EA002770B1 - Способ получения циталопрама - Google Patents

Способ получения циталопрама Download PDF

Info

Publication number
EA002770B1
EA002770B1 EA200000511A EA200000511A EA002770B1 EA 002770 B1 EA002770 B1 EA 002770B1 EA 200000511 A EA200000511 A EA 200000511A EA 200000511 A EA200000511 A EA 200000511A EA 002770 B1 EA002770 B1 EA 002770B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
alkylcarbonyl
grignard reagent
group
Prior art date
Application number
EA200000511A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000511A1 (ru
Inventor
Ханс Петерсен
Петер Брайнедаль
Клаус Петер Бегесе
Original Assignee
Х.Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х.Лундбекк А/С filed Critical Х.Лундбекк А/С
Publication of EA200000511A1 publication Critical patent/EA200000511A1/ru
Publication of EA002770B1 publication Critical patent/EA002770B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Описан способ получения циталопрама, предусматривающий реакцию соединения формулы (IV), где Rпредставляет Н или C-алкилкарбонил, последовательно с реактивом Гриньяра 4-галогенфторфенила и реактивом Гриньяра 3-галоген-N,N-диметилпропиламина, выполнение замыкания кольца полученного соединения формулы (VI) и превращение полученного 1,3-дигидроизобензофуранового соединения в соответствующее 5-цианопроизводное, т.е. циталопрам.

Description

Данное изобретение относится к способу получения хорошо известного антидепрессивного лекарственного средства (антидепрессанта) циталопрама и промежуточных продуктов, используемых в этом способе.
Предпосылки изобретения
Циталопрам является хорошо известным антидепрессивным лекарственным средством, которое находиться на рынке в течение нескольких лет, и имеет следующую структуру:
Он является селективным, активным в центральной нервной системе ингибитором повторного поглощения серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-НТ), обладающим вследствие этого антидепрессивной активностью. Антидепрессивная активность этого соединения сообщалась в нескольких публикациях, например, I. Нуйе1, Ргод. №иго-Р8усйорйагшасо1. & Вю1. РзусЫаЕ, 1982, 6, 277-295 и А. Огауеш, Ас1а РзусЫа1г. 8сапб., 1987, 75, 478-486. Это соединение было дополнительно описано с целью демонстрации эффектов в лечении деменции и цереброваскулярных нарушений, ЕР-А 474580.
Циталопрам был впервые описан в ΌΕ 2 657 271, соответствующем патенту США И8 4 136 193. Эта патентная публикация описывает получение циталопрама одним способом и описывает в общих чертах дополнительный способ, который может быть использован для получения циталопрама.
Согласно описанному способу, соответствующий 1 -(4-фторфенил)-1,3 -дигидро-5 -изобензофуранкарбонитрил взаимодействует с 3-(Ν,Νдиметиламино)пропилхлоридом в присутствии метилсульфинилметида в качестве конденсирующего агента. Исходный материал получали из соответствующего 5-бромпроизводного реакцией с цианидом меди (I).
В соответствии с этим способом, который описан лишь в общих чертах, циталопрам может быть получен замыканием цикла этого соединения:
I
Формула II в присутствии дегидратирующего агента и последующим обменом группы 5-бром с цианидом меди (I). Исходный материал формулы II получают из 5-бромфталида посредством двух последовательных реакций Гриньяра, т.е. с 4фторфенилмагнийхлоридом и Ν,Ν-диметиламинопропилмагнийхлоридом, соответственно.
Новый и неожиданный способ и промежуточный продукт для получения циталопрама были описаны в патенте США № 4 650 884, согласно которому промежуточный продукт фор мулы
Формула III подвергают реакции замыкания цикла путем дегидратации концентрированной серной кислотой для получения циталопрама. Промежуточный продукт формулы III получали из 5цианофталида посредством двух последовательных реакций Гриньяра, т.е. с 4фторфенилмагнийгалогенидом и Ν,Νдиметиламинопропилмагнийгалогенидом, соответственно.
