtrát sa zahusti vo vákuu za zisku hnedého zvyšku, ktorý sa rozdelí medzi dichlórmetán (5 ml) a vodu (5 ml), pričom nejaký nerozpustný materiál zostane na rozhraní. Fázy sa separujú a vodná fáza sa reextrahuje dichlórmetánom (2 x 5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme zlatistého oleja (68 mg, 77%).
NMR (CDC13) : 0,90 (m, 3H) , 1,23-1,40 (m, 6H), 1,45 (m, 2H),
1,80- 1, 90 (m, 5H) , 2,50 (m,
3, 65 (m, 2H), 3,95 (m, 2H),
6, 65 (m, 2H) , 7,05 (t, IH) .
2H), 2,80 (m, 2H), 3,10 (m, 2H) ,
5,45 (m, IH), 6,5 (m, IH), 6,55-
MS (termospray) : M/Z (MH+) 330,3; C2qH3iN3O + H vyžaduje
330,3.
Príprava 109
N-{[3-hexyl-6- (3-nitrofenyl) -3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl]metyl}acetamid r r
274
o
Λα
EtjN, DMA? (cat), ΟΗ,α,
Roztok [3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]metylaminu (príprava 110, 80 mg, 0,234 mmol) a trietylamínu (0,16 ml, 0,35 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (2 ml) sa mieša pod atmosférou dusíka a spracuje sa acetylchloridom (0,025 ml, 0,35 mmol) a potom 4dimetylaminopyridínom (niekoľko kryštálov). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zahustí vo vákuu za zisku žltej pevnej látky (205 mg). Surový pevný materiál sa prečistí chromatografiou na silikagéli (10 g) eluovanom zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 amoniak (300:8:1 a potom 50:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky (84 mg, 100%).
NMR (CDC13) : 0,90 (m, 3H) , 1,22-1,35 (m, 6H), 1,50 (m, 2H) , 1,80-1, 95 (m, 5H), 2,50 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,25 (m, 2H) ,
4,25 (m, 2H), 5,55 (m, IH) , 7,45 (m, IH) , 7,65 (d, IH), 8,00-
8,10 (m, 2H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 360,2; C20H29N3O3 + H vyžaduje
360,2.
Príprava 110 [3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]metylamín
275
bh3.thf
Do roztoku 3-hexyl-6-(3-nitrofenyl)-2,4-dioxo-3azabicyklo[3.1.0] hexán-6-karbonitrilu (príprava 111, 250 mg, 0,732 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (3 ml) miešaného pod atmosférou dusíka sa pridá po kvapkách komplex boritantetrahydrofurán (1,0 M v tetrahydrofuráne, 2,9 ml, 2,9 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín pred tým, ako sa ochladí a reakcia sa utlmí suchým metanolom (2 ml). Roztok v metanole sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 18 hodín a potom sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa opäť rozpustí v metanole (cca 5 ml) a zahrieva sa pri teplote spätného toku počas 3 hodín a potom sa odparí do sucha vo vákuu. Tento proces sa opakuje ešte raz a po dôkladnom sušení sa získa hnedý olej (270 mg), ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (13 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 amoniak (150:8:1). Takto sa získa titulná zlúčenina vo forme oranžového oleja (124 mg, 53%).
NMR (CDC13) : 0,90 (t, 3H) , 1,20-1,35 (m, 6H), 1,45 (m, 2H) ,
1,85 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 2, 75 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 7,45 (t, IH), 7,65 (d, IH), 8,05 (d, IH), 8,17 (s, IH) .
MS (termospray) : M/Z (MH+) 318,2; C20H29N3O3 + H vyžaduje
318,2.
Príprava 111
3-hexyl-6- (3-nitrofenyl) -2,4-dioxo-3-azabicyklo[3.1.0] hexán-6
-karbonitril r · r r
Roztok 2-chlór-2-(3-nitrofenyl)acetonitrilu (príprava 112, 103 mg, 0,524 mmol) a l-hexyl-lH-pyrol-2,5-dionu (príprava 56, 79 mg, 0,436 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá po kvapkách počas 30 minút miešania kaše uhličitanu draselného (120 mg, 0,868 mmol) a jodidu sodného (33 mg, 0,22 mmol) v N,N-dimetylformamide (4 ml) a vode (0,1 ml) pri teplote 0°C. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0°C a potom sa nechá zahriať na teplotu miestnosti. Po miešaní pri teplote miestnosti počas 2 hodín sa zmes nariedi vodou (10 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3x5 ml). Kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku zvyšku, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej zmesou hexán:etylacetát (5:1 a potom 3:1). takto sa získa titulná zlúčenina vo forme hnedých ihličiek (47 mg, 32%) .
NMR (CDC13) : 0,90 (m, 3H), 1,20-1,40 (m, 6H) , 1,63 (m, 2H) ,
3,21 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,30 (d, 1H).
Príprava 112
2-chlór-2-(3-nitrofenyl)acetonitril
SOCl>t pyrldtn éter
HO
CN
Cl
CN
277
Roztok 2-hydroxy-2-(3-nitrofenyl)acetonitrilu (príprava 113, 1,0 g, 5,62 mmol) v dietylétere (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti a spracuje sa pyridínom (0,1 ml, 1,24 mmol) a potom tionylchloridom (0,82 ml, 11,2 mmol), ktorý sa pridá po kvapkách počas 5 minút. Zmes sa opatrne zahrieva pri teplote spätného toku a po 30 minútach sa rozpúšťadlo odstráni odparením za zisku svetložltého pevného materiálu. Tento materiál sa prečisti chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej zmesou hexán:etylacetát (3:1 a potom 2:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bieleho kryštalického pevného materiálu (980 mg, 89%).
NMR (CDC13) : 5,68 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,42 (s, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (M+) 195,6; C8H5CIN202 vyžaduje 196,0.
Príprava 113
2-hydroxy-2-(3-nitrofenyl)acetonitril
ι.ΤΜε-εΝ,ζηίρΟΗ,α,
2.2N HCl(aq), Et,O
Do miešaného roztoku 3-nitrobenzaldehydu (5,0 g, 33,1 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) pri teplote 0°C sa pridá trimetylsilylkyanid (4,63 ml, 34,7 mmol). Po miešaní počas 6 hodín pri teplote miestnosti sa pridá jodid zinočnatý (210 mg, 0,66 mmol), čo spôsobí zahriatie reakčnej zmesi a mierny reflux. Po 30 minútach sa reakčná zmes spracuje kyselinou chlorovodíkovou (2M, 100 ml) a dietyléterom (150 ml) a dôkladne sa mieša počas 16 hodín. Fázy sa separujú a vodná r ’
278 fáza sa ďalej extrahuje dietyléterom (3 x 100 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku zvyšku, ktorý sa prečisti chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej zmesou hexán:etylacetát (3:1 a potom 1:1). Takto sa získa titulná zlúčenina vo forme číreho oleja (5,0 g, 85%).
NMR (CDC13) : 3,42 (br s, 1H) , 5,70 (s, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 7,92 (d, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,42 (s, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (M-H+) 177,0; ΟβΗ6Ν203 - H vyžaduje 177,0.
Príprava 114
N-[3- (6-metyl-3-{2-[4- (trifluórmetyl) fenyl]acetyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl) fenyl]metánsulfónamid
F f-4—f
Do roztoku kyseliny 4-(trifluórmetyl)fenyloctovej (63 mg, 0,31 mmol) v N,N-dimetylformamide (6,5 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazolmonohydrát (50 mg, 0,33 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (85 mg, 0,44 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 5 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex- -6-yl)fenyljmetánsulfónamidu (príprava 53, 100 mg, 0,33 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (28 mg, 0,34 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (10 f e e e
279 ! . :
ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 15 ml).
Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku svetlohnedého oleja. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na Sep-Pak(tm) kolóne naplnenej silikagélom (5 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 amoniak (200:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme číreho oleja (70 mg, 47%) .
NMR (CDC13) : 1,15 (s, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 3,55-
3,90 (m, 6H), 6,45 (br.s, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,60 (d, 2H) .
MS (termospray): M/Z (MH+) 452,8; C22H23F3N203S + H vyžaduje
453,1.
Príprava 115
N-{3-[3- (2,3-dihydro-lH-inden-2-ylkarbonyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl]fenyl}metánsulfónamid
Do roztoku kyseliny 2-indánkarboxylovej (E.D. Bergmann a
E. Hoffmann, J. Org. Chem., 1961, 26, 3555, 100 mg, 0,62 mmol) v N,N-dimetylformamide (13 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazol monohydrát (100 mg, 0,66 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (170 mg, 0,88 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 5 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6• · r r
280 yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 200 mg, 0,66 mmol) a trietylamínom (133 mg, 1,32 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (10 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 15 ml). Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (10 ml) a nasýtenou solankou (10 ml), sušia sa (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku svetlohnedého oleja. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (10 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 amoniak (300:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny (117 mg, 43%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,30 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3, 05-3,45 (m, 5H), 3, 70-3,80 (m, 3H) , 3,95 (m, 1H), 6,50 (br, 1H), 7,00-7,35 (m, 8H).
MS (termospray) : M/Z (MH+) 411,2; C23H26N203S + H vyžaduje
411,2.
Príprava 116
N- (3—{3—[2— (l-benzotiofen-3-yl) -acetyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku kyseliny 2-(l-benzotiofen-3-yl)octovej (118 mg, 0,62 mmol) v N,N-dimetylformamide (13 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazolmonohydrát (100 mg, 0,66 mmol) a 1-(3-dimetylr * r
» r
281 aminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (170 mg, 0,88 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 5 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53,
200 mg, 0,66 mmol) a trietylamínom (133 mg, 1,32 mmol).
Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín pred tým, ako sa zahustí vo vákuu, pridá sa voda (10 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 15 ml).
Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (10 ml) a nasýtenou solankou (10 ml), sušia sa (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku svetlohnedého oleja. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (10 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 amoniak (300:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny (99 mg, 34%).
NMR (CDC13) :1,15 (s, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 3,60 (d, 1H), 3, 753,90 (m, 5H), 6,5 (br., 1H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,20
7,35 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,85 (m, 2H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 441,1; C23H24N203S2 + H vyžaduje
441,1.
Príprava 117
N-(3-{6-metyl-3-[2- (l-metyl-lH-indol-3-yl)acetyl]-3
-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
H O K //
H O K // r r
282 ŕ r· r
Do roztoku kyseliny 2-(l-metyl-lH-indol-3-yl)octovéj (117 mg, 0,62 mmol) v N,N-dimetylformamide (13 ml) sa pridá 1hydroxy- benzotriazolmonohydrát (100 mg, 0,66 mmol) a 1—(3— dimetyl- aminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (170 mg, 0,88 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 5 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou solou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]-hex-6-yl)fenyljmetánsulfónamidu (príprava 53, 200 mg, 0,66 mmol) a trietylamínom (133 mg, 1,32 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (10 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 15 ml).
Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (10 ml) a nasýtenou solankou (10 ml), sušia sa (Na2SO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku svetlohnedého oleja. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na Sep-Pak™ silikagélovej kolóne (10 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 amoniak (300:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny (58 mg, 20 %) ·
NMR (CDC13, vybrané údaje): 1,15 (s, 3H), 1,90 (br .s, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,60-3,90 (m, 9H), 6,55 (br., 1H), 7,00-7,35 (m, 8H) , 7,60 (d, 1H) .
MS (termospray) : M/Z (MH+) 438,2; C24H27N3O3S + H vyžaduje
438,2.
