CN100391952C - 西酞普兰盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种西酞普兰的制备方法，在50-100℃下，将目标产品西酞普兰盐对应的酸的水溶液和未缩合的二醇化合物混合搅拌进行缩合反应并生成与酸对应的酞普兰盐，采用纯水和与西酞普兰成盐对应酸配成的稀酸作为溶解和重结晶溶剂对西酞普兰盐进行提纯。本发明省去了一个化工合成步骤，简化了合成流程，降低了操作要求，方便了工业生产，降低制造成本。用纯水和稀酸的结合代替有机溶剂作溶媒进行重结晶，降低生产成本和环境污染，避免有机溶剂的处理，制得的产品纯度在99.5%以上。
Description
技术领域
本发明涉及西酞普兰的制备方法。
背景技术
西酞普兰是高选择性的5-HT再摄取抑制剂。在体外突触体研究中显示，西酞普兰抑制5-HT再摄取的选择性分别为抑制去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的4000倍和20000倍以上，这一选择作用高于其它抗抑郁药，如丙咪嗪、阿米替林、帕拉西汀、氟西汀、非莫西汀和氯米帕明等的选择性的数倍以上。西酞普兰作为第二代抗抑郁药，其疗效与常用的三环类抗抑郁药基本相似，明显的优势为复发率低、耐受性好、不良反应少和低毒长效。
西酞普兰氢溴酸盐于1989年由丹麦隆德贝克(Lundbeck)制药厂首先在欧州上市。近年来，西酞普兰也有用于高血压和痴呆症治疗的专利和研究资料报道。西酞普兰在临床上常以盐的形式使用，其中以氢溴盐为主，也有草酸盐等。
西酞普兰氢溴酸盐的结构如式如下：
制备西酞普兰氢溴酸盐的路线有：
1、5-溴苯酞为起始原料的方法：
3、以5-氰基苯酞为起始原料的路线：
方法1、2均需用到剧毒的***、氰化亚铜或其它氰化盐，并且在氰化反应中存在未反应的溴代物原料分离的问题。较有工业实用价值的方法为路线3。
在路线3中，从二醇化合物的环化反应中，大都有采用60％的硫酸或磷酸进行环化，存在耗酸量大的问题。个别文献介绍用20％的磷酸代替60％的酸进行环化，尽管用酸量减少了，但仍存在用大量氨水的中和问题。上述三种方法都存在反应单元长、反应成本高，母液无法循环使用，并带来了大量的生产废水等问题。
此外，西酞普兰的提纯大多采用甲醇一异丙醇或丙酮作为溶剂进行多次重结晶，操作复杂、周期长、效率低、成本高、安全性差、环境污染难以控制。
发明内容
本发明的目的是简化生产步骤，提供一种低成本和低污染制造西酞普兰的方法。
本发明制备西酞普兰的方法包括制备未缩合的二醇化合物，在50-100℃下，将目标产品西酞普兰盐对应的酸的水溶液和二醇化合物混合搅拌，使二醇化合物进行缩合并生成与酸对应的酞普兰盐，其中二醇化合物为：
上述反应体系中还可以加入甲苯作为溶剂，降低反应体系粘度。
上述酸是形成目标产品西酞普兰盐对应的酸，包括氢溴酸、盐酸、氢碘酸、氢氟酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、草酸、甲酸、乙酸、羟基乙酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸或己二酸。例如目标产品是西酞普兰氢溴酸盐，反应体系则使用氢溴酸，如目标产品是西酞普兰草酸盐，反应体系则使用草酸。
上述反应体系温度优选范围是70-90℃。
酸的用量在二醇化合物等摩尔量的情况下均有效果，但从产物在体系中析出效果、收率、纯度等方面的考虑，选用二醇化合物与目标产品西酞普兰盐对应的酸的摩尔比为1∶1～10较为合理，优选是1∶5～6。
本发明中，所述酸的浓度最好是3～10摩尔/升。如目标产品是西酞普兰氢溴酸盐，反应体系中选用的酸为氢溴酸，浓度最好是40～60％，为提高综合收率和对溴化氢气体的控制，氢溴酸重量百分比浓度优选为50～55％。
上述反应体系的搅拌反应时间可采用石油醚和乙酸乙酯组成的展开剂(石油醚与乙酸乙酯体积比为5∶4)跟踪至反应结束，通常需要2～5小时。
本发明提纯西酞普兰盐的方法是采用纯水和与西酞普兰成盐对应酸配成的稀酸作为溶解和重结晶溶剂。例如提纯西酞普兰氢溴酸盐，采用纯水和氢溴酸配成的稀氢溴酸酸作为溶解和重结晶溶剂。
在稀酸中，与西酞普兰成盐对应酸的浓度最好是0.1～3摩尔/升，优选是0.3～1摩尔/升。
本发明省去了一个化工合成步骤，减少用硫酸和磷酸对二醇化合物进行缩合环化的过程，下一步用氨水中和也被省去，由于简化了合成流程，降低了操作要求，方便了工业生产，降低制造成本。用纯水和西酞普兰盐成盐的对应酸的结合代替有机溶剂作溶媒进行重结晶，降低生产成本和环境污染，避免有机溶剂的处理，制得的产品纯度在99.5％以上。
具体实施方式
实施例1：是西酞普兰氢溴酸盐的制备。先制备二醇化合物，在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的2000毫升的三口烧瓶中，将含约120克二醇化合物和与200毫升重量百分比浓度为50％的氢溴酸水溶液加入三口烧瓶中。搅拌升温至90℃，保温反应，用石油醚和乙酸乙酯组成的展开剂(石油醚与乙酸乙酯体积比为5∶4)跟踪至反应结束约需要3小时。加入200毫升水，加入适量的活性碳脱色，过滤，滤液冷却至20℃，析晶，过滤，离心甩干。于50℃真空干燥，得白色或微黄色固体128.9克。两步反应收率90.8％。体系发生的化学反应如下：
实施例2：是西酞普兰氢溴酸盐的制备。先制备二醇化合物，在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的2000毫升的三口烧瓶中，将约120克二醇化合物，和860毫升甲苯的混合溶液与200毫升重量百分比浓度为50％的氢溴酸溶液加入三口烧瓶中。搅拌升温至90℃，保温反应，用石油醚和乙酸乙酯组成的展开剂(石油醚与乙酸乙酯体积比为5∶4)跟踪至反应结束约需要3小时。加入500毫升水，减压蒸出甲苯回收备用。加入适量的活性碳脱色，过滤，滤液冷却至20℃，析晶，过滤，离心甩干。于50℃真空干燥，得白色或微黄色固体129.5克。两步反应收率91.2％。体系发生的化学反应与实施例1相同。
实施例3：是西酞普兰氢溴酸盐的纯化。将实施例1和实施例2制得的西酞普兰氢溴酸盐粗品100克溶于360毫升水和40毫升重量百分比浓度为50％的氢溴酸的混合液中，加热升温至55-60℃，搅拌至全溶后，加入适量活性炭，继续保温搅拌30分钟后，趁热过滤，用少量热水洗涤滤渣，合并滤液，滤液减压浓缩到有结晶析出，放置冷却至室温析晶。过滤，滤饼用适量冰水洗涤，50℃真空干燥得白色固体93.3克，熔点175-178℃，收率93.3％，产品纯度99.8％。
Claims (7)
1.一种制备西酞普兰的方法，包括制备未缩合的二醇化合物，其特征在于，在50-100℃下，将氢溴酸水溶液和二醇化合物混合搅拌，使二醇化合物进行缩合并生成氢溴酸西酞普兰盐，其中二醇化合物是：
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应体系中还有甲苯作为溶剂。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应体系温度为70-90℃。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述氢溴酸水溶液的浓度为3～10摩尔/升，二醇化合物与氢溴酸的摩尔比为1∶1～10。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述二醇化合物与氢溴酸的摩尔比为1∶5～6。
6.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述氢溴酸水溶液的重量百分比浓度为40～60％。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于，所述氢溴酸水溶液的重量百分比浓度为50～55％。
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