EA003132B1

EA003132B1 - Способ получения циталопрама

Info

Publication number: EA003132B1
Application number: EA200000509A
Authority: EA
Inventors: Ханс Петерсен; Клаус Петер Бегесе; Михаэль Бек Соммер
Original assignee: Х.Лундбекк А/С
Priority date: 1997-11-10
Filing date: 1997-11-10
Publication date: 2003-02-27
Also published as: EA200000509A1; JP2002530296A; ATE232524T1; CA2291068C; US6291689B1; SK6812000A3; ES2149141T1; DK1032566T5; CA2291068A1; ES2149141T3; DK1032566T3; WO1998019511A3; IL135813A0; CZ20001713A3; ZA9810059B; WO1998019511A2; EP1032566B1; CZ296533B6; CN100338051C; ES2149141T4

Abstract

Описывается способ получения циталопрама, включающий восстановление оксогруппы соединения формулы (IV), в которой Rпредставляет CN, Cалкилоксикарбонил или Cалкиламинокарбонил, замыкание кольца полученного гидроксисоединения, с получением таким образом соответствующего 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидробензофурана, затем, если Rявляется циано, используют данное соединение непосредственно на следующей стадии, и, если Rявляется Cалкилоксикарбонилом или Cалкиламинокарбонилом, превращают данное соединение в соответствующее соединение, в котором Rявляется циано; и алкилируют полученное 5-цианосоединение 3-диметиламинопропилгалогенидом в щелочных условиях с получением циталопрама.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения хорошо известного антидепрессивного лекарственного средства циталопрама, 1-[3 -(диметиламино)пропил] - 1-(4-фторфенил)1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила.

Предпосылки изобретения

Циталопрам является хорошо известным антидепрессивным лекарственным средством, которое уже в течение нескольких лет имеется на рынке, и имеет следующую формулу:

Он является селективным, действующим на центральную нервную систему ингибитором повторного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-НТ), соответственно, обладающим антидепрессивной активностью. Об антидепрессивной активности этого соединения сообщалось в нескольких публикациях, например, 1. Нуйе1, Ргод. №иго-Р8усйорйагшасо1. & ΒίοΙ. РкусЫа!., 1982, 6, 277-295 и А. Отауеш, Ас1а Р8усЫа1т. 8саиб., 1987, 75, 478-486. Данное соединение, кроме того как было раскрыто, оказывает действие при лечении деменции и энцефало-сосудистых расстройств, ЕР-А 474580.

Циталопрам был впервые описан в патенте Германии ΌΕ 2657271, соответствующем патенту США И8 4136193. В данной патентной публикации описывается один способ получения циталопрама и представлена общая схема другого способа, который можно использовать для получения циталопрама.

В соответствии с описанным способом, соответствующий 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5изобензофуранкарбонитрил подвергают взаимодействию с 3-(К,Ы-диметиламино)пропилхлоридом в присутствии метилсульфинилметида в качестве агента конденсации. Исходное вещество получают из соответствующего 5бромпроизводного путем взаимодействия с цианидом меди.

В соответствии со способом, который лишь схематично представлен в общих чертах, циталопрам может быть получен с помощью замыкания кольца соединения

в присутствии агента дегидратации и последующей замены группы 5-бром цианидом меди. Исходное вещество формулы II получают из 5бромфталида с помощью двух последовательных реакций Гриньяра, т.е. с 4-фторфенил магнийхлоридом и Ν,Ν-диметиламинопропилмагнийхлоридом соответственно.

Новый и неожиданный способ, а также промежуточное соединение для получения циталопрама были описаны в патенте США № 4650884, в соответствии с которым промежуточное соединение формулы

подвергают реакции замыкания кольца дегидратацией сильной серной кислотой с целью получения циталопрама. Промежуточное соединение формулы III получали из 5-цианофталида с помощью двух последовательных реакций Гриньяра, т. е. с 4-фторфенилмагнийгалогенидом и Ν,Ν-диметиламинопропилмагнийгалогенидом, соответственно.

Наконец, способы получения отдельных энантиомеров циталопрама описаны в патенте США № 4943590, из которого также следует, что замыкание кольца промежуточного соединения формулы III можно осуществлять через лабильный сложный эфир при помощи основания.

