EA000470B1 - Гидроксиэтиламиносульфонамиды аминокислот в качестве ингибиторов протеаз ретровирусов - Google Patents

Гидроксиэтиламиносульфонамиды аминокислот в качестве ингибиторов протеаз ретровирусов Download PDF

Info

Publication number
EA000470B1
EA000470B1 EA199700221A EA199700221A EA000470B1 EA 000470 B1 EA000470 B1 EA 000470B1 EA 199700221 A EA199700221 A EA 199700221A EA 199700221 A EA199700221 A EA 199700221A EA 000470 B1 EA000470 B1 EA 000470B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
carbon atoms
hydroxy
phenylmethyl
alkyl
Prior art date
Application number
EA199700221A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700221A1 (ru
Inventor
Даниел П. Гетмэн
Гэри А. Декрессенцо
Джон Н. Фрескос
Майкл Л. Васкез
Джеймс А. Сикорски
Балекудру Девадас
Сринивазан Нагараян
Дейвид Л. Браун
Джозеф Дж. Макдонэлд
Original Assignee
Дж. Д. Серл Энд Ко.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дж. Д. Серл Энд Ко. filed Critical Дж. Д. Серл Энд Ко.
Publication of EA199700221A1 publication Critical patent/EA199700221A1/ru
Publication of EA000470B1 publication Critical patent/EA000470B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C07K5/06069—Ser-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Заявка является частичным продолжением заявки на патент США 08/402287, поданной на имя настоящего заявителя 10 марта 1995 г., которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к ингибиторам протеаз ретровирусов, в частности к новым соединениям, к композиции и способу ингибирования ретровирусных протеаз, таких как протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Настоящее изобретение, в частности, относится к соединениям из класса гидроксиэтиламинсульфонамидов аминокислот, обладающих способностью ингибировать протеазы ретровирусов, к композиции и к способу ингибирования протеаз ретровирусов, профилактическому предотвращению ретровирусной инфекции или распространения ретровируса и к лечению ретровирусной инфекции, например ВИЧ-инфекции. Изобретение также относится к способу получения таких соединений, а также к промежуточным продуктам, используемым в этих способах.
Во время цикла репликации ретровирусов продукты транскрипции гена gag и gag-pol транслируются в виде протеинов. Эти протеины далее подвергаются воздействию (процессингу) кодируемой вирусом протеазы (или протеиназы), что приводит к образованию ферментов вируса и структурных протеинов ядра вируса. В основном протеины-предшественники гена gag процессируются в протеины ядра, а протеиныпредшественники гена ро1 процессируются в ферменты вируса, например в обратную транскриптазу и протеазу ретровируса. Было установлено, что правильный процессинг протеинов-предшественников протеазой ретровируса необходим для сборки инфекционных вирионов. Например, было подтверждено, что мутации сдвига рамки в протеазной области гена pol ВИЧ препятствуют процессингу протеинапредшественника гена gag. Также было подтверждено, что сайтнаправленный мутагенез остатка аспарагиновой кислоты в активном сайте протеазы ВИЧ предотвращает процессинг протеина-предшественника гена gag. Таким образом, были предприняты попытки ингибировать репликацию вируса путем ингибирования активности протеаз ретровирусов.
Ингибирование протеазы ретровируса обычно включает использование переходной миметической фазы, при этом протеаза ретровируса подвергается действию миметического соединения, которое конкурентно по отношению к протеинам gag и gag-pol связывается (обычно обратимым образом) с ферментом, тем самым ингибируя специфический процессинг структурных протеинов и высвобождение самой протеазы ретровируса. Таким образом, может быть осуществлено эффективное ингибирование репликационных протеаз ретровируса.
Специально для ингибирования протеаз, в частности для ингибирования протеазы ВИЧ, было предложено несколько классов соединений. Такие соединения включают изостеры гидроксиэтиламина и изостеры восстановленного амида. См., например, ЕР 0346847; ЕР 0342541; Roberts и др., Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors, Science 248, 358 (1990); и Erickson и др., Design Activity, and 2,8 A Crystal Structure of C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease, Science, 249, 527 (1990). Например, в патенте США 5157041, международных заявках WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639, WO 92/08701 и в заявке на патент США 08/294468, поданной 23 августа 1994 г. (каждый документ полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки) описаны ингибиторы протеазы ретровируса, включающие изостеры гидроксиэтиламина, гидроксиэтилмочевины или гидроксиэтилсульфонамида.
Известны несколько классов соединений, которые используются в качестве ингибиторов протеолитического фермента ренина. См., например, патент США 4599198; патент Великобритании 2184730; патент Великобритании 2209752; европейскую заявку ЕР 0264795; патент Великобритании 2200115 и U.S. Sir Н725. Среди этих публикаций в патенте Великобритании 2200115, патенте Великобритании 2209752, европейской заявке ЕР 0264795, U.S. Sir H725 и в патенте США 4599198 описаны содержащие мочевину ингибиторы ренина из класса гидроксиэтиламинов. В европейской заявке ЕР 0468641 описаны ингибиторы ренина и промежуточные продукты для получения ингибиторов, которые включают сульфонамидсодержащие соединения из класса гидроксиэтиламинов, такие, как 3-(трет-бутоксикарбонил) аминоциклогексил-1-(фенилсульфонил)амино-2(5)бутанол. В патенте Великобритании 2200115 описаны сульфамоилсодержащие ингибиторы ренина из класса гидроксиэтиламинов, а в ЕР 0264795 описаны некоторые сульфонамидсодержащие ингибиторы ренина из класса гидроксиэтиламинов. Однако известно, что хотя протеазы ренина и ВИЧ обе классифицируются как аспартильные протеазы, обычно нельзя предсказать, что соединения, эффективные в качестве ингибиторов ренина, будут эффективными ингибиторами и для протеазы ВИЧ.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к определенным соединениям, являющимся ингибиторами протеазы ретровируса, их аналогам и фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам и пролекарствам. Соединения, являющиеся предметом изобретения, характеризуются как соединения-ингибиторы, представляющие собой гидроксиэтиламиносульфонамиды аминокислот. Соединения по изобретению преимущественно ингибируют протеазы ретровирусов, такие как протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Таким образом, настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, способы ингибирования протеаз ретровирусов и способы лечения или профилактики ретровирусной инфекции, такой как ВИЧинфекция. Изобретение также включает способ получения таких соединений, а также промежуточные продукты, используемые в таких способах.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к ингибирующему протеазу ретровируса соединению
пролекарству или сложному эфиру, где n равно 1 или 2;
R1 обозначает алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианалкил, имидазолилметил, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -СН28СНз, -СН28(О)СНз, -СН28(О)2СН3, -С(СНз^СНз, -С(СНзЬ8(О)СНз или -С(СНз)28(О)2СНз;
предпочтительно R1 обозначает алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода, гидроксиалкил с 1 -з атомами углерода, алкоксиалкил, состоящий из алкила с 1 -з атомами и алкокси с 1 -з атомами углерода, цианалкил, включающий алкил с 1 -з атомами углерода, имидазолилметил, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2,
-CH2S(O)2NH2, -СН28СНз, -СН28(О)СНз, -Π (>8(ΟΚΊ (;. -С(СНз)28СНз, -С(СНз)28(О)СНз или -С(СНз)28(О)2СНз; более предпочтительно R1 обозначает алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-3 атомами углерода, алкинил с 3-4 атомами углерода, цианметил, имидазолилметил, -С^СОИ^, -CH2CH2CONH2,
-CH28(O)2NH2, -СН28СН3, -СН28(О)СНз, -СН28(О)2СНз, -С(СНз)28СНз, -С(СНзЬ8(О)СНз или -С(СН3)28(O)2CH3; и наиболее предпочтительно R1 обозначает втор-бутил, трет-бутил, изопропил, з-пропинил или
-C(CH3)28(O)2CH3;
R2 обозначает алкил, аралкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил или циклоалкилалкил; предпочтительно R2 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода, аралкил, включающий алкил с 1 -з атомами углерода, алкилтиоалкил, включающий алкил с 1 -з атомами углерода, арилтиоалкил, включающий алкил с 1 -з атомами углерода, циклоалкилалкил, состоящий из алкила с 1 -з атомами углерода и 3-6-членного углеводородного кольца; более предпочтительно R2 обозначает алкил с з-5 атомами углерода, арилметил, алкилтиоалкил, включающий алкил с 1 -з атомами углерода, арилтиометил или циклоалкилметил, включающий 5-6-членное углеводородное кольцо; еще более предпочтительно R2 обозначает изобутил, н-бутил, CH38CH2CH2-, бензил, фенилтиометил, (2-нафтилтио) метил, 4метоксифенилметил, 4-гидроксифенилметил, 4фторфенилметил или циклогексилметил; и еще более предпочтительно R2 обозначает бензил, 4фторфенилметил или циклогексилметил; наиболее предпочтительно R2 обозначает бензил;
R3 обозначает алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; предпочтительно R3 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода, циклоалкил, включающий 5-8-членное кольцо, или циклоалкилметил, включающий з-6-членное кольцо; более предпочтительно R3 обозначает пропил, изоамил, изобутил, бутил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексил или циклогептил; наиболее предпочтительно R3 обозначает изобутил или циклопентилметил;
R4 обозначает арил, гетероарил или гетероциклил; предпочтительно R4 обозначает арил, сконденсированный с бензольным ядром 5-6членный гетероарил или сконденсированный с бензольным ядром 5-6-членный гетероцикл; или
R4 обозначает группу формулы
где
А и В каждый независимо друг от друга обозначает О, 8, 8О или 8О2; предпочтительно А и В каждый обозначает О;
R6 обозначает дейтерий, алкил или галоген; предпочтительно R6 обозначает дейтерий, алкил с 1 -5 атомами углерода, фтор или хлор; более предпочтительно R6 обозначает дейтерий, метил, этил, пропил, изопропил или фтор;
R7 обозначает водород, дейтерий, алкил или галоген; предпочтительно R7 обозначает водород, дейтерий, алкил с 1 -з атомами углерода, фтор или хлор; более предпочтительно R7 обозначает водород, дейтерий, метил или фтор; или
R6 и R7 каждый независимо друг от друга обозначает фтор или хлор; и предпочтительно R6 и R7 каждый обозначает фтор; или
R4 обозначает группу формулы
где
Z обозначает О, 8 или NH и R обозначает группу формулы о о \\//
N-4
R20 r21 ИЛИ
где
Y обозначает О, 8 или NH;
Х обозначает связь, О или NR21;
R20 обозначает водород, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклоалкил, аминоалкил, N-монозамещенный или Ν,Ν-дизамещенный аминоалкил, где указанные заместители представляют собой алкил или аралкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, цианалкил или гидроксиалкил; предпочтительно R20 обозначает водород, алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода, аралкил, включающий алкил с 1-5 атомами углерода, гетероаралкил, состоящий из 5-6-членного кольца и алкила с 1 -5 атомами углерода, гетероциклоалкил, состоящий из 5-6-членного кольца и алкила с 1-5 атомами углерода, аминоалкил с 2-5 атомами углерода, N-монозамещенный или Ν,Νдизамещенный аминоалкил, включающий алкил с 2-5 атомами углерода, где указанные заместители представляют собой алкил с 1-3 атомами углерода, аралкил, включающий алкил с 1-3 атомами углерода, карбоксиалкил с 1 -5 атомами углерода, алкоксикарбонилалкил, включающий алкил с 1 -5 атомами углерода, цианалкил с 1 -5 атомами углерода или гидроксиалкил с 2-5 атомами углерода; более предпочтительно R20 обозначает водород, алкил с 1 -5 атомами углерода, фенилалкил, включающий алкил с 1-3 атомами углерода, гетероциклоалкил, состоящий из 5-6членного кольца и алкила с 1 -3 атомами углерода, или N-монозамещенный или Ν,Νдизамещенный аминоалкил с 2-3 атомами углерода, где указанные заместители представляют собой алкил с 1 -3 атомами углерода; и наиболее предпочтительно R20 обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, бензил, 2-( 1 -пирролидинил)этил, 2-( 1 -пиперидинил) этил, 2-(1-пиперазинил)этил, 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил, 2-(1 -морфолинил)этил, 2-(1 тиаморфолинил)этил или 2-ЩР-диметиламино) этил;
R21 обозначает водород или алкил; предпочтительно R21 обозначает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода; более предпочтительно R21 обозначает водород или метил; и наиболее предпочтительно R21 обозначает атом водорода; или группа формулы NR20R21 обозначает гетероцикл; предпочтительно группа формулы NR20R21 обозначает 5-6-членный гетероцикл; более предпочтительно группа формулы NR20R21 обозначает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, 4бензилпиперазинил, морфолинил или тиаморфолинил; и
7(~). _ 21
R обозначает алкил или R OR Ν-алкил; предпочтительно R22 обозначает алкил или RR\- алкил, где алкил имеет 1-3 атома углерода; и более предпочтительно R22 обозначает алкил с 1-3 атомами углерода; и
R4 предпочтительно обозначает фенил, 2нафтил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 3,4диметоксифенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, 2-аминобензотиазол-5-ил, 2-(метоксикарбониламино) бензотиазол-5-ил, 2-аминобензотиазол-6-ил, 2(метоксикарбониламино)бензотиазол-6-ил, 5бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 6-бензопиранил, 3,4-дигидробензопиран-6-ил, 7-бензопиранил, 3,4-дигидробензопиран-7-ил, 2,3дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил, 1,3бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1,3-бензодиоксол-5ил, 2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2дидейтерий-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дифтор1.3- бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил,
5- бензимидазолил, 2-(метоксикарбониламино) бензимидазол-5-ил, 6-хинолинил, 7-хинолинил,
6- изохинолинил или 7-изохинолинил; более предпочтительно R обозначает фенил, 2-нафтил,
4- метоксифенил, 4-гидроксифенил, бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензоксазол-5-ил,
2.3- дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил,
1.3- бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил,
2,2-дидейтерий-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2-(метоксикарбониламино)бензотиазол-5-ил, 2-(метоксикарбониламино)бензотиазол-6-ил или 2-(метоксикарбониламино) бензимидазол-5-ил; и наиболее предпочтительно R4 обозначает радикалы фенил, 4-метоксифенил, 4гидроксифенил, бензотиазол-5-ил, бензотиазол6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, бензофуран5- ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5ил, 2,2-дидейтерий-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2-(метоксикарбониламино)бензотиазол-6-ил или 2-(метоксикарбониламино) бензимидазол-5-ил;
R10 обозначает водород, алкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил, где алкил имеет 1-3 атома углерода; предпочтительно R10 обозначает атом водорода;
R11 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода, предпочтительно метил, изопропил, бутил, втор-бутил или изобутил; гидроксиалкил с 1 -4 атомами углерода, предпочтительно гидроксиметил или гидроксиэтил; алкоксиалкил с 1 -4 атомами углерода, предпочтительно метоксиметил или метоксиэтил; или водород, бензил, имидазолилметил, -ΟΗ2ΟΗ2ΟΟΝΗ2, -ΟΗ2ΟΟΝΗ2, -CH2CH2SCH3 или -ΟΗ2ΞΟΗ3 или их сульфоновые или сульфоксидные производные; более предпочтительно R11 обозначает атом водорода;
R1 2 обозначает водород, гидроксиалкил или алкоксиалкил; предпочтительно R12 обозначает водород, гидроксиалкил или алкоксиалкил, где алкил имеет 1 -3 атома углерода; предпочтительно R12 обозначает атом водорода; и R13 и R14 каждый независимо друг от друга обозначает водород, гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, гидроксиалкил или алкоксиалкил; предпочтительно R13 и R14 каждый независимо друг от друга обозначает водород, гидрокси, алкокси, 2гидроксиэтокси, гидроксиалкил или алкоксиал7 кил; где алкил имеет 1-3 атома углерода; более предпочтительно R13 и R14 каждый независимо друг от друга обозначает водород, гидрокси, метокси или этокси; или
R12 и R13 или R13 и R14 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают 5-6 членный гетероарил или бензо, каждый из которых необязательно замещен, по крайней мере, одной гидрокси- или алкоксигруппой с 1 -3 атомами углерода; предпочтительно R12 и R13 или R13 и R14 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают бензо, который необязательно замещен, по крайней мере, одной гидрокси- или метоксигруппой.
Абсолютная стереохимия атома углерода -СН(ОН)-группы предпочтительно является (R)формой. Абсолютная стереохимия атома углерода -СНЩ^-группы предпочтительно является (8)-формой. Абсолютная стереохимия атома углерода -CH(R2)- группы предпочтительно является (8)-формой.
Семейством соединений, представляющих особенный интерес среди соединений формулы I, являются соединения, которые соответствуют
или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры, где n, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше.
Семейством соединений, представляющих дополнительный интерес среди соединений формулы II, являются соединения, которые со-
или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры, где R1, R2, R3, R4 и n имеют значения, указанные выше.
Наиболее предпочтительное семейство соединений формулы III состоит из соединений или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств или сложных эфиров, где n равно 1 ;
R1 обозначает втор-бутил, трет-бутил, изопропил, 3-пропинил или -С(СН3)28(О)2СН3;
R2 обозначает бензил;
R3 обозначает пропил, изоамил, изобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил или циклогексилметил; и
R4 имеет значения, указанные выше.
Представляющие интерес соединения включают следующие:
2S- [[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-Л[2R-гидрокси-3-[ [(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-Л [2R-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропил]-3-метилбутанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-Л [2R-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропил]^ -метилпентанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-Л [2R-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропил]-4-пентинамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-Л [2R-гидрокси-3 -[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-Л [2R-гидрокси-3 -[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]-3-метилбутанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-Л [2R-гидрокси-3 -[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3S-метилпентанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-Л [2R-гидрокси-3 -[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]-4-пентинамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-Л [2R-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил)пpoпил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-Л 2R-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3-метилбутанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-Л [2R-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]^-метилпентанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-Л [2R-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-4-пентинамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-Л [2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-Л [2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропил]-3 -метилбутанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил]амино]-Л[2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]^-метилпентанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил]амино]-Л[2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]-4-пентинамид;
2S-||( пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N |Ж-гидрокси-3 -[ [(бензотиазол-6 -ил)сульфонил] 2-метилпропил)амино]-1Б-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-||( пирролидин-1 -ил)ацетил] амино |-N [2И-гидрокси-3 -| [(бензотиазол-6 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N |2В-гидрокси-3 -| [(бензотиазол-6 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-3Б -метилпентанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N |2В-гидрокси-3 -| [(бензотиазол-6 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-4 -пентинамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2В-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил) пропил^]-3,3диметилбутанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2В-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-3 метилбутанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2В-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-3Sметилпентанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2В-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил)пропил]-4 пентинамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3 -||( 1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3 -||( 1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил) пропил]-3 -метилбутанамид;
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3 -||( 1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил) пропил]-3S-метилпентанамид; и
2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3 -||( 1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-4 -пентинамид.
В контексте данного описания понятие алкил индивидуально или в комбинации обозначает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил и т.п. Понятие алкенил индивидуально или в комбинации обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий одну или более двойных связей и содержащий предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода. Примеры соответствующих алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, 2-метилпропенил, 1,4бутадиенил и т.п. Понятие алкинил индивидуально или в комбинации обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий одну или более тройных связей и содержащий предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода. Примеры алкинильных радикалов включают этинил, пропинил (пропаргил), бутинил и т.п. Понятие алкокси индивидуально или в комбинации обозначает алкилэфирный радикал, где понятие алкил имеет значения, указанные выше. Примеры соответствующих алкилэфирных радикалов включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, втор-бутокси, третбутокси и т.п. Понятие циклоалкил индивидуально или в комбинации обозначает насыщенный или частично насыщенный моно-, би- или трициклический алкильный радикал, где каждый циклический фрагмент предпочтительно содержит в кольце от 3 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 5 до 6 атомов углерода, и который необязательно может представлять собой конденсированную с бензогруппой кольцевую систему, которая необязательно замещена, как это определено в настоящем описании по отношению к арилу. Примеры таких циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, октагидронафтил, 2,3-дигидро-1Нинденил, адамантил и т.п. Предполагается, что понятия бициклический и трициклический, используемые в данном описании, включают как конденсированные кольцевые системы, такие как нафтил и β-карболинил, так и замещенные кольцевые системы, такие как бифенил, фенилпиридил, нафтил и дифенилпиперазинил. Понятие циклоалкилалкил обозначает алкильный радикал, как определено выше, который замещен циклоалкильным радикалом, как определено выше. Примеры таких циклоалкилалкильных радикалов включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, циклобутилпропил, циклопентилпропил, циклогексилбутил и т.п. Понятие бензо индивидуально или в комбинации обозначает двухвалентный радикал C6H4=, производный от бензола. Понятие арил индивидуально или в комбинации обозначает фенильный или нафтильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, галоидалкила, карбок11 си, алкоксикарбонила, циклоалкила, гетероцикло, алканоиламино, амидо, амидино, алкоксикарбониламино, N-алкиламидино, алкиламино, диалкиламино, N-алкиламидо, Ν,Ν-диалкиламидо, аралкоксикарбониламино, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила и т.п. Примерами арильных радикалов являются фенил, паратолил, 4-метоксифенил, 4-(трет-бутокси) фенил, 3-метил-4-метоксифенил, 4-фторфенил, 4хлорфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 3ацетамидофенил, 4-ацетамидофенил, 2-метил-3ацетамидофенил, 4-СТ3,-фенил. 2-метил-3аминофенил, 3-метил-4-аминофенил, 2-амино-3метилфенил, 2,4-диметил-3-аминофенил, 4гидроксифенил, 3-метил-4-гидроксифенил, 1нафтил, 2-нафтил, 3-амино-1 -нафтил, 2-метил-3амино -1 -нафтил, 6 -амино -2 -нафтил, 4,6диметокси-2-нафтил, пиперазинилфенил и т.п. Понятия аралкил и аралкокси индивидуально или в комбинации обозначают алкильный или алкоксильный радикалы, как определено выше, в которых, по крайней мере, один атом водорода замещен арильным радикалом, как определено выше, например бензил, бензилокси, 2-фенилэтил, дибензилметил, гидроксифенилметил, метилфенилметил, дифенилметил, дифенилметокси, 4-метоксифенилметокси и т.п. Понятие аралкоксикарбонил индивидуально или в комбинации обозначает группу формулы аралкил-О-С(О)-, в которой понятие аралкил имеет указанное выше значение. Примерами аралкоксикарбонильного радикала являются бензилоксикарбонил и 4-метоксифенилметоксикарбонил. Понятие арилокси обозначает группу формулы арил-O-, в которой понятие арил имеет указанное выше значение. Понятие алканоил индивидуально или в комбинации обозначает ацильный радикал, производный от алканкарбоновой кислоты, примеры которого включают ацетил, пропионил, бутирил, валерил, 4-метилвалерил и т.п. Понятие циклоалкилкарбонил обозначает ацильный радикал формулы циклоалкил-С (О)-, в котором понятие циклоалкил имеет указанное выше значение, такой как циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил, адамантилкарбонил, 1,2,3,4-тетрагидро -2 -нафто ил, 2-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил,
1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-6-нафтоил и т.п. Понятие аралканоил обозначает ацильный радикал, производный от замещенной арилом алканкарбоновой кислоты, такой как фенилацетил, 3-фенилпропионил (гидроциннамоил), 4фенилбутирил, (2-нафтил) ацетил, 4-хлоргидроциннамоил, 4-аминогидроциннамоил, 4метоксигидроциннамоил и т.п. Понятие ароил обозначает ацильный радикал, производный от арилкарбоновой кислоты, где арил имеет указанные выше значения. Примеры таких ароильных радикалов включают замещенный и незамещенный бензоил или нафтоил, например бензоил, 4-хлорбензоил, 4-карбоксибензоил, 4(бензилоксикарбонил) бензоил, 1 -нафтоил, 2нафтоил, 6-карбокси-2-нафтоил, 6-(бензилоксикарбонил)-2-нафтоил, 3-бензилокси-2-нафтоил, 3-гидрокси-2-нафтоил, 3 -(бензилоксиформамидо)-2-нафтоил и т.п. Понятие гетероцикл индивидуально или в комбинации обозначает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, содержащий в кольце, по крайней мере, один, предпочтительно 1 -4, более предпочтительно 1 -2 атома азота, кислорода или серы и имеющий предпочтительно 3-8 членов в каждом кольце, более предпочтительно 3-7 и наиболее более предпочтильно 5-6 членов в каждом кольце. Подразумевается, что понятие гетероцикл включает сульфоны, сульфоксиды, N-оксиды третичного азота в кольце и кольцевые системы, сконденсированные с карбоциклическим радикалом и бензогруппой. В таких гетероциклических радикалах, по крайней мере, один, предпочтительно 1 -4, более предпочтительно 1 -2 атома углерода, необязательно могут быть замещены галогеном, алкилом, алкокси-, гидрокси-, оксогруппой, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, амидино-, Nалкиламидино-, алкоксикарбониламино-, алкилсульфониламиногруппой и т.п., и/или вторичный атом азота (т.е. -NH-) может быть замещен гидроксигруппой, алкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, гетероаралкилом, фенилом или фенилалкилом, и/или третичный атом азота (т.е. =N-) может быть замещен оксидогруппой. Гетероциклоалкил обозначает алкильный радикал, как определено выше, в котором, по крайней мере, один атом водорода замещен гетероциклом, как определено выше, например пирродинилметил, тетрагидротиенилметил, пиридилметил и т.п. Понятие гетероарил индивидуально или в комбинации обозначает ароматический гетероцикл, как определено выше, который необязательно замещен, как определено выше по отношению к определениям арила и гетероцикла. Примерами таких гетероциклических и гетероарильных групп являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, пирролил, имидазолил (например, имидазол-4-ил, 1 -бензилоксикарбонилимидазол-4-ил и т. д.), пиразолил, пиридил (например, 2-(1 -пиперидинил) пиридил и 2-(4бензилпиперазин-1-ил-1-пиридинил и т.д.), пиразинил, пиримидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, тетрагидротиенил и его сульфоксидные и сульфоновые производные, триазолил, оксазолил, тиазолил, индолил (например, 2-индолил и т.д.), хинолинил (например, 2хинолинил, 3-хинолинил, 1-оксидо-2-хинолинил и т.д.), изохинолинил (например, 1изохинолинил, 3-изохинолинил и т.д.), тетрагидрохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро2-хинолил и т.д.), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-1оксоизохинолинил и т.д.), хиноксалинил, βкарболинил, 2-бензофуранкарбонил, 1-,2-,4- или
5-бензимидазолил, метилендиоксифен-4-ил, метилендиоксифен-5-ил, этилендиоксифенил, бензотиазолил, бензопиранил, бензофурил, 2,3дигидробензофурил, бензоксазолил, тиофенил и т.п. Понятие циклоалкилалкоксикарбонил обозначает ацильную группу, производную от циклоалкилалкоксикарбоновой кислоты формулы циклоалкилалкил-О-СООН, где циклоалкилалкил имеет указанное выше значение. Понятие арилоксиалканоил обозначает ацильную группу формулы арил-О-алканоил, где арил и алканоил имеют указанные выше значения. Понятие гетероциклоалкоксикарбонил обозначает ацильную группу, производную от гетероциклоалкил-О-СООН, где гетероциклоалкил имеет указанное выше значение. Понятие гетероциклоалканоил обозначает ацильную группу, производную от гетероциклоалкилкарбоновой кислоты, где гетероцикл имеет указанные выше значения. Понятие гетероциклоалкоксикарбонил обозначает ацильную группу, производную от гетероциклоалкил-О-СООН, где гетероцикл имеет указанные выше значения. Понятие гетероарилоксикарбонил обозначает ацильную группу, производную от карбоновой кислоты и представленную формулой гетероарил-ОСООН, где гетероарил имеет указанные выше значения. Понятие аминокарбонил индивидуально или в комбинации обозначает замещенную аминогруппой карбонильную (карбамоильную) группу, где аминогруппа может представлять собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу, содержащую заместители, выбранные из группы, включающей алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил и т.п. Понятие аминоалканоил обозначает ацильную группу, производную от алкилкарбоновой кислоты и замещенную аминогруппой, где аминогруппа может представлять собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу, содержащую заместители, выбранные из группы, включающей алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил и т.п. Понятие галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод. Понятие галоидалкил обозначает алкил, имеющий указанные выше значения, где один или более атомов водорода замещены галогеном. Примеры таких галоидалкильных радикалов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1трифторэтил и т.п. Понятие уходящая группа (L или W) обычно обозначает группы, легко замещаемые нуклеофильной группой, такой как амин, тиол или спиртовая нуклеофильная группа. Такие уходящие группы хорошо известны в данной области техники. Примеры таких уходящих групп включают, но не ограничены ими, N-гидроксисукцинимид, N-гидроксибензотриазол, галогениды, трифлаты, тозилаты и т.п. Предпочтительные уходящие группы при необходимости указаны в данном описании.