Наконец, способы получения индивидуальных энантиомеров циталопрама описаны в патенте США № 4 943 590, из которого также очевидно, что замыкание цикла промежуточного продукта формулы III можно проводить через лабильный сложный эфир при помощи основания.
Теперь, неожиданно, было обнаружено, что циталопрам может быть получен при помощи новой предпочтительной и безопасной процедуры с использованием удобных исходных материалов.
Существо изобретения
Таким образом, данное изобретение относится к новому способу получения циталопрама, предусматривающему стадии:
а) реакции соединения формулы IV н
Формула IV где К1 обозначает Н или С1-6-алкилкарбонил, с реактивом Гриньяра 4-галогенфторфенила;
Ь) реакции полученного соединения формулы V н
Р
Формула V где К1 имеет указанные выше значения, с реактивом Гриньяра 3-галоген^^-диметилпропил амина;
с) выполнения замыкания цикла полученного соединения формулы VI
Формула VI где К1 имеет указанные выше значения, и ά) превращения полученного соединения формулы VII
Формула VII где К1 имеет указанные выше значения, в соответствующее 5-цианопроизводное, т.е. циталопрам, который выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте данное изобретение обеспечивает новые промежуточные продукты формулы V.
В дополнительном аспекте данное изобретение обеспечивает новые промежуточные продукты формулы VI.
В дополнительном аспекте данное изобретение обеспечивает новые промежуточные продукты формулы VII.
Еще в одном аспекте данное изобретение относится к антидепрессивной фармацевтической композиции, содержащей циталопрам, изготовленный по способу данного изобретения.
Во всем описании и в формуле изобретения С1-6-алкилом является разветвленная или неразветвленная алкильная группа, имеющая от одного до шести атомов углерода, такая как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметил-1-этил и 2метил-1 -пропил.
Реактивы Гриньяра 4-галогенфторфенила, которые могут быть использованы в стадии а), представляют собой галогениды магния, такие как хлорид, бромид или иодид. Предпочтительно используют бромид магния. Реактивы Гриньяра 3-галоген-Ы,К-диметилпропиламина, которые могут быть использованы, представляют собой галогениды магния, такие как хлорид, бромид или иодид, предпочтительно бромид магния. Предпочтительно, эти две реакции проводят последовательно без выделения промежуточного продукта.
Замыкание цикла соединения формулы VI может быть выполнено кислотой или, когда К1 представляет собой С1-6-алкилкарбонил, оно может альтернативно проводиться через лабильный сложный эфир основанием. Кислотное замыкание цикла выполняют неорганической кислотой, такой как серная или фосфорная кислота, или органической кислотой, такой как метилсульфоновая, п-толуолсульфоновая или трифторуксусная кислота. Замыкание основного кольца выполняют посредством лабильного сложного эфира, такого как метансульфонатный, п-толуолсульфонатный, 10-камфорсульфонатный, трифторацетатный или трифторметансульфонатный эфир с добавлением основания, такого как триэтиламин, диметиланилин или пиридин. Основную реакцию проводят в инертном растворителе, предпочтительно с охлаждением, в частности, при приблизительно 0°С, и ее предпочтительно проводят процедурой в одном сосуде, т.е. с этерификацией и одновременным добавлением основания.
Когда К1 представляет Н, превращение К1ΝΗ- в циано предпочтительно проводят диазотированием и последующей реакцией с СК. Наиболее предпочтительно используют ΝΝΟ2 и СиСN и/или №СК Когда К1 представляет собой С1-6-алкилкарбонил, его сначала подвергают гидролизу с получением в результате соответствующего соединения, где К1 представляет собой Н, которое превращают, как описано выше. Гидролиз может проводиться либо в кислой, либо в щелочной среде.
Способ данного изобретения может проводиться с выделением или без выделения промежуточных продуктов.