В настоящее время неожиданно найдено, что циталопрам можно получать новым благоприятным и безопасным способом с использованием удобных исходных материалов.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение, соответственно, относится к новому способу получения циталопрама, который включает стадии:

а) восстановления соединения формулы IV

в которой В¹ представляет СИ, С_1-6 алкилоксикарбонил или С_1-6 алкиламинокарбонил,

Ь) проведения циклизации полученного соединения формулы V он

Р V в которой В¹ имеет значения, определенные выше, с получением таким образом соединения формулы VI

в которой К¹ имеет значения, определенные выше

с) затем, если К¹ представляет циано, использования соединения формулы VI непосредственно на следующей стадии, и, если К¹ представляет С_1-6 алкилоксикарбонил или С_1-6 алкиламинокарбонил, превращения соединения формулы VI в соответствующее соединение, в котором К¹ является циано; и

6) алкилирования полученного 5-цианосоединения формулы VI (К¹ = СЫ) 3диметиламинопропилгалогенидом в щелочных условиях с получением циталопрама

который выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно еще одному аспекту данное изобретение представляет новые промежуточные соединения формулы V.

Согласно следующему аспекту изобретение относится к новым промежуточным соединениям для получения циталопрама формулы VI, в которой К¹ представляет С_1-6 алкилоксикарбонил или С_1-6 алкиламинокарбонил.

Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к антидепрессивной фармацевтической композиции, включающей циталопрам, полученный по способу настоящего изобретения.

Во всем описании и в формуле изобретения С_1-6 алкил относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести атомов углерода включительно, такой как метил, этил, 1-пропил, 2пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметил-1-этил и 2-метил-1-пропил.

Используемым 3 -диметиламинопропилгалогенидом может быть хлорид, бромид или йодид, предпочтительно хлорид.

Восстановление соединения формулы IV можно осуществлять с использованием удобного восстанавливающего агента, предпочтительно ИаВН₄ в спирте, таком как этанол или метанол, в щелочных условиях или с использованием цинка в водной уксусной кислоте.

Замыкание кольца или циклизацию соединения формулы V можно осуществлять при помощи кислоты или через лабильный сложный эфир с помощью основания. Кислотную циклизацию осуществляют с использованием неорганической кислоты, такой как серная или фосфорная кислота, или органической кислоты, такой как метилсульфоновая, п-толуолсульфоновая или трифторуксусная кислота. Основную циклизацию можно осуществлять через лабильный сложный эфир, такой как метансульфониловый, п-толуолсульфониловый, 10-камфорсульфониловый, трифторацетиловый или трифторметансульфониловый сложный эфир, с добавлением основания, такого как триэтиламин, диметиланилин, пиридин и т.д. Реакцию проводят в инертном растворителе, предпочтительно при охлаждении, в частности около 0°С, предпочтительно ее осуществляют способом в одном резервуаре, т.е. осуществляют сложную этерификацию с одновременным добавлением основания.

Когда К¹ является алкиламинокарбонильной группой, превращение в циано может проводиться с помощью обычного нитрильного синтеза. Так, амид формулы V, в которой К¹является алкиламинокарбонильной группой, предпочтительно превращают в цианосоединение, т.е. циталопрам, по реакции с дегидратирующим агентом, наиболее предпочтительно, тионилхлоридом или пентахлоридом фосфора.

Когда К¹ является алкилоксикарбонильной группой, превращение в циано предпочтительно осуществляют через соответствующую амидную группу, которую затем превращают в циано группу таким же образом, как и соединения формулы VI, в которой К¹ представляет алкиламинокарбонильную группу.

Реакцию алкилоксикарбонила в амид осуществляют с помощью гидролиза кислотой или основанием с последующим превращением в хлорангидрид кислоты и амидированием по реакции с аммиаком или алкиламином, предпочтительно, трет-бутиламином. Кислотный гидролиз может осуществляться с использованием любой подходящей кислоты, такой как НВг, НС1, НВг/уксусная кислота. Щелочной гидролиз осуществляют с любым подходящим основанием, таким как, К₂СО₃, ЫаОН, КОН, и т.д. Превращение в амид также может достигаться по реакции сложного эфира (К¹ представляет алкилоксикарбонильную группу) с аммиаком или алкиламином под давлением и при нагревании. Полученный амид превращают в цианогруппу, как описано выше.

Альтернативно, сложный эфир, т.е. соединение формулы VI, в которой К¹ является алкилоксикарбонильной группой, может гидролизоваться и затем подвергаться реакции с хлорсульфонилизоцианатом с целью образования нитрила.

