CN104945300B - 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种Ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤1，以Ⅰ型阿托伐他汀钙粗品为起始原料，用醇类和醚类的混合溶剂对其进行重结晶，制备L型阿托伐他汀钙；步骤2：在甲醇‑水体系中将L型阿托伐他汀钙转化成Ⅰ型阿托伐他汀钙纯品。

Description

一种Ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种Ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化制备方法。
背景技术：
阿托伐他汀钙，化学式如下：
化学名称为：[R-(R*,R*,)]-2-(4-氟苯基)-(.(-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物
阿托伐他汀钙为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。
阿托伐他汀钙在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶解，在氯仿、***中几乎不溶或不溶。
其鉴别方法如下：
取阿托伐他汀钙，加甲醇制成每1ml中约含12g的溶液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录IV A)测定，在246nm的波长处有最大吸收。
阿托伐他汀钙主要适应症为：
1.原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症，降低升高的TC、LDL-C、ApoB和TG水平。
2.高胆固醇血症并有动脉粥样硬化的危险病人。
其片剂的用法与用量
口服，每日一次，每次1片或遵医嘱。
病人在接受阿托伐他汀钙治疗前及治疗过程中都要进行标准低胆固醇饮食。阿托伐他汀钙的推荐起始剂量为10mg/日，剂量范围10～60mg/日，应用2～4周内应监测血脂水平，剂量根据治疗目标和疗效反映作相应调整。
阿托伐他汀钙有多种结晶形态，如无定型，阿托伐他汀钙晶型I，阿托伐他汀钙晶型Ⅷ等
现已经上市的阿托伐他汀钙原料的晶型主要有无定型和I型结晶，其中I型结晶稳定性略好，因此制备I型结晶具有工业价值。
现有文献中制备阿托伐他汀钙结晶的方法很多，如：
上述方法对Ⅰ型阿托伐他汀钙的粗品经过纯化得到Ⅰ型阿托伐他汀钙纯品的描述较少，对含量较高的有关杂质的去除方法没有相关说明，而在实践中，Ⅰ型阿托伐他汀钙的粗品经过纯化得到Ⅰ型阿托伐他汀钙纯品，其中的有关杂质“阿托伐他汀钙缩合物”(杂质E)非常难以去除，有时会出现虽然Ⅰ型阿托伐他汀钙的纯度很高，但其中的“阿托伐他汀钙缩合物”(杂质E)超出合理的标准这一问题。为此，本发明人对Ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化过程进行了研究，意外的发现，通过将Ⅰ型阿托伐他汀钙制备成一种特定晶型阿托伐他汀钙(现自定义为L型)，再进一步将其转化为Ⅰ型阿托伐他汀钙，能够有效的解决上述问题。
发明内容：
本发明通过制备一种特定晶型的阿托伐他汀钙(现自定义为L型)，利用其与相关杂质在醇类和醚类混合溶剂中溶解度的差异，分离去除相关杂质，进而通过转晶得到高纯度Ⅰ型阿托伐他汀钙。
本发明提供一种Ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化制备方法，特别优用于“阿托伐他汀钙缩合物”(杂质E)含量较高的粗品的纯化过程。所述方法包括以下步骤：
步骤1，
以Ⅰ型阿托伐他汀钙粗品为起始原料，用醇类和醚类的混合溶剂对其进行重结晶，制备L型阿托伐他汀钙：
步骤2：
在甲醇-水体系中将L型阿托伐他汀钙转化成Ⅰ型阿托伐他汀钙纯品。
优选的，本发明的方法，包括以下步骤：
步骤1：
在醇类和醚类的混合溶剂中，加入Ⅰ型阿托伐他汀钙粗品，一定温度下搅拌至溶解，继续搅拌至析晶，过滤，得到L型阿托伐他汀钙，洗涤。
步骤2：
在甲醇-水体系中，搅拌状态下加入L型阿托伐他汀钙，保持一定温度下搅拌1-4小时，降至室温，过滤，纯化水洗涤，烘干。
本发明的方法,
其中，步骤1中，所述醇类和醚类的混合溶剂，步骤1所述的醇类和醚类的混合溶剂，其中醇选自甲醇和乙醇，优选无水乙醇，其中醚类选自***，石油醚，二氧六环，优选二氧六环，其中醇类和醚类两者的比例为1～20：1。优选的两者比例为10：1(体积比)
步骤1中，混合溶剂和Ⅰ型阿托伐他汀钙粗品的比例为2～21：1(体积和质量比)。优选的两者比例为11：1。
步骤1中，溶解温度为5～45℃，优选的为25～40℃，搅拌时间为1～6小时，优选的为3～4小时。
步骤1中，洗涤使用无水乙醇洗涤，其用量与投入的I型阿托伐他汀钙粗品的比例为1：1(体积和重量比)
步骤1所得L型阿托伐他汀钙，其红外图谱及X-衍射图谱具备以下特征峰：
红外图谱:见附图1
X-衍射图谱：见附图2
本发明的方法,
其中，步骤2中，所述甲醇-水体系，其中两者的比例为1:2～9,优选的两者比例为1:4.
步骤2中，温度为40～60℃，优选的为50～55℃，搅拌时间为1～6小时，优选的为2～4小时。
步骤2中，纯化水洗涤时，纯化水用量与投入的I型阿托伐他汀钙粗品的比例为1：10(重量比)。
本发明人发现，阿托伐他汀钙在合成过程中混入了多种杂质，而且有些杂质难以分离，这些杂质包括：
杂质A：去氟阿托伐他汀钙
杂质B：阿托伐他汀非对映异构体钙
杂质C：二氟阿托伐他汀钙
杂质D：阿托伐他汀内酯
杂质E：阿托伐他汀缩合物，其名称和结构式如下：
(4R-cis-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯
本发明意外的发现，用无水乙醇与二氧六环混合溶剂处理Ⅰ型阿托伐他汀钙粗品，可以得到L型阿托伐他汀钙，本发明使用HPLC测定该L型阿托伐他汀钙，发现具有极少的“阿托伐他汀钙缩合物”(杂质E)，之后通过将该L型阿托伐他汀钙转化回Ⅰ型阿托伐他汀钙，即可得到高纯度Ⅰ型阿托伐他汀钙，从而分离掉难以去除的“阿托伐他汀钙缩合物”(杂质E)，且除已知杂质外其他单个杂质均不大于0.1％，从而解决了现有技术中的问题。
本发明获得的L型阿托伐他汀钙，和现有L型阿托伐他汀钙晶型进行了对比，发现其为一种全新的晶型。
检测方法如下：
通过已知的本领域的可检索到的方法，使用Rigaku Dmax/2000X-射线粉末衍射仪，在测试角范围：3-40度，及测定条件：
Cukα1/40kv/100mA下，可获得如附图2的X-射线粉末衍射图。
本发明对L型阿托伐他汀钙进行了检测，发现其中的阿托伐他汀钙缩合物”(杂质E)含量极低，检测方法如下：
一：取本品适量，加溶剂[乙腈-四氢呋喃-水(1∶1∶2)]溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密称取杂质E对照品与阿托伐他汀钙对照品各适量，加上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质E2μg与阿托伐他汀钙10μg的溶液，作为混合对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取混合对照品溶液20μl，注入液相色谱仪，洗脱顺序依次为：阿托伐他汀、杂质E，阿托伐他汀保留时间约为22分钟，各峰之间的分离度均应符合要求；调节检测灵敏度，使阿托伐他汀的峰高约为满量程的20％。再精密量取供试品溶液与混合对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至梯度洗脱程序结束。供试品溶液色谱图中如有与杂质E保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，杂质E含量。供试品溶液色谱图中空白溶剂的峰和任何小于对照品溶液中阿托伐他汀峰面积0.05倍的峰可忽略不计(0.05％)。
二：含量测定项下的色谱条件
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-四氢呋喃-0.02mol/L醋酸铵缓冲液(取1.54g醋酸铵，加水800ml溶解后，用冰醋酸调pH值至4.0，再加水至1000ml)(40∶5∶55)为流动相A，乙腈-四氢呋喃-0.02mol/L醋酸铵缓冲液(85∶5∶10)为流动相B；按下表进行梯度洗脱；检测波长为244nm。流速为每分钟1ml；柱温为30℃。
本发明获得L型阿托伐他汀钙是经过筛选获得的，筛选过程如下：
合成的Ⅰ型阿托伐他汀钙粗品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质E的含量见表1。
表1 Ⅰ型阿托伐他汀钙粗品(纯度98.87％，杂质E0.58％)用不同溶剂处理后各样品中阿托伐他汀钙纯度及“阿托伐他汀钙缩合物”(杂质E)的含量。
表2 对本发明的纯品Ⅰ型阿托伐他汀钙和现有技术得到的产品进行HPLC分析，阿托伐他汀钙纯度及杂质E含量如下：
现有技术 本发明实施例
阿托伐他汀钙 98.87％ 99.53％
杂质E 0.58％ 0.09％
表3 对本发明得到的Ⅰ型阿托伐他汀钙纯品和现有技术得到的Ⅰ型阿托伐他汀钙纯品进行长期稳定性比较，结果如下：
附图说明：
附图1，L晶型红外图谱
附图2，L晶型X-衍射图谱
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
将I型阿托伐他汀钙粗品用其重量与体积比为11倍的无水乙醇和二氧六环＝10：1(v/v)的混合溶剂溶解，在25～40℃的温度条件下，搅拌3-4小时，在此搅拌状态下，析出结晶，过滤后得到L型阿托伐他汀钙，用无水乙醇洗涤，得到L型的阿托伐他汀钙滤饼，将其投入体积比为1：4的甲醇-水混合溶剂中进行转型，50～55℃，保温搅拌2～4小时，降至室温，过滤，洗涤，烘干，得到高纯度的I型阿托伐他汀钙，经过HPLC检测，所得I型阿托伐他汀钙纯品，纯度为99.53％，相关杂质E 0.09％,且除已知杂质外其他单个杂质均不大于0.1％。

Claims (1)

1.一种Ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法，其特征在于，所述方法步骤如下：
将I型阿托伐他汀钙粗品用其重量与体积比为1:11的无水乙醇和二氧六环=10：1的混合溶剂溶解，在25～40℃的温度条件下，搅拌3-4小时，在此搅拌状态下，析出结晶，过滤后得到L型阿托伐他汀钙，用无水乙醇洗涤，得到L型的阿托伐他汀钙滤饼，将其投入体积比为1：4的甲醇-水混合溶剂中进行转型，50～55℃，保温搅拌2～4小时，降至室温，过滤，洗涤，烘干，得到I型阿托伐他汀钙；其中所述L型阿托伐他汀钙具有说明书附图1所示的红外图谱和说明书附图2所示的X-射线衍射图谱。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109232355A (zh) * 2018-10-09 2019-01-18 河南师范大学 一种有效去除阿托伐他汀钙粗品中杂质阿托伐他汀缩合物的方法
CN110776451B (zh) * 2020-01-02 2020-05-22 湖南迪诺制药股份有限公司 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1148049E (pt) * 1995-07-17 2005-02-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de hemi-sal de calcio do acido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil)-1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastatina)
ATE478665T1 (de) * 1999-11-17 2010-09-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung einer polymorphen form von atorvastatin calcium
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CA2450111C (en) * 2001-06-29 2006-02-07 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt(2:1)(atorvastatin)
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
PT1727795E (pt) * 2004-03-17 2012-04-11 Ranbaxy Lab Ltd Processo para a produção de atorvastatina cálcica na forma amorfa
HU0500370D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New crystalline atorvastatin hemicalcium polimorph
TW200745026A (en) * 2005-12-13 2007-12-16 Teva Pharma Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CN102311377A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 山东新华制药股份有限公司 一种获得晶型的阿托伐他汀钙的精制方法
KR20120011249A (ko) * 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
CN104230779A (zh) * 2014-08-26 2014-12-24 诺唯德(天津)制药有限公司 一种阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶及其制备方法

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