Способы получения соединений формулы I описаны ниже. Следует отметить, что общая методика относится к получению соединений, имеющих определенную стереохимическую конфигурацию, например, в которых абсолютная стереохимическая конфигурация относительно гидроксильной группы обозначена как (R), однако такая методика в целом применима и к соединениям противоположной конфигурации, например, у которых стереохимическая конфигурация относительно гидроксильной группы обозначена как (S). Кроме того, соединения, имеющие ^)-стереохимическую конфигурацию, могут использоваться для получения соединений, имеющих ^)-стереохимическую конфигурацию. Например, соединение, имеющее (1<)-стереохи\-1ическую конфигурацию, может быть преобразовано в таковое, имеющее (S) -стереохимическую конфигурацию, хорошо известными способами.
Получение соединений формулы I
Соединения по настоящему изобретению, представленные выше формулой I, могут быть получены с использованием следующих общих способов, схематически показанных на схемах I и II.
а) удаление защитной группы; Х обозначает С1 или Вг.
а) удаление защитной группы; Х обозначает С1 или Br; L обозначает уходящую группу.
N-защищенное хлоркетоновое производное аминокислоты формулы
R2
где Р обозначает аминозащитную группу и R2 имеет указанные выше значения, восстанавливают до соответствующего спирта, используя соответствующий восстановитель. Пригодные аминозащитные группы хорошо известны в данной области техники и включают карбобензокси, трет-бутоксикарбонил и т.п. Предпочтительной аминозащитной группой является карбобензокси. Предпочтительным N-защищенным хлоркетоном является N-бензилоксикарбонилL-фенилаланинхлорметилкетон. Предпочтительным восстановителем является борогидрид натрия. Реакцию восстановления проводят при температуре от -10°С до приблизительно 25 °С, предпочтительно при приблизительно 0°С, в пригодной системе растворителей, такой как, например, тетрагидрофуран, и т.п. Nзащищенные хлоркетоны являются коммерчески доступными, например, поставляются фирмой Bachem, Inc. Torrance, California. В альтернативном варианте хлоркетоны могут быть получены способом, описанным у S.J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973), с последующим получением N-защищенных производных с использованием методов, хорошо известных в данной области техники.
Галоидспирт может применяться непосредственно, как описано ниже, или же предпочтительно его подвергают взаимодействию предпочтительно при комнатной температуре с пригодным основанием в соответствующей системе растворителей с получением Nзащищенного аминоэпоксида формулы:
R2
Н где Р и R2 имеют указанные выше значения. Пригодные системы растворителей для получения аминоэпоксида включают этанол, метанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., в том числе их смеси. Пригодные основания для получения эпоксида из восстановленного хлоркетона включают гидроксид калия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, DBU и т.п. Предпочтительным основанием является гидроксид калия.
В альтернативном варианте защищенный аминоэпоксид может быть получен согласно находящимся в процессе одновременного рассмотрения международным заявкам на имя настоящего заявителя PCT/US 93/04804 (WO 93/23388) и PCT/US 94/12201 и заявке на патент США, находящейся у патентного поверенного с регистрационным номером № С-2860 (каждая из этих публикаций полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки), в которых представлены методы получения хирального эпоксида, хирального циангидрина, хирального амина и других хиральных промежуточных продуктов, которые могут использоваться для получения ингибиторов протеазы ретровируса, при этом процесс начинают с DL-, D- или Lаминокислот, которые подвергают взаимодействию с соответствующей аминозащитной группой в пригодном растворителе, получая аминозащищенный эфир аминокислоты. Например, для получения ингибиторов по настоящему изобретению может быть использована защищенная L-аминокислота следующей формулы
где Р3 обозначает карбоксизащитную группу, например, метил, этил, бензил, трет-бутил, 4метоксифенилметил и т.п.; R2 имеет указанные выше значения; и
Р1 и Р2 и/или Р' независимо друг от друга выбирают из аминозащитных групп, которые включают, но не ограничены ими, аралкил, замещенный аралкил, циклоалкенилалкил и замещенный циклоалкенилалкил, аллил, замещенный аллил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил и силил. Примеры аралкила включают, но не ограничены ими, бензил, ортометилбензил, тритил и бензгидрил, который необязательно может быть замещен галогеном, С1-С8 алкилом, алкокси-, гидрокси-, нитрогруппой, алкиленом, амино-, алкиламино-, ациламиногруппой и ацилом, или их соли, такие как соли фосфония и аммония. Примеры арильных групп включают фенил, нафталинил, инданил, антраценил, дуренил, 9-(9-фенилфлуоренил) и фенантренил, циклоалкенилалкил или замещенный циклоалкенилалкил, включающий С6-С10 циклоалкилы. Пригодные ацильные группы включают карбобензокси, трет-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, бензоил, замещенный бензоил, бутирил, ацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталоил и т.п. Предпочтительно Р1 и Р2 независимо друг от друга выбирают из аралкила и замещенного аралкила. Более предпочтительно Р1 и Р2 каждый обозначает бензил.
Кроме того, защитные группы Р1 и/или Р2 и/или Р' могут образовывать гетероциклическое кольцо с азотом, к которому они присоединены, например, 1,2-бис (метилен) бензол, фталимидил, сукцинимидил, малеимидил и т.п., и эти гетероциклические группы дополнительно могут включать примыкающие арильные и циклоалкильные кольца. Кроме того, гетероциклические группы могут быть моно-, ди- или тризамещенными, например, нитрофталимидил. Понятие силил относится к атому кремния, необязательно замещенному одной или несколькими алкильной, арильной или аралкильной группами.
Пригодные силильные защитные группы включают, но не ограничены ими, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, третбутилдиметилсилил, диметилфенилсилил, 1 ,2бис(диметилсилил)бензол, 1 ,2-бис(диметилсилил)этан и дифенилметилсилил. Путем силилирования аминных функций с получением моноили бисдисилиламина можно получать производные аминоспирта, аминокислоты, эфиров аминокислоты и амида аминокислоты. В случае аминокислот, эфиров аминокислот и амидов аминокислот восстановление карбонильной функции позволяет получить требуемый моноили биссилиловый аминоспирт. Силилирование аминоспирта может привести к получению Ν,Ν,Ο-трисилильного производного. Удаление силильной функции из функции силилового эфира легко осуществляют обработкой, например, таким реагентом, как гидроксид металла или фторид аммония, или на отдельной стадии реакции, или in situ в процессе получения аминоальдегидного реагента. Пригодными силилирующими агентами являются, например, триметилсилилхлорид, трет-бутилдиметилсилилхлорид, фенилдиметилсилилхлорид, дифенилметилсилилхлорид или продукты их сочетания с имидазолом или ДМФ. Способы силилирования аминов и удаления силильных защитных групп хорошо известны специалистам в данной области техники. Способы получения этих аминовых производных из соответствующих аминокислот, амидов аминокислот или эфиров аминокислот хорошо известны специалистам в области органической химии, включающей химию аминокислот/эфиров аминокислот или аминоспиртов.
Затем аминозащищенный эфир Lаминокислоты восстанавливают до соответствующего спирта. Например, аминозащищенный эфир L-аминокислоты может быть восстановлен гидридом диизобутилалюминия при -78°С в пригодном растворителе, таком, как толуол. Предпочтительные восстановители включают алюмогидрид лития, борогидрид лития, борогидрид натрия, боран, три- трет-бутоксиалюмогидрид лития, комплекс боран/ТГФ. Наиболее предпочтительным восстановителем является гидрид диизобутилалюминия (ДИБАЛ-Г) в толуоле. Образовавшийся спирт затем превращают, например, путем окисления по Сверну в соответствующий альдегид формулы
R2
где Р1, Р2 и R2 имеют указанные выше значения. Например, раствор спирта в дихлорметане добавляют к охлажденному (от -75°С до -68°С) раствору оксалилхлорида в дихлорметане и ДМСО в дихлорметане и перемешивают в течение 35 мин.
Пригодные окислители включают, например, комплекс триоксид серы-пиридин и ДМСО, оксалилхлорид и ДМСО, ацетилхлорид или ангидрид и ДМСО, трифторацетилхлорид или ангидрид и ДМСО, метансульфонилхлорид и ДМСО или тетрагидротиафен^-оксид, толуолсульфонилбромид и ДМСО, трифторметансульфониловый ангидрид (трифлиновый ангидрид) и ДМСО, пентахлорид фосфора и ДМСО, диметилфосфорилхлорид и ДМСО и изобутилхлорформиат и ДМСО. Условия окисления описаны у Reetz и др., [Angew. Chem., 99, стр. 1186, (1987), Angew. Chem., Int. Ed. EngL, 26, стр. 1141, (1987)], где применяли оксалилхлорид и ДМСО при -78°С.
Предпочтительный способ окисления, описанный в настоящем изобретении, основан на использовании комплекса триоксид серыпиридин, триэтиламина и ДМСО при комнатной температуре. Эта система позволяет получить очень высокий выход требуемого хирального защищенного аминоальдегида, который не нуждается в очистке для дальнейшего применения, т.е. не требует очистки килограммовых количеств промежуточных продуктов с помощью хроматографии, что делает менее опасными крупномасштабные процессы. Проведение реакции при комнатной температуре также устраняет необходимость использования низкотемпературного реактора, что делает процесс более пригодным для коммерческого производства.
Реакция может быть проведена в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон, или нормального либо сухого воздуха при атмосферном давлении или в закрытом реакционном сосуде при избыточном давлении. Предпочтительной является атмосфера азота. Альтерна19 тивные аминные основания включают, например, трибутиламин, триизопропиламин, Nметилпиперидин, N-метилморфолин, азабициклононан, диизопропилэтиламин, 2,2,6,6тетраметилпиперидин, Ν,Ν-диметиламинопиридин или смеси этих оснований. Предпочтительным основанием является триэтиламин. Альтернативами чистому ДМСО в качестве растворителя являются смеси ДМСО с непротонными или галогенированными растворителями, такими как тетрагидрофуран, этилацетат, толуол, ксилол, дихлорметан, этилендихлорид и т.п. Биполярные апротонные сорастворители включают ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, ацетамид, тетраметилмочевину и ее циклический аналог, N-метилпирролидон, сульфолан и т.п. Кроме Ν,Ν-дибензилфенилаланинола в качестве предшественника альдегидов для получения соответствующих Nмонозамещенного [либо Р1, либо Р2 обозначает Н] или МУ-дизамещеииого альдегида могут применяться указанные выше производные фенилаланинола.
Кроме того, для получения альдегидов может быть осуществлено гидридное восстановление амида или эфирного производного соответствующего защищенного по атому азота с помощью бензильной (или другой пригодной) защитной группы фенилаланина, замещенного фенилаланина или циклоалкильного аналога производного фенилаланина. Перенос гидрида представляет собой дополнительный метод синтеза альдегидов в условиях, при которых исключены конденсации альдегида, ср. с окислением по Оппенауэру.
В этом процессе альдегиды также могут быть получены способами восстановления защищенного фенилаланина и аналогов фенилаланина или их амидных или эфирных производных, например, с помощью амальгамы натрия с НС1 в этаноле или лития, натрия, калия либо кальция в аммиаке. Температура реакции может составлять от приблизительно -20° С до приблизительно 45°С и предпочтительно от приблизительно 5°С до приблизительно 25°С. Два дополнительных способа получения защищенного по атому азота альдегида включают окисление соответствующего спирта хлорной известью в присутствии каталитического количества свободного радикала 2,2,6,6-тетраметил-1-пиридилокси. Во втором способе окисление спирта до альдегида осуществляют с помощью каталитического количества перрутената тетрапропиламмония в присутствии ^метилморфолин-№оксида.
В альтернативном варианте хлорангидридное производное защищенного фенилаланина или производного фенилаланина, как описано выше, может быть восстановлено с помощью водорода и катализатора, такого как Pd на карбонате бария или сульфате бария, с или без добавления смягчающего катализатор агента, такого как сера или тиол (восстановление по Роземунду).
Полученный в результате окисления по Сверну альдегид затем подвергают взаимодействию с таким реагентом, как галоидметиллитий, который получают in situ при взаимодействии алкиллитиевого или ариллитиевого соединения с дигалоидметаном, представленным формулой Х1СН2Х2, где Х1 и Х2 независимо друг от друга обозначают I, Вг или d. Например, раствор альдегида и хлорйодметана в ТГФ охлаждают до -78°С и добавляют раствор нбутиллития в гексане. Образовавшийся продукт представляет собой смесь диастереомеров соответствующих аминозащищенных эпоксидов формул
Диастереомеры могут быть разделены, например, хроматографией или в альтернативном варианте диастереомерные продукты могут быть разделены после взаимодействия на последующих стадиях. Вместо L-аминокислоты может быть использована D-аминокислота для получения соединений, имеющих (S)стереохимическую конфигурацию относительно атома углерода, связанного с R2.
Присоединение хлорметиллития или бромметиллития к хиральному аминоальдегиду является высоко диастереоселективным. Предпочтительно хлорметиллитий или бромметиллитий получают in situ при взаимодействии дигалоидметана и н-бутиллития. Пригодные метиленирующие галоидметаны включают хлорйодметан, бромхлорметан, дибромметан, дийодметан, бромфторметан и т.п. Сложный эфир сульфокислоты и продукта присоединения, например, бромистого водорода к формальдегиду также представляет собой метиленирующий агент. Тетрагидрофуран является предпочтительным растворителем, однако могут использоваться другие растворители, такие как толуол, диметоксиэтан, этилендихлорид, метиленхлорид, как в виде чистых растворителей, так и в виде их смесей. Биполярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, ДМФ, Nметилпирролидон, пригодны в качестве растворителей или в качестве части смеси растворителей. Реакция может быть проведена в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. нБутиллитий может быть заменен другими металлорганическими реагентами, такими как метиллитий, трет-бутиллитий, втор-бутиллитий, фениллитий, фенилнатрий и т.п. Реакцию можно осуществлять при температурах от приблизительно -80 до 0°С, но предпочтительно от приблизительно -80 до -20°С. Наиболее предпочтительные температуры реакции составляют от -40 до -15°С. Реагенты можно добавлять по отдельности, однако в определенных условиях предпочтительны совместные добавления. Предпочтительным давлением при проведении реакции является атмосферное, однако в определенных условиях, таких как повышенная влажность окружающей среды, целесообразно повышенное давление.
Альтернативные способы превращения в эпоксиды по настоящему изобретению включают замену на другие виды заряженных предшественников агентов метиленирования с последующей их обработкой основанием с получением аналогичного аниона. Примеры этих видов включают тозилат или трифталат триметилсульфоксония, галогенид тетраметиламмония, галогенид метилдифенилсульфоксония, где галогенид представляет собой хлорид, бромид или йодид.
Превращение альдегидов по настоящему изобретению в их эпоксидное производное также можно осуществлять в несколько стадий. Например, добавление аниона тиоанизола, полученного, например, из бутил- или ариллитиевого реагента, к защищенному аминоальдегиду, и окисление полученного защищенного аминосульфидного спирта хорошо известными окислителями, такими как перекись водорода, третбутилгипохлорит, хлорная известь или перйодат натрия, приводит к получению сульфоксида. Алкилирование сульфоксида, например, метилйодидом или бромидом, метилтозилатом, метилмезилатом, метилтрифлатом, этилбромидом, изопропилбромидом, бензилхлоридом или т. п. можно проводить в присутствии органического или неорганического основания. В альтернативном варианте защищенный аминосульфидный спирт может быть алкилирован, например, с помощью указанных выше алкилирующих агентов с получением солей сульфония, которые затем превращают в требуемые эпоксиды с помощью трет-амина или неорганических оснований.
Требуемые эпоксиды образуются (с использованием наиболее предпочтительных условий) избирательно по отношению к диастереомерам в соотношении, по крайней мере, приблизительно 85:15 (соотношение S:R). Продукт может быть очищен хроматографией с получением диастереомерно- и энантиомерно чистого продукта, но обычно он может быть использован непосредственно без очистки для получения ингибиторов протеазы ретровируса. Описанный выше способ применим как для смесей оптических изомеров, так и для разделенных соединений. Если требуется конкретный оптический изомер, то он может быть выделен с помощью выбора исходных продуктов, например Lфенилаланина, D-фенилаланина, L-фенилаланинола, D-фенилаланинола, D-гексагидрофенилаланинола и т.п., или же разделение можно осуществлять на промежуточных или конечной стадиях. Для образования солей, сложных эфиров или амидов соединений по настоящему изобретению могут быть использованы хиральные вспомогательные вещества, такие как один или два эквивалента камфорсульфокислоты, лимонной кислоты, камфарной кислоты, 2метоксифенилуксусной кислоты и т.п. Эти соединения или производные могут быть подвергнуты кристаллизации или выделены хроматографическим путем с использованием либо хиральной, либо нехиральной колонки, как это известно специалистам в данной области техники.
Затем аминоэпоксиды подвергают взаимодействию в пригодной системе растворителей с равным количеством или предпочтительно с избытком соответствующего амина формулы R3NH2, где R3 обозначает водород или имеет указанные выше значения. Реакцию можно проводить в широком диапазоне температур, например, от приблизительно 10°С до приблизительно 100°С, но предпочтительно, хотя это не является необходимым, проводить ее при температуре, при которой начинается кипение с обратным холодильником растворителя. Пригодные системы растворителей включают протонные, апротонные и биполярные органические растворители, как, например, такие, в которых растворителем является спирт, такой как метанол, этанол, изопропанол и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п., и толуол, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси. Предпочтительным растворителем является изопропанол. Полученный продукт является производным 3-^-защищенный амин)-3-(R2)-1-(NНR3)-пропан-2-ола (в настоящем описании названный аминоспиртом), которое может быть представлено формулами
он
NH
I
R3
Pl \
NH
I
R3 где Р, Р1, Р2, R2 и R3 имеют указанные выше значения. В альтернативном варианте вместо аминоэпоксида может быть использован галоидспирт.
Затем указанный выше спирт подвергают взаимодействию в соответствующем растворителе с сульфонилхлоридом R4SO2Cl, сульфонилбромидом R4SО2Вr или с соответствующим сульфонилангидридом, предпочтительно в присутствии акцептора кислоты. Пригодные для осуществления реакции растворители включают метиленхлорид, тетрагидрофуран и т.д. Пригодные акцепторы кислоты включают триэтиламин, пиридин и т.п. Образовавшееся сульфонамидное производное может быть представлено, в зависимости от используемого эпоксида, формулами
ОН R3 ОН R3 где Р, Р1, Р2, R2, R3 и R4 имеют указанные выше значения. Эти промежуточные продукты пригодны для получения соединений-ингибиторов по настоящему изобретению.
Сульфонилгалогениды формулы R4SO2X могут быть получены взаимодействием соответствующего арила, гетероарила и конденсированного с бензогруппой гетероциклического реагента Гриньяра или литиевого реагента с сульфурилхлоридом или диоксидом серы с последующим окислением галогеном, предпочтительно хлором. Арил, гетероарил и конденсированный с бензогруппой гетероциклический реагент Гриньяра или литиевый реагент могут быть получены из соответствующих им галогенидов (таких как хлор- или бромсодержащие соединения), которые являются коммерчески доступными или легко могут быть получены из коммерчески доступных исходных продуктов с использованием методов, известных в данной области техники. Кроме того, тиолы могут быть окислены до сульфонилхлоридов с использованием хлора в присутствии воды в тщательно контролируемых условиях.
Кроме того, сульфоновые кислоты, такие, как арилсульфоновые кислоты, могут быть превращены в сульфонилгалогениды с использованием таких реагентов, как РС15, SOCl2, C1C(O)C(O)C1 и т.п., а также в ангидриды с использованием дегидратирующих реагентов. Сульфоновые кислоты могут в свою очередь быть получены по методам, хорошо известным в данной области техники. Некоторые сульфоновые кислоты являются коммерчески доступными. Вместо сульфонилгалогенидов для получения соединений, в которых фрагмент -SO2замещен фрагментом -SO- или -S-, соответственно могут использоваться сульфинилгалогениды (R4SOX) или сульфенилгалогенды (R4SX). Арилсульфоновые кислоты, конденсированные с бензогруппой гетероциклические сульфоновые кислоты или гетероарилсульфоновые кислоты могут быть получены сульфированием ароматического кольца по методам, хорошо известным в данной области техники, такими, например, как взаимодействие с серной кислотой, SO3, с комплексами на основе SO3, такими как ДМФ^О3), пиридин^О3), Ν,Ν-диметилацетамид(SO3) и т.п. Предпочтительно арилсульфонилгалогениды получают из ароматических соединений взаимодействием с ДМФ(SO3) и SOC12 или С1С(O)С(O)С1. Реакции можно осуществлять постадийно или в одном сосуде.