Алкилирование на стадии 6) осуществляют путем добавления 3-диметиламинопропилгалогенида к соединению формулы VI (К¹=СЫ) в подходящем растворителе, таком как простой эфир, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан (ΌΜΕ), ТГФ, диглим или диэтиловый эфир, в присутствии основания, предпочтительно, литийдиизопропиламина (ЬБА).

Способ по изобретению может осуществляться с или без выделения промежуточных соединений.

Другие реакционные условия, растворители и т.д. являются условиями, которые обычно используют для таких реакций, и могут быть легко определены специалистом в данной области.

Исходные вещества формулы IV можно получить из соответствующего фталидного соединения по реакции с реактивом Гриньяра, производным 4-галогенфторфенила, например, с магнийгалогенидом, как показано на следующей схеме реакции:

он

где В¹ имеет значения, определенные выше.

Когда В¹ представляет цианогруппу, исходные вещества формулы VII можно получить, как описано ΤίΐΌΐιΠοΙ. I.; Ви11. 8ос. 8сБ ВгсБщпс 26, 1959, 35.

Другие исходные вещества формулы IV могут получаться из 5-карбоксифталида по реакции с тионилхлоридом и затем с С_1-6 алканолом или С_1-6 алкиламином. 5-карбоксифталид является промышленно доступным и может быть получен с помощью известных приемов (ТйоиПеМ.; Ви11.8ос.8с1.Вге1адпе, 1959, 35).

В предпочтительном варианте воплощения изобретения В¹ представляет циано.

В другом варианте воплощения изобретения В¹ является С_1-6 алкилоксикарбонилом, причем С_1-6 алкильная группа предпочтительно является этилом, пропилом или бутилом, предпочтительно этилом, 2-пропилом или третбутилом.

Еще в одном варианте воплощения изобретения В¹ является С_1-6 алкиламинокарбонилом, причем С_1-6 алкильной группой предпочтительно является этил, пропил или бутил, предпочтительно, этил, 2-пропил или трет-бутил, наиболее предпочтительно трет-бутил.

Соединение общей формулы I может использоваться в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. В качестве кислотноаддитивных солей можно использовать соли, образованные с органическими или неорганическими кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бисметиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеа риновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также с 8-галогентеофиллинами, например, 8бромтеофиллином. Примерами таких неорганических солей являются соли с соляной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами.

Кислотно-аддитивные соли соединений могут получаться известными в технике способами. Основание подвергают взаимодействию либо с рассчитанным количеством кислоты в смешиваемом с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли путем концентрирования и охлаждения, или с избытком кислоты в не смешиваемом с водой растворителе, таком как простой этиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, с самопроизвольным отделением соли.

Фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться любым подходящим путем и в любой подходящей форме, например пероральным путем в форме таблеток, капсул, порошков или сиропов, или парентеральным путем в форме обычных стерильных растворов для инъекций.

Фармацевтические готовые формы композиций по изобретению могут получаться обычными известными в технике способами. Например, таблетки можно получать смешиванием активного ингредиента с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями с последующим прессованием полученной смеси в обычной машине для таблетирования. Примеры вспомогательных веществ или разбавителей включают: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.д. Можно использовать любое вспомогательное вещество или окрашивающие, ароматизирующие добавки, консерванты и т.д., при условии, что они являются совместимыми с активными ингредиентами.

Растворы для инъекций можно получать путем растворения активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно, стерильной воде, доведения раствора до желаемого объема, стерилизации раствора и заполнения им подходящих для этого ампул или пробирок. Можно добавлять любые обычно используемые в технике добавки, такие как агенты тоничности, консерванты, антиоксиданты и т. д.

Примеры

Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (4-Циано-2-гидроксиметилфенил)(4-фторфенил)метанол.

К суспензии 5-цианофталида (500 г, 3,14 моль) в сухом-ТГФ (3000 мл) по каплям добавляют раствор 4-фторфенилмагнийбромида, полученного из 4-фторбромбензола (605 г, 3,45 моль) и магниевых стружек (107 г, 4,4 моль) в сухом ТГФ (1200 мл). Температуру поддерживают ниже 5°С. По завершении добавления реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.

К реакционной смеси добавляют этанол (4500 мл) и добавляют ΝαΒΗ.·ι порциями по 50 г и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.

Около 2/3 растворителей удаляют в вакууме и к реакционной смеси добавляют воду (4000 мл). Полученный раствор экстрагируют ЕЮАс (2х500 мл). После выпаривания растворителей остается указанное в заголовке соединение (780 г) в виде масла, которое считается достаточно чистым для использования в дальнейшей реакции.

Чистый образец получают после колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси ЕЮАс/н-гептан (1/1). После выпаривания элюента получают указанное в заголовке соединение в виде кристаллов.

ДСК, нач.: 116,5°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆, 500 МГц): 4,42 (1Н, дд 1=13 Гц, 1=5 Гц), 4,53 (1Н, дд 1=13 Гц, 1=5 Гц),

5,45 (1Н, т 1=5 Гц), 5,98 (1Н, д 1=3 Гц), 6,14 (1Н, д 1=3 Гц), 7,15 (2Н, т 1=10 Гц), 7,35 (2Н, м), 7,74 (1Н, д 1=8,5 Гц), 7,77 (1Н, д 1=8,5 Гц), 7,83 (1н, с).

Анал. Для С1₅Н₁₂^ЕЮ₂; Вычислено: С 70,02; Н4,71; N 5,45 Найдено: С 70,01; Н 4,71, N

5,51.

1-(4-Фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрил.

Неочищенный (4-циано-2-гидроксиметилфенил)(4-фторфенил)метанол (700 г) растворяют в Н₃РО₄ (60%, 3000 мл) и раствор нагревают в течение 3 ч до 80°С. Добавляют толуол (1000 мл) и фазы разделяют. Водную фазу затем экстрагируют толуолом (1000 мл). Толуольные фазы соединяют и растворители удаляют в вакууме. Оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из ЕЮН (99%). Выход 219 г (29%). ДСК. Нач.: 97°С.

'Н ЯМР (ДМСО-б... 500 МГц): 5,15 (1Н, д 1=12,5 Гц), 5,32 (1Н, д 1=12,5 Гц), 6,27 (1Н, с),

7,21 (2Н, т 1=10 Гц), 7,25 (1Н, д 1=8,5 Гц), 7,40 (2Н, м), 7,71 (1Н, д 1=8,5 Гц), 7,90 (1Н, с).

Анал. Для С^Н^^Оь Вычислено: С 75,30; Н 4,22; N 5,86 Найдено: С 75,01; Н 4,22; N 5,83.

1-(3 -Диметиламинопролил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрил.

К растворенному в ΌΜΕ (150 мл) диизопропиламину (55 г, 0,5 моль) при -50°С в атмосфере азота добавляют н-ВиЫ (1,6н. в гексане, 320 мл). 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрил (62 г, 0,26 моль) растворяют в ΌΜΕ (500 мл) и добавляют по каплям, поддерживая при этом температуру ниже -40°С. После добавления (45 мин) темно-красный раствор перемешивают в течение дополнительного времени 20 мин. Добавляют одной порцией 3диметилпропилхлорид (100 г, 0,82 моль) при -50°С и охлаждение убирают. Через 60 мин. раствор подогревают до 50°С в течение 120 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (1 л) и экстрагируют толуолом (2х500 мл). Органическую фазу экстрагируют НС1 (4н., 500 мл). Кислый раствор доводят до щелочного (рН=10) при помощи №ЮН (10н.) и экстрагируют толуолом (500 мл), который промывают водой (3х200 мл). Толуольную фазу сушат над безводным №-ь8О₄ (50 г), обрабатывают активированным углем, и растворители удаляют в вакууме. Указанное в заголовке соединение (64-71 г, 76-84%) получают в виде масла.

' Н ЯМР (Д\1СО-с1... 500 МГц): 1,20 (1Н, м), 1,30 (1Н, м), 2,00 (6Н, с), 2,10-2,20 (4Н, м), 5,12 (1Н, д, 1=13,5 Гц), 5,20 (1Н, д, 1=13,5 Гц), 7,13 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 7,58 (2Н, дт, 1=1,2 Гц 1=8,5 Гц),

7,70-7,78 (3Н, м).

Соль щавелевой кислоты кристаллизуют из ацетона.

ДСК, нач.: 156°С. Анал. Для С22Нг№Е1О5; Вычислено: С 63,75; Н 5,60; N 6,76 Найдено: С 61,60; Н 5,62; N 6,63.

Пример 2. (4-Этоксикарбонил-2-гидроксиметилфенил)(4-фторфенил)метанол.

К суспензии 5-этоксикарбонилфталида (20,6 г, 0,1 моль) в сухом ТГФ (150 мл) добавляют по каплям раствор 4-фторфенилмагнийбромида, полученного из 4-фторбромбензола (21 г, 0,12 моль) и магниевых стружек (3,4 г, 0,14 моль), в сухом ТГФ (150 мл). Температуру поддерживают ниже 5°С. По завершении добавления реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.

К реакционной смеси добавляют этанол (300 мл) и порциями примерно по 1 г добавляют NаВН₄ (7,6 г, 0,2 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители удаляют в вакууме и к оставшемуся маслу добавляют хлорид аммония (нас. водн., 300 мл). рН полученного раствора доводят до 7,2 при помощи 4н. водной НС1 и экстрагируют ЕЮАс (2х100 мл). После выпаривания растворителей остается неочищенное указанное в заголовке соединение в виде масла (30 г), которое считают достаточно чистым для использования в следующей реакции.

'Н ЯМР (Д\1СО-с1... 500 МГц): 1,3 (3Н, т, 1=7 Гц), 4,3 (2Н, д, 1=7 Гц), 4,35-4,5 (2Н, м),

4,55-4,65 (2Н, м), 5,35 (1Н, т, 1=3 Гц), 5,95 (1Н, д, 1=3 Гц), 6,05 (1Н, д, 1=3 Гц), 7,13 (2Н, т, 1=10 Гц), 7,33 (2Н, м), 7,64 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,10 (1Н, с).

Этил-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбоксилат.

Неочищенный (4-этоксикарбонил-2-гидроксиметилфенил)(4-фторфенил) метанол (30 г) растворяют в Н3РО4 (60%, 250 мл) и раствор нагревают до 80°С в течение 1,5 ч. Добавляют воду (300 мл) и ЕЮАс (100 мл) и фазы разделя9 ют. Водную фазу затем экстрагируют ЕЮЛс (100 мл). Органические фазы объединяют и растворители удаляют в вакууме. Выход оставшегося несколько нечистого масла составляет 30 г.

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆, 500 МГц): 1,3 (3Н, т, 1=7 Гц), 4,3 (2Н, д, 1=7 Гц), 5,17 (1Н, д, 1=13 Гц),

5,35 (1Н, д, 1=13 Гц), 6,25 (1Н, с), 7,20 (3Н, д+т, 1=8,5, Гц 1=10 Гц), 7,41 (2Н, м), 7,86 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,97 (1Н, с).

1-(4-Фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбоновая кислота.

Неочищенный этил-1 -(4-фторфенил)-1,3дигидроизобензофуран-5-карбоксилат (30 г) растворяют в Е1ОН (96%, 150 мл) и водном 2н. ΝαΟΗ (150 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Половину объема удаляют в вакууме. Водную фазу экстрагируют ЕЮЛс (2х100 мл). Водную фазу подкисляют (рН=1, конц. НС1) и после охлаждения до 5°С отфильтровывают белые кристаллы. Выход 16 г. Общий выход составляет 66%, исходя из 5-этоксикарбонилфталида. Т.пл. 187190°С.

Ή ЯМР (ДМСО-б.. 500 МГц): 5,15 (1Н, д, 1=13 Гц), 5,33 (1Н, д, 1=13 Гц), 6,23 (1Н, с), 7,18 (3Н, д+т, 1=8,5 Гц, 1=10 Гц), 7,40 (2Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,94 (1Н, с), 12,95 (1Н, ушир.с).

Полученное соединение затем превращают в соответствующее цианосоединение, которое снова алкилируют, как описано в примере 1.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения циталопрама, включающий стадии

а) восстановления соединения формулы IV в которой К¹ представляет СЦ С_1-6 алкилоксикарбонил или С_1-6 алкиламинокарбонил;

Ь) осуществления замыкания кольца полученного соединения формулы V в которой К.¹ имеет значения, определенные выше, с получением соединения формулы VI в которой К¹ имеет значения, определенные выше;

с) затем, если К¹ представляет циано, использования соединения формулы VI непосредственно на следующей стадии и, если К¹ представляет С_1-6 алкилоксикарбонил или С_1-6 алкиламинокарбонил, превращения соединения формулы VI в соответствующее соединение, в котором К¹ является циано; и

б) алкилирования полученного 5-цианосоединения формулы VI (К¹ = СЦ) 3-диметиламинопропилгалогенидом в щелочных условиях с получением циталопрама

Р I который выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, в котором К¹ представляет СИ.
3. Способ по п.1, в котором К¹ представляет С_1-6 алкилоксикарбонил.
4. Способ по п.1, в котором К¹ представляет С1_-6 алкиламинокарбонил.
5. Способ по п.3 или 4, в котором С1_-6 ал- кил представляет этил-, пропил- или бутил, предпочтительно этил, 2-пропил или третбутил, наиболее предпочтительно трет-бутил.
6. Способ по любому из пп.1-5, в котором восстановление соединения формулы IV осуществляют с использованием ΝαΒΗ₄ в спирте, таком как этанол или метанол, в щелочных условиях.
7. Способ по любому из пп.1-6, в котором замыкание кольца соединения формулы V осуществляют с помощью кислотной циклизации в неорганической кислоте, такой как серная или фосфорная кислота, или в органической кислоте, такой как метилсульфоновая, п-толуолсульфоновая или трифторуксусная кислота.
8. Способ по любому из пп.1-6, в котором циклизацию соединения формулы V осуществляют путем основной циклизации через лабильный сложный эфир, предпочтительно с одновременной сложной этерификацией и добавлением основания.
9. Способ по п.8, в котором лабильный сложный эфир представляет метансульфониловый, п-толуолсульфониловый, 10-камфорсульфониловый, трифторацетиловый или трифторметансульфониловый сложный эфир и основание представляет триэтиламин, диметиланилин или пиридин.
10. Способ по п.3, в котором превращение С_1-6 алкилоксикарбонила в циано осуществляют через соответствующую амидную группу.
11. Способ по п.10, в котором реакцию С₁.₆алкилоксикарбонила в амид осуществляют гидролизом кислотой или основанием, последующим превращением в хлорангидрид кислоты и амидированием по реакции с аммиаком или ал11 киламином, предпочтительно трет-бутиламином.
12. Способ по п.11, в котором гидролиз осуществляют с использованием подходящей кислоты, такой как НВг, НС1, НВг/уксусная кислота.
13. Способ по п.11, в котором гидролиз осуществляют с использованием подходящего основания, предпочтительно К₂СО₃, ΝαΟΗ или КОН.
14. Способ по п.10, в котором реакцию С_1-6алкоксикарбонила в амид осуществляют взаимодействием сложного эфира с аммиаком или алкиламином под давлением и при нагревании.
15. Способ по любому из пп.4 и 10-14, в котором амид превращают в цианогруппу по реакции с дегидратирующим агентом, предпочтительно тионилхлоридом или пентахлоридом фосфора.
16. Способ по любому из пп.1-15, в котором используемый в качестве алкилирующего агента на стадии б) 3-диметиламинопропилгалогенид является хлоридом, бромидом или йодидом, предпочтительно хлоридом.
17. Способ по любому из пп.1-16, в котором алкилирование на стадии б) осуществляют в простом эфире, предпочтительно 1,2диметоксиэтане, ТГФ, диглиме или диэтиловом эфире.
18. Способ по любому из пп.1-17, в котором алкилирование на стадии б) осуществляют в присутствии основания, предпочтительно литийдиизопропиламина.
19. Способ по любому из пп.1-18, в кото- ром исходное вещество формулы IV получают из соответствующего фталидного соединения взаимодействием с реактивом Гриньяра, производным 4-галогенфторфенила, предпочтительно 4-фторфенилмагнийгалогенидом, наиболее предпочтительно магнийбромидом.
20. Способ по п.1, в котором В¹ представляет циано, исходное вещество формулы IV получают из соответствующего фталидного со единения взаимодействием с 4-фторфенилмагнийгалогенидом, восстановление на стадии

а) осуществляют с помощью ΝαΒΗ₄ в спирте, циклизацию на стадии Ь) осуществляют с неорганической кислотой и алкилирование на стадии

б) осуществляют с использованием диметиламинопропилхлорида в простом эфире в присутствии литийдиизопропиламина.
21. Соединение формулы V он в которой В¹ представляет ΟΝ, С_1-6 алкилоксикарбонил или С_1-6 алкиламинокарбонил.
22. Соединение формулы VI г VI в которой В¹ представляет С_1-6 алкилоксикарбонил или С_1-6 алкиламинокарбонил.
23. Способ получения циталопрама, включающий алкилирование соединения формулы

VI р . VI в котором В¹ представляет СК, 3-диметил аминопропилгалогенидом в щелочных услови ях, причем реакцию осуществляют в простом эфире, предпочтительно 1,2-диметоксиэтане, ТГФ, диглиме или диэтиловом эфире в присутствии литийдиизопропиламина.