CN103483238B - 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿托伐他汀钙三水合物的制备方法，以阿托伐他汀钙粗品为原料，经混合溶剂精制后的产品进行析晶得到高纯度的阿托伐他汀钙三水合物晶体。本发明提供的制备方法适合工业化生产，精制过程中除杂效果好，析晶过程稳定可靠。

Description

阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的精制工艺，具体地说，涉及阿托伐他汀钙三水合物的制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium)，为一种新型3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG CoA）还原酶抑制剂，中文名为[R,(R﹡,R﹡)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐。临床用其三水合物，具有同时降低血滤胆固醇和三酰甘油的作用，调脂作用高于其他HMG-CoA还原酶抑制剂，不良反应小，属于第三代全合成的他汀类调血脂药。
据相关报道，阿托伐他汀钙的合成路线如图1所示。在该合成工艺中，对产物阿托伐他汀钙的精制与析晶，一直是困扰广大制造商的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿托伐他汀钙三水合物的制备方法，即阿托伐他汀钙的精制与析晶工艺。
为了实现本发明目的，本发明的一种阿托伐他汀钙三水合物的制备方法，包括以下步骤：
1）将阿托伐他汀钙粗品烘干并粉碎过筛；
2）向过筛后的阿托伐他汀钙中加入四氢呋喃与异丙醇的混合溶剂，于45-55℃搅拌10-14h，过滤，将所得固体烘干后粉碎过筛，即得阿托伐他汀钙精制品；
3）向上述阿托伐他汀钙精制品中加入异丙醇和水的混合液，并加入适量的阿托伐他汀钙三水合物晶体作为晶种，于室温下搅拌进行析晶；
4）析晶结束后，过滤，所得固体于70-80℃烘干5-8h，即得阿托伐他汀钙三水合物晶体。
前述制备方法中，步骤1）和2）中于70-80℃烘干。
前述制备方法中，步骤1）和2）中过100目筛。
前述制备方法中，步骤2）的混合溶剂中四氢呋喃与异丙醇的体积比为4:0.75-1（优选4:1），其添加量为每千克阿托伐他汀钙中加入8-12L混合溶剂。
前述制备方法中，步骤3）中异丙醇和水的体积比为1:1-2（优选1:2），其添加量为阿托伐他汀钙精制品重量的18-25倍。
前述制备方法中，步骤3）中晶种的加入量为阿托伐他汀钙精制品重量的1/10。
前述制备方法中，步骤2）中向阿托伐他汀钙中加入四氢呋喃与异丙醇的混合溶剂，于50℃搅拌12h。
前述制备方法中，步骤3）中加入晶种后，于25℃搅拌24-48h进行析晶。
前述制备方法中，烘干在鼓风烘箱中进行。
本发明中制备的阿托伐他汀钙三水合物晶体的化学结构式如下：
本发明是以阿托伐他汀钙粗品为原料，经混合溶剂精制后的产品进行析晶得到高纯度的阿托伐他汀钙三水合物晶体。本发明提供的制备方法适合工业化生产，精制过程中除杂效果好，析晶过程稳定可靠。
附图说明
图1为现有技术中阿托伐他汀钙的合成路线。
图2为阿托伐他汀钙三水合物的标准红外图谱。
图3为本发明实施例1中制备的阿托伐他汀钙三水合物的红外图谱。
图4为本发明实施例5中制备的阿托伐他汀钙三水合物的红外图谱。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
以下实施例中使用的作为晶种的阿托伐他汀钙三水合物晶体产品购自浙江新东港药业股份有限公司。
实施例1阿托伐他汀钙三水合物的制备
包括以下步骤：
1、取阿托伐他汀钙粗品作为原料，75℃烘干，取出机械粉碎，粉碎的细粉过100目筛。
2、称取1kg过筛后的阿托伐他汀钙细粉，向其中加入10L四氢呋喃与异丙醇的混合溶剂（四氢呋喃与异丙醇体积比为4:1），水浴50℃保温搅拌12h，缓慢降温冷却至室温过滤，所得固体放入鼓风烘箱中75℃烘干，烘干后机械粉碎，过100目筛。
所得固体产品（即阿托伐他汀钙精制品）0.9kg，收率90%，HPLC检查杂质符合USP标准。
3、向步骤2的固体粉末产品中加入20kg异丙醇与水的混合液（异丙醇和水体积比为1:2），同时加入0.09kg晶型合格的阿托伐他汀钙三水合物晶体产品作为晶种，于25℃保温搅拌24h。过滤，所得固体采用鼓风烘箱75℃烘干6h。
所得阿托伐他汀钙三水合物晶体产品0.881kg，收率89%，红外图谱（图3）与标准图谱（图2）一致，HPLC检测杂质含量符合USP标准。
实施例2阿托伐他汀钙三水合物的制备
按实施例1同样操作，仅将步骤2中使用的混合溶剂换成四氢呋喃与异丙醇的体积比4:0.75，其他不变。最终所得阿托伐他汀钙三水合物晶体产品0.73kg，收率73%。HPLC检测杂质含量符合USP标准。
实施例3阿托伐他汀钙三水合物的制备
按实施例1同样操作，仅将步骤2中的阿托伐他汀钙精制品不经粉碎过筛处理。所得产品经HPLC检测，结果杂质超标。
实施例4阿托伐他汀钙三水合物的制备
按实施例1同样操作，仅将步骤3中使用的异丙醇与水的混合液换成体积比1:1。所得产品收率降为61%。红外图谱与标准图谱一致，HPLC检测杂质含量符合USP标准。
实施例5阿托伐他汀钙三水合物的制备
按实施例1同样操作，仅步骤3不加入晶种，其他条件不变，所得产品的红外图谱（图4）不合格。
实施例6阿托伐他汀钙三水合物的制备
按实施例5同样操作，仅将步骤3中保温搅拌时间由24h变为48h，所得产品的红外图谱与标准品图谱一致。HPLC检测杂质含量符合USP标准。
由以上可以看出，精制前的粉碎过筛步骤是必要的，颗粒大小与去杂效果相关，混合溶剂的比例会直接影响到最终产品的收率，加入晶种引种可以缩短析晶所需时间。另外，此工艺无苛刻的反应条件，原料易得、操作简单，收率高，适合工业化生产。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (1)

1.阿托伐他汀钙三水合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)取阿托伐他汀钙粗品作为原料，75℃烘干，取出机械粉碎，粉碎的细粉过100目筛；
2)称取1kg过筛后的阿托伐他汀钙细粉，向其中加入10L四氢呋喃与异丙醇的混合溶剂，其中，四氢呋喃与异丙醇体积比为4:1，水浴50℃保温搅拌12h，缓慢降温冷却至室温过滤，所得固体放入鼓风烘箱中75℃烘干，烘干后机械粉碎，过100目筛；
3)向步骤2)的固体粉末中加入20kg异丙醇与水的混合液，其中，异丙醇和水体积比为1:2，同时加入0.09kg阿托伐他汀钙三水合物晶体作为晶种，于25℃保温搅拌24h，过滤，所得固体采用鼓风烘箱75℃烘干6h。
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