Способ данного изобретения может также проводиться для получения активного (8)энантиомера циталопрама. В этом случае соединение формулы VI разделяют на оптически активные энантиомеры при помощи процедуры, аналогичной процедуре, описанной в патенте США № 4 943 590, с получением в результате (8)-энантиомера соединения формулы VI, который используют в реакции замыкания цикла в стадии с). Таким образом, индивидуальные энантиомеры промежуточных продуктов формул VI и VII, соответственно, включены в данную формулу изобретения.
Другие условия реакций, растворители и т.д. являются общепринятыми условиями для таких реакций и могут быть легко определены специалистом в данной области.
Исходный материал формулы IV, где К1 представляет собой Н, является коммерчески доступным и может быть получен известными процедурами (Т1гоиПе1, I.; Ви11. 8ос. 8с1. Вге1адпе 26, 1959, 35), и соединения, в которых К1 является ацилом, могут быть получены из аминосоединения (К1 обозначает Н) общепринятым ацилированием.
В одном варианте данного изобретения К1 представляет собой С1-6-алкилкарбонил, в частности, метил-, этил-, пропил-, или бутилкарбонил.
В другом варианте данного изобретения К1 представляет собой Н.
Соединение общей формулы I может быть использовано в виде свободного основания или в виде его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли. В качестве кислотноаддитивных солей могут быть использованы такие соли, образованные органическими или неорганическими кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также 8-галогентеофиллинами, например, 8-бромтеофиллином. Примерами таких неорганических солей являются соли с хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, сульфамовой, фосфорной и азотной кислотами.
Кислотно-аддитивные соли этих соединений могут быть получены способами, известными в данной области. Основание взаимодействует либо с рассчитанным количеством кислоты в смешивающемся с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением этой соли концентрированием и охлаждением, или с избытком этой кислоты в не смешивающемся с водой растворителе, таком как этиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, с самопроизвольно отделяющейся солью.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть введены любым подходящим путем в любой пригодной форме, например, перорально в форме таблеток, капсул, порошков или сиропов, или парентерально в форме обычных стерильных растворов для инъекции.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть получены общепринятыми в данной области способами. Например, таблетки могут быть приготовлены смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями и затем прессованием этой смеси в обычной таблетировочной машине. Примеры адъювантов или разбавителей включают в себя: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Любой другой адъювант или вспомогательные красители, ароматизаторы, консерванты и т. д. могут быть использованы, при условии, что они являются совместимыми с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций могут быть приготовлены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно стерильной воды, с доведением раствора до желаемого объема, стерилизацией раствора и заполнением в подходящие ампулы или флаконы. Может быть добавлена любая подходящая добавка, обычно применяемая в данной области, такая как агенты тоничности, консерванты, антиоксиданты и т. д.
Примеры
Способ данного изобретения иллюстрируется далее следующими примерами.
Пример 1. 4-Диметиламино -1-(4-амино -2гидроксиметилфенил)-1 -(4-фторфенил)бутан-1 ол.
Раствор 4-фторфенилмагнийбромида, полученный из 4-фторбромбензола (116 г, 0,66 моль) и магниевых стружек (20 г, 0,8 моль) в сухом ТГФ (500 мл), добавляют по каплям к суспензии 5-аминофталида (30 г, 0,2 моль) в сухом ТГФ (500 мл). Температуру поддерживают ниже 5°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре.
Второй раствор Гриньяра, полученный из 3-диметиламинопропилхлорида (25 г, 0,2 моль) и стружек магния (6 г, 0,25 моль) в сухом ТГФ (150 мл), добавляют к реакционной смеси. Температуру поддерживают ниже 5°С во время добавления. Перемешивание продолжают в течение 0,5 ч, затем прекращают и оставляют на ночь при температуре окружающей среды.
Реакционную смесь обрабатывают ледяной водой (1000 мл) и уксусной кислотой (60 г). ТГФ выпаривают в вакууме. Водную фазу промывают этилацетатом (2х200 мл). К водной фазе добавляют ΝΗ4ΟΗ с получением конечного рН
9. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2х200 мл) и органическую фазу фильтруют и промывают водой (100 мл). Выпаривание растворителей в вакууме оставляет указанное в заголовке соединение (38,8 г, 58%) в виде масла.
'Н-ЯМР (ΟΌΟ13, 500 МГц): 1,45-1,55 (1Н, м), 1,65-1,75 (1Η, м), 2,2 (6Н, с), 2,27 (1Η, м), 2,33 (2Н, м), 2,43 (1Η, м), 3,6-3,7 (2Η, ΝΗ2), 3,97 (1Η, д, 1=12,5 Гц), 4,25 (1Η, д, 1=12,5 Гц), 6,58 (1Η, д, 1=8 Гц), 6,62 (1Η, с), 6,95 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 7,25 (1Η, д, 1=8 Гц), 7,45 (2Н, дт, 1=1,2 Гц, 1=8,5 Гц).
5-амино-1 -(3 -диметиламинопропил)-1 -(4фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран.
Неочищенный 4-диметиламино-1 -(4-амино-2-гидроксиметилфенил)-1-(4-фторфенил)бутан-1-ол растворяют в Н3РО4 (60%, 140 г) и нагревают до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают на смесь воды со льдом (1000 мл). Добавляют ΝΗ4ΟΗ с получением конечного рН 9. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2х200 мл). Объединенную органическую фазу фильтруют, промывают водой (100 мл) и сушат (Мд§О4, 10 г). Растворитель выпаривают в вакууме. Указанное в заголовке соединение получают в виде масла.
'Н-ЯМР (СОС13, 250 МГц): 1,3-1,5 (2Н, м), 2,05-2,3 (10Н, с+м), 3,6-3,7 (2Н, ΝΗ2), 5,0 (1Η, с), 6,45 (1Η, д, 1=1,8 Гц), 6,55 (1Η, дд, 1=8 Гц, 1=1,8 Гц), 6,95 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 7,05 (1Η, д, 1=8 Гц), 7,45 (2Н, дт, 1=1,2 Гц, 1=8,5 Гц).
1-(3-Диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)-1,3 -дигидроизобензофуран-5 -карбонитрил.
5-Амино-1 -(3 -диметиламинопропил)-1 -(4фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран (18 г, 0,06 моль) растворяют в воде (100 мл) и Н28О4 (8 мл). ΝαΝΟ2 (4,1 г, 0,06 моль) растворяют в воде (20 мл) и добавляют по каплям при температуре ниже 5°С. Диазотированный раствор перемешивают в течение 0,5 ч при 0-5°С. рН доводят до 6,5 добавлением насыщенного раствора Ж2СО3. Этот раствор добавляют к смеси воды (100 мл) и толуола (120 мл), содержащего СиСП (6 г, 0,067 моль) и ΝαΟΝ (10 г, 0,2 моль) при 50-60°С. Перемешивание продолжают в течение 0,5 ч. Фазы разделяют и водную фазу дополнительно экстрагируют толуолом (100 мл). Объединенную органическую фазу промывают ΝαΟΝ (10% вод., 2х50 мл). Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (этилацетат : н-гептан : триэтиламин; 85:10:5) с получением указанного в заголовке соединения (6 г, 32%) в виде масла.
1Н-ЯМР (СЭС1з, 250 МГц): 1,35 (1Н, м), 1,45 (1Н, м), 2,1 (6Н, с), 2,15-2,25 (4Н, м), 5,12 (1Н, д, 1=12,5 Гц), 5,18 (1Н, д, 1=12,5 Гц), 7,00 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 7,4 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,5 (1Н, с), 7,58 (1Н, д, 1=7,5 Гц).
Пример 2. 4-Диметиламино- 1 -(4-ацетиламино-2-гидроксиметилфенил)-1 -(4-фторфенил) бутан-1-ол.
Раствор 4-фторфенилмагнийбромида, полученный из 4-фторбромбензола (11,6 г, 0,067 моль) и магниевых стружек (2 г, 0,08 моль) в сухом ТГФ (50 мл), добавляют по каплям к суспензии 5-ацетиламинофталида (5 г, 0,03 моль) в сухом ТГФ (50 мл). Температуру поддерживают ниже 5°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре.
Второй раствор Гриньяра, полученный из 3-диметиламинопропилхлорида (3,7 г, 0,03 моль) и стружек магния (0,87 г, 0,036 моль) в сухом ТГФ (15 мл), добавляют к реакционной смеси. Температуру поддерживают ниже 5°С во время добавления. Перемешивание продолжают в течение 0,5 ч, затем прекращают и оставляют на ночь при температуре окружающей среды.
Реакционную смесь обрабатывают ледяной водой (100 мл) и уксусной кислотой (6 г). ТГФ выпаривают в вакууме. Водную фазу промывают этилацетатом (2х50 мл). К водной фазе добавляют ΝΗ4ΟΗ с получением конечного рН 9. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2х50 мл) и органическую фазу фильтруют и промывают водой (50 мл). Выпаривание растворителей в вакууме оставляет указанное в заголовке соединение (6,6 г, 63%) в виде масла.
1Н-ЯМР (ЭМСО-46, 500 МГц): 1,15-1,22 (1Н, м), 1,40-1,50 (1Н, м), 2,02 (9Н, с+с), 2,05 (1Н, м), 2,13 (2Н, м), 2,20 (1Н, м), 3,95 (1Н, д, 1=12,5 Гц), 4,48 (1Н, д, 1=12,5 Гц), 7,05 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 7,14 (2Н, дд, 1=8,5 Гц, 1=1,2 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,58 (1Η, с), 7,64 (1Н, д, 1=8,5 Гц).

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения циталопрама, включающий стадии
    а) реакции соединения формулы IV
    Н I
    О где К1 представляет Н или С1-6-алкилкарбонил, с реактивом Гриньяра, представляющим собой 4фторфенилмагнийгалогенид;
    Ь) реакции полученного соединения формулы V н
    г где К1 имеет указанные выше значения, с реактивом Гриньяра, представляющим собой 3диметиламинопропилмагнийгалогенид;
    с) циклизации полученного соединения формулы VI где К1 имеет указанные выше значения, и
    4) превращения полученного соединения формулы VII где К1 имеет указанные выше значения, в соответствующее 5-цианопроизводное, т.е. циталопрам, который выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли.
  2. 2. Способ по п.1, в котором К1 представляет Н.
  3. 3. Способ по п.1, в котором К1 представляет С1-6-алкилкарбонил.
  4. 4. Способ по п.3, в котором С1-6-алкил представляет метил, этил, пропил или бутил.
  5. 5. Способ по пп.1-4, в котором используемый реактив Гриньяра представляет галогенид магния, предпочтительно хлорид, бромид или иодид.
  6. 6. Способ по п.5, в котором реактив Гриньяра, используемый в стадии а), представляет бромид магния.
  7. 7. Способ по п.5, в котором реактив Гриньяра, используемый в стадии Ь), представляет хлорид магния.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, в котором циклизацию соединения формулы VI выполняют кислотным замыканием кольца, осуществляемым неорганической кислотой, такой как серная или фосфорная кислота, или органической кислотой, такой как метансульфоновая, птолуолсульфоновая или трифторуксусная кислота.
  9. 9. Способ по п.3, в котором циклизацию соединения формулы VI выполняют основным замыканием кольца посредством лабильного эфира, предпочтительно с одновременными этерификацией и добавлением основания.
  10. 10. Способ по п.9, в котором указанный лабильный эфир представляет метансульфоновый эфир, п-толуолсульфоновый эфир, 10камфорсульфоновый эфир, трифторацетильный или трифторметансульфоновый эфир, а основание представляет собой триэтиламин, диметиланилин или пиридин.
  11. 11. Способ по п.2, в котором превращение группы Κ1-ΝΗ- в циано проводят диазотированием с последующей реакцией с С№.
  12. 12. Способ по п.3, в котором превращение группы Κ1-ΝΗ- в циано проводят гидролизом С1-6-алкилкарбониламиногруппы, Κ1-ΝΗ- в соответствующую аминогруппу, где К1 представляет Н, с последующим диазотированием и реакцией с С№.
  13. 13. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что перед его использованием в реакции замыкания кольца в стадии с) соединение формулы VI разделяют на оптически активные энантиомеры, получая (8)-энантиомер.
  14. 14. Соединение формулы V
    Н
    I
    Р где К1 представляет Н или С1-6-алкилкарбонил.
  15. 15. Соединение формулы VI где К1 представляет собой Н или С1-6алкилкарбонил.
  16. 16. Соединение формулы VII
    н 1 I /° СНз ф я
    где К1 представляет собой Н алкилкарбонил.
    или С1-6Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, ГСП-9 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6
EA200000511A 1997-11-11 1997-11-11 Способ получения циталопрама EA002770B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/DK1997/000513 WO1998019512A2 (en) 1997-11-11 1997-11-11 Method for the preparation of citalopram
CN97182416A CN1286687A (zh) 1997-11-11 1997-11-11 制备西酞普兰的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000511A1 EA200000511A1 (ru) 2000-10-30
EA002770B1 true EA002770B1 (ru) 2002-08-29

Family

ID=37709785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000511A EA002770B1 (ru) 1997-11-11 1997-11-11 Способ получения циталопрама

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6258842B1 (ru)
EP (1) EP1042310B1 (ru)
JP (1) JP3813820B2 (ru)
CN (1) CN1286687A (ru)
AT (1) ATE221522T1 (ru)
AU (1) AU738359B2 (ru)
BR (1) BR9714925A (ru)
CA (1) CA2291072C (ru)
CZ (1) CZ292911B6 (ru)
DE (2) DE69714480T2 (ru)
DK (1) DK1042310T3 (ru)
EA (1) EA002770B1 (ru)
ES (1) ES2149734T3 (ru)
HU (1) HUP0002953A3 (ru)
IS (1) IS2009B (ru)
SK (1) SK283907B6 (ru)
TR (1) TR200001341T2 (ru)
UA (1) UA62984C2 (ru)
WO (1) WO1998019512A2 (ru)
ZA (1) ZA9810058B (ru)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
PL199423B1 (pl) * 1998-10-20 2008-09-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania citalopramu
TR200101796T2 (tr) 1998-12-23 2001-11-21 H. Lundbeck A/S 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
GB2360281B (en) 1999-10-25 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
HUP0200169A3 (en) * 1999-10-25 2002-11-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
WO2001047909A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
PL198803B1 (pl) * 1999-12-30 2008-07-31 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu
ES2206177T3 (es) 2000-01-14 2004-05-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida.