Príprava 11-8
N- (3—{3—[3— (4-fluórfenyl) propanoyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
r f
283
Do roztoku kyseliny 3-(4-fluórfenyl)propánovej (104 mg, 0,62 mmol) v N,N-dimetylformamide (13 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazol monohydrát (100 mg, 0,66 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (170 mg, 0,88 mrngl). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 5 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 200 mg, 0,66 mmol) a trietylamínom (133 mg, 1,32 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (10 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 15 ml).
Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (10 ml) a nasýtenou solankou (10 ml), sušia sa (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku svetlohnedého oleja. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (10 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 amoniak (300:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny (100 mg, 36%).
NMR (CDC13) : 1,15 (s, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 2,55 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,60-3,80 (m, 3H), 6,55 (br., 1H), 6,90-7,30 (m, 8H).
MS (termospray) : M/Z (MH+) 417,3; C22H25FN203S + H vyžaduje
417,2.
Príprava 119
N— (3—{3—[3— (3, 4-dichlórfenyl) propanoyl]-6-mety 1-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku kyseliny 3-(3,4-dichlórfenyl)propánovej (35 mg, 0,16 mmol) v N,N-dimetylformamide (4 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazolmonohydrát (26 mg, 0,17 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (44 mg, 0,23 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 5 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex- -6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 52 mg, 0,17 mmol) a trietylamínom (33 mg, 0,33 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (10 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 15 ml). Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (10 ml) a nasýtenou solankou (10 ml), sušia sa (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku svetlohnedého oleja. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (10 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 amoniak (300:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny (38 mg, 51 %).
NMR (CDC13) :1,20 (s, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 2,55 (m, 2H) , 2,95 (m,
2H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 3H), 6,50 (br.,
1H), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,20-7,40 (m, 3H).
MS (termospray) : M/Z (MH+) 466, 8; C22H24Cl2N203S + H vyžaduje
467,1.
f r
285
Príprava 120
N- (3-{3-[3- (1,3-benzodioxol-5-yl) propanoyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku kyseliny 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propánovej (120 mg, 0,62 mmol) v N,N-dimetylformamide (13 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazolmonohydrát (100 mg, 0,66 mmol) a l—(3— -dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (170 mg, 0,88 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 5 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 200 mg, 0,66 mmol) a trietylamínom (133 mg, 1,32 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (10 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 15 ml). Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (10 ml) a nasýtenou solankou (10 ml), sušia sa (Na2SO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku svetlohnedého oleja. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na Sep-Pak™ kolóne naplnenej silikagélom (10 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 amoniak (300:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny (107 mg, 38%).
NMR (CDC13) : 1,20 (s, 3H), 1,95 (br., 2H) , 2,55 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,65-3,80 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 6,55 (br., 1H),6,65-6,75 (m, 3H), 7,00-7,15 (m, 3H),
7,15-7,20 (m, 1H).
MS (termospray) : M/Z (MH+) 443,2; C23H26N205S + H vyžaduje ŕ- p
286
443,2.
Príprava 121
N- (3—{3—[2— (5-chlór-3-tienyl) acetyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku kyseliny 2-(5-chlór-3-tienyl)octovej (T.L. Cairns a B.C. McKusick, J. Org. Chem., 1950, 15, 790; 109 mg, 0,62 mmol) v N, N-dimetylformamide (13 ml) sa pridá 1hydroxybenzotriazol- monohydrát (100 0,66 mmol) a 1— (3— dimetylaminopropyl)-3-etyl- karbodiimid, hydrochlorid (170 mg, 0,88 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 5 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (Príprava 53, 200 mg, 0,66 mmol) a trietylamínom (133 mg, 1,32 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (10 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 15 ml) . Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (10 ml) a nasýtenou solankou (10 ml), sušia sa (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku svetlohnedého oleja. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 12™ kolóne naplnenej silikagélom (8 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 amoniak (250:8:1) za zisku surového produktu, ktorý sa ďalej prečistí pri použití Sep-Pak™ kolóny naplnenej silikagélom (10 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 amoniak (300:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny (51 mg, 19%). NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,20 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 3,00 r r
287 (s, 3H), 3, 60-3, 95 (m, 6H), 6,50 (br., 1H), 6, 70-6, 80 (m, 2H) ,
7,00-7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 425, 2; C19H21CIN203S2 + H vyžaduje
425,1.
Príprava 122
N-{3-[6-metyl-3-(3-metyl-3-fenylbutanoyl)-3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl]fenyl}metánsulfónamid
Do roztoku kyseliny 3-metyl-3-fenylbutánovej (F.C.
Whitmore, C. A. Weisgerber a A. C. Shabica Jr., J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 1469; 110 mg, 0,62 mmol) v N,Ndimetylformamide (13 ml) sa pridá 1hydroxybenzotriazolmonohydrát (100 mg, 0,66 mmol) a l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimid, hydrochlorid (170 mg, 0,88 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 5 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 200 mg, 0,66 mmol) a trietylamínom (133 mg, 1,32 mmol).
Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (10 ml) a f ŕ
288 j.·.;:
reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 15 ml).
Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (10 ml) a nasýtenou solankou (10 ml), sušia sa (NažSOJ, prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku svetlohnedého oleja. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 12™ kolóne naplnenej silikagélom (8 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol: 0,88 amoniak (250:8:1) za zisku svetložltého oleja, ktorý sa ďalej prečisti pri použití Sep Pak™ kolóny naplnenej silikagélom (10 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 amoniak (300:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny (70 mg, 26%). NMR (CDC13) :1,05 (s, 3H) , 1,55 (m, 6H) , 1,85 (m, 2H) , 2,55 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,30-3,50 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 2H), 6,50 (br., 1H), 6,95-7,10 (m, 3H) , 7,10-7,50 (m, 6H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 427,4; C24H30N203S + H vyžaduje
427,2.
Príprava 123
N- (3—{3—[3— (lH-indol-3-yl)propanoyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku kyseliny 3-(lH-indol-3-yl)propánovej (235 mg,
1,2 mmol) v N,N-dimetylformamide (13 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazol-monohydrát (200 mg, 1,31 mmol) a 1-(3-dimetylr r
289 e- t aminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (340 mg, 1,77 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 5 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 400 mg, 1,3 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (220 mg, 2,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (20 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml).
Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (20 ml) a nasýtenou solankou (20 ml), sušia sa (MgSO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku svetlej žltej pevnej látky.
Surový produkt sa prečistí trepaním s dichlórmetánom (10 ml) a po filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu za zisku svetložltej pevnej látky, ktorá sa ďalej prečistí chromatografiou pri použití Sep-Pak™ kolóny naplnenej silikagélom (10 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0, 88 amoniak (300:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného materiálu (235 mg, 43%).
NMR (CDC13) :1,05 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,70 (m, 2H) , 3,00 (s,
3H) , 3,20 (m, 2H), 3,45 (m, 1H) , 3,60-3,80 (m, 3H), 6,40 (br.,
1H) , 7,00-7,30 (m, 7H), 7,37 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,95 (br
• 9 1H) .
MS (termospray): M/Z (MH+) 438, 1 ; C24H27N3O3S + H vyžaduje
438,2.
Príprava 124
N- (3-{6-metyl-3-[3- (4-pyridyl) propanoyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
ŕ P r ·*
290
Do roztoku kyseliny 3-(4-pyridyl)propánovej (E. A. Hallinan et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 609, 96 mg, 0,635 mmol) v Ν,Ν-dimetyl- formamide (6 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazolmonohydrát (96 mg, 0,627 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimid, hydrochlorid (122 mg, 0,636 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 5 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6yl)fenyl]metánsulfón- amidu (príprava 53, 193 mg, 0,635 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (160 mg, 1,907 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 dní pred rozdelením medzi vodu (5 ml) a dichlórmetán (5 ml). Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku hnedého oleja (260 mg). Zvyšok sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 12™ kolóne naplnenej silikagélom (8 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,88 amoniak (300:8:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme ružovej peny (100 mg, 62%).
NMR (CDC13) : 1,18 (s, 3H), 1,95 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,953,05 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3, 70-3, 80 (m, 4H) , 7,00-7,10 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 8,50 (d, 2H). MS (elektrospray): M/Z (MH+) 400,2; C21H25N3O3S + H vyžaduje
400,2.
IR?max (polyetylénová doštička)/cm-1: 1328 (w), 1447 (w) , 1606 (m), 1622 (m), 2915 (m).
Príprava 125
N- (3-{6-metyl-3-[3- (2-tienyl)propanoyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid * «· r r r r
Do roztoku kyseliny 3-(2-tienyl)propánovej (200 mg, 1,2 mmol) v N,N-dimetylformamide (25 ml) sa pridá 1hydroxybenzotriazol- monohydrát (200 mg, 1,31 mmol) a l-(3dimetylaminopropyl)-3-etyl- karbodiimid, hydrochlorid (340 mg,
1,77 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 10 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6- yl)fenyljmetánsulfónamidu (príprava 53, 400 mg, 1,3 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (220 mg,
2,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (15 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (1 x 30 ml a 2 x 15 ml). Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (15 ml) a nasýtenou solankou (15 ml), sušia sa (MgSO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku pevnej látky. Surový produkt sa sonikuje v metanole (5 ml) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme špinavo bielej pevnej látky (350 mg, 66%, t.t. 184,5°C).
NMR (CDC13, vybrané údaje): 1,20 (s, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,55 (d, IH) , 3,70-3,85 (m, 3H), 6,62 (br., IH), 6,85 (m, IH), 6,95 (m, IH), 7,00-7,20 (m, 4H), 7,22-7,35 (m, IH) .
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 405, 1; C20H24N203S2 + H vyžaduje
405,1.
r r
292
Príprava 126
N-(3-{6~metyl-3-[3-(3-tienyl)propanoyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex6-y 1}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku kyseliny 3-(3-tienyl)propánovej (200 mg, 1,2 mmol) v N,N-dimetylformamide (25 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazolmonohydrát (200 mg, 1,31 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (340 mg, 1,77 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 10 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 400 mg, 1,3 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (220 mg, 2,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (15 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (1 x 20 ml a 2 x 15 ml). Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (15 ml) a nasýtenou solankou (15 ml), sušia sa (MgSO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku žltohnedej pevnej látky. Surový produkt sa sonikuje v metanole (5 ml) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme špinavobielej pevnej látky (330 mg, 63%, t.t. 179,7°C). NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,20 (s, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 2,55 f r r r e r p * r r r * r r
293 ? ' (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 5H), 3,50 (m, 1H), 3, 60-3, 80 (m, 3H) ,
6,60 (br., 1H), 6,95-7,15 (m, 5H), 7,20-7,30 (m, 2H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 405, 1; C20H24N203S2 + H vyžaduje
405,1.
Príprava 127
N-{3-[3-(l-benzfuran-2-ylkarbonyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl]fenyl}metánsulfónamid
Do roztoku kyseliny l-benzofurán-2-karboxylovej (201 mg,
1,24 mmol) v N,N-dimetylformamide (25 ml) sa pridá 1hydroxybenzotri- azolmonohydrát (200 mg, 1,31 mmol) a l-(3dimetylaminopropyl)-3- etylkarbodiimid, hydrochlorid (340 mg,
1,77 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 10 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 400 mg, 1,3 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (220 mg, 2,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (15 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml).
Kombinované organické extrakty sa spracujú vodou (15 ml) za vyzrážania žltohnedej pevnej látky, Dvojfázová zmes sa prefiltruje za zisku 380 mg žltohnedej pevnej látky. Bifázický filtrát sa separuje a organická vrstva sa suší (MgSO4) a zahustí sa vo vákuu za zisku ďalších 80 mg žltohnedej pevnej r r
294 f r r ľ f «· * F F f r r r ” r látky. Kombinované žltohnedé pevné látky sa zahrejú na teplotu 60°C v metanole a nechajú sa pomaly vychladnúť na teplotu miestnosti a potom sa titulná zlúčenina získa filtráciou vo forme špinavo bielej pevnej látky (340 mg, 63%).
NMR (DMSO, vybrané údaje): 1,20 (s, 3H) , 2,02 (m, 2H), 2,95
(S, 3H), 3,75-3,90 (m, 2H), 4,02 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 7,00
7,08 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,2-7,35 (m, 2H) , 7,45 (dd, 1H) ,
7,55 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H), 7,78 (d, 1H) •
MS ( elektrospray) i: M/Z (MH+) 411,1 ; C22H22N204S + H vyžaduje
411,1.
Príprava 128
N- (3—{3—[3— (5-fluór-3-metyl-lH-indol-2-yl) propanoyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku kyseliny 3-(5-fluór-3-metyl-lH-indol-2-yl)propánovej (pripravenej spôsobom opísaným v EP 510398 Ά2, 200 mg, 0,90 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazolmonohydrát (154 1,00 mmol) a 1—(3— f ŕ e r
295
-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (262 mg,
1,36 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 10 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou solou N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 308 mg, 0,90 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (150 mg, 1,80 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (15 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml).
Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (15 ml), sušia sa (MgSO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku 350 mg hnedého viskózneho oleja, ktorý sa ďalej neprečisťuje.
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,15 (s, 3H) , 1, 95 (m, 2H), 2,20
(s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,18 (m, 2H) , 3,50 (m,
IH), 3, 60-3,80 (m, 3H), 6,60 (br. s, IH) , 6, 82 (dd , IH), 7,00
7,15 (m, 4H), 7,18 (m, IH), 7,25 (m, IH) .
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 470, 2; C25H28FN3O3S + H vyžaduje
470,2.
Príprava 129
N- (3-{6-metyl-3-[3- (2-pyridyl)propanoyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
o
296
Do roztoku kyseliny 3-(2-pyridyl)propánovej (pripravenej spôsobom opísaným vo WO 9730045 Al, 32 mg, 0,212 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazolmonohydrát (32 mg, 0,209 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (41 mg, 0,214 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 10 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 64 mg, 0,212 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (36 mg, 0,424 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 dní. Pridá sa voda (5 ml) a reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3x5 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku 70 mg hnedého oleja. Tento materiál sa prečisti chromatografiou pri použití Biotage Flash 12™ kolóny naplnenej silikagélom (8 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (400:8:1 a potom 300:8:1), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (17 mg, 20%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,18 (s, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,20 (dd, 2H), 3,60 (m, 1H) , 3,70 (m, 2H), 3,80 (dd, 1H), 7,00-7,18 (m, 4H) , 7,20-7,30 (m, 2H), 7,45 (br .s, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,50 (d, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (M+H+) 400,2; C21H25N3O3S + H vyžaduje 400,2: M/Z (MNa+) 422,2; C21H25N3O3S + Na vyžaduje 422,2. IR?max (polyetylénová doštička)/cm-1: 2360 (s), 2341 (m), 1624 (m), 1437 (w), 1238 (w), 1154 (w).
Príprava 130
N- (3-{6-metyl-3-[3-(3-metyl-2-tienyl)propanoyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl)metánsulfónamid r r * C
Do roztoku kyseliny 3-(3-metyl-2-tienyl)propánovej (J.W. McFarland et al., J. Med. Chem., 1970, 13, 113; 200 mg, 1,17 mmol) v N,N-dimetylformamide (25 ml) sa pridá 1hydroxybenzotriazol- monohydrát (200 mg, 1,31 mmol) a l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (340 mg,
1,77 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 10 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou solou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]- hex-6-yl)fenyljmetánsulfónamidu (príprava 53, 400 mg, 1,32 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (200 mg,
2,38 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (10 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 15 ml).
Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (10 ml), sušia sa (MgSO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku 620 mg hnedého oleja. Tento olej sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 12™ kolóne naplnenej silikagélom (8 g) eluovanej zmesou hexán: etylacetát (100:0 až 0:100 počas 30 minút) a potom zmesou etylacetát:metanol (100:0 až 0:100 počas 5 minút) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja (244 mg, 50%). NMR (CDC13, vybrané údaje): 1,19 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,15 (dd, 2H), 3,55 (m, 1H), 3, 70-3, 80 (m, 1H), 6,65 (br. s 1H) , 6,78 (d, 1H), 7,00-
7,15 (m, 4H), 7,25 (m, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 419,1; C21H26N203S2 + H vyžaduje
298
419,1. M/Z (MNa+) 441,1; C21H25N3O3S + Na vyžaduje 441,1.
Príprava 131
N- (3—{3—[3— (2-chlórfenyl) propanoyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku kyseliny 3-(2-chlórfenyl)propánovej (200 mg,
1,08 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridá 1hydroxybenzo- triazolmonohydrát (187 mg, 1,22 mmol) a 1— (3— dimetylamino- propyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (318 mg,
1,66 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 10 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3— azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 400 mg, 1,32 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (200 mg, 2,38 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 dní a potom sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (15 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml).
Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (10 ml), sušia r r
299 sa (MgSO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku 510 mg svetlohnedého oleja. Po sonikácii počas 5 minút pri teplote miestnosti v dichlórmetáne (5 ml) nasledovanej filtráciou sa získa titulná zlúčenina vo forme špinavo bielej pevnej látky (124 mg, 27%). NMR (CDC13, vybrané údaje): 1,18 (s, 3H), 1,95 (m, 2H) , 2,60 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,12 (dd, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 3H), 6,55 (br. s, IH), 7,00-7,20 (m, 4H), 7,25-7,40 (m, 4H) .
MS (termospray) : M/Z (MH+) 433, 1; C22H25CIN203S + H vyžaduje
433,1.
Príprava 132
N-(3-{6-metyl-3-[(E) -3-(3-tienyl)-2-propenoyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku kyseliny (E)-3-(3-tienyl)-2-propénovej (200 mg, 1,08 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazolmonohydrát (225 mg, 1,47 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (328 mg, 1,71 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 10 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 449 mg, 1,48 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (225 mg, 2,68
300 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 7 dní a potom sa zahusti vo vákuu. Rozdelením medzi vodu (10 ml) a etylacetát (15 ml) sa získa lesklá pevná látka, ktorá sa odoberie filtráciou. Po sonikácii počas 5 minút pri teplote miestnosti v dichlórmetáne (5 ml), po ktorej nasleduje filtrácia, sa získa titulná zlúčenina vo forme špinavo bielej pevnej látky (430 mg, 72%).
NMR (DMSO, vybrané údaje):1,18 (s, 3H), 1,95 (ddd, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,58 (d, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,82 (d,-lH), 3,95 (dd, 1H), 6, 78 (d, 1H), 6, 98-7,05 (m, 2H), 7,10 (s, 1H) , 7,22 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,52 7,60 (m, 2H), 7,83 (m, 1H).
MS (termospray) : M/Z (MH+) 403, 1; C20H22N203S + H vyžaduje
403,1.
Príprava 133
N-(3-{6-metyl-3-[ (E) -3-(2-tienyl)-2-propenoyl]-3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku kyseliny (E)-3-(2-tienyl)-2-propénovej (200 mg, 1,08 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazolmonohydrát (225 mg, 1,47 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (328 mg, 1,71 r r
301 r r fr <rr fr r e t r *· mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 10 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 449 mg, 1,48 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (225 mg, 2,68 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 7 dní a potom sa zahustí vo vákuu. Rozdelením medzi vodu (15 ml) a etylacetát (20 ml) sa získa lesklá pevná látka, ktorá sa odoberie filtráciou. Po sonikácii počas 5 minút pri teplote miestnosti v dichlórmetáne (5 ml), po ktorej nasleduje filtrácia, sa získa titulná zlúčenina vo forme špinavo bielej pevnej látky (337 mg, 77%).
NMR (DMSO, vybrané údaje) : 1,18 (s, 3H), 1,95 (ddd, 2H) , 2,95
(s, 3H), 3,58 (d, 1H), 3, 68 (dd, 1H), 3,80 (d, 1H), 3, 95 (dd,
1H), 6,60 (d, 1H), 6,95-7 , 05 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H) , 7,22
(dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7 ,58-7,65 (m, 2H) .
MS (termospray) : M/Z (MH+) 403, 0; C20H22N203S2 + H vyžaduje
403,1.
Príprava 134
N- (3-{6-metyl-3-[ (E) -3- (3-metyl-2-tienyl) -2-propenoyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku kyseliny (E)-3-(3-metyl-2-tienyl)-2-propénovej (200 mg, 1,00 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridá 1hydroxybenzotriazolmonohydrát (212 mg, 1,39 mmol) a 1— (3— r r
302
-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (352 mg,
1,84 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 10 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 414 mg, 1,36 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (225 mg, 2,68 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 7 dni a potom sa zahustí vo vákuu. Rozdelením medzi vodu (15 ml) a etylacetát (20 ml) sa získa lesklá pevná látka, ktorá sa odoberie filtráciou. Po sonikácii počas 5 minút pri teplote miestnosti v dichlórmetáne (5 ml), po ktorej nasleduje filtrácia, sa získa titulná zlúčenina vo forme špinavo bielej pevnej látky (280 mg, 67%).
NMR (DMSO, vybrané údaje): 1,18 (s, 3H), 1,95 (ddd, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,97 (dd, 1H) , 6,47 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6, 97-7,03 (m, 2H), 7,10 (s, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H) .
MS (termospray): M/Z (MH+) 417,1; C21H24N203S2 + H vyžaduje
417,1.
Príprava 135
1-(3-nitrofenyl)-1-etanónhydrazón
Do roztoku 3-nitroacetofenónu (200 g, 1,12 mol) v priemyselnom metylovanom alkohole (1,2 1) sa pridá hydrazínmonohydrát (140 ml, 2,25 mol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín. Pridá sa voda (1,2 1) a r r
303 ’' reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. Vzniknutá zrazenina sa odoberie filtráciou za zisku titulnej zlúčeniny vo forme žltej kryštalickej pevnej látky (180 g, 82%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 2,15 (s, 3H), 5,52 (br .s, 2H),
7,48 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,46 (s, 1H).
MS (APCI): m/z (MH+) 180,5; C8H9N3O2 + H vyžaduje 180,1.
Príprava 136
6-metyl-6-(2-nitrofenyl)-3-(3-fenylpropyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dion
Do roztoku 1-(3-nitrofenyl)-1-etanónhydrazónu (príprava
135, 100 g, 0,56 mol) v dioxáne (1 1) sa pridá oxid manganičitý (200 g, 2,3 mol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Suspenzia sa prefiltruje cez Celit™ premývaný dioxánom (cca 200 ml) . K filtrátu sa pridá 1-(3-fenylpropyl)-lH-pyrol-2,4-dion (príprava 80, 110 g, 0,54 mol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín pred tým, ako sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti e »
304 a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa trituruje v metanole (500 ml) a zrazenina sa odoberie filtráciou za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej pevnej látky (121 g, 65 %).
NMR (CDC13, vybrané údaje): 1,51 (m, 3H), 1,93 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,77 (s, 2H), 3,50 (t, 2H), 7,15 7,19 (m, 3H) , 7,24
7,30 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,19 (s, 1H) .
MS (APCI) :m/z (MH+) 365, 5; C21H20N204 + H vyžaduje 365,2.
Príprava 137
1-(2-nitrofenyl)-1-etanónhydrazón
ΝΗ,ΝΗ,.Η,Ο
Do roztoku 2'-nitroacetofenónu (8,26 g, 50, 00 mmol) v etanole (50 ml) sa pridá hydrazínmonohydrát (4,85 ml, 100 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 70°C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa voda (100 ml). Po 5 dňoch sa reakčná zmes zahustí vo vákuu na objem približne 100 ml a pridá sa dietyléter (100 ml). Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom (100 ml) . Kombinované extrakty sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa vo vákuu za zisku cca. 8,0 g surového žltého oleja. Tento materiál sa prečistí chromatografiou v dvoch vsádzkach pri použití Biotage Flash 40M™ kolóny naplnenej silikagélom (90 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:dietyléter (19:1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho žltého oleja (4,20 g, 45%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 2,05 (s, 3H), 5,40 (br. s, 2H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H).
305
Príprava 138
6-hexyl-6-metyl-6- (2-nitrofenyl) -3-azabicyklo[3.1.0] hexan-2,4-dion
Do roztoku 1- (2-nitrofenyl)-1-etanónhydrazónu (príprava
137, 4,00 g, 22,3 mmol) v dioxáne (50 ml) sa pridá oxid manganičitý (4,27 g, 49,2 mmol) a potom nasýtený etanolový roztok hydroxidu draselného (2,0 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Suspenzia sa prefiltruje cez Celíte™ premývaný dioxánom (cca. 150 ml) za zisku tmavočerveného roztoku. Do roztoku sa pridá 1-hexyl-lH-pyrol-
2,4-dion (príprava 56, 4,05 g, 22,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc pred tým, ako sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa cez Celíte™ a zahustí sa vo vákuu za zisku surového tmavohnedého oleja. Tento materiál sa prečistí chromatografiou v dvoch vsádzkach pri použití Biotage Flash 40M™ kolóny naplnenej silikagélom (90 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:hexán (2:1) za zisku zmesi 8:1 exo:endo diastereomérov titulnej zlúčeniny vo forme svetlohnedého oleja (880 mg, 12%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje pre exo-izomér): 0,90 (m, 3H), 1,251,40 (m, 6H), 1, 55-1, 60 (m, 5H) , 2,62 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), r ŕ
306
7,45 (m, IH), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,95 (d, IH) .
NMR (CDC1 3, vybrané údaje pre endo-izomér) : 0,82 (m, 3H), 1,20
1,30 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,30-3,48 (m, 4H),
7,20 (d, IH), 7,52 (dd, IH), 7,62 (dd, IH) , 8,18 (d, IH).
MS (elektrospray): m/z (MH+) 331,2; Ci8H22N204 + H vyžaduje
331,2. m/z (Mna+) 353, 1; Ci8H22N204 + Na vyžaduje 353,1.
Príprava 139
6- (2-amiňofenyl) -3-hexyl-6-metylazabicyklo[3.1.0] hexán-2,4-dion
Do roztoku 3-hexyl-6-metyl-6-(2-nitrofenyl)azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dionu (príprava 138, 880 mg, 2,66 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá 5 % paládium na aktívnom uhlí (Johnsson Mattey typ 87, 50 mg) a reakčná zmes sa umiestni pod atmosféru vodíka (60 psi) pri teplote miestnosti na 4 hodiny. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez Celíte™ a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prepláchne cez malú vrstvu silikagélu (< 1 g) eluovanou dichlórmetánom za zisku len exo-izoméru titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (310 mg, 39 %).
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 0,90 (m, 3H) , 1,15-1,40 (m, 6H) ,
1,45 (m, 2H), 1,60 (s, 3H) , 2,75 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,90 (br. s 2H), 6,65-6,80 (m, 2H), 7,08-7,18 (m, 2H).
r r * t
307 ŕ ·· e e f f 9 r r • r ·e r fr r ·-r · rf
MS (termospray): m/z (MH+) 301,1; C18H22N202 + H vyžaduje
301,2.
Príprava 140
2-[3-hexyl-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl]fenylamín
Do roztoku 6-(2-aminofenyl)-3-hexyl-6-metylazabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dionu (príprava 139, 310 mg, 1,03 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách 1,0 M roztok hydridu lítno-hlinitého v tetrahydrofuráne (2,5 ml, 2,5 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Rýchlo miešaná reakčná zmes sa spracuje postupne vodou (2,5 ml), uhličitanom sodným (2,5 g) a etylacetátom (25 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny, prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 12™ kolóne naplnenej silikagélom (8 g) eluovanej zmesou etylacetát:hexán:0,880 amoniak (25:75:1), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja (123 mg, 44%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 0,90 (m, 3H) , 1,15-1,40 (m, 6H) ,
1,45 (m, 2H), 1,60 (s, 3H) , 2, 75 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H), 3,90
308 (br .s 2H), 6,65-6,80 (m, 2H), 7,08-7,18 (m, 2H).
MS (elektrospray) : m/z (MH+) 267,2; C18H22N2 + H vyžaduje
267,2.
Príprava 141
N-(3-{6-metyl-3-[(E) -3-(2-pyridy)-2-propenoyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]fenyl)metánsulfónamid
Roztok 1-hydroxybenzotriazolmonohydrátu (224 mg, 1,46 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, hydrochloridu (306 mg, 1,60 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa pridá do kyseliny (E)-3-(2-pyridyl)-2-propénovej (197 mg, 1,32 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 15 minút sa zmes sa pridá do hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónammidu (príprava 53, 404 mg, 1,32 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (220 mg, 2,64 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa pridá voda (20 ml) a dichlórmetán (10 ml). Bifázická zmes sa separuje filtráciou cez Whatman Microfiltration Device Filter Tube, a získaný organický roztok sa zahustí prúdom dusíka za zisku 377 mg surového tmavohnedého oleja. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 40S™ kolóne naplnenej silikagélom (40 g) eluovanej r r
309 zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (100:2:1), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného materiálu (172 mg, 33%) .
NMR (CDČI3, vybrané údaje): 1,25 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,80-3,95 (m, 3H), 4,05 (dd, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H),
7,20-7,30 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,62 (d, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 398; C21H23N3O3S + H vyžaduje 398.
Príprava 142
N-(3-{6-metyl-3-[(E) -3-(2-chinolyl)-2-propenoyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Roztok 1-hydroxybenzotriazolmonohydrátu (112 mg, 0, 73 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, hydrochloridu (153 mg, 0,80 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml) sa pridá do kyseliny (E)-3-(2-chinolyl)-2-propénovej (M. Hamana, K. Funakoshi a Y .Kuchino, Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 1806; 131 mg, 0,66 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 15 minút sa zmes pridá do hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6 e p
310 yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 202 mg, 0,66 mmol) a hydrogénuhličitanu sodného (110 mg, 1,32 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa pridá voda (10 ml) a dichlórmetán (5 ml). Bifázická zmes sa separuje filtráciou cez Whatman Microfiltration Device Filter Tube a získaný organický extrakt sa zahustí prúdom dusíka za zisku 400 mg surového tmavo červeného oleja. Tento materiál sa prečisti chromatografiou na Biotage Flash 4OS™ kolóne naplnenej silikagélom (40 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (100:2:1), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky (206 mg, 70%) .
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,32 (s, 3H), 2,05 (m, 2H) , 3,02 (s, 3H), 3,853,95 (m, 2H), 4,00 (d, 1H), 4,15 (dd, 1H), 6,88 (br. s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,207,35 (m, 2H) , 7,48 (d, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,95 (d, 1H),
8,12 (d, 1H), 8,19 (d, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 448; C25H25N3O3S + H vyžaduje 448.
Príprava 143
N- (3—{3—[3— (1,3-benzotiazol-2-yl) propanoyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
r r r «·
311
Roztok 1-hydroxybenzotriazolmonohydrátu (112 mg, 0,73 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, hydrochloridu (153 mg, 0,80 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml) sa pridá do kyseliny 3-(1,3-benzotiazol-2-yl)propánovej (P. Baudet a C. Otten, Helv. Chim. Acta, 1970, 53, 1683; 137 mg, 0,66 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 15 minút sa zmes pridá do hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex6-yl)fenyljmetánsulfónamidu (príprava 53, 202 mg, 0,66 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (110 mg, 1,32 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa pridá voda (10 ml) a dichlórmetán (5 ml). Bifázická zmes sa separuje filtráciou cez Whatman Microfiltration Device Filter Tube a získaný organický extrakt sa zahustí pomocou prúdu dusíka za zisku 326 mg surového tmavozeleného pevného materiálu. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 40S™ kolóne naplnenej silikagélom (40 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (100:2:1), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme špinavo bielej pevnej látky (228 mg, 76%). NMR (CDCI3, vybrané údaje):1,30 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,78-3,90 (m, 3H), 4,00 (dd, IH), 6,47 (br .s, IH), 6,63 (d, IH), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,29 (dd, IH), 7,46 (dd, IH), 7,56 (dd, IH), 7,67-7,73 (m, 2H), 8,06 (d, IH).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 456; C23H25N3O3S2 + H vyžaduje 456.
Príprava 144
N- (3-{6-metyl-3-[ (E) -3- (6-metyl-2-pyridyl) -2-propenoyl]-3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
312
Roztok 1-hydroxybenzotriazolmonohydrátu (112 mg, 0,73 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, hydrochloridu (153 mg, 0,80 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml) sa pridá do kyseliny (E)-3-(6-metyl-2-pyridyl)-2-propénovej (F. Freeman, L. Y .Chang, J. C. Kappos a L. Sumarta, J. Org. Chem., 1987, 52, 1460; 108 mg, 0,66 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 15 minút sa zmes pridá k hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6yl)fenyljmetánsulfónamidu (príprava 53, 202 mg, 0,66 mmol) a hydrogenuhličitanu sodnému (110 mg, 1,32 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa pridá voda (10 ml) a dichlórmetán (5 ml). Bifázická zmes sa separuje filtráciou cez Whatman Microfiltration Device Filter Tube a získaný organický extrakt sa zahustí pomocou prúdu dusíka za zisku 290 mg surového krémového pevného materiálu. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 40S™ kolóne naplnenej silikagélom (40 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (100:2:1), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného materiálu (191 mg, 70%). NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,27 (s, 3H) , 2,02 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,82-3,98 (m, 3H), 4,08 (dd, 1H), 6,87 (br. s, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,19-7,37 (m, 5H), 7,59 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 412; C22H25N3O3S + H vyžaduje 412.
r r
313
Príprava 145
N- (3-{6-metyl-3-[(E) -3-(2-trifluórmetyl)-2-propenoyl]-3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Roztok 1-hydroxybenzotriazolmonohydrátu (112 mg, 0,73 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, hydrochloridu (153 mg, 0,80 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml) sa pridá do kyseliny (E)-3-(2-(trifluórometyl)fenyl)2-propénovej (143 mg, 0,66 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 15 minút sa zmes pridá k hydrochloridovej soli N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 202 mg, 0,66 mmol) a hydrogénuhličitanu sodnému (110 mg, 1,32 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa pridá voda (10 ml) a dichlórmetán (5 ml). Bifázická zmes sa separuje filtráciou cez Whatman Microfiltration Device Filter Tube a získaný organický extrakt sa zahustí pomocou prúdu dusíka za zisku 364 mg surového hnedého oleja. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 40S™
314 kolóne naplnenej silikagélom (40 g) eluovanej zmesou dichlórmetán:etanol:0,880 amoniak (100:2:1), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja (240 mg, 78%).
NMR (CDC13, vybrané údaje): 1,30 (s, 3H) , 2,02 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3, 783, 90 (m, 3H), 4,00 (dd, 1H) , 6,47 (br .s, 1H),
6,63 (d, 1H), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,29 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H),
7,56 (dd, 1H), 7,67-7,73 (m, 2H), 8,06 (d, 1H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 465; C23H23F3N203S + H vyžaduje 465.
Príprava 146
N-{3-[6-metyl-3-(4-fenylbutanoyl)-3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl]fenyljmetánsulfónamid
Do roztoku kyseliny 4-fenylbutánovej (219 mg, 1,33 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazolmonohydrát (225 mg, 1,48 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (382 mg, 1,98 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 15 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou solou N-[3-(6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 449 mg, 1,48 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (225 mg, 2,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc pred tým, ako sa zahustí r r
315 r* r ♦· rr e·· r r c r r r rr r P Rr < r r r Γr vo vákuu. Pridá sa voda (15 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (20, 15 ml). Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (15 ml), sušia sa (MgSO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku bezfarbého oleja (540 mg). Tento materiál sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 12(tm) kolóne naplnenej silikagélom (8 g) eluovanej zmesou hexán:etylacetát (100:0 až 0:100 počas 30 minút) a potom zmesou etylacetát:metanol (100:0 až 0:1,00 počas 5 minút) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbej skloviny (360 mg, 59%).
NMR (CDCI3, vybrané údaje): 1,25 (s, 3H), 1,90-2,10 (m, 4H) ,
2,25 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (d, IH), 3,65-
3,80 (m, 3H), 6,70 (br. s, IH) , 7, 00-7,40 (m, 9H).
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 413; C23H28N203S + H vyžaduje 413.
Príprava 147
N- (3—{3—[3— (2-metoxyfenyl) propanoyl]-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl}fenyl)metánsulfónamid
Do roztoku kyseliny 3-(2-metoxyfenyl)propánovej (240 mg,
1,33 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridá 1316 hydroxybenzotriazolmonohydrát (225 mg, 1,48 mmol) a l—(3— dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (382 mg,
1,98 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 15 minút zmes spracuje hydrochloridovou solou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 449 mg, 1,48 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (225 mg, 2,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (15 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (20, 15 ml).
Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (15 ml), sušia sa (MgSOí) , prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku tmavej žltohnedej pevné látky (470 mg). Surový produkt sa sonikuje v dichlórmetáne (5 ml) a odoberie sa filtráciou za zisku titulnej zlúčeniny vo forme špinavo bielej pevnej látky (220 mg, 39%).
NMR (CDC13, vybrané údaje): 1,18 (s, 3H) , 1,93 (m, 2H) , 2,58 (dd, 2H), 2,95-3,02 (m, 5H), 3,52 (d, 1H), 3,65-3,77 (m, 3H),
3,85 (s, 3H), 6,58 (br .s, 1H), 6,80-6,92 (m, 2H), 7,00-7,30 (m, 6H) .
MS (elektrospray) : M/Z (MH+) 429; C23H28N204S + H vyžaduje 429.
Príprava 148
N—{3—[3—(l-benzotiofen-2-ylkarbonyl)-6-metyl-3-azabicyklo[3.1.0] hex-6-yl]fenyl}metánsulfónamid
O
Do roztoku kyseliny l-benzotiofén-2-karboxylovej (236 mg,
1,33 mmol) v N,N-dimetylfomlamide (20 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazolmonohydrát (225 mg, 1,48 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (382 mg, 1,98 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 15 minút sa zmes spracuje hydrochloridovou soľou N-[3-(6-metyl-3azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)fenyl]metánsulfónamidu (príprava 53, 449 mg, 1,48 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (225 mg, 2,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc pred tým, ako sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda (15 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (20, 15 ml). Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (15 ml), sušia sa (MgSO4), prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku žltohnedej pevnej látky (545 mg). Surový produkt sa sonikuje v dichlórmetáne (5 ml) a odoberie sa filtráciou za zisku špinavo bielej pevnej látky (410 mg, 72%).
NMR (DMSO, vybrané údaje): 1,20 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 3,80-4,00 (m, 3H), 4,25 (m, IH), 7,00-7,08 (m, 2H),
7,12 (s, IH), 7,24 (dd, IH), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,93-8,03 (m, 3H) .
MS (elektrospray) M/Z (MH+) 427; C22H22N203S2 + H vyžaduje 427.

Claims (44)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca I
    O) kde
    Ar kruh predstavuje voliteľne benzo-fúzovaný fenyl alebo 5alebo 6-členný heteroaryl;
    R1, keď je samostatne, znamená H, halogén, N02Z NH2, NY2WYL, Het1, AD, CO2R7, C (O) R8, C(=NOH)R8 alebo OE;
    Y2 znamená H, Ci_6alkyl, C3-6alkenyl (kde každý alkyl a alkenyl je voliteľne substituovaný arylom, aryloxy alebo Het1) ;
    W znamená SO2, CO, C (O) O, P(YX)=O, P(Y1)=S;
    Y1 znamená Ci_iOalkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, OH, Ci_4alkoxy, Ci_6alkanoyloxy, CONH2, Ci_ 6alkoxykarbonyl, NH2, aryl, mono- alebo di (Ci_4alkyl) amino, C3.. ecykloalkyl, ftalimidyl, Het1), Het1, aryl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_4alkyl, Ci_4halogénalkyl a halogén), NH2, N (Ci_6alkyl) 2 alebo NH (Ci_6alkyl) ;
    Het1 je heterocyklická skupina obsahujúca až 4 heteroatómy vybrané z N, 0 a S, ktorá môže obsahovať až 3 kruhy (výhodne heteroarylové skupina, voliteľne benzo- alebo pyrido-fúzovaný heteroaryl), voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými
    319 • substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_ ealkyl, Ci_6alkoxy, C3-6cykloalkyl, Ci_6halogénalkoxy, Ci_ 6halogénalkyl, C3-6halogéncykloalkyl, =0, OH, halogén, N02,
    SiR19aR19bR19c, CONR20aR20b,
    NR 2°a R 20b, SR 21a, R21bso2R22a, NR21cC(O)OR 22b,
    NR 21dCOR 22d a Ci-6alkoxykarbonyl; a pokial je v kruhu prítomný atóm S, tak môže byť prítomný ako časť skupiny -S-, -S(0)alebo -S(02)-, a atóm C v kruhu môže byť prítomný ako časť karbonylovej skupiny;
    Ri9aRi9bRi9c znamenajú každý nezávisle Ci_6alkyl alebo aryl;
    R 20a a R20b znamenajú každý nezávisle H, Ci_6alkyl, aryl, (Cj._ 4alkyl)fenyl, kde každý alkyl, aryl a alkylfenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_4alkyl, Ci-4alkoxy, OH, N02, NH2 a halogén; alebo môžu R 20a a R20b, dohromady s atómom N, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4- až 6-členný kruh voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_4alkyl, Ci-4alkoxy, OH, =0, N02, NH2 a halogén;
    R2ia, b, c a d znamenajú každý nezávisle H, Ci_6alkyl, aryl alebo Ci_4alkylfenyl, kde každý alkyl, aryl a alkylfenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej C1_4alkyl, Ci-4alkoxy, OH, N02, NH2 a halogén;
    R22a, b a c znamenajú každý nezávisle Ci_6alkyl, aryl alebo Ci_ 4alkylfenyl, kde každý alkyl, aryl a alkylfenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci-4alkyl, Ci-4alkoxy, OH, N02, NH2 a halogén;
    Ä znamená Ci-4alkylén, C2-4alkenylén alebo C2-4alkinylén, kde každý z nich je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_4alkyl, Ci4alkoxy, OH a halogén;
    D znamená H, OH, CN, NR 25R26, CONR25R26, NHR27, CO2R28, COR29,
    C(=NOH)R 29; '
    320 alebo AD znamená CN, NR25R26, CONR25R26;
    kde
    R25 a R26 sú každý nezávisle H, Ci_3alkyl, C3-8cykloalkyl, aryl, Ci-4alkylfenyl (kde každý Ci_3alkyl, C3_8cykloalkyl, aryl, Ci_4alkylfenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej NO2, halogén, Ci_4alkyl a Ci_4alkoxy (kde každý Ci_4alkyl a Ci-4alkoxy je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi)); alebo môžu R25 a R26, dohromady s atómom N, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4- až 7-členný kruh voliteľne obsahujúci jeden alebo viac ďalších heteroatómov vybraných z N, O a S, a voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_4alkyl, OH, =0, N02, NH2 a halogén;
    R27 znamená COR30, CO2R31a, SO2R31b;
    R28 a R29 sú každý nezávisle H, Ci_6alkyl, C3_8cykloalkyl, aryl, Ci-4alkylfenyl (kde každý Ci-ealkyl, C3_8cykloalkyl, aryl, Ci_4alkylfenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej N02, halogén, Ci-4alkyl a Ci_4alkoxy (kde každý Ci_4alkyl a Ci_4alkoxy je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi));
    R30 znamená H, Ci-4alkyl, C3-ecykloalkyl, Ci_4alkoxy, C3_ ecykloalkoxy, aryl, aryloxy, Ci_4alkylfenyl, fenyl (Ci_4) alkoxy (kde každý Ci-4alkyl, C3-8cykloalkyl, Ci_4alkoxy, C3-8cykloalkoxy, aryl, aryloxy, Ci_4alkylfenyl, fenyl (Ci_4) alkoxy je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej NO2, halogén, Ci-4alkyl a Cx-4alkoxy (kde každý Ci-4alkyl a Ci-4alkoxy je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi));
    R31a a R31b sú každý nezávisle H, Ci_6alkyl, C3_8cykloalkyl, aryl, Ci-4alkylfenyl (kde každý Ci_6alkyl, C3_8cykloalkyl, aryl, Ci_4alkylfenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej NO2, halogén, Ci_4alkyl a Ci_4alkoxy (kde každý alkyl a alkoxy je
    321 voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi));
    E znamená H, CONR32R33, CSNR32R33, COR34, CO2R34, COCH (R34a) NH2,
    R35, CH2CO2R35a, CHR35bCO2R35a, CH2oC02R35<:, COCR3=CR37NH2,
    COCHR36CHR37NH2 alebo PO(OR3S)2;
    R32 a R33 sú každý nezávisle H, C3_ioalkylalkenyl, C3vcykloalkyl (voliteľne substituovaný Ci_4alkylom) , fenyl (voliteľne substituovaný (X)n) r Ci-iOalkyl (voliteľne substituovaný C4_7cykloalkylom (voliteľne substituovaným Ci_ 4alkylom) alebo fenyl voliteľne substituovaný (X)n); alebo môžu R32 a R33, dohromady s atómom N, na ktorý sú naviazané, tvoriť
    5- až 8-členný kruh voliteľne obsahujúci jeden alebo viac ďalších heteroatómov vybraných z N, 0 a S, a voliteľne substituovaný Ci_4alkylom, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi;
    R34 znamená H, C4_7cykloalkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými Ci_4akylmi), fenyl (voliteľne substituovaný (X)n, Ci_4alkanoyloxy, NR32R33 a/alebo OH), alebo Ci_6alkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C4.7cykloalkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými Ci_4akylmi) a fenyl (voliteľne substituovaný (X)n, Ci_4alkanoyloxy, NR32R33 a/alebo OH));
    R34a znamená H, Ci-galkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C4_7cykloalkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými Ci-4akylmi), alebo fenyl (voliteľne substituovaný (X)n, Ci_4alkanoyloxy, NR32R33, CONR32R33 a/alebo OH)), C47cykloalkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými Ci4akylmi), fenyl (voliteľne substituovaný (X)n, Ci_4alkanoyloxy, NR32R33 a/alebo OH) alebo prirodzený aminokyselinový substituent;
    R35 znamená C4_7cykloalkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Ci-4alkyl, fenyl (voliteľne substituovaný jedným alebo
    322 viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej (X)n, Ci_4alkanoyl, NHR32, CON(R32)2 a OH), Ci-6alkyl (voliteľne substituovaný C4-7cykloalkylom voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými Ci_4akylmi alebo fenylom (voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej (X)„r Ci_4alkanoyl, NHR32, CON(R32)2 a OH)), Ci_4alkoxy (Ci_4alkyl) , fenyl (Ci_4) alkoxy (Ci_4) alkyl, tetrahydropyranyl, tetrahydro- furanyl, cinnamyl alebo trimetylsilyl;
    R35a' b, c a d sq nezávisle H, C4-7cykloalkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými Ci_4akylmi, fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými (X)n, alebo Ci_ 6alkyl (voliteľne substituovaný C4-7cykloalkylom voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými Ci_4akylmi alebo fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými (X)n);
    R36 a R37 každý nezávisle znamenajú H, C3-6alkylalkenyl, C4 7cykloalkyl, fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými (X)n, alebo Ci-6alkyl (voliteľne substituovaný C4_ 7cykloalkylom, voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými Ci-4akylmi alebo fenylom voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými (X)n);
    R38 znamená C4_7cyakloalkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými Ci_4akylmi, fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými (X)n alebo Ci_6alkyl (voliteľne substituovaný C4-7cykloalkylom, voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými Ci_4alkyly alebo fenylom voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými (X)n);
    R2, pokiaľ je samostatne, tak znamená H;
    alebo R1 a R2, keď sú naviazané na susedné atómy uhlíka, môžu dohromady s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť Hetla;
    Hetla je heterocyklická skupina obsahujúca až 4 heteroatómy vybrané z N, 0 a S, ktorá môže obsahovať až 3 kruhy (a výhodne ide o voliteľne benzo-fúzovaný 5- až 7-členný heterocyklický * f r r r· * ? t r r F f r r F e e r r f F r f F F
    323 “ * r * t· t r t kruh), kde táto skupina je voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej OH, =0, halogén, Ci-4alkyl, Ci_4halogénalkyl, Cj4alkoxy a Ci_4halogénalkoxy, kde Ci_4alkyl, Ci_4halogénalkyl, Ci_ 4alkoxy a Ci-4halogénalkoxy skupiny môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci-4alkyl, Ci_ 4halogénalkyl, Ci_4alkoxy a Ci_4halogénalkoxy; kde posledne uvedené Ci_4alkyl, Ci-4halogénalkyl, Ci_4alkoxy a Ci_ 4halogénalkoxy skupiny môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej NR23R24, NR23S (0) nR24/ NR23C (0)mR24, a pokiaľ je v kruhu prítomný atóm S, tak môže byť prítomný ako súčasť -S-, -S (0) - alebo -SÍOž)- skupiny; kde
    R23 a R24, pokiaľ sú samostatne, znamenajú H, Ci_4alkyl alebo Ci-4halogénalkyl; alebo môžu R23 a R24, dohromady s atómom N, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4- až 6-členný heterocyklický kruh voliteľne obsahujúci jeden alebo viac ďalších heteroatómov vybraných z N, 0 a S, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci_4alkyl, Ci_4halogénalkyl, Ci_4alkoxy a Ci_ 4halogénalkoxy;
    R3 znamená H, CN, halogén, Ci-6alkoxy, Ci_6alkoxykarbonyl, C26alkanoyl, C2-6alkanoyloxy, C3_8cykloalkyl, C3-8cykloalkoxy, C4_ gcykloalkanoyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, nasýtený heterocyklus, NR12R13, CONR12R13, NY2^1, Ci_6alkyl, C2-io alkenyl, C2-ioalkinyl (kde každý alkyl, alkenyl a alkinyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej CH, halogén, OH, Ci_6alkoxy, Ci-6alkoxykarbonyl, C2-6alkoxykarbonyloxy, Ci_6alkanoyl, Ci_ 6alkanoyloxy, C3_8cykloalkyl, C3_8cykloalkoxy, C4_9cykloalkanoyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, nasýtený heterocyklus, NR12R13, CONR12R13, NY2WYj);
    R4 znamená Ci-ioalkyl, C3_ioalkenyl alebo C3-ioalkinyl, kde r p každá z týchto skupín je naviazaná na atóm N prostredníctvom sp3 uhlíka, a je voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej OH, CN, halogén, Ci_6alkoxy (voliteľne substituovaný arylom), aryloxy (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci_6alkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej CN a halogén), Ci_4alkoxy, Ci_ 4halogénalkoxy, OH a NY2WY), Ci_6alkoxykarbonyl, C2_6alkanoyl, C26alkanoyloxy, C3_8cykloalkyl, C3-8cykloalkyloxy, C4_ gcykloalkanoyl, aryl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci-6alkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej CN a halogén), Ci_4alkoxy, Ci_4halogénalkoxy, OH a NY2WY) , Ci_4alkoxy, Ci_4halogénalkoxy, OH a NY2WY) , heterocyklus (voliteľne benzofúzovaný a voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci_ 6alkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej CN a halogén), Ci_4alkoxy, OH, Ci_4halogénalkoxy a NY2WY), heterocyklyloxy (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci_6alkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej CN a halogén), Ci_4alkoxy, OH, Ci_ 4halogénalkoxy a NY2WY), adamantyl alebo ZBNR14R15;
    Z znamená priamu väzbu, CO alebo S(0)n;
    B znamená (CH2)P;
    R12 a R13 sú každý nezávisle hodín alebo Ci_4alkyl; alebo môžu R12 a R13, dohromady s atómom N, na ktorý sú naviazané, tvoriť
    4- až 7-členný heterocyklický kruh voliteľne obsahujúci ďalšiu heteroskupinu vybranú z NR6, O a/alebo S, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými Ci-4akylmi;
    R14 a R15 sú každý nezávisle H, Ci-ioalkyl, C3-i0alkenyl, C3_
    325 xoalkinyl, C3_8cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl; alebo môžu R14 a R15, dohromady s atómom N, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4až 7-členný heterocyklický kruh voliteľne obsahujúci ďalšiu heteroskupinu vybranou z NR6, 0 a/alebo S, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými Ci_4akylmi;
    R16 znamená H, Ci-6alkyl, C3-8cykloalkyl, (Ci_6alkylén) (C3 8cykloalkyl) alebo (Ci_6alkylén) aryl;
    R5 a R8 znamenajú, pokiaľ sú samostatne, nezávisle H, Ci_ ealkyl, alebo môžu R5 a R8 dohromady s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoriť C3-8cykloalkyl;
    R6, R7, R9 a R10 znamenajú, pokial sú samostatne, H, alebo môžu R5, R6 alebo R7 dohromady s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoriť C3_Bcykloalkyl;
    X znamená halogén, Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, Ci_4halogénalkyl alebo Ci_4halogénalkoxy;
    m je 1 alebo 2; n je 0, 1 alebo 2; pjeO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10; q je 0 alebo 1;
    termín prirodzený aminokyselinový substituent označuje asubstituent, ktorý sa vyskytuje pri jednej z nasledujúcich prirodzených aminokyselín: glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, fenylalanín, tryptofán, tyrozín, histidín, serín, treonín, metionín, cysteín, kyselina asparágová, kyselina glutámová, asparagín, glutamín, lyzín, arginín alebo prolín;
    termín heteroaryl označuje aromatický kruh obsahujúci až štyri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, 0 a S, kde pokial je prítomný v kruhu atóm S, tak môže byť súčasťou skupín -S-, -S(0)- alebo -S(0)2~, kde tento kruh môže byť naviazaný na zvyšok zlúčeniny cez akýkoľvek dostupný atóm;
    heterocyklus je skupina obsahujúca 1, 2 alebo 3 kruhy, ktorá obsahuje až 4 heteroatómy v kruhu vybrané z N, 0 a S a ktorá obsahuje až 18 atómov uhlíka v kruhu;
    aryl, vrátane významu vo výrazoch aryloxy atď., r r * r λ r · r * r· r ŕ r r r
    326 ' , ľ označuje skupinu obsahujúcu fenylový kruh, ktorá môže ďalej obsahovať ďalší karbocyklický kruh fúzovaný na uvedený fenylový kruh a ktorý môže byť naviazaný na zvyšok zlúčeniny cez akýkoľvek dostupný atóm;
    alkyl, alkenyl a alkinyl môžu byť priame alebo rozvetvené, pokiaľ to počet atómov uhlíka umožňuje;
    cykloalkyl môže byť polycyklický, pokiaľ to počet atómov uhlíka umožňuje;
    s podmienkou, že zlúčeninou nie je:
    (a) 6-morfolín-6-fenyl-3-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán;
    (b) 6, 6-difenyl-3-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán;
    (c) 6, 6-difenyl-3-etyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán;
    (d) 6, 6-difenyl-3-n-butyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán; alebo (e) 6, 6-difenyl-3-benzyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán;
    alebo jej farmaceutický alebo veterinárne prijateľný derivát.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar kruh znamená fenyl alebo pyridyl.
  3. 3. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1, pokiaľ je samostatne, znamená OH, CN, halogén, NO2, NH2, nyzwy1 alebo Het1.
  4. 4. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R2, pokiaľ je samostatne, znamená H.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R1 a R2, dohromady s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria výhodne voliteľne benzo-fúzovaný 5- až 7-členný heteroarylový kruh volitelne substituovaný Ci-4alkylom alebo Ci_ 4halogénalkýlom.
    r r a
  6. 6. Zlúčenina podlá akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X znamená Cl.
  7. 7. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde njeOaqjeO.
  8. 8. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R3 znamená H, CN alebo Ci_6alkyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, OH, Ci^alkoxy, Ci-6alkoxykarbonyl, C26alkanoyl, C2-6alkanoyloxy, C2-6alkyloxykarbonyloxy, NR12R13, CONR12R13 a NYaWY*) .
  9. 9. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R4 znamená Ci-ioalkyl, C3_ioalkenyl alebo C3_ioalkinyl, kde každá z uvedených skupín je naviazaná na atóm N prostredníctvom sp3 uhlíka, kde každá z uvedených skupín je voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej C3_8cykloalkyl, aryl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej metyl, etyl, halogén, CH2CN, CF3, NHSO2CH3, OH, =0, metoxy, OCF3) , voliteľne benzo-fúzovaný heteroaryl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej metyl, halogén, CH2CN, CF3, NHSO2CH3, metoxy, OH, =0, 0CF3) , OH, aryloxy (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej metyl, halogén, CH2CN, OH, =0, CF3, NHSO2CH3, metoxy, OCF3) , CN, CF2, Ci_6alkoxy, C3_8cykloalkoxy CONH(C3-8cykloalkyl), adamantyl, alebo (voliteľne benzofúzovaný) heteroaryloxy (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej metyl, halogén, CH2CN, CF3, NHSO3CH3, OH, =0, metoxy, OCF3) .
  10. 10. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich f r
    328 nárokov, kde R5, R6, R7, R8, R9 a R10 sú každý samostatne a znamenajú všetky H.
    11. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Ar kruh znamená skupinu vzorca: ŕ l 12. 1 Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R3 znamená H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7 alebo
    CH2GCH3.
    13. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov
    okrem nároku 5, kde R1, pokial je samostatne, znamená OH, CN, I, Cl, N02, NH2, voliteľne benzo-fúzovaný heteroaryl, NHSO2Y1, NHCOY1 alebo NHCO2Y1.
  11. 14. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R4 znamená n-hexyl, 3-fenylpropyl, 3fenyloxypropyl, 3cyklohexylpropyl, 5-metylhexyl, 2fenyloxyetyl, (4-kyánmetyl)- benzyl, 2-cyklohexyloxyetyl, 2benzyloxyetyl, 3-cyklohexylprop-2-en-l-yl, 2(cyklohexylkarbonyl)etyl, 3-(2-metylfenyl)propyl, 3-fenylprop-
    2-en-l-yl, 2(indol-3-yl)etyl, 3-cyklohexyl-3-hydroxypropyl, (indan-2-yl)metyl, 3-(4-fluórfenyl)propyl, 3-(tien-2yl)propyl, 3-(tien-3-yl)propyl, 3-(pyrid-2-yl)propyl, 3—(3— metyltien-2-yl)propyl, 3-(tien-2-yl)prop-2-en-l-yl, 3-(tien-3yl)prop-2-en-l-yl, 3-(pyrid 2-yl)prop-2-en-l-yl, 3—(3— metyltien-2-yl)prop-2-en-l-yl, 3-(3-metylpyrid-2-yl)-prop-2en-l-yl alebo 3-(2-metoxyfenyl)propyl.
  12. 15. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov
    329 s výnimkou nárokov 3, 4 a 13, kde R1 a R2, dohromady s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria 5-členný heteroarylový kruh voliteľne substituovaný Ci-4alkylom alebo Ci_ 4halogénalkýlom.
  13. 16. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R3 znamená CH3 alebo C2H5.
  14. 17. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov s výnimkou nárokov 5 a 15, kde R1, pokiaľ je samostatne, znamená OH, CN, I, Cl, N02, NH2, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4triazolyl, imidazol-2-yl, pyridin-2-yl, tien-2-yl, imidazol-4yl, benzimidazol-2-yl, NHSO2 (Ci-ealkyl), NHSO2 (Ci-6alkyl substituovaný metoxy, CONH2, OH, CO2 (C2-6alkyl) ftalimido, NH2 alebo halogénom), NHSO2NH2, NHSO2NH (Ci_6alkyl), NHSO2N(Ci_ 6alkyl)2, NHSO2Hetia, NHSO(Ci_6alkyl) alebo NHCO2 (Ci_6alkyl) .
  15. 18. Zlúčenina podľa nároku 17, kde R1 znamená OH, NHSO2CH3, NHSO2C2H5, NHSO2 (n-C3H7) , NHSO2 (1-C3H7) , NHSO2( (n-C4H7) , NHSO2NH(iC3H7), NHSO2 (N-metylimidazol-4-yl), NHSO2 (CH2) 2QCH3,
    NHSO2 (CH2) 20H, 1,2, 4-triazolyl alebo imidazol-2-yl.
  16. 19. Zlúčenina podľa nároku 18, kde R1 znamená OH, NHSO2CH3, NHSO2C2H5 alebo imidazol-2-yl.
  17. 20. Zlúčenina podľa nároku 15, kde R1 a R2, dohromady s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria imidazolovú skupinu voliteľne 2-substituovanú CF3.
  18. 21. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R4 znamená n-hexyl, 3-fenylpropyl, (4kyánmetyl)benzyl, 2-benzyloxyetyl, 3-cyklohexylprop-2-en-l-yl,
    2-(indol-3-yl)etyl, 3-(2-metylfenyl)propyl, 3-(4fluórfenyl)propyl, 3-(pyrid-2-yl)- propyl, 3-fenylprop-2-en-l330 yl, 3-cyklohexyl-3-hydroxypropyl, 3-(tien-2-yl)propyl, 3-
    (tien-3-yl)propyl, yl)prop-2-en-l-yl, yl)prop-2-en-l-yl, 3-(3-metyltien-2-yl)-propyl, 3-(tien-2- 3-(tien-3-yl)prop- -2-en-l-yl, 3-(pyrid-2- 3-(3-metyltien-2-yl)prop-2-en-l-yl, 3-(6-
    metylpyrid-2-yl)prop-2-en-l-yl alebo 3-(2-metoxyfenyl)propyl.
  19. 22. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorá má nasledujúce relatívne stereochemické usporiadanie:
  20. 23. Zlúčenina podlá nároku 1 vybraná zo zlúčenín uvedených v príkladoch a ich solí.
  21. 24. Zlúčenina podľa nároku 23 vybraná zo zlúčenín z príkladov 1, 5, 6, 10-13, 18, 20, 25-28, 32-34, 36, 38, 40, 42, 45, 47, 48, 57, 62, 67-69, 76, 79, 80, 84, 88, 90, 92,97,99, 102, 113, 114, 118, 119, 122-124, 136, 139 a 143, a jej soli a proliečivá.
  22. 25. Zlúčenina podľa nároku 24 vybraná zo zlúčenín z príkladov 1, 5, 10, 12, 13, 26, 28, 36, 38, 40, 45, 47, 48, 62, 68, 69, 79, 80, 84, 88, 90, 97, 99, 102, 113, 118, 119, 114, 122-124, 136, 139 a 143, a jej soli a proliečivá.
  23. 26. Zlúčenina podľa nároku 25 vybraná zo zlúčenín z príkladov 1, 10, 13, 26, 28, 62, 68, 69, 79, 80, 84, 88, 90, e f
    331
    97, 102, 113, 114, 118, 119, 12, 123, 124, 136, 139 a 143, a jej soli a proliečivá.
  24. 27. Zlúčenina podía nároku 26 vybraná zo zlúčenín z príkladov 1, 10, 26, 79, 97, 102, 118, 139 a 143, a jej soli a proliečivá.
  25. 28. Farmaceutický alebo veterinárny prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podía akéhokolvek z predchádzajúcich nárokov a farmaceutický alebo veterinárne prijateľný nosič.
  26. 29. Zlúčenina podľa akéhokolvek z nárokov 1 až 27 na použitie v medicíne.
  27. 30. Použitie zlúčeniny podľa akéhokolvek z nárokov 1 až 27 na výrobu liečiva na liečbu ochorení alebo stavov sprostredkovaných opiátovými receptormi.
  28. 31. Spôsob liečby ochorení sprostredkovaného opiátovým receptorom alebo receptormi, vyznačujúci sa tý m, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa akéhokolvek z nárokov 1 až 27.
  29. 32. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    (a) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 a R1 znamená NY2WY1, reakciu zlúčeniny vzorca II (X)n * r r r
    332 so zlúčeninou vzorca III
    Z1-WY1 (III) kde Z1 znamená vhodnú odštiepitelnú skupinu, ako je halogén alebo Y1SO2O-;
    (b) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je Ó a R6 a R7 obidva znamenajú H, redukciu zlúčeniny vzorca IV pri použití vhodného redukčného činidla;
    (c) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 a R9 a R10 obidva znamenajú H, redukciu zlúčeniny vzorca V
    333 ·· r r pri použití vhodného redukčného činidla;
    (d) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 a R1 a R2 sú naviazané na susedné atómy uhlíka a dohromady s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, predstavujú Hetla, kde Hetla predstavuje imidazolovú jednotku, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca VI so zlúčeninou vzorca VII
    RyCO2H (VII) kde Ry znamená hodín alebo akýkoľvek voliteľný substituent na
    Hetla (ako bol definovaný hore) , výhodne H, Cj-ealkyl alebo Cir r
    334 (e) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0, reakciu zlúčeniny 4halogénalkyl;
    vzorca VIII vm so zlúčeninou vzorca IX
    R4-Lg (IX) kde Lg je odštiepitelná skupina;
    (f) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 a R6, R7,
    R9 a R10 sú všetky H, redukciu zlúčeniny vzorca X
    X f r r * pri použití vhodného redukčného činidla;
    (g) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 a R1 znamená OH, reakciu zlúčeniny vzorca II, kde Y2 znamená H, ako je definovaná hore, s kyselinou fluórboritou a izoamylnitritom;
    (h) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0 a R1 znamená ČI, reakciu zlúčeniny vzorca II, kde Y2 znamená H, ako je definovaná hore, s dusitanom sodným v prítomnosti riedenej kyseliny, a potom reakciu s chloridom med’ným v prítomnosti koncentrovanej kyseliny;
    I (i) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 1, reakciu zlúčeniny vzorca I, kde q je 0, s vhodným oxidačným činidlom, ako je vodný peroxid vodíka; alebo (j) pre zlúčeniny vzorca I, kde q je 0, redukciu príslušnej zlúčeniny vzorca XXXI:
    kde R4aCH2 má rovnaký význam, ako R4, ako je definovaný hore;
    a pokial je to nutné alebo vhodné, tak premenu zlúčeniny r r
    336 vzorca I na farmaceutický alebo veterinárne prijateľný derivát a naopak.
  30. 33. Zlúčenina vzorca II, ako je definovaná v nároku 32.
  31. 34. Zlúčenina vzorca IV, ako je definovaná v nároku 32.
  32. 35. Zlúčenina vzorca V, ako je definovaná v nároku 32.
  33. 36. Zlúčenina vzorca VI, ako je definovaná v nároku 32.
  34. 37. Zlúčenina vzorca VIII, ako je definovaná v nároku 32, s podmienkou, že zlúčeninou nie je 6,6-difenyl-
    I azabicyklo[3.1.0]hexán.
  35. 38. Zlúčenina vzorca X, ako je definovaná v nároku 32, s podmienkou, že zlúčeninou nie je 6,6-difenyl-3~cyklohexyl-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dion.
  36. 39. Zlúčenina vzorca XI alebo XII (X)n
    XI
    XH kde substituenty sú rovnaké, ako je definované v nároku 1.
    Γ r
    337
  37. 40. Zlúčenina vzorca XIII alebo XIV kde L1 znamená odštiepiteľnú skupinu (ako je halogén (napríklad chlór alebo bróm), L2 znamená odštiepitelnú skupinu (ako je Ci_ 3alkoxy) a ostatné substituenty sú rovnaké, ako je definované v nároku 1.
  38. 41. Zlúčenina vzorca XXI alebo XXII kde L3 znamená skupinu, na ktorej môžu byť vykonané transformácie funkčných skupín (napríklad kyano) pri použití štandardných techník na substitúciu alebo konverziu funkčných
    338 skupín, a ostatné substituenty sú rovnaké, ako je definované v nároku 1.
  39. 42. Zlúčenina vzorca XXIII alebo XXXIV kde substituenty sú rovnaké, ako je definované v nároku 1.
  40. 43. Zlúčenina vzorca XXV kde Pg znamená chrániacu skupinu pre dusík a ostatné substituenty sú rovnaké, ako je definované v nároku 1, s podmienkou, že zlúčeninou nie je 6,6-difenyl-3-benzyl339 r r •
    t r f I r *· r rr ”r r-* azabicyklo[3.1.0]hexán.
  41. 44. Zlúčenina vzorca XXIX kde substituenty sú rovnaké, ako je definované v nároku 1.
  42. 45. Zlúčenina vzorca XXIXa kde substituenty sú rovnaké, ako je definované v nároku 1.
    340
  43. 46. Zlúčenina vzorca XXX kde substituenty sú rovnaké, ako je definované v nároku 1.
  44. 47. Zlúčenina vzorca XXXI, ako je definovaná v nároku 32, s podmienkou, že zlúčeninou nie je 6-morfolín-6-fenyl-3acetyl- azabicyklo[3.1.0]hexán.
SK877-2001A 1998-12-23 1999-11-19 3-azabicyclo[3.1.0.] hexane derivatives as opiate receptors ligands SK8772001A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828485.4A GB9828485D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 Compounds useful in therapy
GBGB9912425.7A GB9912425D0 (en) 1999-05-27 1999-05-27 Compounds useful in therapy
PCT/IB1999/001852 WO2000039089A1 (en) 1998-12-23 1999-11-19 3-azabicyclo[3.1.0.] hexane derivatives as opiate receptors ligands
US09/467,871 US6313312B1 (en) 1998-12-23 1999-12-20 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8772001A3 true SK8772001A3 (en) 2002-03-05

Family

ID=27269601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK877-2001A SK8772001A3 (en) 1998-12-23 1999-11-19 3-azabicyclo[3.1.0.] hexane derivatives as opiate receptors ligands

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6313312B1 (sk)
EP (1) EP1140828B1 (sk)
JP (1) JP3553886B2 (sk)
CN (1) CN1192021C (sk)
AP (1) AP1852A (sk)
AT (1) ATE335725T1 (sk)
AU (1) AU761574B2 (sk)
BG (1) BG65402B1 (sk)
BR (1) BR9916584A (sk)
CA (1) CA2356300C (sk)
CY (1) CY1106445T1 (sk)
CZ (1) CZ20012299A3 (sk)
DE (1) DE69932738T2 (sk)
DK (1) DK1140828T3 (sk)
DZ (1) DZ2962A1 (sk)
EA (1) EA004672B1 (sk)
ES (1) ES2274646T3 (sk)
HK (1) HK1041698B (sk)
HR (1) HRP20010477B1 (sk)
HU (1) HUP0104816A3 (sk)
ID (1) ID28981A (sk)
IL (1) IL142697A0 (sk)
IS (1) IS2467B (sk)
MA (1) MA25035A1 (sk)
NO (1) NO321658B1 (sk)
NZ (1) NZ511234A (sk)
OA (1) OA11727A (sk)
PL (1) PL348453A1 (sk)
SI (1) SI1140828T1 (sk)
SK (1) SK8772001A3 (sk)
TW (1) TWI244481B (sk)
UY (1) UY25873A1 (sk)
WO (1) WO2000039089A1 (sk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI244481B (en) * 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
GB9912416D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912413D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912415D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912410D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912417D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20030207876A1 (en) * 2000-06-23 2003-11-06 Banks Bernard Joseph 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
JP4155522B2 (ja) * 2001-10-22 2008-09-24 ファイザー・プロダクツ・インク オピオイド受容体アンタゴニストとしての３−アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体
MXPA05000434A (es) 2002-07-08 2005-04-19 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de hexano [3.1.0] azabiciclo 3,6-disustituido utiles como antagonistas de receptor muscarinico.
US7265147B2 (en) * 2002-07-31 2007-09-04 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
DE60231341D1 (de) * 2002-08-23 2009-04-09 Ranbaxy Lab Ltd Fluor- und sulfonylaminohaltige, 3,6-disubstituierptorantagonisten
US7488748B2 (en) * 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
BRPI0409217A (pt) * 2003-04-09 2006-03-28 Pharmacia & Upjohn Co Llc derivados e análogos antimicrobianos da [3.1.0]bicicloexilfeniloxazolidinona
WO2004089898A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
CN100436414C (zh) * 2003-04-11 2008-11-26 兰贝克赛实验室有限公司 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氮杂双环衍生物
WO2004089908A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Pfizer Products Inc. 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
MXPA06004278A (es) * 2003-10-16 2006-06-28 Pfizer Prod Inc Preparacion de derivados de 3-azabiciclo [3.1.0]hexano.
MX2007002136A (es) * 2004-09-01 2007-04-02 Pfizer Prod Inc Antagonistas amino azabiciclicos del receptor 3 de la histamina.
WO2006113458A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of protein arginine methyl transferases
US20080319043A1 (en) * 2005-05-03 2008-12-25 Mohammad Salman 3,6-Disubstituted Azabicyclo (3.1.0) Hexane Derivatives as Muscarinic Receptor Antagonists
US20070015138A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
GB0517187D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0517193D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Novel use
US7799815B2 (en) * 2005-08-22 2010-09-21 Glaxo Group Limited Triazole derivatives as modulators of dopamine D3 receptors
GB0517191D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
MY145633A (en) 2006-03-01 2012-03-15 Theravance Inc 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
TWI409067B (zh) * 2007-02-28 2013-09-21 Theravance Inc ８-氮雜雙環〔３．２．１〕辛烷化合物之結晶型
GB0716632D0 (en) * 2007-08-24 2007-10-03 Glaxo Group Ltd Compounds
TWI423801B (zh) * 2007-08-27 2014-01-21 Theravance Inc 作為μ類鴉片受體拮抗劑之８－氮雜雙環〔３．２．１〕辛基－２－羥基苯甲醯胺化合物
US7691878B2 (en) * 2007-08-27 2010-04-06 Theravance, Inc. Heteroarylalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
WO2009029257A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Theravance, Inc. Disubstituted alkyl-8-azabicyclo [3.2.1.] octane compounds as mu opioid receptor antagonists
ES2390195T3 (es) * 2007-08-27 2012-11-07 Theravance, Inc. Compuestos de amidoalquil-8-azabiciclo(3,2,1)octano, como antagonistas del receptor opioide mu
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
JP2013542929A (ja) 2010-09-28 2013-11-28 パナセア バイオテック リミテッド 新規ビシクロ環化合物
JP6041886B2 (ja) 2011-11-07 2016-12-14 スノヴィオン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． オピオイド受容体の調節物質およびそれを含む薬学的組成物
AU2014354085B2 (en) 2013-11-20 2018-04-26 Ube Corporation Novel 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivative and use thereof for medical purposes
WO2015117146A1 (en) 2014-02-03 2015-08-06 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted gamma-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
EP3102195B1 (en) 2014-02-03 2021-10-06 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
CN104177284B (zh) * 2014-08-01 2016-08-24 常州大学 合成3-氮杂二环[3,1,0]己基-1-甲醛的方法
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
EP3299357A4 (en) * 2015-05-20 2018-11-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Crystal of salt of novel 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivative and pharmaceutical use thereof
WO2017024009A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents and uses thereof
WO2017121692A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte sulfamide und ihre verwendung
CA3054122A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Therapeutic agent for alcohol use disorders
JP7218306B2 (ja) * 2017-05-15 2023-02-06 コグニション セラピューティクス インク． 神経変性疾患を治療するための組成物
CN107501272B (zh) * 2017-09-05 2020-03-31 中国药科大学 咪唑并异吲哚类ido1抑制剂、其制备方法及应用
CN111989327A (zh) 2018-02-05 2020-11-24 奥克梅斯公司 用于治疗疼痛的化合物
CN112939844B (zh) * 2019-12-10 2023-02-03 华东师范大学 一种多取代四氢咔唑及其衍生物及其合成方法和应用
CN110938036A (zh) * 2019-12-24 2020-03-31 中国药科大学 一种4-碘-1h-咪唑的制备方法
JP2023524547A (ja) * 2020-05-07 2023-06-12 小野薬品工業株式会社 Ｋｄｍ５阻害作用を有する３－アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体およびその医薬用途
CN112300002A (zh) * 2020-10-26 2021-02-02 安徽工业大学 一种5-硝基丹皮酚及5-硝基丹皮酚腙的制备方法
CN114057627B (zh) * 2022-01-18 2022-04-01 南京桦冠生物技术有限公司 一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB872300A (en) * 1956-10-26 1961-07-05 Wellcome Found Improvements in and relating to new derivatives of azabicyclohexane and the manufacture thereof
US3065230A (en) * 1959-03-16 1962-11-20 Burroughs Wellcome Co Azabicyclohexanes and method of preparing them
GB948730A (en) * 1959-04-08 1964-02-05 Wellcome Found Substituted cyclopropanes and related compounds
PH24752A (en) 1987-04-16 1990-10-01 Lilly Co Eli Piperidine opioid antagonists
US5159081A (en) * 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
CZ284993B6 (cs) * 1991-03-29 1999-04-14 Eli Lilly And Company Derivát piperidinu
DE4341403A1 (de) 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
TWI244481B (en) * 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
MA25035A1 (fr) 2000-07-01
NO20013148L (no) 2001-08-23
DE69932738T2 (de) 2007-08-09
CY1106445T1 (el) 2011-10-12
IS2467B (is) 2008-12-15
ES2274646T3 (es) 2007-05-16
TWI244481B (en) 2005-12-01
HRP20010477A2 (en) 2002-08-31
OA11727A (en) 2004-11-08
AU761574B2 (en) 2003-06-05
US6313312B1 (en) 2001-11-06
EA004672B1 (ru) 2004-06-24
HUP0104816A2 (hu) 2002-04-29
BR9916584A (pt) 2001-10-16
WO2000039089A1 (en) 2000-07-06
HK1041698B (zh) 2005-09-02
JP2002533440A (ja) 2002-10-08
SI1140828T1 (sl) 2007-02-28
CN1331679A (zh) 2002-01-16
NO321658B1 (no) 2006-06-19
ID28981A (id) 2001-07-19
AU1069800A (en) 2000-07-31
CZ20012299A3 (cs) 2001-12-12
EP1140828B1 (en) 2006-08-09
US7049444B2 (en) 2006-05-23
HUP0104816A3 (en) 2002-06-28
AP1852A (en) 2008-05-29
BG105711A (en) 2002-02-28
UY25873A1 (es) 2001-08-27
US20020072616A1 (en) 2002-06-13
DE69932738D1 (de) 2006-09-21
EA200100417A1 (ru) 2001-12-24
JP3553886B2 (ja) 2004-08-11
HRP20010477B1 (en) 2007-03-31
NO20013148D0 (no) 2001-06-22
US20030013875A1 (en) 2003-01-16
IL142697A0 (en) 2002-03-10
EP1140828A1 (en) 2001-10-10
DK1140828T3 (da) 2006-12-11
ATE335725T1 (de) 2006-09-15
CA2356300C (en) 2008-12-30
CN1192021C (zh) 2005-03-09
IS5922A (is) 2001-04-20
AP2001002185A0 (en) 2001-06-30
HK1041698A1 (en) 2002-07-19
BG65402B1 (bg) 2008-06-30
DZ2962A1 (fr) 2004-03-15
NZ511234A (en) 2003-09-26
PL348453A1 (en) 2002-05-20
CA2356300A1 (en) 2000-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8772001A3 (en) 3-azabicyclo[3.1.0.] hexane derivatives as opiate receptors ligands
KR100605140B1 (ko) 심장병 및 다른 질병을 치료하기 위한 헤테로 고리 화합물및 그 치료 방법
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
JP6466171B2 (ja) 新規アミン誘導体またはその塩
TW200811141A (en) Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CZ20032614A3 (en) N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
TW474933B (en) Muscarinic antagonists
CA2657151A1 (en) Isoindoline derivatives for the treatment of arrhythmias
AU781837B2 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity
US20020025948A1 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
KR100504647B1 (ko) 오피에이트 수용체 리간드로서의 3-아자비시클로[3.1.0.]헥산 유도체
MXPA01006528A (en) 3-azabicyclo[3.1.0.]hexane derivatives as opiate receptors ligands
US20030207876A1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
UA82518C2 (uk) Сполуки азетидину, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі