CN108558726A - 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法 - Google Patents

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CN108558726A CN201810208441.9A CN201810208441A CN108558726A CN 108558726 A CN108558726 A CN 108558726A CN 201810208441 A CN201810208441 A CN 201810208441A CN 108558726 A CN108558726 A CN 108558726A
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卢正东
安靖
郭韶智
郑志长
王柳
黎艳华
柯伯雄
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Abstract

本发明公开了一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法，属于有机合成技术领域。该方法包括：化合物Ⅴ与乙酸钙在水和醇的混合溶剂体系中进行反应，反应温度40‑70℃，反应体系中醇与水的体积比为1:2‑8，化合物Ⅴ在混合溶剂中的质量百分比浓度为5‑10%，反应完成后降温结晶、过滤得到阿托伐他汀钙粗品；将阿托伐他汀钙粗品溶解在重结晶溶剂A中，阿托伐他汀钙粗品在重结晶溶剂A中的质量百分比浓度为5‑10%，于45‑85℃条件下加入Ι型阿托伐他汀钙晶种的进行转晶，转晶完成后降温结晶、过滤、洗涤和干燥得到精品。本发明提供的阿托伐他汀钙制备方法，具有产品纯度高、操作简单安全和收率高等优点，适合大规模工业生产。

Description

一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙中文化学名为[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐，英文化学名：[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-ß,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-prrole-1-heptanoic acid,calcium salt (2:1) trihydrate，CAS登记号为344423-98-9，是第三代他汀类血脂调节药物，用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症、冠心病和脑中风的防治。
阿托伐他汀钙于1997年在英国和美国上市，上市以来一直市场需求巨大。随着全球人口老年化日趋严重，高脂血症、冠心病和脑中风患者越来越多，因此，开发阿托伐他汀钙不仅能带来良好的经济效益还能造福于老年高脂血症、冠心病和脑中风患者，带来良好的社会效益。
如申请号为201110271664.8的专利公开了一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法，包括以下四个步骤：
所述第1步的反应温度为80 -100℃，反应时间为20-40h，催化剂为特戊酸，化合物I与化合物II的摩尔比为1:1-1:2，溶剂为正庚烷与四氢呋喃，反应产物减压回收正庚烷和四氢呋喃后，加入甲醇进行重结晶，离心烘干得化合物III；所述第2-4 步反应采用三步一锅法：在第2步反应中，将化合物III溶于甲醇和四氢呋喃，加入稀盐酸进行酸解脱保护，反应温度为30-50℃；第3步反应中，加入液碱进行碱水解反应，控温20-40℃，反应完毕后，减压回收甲醇和四氢呋喃，加入正己烷提取后，水层进入下一步；第4步反应中，向所述水层中加入乙酸钙溶液，保温成钙盐，加入乙酸、乙酸乙酯、乙酸丙酯中的一种或任意比例的混合物，分层，浓缩完毕，加入丙酮，压滤，再浓缩，直接烘料，得无定形阿托伐他汀钙。
但是，该方法存在以下问题：
(1)纯度只能达到99%，总收率只能保证大于75%，还有较大提升空间；
(2)得到的无定型阿托伐他汀钙的稳定性不好且生物利用性不佳；
(3)在第4步中需要萃取和浓缩，不但工艺复杂影响收率，还需要耗费大量的能量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种产品纯度高、操作简单安全和高收率的阿托伐他汀钙的制备方法。为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法，其反应流程式为：
其中，在步骤(4)中，化合物Ⅴ（[R,(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钠盐，优选为水溶液）与乙酸钙在水和醇的混合溶剂体系中进行反应，反应温度40-70℃，乙酸钙与化合物Ⅴ的摩尔比为0.4-0.8：1，反应体系中醇与水的体积比为1:2-8，化合物Ⅴ在混合溶剂中的质量百分比浓度为5-10%，反应完成后降温结晶、过滤等得到阿托伐他汀钙粗品。其中，醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙二醇等中的一种或多种。
将阿托伐他汀钙粗品溶解在重结晶溶剂A中，阿托伐他汀钙粗品在重结晶溶剂A中的质量百分比浓度为5-10%，于45-85℃条件下加入Ι型阿托伐他汀钙晶种（外购或由本方法得到）进行转晶，转晶完成后降温结晶、过滤、洗涤和干燥等得到精品。其中，重结晶溶剂A为醇与水按体积比1：2-5组成的混合溶剂，醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙二醇等中的一种或多种。
其中，步骤(1)包括：化合物Ⅰ（2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺）和化合物Ⅱ（(4R-cis)6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯）于有机溶剂A中在特戊酸作用下进行缩合反应，反应温度为60-120℃，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ与特戊酸的摩尔比为1:1.1-1.3:0.6-1.5，反应完成后得到化合物Ⅲ（(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯），有机溶剂A选自甲苯、苯、正己烷、正庚烷、四氢呋喃和二氧六环等中的一种或多种。本专利通过将化合物Ⅱ用特戊酸制成盐后，再与化合物Ⅰ缩合，收率比化合物Ⅱ与化合物Ⅰ直接缩合要高得多。
进一步地，步骤(1)还包括：反应完成后降温、洗涤、浓缩得到化合物Ⅲ的粗品，化合物Ⅲ的粗品与重结晶溶剂B在回流条件下溶清，降温结晶、过滤、干燥得到化合物Ⅲ的精品。其中，重结晶溶剂B选自乙二醇、异丙醇、正丙醇或丙三醇等；优选为异丙醇。该步骤中化合物Ⅲ的精品的纯度可达99.5%以上。
其中，步骤(2)包括：将化合物Ⅲ溶解在有机溶剂B中，于5-25℃条件下滴加酸溶液，滴加完成后于20-30℃条件下进行反应，反应完后萃取，取有机相浓缩得到化合物Ⅳ（(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-1,3-二羟基-4-乙酸叔丁酯）。其中，有机溶剂B选自四氢呋喃、二氧六环、甲醇和乙醇等中的一种或多种，优选为甲醇。进一步地，在步骤(2)中：酸溶液为8-18wt%的盐酸，化合物Ⅲ与盐酸的质量比为1：0.3-0.8（折合氯化氢的质量）。
在该步骤中，发明人提高了盐酸的浓度并降低了反应温度。原因为：在脱去丙酮叉保护基过程中实际反应产物中还存在着其它三种产品，分别是内酯、酸和甲酯。申请人发现，这四种产品存在于产物中在下一步碱水解反应中都可以水解为阿托伐他汀钠，因此它们彼此之间的成分含量对下一步反应没有显著影响。因此，对于本反应我们主要考虑了滴加稀盐酸的温度和反应温度等参数。而低酸浓度，不利于完全脱去丙酮叉保护基，而较高的反应温度，又易于产生四种产物之外的不利的杂质。
其中，步骤(3)包括：将化合物Ⅳ溶解在有机溶剂C中，于0-15℃条件下滴加碱溶液，滴加完成后于10-30℃条件下进行反应，反应完后萃取，取水相得到化合物Ⅴ的溶液。其中，有机溶剂C选自四氢呋喃、二氧六环、甲醇和乙醇等中的一种或多种，优选为甲醇。进一步地，在步骤(3)中：碱溶液为10-20wt%的氢氧化钠溶液，化合物Ⅳ与氢氧化钠溶液的摩尔比为1:1.3-2.0（折合氢氧化钠的mol数）。
其中，步骤(2)和(3)中的萃取剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷等，根据需要可以加入或不加入水以便于更好的萃取。优选地，萃取剂为甲苯。
其中，在步骤(4)中：在化合物Ⅴ的溶液中加或不加入醇（调整体系的水与醇的比例）并升温至40-70℃，再加入乙酸钙的醇-水混合溶液(以较易溶解为准，如醇与水的体积比为1:0.5-2.0)。优选地，在步骤(4)中醇为甲醇。更优选地，步骤(3)和(4)均使用甲醇，不但能避免杂质的引入，还能使产品尽量结晶出来。
其中，在步骤(4)中：转晶时间为24-48小时，降温结晶过程为：转晶完成后自然冷却至20-35℃，搅拌0.5-2小时，再冷却至0-5℃，低速搅拌1-4小时，过滤、洗涤和干燥得到精品。
优选地，在步骤(4)中，重结晶溶剂A为异丙醇、甲醇和水的混合溶剂，异丙醇、甲醇和水的体积比为1:1-4:8-10。
具体地，本发明的高纯度阿托伐他汀钙的制备方法具体包括：
(1)化合物Ⅰ和化合物Ⅱ于有机溶剂A中在特戊酸作用下进行缩合反应，反应温度为60-120℃，化所述合物Ⅰ、化合物Ⅱ与特戊酸的摩尔比为1:1.1-1.3:0.6-1.5，反应完成后得到化合物Ⅲ。
(2)将化合物Ⅲ溶解在有机溶剂B中，于5-25℃条件下滴加盐酸溶液，滴加完成后于20-30℃条件下进行反应，反应完后萃取，取有机相浓缩得到化合物Ⅳ。
(3)将化合物Ⅳ溶解在有机溶剂C中，于0-15℃条件下滴加氢氧化钠溶液，滴加完成后于10-30℃条件下进行反应，反应完后萃取，取水相得到化合物Ⅴ的溶液。
(4)在化合物Ⅴ的溶液中加或不加入醇或水并升温至40-70℃，再缓慢加入乙酸钙的醇-水混合溶液，反应温度40-70℃，乙酸钙与化合物Ⅴ的摩尔比为0.4-0.8：1，反应体系中醇与水的体积比为1:2-8，化合物Ⅴ在混合溶剂的质量百分比浓度为5-10%，反应完成后降温结晶、过滤等得到阿托伐他汀钙粗品。其中，醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙二醇等中的一种或多种。
(5)将阿托伐他汀钙粗品溶解在重结晶溶剂A中，阿托伐他汀钙粗品在重结晶溶剂A中的质量百分比浓度为5-10%，于45-85℃条件下加入Ι型阿托伐他汀钙晶种进行转晶24-48小时，转晶完成后自然冷却至20-35℃，搅拌0.5-2小时，再冷却至0-5℃，低速搅拌1-4小时，过滤、洗涤和干燥得到精品。其中，重结晶溶剂A为异丙醇、甲醇和水的混合溶剂，异丙醇、甲醇和水的体积比为1:1-4:8-10。
本发明通过化合物Ⅴ与乙酸钙在特定的溶剂中反应，在保证反应充分进行的前提下，使阿托伐他汀钙最大限度地沉淀出来；再通过特定的重结晶溶剂对阿托伐他汀钙粗品进行重结晶，可得到特定晶型的产品并极大的提高了产品的纯度，使产品纯度达到99.9%以上，单杂小于0.03%，远高于美国药典要求的98.5%的纯度。另外，多条件的控制和特定的纯化方法使总收率大于84%。因此，本发明提供的阿托伐他汀钙制备方法，具有产品纯度高、操作简单安全和收率高等优点，适合大规模工业生产，有很高的经济附加值。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例一：
（a）（4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯的制备
向10L干燥洁净的反应釜中投入1kg(4R-cis)6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，6L甲苯，0.41kg特戊酸，在室温下搅拌1小时;向反应釜中加入1.1kg2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，升温回流（105℃-110℃）至反应结束（TLC检测跟踪，展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1:2）。停止加热，冷却降温至25℃-30℃，加入5L的饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，有机相再用2*5L纯化水洗涤2次，然后将有机相转入旋转蒸发仪中，在60℃下减压浓缩至干，得到4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯粗品。将粗品与4L异丙醇混合加热至回流，料液溶清后，自然冷却至室温，保温半小时，然后降温至0℃-5℃，保温搅拌1小时，抽滤，用1L石油醚淋洗滤饼，烘干，得到4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯精品1.5kg，收率为94%，纯度为99.5%。
（b）(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-1,3-二羟基-4-乙酸叔丁酯的制备
将步骤（a）所得精品用4.5L甲醇溶解后转入20L干燥洁净的反应釜中，加入4.5L水后，冷却降温至0℃-5℃，缓慢滴加6L10wt%的稀盐酸，控制整个滴加过程反应液温度不超过25℃。滴加结束后，关闭冷却，升温到25℃-30℃，保温搅拌2小时-3小时至反应完全（TLC检测跟踪，展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1:2）反应液用2*9L甲苯萃取2次，弃水相，合并有机相，装入旋转蒸发仪，在60℃下减压浓缩至干，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-1,3-二羟基-4-乙酸叔丁酯1.35kg,收率为96%，纯度98.9%。
（c）[R,( R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钠盐溶液的制备。
将步骤（b）所得产品用6L甲醇溶解后投入到20L干燥洁净的反应釜中，冷却降温至0℃-5℃，缓慢滴加1L10wt%的氢氧化钠溶液，控制整个滴加过程反应液温度不超过15℃。滴加结束后，关闭冷却，升温到25℃-30℃，保温搅拌2.5小时-3小时至反应完全（TLC检测跟踪，展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1:1）。向反应液中加入6L纯化水和6L甲苯，搅拌20分钟，静置分层，收集水相。水相再用6L甲苯洗涤一次，所得水相即为[R,( R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钠盐溶液。
（d）阿托伐他汀钙粗品的制备
将步骤（c）中所得钠盐溶液转入10L洁净干燥的反应釜中，再向釜中加入3L甲醇，升温至60℃-65℃，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加乙酸钙溶液（乙酸钙溶液为150g一水合乙酸钙与700ml纯化水和700ml甲醇混合配制而得）。滴加结束后，在60℃-65℃下保温搅拌2小时。停止加热，冷却至5℃-10℃，保温搅拌1小时。抽滤，得白色滤饼，即为阿托伐他汀钙粗品。
（e）阿托伐他汀钙精品的制备
将步骤（d）中所得阿托伐他汀钙粗品与1L异丙醇、2L甲醇和8L纯化水投入到20L干燥洁净的反应釜中，升温回流至80℃-85℃并加入Ι型晶种，保温搅拌36h，自然冷却至25℃-35℃，保温搅拌1小时，冷却降温至0℃-5℃，保温低速搅拌2小时，抽滤，滤饼用2L 0℃-5℃纯化水洗涤2次，60℃下真空干燥，得到高纯度的阿托伐他汀钙精品1.21kg,总收率84%，纯度99.92%，最大单杂0.019%。
实施例二：
（a）（4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯的制备
向10L干燥洁净的反应釜中投入1kg(4R-cis)6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，6L甲苯，0.41kg特戊酸，在室温下搅拌1小时;向反应釜中加入1.1kg2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，升温回流（105℃-110℃）至反应结束（TLC检测跟踪，展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1:2）。停止加热，冷却降温至25℃-30℃，加入5L的饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，有机相再用2*5L纯化水洗涤2次，然后将有机相转入旋转蒸发仪中，在60℃下减压浓缩至干，得到4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯粗品。将粗品与4L异丙醇混合加热至回流，料液溶清后，自然冷却至室温，保温半小时，然后降温至0℃-5℃，保温搅拌1小时，抽滤，用1L石油醚淋洗滤饼，烘干，得到4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯精品1.54kg，收率为96.5%，纯度为99.3%。
（b）(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-1,3-二羟基-4-乙酸叔丁酯溶液的制备
将步骤（a）所得精品用4.7L甲醇溶解后转入20L干燥洁净的反应釜中，加入4.7L水后，冷却降温至0℃-5℃，缓慢滴加6L10wt%的稀盐酸，控制整个滴加过程反应液温度不超过25℃。滴加结束后，关闭冷却，升温到25℃-30℃，保温搅拌2小时-3小时至反应完全（TLC检测跟踪，展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1:2）反应液用2*9L甲苯萃取2次，弃水相，合并有机相，装入旋转蒸发仪，在60℃下减压浓缩至干，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-1,3-二羟基-4-乙酸叔丁酯1.36kg,收率为96.7%，纯度98.8%。
（c）[R,( R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钠盐溶液的制备。
将步骤（b）所得产品用6.5L甲醇溶解后投入到20L干燥洁净的反应釜中，冷却降温至0℃-5℃，缓慢滴加1L10wt%的氢氧化钠溶液，控制整个滴加过程反应液温度不超过15℃。滴加结束后，关闭冷却，升温到25℃-30℃，保温搅拌2.5小时-3小时至反应完全（TLC检测跟踪，展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1:1）。向反应液中加入6.5L纯化水和6L甲苯，搅拌20分钟，静置分层，收集水相。水相再用6L甲苯洗涤一次，所得水相即为[R,( R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钠盐溶液。
（d）阿托伐他汀钙粗品的制备
将步骤（c）中所得钠盐溶液转入10L洁净干燥的反应釜中，再向釜中加入3.1L甲醇，升温至60℃-65℃，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加乙酸钙溶液（乙酸钙溶液为153g一水合乙酸钙与714ml纯化水和714ml甲醇混合配制而得）。滴加结束后，在60℃-65℃下保温搅拌2小时。停止加热，冷却至5℃-10℃，保温搅拌1小时。抽滤，得白色滤饼，即为阿托伐他汀钙粗品。
（e）阿托伐他汀钙精品的制备
将步骤（d）中所得阿托伐他汀钙粗品与1L异丙醇、4L甲醇和10L纯化水投入到20L干燥洁净的反应釜中，升温回流至80℃-85℃，加入Ι型晶种，保温搅拌40h，自然冷却至25℃-35℃，保温搅拌1小时，冷却降温至0℃-5℃，保温低速搅拌2小时，抽滤，滤饼用2L0℃-5℃纯化水洗涤2次，60℃下真空干燥，得到高纯度的阿托伐他汀钙精品1.22kg,总收率85.4%，纯度99.94%，最大单杂0.023%。
实施例三：
（a）（4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯的制备
向10L干燥洁净的反应釜中投入1kg(4R-cis)6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，6L甲苯，0.41kg特戊酸，在室温下搅拌1小时;向反应釜中加入1.1kg2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，升温回流（105℃-110℃）至反应结束（TLC检测跟踪，展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1:2）。停止加热，冷却降温至25℃-30℃，加入5L的饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，有机相再用2*5L纯化水洗涤2次，然后将有机相转入旋转蒸发仪中，在60℃下减压浓缩至干，得到4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯粗品。将粗品与4L异丙醇混合加热至回流，料液溶清后，自然冷却至室温，保温半小时，然后降温至0℃-5℃，保温搅拌1小时，抽滤，用1L石油醚淋洗滤饼，烘干，得到4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯精品1.48kg，收率为93.2%，纯度为99.4%。
（b）(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-1,3-二羟基-4-乙酸叔丁酯的制备
将步骤（a）所得精品用4.4L甲醇溶解后转入20L干燥洁净的反应釜中，加入4.4L水后，冷却降温至0℃-5℃，缓慢滴加6L10wt%的稀盐酸，控制整个滴加过程反应液温度不超过25℃。滴加结束后，关闭冷却，升温到25℃-30℃，保温搅拌2小时-3小时至反应完全（TLC检测跟踪，展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1:2）反应液用2*9L甲苯萃取2次，弃水相，合并有机相，装入旋转蒸发仪，在60℃下减压浓缩至干，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-1,3-二羟基-4-乙酸叔丁酯1.33kg,收率为94.5%，纯度99.3%。
（c）[R,( R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钠盐溶液的制备。
将步骤（c）所得产品用5.8L甲醇溶解后投入到20L干燥洁净的反应釜中，冷却降温至0℃-5℃，缓慢滴加1L10wt%的氢氧化钠溶液，控制整个滴加过程反应液温度不超过15℃。滴加结束后，关闭冷却，升温到25℃-30℃，保温搅拌2.5小时-3小时至反应完全（TLC检测跟踪，展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1:1）。向反应液中加入5.8L纯化水和6L甲苯，搅拌20分钟，静置分层，收集水相。水相再用6L甲苯洗涤一次，所得水相即为[R,( R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钠盐溶液。
（d）阿托伐他汀钙粗品的制备
将步骤（c）中所得钠盐溶液转入10L洁净干燥的反应釜中，再向釜中加入2.9L甲醇，升温至60℃-65℃，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加乙酸钙溶液（乙酸钙溶液为148g一水合乙酸钙与690ml纯化水和690ml甲醇混合配制而得）。滴加结束后，在60℃-65℃下保温搅拌2小时。停止加热，冷却至5℃-10℃，保温搅拌1小时。抽滤，得白色滤饼，即为阿托伐他汀钙粗品。
（e）阿托伐他汀钙精品的制备
将步骤（d）中所得阿托伐他汀钙粗品与1L异丙醇、1L甲醇和10L纯化水投入到20L干燥洁净的反应釜中，升温回流至80℃-85℃，加入Ι型晶种，保温搅拌40h，自然冷却至25℃-35℃，保温搅拌1小时，冷却降温至0℃-5℃，保温低速搅拌2小时，抽滤，滤饼用2L 0℃-5℃纯化水洗涤2次，60℃下真空干燥，得到高纯度的阿托伐他汀钙精品1.22kg，总收率85.4%，纯度99.91%，最大单杂0.026%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法，其反应流程式为：
其特征在于，
在步骤(4)中，化合物Ⅴ与乙酸钙在水和醇的混合溶剂体系中进行反应，反应温度40-70℃，所述乙酸钙与化合物Ⅴ的摩尔比为0.4-0.8：1，反应体系中醇与水的体积比为1:2-8，所述化合物Ⅴ在混合溶剂中的质量百分比浓度为5-10%，反应完成后降温结晶、过滤得到阿托伐他汀钙粗品，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙二醇中的一种或多种；
将阿托伐他汀钙粗品溶解在重结晶溶剂A中，所述阿托伐他汀钙粗品在重结晶溶剂A中的质量百分比浓度为5-10%，于45-85℃条件下加入Ι型阿托伐他汀钙晶种进行转晶，转晶完成后降温结晶、过滤、洗涤和干燥得到精品，所述重结晶溶剂A为醇与水按体积比1：2-5组成的混合溶剂，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙二醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括：
化合物Ⅰ和化合物Ⅱ于有机溶剂A中在特戊酸作用下进行缩合反应，反应温度为60-120℃，所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ与特戊酸的摩尔比为1:1.1-1.3:0.6-1.5，反应完成后得到化合物Ⅲ，所述有机溶剂A选自甲苯、苯、正己烷、正庚烷、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，步骤(1)还包括：
反应完成后洗涤、浓缩得到化合物Ⅲ的粗品，化合物Ⅲ的粗品与重结晶溶剂B在回流条件下溶清，降温结晶、过滤、干燥得到化合物Ⅲ的精品；所述重结晶溶剂B选自乙二醇、异丙醇、正丙醇或丙三醇。
4.根据权利要求3所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括：
将化合物Ⅲ溶解在有机溶剂B中，于5-25℃条件下滴加酸溶液，滴加完成后于20-30℃条件下进行反应，反应完后萃取，取有机相浓缩得到化合物Ⅳ，所述有机溶剂B选自四氢呋喃、二氧六环、甲醇和乙醇中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中：
所述酸溶液为8-18wt%的盐酸。
6.根据权利要求4所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，步骤(3)包括：将化合物Ⅳ溶解在有机溶剂C中，于0-15℃条件下滴加碱溶液，滴加完成后于10-30℃条件下进行反应，反应完后萃取，取水相得到化合物Ⅴ的溶液，所述有机溶剂C选自四氢呋喃、二氧六环、甲醇和乙醇中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中：转晶时间为24-48小时，降温结晶过程为：转晶完成后自然冷却至20-35℃，搅拌0.5-2小时，再冷却至0-5℃，低速搅拌1-4小时，过滤、洗涤和干燥得到精品。
8.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中：所述重结晶溶剂A为异丙醇、甲醇和水的混合溶剂，所述异丙醇、甲醇和水的体积比为1:1-4:8-10。
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