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
BR0109176A (pt) 2000-03-13 2003-04-22 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopram e composto da fórmula
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CA2402553A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
IL151488A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EP1274699A1 (en) * 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) * 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
US6879110B2 (en) * 2000-07-27 2005-04-12 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Method of driving display device
CA2354880C (en) * 2000-08-18 2003-06-03 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
IL147226A (en) * 2000-12-22 2006-04-10 Lundbeck & Co As H Process for the preparation of pure cithalopram
PT1181272E (pt) * 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro
DE10112828C1 (de) * 2000-12-28 2002-11-21 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
CA2435925A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
IL158031A0 (en) * 2001-05-01 2004-03-28 Lundbeck & Co As H The use of enantiomeric pure escitalopram
BG65271B1 (bg) * 2001-06-18 2007-11-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
DE60217932T2 (de) * 2001-07-31 2007-08-30 H. Lundbeck A/S, Valby Kristalline Zusammensetzung enthaltend Escitalopram
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
AU2003222435A1 (en) 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
HU0200980D0 (ru) * 2002-03-14 2002-05-29 Gabor S Pal Dr
BG65515B1 (bg) * 2002-07-26 2008-10-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на 5-цианофталид
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
ITMI20030479A1 (it) * 2003-03-13 2004-09-14 Adorkem Technology S P A Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
US6781003B1 (en) * 2003-06-09 2004-08-24 Aurobindo Pharma Ltd. Preparation of pure citalopram
US7019153B2 (en) 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
ATE293106T1 (de) * 2003-10-28 2005-04-15 Adorkem Technology Spa Verfahren zur herstellung von citalopram
CN100569765C (zh) 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
KR101166280B1 (ko) 2004-08-23 2013-11-27 썬 파마 글로벌 에프제트이 시탈로프램 및 에난티오머의 제조 방법
WO2006103550A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
TWI347942B (en) 2005-06-22 2011-09-01 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
CN100391952C (zh) * 2005-07-12 2008-06-04 广东西陇化工有限公司 西酞普兰盐的制备方法
US9339500B2 (en) * 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms
CN105801333B (zh) * 2016-04-29 2017-12-22 江苏佳麦化工有限公司 一种晕苯的制备方法
CN105801329B (zh) * 2016-04-29 2017-11-28 阜阳欣奕华材料科技有限公司 一种晕苯的制备方法
CN105801328B (zh) * 2016-04-29 2017-12-08 浙江瑞灿科技有限公司 一种晕苯的制备方法
CN106748627A (zh) * 2016-11-14 2017-05-31 苏州市罗森助剂有限公司 一种一锅法制备3,5‑二甲基溴苯的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (ru) 1965-03-18
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
BR9714925A (pt) 2003-07-22
HUP0002953A3 (en) 2002-12-28
EA200000511A1 (ru) 2000-10-30
AU5116898A (en) 1998-05-29
HUP0002953A2 (hu) 2001-04-28
IS2009B (is) 2005-05-13
JP3813820B2 (ja) 2006-08-23
CZ292911B6 (cs) 2004-01-14
UA62984C2 (en) 2004-01-15
CA2291072C (en) 2002-08-20
ES2149734T1 (es) 2000-11-16
AU738359B2 (en) 2001-09-13
WO1998019512A2 (en) 1998-05-14
EP1042310A2 (en) 2000-10-11
US6258842B1 (en) 2001-07-10
DK1042310T3 (da) 2002-12-02
SK283907B6 (sk) 2004-04-06
ES2149734T3 (es) 2003-02-16
EP1042310B1 (en) 2002-07-31
DE69714480T2 (de) 2003-03-06
CZ20001736A3 (cs) 2000-10-11
ZA9810058B (en) 1999-05-05
TR200001341T2 (tr) 2000-11-21
CN1286687A (zh) 2001-03-07
IS5461A (is) 2000-04-18
JP2002530295A (ja) 2002-09-17
CA2291072A1 (en) 1998-05-14
SK6822000A3 (en) 2000-10-09
WO1998019512A3 (en) 1998-08-13
ATE221522T1 (de) 2002-08-15
DE1042310T1 (de) 2001-04-19
DE69714480D1 (de) 2002-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002770B1 (ru) Способ получения циталопрама
AU737610B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU738526B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU759716B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU2001100440A4 (en) Method for the preparation of citalopram
AU2001279609B2 (en) Method for the preparation of citalopram
KR100511532B1 (ko) 시탈로프람의 제조방법
BG64901B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
ZA200107956B (en) Method for the preparation of citalopram.
BG64446B1 (en) Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent
MXPA99011854A (en) Method for the preparation of citalopram
NZ504069A (en) Preparing 4-dimethylamino-1-(4-amino-2-hydroxymethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-ol or 4-dimethylamino-1-(4-acetylamino-2-hydroxymethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-ol using Grignard reagent 4-halogen-fluorophenyl

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM