EA000474B1 - Кристаллическая кислая кальциевая соль [r-(r*, r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин) - Google Patents
Кристаллическая кислая кальциевая соль [r-(r*, r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин) Download PDFInfo
- Publication number
- EA000474B1 EA000474B1 EA199800130A EA199800130A EA000474B1 EA 000474 B1 EA000474 B1 EA 000474B1 EA 199800130 A EA199800130 A EA 199800130A EA 199800130 A EA199800130 A EA 199800130A EA 000474 B1 EA000474 B1 EA 000474B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- atorvastatin
- crystalline form
- hydrate
- following
- measured
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 135
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 131
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 131
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims abstract description 4
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims abstract description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 2
- -1 cachete Substances 0.000 abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 6
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 6
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J dicalcium tetraacetate hydrate Chemical compound O.C(C)(=O)[O-].[Ca+2].[Ca+2].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-] UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical class [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GFOWUBUOWRQRCM-UHFFFAOYSA-M [H+].[K+].[Br-].[Br-] Chemical group [H+].[K+].[Br-].[Br-] GFOWUBUOWRQRCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M sodium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical class [Na+].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N tetrakis(trimethylsilyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам аторвастатина, который известен под химическим названием как кислая кальциевая соль [R-(R*, R*)]-2-(4фторфенил)-в,8-дигидрокси-5-( 1 -метилэтил)-3 фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1Н-пиррол1- гептановой кислоты; эти новые кристаллические формы пригодны для использования как фармацевтически активные вещества; изобретение относится также к способу их получения и выделения, к фармацевтическим композициям, которые включают эти соединения и фармацевтически приемлемый носитель, и к фармацевтическим способам лечения. Новые кристаллические соединения в соответствии с настоящим изобретением пригодны в качестве ингибиторов энзима 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) и, таким образом, в качестве полезных гиполипемических и гипохолестеринемических агентов.
Патент США № 4681893, который здесь приводится как ссылка, раскрывает транс-6-[2(3- или 4-карбоксиамидозамещенные пиррол-1ил)алкил]-4-гидрокси-пиран-2-оны, включая транс -(±)-5-(4 -фторфенил)-2-( 1 -метилэтил) -N,4дифенил-1 -[(2-тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо2Н-пиран-2-ил)этил]- 1Н-пиррол-3 -карбоксиамид.
Патент США № 5273995, который здесь приводится как ссылка, раскрывает энантиомер, имеющий R-форму кислоты, полученной раскрытием цикла транс-5-(4-фторфенил)-2-(1метилэтил )-N,4 -дифенил-1 - [(2-тетрагидро -4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил]-1Н-пиррол3-карбоксиамида, т.е. [R-(R*, R*)]-2-(4-фторфенил)-Р,8-дигидрокси-5 -(1 -метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)-карбонил] - 1Н-пиррол-1 гептановую кислоту.
Патенты США №№ 5003080, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5155251, 5216174, 5245047, 5248793, 5280126, 5397792 и 5342952, которые здесь приводятся как ссылки, раскрывают различные процессы и ключевые промежуточные соединения для получения аторвастатина.
Аторвастатин получают в виде его кальциевой соли, т.е. кальциевой соли [R-(R*, R*)]2- (4-фторфенил)-Р,8-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Нпиррол-1-гептановой кислоты (1:2). Кальциевая соль предпочтительна, поскольку она позволяет обычное приготовление лекарственных составов аторвастатина, например, в виде таблеток, капсул, лепешек, порошков и тому подобного для орального применения. Кроме этого, необходимо производить аторвастатин в чистой и кристаллической форме для возможных составов, отвечающих фармацевтическим требованиям и спецификациям.
Далее необходимо, чтобы способ, которым получают аторвастатин, позволял крупномасштабное производство. К тому же предпочтительно, чтобы продукт получался в форме, которая бы легко отделялась фильтрованием и сушилась. Наконец, экономически предпочтительно, чтобы продукт был стабилен на протяжении значительного периода времени и не требовал особых условий хранения.
По способам, раскрытым в вышеперечисленных патентах США, получают аморфный аторвастатин, который не пригоден для фильтрования, имеет характеристики высушивания, не отвечающие требованиям крупномасштабного производства, и должен быть защищен от нагревания, света, кислорода и влаги.
Неожиданно было обнаружено, что аторвастатин может быть получен в кристаллической форме. Таким образом, настоящее изобретение позволяет получать аторвастатин в новых кристаллических формах, обозначаемых как форма I, форма II и форма IV. Форма I аторвастатина представляет собой более мелкие частицы с более однородным распределением по размерам, чем ранее упомянутый аморфный продукт, и обладает лучшими способностью отфильтровываться и характеристиками сушки. К тому же форма I чище и более стабильна, чем аморфный продукт.
Существо изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к кристаллической форме I аторвастатина и его гидратов, охарактеризованной следующими параметрами дифракции рентгеновских лучей в форме порошка, выраженными в величинах 2θ, межплоскостного расстояния d и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью>20% после 2 мин размалывания, измеренной на дифрактометре Siemens D-500 с излучением СЖа
2θ | d | Относительная интенсивность (>20%) после размалывания 2 мин |
9,150 | 9,6565 | 42,60 |
9,470 | 9,3311 | 41,94 |
10,266 | 8,6098 | 55,67 |
10,560 | 8,3705 | 29,33 |
11,853 | 7,4601 | 41,74 |
12,195 | 7,2518 | 24,62 |
17,075 | 5,1887 | 60,12 |
19,485 | 4,5520 | 73,59 |
21,626 | 4,1059 | 100,00 |
21,960 | 4,0442 | 49,44 |
22,748 | 3,9059 | 45,85 |
23,335 | 3,8088 | 44,72 |
23,734 | 3,7457 | 63,04 |
24,438 | 3,6394 | 21,10 |
28,915 | 3,0853 | 23,42 |
29,234 | 3,0524 | 23,36 |
Далее, настоящее изобретение относится к кристаллической форме I аторвастатина и его гидратов, охарактеризованной следующими спектрами ядерного магнитного резонанса С13 в твердом состоянии, где химический сдвиг выражается в миллионных долях и измерен на спектрометре Bruker AX-250:
Отнесение (7 кГц) | Химический сдвиг |
С12 или С25 | 1 82,8 |
С12 или С25 | 1 78,4 |
С16 | 1 66,7 (широкая) и 159,3 |
Ароматические углероды С2-С5, С13-С18, С19-С24, | |
С27-С32 | 1 37,0 1 34,9 131.1 1 29,5 1 27,6 1 23,5 1 20,9 118.2 113,8 |
С8, С10 | 73.1 70,5 68.1 64,9 |
Метиленовые углероды! | |
С6, С7, С9, С11 | 47,4 41 ,9 40,2 |
C33 | 26,4 25,2 |
С34 | 21,3 |
В предпочтительном варианте первого объекта изобретения кристаллической формой I аторвастатина является тригидрат.
Вторым объектом настоящего изобретения является кристаллическая форма II аторвастатина и его гидратов, охарактеризованная следующими параметрами дифракции рентгеновских лучей в форме порошка, выраженными в величинах 2θ, межплоскостного расстояния d и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью>20% после 2 мин размалывания, измеренной на дифрактометре Siemens D500 с излучением СпКУ
2θ | d | Относительная интенсивность (>20%) после размалывания 2 мин |
5,582 | 15,8180 | 42,00 |
7,384 | 11,9620 | 38,63 |
8,533 | 10,3534 | 100,00 |
9,040 | 9,7741 | 92,06 |
12,440 (широкий) | 7,1094 | 30,69 |
15,771 (широкий) | 5,6146 | 38,78 |
17,120-17,360 (широкий) | 5,1750- 5,1040 | 63,66-55,11 |
19,490 | 4,5507 | 56,64 |
20,502 | 4,3283 | 67,20 |
22,702-23,159 (широкий) | 3,9129- 3,8375 | 49,20-48,00 |
25,697 (широкий) | 3,4639 | 38,93 |
29,504 | 3,0250 | 37,86 |
Далее, вторым объектом настоящего изобретения является кристаллическая форма II аторвастатина и его гидратов, охарактеризованная следующими спектрами ядерного магнитного резонанса С1 3 в твердом состоянии, где химический сдвиг выражается в миллионных долях и измерен на спектрометре Bruker AX-250:
Отнесение | Химический сдвиг |
Боковая полоса при вращении | 209,1 |
Боковая полоса при вращении | 206,8 |
С1 или С25 | 181 (широкая) |
С1 2 или С25 | 163 (широкая) |
С1 6 | 161 (широкая) |
Ароматические углероды С2-С5, С13-С18, С19-С24, | |
С27-С32 | 1 40,5 1 34,8 133,3 1 29,0 1 22,9 1 21 ,4 I 20,3 119,0 II 7,1 115,7 11 4,7 |
С8, С10 | 70,6 69,0 68,0 67,3 |
Боковая полоса при вращении | 49,4 |
Боковая полоса при вращении | 48,9 |
Метиленовые углероды | |
С6, С7, С9, С11 | 43,4 42,3 41 ,7 40,2 |
С33 | 27,5 |
С34 | 22,8 (широкая) |
Третьим объектом настоящего изобретения является кристаллическая форма IV аторвастатина и его гидратов, охарактеризованная следующими параметрами дифракции рентгеновских лучей в форме порошка, выраженными в величинах 2θ, межплоскостного расстояния d и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью>20% после 2 мин размалывания, измеренной на дифрактометре Siemens D500 с излучением СпКа:
2θ | d | Относительная интенсивность^ 15%) |
4,889 | 18,605 | 38,45 |
5,424 | 16,2804 | 20,12 |
5,940 | 14,8660 | 17,29 |
7,997 | 11,0465 | 100,00 |
9,680 | 9,1295 | 67,31 |
10,416 | 8,4859 | 20,00 |
12,355 | 7,1584 | 19,15 |
17,662 | 5,0175 | 18,57 |
18,367 | 4,8265 | 23,50 |
19,200 | 4,6189 | 18,14 |
19,569 | 4,5327 | 54,79 |
21,723 | 4,0879 | 17,99 |
23,021 | 3,8602 | 28,89 |
23,651 | 3,7587 | 33,39 |
24,143 | 3,6832 | 17,23 |
Кристаллическая форма IV аторвастатина и его гидратов может быть охарактеризована следующими спектрами ядерного магнитного резонанса С13 в твердом состоянии, где химический сдвиг выражается в миллионных долях и измерен на спектрометре Bruker AX-250:
Отнесение | Химический сдвиг |
С12 или С25 | 186,4 1 84,9 |
С12 или С25 | 181,4 1 78,4 |
C16 | 1 66,1 (широкая) и 159,0 (широкая) |
Ароматические углероды! | |
С2-С5, С13-С18, С19-С24, | 138,1 |
С27-С32 | (широкая) 1 34,7 1 29,2 1 27,1 1 22,7 119,8 115,7 |
С8, С10 | 71 ,5 67,9 66,3 63,5 |
Метиленовые углероды! | |
С6, С7, С9, С11 | 46.1 43,4 42.1 40,0 |
С33 | 25,9 |
С34 | 20.3 19.4 1 7,9 |
Как ингибиторы ГМГ-КоА, новые кристаллические формы аторвастатина являются полезными веществами с гиполипемическими и гипохолестеринемическими свойствами.
Ещё одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для назначения эффективного количества кристаллических формы I, формы II или формы IV аторвастатина в виде разовой дозы в методах лечения, упомянутых выше.
Краткое описание фигур
Изобретение далее поясняется следующими примерами, которые не ограничивают его объём и сопровождаются фигурами с 1 по 6, краткие характеристики которых приведены ниже.
Фиг. 1 - дифрактограмма формы I аторвастатина, размолотого 2 мин (по оси Y 0 относится к максимальной интенсивности 3767,50 импульсов в секунду);
фиг. 2 - дифрактограмма формы II аторвастатина, размолотого 2 мин (по оси Y 0 относится к максимальной интенсивности 1500 импульсов в секунду);
фиг. 3 - дифрактограмма формы IV аторвастатина (по оси Y 0 относится к максимальной интенсивности 8212,5 импульсов в секунду);
фиг. 4 - спектр ядерного магнитного резонанса С13 в твердом состоянии с боковыми полосами при вращении, отмеченными звездочкой, формы I аторвастатина;
фиг. 5 - спектр ядерного магнитного резонанса С13 в твердом состоянии с боковыми полосами при вращении, отмеченными звездочкой, формы II аторвастатина;
фиг. 6 - спектр ядерного магнитного резонанса С13 в твердом состоянии с боковыми полосами при вращении, отмеченными звездочкой, формы IV аторвастатина.
Детальное описание изобретения
Кристаллические форма I, форма II и форма IV аторвастатина могут быть охарактеризованы их параметрами дифракции рентгеновских лучей в форме порошка и/или их спектрами ядерного магнитного резонанса (ЯМР) в твердом состоянии.
Порошковая дифракция рентгеновских лучей
Формы I, II и IV аторвастатина
Формы I, II или форма IV аторвастатина были охарактеризованы параметрами их дифракции рентгеновских лучей в форме порошка. Параметры дифракции рентгеновских лучей форм I, II или формы IV были измерены на дифрактометре Siemens D-500 с излучением СиК/.
Оборудование
Дифрактометр-кристаллофлекс Siemens D500 с IBM-совместимым интерфейсом, программное обеспечение - DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
Излучение CuKa (20 мА, 40 кВ, λ= 1,5406 А), щели I и II шириной 1 °, электронный кремниевый детектор [Si(Li)] с охлаждаемой ячейкой Пелтье Кевекс Пси (щели: III шириной 1° и IV шириной 0,15°).
Методология
Использовали кремниевый стандарт для ежедневной проверки юстировки трубки.
Непрерывный скан θ/2θ от 4,00 до 40,00° в 2θ, скорость сканирования 6°/мин, шаг 0,4 с/0,04°.
Образец приклеивали снаружи стеклянного пузырька и вдавливали в кварц с нулевым рассеянием в алюминиевом держателе. Ширина образца 13-15 мм.
Образцы сохраняли и использовали при комнатной температуре.
Размалывание/просеивание
Размалывание использовали для минимизации изменений интенсивности описываемой здесь дифрактограммы. Однако, если размалывание существенно изменяло дифрактограмму или повышало содержание аморфной части в образце, тогда использовали дифрактограмму неразмолотого образца. Размалывание проводили в маленькой агатовой ступке соответствующим пестиком. Ступку удерживали во время размалывания и использовали легкое давление на пестик.
Размолотую форму II аторвастатина просеивали через экран 230 меш перед анализом дифракции рентгеновских лучей.
В табл. 1 приведены углы 2θ, межплоскостные расстояния d и относительные интенсивности всех линий в неразмолотом образце с относительной интенсивностью>20% для кристаллической формы I аторвастатина. В табл. 1 также приведены относительные интенсивности тех же линий на дифрактограмме, измеренные после 2 мин размалывания. Интенсивности образца, размолотого 2 мин, более характерны для параметров дифракции без предварительной ориентации. Необходимо также отметить, что в этой таблице приведены вычисленные на компьютере неокругленные значения.
Таблица 1
Интенсивность и расположение пиков всех дифракционных линий с относительной интенсивностью больше 20% для формы I аторвастатина
2θ | d | Относительная интенсивность (>20%) без размалывания | Относительная интенсивность (>20%)* после размалывания 2 мин |
9,150 | 9,6565 | 37,42 | 42,60 |
9,470 | 9,3311 | 46,81 | 41,94 |
10,266 | 8,6098 | 75,61 | 55,67 |
10,560 | 8,3705 | 24,03 | 29,33 |
11,853 | 7,4601 | 55,16 | 41,74 |
12,195 | 7,2518 | 20,03 | 24,62 |
17,075 | 5,1887 | 25,95 | 60,12 |
19,485 | 4,5520 | 89,93 | 73,59 |
21,626 | 4,1059 | 100,00 | 100,00 |
21,960 | 4,0442 | 58,64 | 49,44 |
22,748 | 3,9059 | 36,95 | 45,85 |
23,335 | 3,8088 | 31,76 | 44,72 |
23,734 | 3,7457 | 87,55 | 63,04 |
24,438 | 3,6394 | 23,14 | 21,10 |
28,915 | 3,0853 | 21,59 | 23,42 |
29,234 | 3,0524 | 20,45 | 23,36 |
* Вторая колонка относительных интенсивностей дает относительные интенсивности дифракционных линий на исходной дифрактограмме после двух минут размалывания.
В табл. 2 приведены углы 2θ, межплоскостные расстояния d и относительные интенсивности всех линий в размолотом и просеянном образце с относительной интенсивностью>20% для кристаллической формы II аторвастатина. Необходимо также отметить, что в этой таблице приведены вычисленные на компьютере неокругленные значения.
Таблица 2
Интенсивность и расположение пиков всех дифракционных линий с относительной интенсивностью больше 20% для формы II аторвастатина
2θ | d | Относительная интенсивность (>20%) |
5,582 | 15,8180 | 42,00 |
7,384 | 11,9620 | 38,63 |
8,533 | 10,3534 | 100,00 |
9,040 | 9,7741 | 92,06 |
12,440 (широкий) | 7,1094 | 30,69 |
15,771 (широкий) | 5,6146 | 38,78 |
17,120-17,360 (широкий) | 5,1750-5,1040 | 63,66-55,11 |
19,490 | 4,5507 | 56,64 |
20,502 | 4,3283 | 67,20 |
22,702-23,159 (широкий) | 3,9129-3,8375 | 49,20-48,00 |
25,697 (широкий) | 3,4639 | 38,93 |
29,504 | 3,0250 | 37,86 |
В табл. 3 приведены углы 2θ, межплоскостные расстояния d и относительные интенсивности всех линий в неразмолотом образце с относительной интенсивностью>15% для кристаллической формы IV аторвастатина. Необходимо также отметить, что в этой таблице приведены вычисленные на компьютере неокругленные значения.
Таблица 3
Интенсивность и расположение пиков всех дифракционных линий с относительной интенсивностью больше 1 5% для формы IV аторвастатина
2θ | d | Относительная интенсивность (>15%) |
4,889 | 18,605 | 38,45 |
5,424 | 16,2804 | 20,12 |
5,940 | 14,8660 | 17,29 |
7,997 | 11,0465 | 100,00 |
9,680 | 9,1295 | 67,31 |
10,416 | 8,4859 | 20,00 |
12,355 | 7,1584 | 19,15 |
17,662 | 5,0175 | 18,57 |
18,367 | 4,8265 | 23,50 |
19,200 | 4,6189 | 18,14 |
19,569 | 4,5327 | 54,79 |
21,723 | 4,0879 | 17,99 |
23,021 | 3,8602 | 28,89 |
23,651 | 3,7587 | 33,39 |
24,143 | 3,6832 | 17,23 |
Ядерный магнитный резонанс в твердом состоянии (ЯМР)
Методология
Все измерения ЯМР С13 в твердом состоянии выполняли на ЯМР спектрометре Bruker AX-250 с частотой 250 мГц. Спектры высокого разрешения получали с использованием развяз9 ки протонов высокой энергии и перекрестной поляризацией с вращением под магическим углом с частотой приблизительно 5 кГц. Магический угол устанавливали с использованием сигнала брома бромида калия определением боковых полос, как описано Фраем и Мейсиэлем (Frye J.S. and Maciel G.E., J. Mag. Res., 1982 г., т. 48, стр. 125). Приблизительно от 300 до 450 мг образца помещали в ротор контейнерной конструкции, использованный в каждом эксперименте. Химические сдвиги соотносили с внешним стандартом тетракис-(триметилсилил)-силаном (сигнал метильной группы 3,50 млн. доли) (Muntean J.V. and Stock L.M., J. Mag. Res., 1988 г., т. 76, стр. 54).
Табл. 4 показывает спектр ЯМР в твердом состоянии для кристаллической формы I атор-
Таблица 4
Отнесение атомов углерода и химический сдвиг для формы I аторвастатина
Отнесение (7 кГц) | Химический сдвиг |
С12 или С25 | 182,8 |
С12 или С25 | 178,4 |
С16 | 166,7 (широкая) и 159,3 |
Ароматические углероды С2-С5, С13-С18, С19-С24, | |
С27-С32 | 137,0 134.9 131.1 129.5 127.6 123,5 120.9 118.2 113,8 |
С8, С10 | 73.1 70,5 68.1 64,9 |
Метиленовые углероды | |
С6, С7, С9, С11 | 47,4 41,9 40,2 |
C33 | 26,4 25,2 |
С34 | 21,3 |
Табл. 5 показывает спектр ЯМР в твердом состоянии для кристаллической формы II аторвастатина.
Таблица 5
Отнесение атомов углерода и химический сдвиг для формы II аторвастатина
Отнесение | Химический сдвиг |
Боковая полоса при вращении | 209,1 |
Боковая полоса при вращении | 206,8 |
С12 или С25 | 181 (широкая) |
С12 или С25 | 163 (широкая) |
С16 | 161 (широкая) |
Ароматические углероды | |
С2-С5, С13-С18, С19-С24, | 140,5 |
С27-С32 | 134.8 133.3 129,0 122.9 121.4 120,3 119,0 117,1 115.7 114.7 |
С8, С10 | 70,6 69,0 68,0 67,3 |
Боковая полоса при вращении | 49,4 |
Боковая полоса при вращении | 48,9 |
Метиленовые углероды | |
С6, С7, С9, С11 | 43,4 42,3 41,7 40,2 |
С33 | 27,5 |
С34 | 22,8 (широкая) |
Табл. 6 показывает спектр ЯМР в твердом состоянии для кристаллической формы IV аторвастатина.
Таблица 6
Отнесение атомов углерода и химический сдвиг для формы IV аторвастатина
Отнесение | Химический сдвиг |
С12 или С25 | 186,4 184,9 |
С12 или С25 | 181.4 178.4 |
С16 Ароматические углероды С2-С5, С13-С18, С19-С24, | 166,1 (широкая) и 1 59,0 (широкая) |
С27-С32 | 138.1 (широкая) 134.7 129.2 127,1 122.7 119.8 115,7 |
С8, С10 71,5
67,9
66.3 63,5
Метиленовые углероды
С6, С7, С9, С11 46,1
43.4 42,1 40,0
С33 25,9
С34 20,3
19.4 1 7,9
Кристаллические форма I, форма II и форма IV аторвастатина согласно настоящему изобретению могут существовать в безводной форме, а также в форме гидратов. Обычно формы гидратов эквивалентны негидратированным формам, и по существу настоящего изобретения охватываются его объёмом. Кристаллическая форма I аторвастатина содержит от 1 до 8 молей воды. Предпочтительно форма I аторвастатина содержит 3 моля воды.
Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы I аторвастатина, которая представляет собой аторвастатин, выкристаллизовавшийся из раствора в растворителях в тех условиях, которые дают кристаллическую форму I аторвастатина.
Наилучшие условия, при которых образуется кристаллическая форма I аторвастатина, могут быть определены эмпирически, и можно только указать ряд способов, которые, как было обнаружено, подходят на практике.
Так например, кристаллическая форма I аторвастатина может быть получена кристаллизацией в контролируемых условиях. В первую очередь, она может быть получена либо из водного раствора соответствующей основной соли, такой как соль щелочного металла, например, лития, калия, натрия и других; аммония или соли с амином; предпочтительно натриевой соли, добавкой соли кальция, такой как, например, ацетат кальция и тому подобной, или суспендированием аморфного аторвастатина в воде. Обычно использование гидроксилсодержащих сорастворителей, таких как, например, метанол и подобных предпочтительно.
Когда исходным веществом для получения целевой кристаллической формы I аторвастатина является раствор соответствующей натриевой соли, предпочтительный способ получения включает обработку раствора натриевой соли в воде, содержащей не менее 5 об.% метанола, предпочтительно от 5 до 33 об.% метанола, особенно предпочтительно от 10 до 15 об.% метанола, водным раствором ацетата кальция, предпочтительно при повышенной температуре до приблизительно 70°С, так например, приблизительно 45-60°С, особенно предпочтительно приблизительно 47-52°С. Предпочтительно использовать ацетат кальция, обычно 1 моль ацетата кальция на 2 моля натриевой соли аторвастатина. В этих условиях образование кальциевой соли, а также кристаллизацию нужно предпочтительно проводить при повышенной температуре, например, в пределах вышеупомянутых интервалов температур. Нашли, что преимуществом может быть включение в исходный раствор небольшого количества метилтрет.бутилового эфира (МТБЭ), так например, около 7 вес.%. Часто находили, что желательно добавлять затравку кристаллической формы I аторвастатина к кристаллизационному раствору, чтобы уверенно получать кристаллическую форму I аторвастатина.
Когда исходным веществом является аморфный аторвастатин или смесь аморфного и кристаллической формы I аторвастатина, целевая кристаллическая форма I аторвастатина может быть получена суспендированием твердого вещества в воде, содержащей до 40 об.%, например, от 0 до 20 об.%, особенно предпочтительно от 5 до 15 об.% сорастворителя, такого как, например, метанол, этанол, 2-пропанол, ацетон и тому подобные, до полного превращения в требуемую форму с последующей фильтрацией. Часто находили, что желательно добавить затравку кристаллической формы I аторвастатина к суспензии, чтобы обеспечить полное превращение в кристаллическую форму I аторвастатина. По другому способу увлажненный водой брикет, содержащий, в основном, аморфный аторвастатин, можно нагревать при повышенной температуре, такой как, например, до 75°С, особенно предпочтительно около 6570°С до получения существенного количества кристаллической формы I аторвастатина, затем смесь аморфного и кристаллической формы I аторвастатина можно суспендировать, как описано выше.
Кристаллическую форму I аторвастатина существенно легче выделять, чем аморфный аторвастатин, и она может быть отфильтрована из кристаллизационной среды после охлаждения, промыта и высушена. Например, фильтрование 50 мл суспензии кристаллической формы I аторвастатина завершалось в течение 1 0 с. Сходный по размерам образец аморфного аторвастатина требовал для фильтрования более часа.
Способ получения кристаллической формы II аторвастатина включает суспендирование аторвастатина в растворителях в условиях, которые дают кристаллическую форму II аторвастатина.
Наилучшие условия, при которых образуется кристаллическая форма II аторвастатина, могут быть определены эмпирически, и можно только указать способ, который, как было обнаружено, подходит на практике.
Так, например, когда исходное вещество аморфно, является смесью аморфного и формы I или только кристаллической формой I аторва13 статина, целевая форма II кристаллического аторвастатина может быть получена суспендированием твердого вещества в метаноле, содержащем приблизительно от 40 до 50% воды, до полного превращения в требуемую форму с последующей фильтрацией.
Способ получения кристаллической формы IV аторвастатина включает кристаллизацию аторвастатина из его раствора в растворителях в условиях, при которых получают кристаллическую форму IV аторвастатина.
Наилучшие условия, при которых образуется кристаллическая форма IV аторвастатина, могут быть определены эмпирически, и можно только указать способ, который, как было обнаружено, подходит на практике.
Так, например, когда исходным веществом является форма I кристаллического аторвастатина, целевая форма IV кристаллического аторвастатина может быть получена растворением твердого вещества в метаноле, после чего осаждается кристаллическая форма IV аторвастатина.
Вещества согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены и назначены в виде широкого ряда форм для орального и парентерального применения. Так, вещества согласно настоящему изобретению могут быть назначены для инъекций, а именно, внутривенных, внутримышечных, внутрикожных, подкожных, интрадуоденальных или внутрибрюшинных. Также вещества согласно настоящему изобретению могут быть назначены в виде ингаляций, например, в нос. Кроме того, вещества согласно настоящему изобретению могут быть назначены через кожу. Таким образом, их можно назначать в соответствии с квалификацией врача так, что следующие дозировочные формы могут содержать в качестве активного компонента соединения либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения согласно настоящему изобретению.
Применяемые для получения фармацевтических композиций на основе веществ согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми либо жидкими. Твердые препараты включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или несколько веществ, которые могут действовать также как разбавители, отдушки, улучшающие растворимость агенты, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связующие вещества, консерванты, агенты, облегчающие расщепление таблеток, или капсулирующие материалы.
В порошках носитель является тонко измельченным твердым веществом, которое смешано с тонко измельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимые связующие свойства, в подходящей пропорции, и смесь спрессована в желательной форме и желательном размере.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от двух или десяти до, приблизительно, семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Предполагается, что термин получение включает технологию приготовления лекарственного средства из активного соединения с капсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающего капсулу, в которой активный компонент с другими носителями или без них окружается носителем, который таким образом объединяется с ним. Также включаются лепешки и крахмальные капсулы. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и лепешки могут быть использованы как твердые формы, пригодные для орального применения.
Для получения суппозиториев легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сперва расплавляют и активный компонент гомогенно диспергируют в нем, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в обычные мерные формы, где она охлаждается и отверждается.
Жидкие препараты включают растворы, суспензии, удерживающие клизмы и эмульсии, например, водные или воднопропиленгликолевые растворы. Для парентеральных инъекций жидкие препараты можно готовить в виде водного полиэтиленгликолевого раствора.
Водные растворы, пригодные для орального использования, готовят растворением активного компонента в воде и добавлением подходящего красителя, отдушки, стабилизирующего и загущающего агентов по желанию.
Водные суспензии, пригодные для орального использования, могут быть изготовлены диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как натуральные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие хорошо известные суспендирующие агенты.
В объём изобретения включаются также твердые препараты, которые, как предполагается, должны превращаться перед использованием в жидкие препараты для орального применения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, отдушки, стабилизаторы, дисперга15 торы, загустители, улучшающие растворимость агенты и тому подобные вещества.
Фармацевтический препарат предпочтителен в форме разовой дозировки. В такой форме препарат подразделяют на разовые дозы, содержащие подходящее количество активного компонента. Форма разовой дозировки может быть упакованным препаратом, эта упаковка содержит раздельные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки в стеклянных пузырьках или ампулах. Формой разовой дозировки может быть также капсула, таблетка, крахмальная капсула или лепешка сама по себе, либо разовая дозировка может быть подходящим числом этих упакованных форм.
Количество активного компонента в разовой дозе препарата может изменяться или подбираться в интервале от 0,5 до 100 мг, предпочтительно от 2,5 до 80 мг согласно особенностям применения и потенциальной активности компонента. Состав может, если желательно, также содержать другие совместимые терапевтические агенты.
При терапевтическом использовании в качестве гиполипемических и/или гипохолестеринемических агентов кристаллические формы I, II или форма IV аторвастатина, используемые в фармацевтическом способе настоящего изобретения, назначаются в начальной дозировке от 2,5 до приблизительно 80 мг ежедневно. Предпочтительная ежедневная доза в интервале от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 20 мг. Дозировка, однако, может варьироваться в зависимости от индивидуальности пациента, тяжести состояния и используемого соединения. Определение подходящей дозировки для особой ситуации находится в рамках квалификации врача. Обычно лечение начинают меньшими дозами, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. Затем дозировку повышают небольшими порциями до достижения оптимального эффекта по обстоятельствам. Как обычно, общая ежедневная дозировка может делиться и назначаться порциями в течение дня, если это желательно.
Следующие, не ограничивающие изобретение примеры иллюстрируют предпочтительные варианты способов получения веществ согласно изобретению.
Пример 1. Кислая кальциевая соль [R-(R*, R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)карбонил] 1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (форма I аторвастатина).
Способ А
Проводят реакцию смеси (2R-транс)-5-(4фторфенил)-2-( 1 -метилэтил)-Ы,4-дифенил-1 -[(2тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2ил)этил] - 1Н-пиррол-3 -карбоксиамида (лактона аторвастатина) (патент США № 5273955) (75 кг), метил-трет.бутилового эфира (МТБЭ) (308 кг), метанола (190 л) с водным раствором гидроокиси натрия (5,72 кг в 950 л) при 48-58°С в течение от 40 до 60 мин для получения натриевой соли с раскрытием цикла. После охлаждения до 25-35°С органический слой отделяют и водный слой вновь экстрагируют МТБЭ (230 кг). Органический слой отделяют и насыщенный МТБЭ водный раствор натриевой соли нагревают до 47-52°С. К этому раствору добавляют раствор полугидрата ацетата кальция (11,94 кг) в воде (410 л) за, по меньшей мере, 30 мин. В смесь вносят как затравку суспензию кристаллической формы I аторвастатина (1,1 кг в 11 л воды и 5 л метанола) вскоре после добавки раствора ацетата кальция. Смесь затем нагревают до 51-57°С за, по меньшей мере, 10 мин и потом охлаждают до 15-40°С. Смесь отфильтровывают, осадок промывают раствором 150 л метанола в 300 л воды и затем водой (450 л). Твердое вещество сушат при 60-70°С в вакууме от 3 до 4 дней, получая кристаллическую форму аторвастатина (72,2 кг).
Способ Б
Аморфный аторвастатин (9 г) и кристаллическую форму I аторвастатина (1 г) суспендируют при приблизительно 40°С в смеси воды (170 мл) и метанола (30 мл) в течение всего 17 ч. Смесь отфильтровывают, промывают водой и сушат при 70°С и пониженном давлении, получая кристаллическую форму I аторвастатина (9,7 г).
Пример 2. Кислая кальциевая соль [R-(R*, R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (форма II аторвастатина).
Смесь аморфного и кристаллической формы I аторвастатина (1 00 г) суспендируют в смеси метанола (1200 мл) и воды (800 мл) и перемешивают 3 дня. Материал отфильтровывают, сушат при 70°С и пониженном давлении, получая кристаллическую форму II аторвастатина.
Пример 3. Кислая кальциевая соль [R-(R*, R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (форма IV аторвастатина).
Проводят реакцию смеси (2R-транс)-5-(4фторфенил)-2-(1-метилэтил)-П,4-дифенил-1-[(2тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2ил)этил] - 1Н-пиррол-3 -карбоксиамида (лактона аторвастатина) (патент США № 5273955) (12 кг), (МТБЭ) (50 кг), метанола (30 л) с водным раствором гидроксида натрия (1,83 кг в 150 л) при 50-55°С в течение 30-45 мин для получения натриевой соли с раскрытием цикла. После охлаждения до 20-25°С органический слой отделяют и водный слой вновь экстрагируют МТБЭ (37 кг). Органический слой отделяют, водный раствор натриевой соли нагревают до 70-80°С и остатки МТБЭ удаляют дистилляцией. Раствор затем охлаждают до 60-70°С. К этому раствору добавляют раствор полугидрата ацетата кальция (1,91 кг) в смеси воды и метанола (72 л воды + 16 л метанола). В смесь вносят затравку кристаллической формы I аторвастатина (180 г) вскоре после добавки раствора ацетата кальция. Смесь нагревают при 67-75°С в течение, по меньшей мере, 5 мин и затем охлаждают до 5055°С. Смесь отфильтровывают и осадок суспендируют в метаноле (около 200 л) при 55-65°С, затем охлаждают до 25-30°С и отфильтровывают. Твердое вещество сушат при 66-70°С в вакууме, получая кристаллическую форму IV аторвастатина (выделено около 3 кг).
Claims (22)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллическая форма I аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую в качестве основного пика следующую величину 2θ, измеренную с использованием излучения СиК„: 21,6.
- 2. Кристаллическая форма I аторвастатина или его гидрата согласно п.1, характеризующаяся также следующими величинами 2θ, измеренными с использованием излучения СиКа: 17,1, 19,5 и 23,7.
- 3. Кристаллическая форма I аторвастатина или его гидрата согласно п.2, характеризующаяся также следующими величинами 2θ, измеренными с использованием излучения СиКа: 9,2,9,5, 10,3, 11,9, 22,0, 22,7 и 23,3.
- 4. Кристаллическая форма I аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую следующие величины 2θ, измеренные с использованием излучения СиKα: 9,2, 9,5, 10,3, 11,9,17.1, 19,5, 21,6, 22,0, 22,7, 23,3, 23,7, 24,4, 28,9 и29.2,
- 5. Кристаллическая форма I аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую, по меньшей мере, следующие величины 2θ, измеренные с использованием излучения 0Τ.ιΙ<α: 11,9 или 22,0.
- 6. Кристаллическая форма I аторвастатина или его гидрата, характеризующаяся в твердом состоянии ядерным магнитным резонансом С13 со следующими химическими сдвигами, выраженными в миллионных долях: 21,3, 25,2, 26,4,40.2, 41,9, 47,4, 64,9, 68,1, 70,5, 73,1, 113,8,118.2, 120,9, 123,5, 127,6, 129,5, 131,1, 134,9, 137,0, 159,3, 166,7 (широкий), 178,4 и 182,8.
- 7. Кристаллическая форма I аторвастатина согласно любому из предыдущих пунктов, содержащая от 1 до 8 молей воды.
- 8. Кристаллическая форма I аторвастатина согласно любому из предыдущих пунктов, содержащая 3 моля воды.
- 9. Кристаллическая форма II аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую в качестве основного пика следующую величину 2θ, измеренную с использованием излучения СиKα: 8,5.
- 1 0. Кристаллическая форма II аторвастатина или его гидрата согласно п.9, характеризующаяся также следующими величинами 2θ, измеренными с использованием излучения СиKα: 9,0 и 20,5.
- 11. Кристаллическая форма II аторвастатина или его гидрата согласно п.10, характеризующаяся также следующими величинами 2θ, измеренными с использованием излучения OiK,/ 5,6, 17,1-17,4 (широкий), 19,5 и 22,7-23,2 (широкий).
- 1 2. Кристаллическая форма II аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую следующие величины 2θ, измеренные с использованием излучения СиKи: 5,6, 7,4, 8,5, 9,0, 12,4 (широкий), 15,8 (широкий), 17,1-17,4 (широкий)19.5, 20,5, 22,7-23,2 (широкий), 25,7 (широкий) и 29,5.
- 1 3. Кристаллическая форма II аторвастатина или его гидрата, содержащая следующие величины 2θ, измеренные с использованием излучения СиKα: 9,0 и 20,5.
- 1 4. Кристаллическая форма II аторвастатина или его гидрата, характеризующаяся в твердом состоянии ядерным магнитным резонансом С13 со следующими химическими сдвигами, выраженными в миллионных долях: 22,8 (широкий), 27,5, 40,2, 41,7, 42,3, 43,4, 67,3, 68,0, 69,0, 70,6, 114,7, 115,7, 117,1, 119,0, 120,3, 121,4, 1 22,9, 1 29,0, 1 33,3, 1 34,8, 1 40,5, 1 61 (широкий), 163 (широкий) и 181 (широкий).
- 1 5. Кристаллическая форма IV аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую в качестве основного пика следующую величину 2θ, измеренную с использованием излучения СиKα: 8,0.
- 1 6. Кристаллическая форма IV аторвастатина или его гидрата согласно п.15, характеризующаяся также следующей величиной 2θ, измеренной с использованием излучения СиKи: 9,7.
- 1 7. Кристаллическая форма IV аторвастатина или его гидрата согласно п.16, характеризующаяся также следующей величиной 2θ, измеренной с использованием излучения СиKα:19.6.
- 1 8. Кристаллическая форма IV аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую следующие величины 2θ, измеренные с использованием излучения СиKα: 4,9, 5,4, 5,9, 8,0, 9,7, 10,4, 12,4, 17,7, 18,4, 19,2, 19,6, 21,7, 23,0, 23,7 и 24,1.
- 19. Кристаллическая форма IV аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую, по меньшей мере, одну из следующих величин 2θ, измеренных с использованием излучения СиКа: 8,0 или 9,7.
- 20. Кристаллическая форма IV аторвастатина или его гидрата, характеризующаяся в твердом состоянии ядерным магнитным резонансом С13 со следующими химическими сдвигами, выраженными в миллионных долях: 1 7,9, 19,4, 20,3, 25,9, 40,0, 42,1, 43,4, 46,1, 63,5, 66,3, 67,9, 71,5, 115,7, 119,8, 122,7, 127,1, 129,2, 134,7,138,1 (широкий), 159,0 (широкий), 166,1 (широкий), 179,3, 181,4, 184,9 и 186,4.
- 21. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму I, форму II или форму IV аторвастатина или его гидрата согласно любому из предыдущих пунктов в смеси, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем.
- 22. Фармацевтическая композиция согласно п.21 в форме таблеток, пилюль, диспергируемых гранул, крахмальных капсул, капсул, порошков, лепешек, суппозиториев или удерживающих клизм.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US145295P | 1995-07-17 | 1995-07-17 | |
PCT/US1996/011368 WO1997003959A1 (en) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199800130A1 EA199800130A1 (ru) | 1998-08-27 |
EA000474B1 true EA000474B1 (ru) | 1999-08-26 |
Family
ID=21696090
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199800130A EA000474B1 (ru) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Кристаллическая кислая кальциевая соль [r-(r*, r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин) |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5969156A (ru) |
EP (2) | EP0848705B1 (ru) |
JP (4) | JP3296564B2 (ru) |
KR (2) | KR100431038B1 (ru) |
CN (1) | CN1087288C (ru) |
AR (2) | AR003458A1 (ru) |
AT (3) | ATE208375T1 (ru) |
AU (1) | AU725424B2 (ru) |
BG (1) | BG63630B1 (ru) |
BR (1) | BR9609872A (ru) |
CA (1) | CA2220018C (ru) |
CO (1) | CO4700443A1 (ru) |
CY (1) | CY2358B1 (ru) |
CZ (3) | CZ294695B6 (ru) |
DE (2) | DE69616808T2 (ru) |
DK (2) | DK1148049T3 (ru) |
EA (1) | EA000474B1 (ru) |
EE (1) | EE03606B1 (ru) |
ES (2) | ES2233526T3 (ru) |
GE (1) | GEP20002029B (ru) |
HK (1) | HK1018052A1 (ru) |
HR (1) | HRP960339B1 (ru) |
HU (1) | HU223599B1 (ru) |
IL (7) | IL128865A (ru) |
MX (1) | MX9709099A (ru) |
NO (1) | NO309898B1 (ru) |
NZ (1) | NZ312907A (ru) |
PE (1) | PE1898A1 (ru) |
PL (1) | PL193479B1 (ru) |
PT (2) | PT848705E (ru) |
RO (1) | RO120070B1 (ru) |
SI (2) | SI1148049T1 (ru) |
SK (1) | SK284202B6 (ru) |
TW (1) | TW486467B (ru) |
UA (1) | UA51661C2 (ru) |
UY (2) | UY24285A1 (ru) |
WO (1) | WO1997003959A1 (ru) |
ZA (1) | ZA966044B (ru) |
Families Citing this family (156)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
DE69616808T2 (de) * | 1995-07-17 | 2002-05-29 | Warner Lambert Co | Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin) |
HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
IN191236B (ru) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
IL149681A0 (en) * | 1999-11-17 | 2002-11-10 | Teva Pharma | Polymorphic form of atorvstatin calcium |
SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
CA2391357C (en) * | 1999-12-17 | 2009-01-06 | Warner Lambert Research And Development Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
HUP0203708A3 (en) * | 1999-12-17 | 2003-11-28 | Warner Lambert Res & Dev Ie | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US6258767B1 (en) * | 2000-04-26 | 2001-07-10 | Colgate-Palmolive Co. | Spherical compacted unit dose softener |
US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
SI1292293T1 (en) * | 2000-06-09 | 2004-06-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
MXPA03003900A (es) * | 2000-11-03 | 2005-02-17 | Teva Pharma | Forma vii de hemicalcio de atorvastatina. |
IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
IL156394A0 (en) * | 2000-12-18 | 2004-01-04 | Cubist Pharm Inc | Methods for preparing purified lipopeptides |
CA2622477A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
US6476235B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
EP1724256A3 (en) | 2001-01-09 | 2007-03-21 | Warner-Lambert Company LLC | Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorphenyl)-1-2(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
AUPR255401A0 (en) * | 2001-01-16 | 2001-02-08 | Novogen Research Pty Ltd | Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor |
WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
PL367943A1 (en) * | 2001-06-29 | 2005-03-07 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
PL367417A1 (en) * | 2001-07-19 | 2005-02-21 | Pharmacia Corporation | Combination of an aldosterone receptor antagonist and an hmg coa reductase inhibitor |
US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
CA2454500C (en) * | 2001-07-30 | 2009-11-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
US20030114497A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-06-19 | Laman Alani | Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin |
CZ2004337A3 (cs) * | 2001-08-16 | 2005-01-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Způsob přípravy vápenatých solí statinů |
KR20040026705A (ko) | 2001-08-16 | 2004-03-31 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법 |
US6569887B2 (en) | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
US20060173064A1 (en) * | 2001-08-24 | 2006-08-03 | Lippa Arnold S | (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders |
HU227124B1 (en) * | 2001-09-14 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
DE03713610T1 (de) * | 2002-02-15 | 2005-10-20 | Teva Pharma | Neue kristallformen von atorvastatin-hemicalcium und verfahren zu deren herstellung, sowie neue verfahren zur herstellung der formen i, viii und ix von atorvastatin-hemicalcium |
KR20090045420A (ko) * | 2002-02-19 | 2009-05-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
HUP0201083A2 (hu) * | 2002-03-28 | 2004-06-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Új atorvastatinsók és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
PL375415A1 (en) * | 2002-08-06 | 2005-11-28 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
JP2006503024A (ja) * | 2002-09-03 | 2006-01-26 | モレペン、ラボラトリーズ、リミテッド | Vi型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物 |
US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
WO2004050618A2 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
MXPA05009976A (es) * | 2003-03-17 | 2005-11-04 | Japan Tobacco Inc | Metodo para incrementar la biodisponibilidad oral del 2-metilpropantioato de s-[2-([[1- 2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo]. |
RS20050760A (sr) * | 2003-04-14 | 2008-04-04 | Warner-Lambert Company Llc., | Postupak za izradu fenilamida 5-(4- fluorofenil)-1-(2-((2r, 4r)-4-hidroksi- 6-okso-tetrahidro-piran-2-il)etil)-2- izopropil-4-fenil-1h-pirol-3- karboksilne kiseline |
TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含s-〔2(〔〔1-(2-乙基丁基)環己基〕羰基〕胺基)苯基〕2-甲基丙烷硫酯及hmg輔酶a還原酶抑制劑之組合 |
US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
EP1636183A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-03-22 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
US20040242670A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Sonny Sebastian | Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium |
GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
WO2005026116A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of `r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-`(phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
CA2547573A1 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-23 | Warner-Lambert Company Llc | N-alkyl pyrroles as hmg-coa reductase inhibitors |
EP1709008A1 (en) * | 2004-01-19 | 2006-10-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
CN1942439B (zh) | 2004-03-17 | 2011-12-21 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 无定形形式的阿托伐他汀钙的制备方法 |
AU2005223491A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
JP2007532653A (ja) * | 2004-04-16 | 2007-11-15 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 新規なイミダゾール類 |
CN1960972A (zh) * | 2004-04-16 | 2007-05-09 | 辉瑞产品公司 | 用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法 |
JP2007536373A (ja) | 2004-05-05 | 2007-12-13 | ファイザー・プロダクツ・インク | アトルバスタチンの塩形態 |
WO2006008091A2 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
EP1771412A2 (en) * | 2004-07-20 | 2007-04-11 | Warner-Lambert Company LLC | Crystalline forms of [r-(r*)]-2-(4-fluorophenyl)-bet a,gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1) |
DE202005020766U1 (de) * | 2004-07-22 | 2006-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Neue Kristallformen von Atorvastatin-Hemi-Calcium |
US20070043100A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
EP1784389A4 (en) | 2004-08-27 | 2009-03-25 | Biocon Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHIC ATORVASTATIN CALCIUM |
CA2579997A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities |
KR20090033405A (ko) * | 2004-10-18 | 2009-04-02 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 알콜 및 케톤 및/또는 에스테르의 혼합물인 유기 용매에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키고 용매를 제거하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는 방법 |
EP1807055A1 (en) * | 2004-10-28 | 2007-07-18 | Warner-Lambert Company LLC | Process for forming amorphous atorvastatin |
WO2006048888A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Jubilant Organosys Limited | Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt |
US20060100263A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Anthony Basile | Antipyretic compositions and methods |
WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
AU2005305460B2 (en) * | 2004-11-22 | 2011-04-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
AU2005308575A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
JP2008521878A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法 |
WO2006059210A2 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Warner-Lambert Company Llc | Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors |
EP1671947A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-21 | Ratiopharm GmbH | Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates |
CZ2007772A3 (cs) * | 2005-04-08 | 2008-02-27 | EGIS GYOGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | Nová krystalická polymorfní forma hemivápenaté soli atorvastatinu |
PL1919466T3 (pl) | 2005-07-11 | 2012-05-31 | Cortria Corp | Formulacje do leczenia nieprawidłowości lipoproteinowych obejmujące statynę i pochodną metylonikotynoamidu |
CA2659215C (en) | 2005-07-27 | 2018-07-10 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders |
US20070032665A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Srinivasulu Gudipati | Preparation of atorvastatin calcium form i |
AU2006281229A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Arrow International Limited | Crystalline and amorphous sodium atorvastatin |
AU2006281237A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Arrow International Limited | Crystalline and amorphous sodium atorvastatin |
US20070048351A1 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-01 | Prescient Medical, Inc. | Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque |
CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
US8084488B2 (en) | 2005-11-21 | 2011-12-27 | Pfizer Inc. | Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium |
BRPI0610344A2 (pt) * | 2005-12-13 | 2016-11-29 | Teva Pharma | forma cristalizada do atorvastatin hemi-calcium, processo para sua preparação, produto famacêutico derivado e seu uso medicinal |
EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
AU2007219107B2 (en) * | 2006-02-22 | 2012-12-06 | Mylan Laboratories Ltd. | New crystalline form of Atorvastatin hemi-calcium |
US20080045725A1 (en) * | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
EP2037928B1 (en) | 2006-06-26 | 2012-01-11 | Amgen Inc. | Methods for treating atherosclerosis |
CA2655881A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
EP2066788B1 (en) | 2006-10-02 | 2014-07-23 | Codexis, Inc. | Compositions and methods for producing stereoisomerically pure statins and synthetic intermediates therefor |
US20080269348A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-10-30 | Phil Skolnick | Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use |
US8138377B2 (en) * | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
US7834195B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
KR100878140B1 (ko) * | 2007-01-29 | 2009-01-12 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
PT103661B (pt) * | 2007-02-23 | 2010-09-07 | Hovione Farmaciencia S A | Processo de preparação de minociclina base cristalina |
RU2421445C1 (ru) * | 2007-03-02 | 2011-06-20 | Донг-А Фарм. Ко., Лтд. | Новые кристаллические формы производных пирролилгептановой кислоты |
US20080249141A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
US20080249156A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
CN101795684A (zh) * | 2007-04-09 | 2010-08-04 | 赛多斯有限责任公司 | 他汀类化合物与抗肥胖药的组合 |
US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
US20090069374A1 (en) * | 2007-06-06 | 2009-03-12 | Phil Skolnick | Novel 1-Heteroaryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes, Methods For Their Preparation And Their Use As Medicaments |
WO2009013633A2 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts |
DK2181190T3 (da) | 2007-07-26 | 2014-03-31 | Amgen Inc | Modificerede lecithin-kolesterol-acyltransferase-enzymer |
US20100240681A1 (en) | 2007-09-21 | 2010-09-23 | Epiphany Biosciences, Inc. | Valomaciclovir polymorphs |
KR100813666B1 (ko) * | 2007-10-23 | 2008-03-14 | (주)에이에스텍 | 콜레스테롤 합성 저해제로서 아토르바스타틴의 프로드럭 |
DE102007052071A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Atorvastatin |
US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
WO2009140341A2 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Atorvastatin compositions |
US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
EP2414529A2 (en) | 2009-04-01 | 2012-02-08 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
KR20120011249A (ko) * | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
WO2012044689A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20R,25S)-2-METHYLENE-19,26-DINOR-1α, 25-DIHYDROXYVITAMIN D3 IN CRYSTALLINE FORM |
HU230737B1 (hu) | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
US20120165386A1 (en) * | 2010-12-27 | 2012-06-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin |
US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
CN103702982A (zh) * | 2011-07-01 | 2014-04-02 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 阿托伐他汀半钙的超细晶体 |
IN2014CN04119A (ru) | 2011-11-15 | 2015-07-10 | Reddys Lab Ltd Dr | |
CA2858572C (en) | 2011-12-08 | 2023-01-17 | Amgen Inc. | Human lcat antigen binding proteins and their use in therapy |
WO2013164257A1 (en) * | 2012-04-30 | 2013-11-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New formulation |
CN103483238B (zh) * | 2013-08-20 | 2014-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
CA2958898A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways |
EP3811972B1 (en) | 2015-02-27 | 2023-01-11 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Combination therapy for treatment of atherosclerosis |
CN104945300B (zh) * | 2015-06-17 | 2017-05-10 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 |
EP3184103A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-28 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof |
US10600502B2 (en) | 2016-12-20 | 2020-03-24 | Astrazeneca Uk Ltd. | Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter |
KR101723783B1 (ko) * | 2017-02-24 | 2017-04-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
EP3501502A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Midas Pharma GmbH | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin |
CN108558726A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-09-21 | 湖北广济药业股份有限公司 | 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法 |
CN110776451B (zh) * | 2020-01-02 | 2020-05-22 | 湖南迪诺制药股份有限公司 | 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法 |
KR20210001641U (ko) | 2020-01-08 | 2021-07-16 | 주식회사 다마가산업 | 최소구성의 초저가 콘크리트 타설 레벨표시구 |
EP4052695A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Midas Pharma GmbH | Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4456753A (en) | 1983-02-07 | 1984-06-26 | Pfizer Inc. | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone |
FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US5316765A (en) * | 1989-09-07 | 1994-05-31 | Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies |
JP3528186B2 (ja) | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
DE4235133A1 (de) | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
DE69324504T2 (de) * | 1993-01-19 | 1999-08-26 | Warner Lambert Co | Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren |
JP3623531B2 (ja) | 1993-06-07 | 2005-02-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 結晶質l−アスコルビン酸−2−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法 |
HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
DE69616808T2 (de) * | 1995-07-17 | 2002-05-29 | Warner Lambert Co | Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin) |
CA2391357C (en) | 1999-12-17 | 2009-01-06 | Warner Lambert Research And Development Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
HUP0203708A3 (en) | 1999-12-17 | 2003-11-28 | Warner Lambert Res & Dev Ie | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
PL367943A1 (en) | 2001-06-29 | 2005-03-07 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
-
1996
- 1996-07-08 DE DE69616808T patent/DE69616808T2/de not_active Revoked
- 1996-07-08 BR BR9609872A patent/BR9609872A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 EP EP96924368A patent/EP0848705B1/en not_active Revoked
- 1996-07-08 ES ES01116338T patent/ES2233526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 AT AT96924368T patent/ATE208375T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 SI SI9630700T patent/SI1148049T1/xx unknown
- 1996-07-08 PT PT96924368T patent/PT848705E/pt unknown
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011368 patent/WO1997003959A1/en active Application Filing
- 1996-07-08 AU AU64842/96A patent/AU725424B2/en not_active Expired
- 1996-07-08 CN CN96195564A patent/CN1087288C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 RO RO98-00061A patent/RO120070B1/ro unknown
- 1996-07-08 NZ NZ312907A patent/NZ312907A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 DE DE69634054T patent/DE69634054T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 KR KR10-2002-7017608A patent/KR100431038B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 HU HU9900678A patent/HU223599B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-08 EE EE9800015A patent/EE03606B1/xx unknown
- 1996-07-08 CA CA002220018A patent/CA2220018C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 US US08/945,812 patent/US5969156A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 AT AT01116338T patent/ATE284868T1/de active
- 1996-07-08 IL IL128865A patent/IL128865A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 PT PT01116338T patent/PT1148049E/pt unknown
- 1996-07-08 SK SK62-98A patent/SK284202B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CZ CZ2004631A patent/CZ294695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 MX MX9709099A patent/MX9709099A/es active IP Right Grant
- 1996-07-08 PL PL324496A patent/PL193479B1/pl unknown
- 1996-07-08 JP JP50671097A patent/JP3296564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 CZ CZ2004630A patent/CZ294740B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 KR KR10-1998-0700346A patent/KR100389518B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 DK DK01116338T patent/DK1148049T3/da active
- 1996-07-08 CZ CZ1998121A patent/CZ294108B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 ES ES96924368T patent/ES2167587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 IL IL12211896A patent/IL122118A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 IL IL128864A patent/IL128864A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 SI SI9630355T patent/SI0848705T1/xx unknown
- 1996-07-08 EA EA199800130A patent/EA000474B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 IL IL128862A patent/IL128862A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 EP EP01116338A patent/EP1148049B1/en not_active Revoked
- 1996-07-08 GE GEAP19964147A patent/GEP20002029B/en unknown
- 1996-07-08 DK DK96924368T patent/DK0848705T3/da active
- 1996-07-16 HR HR960339A patent/HRP960339B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 AR ARP960103598A patent/AR003458A1/es unknown
- 1996-07-16 ZA ZA9606044A patent/ZA966044B/xx unknown
- 1996-07-16 AR ARP960103600A patent/AR003459A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-17 CO CO96037514A patent/CO4700443A1/es unknown
- 1996-07-17 PE PE1996000539A patent/PE1898A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 UY UY24285A patent/UY24285A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-08-07 UA UA98020824A patent/UA51661C2/ru unknown
- 1996-08-14 TW TW085109893A patent/TW486467B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102187A patent/BG63630B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980207A patent/NO309898B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-30 UY UY24985A patent/UY24985A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 HK HK98113380A patent/HK1018052A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-17 JP JP2002008746A patent/JP4790194B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-06 CY CY0300022A patent/CY2358B1/xx unknown
-
2005
- 2005-07-25 AT AT0050505U patent/AT8453U1/de not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-08 IL IL177377A patent/IL177377A0/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 IL IL177376A patent/IL177376A0/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-02-09 IL IL203847A patent/IL203847A0/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-13 JP JP2011130841A patent/JP2011195592A/ja active Pending
-
2013
- 2013-12-19 JP JP2013262007A patent/JP2014051533A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA000474B1 (ru) | Кристаллическая кислая кальциевая соль [r-(r*, r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин) | |
KR100431039B1 (ko) | 결정질ⅲ형[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴) | |
MXPA97009099A (en) | Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat | |
JP2003073353A6 (ja) | 結晶性の〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩(アトルバスタチン) | |
EP0848704B2 (en) | Form iii crystalline ¬r-(r*,r*) -2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-¬(phenylamino)carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
JP2003073354A (ja) | 形態IIIの結晶性の(R−(R*,R*))−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチル−エチル)−3−フェニル−4−((フェニルアミノ)カルボニル)−1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩(アトルバスタチン) | |
JP2003073354A6 (ja) | 形態IIIの結晶性の(R−(R*,R*))−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチル−エチル)−3−フェニル−4−((フェニルアミノ)カルボニル)−1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩(アトルバスタチン) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ND4A | Extension of term of a eurasian patent | ||
PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
ND4A | Extension of term of a eurasian patent | ||
MK4A | Patent expired |
Designated state(s): KZ Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM RU |
|
PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
MK4A | Patent expired |
Designated state(s): BY |