Арилсульфоновые кислоты, конденсированные с бензогруппой гетероциклосульфоновые кислоты, гетероарилсульфоновые кислоты, арилмеркаптаны, конденсированные с бензогруппой гетероциклические меркаптаны, гетероарилмеркаптаны, арилгалогениды, конденсированные с бензогруппой гетероциклические галогениды, гетероарилгалогениды и т.п. являются коммерчески доступными или легко могут быть получены из коммерчески доступных исходных продуктов с использованием стандартных методов, хорошо известных в данной области техники. Например, ряд сульфоновых кислот (R4SO3H), представленных формулами
где А, В, Z, R6, R7 и R9 имеют указанные выше значения, можно получить из 1,2-бензодитиола, 2-меркаптофенола, 1,2-бензодиола, 2-аминобензотиазола, бензотиазола, 2-аминобензимидазола, бензимидазола и т.п., которые являются коммерчески доступными, патент США 4595407 на имя Carter; патент США 4634465 на имя Ehrenfreund и др.; Yoder и др., J. Heterocycl. Chem. 4: 166-167 (1967); Cole и др., Aust. J. Chem. 33: 675-680 (1980); Cabiddu и др., Synthesis 797-798 (1976); Ncube и др., Tet. Letters 2345-2348 (1978); Ncube и др., Tet. Letters 255-256 (1977); Ansink и Cerfontain, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1 08: 395-403 (1 989); и Kajihara и Tsuchiya, EP 638564 А1 (каждый документ полностью включен в данное описание в качестве ссылки). Например, 1 ,2-бензодитиол, 2-меркаптофенол или 1 ,2-бензодиол могут быть подвергнуты взаимодействию с R6R7C(L')2, где L' имеет указанные выше значения и предпочтительно обозначает Вг или I, в присутствии основания, такого как гидроксид, или с R6R7C=O в присутствии кислоты, такой как толуолсульфоновая кислота, или с Р2О5 с получением замещенного конденсированного с бензогруппой гетероцикла формулы
который затем может быть сульфонилирован до указанной выше сульфоновой кислоты. Например, CF2Br2 или CD2Br2 может быть подвергнут взаимодействию с 1 ,2-бензолдитиолом, 2меркаптофенолом или 1 ,2-бензолдиолом в присутствии основания с получением соответственно соединений
где А и В обозначают О или S и D обозначают атом дейтерия. Кроме того, когда А и/или В обозначают S, сера может быть окислена с использованием способов, описанных ниже применительно к сульфоновым или сульфоксидным производным.
После получения сульфонамидного производного аминозащитную группу Р или аминозащитные группы Р1 и Р2 удаляют в условиях, которые не оказывают воздействия на оставшуюся часть молекулы. Эти способы хорошо известны в данной области техники и включают кислотный гидролиз, гидрогенолиз и т.п. В предпочтительном способе используется удаление защитной группы, например удаление кар25 бобензоксигруппы, путем гидрогенолиза в присутствии палладия на угле в пригодной системе растворителей, такой как спирт, уксусная кислота и т.п. или их смеси. Когда защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, она может быть удалена с использованием неорганической или органической кислоты, например, НС1 или трифторуксусной кислоты, в пригодной системе растворителей, например, в диоксане или метиленхлориде. Полученный продукт представляет собой производное аминовой соли.
После нейтрализации соли амин подвергают сочетанию с DL-, D- или L-аминокислотой, соответствующей формуле РННСН(К1)СООН, где Р и R1 имеют указанные выше значения, с последующим удалением защитных групп амина, как описано выше, и сочетанию с соединением формулы
о где R10 и R11 имеют указанные выше значения, W обозначает уходящую группу, такую как мезилат, бром или хлор, и L обозначает уходящую группу, такую как галогенид, ангидрид, активный сложный эфир и т.п. Например, когда R10 и R11 оба обозначают атом водорода, то может быть использован бромацетилгалогенид, хлорацетилгалогенид или соответствующий ангидрид. В заключение путем взаимодействия указанного выше промежуточного продукта с циклическим амином формулы
можно получить антивирусное соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу
указанные выше значения. Амины формулы
являются коммерчески доступными, например пирролидин, 2-пирролидинметанол, 3-пирролидинол, 2-(метоксиметил) пирролидин, каиновая кислота, пиперидин, 3-гидроксипиперидин, 4гидроксипиперидин, 2-пиперидинметанол, 2,3дигидроиндол, изоиндолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и т.п.;
или могут быть легко получены из коммерчески доступных исходных продуктов с использованием стандартных способов, хорошо известных в данной области техники, например, таких продуктов, как 4-гидроксипролин, 3-гидроксипиперидин, 4-гидроксипиперидин, 3-пирролин, изонипекотиновая кислота, 5-гидроксииндол, 5гидроксииндол-3-уксусная кислота, 5,6-диметоксииндол, изохинолин, хинолин, 5-гидроксиизохинолин, 8-гидрокси-5-нитрохинолин, 6,7диметокси-1 ,2,3,4-тетрагидроизохинолин и т.п.
В альтернативном варианте после нейтрализации соли амин подвергают сочетанию с DL-, D- или L-аминокислотой, соответствующей формуле PNHCH(R1)COOH, где Р и R1 имеют указанные выше значения, с последующим удалением защитных групп амина, как описано выше, и сочетанием амина с удаленными защитными группами с циклической аминокислотой формулы
где n, R10, R11, R12, R13 и R14 имеют указанные выше значения, например, такой как пирролидин-1 -илуксусная кислота, пиперидин-1 илуксусная кислота и т.п., с получением антивирусных соединений по настоящему изобретению. Циклические аминокислоты являются коммерчески доступными или легко могут быть получены из защищенной карбоновой кислоты с уходящей группой W (как определено выше) путем взаимодействия с циклическим амином, как показано на схеме III, или в альтернативном варианте путем взаимодействия циклического амина с соответствующим образом замещенным кетоном в присутствии аниона цианида с последующим гидролизом цианогруппы с получением соответствующей карбоновой кислоты, как показано на схеме IV, где n, Р3, R10, R11, R12, R13 и R14 имеют указанные выше значения.
Схема III
Схема IV
В альтернативном варианте после нейтрализации соли амин подвергают сочетанию с DL-, D- или L-аминокислотой формулы
где n, R1, R10, R11, R12, R13 и R14 имеют указанные выше значения, которая может быть получена способом, аналогичным способам сочетания, описанным выше, из DL-, D- или Lаминокислоты формулы РЫНСН^^СООР3, где Р3 и R1 имеют указанные выше значения.
DL-, D- или L-аминокислота формулы РЫНСН(В?)СООН или NH2CH(R1)COOP3, где Р, Р3 и R1 имеют указанные выше значения, является коммерчески доступной (например, поставляется фирмой Sigma Chemical Co.) или легко может быть получена стандартными способами, хорошо известными в данной области техники из легко доступных исходных продуктов. Предпочтительно Р обозначает бензилоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил и Р3 обозначает бензил или трет-бутил. Для сочетания аминокислот и аминов могут быть использованы стандартные методы сочетания. Карбоксильную группу подвергают превращению с образованием ангидрида, смешанного ангидрида, галоидангидрида, такого как хлорид или бромид, или активного сложного эфира, такого как сложные эфиры N-гидроксисукцинимид, ГОБТ и т.п., с использованием хорошо известных методов и условий. Соответствующие системы растворителей включают тетрагидрофуран, этиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, метиленхлорид, N,N-диметилформамид и т.п., в том числе их смеси.
В альтернативном варианте защищенный аминоспирт из эпоксида с разомкнутым кольцом может быть затем защищен по новой введенной аминогруппе защитной группой Р', которая не удаляется при удалении аминозащитных групп Р или Р1 и Р2, т. е. Р' является избирательно удаляемой группой. Специалист в данной области техники может выбрать соответствующую комбинацию Р', Р, Р1 и Р2. Например, пригодными комбинациями являются таковые, где Р обозначает CBz (карбобензокси) и Р' обозначает Вощ Р' обозначает CBz и Р обозначает Вощ Р1 обозначает CBz, Р2 обозначает бензил и Р' обозначает Вощ и Р1 и Р2 оба обозначают бензил и Р' обозначает Во^ Полученное соединение формулы
R2 R2
может быть использовано на остальных стадиях синтеза с получением соединения формулы
указанные выше значения.
Остальную часть описанного выше синтеза можно осуществлять при необходимости либо путем добавления требуемых остатков или групп по отдельности, либо в предварительно сформированную молекулу на одной стадии включают более одного остатка или группы. Первый подход представляет собой метод последовательного синтеза, а последний является методом конвергентного синтеза. На этой стадии также возможны трансформации синтеза. Защитную группу Р' затем избирательно удаляют, а полученный амин подвергают взаимодействию с сульфонилхлоридом R4SO2Cl, сульфонилбромидом R4SO2Br или с соответствующим сульфонилангидридом, предпочтительно в присутствии акцептора кислоты, с получением соединений по настоящему изобретению
указанные выше значения. Это избирательное удаление защитной группы и превращение в сульфонамид можно осуществлять либо в конце синтеза, либо при необходимости на любой соответствующей промежуточной стадии.
Описанные выше химические реакции в целом представлены в том виде, который соответствует их наиболее широкому применению для получения соединений по настоящему изобретению. Может оказаться, что реакции не применимы в том виде, как они описаны, к каждому из соединений, включенных в объем настоящего изобретения. Соединения, для которых это имеет место, легко могут быть определены специалистами в данной области техники. Во всех таких случаях либо реакции могут быть успешно осуществлены обычными модификациями, известными специалистам в данной области техники, например, путем соответствую29 щей защиты взаимодействующих групп, путем использования альтернативных обычных реагентов, путем обычной модификации условий реакции и т.п., либо для получения соответствующих соединений по настоящему изобретению могут быть использованы другие реакции, представленные в данном описании или иные обычные реакции. Во всех способах получения все исходные продукты являются известными или могут быть легко получены из известных исходных продуктов.
Предполагается, что специалист в данной области техники может без дальнейших исследований, используя предшествующее описание, применить настоящее изобретение в его наиболее полном объеме. Поэтому представленные ниже предпочтительные конкретные варианты осуществления должны рассматриваться исключительно как иллюстративные, а не как ограничивающие каким-либо образом объем изобретения.
Все реагенты использовали в том виде, как они были получены, без очистки. Все протонные и углеродные ЯМР-спектры получали с использованием спектрометра ядерного магнитного резонанса либо типа Varian VXR-300, либо типа VXR-400.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений-ингибиторов по настоящему изобретению и промежуточных продуктов, используемых для получения соединений-ингибиторов по настоящему изобретению.
Получение 2Б-[бис(фенилметил)амино] бензопропанола.
Способ 1. Получение 2Б-[бис(фенилметил) амино]бензопропанола восстановлением фенилметилового эфира Х,Х-бис(фенилметил)-Ьфенилаланина с помощью ДИБАЛ.
Стадия 1. Раствор, содержащий Lфенилаланин (50,0 г, 0,302 моля), гидроксид натрия (24,2 г, 0,605 моля) и карбонат калия (83,6 г, 0,605 моля) в воде (500 мл), нагревали до 97°С. Затем медленно добавляли (время добавления 25 мин) бензилбромид (108,5 мл, 0,605 моля). Смесь перемешивали при 97°С в течение 30 мин в атмосфере азота. Раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали толуолом (2х250 мл). Объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая масло. Идентичность продукта подтверждали следующим образом. Аналитическая ТСХ (смесь 10% этилацетата/гексан, силикагель) показала, что основной компонент со значением Rf 0,32 является требуемым трибензилированным соединением, т.е. фенилметиловым эфиром Х,Х-бис(фенилметил)Я-фенилаланина. Это соединение может быть очищено с помощью колоночной хроматографии (силикагель, смесь 15% этилацетата/гексан). Обычно продукт является достаточно чистым для его использования непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н-ЯМР-спектр соответствовал таковому, известному по опубликованным литературным данным.
Н-ЯМР (CDCl3) δ, 3,00 и 3,14 (АВХсистема, 2Н, JAB=14,1 Гц, JAX=7,3 Гц и JBX=5,9 Гц), 3,54 и 3,92 (АВ-система, 4Н, JAB=13,9 Гц),
3,71 (t, 1Н, J=7,6 Гц), 5,11 и 5,23 (АВ-система, 2Н, JAB=12,3 Гц), и 7,18 (m, 20Н). MC-EI: m/z 434 (М-1).
Стадия 2. Фенилметиловый эфир бензилированного фенилаланина (0,302 моля), полученный с помощью предыдущей реакции, растворяли в толуоле (750 мл) и охлаждали до -55°С. Добавляли 1,5М раствор ДИБАЛ в толуоле (443,9 мл, 0,666 моля) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру на уровне от -55 до 50°С (время добавления 1 ч). Смесь перемешивали в течение 20 мин в атмосфере азота и затем реакцию прекращали при -55°С путем медленного добавления метанола (37 мл). Затем холодный раствор сливали на холодный (5°С) 1,5н. раствор НС1 (1,8 л). Выпавший в осадок твердый продукт (приблизительно 138 г) отфильтровывали и промывали толуолом. Твердый продукт суспендировали в смеси толуола (400 мл) и воды (1 00 мл). Смесь охлаждали до 5°С и обрабатывали 2,5н. NaOH (186 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре до растворения твердого продукта. Толуоловый слой отделяли от водной фазы и промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до объема 75 мл (89 г). К остатку добавляли этилацетат (25 мл) и гексан (25 мл), после чего начинал кристаллизоваться требуемый спиртовой продукт. Через 30 мин для усиления дальнейшей кристаллизации добавляли еще 50 мл гексана. Твердый продукт отфильтровывали и промывали 50 мл гексана, получая 34,9 г продукта в первом выходе. Второй выход продукта (5,6 г) выделяли повторной фильтрацией маточного раствора. Оба выхода объединяли и перекристаллизовывали из этилацетата (20 мл) и гексана (30 мл), получая 40 г рБ-2-[бис(фенилметил) амино]бензопропанола, 40%-ный выход из Lфенилаланина.
Дополнительные 7 г (7%) продукта могут быть получены в результате перекристаллизации концентрированного маточного раствора.
ТСХ продукта с Rf = 0,23 (смесь 10% этилацетата/гексан, силикагель);
‘Н-ЯМР (CDCl3) δ 2,44 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 и 3,92 (АВ-система, 4Н,
Jab =13,3 Гц), 3,52 (m, 1H) и 7,23 (m, 15H); [a]D 25 +42,4 (с 1,45, СН2С12); ДСК 77,67°С;
Анализ: рассчитано для С23Н25О№ С 83,34; Н 7,60; N 4,23; обнаружено С 83,43; Н 7,59; N 4,22;
ЖХВР на хиральной стационарной фазе: колонка Cyclobond I SP (250 х 4,6 мм внутренний диаметр (В.Д.)), подвижная фаза: метанол/триэтиламмонийацетатный буфер с рН 4,2 (58:42, объем/объем), скорость потока 0,5 мл/мин, определение детектором при 230 нм и температуре 0°С. Время удержания: 11,25 мин, время удержания требуемого энантиомера: 12,5 мин.
Способ 2. Получение βS-2-[бис(фенилметил)амино]бензопропанола путем N,Nдибензилирования L-фенилаланинола.
L-Фенилаланинол (176,6 г, 1,168 моля) добавляли к перемешиваемому раствору карбоната калия (484,6 г, 3,506 моля) в 710 мл воды. Смесь нагревали до 65°С в атмосфере азота. Добавляли раствор бензилбромида (400 г, 2,339 моля) в 3А этаноле (305 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру на уровне между 60 и 68°С. Двухфазный раствор перемешивали при 65°С в течение 55 мин и затем давали охладиться до 1 0°С при интенсивном перемешивании. Маслянистый продукт отвердевал в виде небольших гранул. Продукт разбавляли 2,0 л водопроводной воды и перемешивали в течение 5 мин до растворения неорганических побочных продуктов. Продукт выделяли фильтрацией при пониженном давлении и промывали водой до получения значения рН 7. Полученный неочищенный продукт сушили на воздухе в течение ночи, получая полусухой твердый продукт (407 г), который перекристаллизовывали из 1,1 л этилацетата/гептана (1:10 по объему). Продукт выделяли фильтрацией (при -8°С), промывали 1,6 л холодной смеси (-10°С) этилацетата/гептана (1:10 по объему) и сушили на воздухе, получая 339 г (выход 88%) pS-2[бис(фенилметил) амино] бензопропанола, Гл = 71,5 -73,0°С. При необходимости дополнительное количество продукта может быть получено из маточного раствора. Другие аналитические характеристики идентичны таковым для соединения, полученного согласно способу 1 .
Получение 2S-[бис(фенилметил)амино] бензопропанальдегида.
Способ 1. 2S-[бис(фенилметил)амино] бензопропанол (200 г, 0,604 моля) растворяли в триэтиламине (300 мл, 2,15 моля). Смесь охлаждали до 12°С и добавляли раствор комплекса триоксид серы/пиридин (380 г, 2,39 моля) в
ДМСО (1,6 л) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру на уровне от 8 до 1 7°С (время добавления 1,0 ч). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 1,5 ч и к этому моменту по данным ТСХ-анализа (смесь 33% этилацетата/гексан, силикагель) реакция была завершена. Реакционную смесь охлаждали ледяной водой и реакцию прекращали добавлением 1 ,6 л холодной воды (10-15°С) в течение 45 мин. Образовавшийся раствор экстрагировали этилацетатом (2,0 л), промывали 5%-ной лимонной кислотой (2,0 л) и соляным раствором (2,2 л), сушили над MgSO4 (280 г) и фильтровали. Растворитель удаляли с помощью роторного испарителя при 35-40°С и затем сушили в вакууме, получая 198,8 г 2S-[бис(фенилметил)амино] бензопропанальдегида в виде масла светло-желтого цвета (99,9%). Полученный неочищенный продукт был достаточно чистым для его использования непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Аналитические характеристики соединения соответствовали таковым, известным по опубликованным литературным данным.
[«]d25 -92,9° (с 1,87, СН2С12);
'H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,94 и 3,15 (АВХ-система, 2Н, Jab=13,9 Гц, Jax=7,3 Гц и Jbx=6,2 Гц), 3,56 (t, 1H, J=7,1 Гц), 3,69 и 3,82 (АВ-система, 4Н, Jab=13,7 Гц), 7,25 (m, 15H) и
9,72 (s, 1H); МСВР (масс-спектрометрия высокого разрешения) рассчитано для: (М+1 )
C23H24NO 330,450, обнаружено: 330,1836.
Анализ: рассчитано для C23H23ON: С 83,86; Н 7,04; N 4,25; обнаружено С 83,64; Н 7,42; N 4,19. ЖХВР на хиральной стационарной фазе (S,S): колонка Pirkle-Whelk-О 1 (250 х 4,6 мм внутренний диаметр (В.Д.)), подвижная фаза: гексан/изопропанол (99,5:0,5 по объему), скорость потока 1,5 мл/мин, определение УФдетектором при 210 нм. Время удержания требуемого S-изомера: 8,75 мин, время удержания R-энантиомера: 10,62 мин.
Способ 2. Раствор оксалилхлорида (8,4 мл, 0,096 моля) в дихлорметане (240 мл) охлаждали до -74°С. Затем медленно добавляли раствор ДМСО (12,0 мл, 0,155 моля) в дихлорметане (50 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру на уровне -74°С (время добавления ~1,25 ч). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли раствор βS-2-[бис(фенилметил) амино] бензопропанола (0,074 моля) в 100 мл дихлорметана (время добавления 20 мин, температура от -75 до -68°С). Раствор перемешивали при -78°С в течение 35 мин в атмосфере азота. Затем в течение 10 мин (температура от -78 до -68°С) добавляли триэтиламин (41,2 мл, 0,295 моля), после чего осаждалась аммониевая соль. Холодный раствор перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли воду (225 мл). Дихлорметановый слой отделяли от водной фазы и
промывали водой, соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и гексаном и затем фильтровали для последующего удаления аммониевой соли. Фильтрат концентрировали, получая аБ-[бис (фенилметил) амино] бензопропанальдегид. Альдегид использовали на последующей стадии без очистки.
Способ 3. К смеси, содержащей 1,0 г (3,0 ммоля) рБ-2-[бис(фенилметил)амино] бензопропанола, 0,531 г (4,53 ммоля) Nметилморфолина, 2,27 г молекулярных сит (4А) и 9,1 мл ацетонитрила, добавляли 53 мг (0,15 ммоля) тетрапропиламмонийперрутената (ТПАП). Смесь перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток суспендировали в 1 5 мл этилацетата, фильтровали через подушку из силикагеля. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая продукт, содержащий приблизительно 50% аБ-2-[бис(фенилметил)амино] бензопропанальдегида в виде масла светложелтого цвета.
Способ 4. К раствору, содержащему 1 ,0 г (3,02 ммоля) рБ-2-[бис(фенилметил)амино] бензопропанола в 9,0 мл толуола, добавляли 4,69 мг (0,03 ммоля) 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси в качестве свободного радикала (ТЕМПО), 0,32 г (3,11 ммоля) бромида натрия, 9,0 мл этилацетата и 1,5 мл воды. Смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли в течение 25 мин водный раствор, содержащий 2,87 мл 5%-ной бытовой хлорной извести, содержащей 0,735 г (8,75 ммоля) бикарбоната натрия и 8,53 мл воды. Смесь перемешивали при 0°С в течение 60 мин. При перемешивании в течение 1 0 мин добавляли еще две порции (по 1,44 мл каждая) хлорной извести. Двухфазной смеси давали разделиться. Водный слой экстрагировали дважды 20 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали 4,0 мл раствора, содержащего 25 мг йодида калия и воду (4,0 мл), 20 мл 1 0%ного водного раствора тиосульфата натрия и затем соляным раствором. Органический раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1,34 г неочищенного масла, содержащего небольшое количество требуемого альдегида, т.е. аБ-[бис(фенилметил) амино]бензопропанальдегида.
Способ 5. По методике, аналогичной описанной в способе 1 данного примера, за исключением того, что использовали 3,0 эквивалента комплекса триоксид серы/пиридин, выделяли аБ-[бис(фенилметил)амино]бензопропанальдегид с сопоставимым выходом.
Получение Н№дибензил-3(Б)-амино-1,2(Б)-эпокси-4-фенилбутана.
Способ 1. Раствор, содержащий aS[бис(фенилметил)амино]бензопропанальдегид (191,7 г, 0,58 моля) и хлорйодметан (56,4 мл, 0,77 моля) в тетрагидрофуране (1 ,8 л), охлаждали до температуры от -30 до -35°С в реакторе из нержавеющей стали в атмосфере азота (можно также успешно работать и при более низкой температуре, такой как -70°С, однако более высокие температуры легче получать при крупномасштабных процессах). Затем добавляли раствор н-бутиллития в гексане (1,6М, 365 мл, 0,58 моля) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 10 мин. Дополнительные добавления реагентов осуществляли следующим образом. (1 ) Добавляли дополнительную порцию хлорйодметана (17 мл), а затем н-бутиллитий (110 мл) при температуре не выше -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли еще один раз. (2) Добавляли дополнительную порцию хлорйодметана (8,5 мл, 0,11 моля), а затем н-бутиллитий (55 мл, 0,088 моля) при температуре не выше -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли пять раз. (3) Добавляли дополнительную порцию хлорйодметана (8,5 мл, 0,11 моля), а затем н-бутиллитий (37 мл, 0,059 моля) при температуре не выше -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли еще один раз. Прекращали внешнее охлаждение и смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение 4-16 ч, после чего ТСХ (силикагель, смесь 20% этилацетата/гексан) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждали до 10°С и реакцию прекращали добавлением 1452 г 16%-ного раствора хлорида аммония (полученного растворением 232 г хлорида аммония в 1 220 мл воды), поддерживая температуру ниже 23°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин и разделяли органический и водный слои. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х500 мл). Этилацетатный слой объединяли с тетрагидрофурановым слоем. Объединенный раствор сушили над сульфатом магния (220 г), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе при 65°С. Остаток в виде коричневого масла сушили при 70°С в вакууме (0,8 бар) в течение 1 ч, получая 222,8 г неочищенного продукта. (Масса неочищенного продукта составляла >100%. Вследствие относительной нестабильности продукта на силикагеле неочищенный продукт обычно использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки). Соотношение диастереомеров неочищенной смеси определяли протонным ЯМР: (2S)/(2R): 86:14. Характеристики минорного и основного эпоксидных диастереомеров в этой смеси определяли с помощью ТСХ-анализа (силикагель, смесь 10% этилацетата/гексан), Rf=0,29 и 0,32 сответственно. Аналитический образец каждого из этих диастереомеров получали очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (смесь 3% этилацетата/гексан), получая следующие характеристики:
Х,Х,^-трис(фенилметил)^-оксиранметанамин:
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 2,49 и 2,51 (АВ-система, 1Н, JAB=2,82 Гц), 2,76 и 2,77 (АВсистема, 1Н, JAB=4,03 Гц), 2,83 (m, 2H), 2,99 и 3,03 (АВ-система, 1Н, JAB=10,1 Гц), 3,15 (m, 1Н),
3,73 и 3,84 (АВ-система, 4Н, JAB= 14,00 Гц), 7,21 (m, 15H); 13С-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76: МСВР рассчитано для: C24H26NO (M+1) 344,477, обнаружено: 344,2003.
ККаЯ-трис(фенилметил)-2Р-оксиранметанамин:
111-ЯМР (300 МГц, СDС1з) δ 2,20 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,85 (АВ-система, 4Н), 7,25 (m, 15H). ЖХВР на хиральной стационарной фазе: колонка Pirkle-Whelk-О 1 (250 х 4,6 мм В.Д.), подвижная фаза: гексан/изопропанол (99,5:0,5 по объему), скорость потока 1,5 мл/мин, определение УФ-детектором при 210 нм. Время удержания продукта (8): 9,38 мин, время удержания энантиомера (4): 13,75 мин.
Способ 2. Раствор, содержащий 0,704 моля неочищенного альдегида и хлорйодметан (7,0 мл, 0,096 моля) в тетрагидрофуране (285 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Затем добавляли 1,6М раствор н-бутиллития в гексане (25 мл, 0,040 моля) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру на уровне -75°С (время добавления 15 мин). После первого добавления вновь добавляли хлорйодметан (1,6 мл, 0,022 моля), а затем н-бутиллитий (23 мл, 0,037 моля), поддерживая температуру на уровне -75°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин. Каждый из реагентов, хлорйодметан (0,70 мл, 0,010 моля) и н-бутиллитий (5 мл, 0,008 моля), добавляли еще четыре раза в течение 45 мин при -75°С. Охлаждающую баню затем удаляли и раствор нагревали до 22°С в течение 1,5 ч. Смесь сливали на 300 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Отделяли тетрагидрофурановый слой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (1х300 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая масло коричневого цвета (27,4 г). Продукт может использоваться на следующей стадии без дальнейшей очистки. Требуемый диастереомер может быть очищен перекристаллизацией на последующей стадии. Продукт также может быть очищен хроматографией.
Способ 3. Раствор, содержащий aS[бис(фенилметил)амино]бензопропанальдегид (178,84 г, 0,54 моля) и бромхлорметан (46 мл, 0,71 моля) в тетрагидрофуране (1,8 л), охлаждали до температуры от -30 до -35°С в реакторе из нержавеющей стали в атмосфере азота (можно также успешно работать при более низкой температуре, такой как -70°С, однако более высокие температуры легче получать при крупномасштабных процессах). Раствор н-бутиллития в гексане (1,6М, 340 мл, 0,54 моля) добавляли с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 1 0 мин. Дополнительные добавления реагентов осуществляли следующим образом. (1 ) Добавляли дополнительную порцию бромхлорметана (14 мл), а затем н-бутиллитий (102 мл) при температуре не выше -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли еще один раз. (2) Добавляли дополнительную порцию бромхлорметана (7 мл, 0,11 моля), а затем н-бутиллитий (51 мл, 0,082 моля) при температуре не выше -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли пять раз. (3) Добавляли дополнительную порцию бромхлорметана (7 мл, 0,11 моля), а затем н-бутиллитий (51 мл, 0,082 моля) при температуре не выше -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли еще один раз. Прекращали внешнее охлаждение и смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение 4-16 ч, после чего ТСХ (силикагель, смесь 20% этилацетата/гексан) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждали до 10°С и реакцию прекращали добавлением 1452 г 16%-ного раствора хлорида аммония (полученного растворением 232 г хлорида аммония в 1220 мл воды), поддерживая температуру ниже 23 °С. Смесь перемешивали в течение 1 0 мин и разделяли органический и водный слои. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х500 мл). Этилацетатный слой объединяли с тетрагидрофурановым слоем. Объединенный раствор сушили над сульфатом магния (220 г), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе при 65°С. Остаток в виде коричневого масла сушили при 70°С в вакууме (0,8 бар) в течение 1 ч, получая 222,8 г неочищенного продукта.
Способ 4. Использовали методику, описанную в способе 3 данного примера, за исключением того, что температура реакции составляла -20°С. Полученный ННаБ-трис (фенилметил)-28-оксиранметанамин представлял собой смесь диастереомеров меньшей чистоты, чем таковая, полученная по способу 3.
Способ 5. Использовали методику, описанную в способе 3 данного примера, за исключением того, что температура реакции составляла от -70 до -78°С. Полученный N,N,aSтрис(фенилметил)-28-оксиранметанамин представлял собой смесь диастереомеров, которую непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Способ 6. Использовали методику, описанную в способе 3 данного примера, за исключением того, что непрерывное добавление бромхлорметана и н-бутиллития осуществляли при температуре от -30 до -35°С. После осуществления реакции и соответствующих обработок по методике, описанной в способе 3 этого примера, выделяли требуемый НН^-трис (фенилметил)-28-оксиранметанамин с сопоставимым выходом и чистотой.
Способ 7. Использовали методику, описанную в способе 2 данного примера, за исключением того, что вместо хлорйодметана применяли дибромметан. После осуществления реакции и соответствующих обработок по методике, описанной в способе 2 этого примера, выделяли требуемый НН^-три^фенилметил)^оксиранметанамин.
Получение ^Р^НН^би^фенилметил) амино]-2-^)-гидрокси-4-фенилбутил]-^изобутиламина.
К раствору, содержащему N.N-дибепзил3(8)-амино-1,2(8)-эпокси-4-фенилбутан (388,5 г, 1,13 моля) в изопропаноле (2,7 л) (или в этилацетате), в течение 2 мин добавляли изобутиламин (1,7 кг, 23,1 моля). Температура повышалась от 25 до 30°С. Раствор нагревали до 82°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ,5 ч. Теплый раствор концентрировали при пониженном давлении при 65°С. Остаток в виде масла коричневого цвета переносили в колбу объемом 3 л и сушили в вакууме (0,8 мм рт.ст.) в течение 16 ч, получая 450 г 3(S)-[N,Nбис(фенилметил)амино]-4-фенилбутан-2R-ола в виде неочищенного масла. Аналитический образец основного диастереомерного продукта получали очисткой небольшого количества образца неочищенного продукта с помощью хроматографии на силикагеле (смесь 40% этилацетата/гексан). ТСХ-анализ: силикагель, смесь 40% этилацетата/гексан; Rf = 0,28; ЖХВР-анализ: ультрасферная колонка типа ODS, 25% триэтиламина/фосфатный буфер рН 3 - ацетонитрил, скорость потока 1 мл/мин, УФ-детектор; время удержания 7,49 мин; МСВР рассчитано для: C28H27N2O (М+1) 417,616, обнаружено:
7,2887. Аналитический образец минорного диастереомерного продукта, т.е. 3(S)-[N,Nби^фенилметил^мино^-фенилбутан^-ола, получали очисткой небольшого количества образца неочищенного продукта с помощью хроматографии на силикагеле (смесь 40% этилацетата/гексан).
Получение оксалата ^Р^-^^-би^фенилметил)амино]-2-^)-гидрокси-4-фенилбутил] -N-изобутиламина.
К раствору щавелевой кислоты (8,08 г, 89,72 ммоля) в метаноле (76 мл) в течение 1 5 мин добавляли раствор неочищенного 3(S)^^-бис(фенилметил)амино]-1 -(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2R-ола {39,68 г, который содержал приблизительно 25,44 г (61 ,06 ммоля) 3(8),2(R)-изомера и приблизительно 4,49 г (10,78 ммоля) 3(S),2(S) -изомера} в этилацетате (90 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч. Твердый продукт выделяли фильтрацией, промывали этилацетатом (2х20 мл) и сушили в вакууме в течение приблизительно 1 ч, получая 21,86 г (выход изомера 70,7%) соли 97%-ной диастереометрической чистоты (по данным о площади пиков при ЖХВР-анализе). ЖХВРанализ: колонка типа Vydec-пептид/протеин С18, УФ-детектор, 254 нм, скорость потока 2 мл/мин, градиент {А = 0,05%-ная трифторуксусная кислота в воде, Б = 0,05%-ная трифторуксусная кислота в ацетонитриле, 0 мин 75% А/25% Б, 30 мин 10% А/90% Б, 35 мин 10% А/90% Б, 37 мин 75% А/25% Б}; время удержания 10,68 мин для 3(8),2(R)-изомера и 9,73 мин для 3(8),2(8)-изомера). Ел 174,99°С; микроанализ: рассчитано: С 71,05%, Н 7,50%, N 5,53%; обнаружено: С 71,71%, Н 7,75%, N 5,39%.
В альтернативном варианте дигидрат щавелевой кислоты (119 г, 0,94 моля) добавляли в круглодонную колбу объемом 5000 мл, снабженную механической мешалкой и капельной воронкой. Добавляли метанол (1000 мл) и смесь перемешивали до полного растворения. В течение 20 мин добавляли раствор неочищенного 3(8)-[N,N-бис(фенилметил)амино]-1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2^)-ола в этилацетате (1800 мл, 0,212 г изомеров аминоспирта/мл, 0,91 60 моля). Смесь перемешивали в те39 чение 18 ч и твердый продукт выделяли центрифугированием при 400xg в виде шести порций. Каждую порцию промывали 125 мл этилацетата. Затем соль собирали и сушили в течение ночи при давлении 1 торр, получая 336,3 г продукта (71 % по отношению к общему содержанию аминоспирта). Данные ЖХВР/МС (электроспрей) соответствовали требуемому продукту (m/z 417 [М+Н]+).
В альтернативном варианте неочищенный 3^)-[ЫР-бис(фенилметил)амино]-1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2^)-ол (5 г) растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ) (10 мл) и добавляли щавелевую кислоту (1 г) в метаноле (4 мл). Смесь перемешивали в течение приблизительно 2 ч. Образовавшийся твердый продукт фильтровали, промывали холодным МТБЭ и сушили, получая 2,1 г белого твердого продукта 98,9%-ной диастереометрической чистоты (по данным о площади пиков при ЖХВРанализе).
Пример 6. Получение ацетата N-[3(S)[Ν,Ν-бис (фенилметил)амино]-2-^)-гидрокси-4фенилбутил] -N-изобутиламина.
К раствору неочищенного 3(S)-[N,Nбис(фенилметил)амино]-1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2(Р)-ол в метил-трет-бутило вом эфире (МТБЭ) (45 мл, 1,1 г изомеров аминоспирта/мл) по каплям добавляли уксусную кислоту (6,9 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, получая масло коричневого цвета в виде продукта приблизительно 85%-ной диастереометрической чистоты (по данным о площади пиков при ЖХВР-анализе). Коричневое масло кристаллизовали следующим образом: 0,2 г масла растворяли при нагревании в первом растворителе, получая прозрачный раствор, добавляли второй растворитель до тех пор, пока раствор не становился мутным, смесь вновь нагревали до получения прозрачного раствора, вносили затравку в виде продукта приблизительно 99%-ной диастереометрической чистоты, охлаждали до комнатной температуры и затем выдерживали в холодильнике в течение ночи. Кристаллы фильтровали, промывали вторым растворителем и сушили. Диастереомерную чистоту кристаллов оценивали по площади пиков при ЖХВРанализе. Результаты приведены в таблице 1 .
Таблица1
Первый раствори- тель Второй раствори- тель Соотно- шение раствори- телей Выход по массе (г) Диастерео- мерная чистота (%)
МТБЭ Гептан 1:10 0,13 98,3
МТБЭ Гексан 1:10 0,03 99,6
Метанол Вода 1:1,5 0,05 99,5
Толуол Гептан 1:10 0,14 98,7
Толуол Г ексан 1:10 0,10 99,7
В альтернативном варианте неочищенный 3^)-[ЫР-бис(фенилметил)амино]-1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2(Р)-ол (50,0 г, содержащий приблизительно 30,06 г (76,95 ммоля) 3^).2(Р)-изомера и приблизительно 5,66 г (13,58 ммоля) 3^),2^)-изомера) растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (45,0 мл). К этому раствору в течение приблизительно 1 0 мин добавляли уксусную кислоту (6,90 мл, 120,6 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищали перекристаллизацией из метил-трет-бутилового эфира (32 мл) и гептана (320 мл). Твердый продукт выделяли фильтрацией, промывали холодным гептаном и сушили в вакууме в течение приблизительно 1 ч, получая 21,34 г (выход изомера 58,2%) моноацетатной соли 96%-ной диастереометрической чистоты (по данным о площади пиков при ЖХВР-анализе). Цл 105-106°С; микроанализ: рассчитано: С 75,53%, Н 8,39%, N 5,87%; обнаружено С 75,05%, Н 8,75%, N 5,71%.
Пример 7. Получение L-тартрата N-[3(S)[Ν,Ν-бис (фенилметил)амино|-2-(Р)-гидрокси-4фенилбутил] -N-изобутиламина.
Неочищенный 3^)-[Ы^-бис(фенилметил) амино] -1 -(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан2R-ол (10,48 г, содержащий приблизительно 6,72 г (16,13 ммоля) 3 (S), 2 (R)- изомера и приблизительно 1,19 г (2,85 ммоля) 3(S),2(S)изомера) растворяли в тетрагидрофуране (10,0 мл). К этому раствору в течение приблизительно 5 мин добавляли раствор L-винной кислоты (2,85 г, 19 ммолей) в метаноле (5,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 0 мин и концентрировали при пониженном давлении. К маслянистому остатку добавляли метил-трет-бутиловый эфир (20,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Твердый продукт выделяли фильтрацией, получая 7,50 г неочищенной соли. Неочищенную соль очищали перекристаллизацией из этилацетата и гептана при комнатной температуре, получая 4,13 г (выход изомера 45,2%) соли L-винной кислоты 95%-ной диастереометрической чистоты (по данным о площади пиков при ЖХВР-анализе). Микроанализ: рассчитано: С 67,76%, Н 7,41%, N 4,94%; обнаружено: С 70,06%, Н 7,47%, N 5,07%.
Пример 8. Получение дигидрохлорида N|3(Ъ)-|КК-бис(фенилметил)амино|-2(Р)-гидрокси-4-фенилбутил |-N -изобутиламина.
Неочищенный 3^)-[Ы^-бис(фенилметил) амино] -1 -(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан2(Р)-ол (10,0 г, содержащий приблизительно 6,41 г (15,39 ммоля) 3^),2^)-изомера и приблизительно 1,13 г (2,72 ммоля) 3(S),2 (S)изомера) растворяли в тетрагидрофуране (20,0 мл). К этому раствору в течение приблизительно 5 мин добавляли соляную кислоту (20 мл, 6,0н.).
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола при 0°С, получая 3,20 г (выход изомера 42,7%) дихлориданой соли 98%-ной диастереометрической чистоты (по данным о площади пиков при ЖХВРанализе). Микроанализ: рассчитано: С 68,64%, Н 7,76%, N 5,72%; обнаружено С 68,79%, Н 8,07%, N 5,55%.
Пример 9. Получение толуолсульфоната Н-|3(Ъ)-|КН-бис(фенилметил)амино|-2(Ж)-гидрокси-4-фенилбутил]-И-изобутиламина.
Неочищенный 3 (S)-| N, Н-бис(фенилметил) амино|-1 -(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан2(Ж)-ол (5,0 г, содержащий приблизительно 3,18 г (7,63 ммоля) 3^),2^)-изомера и приблизительно 0,56 г (1,35 ммоля) 3^),2^)-изомера) растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (10,0 мл). К этому раствору в течение приблизительно 5 мин добавляли раствор толуолсульфокислоты (2,28 г, 12 ммолей) в метил-третбутиловом эфире (2,0 мл) и метанол (2,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метил-трет-бутилового эфира и гептана при 0°С, фильтровали, промывали холодным гептаном и сушили в вакууме, получая 1,85 г (выход изомера 40,0%) соли монотолуолсульфокислоты 97%-ной диастереометрической чистоты (по данным о площади пиков при ЖХВР-анализе).
Пример 1 0. Получение метансульфоната Н-|3(Ъ)-|КН-бис(фенилметил)амино|-2(Ж)-гидрокси-4-фенилбутил]-И-изобутиламина.
Неочищенный 3 (S)-| N, Н-бис(фенилметил) амино|-1 -(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан2(Ж)-ол (10,68 г, содержащий приблизительно 6,85 г (16,44 ммоля) 3^),2^)-изомера и приблизительно 1,21 г (2,90 ммоля) 3(S),2(S)изомера) растворяли в тетрагидрофуране (10,0 мл). К этому раствору добавляли метансульфокислоту (1,25 мл, 19,26 ммолей). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток перекристаллизовывали из метанола и воды при 0°С, фильтровали, промывали холодным метанолом/водой (1:4) и сушили в вакууме, получая 2,40 г (выход изомера 28,5%) соли монометансульфокислоты 98%-ной диастереометрической чистоты (по данным о площади пиков при ЖХВР-анализе).
Пример 11. Получение N-бензилЖ-фенилаланинола.
Способ 1. L-Фенилаланинол (89,51 г, 0,592 моля) растворяли в 375 мл метанола в атмосфере инертного газа, добавляли 35,52 г (0,592 моля) ледяной уксусной кислоты и 50 мл метанола, а затем добавляли раствор, содержащий 62,83 г (0,592 моля) бензальдегида в 100 мл метанола.
Смесь охлаждали до приблизительно 15°С и приблизительно в течение 40 мин добавляли раствор, содержащий 134,6 г (2,14 моля) цианборгидрида натрия в 700 мл метанола, поддерживая температуру между 15°С и 25°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 8 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между 1 л 2М раствора гидроксида аммония и 2 л простого эфира. Эфирный слой промывали 1 л 1М раствора гидроксида аммония, дважды 500 мл воды, 500 мл соляного раствора и сушили над сульфатом магния в течение 1 ч. Эфирный слой фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и неочищенный твердый продукт перекристаллизовывали из 110 мл этилацетата и 1,3 л гексана, получая 115 г (выход 81%) NбензилЖ-фенилаланинола в виде белого твердого вещества.
Способ 2. L-Фенилаланинол (5 г, 33 ммоля) и 3,59 г (33,83 ммоля) бензальдегида растворяли в 55 мл 3А этанола в атмосфере инертного газа в вибраторе Парра и смесь нагревали до 60°С в течение 2,7 ч. Смесь охлаждали до приблизительно 25°С, добавляли 0,99 г 5%-ной платины на угле и смесь гидрировали при давлении водорода 60 фунтов/кв.дюйм и 40°C в течение 1 0 ч. Катализатор отфильтровывали, продукт концентрировали при пониженном давлении и неочищенный твердый продукт перекристаллизовывали из 150 мл гептана, получая 3,83 г (выход 48%) N-бензилЖ-фенилаланинола в виде белого твердого вещества.
Пример 12. Получение Ч-(третбутоксикарбонил)-Н-бензилЖ-фенилаланинола.
N-бензилЖ-фенилаланинол (2,9 г, 12 ммолей) растворяли в 3 мл триэтиламина и 27 мл метанола и добавляли 5,25 г (24,1 ммоля) дитрет-бутилдикарбоната. Смесь нагревали до 60°С в течение 35 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1 50 мл этилацетата и дважды промывали 1 0 мл холодной (0-5°С) разбавленной соляной кислоты (рН от 2,5 до 3),15 мл воды, 10 мл соляного раствора, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт в виде масла очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан в качестве раствора для элюирования, 12:3), получая 3,98 г (выход 97%) бесцветного масла.
Пример 13. Получение Ч-(третбутоксикарбонил)-Н-бензилЖ-фенилаланиналя.
Способ 1. К раствору, содержащему 0,32 г (0,94 ммоля) ^(трет-бутоксикарбонил)-ЫбензилЖ-фенилаланинола в 2,8 мл толуола, добавляли 2,4 мг (0,015 ммоля) 2,2,6,6-тетраметил1-пиперидинилокси (ТЕМПО) в качестве свободного радикала, 0,1 г (0,97 ммоля) бромида натрия, 2,8 мл этилацетата и 0,34 мл воды. Смесь охлаждали до 0°С и в течение 30 мин медленно добавляли 4,2 мл водного раствора
5%-ной бытовой хлорной извести, содержащего 0,23 г (3,0 мл, 2,738 ммоля) бикарбоната натрия. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Добавляли еще три порции (по 0,4 мл каждая) хлорной извести с последующим перемешиванием в течение 1 0 мин после каждого добавления для поглощения всего исходного продукта. Двухфазной смеси давали разделиться. Водный слой дважды экстрагировали 8 мл толуола. Объединенный органический слой промывали 1 ,25 мл раствора, содержащего 0,075 г йодида калия, бисульфат натрия (0,1 25 г) и воду (1 ,1 мл), 1 ,25 мл 1 0%-ного водного раствора тиосульфата натрия, 1,25 мл фосфатного буфера с рН 7 и 1,5 мл соляного раствора. Органический раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 0,32 г (выход 100%) N-Сгрет-бутоксикарбонил) - N -бензил- L-фенилаланиналя.
Способ 2. К раствору, содержащему 2,38 г (6,98 ммоля) №(трет-бутоксикарбонил)-№бензилШ-фенилаланинола в 3,8 мл (27,2 ммоля) триэтиламина, при 1 0°С добавляли раствор, содержащий 4,33 г (27,2 ммоля) комплекса триоксид серы/пиридин в 1 7 мл диметилсульфоксида. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (1 6 мл) и смесь экстрагировали 20 мл этилацетата. Органический слой промывали 20 мл 5%ной лимонной кислоты, 20 мл воды, 20 мл соляного раствора, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 2,37 г (выход 100%) ^(трет-бутоксикарбонил)-№-бензил-Ефенилаланиналя.
Получение 3 (S) - [N-Сгрет-бутоксикарбонил)-№-бензиламино]-1,2-^)-эпокси-4-фенилбутана.
Способ 1. Раствор, содержащий 2,5 г (7,37 ммоля) ^(трет-бутоксикарбонил)-Ы-бензилШфенилаланинала и 0,72 мл хлорйодметана в 35 мл ТГФ, охлаждали до -78°С. Медленно добавляли, поддерживая температуру ниже -70°С, 4,64 мл раствора н-бутиллития (1 ,6М в гексане, 7,42 ммоля). Смесь перемешивали в течение 1 0 мин при температуре на уровне между -70 и -75°С. Последовательно добавляли еще две порции по 0,22 мл хлорйодметана и 1 ,4 мл нбутиллития и после каждого добавления смесь перемешивали в течение 1 0 мин при температуре между -70 и -75°С. Последовательно добавляли еще четыре порции по 0,11 мл хлорйодметана и 0,7 мл н-бутиллития и после каждого добавления смесь перемешивали в течение 1 0 мин при температуре между -70 и -75°С. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 3,5 ч. Реакцию прекращали при температуре ниже 5°С добавлением 24 мл ледяной воды. Двухфазные слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали 30 мл этилацетата. Объединенные органические слои трижды промывали 1 0 мл воды, затем 1 0 мл соляного раствора, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 2,8 г неочищенного масла желтого цвета. Это неочищенное масло (выход >100%) представлял собой смесь диастереомерных эпоксидов Н^-бис(фенилметил)-№-(третбутоксикарбонил)^-оксиранметанамина и Н^-бис(фенилметил)-№-(трет-бутоксикарбонил)-2R-оксиранметанамина. Неочищенную смесь использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.
Способ 2. К суспензии, содержащей 2,92 г (13,28 ммоля) йодида триметилсульфоксония в 45 мл ацетонитрила, добавляли 1,49 г (13,28 ммоля) трет-бутоксида калия. Добавляли раствор, содержащий 3,0 г (8,85 ммоля) N-Сгретбутоксикарбонил)-№-бензил-Е-фенилаланиналя в 1 8 мл ацетонитрила и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли 1 50 мл воды и экстрагировли дважды 200 мл этилацетата. Органические слои объединяли и промывали 1 00 мл воды, 50 мл соляного раствора, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 3,0 г неочищенного масла желтого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан в качестве раствора для элюирования, 1 :8), получая 1 ,02 г (выход 32,7%) смеси двух диастереомеров МаК-бис(фепилметил)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2S-оксиранметанамина и ^^-бис(фенилметил)-Ы-(третбутоксикарбонил)-2R-оксиранметанамина.
Способ 3. К суспензии, содержащей 0,90 г (4,42 ммоля) йодида триметилсульфония в 1 8 мл ацетонитрила, добавляли 0,495 г (4,42 ммоля) трет-бутоксида калия. Добавляли раствор, содержащий 1,0 г (2,95 ммоля) N-Сгретбутоксикарбонил)-№-бензилШ-фенилаланиналя в 7 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли 80 мл воды и экстрагировали дважды 80 мл этилацетата. Органические слои объединяли и промывали 100 мл воды, 30 мл соляного раствора, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1 ,04 г неочищенного масла желтого цвета. Неочищенный продукт представлял собой смесь двух диастереомеров Н^-бис(фенилметил)-№-(трет-бутоксикарбонил)-2S-оксиранметанамина и МаК-бис(фепил45 метил)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2R-оксиранметанамина.
Получение 38-^-(трет-бутоксикарбонил)N-(фенилметил)амино]-1 -(2-метилпропил) амино-4-фенилбутан-2R-ола.
К раствору, содержащему 500 мг (1,42 ммоля) неочищенного эпоксида (смесь двух диастереомеров Н^-бис(фенилметил)^-(третбутоксикарбонил)-28-оксиранметанамина и
Н^-бис(фенилметил)^-(трет-бутоксикарбонил)-2R-оксиранметанамина) в 0,98 мл изопропанола, добавляли 0,71 мл (7,14 ммоля) изобутиламина. Смесь кипятили с обратным холодильником при 85-90° С в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и продукт в виде масла очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол в качестве раствора для элюирования, 1 00:6), получая 330 мг 38-[№(трет-бутоксикарбонил)N-( фел 1илметил) амино] -1 -(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2R-ола в виде бесцветного масла (выход 54,5%). Также выделяли 3S-[N(трет-бутоксикарбонил)^-(фенилметил)амино]1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан^-ол. Когда в качестве исходного материала использовали очищенный МаЛ-бис(фенилметил)^(трет-бутоксикарбонил)^-оксиранметанамин, то после очистки с помощью хроматографии выделяли 3 S- [ N-(трет-бутокси карбол шл )-N (фенилметил)амино]-1 -(2-метилпропил)амино4-фенилбутан-2R-ол с выходом 86%.
Получение 3 S -(N-трет-бутоксикарбонил)амино-4-фенилбутан-1,2R-диола.
К раствору, содержащему 1 г (3,39 ммоля) 2S-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1 S-гидрокси-3-фенилбутановой кислоты (поставляемой фирмой Nippon Kayaku, Япония) в 50 мл ТГФ, при 0°С добавляли 50 мл комплекса боран-ТГФ (жидкий, 1,0М в ТГФ), поддерживая температуру ниже 5°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 6 ч. Смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли 20 мл воды с целью разложить избыток РН3 и прекратить образование продукта в смеси, поддерживая температуру ниже 12°С. После прекращения реакции смесь перемешивали в течение 20 мин и концентрировали при пониженном давлении. Смесь, содержащую продукт, экстрагировали трижды 60 мл этилацетата. Органические слои объединяли и промывали 20 мл воды, 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 1 ,1 г неочищенного масла. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ :метанол в качестве раствора для элюирования, 10:6), получая 900 мг (выход 94,4%) 3S(N-трет-бутоксикарбонил) амино-4-фенилбутан1,2R-диола в виде белого твердого вещества.
Получение 3 S -(N-трет-бутоксикарбонил) амино-2R-гидрокси-4-фенилбут-1 -илтолуолсульфоната.
К раствору, содержащему 744,8 мг (2,65 ммоля) 3 S - (N-трет- бутоксикарбонил) амино -4фенилбутан-1,2R-диола в 13 мл пиридина, при 0°С в виде одной порции добавляли 914 мг толуолсульфонилхлорида. Смесь перемешивали при температуре от 0 до 5°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли смесь, содержащую 6,5 мл этилацетата и 15 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия, и перемешивали в течение 5 мин. Смесь, содержащую продукт, экстрагировали трижды 50 мл этилацетата. Органические слои объединяли и промывали 1 5 мл воды, 1 0 мл насыщенного раствора хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая приблизительно 1 ,1 г плотного твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан в качестве раствора для элюирования, 1:3), получая 850 мг (выход 74%) 3S-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-2R-гидрокси-4-фенилбут-1 -илтолуолсульфоната в виде белого твердого вещества.
Получение 3S-[N-(трет-бутоксикарбонил) амино]-1 -(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан2R-ола.
К раствору, содержащему 90 мг (0,207 ммоля) 3S-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-2Rгидрокси-4-фенилбут- 1 -илтолуолсульфоната в 0,143 мл изопропанола и 0,5 мл толуола, добавляли 0,103 мл (1,034 ммоля) изобутиламина. Смесь нагревали до 80-85°С и перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь, содержащую продукт, концентрировали при пониженном давлении при 40-50°С и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол в качестве раствора для элюирования, 10:1), получая 54,9 мг (выход 76,8%) 38-[М-(третбутоксикарбонил)амино]-1 -(2-метилпропил) амино-4-фенилбутан-2R-ола в виде белого твердого вещества.
Получение ^[3^)-бензилоксикарбониламино-2^)-гидрокси-4-фенилбутил]^-изобутиламина.
Раздел А. К раствору, содержащему 75,0 г (0,226 моля) ^бензилоксикарбонилАфенилаланинхлорметилкетона в смеси с 807 мл метанола и 807 мл тетрагидрофурана, при -2°С в течение 1 00 мин добавляли 1 3,1 7 г (0,348 моля, 1,54 экв.) твердого борогидрида натрия. Растворители удаляли при пониженном давлении при 40°С и остаток растворяли в этилацетате (приблизительно 1 л). Раствор промывали последовательно 1М бисульфатом калия, насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния и фильтрации раствор отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся маслу добавляли гексан (приблизительно 1 л) и смесь нагревали при перемешивании до 60°С. После охлаждения до комнатной температуры собирали твердый продукт и промывали 2 л гексана. Образовавшийся твердый продукт перекристаллизовывали из горячего этилацетата и гексана, получая 32,3 г (выход 43%) ^бензилоксикарбонил-3^)амино-1 -хлор-4-фенил-2(8)-бутанола, tra 150151°С и M+Li+ = 340.
Раздел Б. К раствору, содержащему 6,52 г (0,116 моля, 1,2 экв.) гидроксида калия в 968 мл абсолютного этанола, при комнатной температуре добавляли 32,3 г (0,097 моля) N-СВz-3(S)амино-1-хлор-4-фенил-2(Б)-бутанола. После перемешивания в течение 1 5 мин растворитель удаляли при пониженном давлении и твердый продукт растворяли в метиленхлориде. После промывки водой, сушки над сульфатом магния, фильтрации и упаривания получали 27,9 г белого твердого вещества. После перекристаллизации из горячего этилацетата и гексана получали 22,3 г (выход 77%) ^бензилоксикарбонил-3(Б)амино-1,2(Б)-эпокси-4-фенилбутана, tra 102103°C и МН+ 298.
Раздел В. Раствор N-бензилоксикарбонил3(Б)-амино-1,2(Б)-эпокси-4-фенилбутана (1,00 г, 3,36 ммоля) и изобутиламина (4,90 г, 67,2 ммоля, 20 экв.) в 10 мл изопропилового спирта нагревали с обратным холодильником в течение 1 ,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и затем сливали при перемешивании в 1 00 мл гексана, после чего продукт кристаллизовался из раствора. Продукт выделяли фильтрацией и сушили на воздухе, получая 1,18 г (выход 95%) N-[[3(S)фенилметилкарбамоил)]амино-2^)-гидрокси-4фенилбутил] -N- [(2-метилпропил)] амина, C22H30N2O3, tM 108,0-109,5°С, МН+ m/z = 371.
Получение фенилметил [2R-гидрокси-3 [(3-метилбутил)(фенилсульфонил)амино]-1S(фенилметил)пропил] карбамата.
Взаимодействием ^[3^)-бензилоксикарбониламино-2^)-гидрокси-4-фенилбутил]^изоамиламина (1,47 г, 3,8 ммоля), триэтиламина (528 мкл, 3,8 ммоля) и бензилсульфонилхлорида (483 мкл, 3,8 ммоля) получали фенилметил [2Rгидрокси-3 - [(3 -метилбутил)(фенилсульфонил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил]карбамат. После хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом, содержащим 1 % этанола, получали чистый продукт. Анализ: рассчитано для C29H36N2O5S: С 66,39; Н 6,92; N 5,34; обнаружено: С 66,37; Н 6,93; N 5,26.
Пример 21 .
Получение 2R-гидрокси-3 - [[(4-аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропиламина.
Раздел А. Получение фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(4-нитрофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 4,0 г (10,8 ммоля) ^[3^)-бензилоксикарбониламино-2^)гидрокси-4-фенил]^-изобутиламина в 50 мл безводного метиленхлорида, добавляли 4,5 мл (3,27 г, 32,4 ммоля) триэтиламина. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 2,63 г (11 ,9 ммоля) 4-нитробензолсульфонилхлорида, перемешивали в течение 30 мин при 0°С, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили и концентрировали, получая 5,9 г неочищенного продукта. Этот продукт перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, получая 4,7 г чистого фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(4-нитрофенил)сульфонил] (249 метилпропил)амино]-18-(фенилметил) пропил карбаминовой кислоты, m/е = 556 (М+Н).
Раздел Б. Получение 2R-гидрокси-3-[[(4аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 8-(фенилметил)пропиламина.
Раствор, содержащий 3,0 г (5,4 ммоля) фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(4нитрофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 8-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты в 20 мл этилацетата, гидрировали в течение з,5 ч с использованием в качестве катализатора 1,5 г 10%-ного палладия на угле при избыточном давлении водорода з5 фунтов/кв.дюйм. Катализатор удаляли фильтрацией и раствор концентрировали, получая 2,05 г требуемого 2R-гидрокси-3-[[(4аминофенил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-18-(фенилметил) пропиламина, m/е = 392 (М+Н).
Получение 2R-гидрокси-3 - [[(3-аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 8-(фенилметил)пропиламина.
Раздел А. Получение фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3 - [[(З-нитрофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 1,1 г (3,0 ммоля) ^[3(8)-бензилоксикарбониламино-2^)гидрокси-4-фенил]-М-изобутиламина в 15 мл безводного метиленхлорида, добавляли 1,3 мл (0,94 г, 9,3 ммоля) триэтиламина. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 0,67 г (3,0 ммоля) 3нитробензолсульфонилхлорида, перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили и концентрировали, получая 1,74 г неочищенного продукта. Этот продукт перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, получая 1 ,40 г чистого фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(3-нитрофенил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 8-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты, m/е = 562 (M+Li).
Раздел Б. Получение 2R-гидрокси-3-[[(3аминофенил)сульфонил] (2-метилпропил) амино] -1 8- (фенилметил)пропиламина.
Раствор, содержащий 1,33 г (2,5 ммоля) фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(3нитрофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 8-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты в 40 мл смеси (1:1) метанол: тетрагидрофуран, гидрировали в течение 1 ,5 ч с использованием в качестве катализатора 0,70 г 1 0%-ного палладия на угле при избыточном давлении водорода 40 фунтов/кв.дюйм. Катализатор удаляли фильтрацией и раствор концентрировали, получая 0,87 г требуемого 2R-гидрокси-3-[[(3аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 8-(фенилметил)пропиламина.
Получение 28-[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-N-[2R-гидрокси-3-[N-(2-метилпропил)N1 -(2,3-дигидробензофуран-5-илсульфонил) амино]-18-(фенилметил)пропил]-38-метилпентанамида.
Раздел А. Получение гидрохлорида пирролидинуксусной кислоты.
Раствор, содержащий 19,6 г (101 ммоль) трет-бутилбромацетата в 150 мл ТГФ, охлаждали в ледяной бане и по каплям обрабатывали в течение приблизительно 0,5 ч раствором, содержащим 1 4,4 г (202 ммоля) пирролидина в 75 мл ТГФ, получая осадок белого цвета. Баню удаляли и образовавшуюся в результате реакции суспензию перемешивали в течение двух ч. Твердый продукт удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая прозрачную жидкость над окрашенным в оранжевый цвет твердым продуктом. Жидкость охлаждали в ледяной бане, затем обрабатывали 40 мл (80 ммолей) 4н. НС1 в диоксане и перемешивали в течение 1 5 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром, а затем фильтровали, получая 1 2,9 г требуемой кислоты в виде беловатого твердого вещества.
Раздел Б. Получение 5-(2,3-дигидробензофуранил)сульфонилхлорида.
К раствору, содержащему 3,35 г безводного ХА-диметилформамида, при 0°С в атмосфере азота добавляли 6,1 8 г сульфурилхлорида, после чего образовывался твердый продукт. После перемешивания в течение 1 5 мин добавляли 4,69 г 2,3-дигидробензофурана и смесь выдерживали при 1 00°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, сливали на ледяную воду, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали неочищенный продукт. Этот продукт перекристаллизовывали из этилацетата, получая 2,45 г 5-(2,3-дигидробензофуранил)сульфонилхлорида.
Раздел В. Получение фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 8-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 1,11 г (3,0 ммоля) N-[3(S)-бензилоксикарбониламино-2(R)51 гидрокси-4-фенил]-Ы-изобутиламина в 20 мл безводного метиленхлорида, добавляли 1,3 мл (0,94 г, 9,3 ммоля) триэтиламина. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 0,66 г 5-(2,3дигидробензофуранил)сульфонилхлорида, перемешивали в течение 15 мин при 0°С, а затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили и концентрировали, получая 1,62 г неочищенного продукта. Этот продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира, получая 1,17 г чистого фенилметилового эфира 2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-( фе нилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
Раздел Г. Получение 2И-гидрокси-3-[[(2,3дигидробензофуран-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 Б-(фенилметил) пропиламина.
Раствор, содержащий 2,86 г фенилметилового эфира 2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]1 Б-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана, гидрировали в течение 16 ч с использованием 0,99 г 10%-ного палладия на угле при избыточном давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали, получая 1,99 г требуемого 2И-гидрокси-3-[[(2,3дигидробензофуран-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 Б-(фенилметил) пропиламина.
Раздел Д. Получение 2Б-[(карбобензилокси)амино]-Ы-[2К-гидрокси-3 -[(3 -метилпропил)(2,3-дигидробензофуран-5-илсульфонил) амино] -1 Б-(фенилметил)пропил]-3Б-метилпентанамида.
Раствор, содержащий 5,8 г (22,0 ммоля) NCBz-L-изолейцина в 45 мл безводного N,Nдиметилформамида (ДМФ), охлаждали до 0°С и к нему добавляли 3,9 г (28,7 ммоля) Nгидроксибензотриазола (ГОБТ) и 4,2 г (22,0 ммоля) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЭДК). Через 20 мин ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали еще в течение 40 мин. К реакционному раствору затем добавляли раствор, содержащий 8,0 г (19,1 ммоля) 2И-гидрокси-3-[[(2,3дигидробензофуран-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 Б-(фенилметил)пропиламина и 2,2 г (22,0 ммоля) 4-метилморфолина в 25 мл безводного ДМФ, и перемешивали в течение 1 5 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 300 мл этилацетата и 120 мл 5%-ного раствора бисульфата калия. Слои разделяли и органический слой промывали, используя по 1 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, воды и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 16,7 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт кристаллизовали из этанола, получая 12,0 г (94%) 2Б-[(карбобензилокси) амино]-Л-[2К-гидрокси-3 -[(3 -метилпропил) (2,3-дигидробензофуран-5-илсульфонил)амино]
-1 Б-(фенилметил)пропил]-3Б-метилпентанамида: m/е = 762 (M+Li).
Раздел Е. Получение 2Б-амино-Л-[2Кгидрокси-3-[(3-метилпропил)(2,3-дигидробензофуран-5 -илсульфонил)амино]-1 Б-(фенилметил)пропил] -3 S-метилпентанамида.
В сосуд Фишера-Портера, снабженный магнитной мешалкой, загружали 11,9 г (17,9 ммоля) 2 S-1 (карбобензилокси)амино |-N-|2Rгидрокси-3-[(3 -метилпропил)(2,3-дигидробензофуран-5 -илсульфонил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3S-метилпентанамида и 75 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Раствор гидрировали в течение 4 ч при комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора 5 г 1 0%-ного палладия на угле (50 мас.% воды) при избыточном давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. Катализатор удаляли фильтрацией и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 300 мл этилацетата и промывали, используя по 1 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 8,8 г требуемого продукта, m/е = 532 (М+Н).
Раздел Ж. Получение 2S-[(пирролидин-1ил)ацетил]амино]-N-[2R-гидpoкcи-3-[N1-(2-мeтилпpoпил) -N-(2,3 -дигидpoбeнзoфypaн-5 -илсульфонил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3Sметилпентанамида.
Раствор, содержащий 3,7 г (22,1 ммоля) гидрохлорида пирролидинуксусной кислоты в 45 мл безводного ДМФ, охлаждали до 0°С и к нему добавляли 3,4 г (24,7 ммоля) ГОБТ и 3,6 г (19,0 ммолей) ЭДК. Через 20 мин ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали еще в течение 40 мин. Затем к реакционному раствору добавляли раствор, содержащий 8,8 г (16,5 ммоля) 2S-амино-N-[2R-гидрокси-3-[(3-метилпропил)(2,3-дигидробензофуран-5-илсульфонил) амино] -1 S-(фенилметил)пропил] -3 S-метилпентанамида и 4,5 г (44,1 ммоля) 4-метилморфолина в 25 мл безводного ДМФ, и перемешивали в течение 1 6 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 300 мл этилацетата и 120 мл 5%-ного раствора бисульфата калия. Слои разделяли и органический слой промывали, используя по 1 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, воды и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 9,9 г неочищенного продукта. Вновь проводили реакцию сочетания, используя 2,5 г (15,1 ммоля) гидрохлорида пирролидинуксусной кислоты, 2,3 г (17,0 ммолей) ГОБТ, 2,45 г (12,8 ммоля) ЭДК, 3,0 г (30,0 ммолей) 4-метилморфолина и 9,9 г неочищенного продукта вместо амина, используемого в разделе Б. Повторяли обработку реакционной смеси и получали 10,2 г неочищенного продукта. Очи53 стку осуществляли на хроматографе типа Prep 2000 на силикагеле с использованием смеси 70100% (5% метанола/95% этилацетата)/гексан, получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества, m/e = 649 (M+Li).
Получение ^[(1,1-диметилэтокси) карбонил]Л-[2-метилпропил]^-[И-(фенилметоксикарбонил)амино]-2R-гидрокси-4-фенилбутиламина.
К раствору, содержащему 7,51 г (20,3 ммоля) N-[3S-[(фенилметоксикарбонил)амино]-2Rгидрокси-4-фенилбутил]-2-метилпропиламина в 67 мл безводного тетрагидрофуран, добавляли 2,25 г (22,3 ммоля) триэтиламина. После охлаждения до 0°С добавляли 4,4 г (20,3 ммоля) дитрет-бутилдикарбоната и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 21 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, добавляли этилацетат, затем промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 9,6 г неочищенного продукта. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси 30% этилацетат/гексан получали 8,2 г чистого ^[^-(фенилметилкарбамоил)амино]-2R-гидрокси-4-фенил] -1 -[(2-метилпропил)амино-2-( 1 ,1 -диметилэтоксил) карбонил] бутана, масс-спектр m/е = 477 (M+Li).
Получение 2S-[ [бромацетил] амино]Л - [2Rгидрокси-3-[^-(3-метилбутил)Л1-(фенилсульфонил)амино]-^-(фенилметил)пропил]-3,3диметилбутанамида.
Раздел А. К раствору, содержащему NCBz-L-изолейцин (450 мг, 1,7 ммоля) и Nгидроксибензотриазол (260 мг, 1 ,7 ммоля) в ДМФ (10 мл), добавляли ЭДК (307 мг, 1,6 ммоля). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин и затем добавляли 2R-гидрокси-3-[N-(3-метилбутил)-N-(фенилсульфонил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламин (585 мг, 1,5 ммоля) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 6 ч при комнатной температуре, а затем сливали на 50%-ный насыщенный раствор бикарбоната натрия (200 мл). Водную смесь трижды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл), а затем сушили над сульфатом магния. После фильтрации и концентрирования получали масло, которое хроматографировали на силикагеле (50 г), элюируя 20%-ным этилацетатом в гексане. Таким путем получали фенилметил [1S-[[[2Rгидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенилсульфонил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил] амино] карбонил]-2,2-диметилпропил]карбамат в виде твердого вещества. Анализ: рассчитано для C35H47N3O6S: С 65,91; Н 7,47; N 6,59; обнаружено: С 65,42; Н 7,24; N 6,55.
Раздел Б. Раствор фенилметил [1S-[[[2Rгидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенилсульфонил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил] амино] карбонил]-2,2-диметилпропил] карбамата (200 мг, 0,31 ммоля) в метаноле (15 мл) гидрировали в присутствии 1 0%-ного палладия на угле в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали до масла.
Раздел В. Полученный в разделе Б свободный амин (1 50 мг, 0,3 ммоля) смешивали с диизопропилэтиламином (114 мкл, 0,33 ммоля) в дихлорметане (5 мл). К этой смеси по каплям добавляли бромацетилхлорид (27 мкл, 0,33 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего разбавляли дихлорметаном (30 мл) и экстрагировали 1н. HCl, водой и затем насыщенным раствором NaCl (по 25 мл каждого). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали до твердого вещества. 2S[[бромацетил] амино]Л - [2R-гидрокси-3 -[(3-метилбутил)(фенилсульфонил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид был достаточно чистым для использования на следующей стадии. Этот продукт также может быть получен при замене бромацетилхлорида на бромуксусный ангидрид или же может быть использован хлорацетилхлорид либо хлоруксусный ангидрид.
Получение 2 S - [хлорацетиламино]Л - [2Rгидрокси-3-[И1-(2-метилбутил)Л1-( фенилсульфонил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3 S-метилпентанамида.
Раздел А. К раствору, содержащему 2Rгидрокси-3-[И-(3-метилбутил)Л-(фенилсульфонил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина (2,79 г, 7,1 ммоля) в диоксане, добавляли эфир Nтрет-бутилкарбонил-L-лейцина и Nгидроксисукцинамида (2,79 г, 7,1 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 6 ч. Содержимое реакционной смеси концентрировали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате, промывали бисульфатом калия и насыщенным хлоридом натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 4,3 г неочищенного продукта, который хроматографировали с использованием смеси этилацетат/гексан (3:1), получая 3,05 г (выход 72%) 2S[[(1,1 - диметилэтокси) карбонил] амино]-N-[2Rгидрокси-3-[(3-метилбутил)фенилсульфонил) амино] -1 S-(фенилметил)пропил] -3 -метилпентанамида.
Раздел Б. Полученный в разделе А продукт (3,05 г, 5,0 ммолей) растворяли в 20 мл 4н.
в диоксане и перемешивали в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Содержимое концентрировали в вакууме и обрабатывали диэтиловым эфиром. Неочищенную гидрохлоридную соль отсасывали при давлении 1 мм рт.ст. до высушивания, получая 2,54 г продукта в виде его гидрохлорида.
Раздел В. Гидрохлорид амина (2,54 г, 5,0 ммолей) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и к этой смеси добавляли 4-метилморфолин (1 ,01 г, 1 0 ммолей), что приводило к образованию осадка. К этой суспензии добавляли хлоруксусный ангидрид (0,865 г, 5,0 ммолей) и перемешивали в течение 40 мин. Содержимое концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и 5%-ным KHSO4. Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным хлоридом натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гексан (1:1) получали 1,89 г чистого хлорацетамида.
Получение 2S-[(пирролидин-1-ил)ацетиламино]^ - [2R-гидрокси-3 - ^-(2-метилпропил)^(4-метоксифенилсульфонил)амино]-1 S-^енилметил)пропил]-3S-метилпентанамида.
Раздел А. К охлажденному раствору, содержащему 2,31 г (10 ммолей) N-трет-Boc-Lизолейцина и 2,00 г (13,11 ммоля) Nгидроксибензотриазола в 1 7 мл N,Nдиметилформамида, добавляли 1,91 г (10 ммолей) ЭДК и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К этой смеси добавляли раствор, содержащий 4,0 г (10,0 молей) 2R-гидрокси-3-[(2-метилпропил)(4-метоксифенилсульфонил)амино]-1 S(фенилметил)пропиламина в 6 мл Н^диметилформамида, и раствор перемешивали в течение 16 ч. Растворитель удаляли с помощью роторного испарителя, заменяли его этилацетатом и промывали насыщенным бикарбонатом натрия,
5%-ной лимонной кислотой и соляным раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 6,1 г неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гексан (1:1), получая 5,12 г (выход 83%) 2S[(трет-бутоксикарбонил)амино]-N-[2R-гидрокси-3-[(3-метилпропил)(4-метоксифенилсульфонил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3Sметилпентанамида.
Раздел Б. 5,00 г (8,0 ммолей) продукта, полученного в разделе А, растворяли в 20 мл 4н. НС1 в диоксане и перемешивали в течение 20 мин. Осажденный продукт упаривали дважды из диэтилового эфира, получая гидрохлорид 2S(амино)-N-[2R-гидрокси-3 - [(3 -метилпропил)(4метоксифенилсульфонил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] -3 S-метилпентанамида, который использовали в разделе В без дополнительной очистки.
Раздел В. Гидрохлорид амина, полученный в разделе Б, растворяли в 45 мл метиленхлорида и добавляли 3,0 г ^^диизопропилэтиламина, а затем 1 ,22 г (7,11 ммоля) хлоруксусного ангидрида. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Содержимое концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт 2S- [(хлорацетил)амино]^ - [2R-гидрокси-3- [(3 метилпропил)(4-метоксифенилсульфонил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3S-метилпентанамид в виде пены белого цвета, который использовали в разделе Г без дополнительной очистки.
Раздел Г. 4,8 г (8,0 ммолей) 2S[(хлорацетил)амино]-N-[2R-гидрокси-3 - [(3 -метилпропил)(4-метоксифенилсульфонил)амино]1 S-(фенилметил)пропил]-3 S-метилпентанамида растворяли в 1 5 мл тетрагидрофурана и к этой смеси добавляли воду, а затем 2,8 мл (40 ммолей) пирролидина и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ,5 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Смесь последовательно промывали насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 5,6 г неочищенного продукта. После очистки с помощью быстрой хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 1 -3%-ного метанола в дихлорметане получали 3,2 г 2S[(пирролидин-1-ил)ацетиламино]-N-[2R-гидрокси-3-[№(2-метилпропил)-^-(4-метоксифенилсульфонил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3Sметилпентанамида в виде белого твердого вещества.
Получение фенилметилового эфира 2Rгидрокси-3-[[(2-аминобензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты.
Фенилметиловый эфир 2R-гидрокси-3-[[(4аминофенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты (0,30 г, 0,571 ммоля) добавляли к тщательно перемешанному порошку безводного сульфата меди (1,20 г) и тиоцианата калия (1,50 г), а затем добавляли безводный метанол (6 мл) и образовавшуюся суспензию темно-коричневого цвета кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат разбавляли водой (5 мл) и кипятили с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли этанол, охлаждали и фильтровали. После концентрирования фильтрата получали остаток, который хроматографировали (этилацетат/гексан, 80:20), получая 0,26 г (78%) требуемого соединения в виде твердого вещества.
Получение фенилметилового эфира 2Rгидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
Способ 1. Фенилметиловый эфир 2Rгидрокси-3-[[(2-аминобензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты (0,25 г, 0,429 ммоля) добавляли к раствору изоамилнитрита (0,116 мл, 0,858 ммоля) в диоксане (5 мл) и смесь выдерживали при 85°С. После прекращения выделения азота реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии (гексан: этилацетат, 5:3), получая 0,1 30 г (53%) требуемого продукта в виде твердого вещества.
Способ 2. Неочищенный бензотиазол-6сульфонилхлорид в этилацетате (1 00 мл) добавляли к N-[3S-бензилоксикарбониламино-2Rгидрокси-4-фенил]-№-изобутиламину (1,03 г, 2,78 ммоля), а затем добавляли Nметилморфолин (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 8 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (1 00 мл), промывали лимонной кислотой (5%, 100 мл), бикарбонатом натрия (насыщенный, 100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (силикагель, этилацетат:гексан, 1:1), получая 0,340 г (23%) требуемого продукта.
Получение фенилметилового эфира 2Rгидрокси-3-[[(2-аминобензотиазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты и фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(2-аминобензотиазол-7-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
Фенилметиловый эфир 2R-гидрокси-3-[(3аминофенилсульфонил)(2-метилпропил)амино]1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты (0,36 г, 0,685 ммоля) добавляли к тщательно перемешанному порошку безводного сульфата меди (1,44 г) и тиоцианата калия (1,80 г), а затем добавляли безводный метанол (1 0 мл) и образовавшуюся суспензию темно-коричневого цвета кипятили с обратным холодильником в течение
ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат разбавляли водой (5 мл) и кипятили с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли этанол, охлаждали и фильтровали. После концентрирования фильтрата получали остаток, который хроматографировали (этилацетат:гексан, 1:1), получая 0,18 г (45%) 7-изомера в виде твердого вещества. После дополнительной очистки на колонках (этилацетат:гексан, 3:2) получали 0,80 г (20%) 5-изомера в виде твердого вещества.
Получение 3 S-амино-1 -[№(2-метилпропил)-Щ4-метоксифенилсульфонил)амино]-4фенил-2R-бутанола.
Раздел А. №бензилоксикарбонил-3^)-амино-1 -хлор-4-фенил-2^)-бутанол.
К раствору хлорметилкетона N-бензилоксикарбонил-Б-фенилаланина (75 г, 0,2 моля) в смеси с 800 мл метанола и 800 мл тетрагидрофурана в течение 100 мин добавляли борогидрид натрия (13,17 г, 0,348 моля, 1,54 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1000 мл этилацетата и промывали 1н. KHSO4, насыщенным водным NaHCO3, насыщенным водным NaCl, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло. Неочищенный продукт растворяли в 1 000 мл гексана при 60°С и давали охладиться до комнатной температуры, после чего образовывались кристаллы, которые выделяли фильтрацией и промывали избыточным количеством гексана. Затем этот твердый продукт перекристаллизовывали из горячего этилацетата и гексана, получая 32,3 г (выход 43%) ^бензилоксикарбонил-3^)амино-1-хлор-4-фенил-2^)-бутанола, tm 150151°С, МС (FAB): МЫ+ = 340.
Раздел Б. 3^)-Щ-(бензилоксикарбонил) амино]-1,2^)-эпокси-4-фенилбутан.
Раствор гидроксида калия (6,25 г, 0,116 моля, 1,2 экв.) в 970 мл абсолютного этанола обрабатывали ^бензилоксикарбонил-3^)амино-1-хлор-4-фенил-2^)-бутанолом (32,3 г, 0,097 моля). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 5 мин и затем концентрировали в вакууме, получая белое твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в дихлорметане и промывали водой, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая белое твердое веществ. Твердое вещество перекристаллизовывали из гексана и этилацетата, получая 22,3 г (выход 77%) 3^)-Щ-(бензилоксикарбонил)амино]-1,2^)-эпокси-4-фенилбутана, 1пл 102-103°С, МС (FAB): МН+ 298.
Раздел В. ^[3^)-бензилоксикарбониламино-2(К)-гидрокси-4-фенил]-И-изобутиламин.
Раствор ^бензилкарбонил-3^)-амино1,2^)-эпокси-4-фенилбутана (50,0 г, 0,168 моля) и изобутиламина (246 г, 3,24 моля, 20 экв.) в 650 мл изопропилового спирта кипятили с обратным холодильником в течение 1,25 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и затем сливали при перемешивании в 1 л гексана, после чего продукт кристаллизовался из раствора. Продукт выделяли фильтрацией и сушили на воздухе, получая 57,56 г (выход 92%) N-[[3(S)бензилоксикарбониламино-2(И)-гидрокси-4фенил]-Ы-изобутиламина, 1пл 108,0-109,5°С,
МН+ m/z = 371.
Раздел Г. Фенилметил [2(И)-гидрокси-3Щ-(2-метилпропил)-Ы-(4-метоксифенилсульфонил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]карбамат.
Амин, полученный в разделе В (936,5 мг, 2,53 ммоля), и триэтиламин (288,5 мг, 2,85 ммоля) растворяли в 20 мл дихлорметана и обрабатывали 4-метоксибензолсульфонилхлоридом (461 мг, 2,61 ммоля). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и этот раствор промывали 1н. KHSO4, насыщенным водным NaHCO3, соляным раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 1,234 г прозрачного масла. Масло кристаллизовали из смеси простого эфира и гексана, получая 729,3 мг требуемого вещества (выход 56,5%), 1пл 9599°С, МС (FAB): MH+ = 511.
Раздел Д. 3S-амино-1-[N-(2-метилпропил)^(4-метоксифенилсульфонил)амино]-4-фенил2И-бутанол.
Раствор фенилметил [2(И)-гидрокси-3-Щ(2-метилпропил)-И-(4-метоксифенилсульфонил) амино] -1 S-(фенилметил)пропил] карбамата (671,1 мг, 1,31 ммоля), полученного в разделе Г, в 1 0 мл метанола гидрировали при избыточном давлении 40 фунтов/кв.дюйм при комнатной температуре в течение 15 ч в присутствии 50 мг 1 0%-ного палладия на угле. Катализатор удаляли фильтрацией через диатомовую землю и фильтрат концентрировали, получая пену белого цвета, 474 мг (выход 96%), МС (FAB): MH+= 377.
Пример 32.
Получение 1,3-бензодиоксол-5-сульфонилхлорида.
Способ 1. К раствору, содержащему 4,25 г безводного Ν,Ν-диметилформамида, при 0°С в атмосфере азота добавляли 7,84 г сульфурилхлорида, после чего образовывался твердый продукт. После перемешивания в течение 1 5 мин добавляли 6,45 г 1,3-бензодиоксола и смесь выдерживали при 1 00°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, сливали на ледяную воду, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 7,32 г неочищенного продукта в виде масла черного цвета. Этот продукт хроматографировали на силикагеле, используя смесь 20% метиленхлорида/гексан, получая 1,9 г (1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонилхлорида.
Способ 2. В круглодонную колбу объемом 22 л, снабженную механической мешалкой, охлаждающим конденсатором, кожухом с подогревом, капельной воронкой с уравновешенным давлением, добавляли комплекс триоксид серы/ДМФ (2778 г, 18,1 моля). Затем добавляли дихлорэтан (4 л) и начинали перемешивание. После этого через капельную воронку в течение 5 мин добавляли 1,3-бензодиоксол (1905 г, 15,6 моля). Далее температуру повышали до 75°С и поддерживали на этом уровне в течение 22 ч (ЯМР-анализ показал, что реакция завершена через 9 ч). Реакционную смесь охлаждали до
26°С и добавляли оксалилхлорид (2290 г, 18,1 моля) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 40° С (1,5 ч). Смесь нагревали до 67°С в течение 5 ч, после чего охлаждали до 16°С в ледяной бане. Реакцию прекращали, добавляя воду (5 л) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 20°С. По завершении добавления воды смесь перемешивали в течение 1 0 мин. Слои разделяли и органический слой вновь дважды промывали водой (5 л). Органический слой сушили над сульфатом магния (500 г) и фильтровали для удаления осушителя. Растворитель удаляли в вакууме при 50°С. Образовавшейся теплой жидкости давали охладиться, и в это время начинал образовываться твердый продукт. Через 1 ч твердый продукт промывали гексаном (400 мл), фильтровали и сушили, получая требуемый сульфонилхлорид (2823 г). Гексановый смыв концентрировали и образовавшийся твердый продукт промывали 400 мл гексана, получая дополнительную порцию сульфонилхлорида (464 г). Общий выход составил 3287 г (95,5% по отношению к 1 ,3бензодиоксолу).
Способ 3. 1,4-Бензодиоксан-6-сульфонилхлорид получали в соответствии с методом, описанным в европейской заявке ЕР 583960, включенной в настоящее описание в качестве ссылки.
Получение 1 -[N-[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонил]-^(2-метилпропил)амино]-3^)-[бис ((фенилметил)амино]-4-фенил-2^)-бутанола.
Способ 1. В трехгорлую колбу объемом 5000 мл, снабженную механической мешалкой, добавляли оксалат К-[3^)-[К,К-бис (фенилметил )ами1 ю ]-2(R)-1 мдрокси-4-фе1 шлбутил ]-N изобутиламина (354,7 г, 0,7 моля) и 1,4-диоксан (2000 мл). Затем добавляли раствор карбоната калия (241,9 г, 1,75 моля) в воде (250 мл). Образовавшуюся гетерогенную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре с последующим добавлением в течение 1 5 мин 1 ,3бензодиоксол-5-сульфонилхлорида (162,2 г, 0,735 моля), растворенного в 1,4-диоксане (250 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 8 ч. В реактор загружали этилацетат (1000 мл) и воду (500 мл) и перемешивание продолжали еще в течение 1 ч. Водный слой отделяли и затем экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали 25%-ным соляным раствором (500 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации и промывки сульфата магния этилацетатом (200 мл) растворитель в фильтрате удаляли при пониженном давлении, получая требуемый сульфонамид в виде вязкого желтого пенистого масла (440,2 г, выход 105%). ЖХВР/МС (электроспрей) [m/z 601 (М+Н)+].
Пример 34.
Получение метансульфоната 1-[N-[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил]-^(2-метилпропил)амино]-3^)-амино-4-фенил-2^)-бутанола.
Способ 1. Неочищенный 1-[N-[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил]-^(2-метилпропил)амино]-3^)-[бис(фенилметил)амино]-4-фепил-2(И)-бутаиол (6,2 г, 0,010 моля) растворяли в метаноле (40 мл). Затем к раствору добавляли метансульфоновую кислоту (0,969 г, 0,010 моля) и воду (5 мл). Смесь помещали в сосуд Парра для гидрирования объемом 500 мл, содержащий 20%-ный Pd(OH)2 на угле (255 мг, содержание воды 50%). Сосуд помещали в гидрогенизатор и продували 5 раз азотом и 5 раз водородом. Реакции давали протекать при 35°С и давлении водорода 63 фунтов/кв.дюйм в течение 18 ч. Добавляли дополнительную порцию катализатора (125 мг) и после продувки продолжали гидрирование еще в течение 20 ч. Смесь фильтровали через целит, который промывали метанолом (2х1 0 мл). Приблизительно одну треть метанола удаляли при пониженном давлении. Оставшийся метанол удаляли путем азеотропной дистилляции с толуолом при 800 торр. Толуол добавляли порциями по 15, 10, 10 и 10 мл. Продукт кристаллизовали из смеси, фильтровали и дважды промывали толуолом порциями по 1 0 мл. Твердый продукт сушили при комнатной температуре и давлении 1 торр в течение 6 ч, получая аминную соль (4,5 г, 84%).
Данные ЖХВР/МС (EI) соответствовали таковым требуемого продукта [m/z 421 (М+Н)+].
Способ 2. Раздел А. Оксалат N-[3(S)-[N,Nбис(фенилметил)амино]-2^)-гидрокси-4фенилбутил]-^изобутиламина (2800 г, 5,53 моля) и ТГФ (4 л) добавляли в круглодонную колбу объемом 22 л, снабженную механической мешалкой. Карбонат калия (1921 г, 13,9 моля) растворяли в воде (2,8 л) и добавляли к эмульсии ТГФ. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч. 1 ,3-бензодиоксол-5-ил-сульфонилхлорид (1281 г, 5,8 моля) растворяли в ТГФ (1,4 л) и в течение 25 мин добавляли к реакционной смеси. Дополнительно использовали 200 мл ТГФ для промывки капельной воронки. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 4 ч и затем добавляли воду (4 л). Эту смесь перемешивали в течение 30 мин и давали слоям разделиться. Слои удаляли и водный слой дважды промыва63 ли ТГФ (500 мл). Объединенные тетрагидрофурановые слои сушили с использованием сульфата магния (500 г) в течение 1 ч. Затем этот раствор фильтровали для удаления осушителя и применяли в последующих реакциях.
Раздел Б. К тетрагидрофурановому раствору неочищенного 1 -|N-|(1 ,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонил]-№-(2-метилпропил)амино]-3^)-[бис (фенилметил)амино]-4-фенил-2(И)-бутанола добавляли воду (500 мл), а затем метансульфоновую кислоту (531 г, 5,5 моля). Раствор перемешивали для обеспечения полного смешения и помещали в автоклав объемом 5 галлонов. В автоклав с помощью ТГФ (500 мл) добавляли катализатор Перлмана (200 г 20%-ного Pd(OH)2 на угле/50% воды). Реактор продували четыре раза азотом и четыре раза водородом. Реактор загружали водородом под избыточным давлением 60 фунтов/кв.дюйм и начинали перемешивание при 450 об/мин. Через 16 ч ЖХВР-анализ показал, что еще присутствует небольшое количество монобензильного промежуточного продукта. Добавляли дополнительную порцию катализатора (50 г) и реакции давали протекать в течение ночи. Затем раствор фильтровали через целит (500 г) для удаления катализатора и концентрировали в вакууме в виде пяти порций. К каждой порции добавляли толуол (500 мл) и отгоняли в вакууме для азеотропного удаления остаточной воды. Образовавшийся твердый продукт разделяли на три порции, каждую промывали метил-трет-бутиловым эфиром (2 л) и фильтровали. Оставшийся растворитель удаляли при комнатной температуре в вакуумной печи при давлении ниже 1 торр, получая 271 4 г требуемой соли.
При необходимости продукт может быть дополнительно очищен следующим образом. Всего 500 мл метанола и 1 70 г полученного выше продукта нагревали до температуры дефлегмации до полного растворения. Раствор охлаждали, добавляли 200 мл изопропанола и затем 1000-1300 мл гексана, после чего осаждалось белое твердое вещество. После охлаждения до 0°С этот осадок собирали и промывали гексаном, получая 1 23 г требуемого продукта. При использовании такой методики из исходного материала, который представлял собой смесь из спиртовых диастереомеров в соотношении 95:5, получали смесь с содержанием требуемого диастереомера выше 99:1.
Пример 35.
Получение 2И-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]1 S-(фенилметил)пропиламина.
Раздел А. Получение фенилметилового эфира 2И-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 3,19 г (8,6 ммоля) N-[3S-бензилоксикарбониламино-2R-гидрокси-4-фенил]-№-изобутиламина в 40 мл безводного метиленхлорида, добавляли 0,87 г триэтиламина. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 1,90 г (1,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонилхлорида, перемешивали в течение 1 5 мин при 0°С, а затем в течение 1 7 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили и концентрировали, получая неочищенный продукт. Этот продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира/гексана, получая 4,77 г чистого фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты.
Раздел Б. Получение 2R-гидрокси-3-[[(1,3бензодиоксол-5 -ил)сульфонил] (2-метилпропил) амино]- Ш-(фенилметил)пропиламина.
Раствор, содержащий 4,11 г фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты в 45 мл тетрагидрофурана и 25 мл метанола, гидрировали в присутствии 1,1 г 1 0%-ного палладия на угле при избыточном давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм в течение 16 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали, получая 1,82 г требуемого 2R-гидрокси-3||(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропиламина.
Пример 36.
Получение бензотиазол-6-сульфонилхлорида.
Раздел А. Получение ^(4-сульфонамидофенил)тиомочевины.
Смесь, содержащую сульфаниламид (86 г, 0,5 моля), тиоцианат аммония (76,0 г, 0,5 моля) и разбавленную соляную кислоту (1,5н., 1 л), перемешивали механической мешалкой и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Отгоняли приблизительно 200 мл воды и после концентрирования реакционной смеси получали твердый продукт. Твердый продукт фильтровали, промывали холодной водой и сушили на воздухе, получая 67,5 г (59%) требуемого продукта в виде порошка белого цвета.
Раздел Б. Получение 2-амино-6-сульфонамидобензотиазола.
В течение 1 ч к суспензии N-0-сульфонамидофенил)тиомочевины (27,72 г, 0,1 20 моля) в хлороформе (800 мл) добавляли бром (43,20 г,
0,27 моля) в хлороформе (200 мл). По завершении добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Хлороформ удаляли в вакууме и остаток повторно перегоняли с дополнительными количествами хлороформа. Полученный твердый продукт обрабатывали водой (600 мл), далее гидроксидом аммония (для его подщелачивания) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе, получая 22,0 г (80%) требуемого продукта в виде порошка белого цвета.
Раздел В. Получение бензотиазол-6сульфоновой кислоты.
Суспензию 2-амино-6-сульфонамидобензотиазола (1 0,0 г, 43,67 моля) в диоксане (300 мл) кипятили с обратным холодильником. К реакционной смеси в виде двух порций добавляли изоамилнитрит (24 мл). Наблюдалось интенсивное выделение газа (в качестве меры предосторожности реакцию проводили с использованием экрана) и через 2 ч в реакционном сосуде выпадал осадок красного цвета. Реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии, твердый продукт промывали диоксаном и сушили. Твердый продукт перекристаллизовывали из метанола/воды. Через 2 дня образовывалось небольшое количество осадка. Осадок отфильтровывали и маточный раствор концентрировали в вакууме, получая чистый продукт (8,0 г, 85%) в виде твердого вещества красновато-оранжевого цвета.
Раздел Г. Получение 6-хлорсульфонилбензотиазола.
К суспензии бензотиазол-6-сульфоновой кислоты (0,60 г, 2,79 ммоля) в дихлорэтане (15 мл) добавляли тионилхлорид (4 мл), реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и к реакционной смеси добавляли диметилформамид (5 мл), получая прозрачный раствор. После кипячения в течение 1 ,5 ч с обратным холодильником растворитель удаляли в вакууме и избыток НС1 и тионилхлорида удаляли путем упаривания с дихлорэтаном.
Получение N - [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил)пропил]-2Б-[[(пирролидин1 -ил)ацетил] амино]-3,3-диметилбутанамида.
Раздел А. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-2Б-[(фенилметоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутанамида.
К раствору, содержащему 118,8 г (0,776 моля) N-гидроксибензотриазола и 137,1 г (0,52 моля) ^карбобензилоксикарбонил^-третлейцина в 750 мл безводного ДМФ, при 0°С в атмосфере азота добавляли 1 09,1 г (0,57 моля) ЭДК. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч добавляли раствор, содержащий 273 г (0,53 моля) метансульфоната 2R-гидрокси-3-[[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1 Б-(фенилметил)пропиламина, предварительно нейтрализованного 228 мл (21 0 г, 2,08 моля) 4-метилморфолина, в 250 мл безводного ДМФ. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 8 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении при 45°С, добавляли 1,5 л этилацетата, промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 400 г неочищенного продукта. Этот продукт хроматографировали в виде трех порций на хроматографе типа Prep 2000 на силикагеле с использованием смеси 2050% этилацетата/гексан в качестве элюента, получая 320 г очищенного продукта, m/e=674 (M+Li), 98% по данным ЖХВР.
Раздел Б. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(1,3 -бензодиоксол-5-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1 Б-(фенилметил)пропил]-2Бамино-3,3 -диметилбутанамида.
Раствор, содержащий 312 г CBzсоединения, полученного выше, в 1 л тетрагидрофурана гидрировали в присутствии 1 00 г 4%ного палладия на угле в качестве катализатора при избыточном давлении водорода 60 фунтов/кв.дюйм в течение 6 ч при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрацией и растворители удаляли при пониженном давлении, получая 240 г требуемого соединения.
Раздел В. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(1,3 -бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 Б-(фенилметил)пропил]-2Б[(хлорацетил)амино]-3,3-диметилбутанамида.
К раствору, содержащему 234,3 г (0,439 моля) полученного выше амина в 1 л метиленхлорида, добавляли 80 мл (59,5 г, 0,46 моля) диизопропилэтиламина, а затем медленно добавляли при комнатной температуре 78,8 г (0,46 моля) хлоруксусного ангидрида, поддерживая температуру ниже 35°С. После перемешивания в течение еще 1 ч ЖХВР-анализ, что еще присутствует небольшое количество исходного продукта, после чего добавляли 1,5 г хлоруксусного ангидрида. Через 10 мин растворители удаляли при пониженном давлении, добавляли 1 л этилацетата, промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 314 г неочищенного продукта. Этот продукт хроматографировали в виде трех порций на хроматографе типа Prep 2000 на силикагеле с использованием смеси 20-50% этилацетата/гексан, получая 1 65 г требуемого соединения, m/e = 61 6 (M+Li), 98% по данным ЖХВР.
Раздел Г. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(1,3 -бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 Б-(фенилметил)пропил]-2Б[[(пирролидин-1 -ил)ацетил]амино]-3,3-диметилбутанамида.
К 164,2 г (0,27 моля) полученного выше хлорацетильного соединения добавляли 500 мл тетрагидрофурана, растворитель отгоняли при пониженном давлении, удаляя полностью этилацетат, и затем добавляли 350 мл тетрагидрофурана. К этому раствору при 10°С добавляли 130 мл (1,56 моля) пирролидина. Через 1 ч растворители удаляли при пониженном давлении, добавляли 1 л этилацетата, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 185 г неочищенного продукта, чистота которого по данным ЖХВР составляла 98,9%. Этот продукт разделяли на три порции и хроматографировали на хроматографе типа Prep 2000 с использованием сначала смеси 50% этилацетата/гексан, а затем смеси 5% метанола/этилацетат, получая 160 г чистого продукта (чистота которого по данным ЖХВР составляла >99%), m/e = 651 (M+Li), tra 112-114°С.
Получение N - [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил)пропил]-2Б-[[(пирролидино)ацетил] амино]-3Б-метилпентанамида.
Раздел А. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(1,3 -бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-2Б[[(1,1 -диметилэтокси) карбонил] амино]-3Бметилпентанамида.
К охлажденному раствору, содержащему 2,02 г (8,74 ммоля) N-трет-Вос-Г-изолейцина и 2,00 г (13,11 ммоля) N-гидроксибензотриазола в 17 мл N,N-диметилформамида добавляли 1,84 г (9,61 ммоля) ЭДК и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К этой смеси добавляли раствор, содержащий 3,67 г (8,74 ммоля) 2R-гидрокси-3[[(1,3 -бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 Б-(фенилметил)пропиламина в 6 мл N,N-диметилформамида и раствор перемешивали в течение 1 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме, заменяли на этилацетат и промывали насыщенным бикарбонатом натрия, 5%-ной лимонной кислотой и соляным раствором. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 6,1 г неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат:гексан (1 :1 ), получая 4,3 г (выход 78%) N-[2R-гидрокси-3[[(1,3 -бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-2Б[[(1,1 -диметилэтокси) карбонил] амино]-38метилпентанамида.
Раздел Б. Получение гидрохлорида N-[2Rгидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил^-метилпропил^мино^^^фенилметил) пропил]-28-амино-38-метилпентанамида.
N- [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-^енилметил^ропил]^-^ 1,1 -диметилэтокси) карбонил] амино]-38-метилпентанамид (4,29 г, 6,77 ммоля) растворяли в 20 мл 4н. НС1 в диоксане и перемешивали в течение 20 мин. Осажденный продукт выпаривали дважды из диэтилового эфира и неочищенную гидрохлоридную соль использовали в последующих реакциях.
Раздел В. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-28[(хлорацетил)амино]-38-метилпентанамида.
Г идрохлорид N - [2Я-гидрокси-3 -[[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S-амино-3Sметилпентанамида (3,62 г, 6,77 ммоля) растворяли в 45 мл метиленхлорида и к этой смеси добавляли 1,3 г (10,15 ммоля) N,Nдиизопропилэтиламина для нейтрализации соли, затем добавляли еще 0,923 г (7,10 ммоля) диизопропилэтиламина, после чего добавляли 1,22 г (7,11 ммоля) хлоруксусного ангидрида. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Содержимое концентрировали на роторном испарителе и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 5%-ной лимонной кислотой, а затем насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором.
Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 4,12 г неочищенного продукта. После перекристаллизации из этилацетата/гексана получали 3,5 г (выход 85%) №[2Я-гидрокси-3-[[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1S -(фенилметил)пропил]^- [(хлорацетил)амино]-3S-метилпентанамида в виде белого твердого вещества; масс-спектр m/z = 616 (M+Li).
Раздел Г. Получение №[2Я-гидрокси-3[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S[[(пирролидино)ацетил]амино]-3S-метилпента-
N- [2Я-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш(фенилметил)пропил]-2S-[(хлорацетил)амино]3S-метилпентанамид (5,18 г, 8,49 ммоля) растворяли в 1 5 мл тетрагидрофурана и к этому раствору добавляли 0,5 мл воды, а затем 3,62 г (50,9 ммоля) пирролидина и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ,5 ч. Растворители удаляли на роторном испарителе и заменяли на этилацетат. Раствор последовательно промывали насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 5,6 г неочищенного продукта. После очистки с помощью быстрой хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 1-3%-ного метанола в дихлорметане получали 3,8 г N-[2Rгидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-2S-[[(пирролидино)ацетил]амино]-3Sметилпентанамида в виде белого твердого вещества.
Пример 39. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S[[(пирролидин-1-ил)ацетил]амино]-3-метилбута-
Раздел А. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S[(фенилметоксикарбонил)амино]-3-метилбутанамида.
В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали N-CBz-L-валин (4,22 г, 16,8 ммоля) в 20 мл ДМФ. Раствор охлаждали до 0°С и в него добавляли ГОБТ (2,96 г, 21,9 ммоля) и ЭДК (3,22 г, 16,8 ммоля) и перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси затем добавляли N-метилморфолин (1,7 г, 16,8 ммоля), 2R-гидрокси-3[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламин (7,55 г, 14,6 ммоля) в 30 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом и 5%-ной лимонной кислотой. Объединенные органические слои промывали насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором и сушили над сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме получали 1 0 г неочищенного продукта.
После очистки с помощью Ргер-ЖХВР (смесь 20-40% этилацетата/гексан) получали 5,8 г (61 %) требуемого соединения.
Раздел Б. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2Sамино-3-метилбутанамида.
В сосуд Фишера-Портера объемом 300 мл, снабженный магнитной мешалкой, загружали N-[[2R-гидрокси-3 -[(1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[(фенилметоксикарбонил) амино]-3-метилбутанамид (5,8 г), 2,3 г 10%-ного Pd/C в 75 мл тетрагидрофурана. В реакционную смесь загружали Н2 под давлением 50 фун71 тов/кв.дюйм и гидрировали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, получая 4,4 г пены белого цвета, которую использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.
Раздел В. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S[(хлорацетил)амино]-3-метилбутанамида.
В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали неочищенный N - [ [2R-гидрокси-3 -[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S-амино-3-метилбутанамид (4,35 г) в 60 мл СН2С12. К реакционной смеси добавляли 1 ,1 9 г диизопропиламина, а затем 1,5 г хлоруксусного ангидрида и перемешивали до тех пор, пока ТСХ не показывала отсутствие непрореагировавшего исходного продукта (приблизительно в течение 1,5 ч). Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Объединенные органические слои промывали соляным раствором и сушили над сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме получали 5,1 7 г требуемого продукта, который использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.
Раздел Г. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S[[(пирролидин-1-ил)ацетил]амино]-3-метилбутанамида.
В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали неочищенный N - [ [2R-гидрокси-3 -[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S -(ф енилметил)пропил]-2S-[(хлорацетил) амино]-3-метилбутанамид (4,99 г) и 3,57 г пирролидина в 20 мл тетрагидрофурана и 0,5 мл Н2О. Через 45 мин при комнатной температуре ТСХ-анализ показал, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Объединенные органические слои промывали соляным раствором и сушили над сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме получали 5,2 г неочищенного продукта. После очистки с помощью Ргер-ЖХВР (смесь 3% МеОН/57% этилацетата/40% гексана) получали 4,3 г чистого N[[2R-гидрокси-3 - [(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-2S-[[(пирролидин-1-ил)ацетил]амино]3-метилбутанамида.
Получение N-[[2R-гидрокси-3-[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил]-2S-[[(пирролидин-1-ил) ацетил]амино]-3-метилбутанамида.
К раствору, содержащему 2,4 г N-[[2Rгидрокси-3-[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S[(хлорацетил)амино]-3-метилбутанамида в 65 мл ТГФ, добавляли 0,68 мл (2,0 экв.) пирролидина и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме до образования пены белого цвета. После растирания с диэтиловым эфиром получали 1 ,0 г продукта (чистота по данным ЖХВР 98%).
Получение N - [2R-гидрокси-3 - [(фенилсульфонил)(2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]^-[[(пирролидин-1-ил)ацетил]амино]3S-метилпентанамида.
Раздел А. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(1,3 -бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S[[(фенилметокси)карбонил]амино]-3S-метилпентанамида.
Раствор, содержащий 6,0 г (22,6 ммоля) NCBz-L-изолейцина в 45 мл безводного ДМФ, охлаждали до 0°С и добавляли 4,0 г (29,5 ммоля) ГОБТ и 4,3 г (22,6 ммоля) ЭДК. Через 20 мин ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали еще в течение 40 мин. Затем к реакционному раствору добавляли раствор, содержащий 7,4 г (19,7 ммоля) 2R-гидрокси-3[(фенилсульфонил)(2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропиламина и 2,3 г (22,6 ммоля) 4-метилморфолина в 25 мл безводного ДМФ, и перемешивали в течение 1 8 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 300 мл этилацетата и 120 мл 5%-ного раство73 ра бисульфата калия. Слои разделяли и органический слой промывали, используя по 120 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, воды и соляного раствора, затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 13 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт кристаллизовали из этанола. Твердый продукт выделяли фильтрацией, промывали одной порцией гексана объемом 50 мл и сушили на воздухе, получая 10,3 г (84%) требуемого продукта, m/e = 630 (M+Li).
Раздел Б. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]^амино^-метилпентанамида.
В сосуд Фишера-Портера, снабженный магнитной мешалкой, загружали 10,2 г (16,4 ммоля) продукта, полученного в разделе А и 75 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Раствор гидрировали в течение 3 ч при комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора 4 г 1 0%ного палладия на угле (50 мас.% воды) при избыточном давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. Катализатор удаляли фильтрацией и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 300 мл этилацетата и промывали, используя по 1 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и соляного раствора, затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 7,4 г требуемого продукта, m/e = 490 (М+Н).
Раздел В. Получение N-[2R-гидрокси-3[(фенилсульфонил)(2-метилпропил)амино]- 1 S(фенилметил)пропил] ^-[[(пирролидин-1 ил) ацетил] ами ю ]-3S -метилпентанамида.
Раствор, содержащий 3,4 г (20,2 ммоля) гидрохлорида пирролидинуксусной кислоты в 45 мл безводного ДМФ, охлаждали до 0°С и добавляли 3,1 г (22,7 ммоля) ГОБТ и 3,3 г (17,4 ммоля) ЭДК. Через 20 мин ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали еще в течение 40 мин. Затем к реакционному раствору добавляли раствор, содержащий 7,4 г (1 6,5 ммоля) амина, полученного в разделе Б, и 4,1 г (40,4 ммоля) 4-метилморфолина в 25 мл безводного ДМФ, и перемешивали в течение 1 6 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 300 мл этилацетата и 120 мл 5%ного раствора бисульфата калия. Слои разделяли и органический слой промывали, используя по 1 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, воды и соляного раствора, затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 8,7 г неочищенного продукта. Вновь проводили реакцию сочетания, используя 2,3 г (13,9 ммоля) гидрохлорида пирролидинуксусной кислоты, 2,1 г (15,5 ммоля) ГОБТ, 2,3 г (12,0 ммолей) ЭДК, 2,8 г (27,3 ммоля) 4-метилморфолина и 8,7 г неочищенного продукта вместо амина, полученного в разделе
Б. Повторяли обработку реакционной смеси и получали 8,3 г неочищенного продукта. Очистку осуществляли на хроматографе типа Prep 2000 на силикагеле с использованием от 40 до 70% смеси (5% метанола/95% этилацетата)/гексан, получая 5,2 г (57%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/e = 607 (М + Li).
Пример 42. Получение гидрохлорида N[[2R-гидрокси-3-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]^- [[(пирролидин-1 -ил) ацетил] амино]3-(метилсульфонил)пропанамида.
Раздел А. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S[[(1,1 -диметилэтокси) карбонил] амино]-3 -(метилтио)пропанамида
Х-трет-Вос^-метил-ф)-цистеин (2,80 г, 11 ,9 ммоля), гидрат 1 -гидроксибензотриазола (1,92 г, 12,5 ммоля) и гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,27 г, 11,9 ммоля) смешивали в N,Nдиметилформамиде (30,0 мл) при 0°С в течение 10 мин. Добавляли N-метилморфолин (3,03 г, 33,0 ммоля) и раствор перемешивали еще 1 0 мин при 0°С. Добавляли 2R-гидрокси-3-[[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил)(2-метилпропил) амино]-^-(фенилметил)пропиламин (5,00 г, 11,9 ммоля) и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь сливали на этилацетат (500 мл) и промывали 1 0%-ной водной соляной кислотой (3х100 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (3х100 мл) и соляным раствором (2х1 00 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и перколировали через подушку из силикагеля (50 г). После удаления растворителя при пониженном давлении получали требуемый продукт (7,1 3 г, 11,19 ммоля, выход 93%) в виде белого твердого вещества; m/e: рассчитано 637; обнаружено (M+Li) 644.
Раздел Б. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S[[(1,1 - диметилэтокси) карбонил] амино]-3 -(метилсульфонил)пропанамида.
N-[[2R-гидрокси-3-[(1,3-бензодиоксол-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-^енилмети.Опропил ]-2S-[[( 1,1 -диметилэтокси) карбонил] амино]-3-(метилтио)пропанамид (7,10 г, 11,1 ммоля) растворяли в метаноле (150 мл). К раствору при комнатной температуре в течение 1,5 ч по каплям добавляли раствор оксона® (20,8 г, 33,9 ммоля) в воде (150 мл). Раствор становился мутным и в процессе добавления образовывался осадок. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч и добавляли тетрагидрофуран (200 мл). После перемешивания в течение еще 1 ч раствор сливали на этилацетат (1 000 мл) и промывали водой (3х200 мл), а затем соляным раствором (2х300 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали требуемый продукт (5,75 г, 8,86 ммоля, выход 79%) в виде беловатого твердого вещества; m/e: рассчитано 669; обнаружено (М+Н) 670.
Раздел В. Получение гидрохлорида N-[[2Rгидрокси-3 -[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропил]-28-амино-3-(метилсульфонил) пропанамида.
о
N-[[2R-гидрокси-3-[(1,3-бензодиоксол-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил]-28-[[(1,1-диметилэтокси) карбонил]амино]-3-(метилсульфонил) пропанамид (5,5 г, 8,20 ммоля) растворяли при комнатной температуре в дихлорметане (1 00 мл). Раствор барботировали в течение 1 5 мин безводной соляной кислотой. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Таким путем получали требуемый продукт (4,91 г, 8,10 ммоля, выход 99%) в виде белого твердого вещества; m/e: рассчитано 569; обнаружено (M+Li) 576.
Раздел Г. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил) амино] -18-(фенилметил)пропил]-28[(хлорацетил)амино]-3 -(метилсульфонил) пропанамида.
Г идрохлорид N - [ [2R-гидрокси-3- [(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино] -1S -(фенилметил) пропил]-2 S-амино -3 (метилсульфонил)пропанамида (4,00 г, 6,59 ммоля) смешивали при комнатной температуре с ацетонитрилом (40 мл). Добавляли триэтиламин (2,10 г, 21,0 ммоль) и хлоруксусный ангидрид (1,12 г, 6,59 ммоля). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч и сливали на этилацетат (250 мл).
Раствор промывали 1 0%-ной водной уксусной кислотой (2х1 00 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2х1 00 мл) и соляным раствором (2х1 00 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. После перекристаллизации из этилацетата и гексана получали требуемый продукт (1,20 г, 1,85 ммоля, выход 28%) в виде белого твердого вещества; m/e: рассчитано 645; обнаружено (M+Li) 652.
Раздел Д. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -18-(фенилметил)пропил]-28[[(пирролидин-1 -ил) ацетил] амино]-3 -(метилсульфонил) пропанамида.
N- [[2R-гидрокси-3- [(1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1S-^е нилметил^ропил]^- [(хлорацетил)амино]-3(метилсульфонил)пропанамид (1,2 г, 1,85 ммоля) и пирролидин (0,79 г, 11,14 ммоля) смешивали вместе в тетрагидрофуране (12,0 мл) при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (150 мл). Раствор промывали насыщенным бикарбонатом натрия (1х1 00 мл), насыщенным хлоридом аммония (1х1 00 мл) и в завершение насыщенным бикарбонатом натрия (1х100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Собирали пену белого цвета. Таким путем получали требуемый продукт (653 мг, 0,95 ммоля, выход 52%) в виде белого твердого вещества; m/e: рассчитано 680; обнаружено (M+Li) 687.
Раздел Е. Получение гидрохлорида N-[[2Rгидрокси-3 -[(1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил] (2-метилпропил)амино] -18-(фенилметил)про77 пил]-28- [[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-3(метилсульфонил)пропанамида.
N-[[2R-гидрокси-3 -[(1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-28-[[(пирролидин-1-ил)ацетил] амино]-3 -(метилсульфонил)пропанамид (300 мг, 0,44 ммоля) растворяли в ацетонитриле (15,0 мл). Добавляли концентрированную водную соляную кислоту (100 мкл, 1,2 ммоля) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле (30 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Повторяли обработку водным растворителем еще два раза. Образовавшуюся пену белого цвета сушили в течение 16 ч при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) и при комнатной температуре и затем сушили над пятиокисью фосфора при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) в течение 72 ч. Таким путем получали гидрохлоридную соль (313 мг, 0,44 ммоля) в виде пены белого цвета; m/e: рассчитано 680; обнаружено (M+Li) 687.
Пример 43. Получение гидрохлорида N[[2R-гидрокси-3-[( 1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 8-(фенилметил) пропил]-28-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил]амино]3-метил-3 -(метилсульфонил)бутанамида.
Раздел А. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -18-(фенилметил)пропил]-28[[(1,1 -диметилэтокси)карбонил] амино]-3 -метил 3-(метилтио)бутанамида.
Дициклогексиламиновую соль N-трет-Вос8-метил^-пеницилламина (4,00 г, 9,00 ммолей), гидрат 1-гидроксибензотриазола (1,69 г, 11,00 ммолей) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,71 г, 9,00 ммолей) смешивали в диметилформамиде (60,0 мл) при комнатной температуре. Гетерогенную смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли 2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил)(2-метилпропил)амино]-1 8-(фенилметил) пропиламин (3,78 г, 9,00 ммолей) и гетерогенную смесь перемешивали в течение 1 6 ч. Раствор сливали на этилацетат (600 мл) и промывали 10%-ной водной уксусной кислотой (2х300 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2х300 мл) и соляным раствором (300 мл). Раствор сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Требуемый продукт очищали с помощью быстрой хроматографии (смесь 0-80% этилацетата/гексан на силикагеле). Таким путем получали продукт (5,21 г, 7,83 ммоля, выход 87%) в виде пены белого цвета; m/е: рассчитано 665; обнаружено (M+Li) 672.
Раздел Б. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -18-(фенилметил)пропил]-28[[(1,1 - диметилэтокси)карбонил] амино]-3 -метил3-(метилсульфонил)бутанамида.
N-[[2R-гидрокси-3-[(1,3-бензодиоксол-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -18-(фенилметил)пропил]-28-[[( 1,1 - диметилэтокси) карбонил] амино]-3-метил-3 -(метилтио)бутанамид (5,01 г, 7,53 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (250 мл). К раствору при комнатной температуре в течение 2 ч по каплям добавляли раствор оксона® (13,8 г, 22,6 ммоля) в воде (250 мл). Раствор становился мутным и в процессе добавления образовывался осадок. Раствор сливали на этилацетат (500 мл), промывали водой (3х200 мл), а затем соляным раствором (2х300 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Таким путем получали требуемый продукт (4,72 г, 6,77 ммоля, выход 89%) в виде пены белого цвета; m/e: рассчитано 697; обнаружено (M+Li) 704.
Раздел В. Получение гидрохлорида N-[[2Rгидрокси-3-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил) пропил]-28-амино-3 -метил-3 -(метилсульфонил) бутанамида.
N-[[2R-гидрокси-3-[(1,3-бензодиоксол-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -18-(фенилметил)пропил]-28-[[( 1,1 - диметилэтокси) карбонил] амино]-3-метил-3 -(метилсульфонил) бутанамид (4,51 г, 4,46 ммоля) растворяли при комнатной температуре в дихлорметане (200 мл).
Раствор барботировали в течение 30 мин безводной соляной кислотой. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляли в вакууме. Таким путем получали требуемый продукт (4,02 г, 6,35 ммоля, выход 99%) в виде белого твердого вещества; m/e: рассчитано 697; обнаружено (M+Li) 704.
Раздел Г. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]^[(хлорацетил)амино]-3 -метил-3 -(метилсульфонил)бутанамида.
Г идрохлорид N-[[2R-гидрокси-3-[( 1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-^-(фенилметил)пропил]^-амино-3метил-3-(метилсульфонил)бутанамида (3,90 г, 6,15 ммоля) смешивали при комнатной температуре с ацетонитрилом (40 мл). Добавляли триэтиламин (1,86 г, 18,45 ммоля) и хлоруксусный ангидрид (1,05 г, 6,15 ммоля). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и сливали на этилацетат (250 мл). Раствор промывали 1 0%-ной водной уксусной кислотой (2х1 00 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2х100 мл) и соляным раствором (2х1 00 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Получали масло желтого цвета (4,3 г) и его очищали с помощью быстрой хроматографии (силикагель, смесь 50-75% этилацетата в гексане). Таким путем получали требуемый продукт (2,15 г, 3,18 ммоля, выход 52%) в виде пены белого цвета; m/e: рассчитано 674; обнаружено (M+Li) 681.
Раздел Д. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-2S[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-3 -метил-3 (метилсульфонил)бутанамида.
N-[[2R-гидрокси-3-[( 1,3-бензодиоксол-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]-2S-[(хлорацетил)амино]-3метил-3-(метилсульфонил)бутанамид (2,06 г, 3,05 ммоля) и пирролидин (2,16 г, 30,5 ммоля) перемешивали вместе в тетрагидрофуране (3,0 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали масло светло-желтого цвета, которое растворяли в метаноле (20 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Таким путем получали требуемый продукт (2,09 г, 2,95 ммоля, выход 96%) в виде пены желтого цвета; m/e: рассчитано 708; обнаружено (М+Н) 709.
Раздел Е. Получение гидрохлорида N-[[2Rгидрокси-3 -[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]^-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-3 метил-3-(метилсульфонил)бутанамида.
N-[[2R-гидрокси-3-[( 1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]-2S-[[(пирролидин-1-ил)ацетил] амино]-3 -метил-3 -(метилсульфонил) бутанамид (300 мг, 0,42 ммоля) растворяли в дихлорметане (10 мл). В течение 1 мин добавляли безводную соляную кислоту и дихлорметановый раствор уменьшали в объеме до приблизительно 2 мл. Раствор по каплям добавляли к гексану (50 мл) и осаждали продукт. Требуемую соль (295 мг, 0,40 ммоля) собирали в воронку Бюхнера с помощью фильтрации в вакууме в виде твердого продукта желтого цвета; m/e: рассчитано 708; обнаружено (М+Н) 709.
Пример 44. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(1 ,1-диметилэтокси)карбонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-3,3-диметилбутанамида.
Раздел А. Получение N-[(1,1диметилэтоксил)карбонил]-Щ2-метилпропил]3S-[N1-(фенилметоксикарбонил)амино]-2R-гидрокси-4-фенилбутиламина.
Раствор, содержащий ^^-[^-(бензилоксикарбонил)амино]-2R-гидрокси-4-фенилбутил]-№-(2-метилпропил)амин (18,5 г, 50 ммолей), Boc-ON (1 2,35 г, 50 ммолей) и триэтиламин (7 мл) в тетрагидрофуране (400 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 8 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (1 л) и промывали гидроксидом натрия (5%, 2х200 мл) и соляным раствором, сушили (MgSO4) и затем концентрировали в вакууме, получая 23,5 г (количественный выход) чистого требуемого продукта.
Раздел Б. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(1 ,1-диметилэтокси)карбонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[(фенилметоксикарбонил]амино]-3,3-диметилбутанамида.
^[(1,1-диметилэтоксил)карбонил]^-[2метилпропил]-38-^-(фенилметоксикарбонил) амино] -2R-гидрокси-4-фенилбутиламин в этаноле гидрировали при избыточном давлении водорода 45 фунтов/кв.дюйм в присутствии 5%ного Pd/C в качестве катализатора, получая N[(1,1 -диметилэтокси)карбонил]^-[2-метилпропил]-38-[^ -(фенилметоксикарбонил)амино]2R-гидрокси-4-фенилбутиламин.
По стандартной методике неочищенный амин (12,24 г, 36,42 ммоля) добавляли к смеси, содержащий ^карбобензилоксикарбонил^трет-лейцин (9,67 г, 36,42 ммоля), ГОБТ (4,92 г, 36,42 ммоля) и ЭДК (6,98 г, 36,42 ммоля) в ДМФ (300 мл), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь дополнительно перемешивали в течение 1 8 ч. ДМФ удаляли в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (500 мл), промывали гидроксидом натрия (5%, 2х200 мл) и соляным раствором (200 мл), сушили и концентрировали, получая 21 г (количественный выход) требуемого продукта.
Раздел В. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(1 ,1 -диметилэтокси)карбонил](2-метилпропил) амино]-18-(фенилметил)пропил] -28-амино-3,3 диметилбутанамида.
N-[2R-гидрокси-3 -[[(1,1 -диметилэтокси) карбонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил] -2S- [(фенилметоксикарбонил] амино]-3,3-диметилбутанамид (20 г, 34,29 ммоля) в метаноле (250 мл) гидрировали при комнатной температуре в присутствии Pd/C (1 0%, 5 г). Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая 13,8 г (90%) чистого требуемого продукта.
Раздел Г. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(1 ,1 -диметилэтокси)карбонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[(хлорацетил)] амино]-3,3 -диметилбутанамида.
К N- [2R-гидрокси-3 -[[(1,1 -диметилэтокси) карбонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил] -2 S-аминов, 3 - диметилбутанамиду (1 2,45 г, 27,70 ммоля) в дихлорметане (200 мл) добавляли хлоруксусный ангидрид (5,21 г, 30,48 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 8 ч. Реакционную смесь промывали лимонной кислотой (5%-ная, 1 00 мл), бикарбонатом натрия (насыщенный, 1 00 мл) и соляным раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали, получая 1 2,0 г (82%) чистого требуемого продукта.
Раздел Д. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(1 ,1 -диметилэтокси)карбонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-3,3-диметилбутанамида.
Смесь, содержащую N - [2R-гидрокси-3 [[(1 ,1 -диметилэтокси)карбонил](2-метилпропил) амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[(хлорацетил)] амино]-3,3-диметилбутанамид (10,42 г,
19,82 ммоля) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждали до 0°С и добавляли пирролидин (7,1 г, 1 00 ммолей).
Реакционную смесь перемешивали в течение 1 8 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате (500 мл), промывали бикарбонатом натрия (насыщенный, 200 мл) и соляным раствором (200 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали, получая 11 ,0 г (количественный выход) требуемого продукта.
Пример 45. Получение N-[2R-гидрокси-3[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил] -2S-[[(пирролидин-1 -ил) ацетил] амино]-3,3-диметилбутанамида.
N- [2R-гидрокси-3 -[[(1,1 -диметилэтокси) карбонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил] -2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-3,3-диметилбутанамид (2 г, 3,57 ммоля) в диоксане/НС1 (4н., 10 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток сушили в вакууме. Остаток перемешивали в этилацетате (50 мл), затем добавляли бензолсульфонилхлорид (0,692 г, 3,57 ммоля), далее триэтиламин (1 ,587 г, 1 5,71 ммоля) и смесь перемешивали в течение 1 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (1 00 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток хроматографировали в этилацетате, получая 1,0 г (47%) требуемого продукта в виде порошка белого цвета; m/e=601 (M+H).
Пример 45А. Получение N-PR-гидрокси3-||( 1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S||(пирролидин-1 -ил)ацетил|амино|-3,3-диметилбутанамида.
N-[2R-гидрокси-3-[[( 1,1 -диметилэтокси) карбонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино|-3,3-диметилбутанамид (2 г, 3,57 ммоля) в диоксане/НС1 (4н., 10 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток сушили в вакууме, получая амин.
Остаток перемешивали в этилацетате, затем добавляли 1 ,3-бензодиоксол-5-илсульфонилхлорид, полученный в примере 32, далее триэтиламин и смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. Растворитель удаляли и продукт при необходимости хроматографировали.
Пример 46. Получение N-[2R-гидрокси-3||(4-метоксифенил)сульфонил|(2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил]амино]-3,3-диметилбутанамида.
N-[2R-гидрокси-3-[[( 1,1 -диметилэтокси) карбонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]-3,3-диметилбутанамид (2 г, 3,57 ммоля) в диоксане/НС1 (4н., 10 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток сушили в вакууме. Остаток перемешивали в этилацетате (50 мл), затем добавляли 4-метоксибензолсульфонилхлорид (0,737 г, 3,57 ммоля), далее триэтиламин (1 ,587 г, 1 5,71 ммоля) и смесь перемешивали в течение 1 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (1 00 мл) и соляным раствором (1 00 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток хроматографировали в этилацетате, получая 1 ,0 г (44%) требуемого продукта в виде порошка белого цвета; m/e=631 (M+H).
Пример 47. Получение N-[2R-гидрокси-3||(2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил|(2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]2S- ||(пирролидин)ацетил] амино]-3,3-диметилбутанамида.
N-[2R-гидрокси-3 -||( 1,1 -диметилэтокси) карбонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил]амино]-3,3-диметилбутанамид (2 г, 3,57 ммоля) в диоксане/НС1 (4н., 10 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток сушили в вакууме. Остаток перемешивали в этилацетате (50 мл), затем добавляли 2,3-дигидробензофуран-5-илсульфонилхлорид (0,737 г, 3, 57 ммоля), далее триэтиламин (1,587 г, 15,71 ммоля) и смесь перемешивали в течение 1 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (1 00 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл) и соляным раствором (1 00 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток хроматографировали в этилацетате, получая требуемый продукт в виде порошка белого цвета.
Пример 48. Получение фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3 -||( 1,4-бензодиоксан-6-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] карбаминовой кислоты.
К раствору ^^-|(фенилметоксикарбонил)амино-2R-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(2метилпропил)амина (0,5 г, 1,35 ммоля) в СН2С12 (5,0 мл), содержащему Е1^ (0,35 мл, 2,5 ммоля), добавляли 1 ,4-бензодиоксан-6-сульфонилхлорид (0,34 г, 1 ,45 ммоля) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли СН2С12 (20 мл), промывали холодной 1н. НС1 (3х20 мл), водой (2х20 мл), насыщенным №11СО3 (2х20 мл) и водой (3х20 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали с помощью быстрой хроматографии с использованием 35%-ного
EtOAc в гексане, получая требуемый продукт в виде аморфного твердого вещества белого цвета, которое кристаллизовалось из МеОН в виде белого порошка (0,65 г, выход 84%): 82-84°C;
MCBP (FAB): рассчитано для С30Н3^2О^ 569,2321 (МН+), обнаружено: 569,2323.
Получение 2S-[[(пирролидин)ацетил] амиI ю |-N - [2Я-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропил] -3 -метилпент-4-инамида.
Раздел А. Получение 2S-[[(1,1диметилэтокси)карбонил] амино]^ - [2Я-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил] пент-4-инамида.
К охлажденному раствору, содержащему ^трет-Вос^-пропаргилглицин (5,0 г, 23,4 ммоля) и 4,7 г (1,5 экв.) N-гидроксибензотриазола в 40 мл ^^диметилформамида, добавляли 4,6 г (23,4 ммоля) ЭДК и перемешивали в течение 1 ч при 0°С. К этому раствору добавляли раствор, содержащий 12,10 г (23,4 ммоля) 2Я-гидрокси3-[[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина в 6 мл ^^диметилформамида, и раствор перемешивали в течение 1 6 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе, заменяли на этилацетат и промывали насыщенным бикарбонатом натрия, 5%-ной лимонной кислотой и соляным раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 1 3,3 г неочищенного продукта, который кристаллизовали из диэтилового эфира:этилацетата, получая 6,9 г 2S-[[(1,1диметилэтокси)карбонил]амино]^-[2Я-гидрокси-3-[[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил] пент-4-инамида.
Раздел Б. Получение 2S-амино-N-[2Rгидрокси-3-[[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]пент-4-инамида.
5,0 г (8,1 2 ммоля) продукта, полученного в разделе А, растворяли в 20 мл 4н. НС1 в диоксане и перемешивали в течение 30 мин. Осадившийся продукт выпаривали дважды из диэтилового эфира и эту неочищенную гидрохлоридную соль использовали в реакции из раздела В.
Раздел В. Получение 2S-[(хлорацетил)амино]^-[2К-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил]пент-4-инамида.
4,4 г (8,1 2 ммоля) гидрохлорида амина, полученного в разделе Б, растворяли в 60 мл метиленхлорида и к этому раствору добавляли 3,0 г (24 ммоля) ^^диизопропилэтиламина, а затем 1,38 г (8,1 ммоля) хлоруксусного ангидрида. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Содержимое концентрировали на роторном испарителе и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 5%-ной лимонной кислотой, а затем насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 4,3 г неочищенного продукта. Путем перекристаллизации из этилацетата/гексана получали 3,6 г (выход 75%) 2S[(хлорацетил )амино]^ - [2Я-гидрокси-3 -[[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-^-(фенилметил)пропил]пент-4-инамида в виде твердого вещества белого цвета.
Раздел Г. Получение 2S-[[(пирролидин) ацетил] ами ι ю ]-N - [2Я-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]1 S-(фенилметил)пропил] -3 -метилпент-4-инамида.
S - [(хлорацетил )амино]^ - [2Я-гидрокси-3 [[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]пент-4инамид (3,5 г, 6,0 ммоля) растворяли в 30 мл тетрагидрофурана и к этому раствору добавляли 2,3 г (5 экв.) пирролидина и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ,5 ч. Растворители удаляли с помощью роторного испарителя и заменяли на этилацетат. Органическую фазу промывали последовательно насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 3,4 г неочищенного про87 дукта. Очисткой путем кристаллизации из диэтилового эфира получали 3,0 г 2S-[[(пирролидин)ацетил] амино]-N-[2R-гидрокси-3 -[[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино] -1S -(фенилметил)пропил] -3 -метилпент-4инамида в виде белого твердого вещества.
Пример 50. Получение 5-хлорсульфонил-2карбометоксиаминобензимидазола.
н
Раствор 2-карбометоксиаминобензимидазола (5,0 г, 0,026 моля) в хлоросульфоновой кислоте (35,00 мл) перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь темного цвета сливали на смесь лед/вода (200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали холодной водой (500 мл). Твердое вещество сушили в течение ночи в глубоком вакууме в эксикаторе над гранулами NaOH, получая 5-хлорсульфонил-2-карбометоксиаминобензимидазол (5,9 г, 78%) в виде серого порошка.
Л-ЯМР (ДМСОЧ) δ 3,89 (s, 3Н), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H). (Патент Германии DE 3826036).
Пример 51. Получение фенилметилового эфира N-[2R-гидрокси-3-[N1-[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил]-Л-(2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты.
К холодному раствору ^^-[(фенилметоксикарбонил)амино-2R-гидрокси-4-фенилбутил]^-(2-метилпропил)амина (5,0 г, 13,5 ммоля) в дихлорметане (70 мл) добавляли триэтиламин (5,95 г, 54,0 ммоля), а затем небольшими порциями добавляли 5-хлорсульфонил-2карбометоксиаминобензимидазол (4,29 г, 14,85 ммоля) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 2,5 ч, после чего реакция с аминоспиртом была завершена. Смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в EtOAc (200 мл), промывали последовательно холодной 5%-ной лимонной кислотой (3х50 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (3х50 мл) и водой (3х100 мл), затем сушили (Na2SO4), концентрировали и сушили в вакууме. Остаток растирали с метанолом, охлаждали, фильтровали и промывали
МеОН-ЕЮАс (1:1, по объему) и сушили в эксикаторе, получая чистый фенилметиловый эфир N- [2R-гидрокси-3 - [[(2-карбометоксиамино бензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино] -1 S-(фенилметил)пропил] карбаминовой кислоты (6,02 г, 72%) в виде порошка светлокоричневого цвета: МС (FAB): m/z = 630 (M+Li); МСВР: рассчитано для ^H^NsO^ (м+Н) 624,2492, обнаружено: 624,2488.
Пример 52. Получение 2R-гидрокси-3-[[(2аминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропиламина.
Раствор фенилметилового эфира N-[2Rгидрокси-3-[[(карбометоксиаминобензимидазол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (0,36 г, 0,58 ммоля) в 2,5н. метанольном растворе КОН (2,00 мл) выдерживали при температуре 70°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (1 0 мл) и экстрагировали EtOAc (3х15 мл). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, сушили (Na2SO24) и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой, используя градиент от 10 до 90% CH3CN/H2O (30 мин) при скорости потока 70 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли и высушивали при замораживании, получая чистый 2R-гидрокси-3-[[(2-аминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-^-(фенилметил)пропиламин (0,22 г, 58%) в виде порошка белого цвета: МС (FAB): m/z = 432 (М+Н); HRMC: рассчитано для C21H30N5O3S (М+Н) 432,2069, обнаружено:
432,2071.
Пример 53. Получение фенилметилового эфира N-[2R-гидрокси-3-[[(2-аминобензимидазол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 2R-гидрокси-3[[(2-аминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S -(фенилметил)пропиламин (0,22 г, 0,33 ммоля) в ТГФ (3,00 мл), добавляли триэтиламин (0,11 г, 1 ,1 ммоля) и бензилоксикарбонилсукцинимид (0,09 г, 0,36 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Раствор концентрировали и остаток распределяли между EtOAc (1 5 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу промывали соля89 ным раствором, сушили (Na2SO24) и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой, используя градиент от 10 до 90% CH3CN/H2O (30 мин) при скорости потока 70 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли и высушивали при замораживании, получая чистый фенилметиловый эфир N-[2R-гидрокси-3-[[(2-аминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (0,12 г, 61%) в виде порошка белого цвета: МС (FAB): m/z = 566 (М+Н); МСВР: рассчитано для C29H36N5O5S 566,2437 (М+Н), обнаружено: 566,2434.
Пример 54. Получение 2R-гидрокси-3-[[(2карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил) пропиламина.
Раствор фенилметилового эфира N-[2Nгидрокси-3-[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (2,5 г, 0,4 ммоля) в МеОН (10 мл) и ТГФ (50 мл) гидрировали в присутствии 1 0%-ного Pd/C (1 ,2 г) при комнатной температуре и давлении 60 фунтов/кв.дюйм в течение 16 ч. Катализатор удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растирали с простым эфиром и фильтровали. Полученное таким образом твердое вещество промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая чистый 2Rгидрокси-3-[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропиламин (1,5 г, 77%) в виде не совсем белого порошка: Rt =12,8 мин; МС (FAB): m/z = 490 (М+Н); МСВР: рассчитано для C23H32N5O5S 490,2124 (М+Н), обнаружено:
490,2142.
Пример 55. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]^-амино-3,3-диметилбутанамида.
Раздел А. Получение N-[2R-гидрокси-3[^-[^-карбометоксиаминобензимидазол^-ил) сульфонил]-^ -(2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил-2 S - [(фенилметоксикарбонил)амино-3,3-диметилбутанамида.
К раствору N-карбобензилоксикарбонил-Етрет-лейцина (0,65 г, 2,45 ммоля) в ДМФ (10 мл) добавляли ГОБТ (0,5 г, 3,22 ммоля) и ЭДК (0,49 г, 2,55 ммоля) и образовавшуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем добавляли раствор 2R-гидрокси-3 - [[(2-карбометоксиамино бензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]- Ш-(фенилметил)пропиламина (1,2 г, 2,45 ммоля) в ДМФ (4 мл) и N-метилморфолин (0,74 г, 7,3 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Затем ДМФ отгоняли в вакууме и остаток распределяли между холодной 1н. водной НШ (100 мл) и EtOAc (200 мл). Органическую фазу промывали последовательно холодной 1н. НС1 (2х50 мл), соляным раствором (2х50 мл), 0,25н. NaOH (3х50 мл), соляным раствором, сушили (Na2SO24) и концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток очищали с помощью быстрой хроматографии на колонках с силикагелем с использованием EtOAc в качестве элюента, получая 1,5 г (83%) чистого N-[2R-гидрокси-3[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил^-[(фенилметоксикарбонил) амино-3,3-диметилбутанамида: Rt=21,2 мин; МС (FAB): m/z = 737 (М+Н); МСВР: рассчитано для С37Н49^О^ 737,3333 (М+Н), обнаружено:
737,3334.
Раздел Б. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил^-амино-3,3-диметилбутанамида.
Раствор N-[2R-гидрокси-3-[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил-2S[(фенилметоксикарбонил)амино-3,3-диметилбутанамида (4,0 г, 5,4 ммоля) в МеОН (15 мл) и ТГФ (65 мл) гидрировали в присутствии 1 0%ного Pd/C (2,0 г) при комнатной температуре и давлении 50 фунтов/кв.дюйм в течение 16 ч.
Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растирали с простым эфиром и фильтровали. Твердый остаток промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая N-[2R-гидрокси-3-[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил2S-амино-3,3-диметилбутанамид (2,9 г, 88%) в виде светло-желтого порошка. Часть продукта очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой, используя градиент от 1 0 до 90% CH3CN/H2O (30 мин) при скорости потока 70 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли и сушили путем замораживания, получая чистый N - [2К-гидрокси-3- [[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1S-(фенилметил)пропил-2S-амино-3,3диметилбутанамид в виде порошка белого цвета: Rt=13,9 мин; МС (FAB): m/z = 609 (M+Li), 603 (М+Н); МСВР: рассчитано для ^H^N^S 603,2965 (М+Н), обнаружено: 603,2972.
Пример 56. Получение N-[2R-гидрокси-3^-[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил) сульфонил]-М-(2-метилпропил)амино]-1 S-^енилметил)пропил]-2S-[[(пирролидин-1-ил)ацетил] амино]-3,3-диметилбутанамида.
Раздел А. Получение N-[2R-гидрокси-3||(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[(хлорацетил)амино]-3,3диметилбутанамида.
Смесь, состоящую из хлоруксусной кислоты (0,32 г, 3,39 ммоля), ГОБТ (0,78 г, 5,0 ммоля) и ЭДК (0,65 г, 3,39 ммоля) в ДМФ (5 мл), перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем к раствору добавляли N-[2R-гидрокси-3-[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]2S-амино-3,3-диметилбутанамид (2,0 г, 3,3 ммоля) в ДМФ (5 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего реакция была завершена. ДМФ удаляли в вакууме. Образовавшийся остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия (3х25 мл), соляным раствором, сушили (Na2SO24) и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество кристаллизовали из EtOAc, получая 1,2 г (53%) чистого N-[2Rгидрокси-3-||(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил]^-[(хлорацетил)амино]3,3-диметилбутанамида в виде порошка белого цвета: Цл 253°С (разл.) Rt =18,1 мин; МС (FAB): m/z = 679 (М+Н); МСВР: рассчитано для On^N^Sd 679,2681 (М+Н), обнаружено: 679,2690.
Раздел Б. Получение N-[2R-гидрокси-3||(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-2S-[[(пирролидин-1-ил)ацетил] амино]-3,3-диметилбутанамида.
N-[2R-гидрокси-3 - [[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S-[(хлорацетил)амино]-3,3-диметилбутанамид (0,5 г, 0,74 ммоля) растворяли в ТГФ (2,00 мл), добавляли пирролидин (0,3 г, 4,2 ммоля) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток сушили в вакууме. Полученное вещество растирали с 10%-ным EtOAc в простом эфире и фильтровали. Твердое вещество промывали простым эфиром и сушили, получая 0,42 г неочищенного продукта в виде светло-желтого порошка. Этот продукт очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой с использованием градиента от 5 до 70% CH3CN/H2O (30 мин) при скорости потока 70 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли и сушили путем замораживания, получая чистый N - [2R-гидрокси-3 - [[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S|(хлорацетил)амино]-3,3-диметилбутанамид (0,41 г, 77%) в виде порошка белого цвета: Rt =14,8 мин; МС (FAB): m/z = 714 (М+Н); HRMC: рассчитано для C35H52N7O7S 714,3649 (М+Н), обнаружено: 71 4,3666.
Пример 57. Получение дигидрохлорида N[2R-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]^-[[(пирролидин-1-ил)ацетил]амино]-3,3диметилбутанамида.
Раздел А. Получение дигидрохлорида N[2R-гидрокси-3 - [(2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил]-2S-[[(пирролидин-1-ил) ацетил]амино]-3,3-диметилбутанамида.
Раствор соляной кислоты в диоксане (4н., 10 мл) добавляли к N-[2R-гидрокси-3-[[(1,1диметилэтокси)карбонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S-[[(пирролидин1 -ил)ацетил]амино]-3,3-диметилбутанамиду (2,80 г, 5,0 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток сушили в вакууме, получая 2,60 г требуемого гидрохлоридного продукта в виде кристаллического вещества.
Раздел Б. Получение дигидрохлорида N[2R-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)про93 (фенилметил)пропил] ^-[[(пирролидин-1 ил)ацетил] амино]-3,3-диметилбутанамида.
К раствору 6-хлорсульфонилбензотиазола в дихлорметане (100 мл) добавляли дигидрохлорид N- [2Я-гидрокси-3 - [(2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[[(пирролидин1 -ил)ацетил] амино]-3,3-диметилбутанамида (1,00 г, 1,875 ммоля) и чистый триэтиламин (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл), соляным раствором (100 мл), сушили (MgSО4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью быстрой хроматографии на колонках на силикагеле, элюируя 5%-ным метанолом в этилацетате с получением чистого ^[2Я-гидрокси-3- [[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[[(пирролидин1 -ил)ацетил] амино]-3,3-диметилбутанамида (0,180 г, 15%). Этот продукт превращали в дигидрохлоридную соль путем концентрирования в растворе ацетонитрила с 1н. НС1 (2 мл). Затем остаток сушили, получая требуемую дигидрохлоридную соль: МС (FAB): C33H47N5O5S2: m/z = 657.
Пример 58. Получение ^[2Я-гидрокси-3[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S-[(хлорацетил)амино]-3,3-диметилбутанамида.
Раздел А. Получение трет-бутилового эфира [2Я-гидрокси-3 - [(4-аминофенилсульфонил) (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
Смесь, состоящую из 3,7 г (9,45 ммоля) [2Я-гидрокси-3 - [(4-аминофенилсульфонил)(2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина и Boc-ON (2,33 г, 9,45 ммоля) и триэтиламина (0,945 г, 9,45 ммоля) в тетрагидрофуране (60 мл) перемешивали в течение 1 6 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (200 мл), промывали гидроксидом натрия (1н., 100 мл), лимонной кислотой (5%ная, 100 мл), сушили (MgSО4) и концентрировали, получая 1,1 8 г (94%) требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Раздел Б. Получение трет-бутилового эфира [2Я-гидрокси-3 - [(2-аминобензотиазол-6-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир [2Я-гидрокси-3-[(4аминофенилсульфонил)(2-метилпропил)амино]1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты (1 ,12 г, 2,279 ммоля) добавляли к тщательно перемешанному порошку безводного сульфата меди (4,48 г) и тиоцианата калия (5,60 г), а затем добавляли безводный метанол (35 мл) и образовавшуюся темно-коричневую суспензию выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционная смесь становилась серой. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат разбавляли водой (50 мл) и кипятили с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли этанол, охлаждали и фильтровали. После концентрации фильтрата получали остаток, который хроматографировали (этилацетат:метанол 90:10) с получением 0,80 г (78%) соединения с удаленной защитной группой в виде твердого вещества. У этого соединения непосредственно восстанавливали защитную группу следующим образом; при комнатной температуре в течение 1 8 ч перемешивали Boc-ON (2,25 г, 5,005 ммоля) (1 ,24 г) и триэтиламин (0,505 г, 5,005 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (200 мл) и промывали гидроксидом натрия (1н., 100 мл), лимонной кислотой (5%-ная, 100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали с получением остатка, который хроматографировали (этилацетат: гексан 3:1), получая 1,8 г (65%) требуемого продукта в виде твердого вещества.
Раздел В. Получение трет-бутилового эфира [2Я-гидрокси-3 - [(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты.
Продукт, полученный выше в разделе Б (1,80 г, 3,2755 ммоля), добавляли к раствору изоамилнитрита (0,88 мл) в диоксане (20 мл) и смесь выдерживали при 85°С. После прекращения выделения азота реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии (гексан :этилацетат 1:1), получая 1,25 г (78%) требуемого продукта в виде твердого вещества.
Раздел Г. Получение гидрохлорида [2Rгидрокси-3-[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](295 метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропиламина.
У продукта, полученного выше в разделе В, удаляли защитную группу следующим образом; к продукту (1,25 г, 2,3385 ммоля) добавляли диоксан/НС (4н., 10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Избыток НС1 удаляли с помощью толуола, получая 1,0 г (количественный выход) требуемого продукта в виде его соли соляной кислоты.
Раздел Д. Получение №[2Я-гидрокси-3[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[[(N-бензилокси) карбонил] амино]-3,3-диметилбутанамида.
карбонил-трет-бутилглицин (2,0 г, 7,538 ммоля), ГОБТ (1,02 г, 7,55 ммоля) и ЭДК (1,45 г, 7,55 ммоля) в ДМФ (20 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли гидрохлорид [2Я-гидрокси-3-[(бензотиазол-6-ил-сульфонил](2-метилпропил)амино]^-(фенилметил)пропиламина (3,825 г, 7,54 ммоля) и N-метилморфолин (3,80 г) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. ДМФ удаляли в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (500 мл) и промывали лимонной кислотой (1н., 100 мл), бикарбонатом натрия (100 мл), соляным раствором (200 мл), сушили, фильтровали и концентрировали, получая 4,69 г чистого №[2Я-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-2S-[(N-фенилметоксикарбонил)амино]3,3-диметилбутанамида.
Раздел Е. Получение дигидробромида N[2Я-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]^-амино-3,3 - диметилбутанамида.
Раствор N-[2Я-гидрокси-3 - [[(бензотиазол6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]-2S-[(N-фенилметоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутанамида (4,69 г, 6,89 ммоля) в дихлорэтане (200 мл) обрабатывали НВг (48%-ный раствор в уксусной кислоте,
7,1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре.
Реакционную смесь концентрировали и остаток несколько раз промывали диэтиловым эфиром, получая 4,88 г требуемого продукта дигидробромида в виде порошка; МС (FAB) с высоким разрешением: рассчитано для С27Нз8N4O4S2: 547,2413, обнаружено: 547,2429 (М+Н).
Раздел Ж. Получение №[2Я-гидрокси-3[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2 S -[(хлорацетил)амино]-3,3-диметилбутанамида.
Смесь, содержащую дигидробромид N[2Я-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]^-амино-3,3- диметилбутанамида (3,5 г, 4,9388 ммоля), хлоруксусный ангидрид (0,929 г, 5,44 ммоля) и триэтиламин (1,097 г, 10,86 ммоля) в дихлорметане (35 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Реакционную смесь промывали лимонной кислотой (1н., 30 мл), бикарбонатом натрия (30 мл), соляным раствором (30 мл), сушили, фильтровали и концентрировали, получая 3,0 г требуемого продукта.
Пример 59. По способам, описанным в вышеприведенных примерах, могут быть получены соединения, представленные в таблицах 219.
Таблица 2
№№ R3 R4
1 изобутил 4-аминофенил
2 изобутил 3-аминофенил
3 циклопентилметил фенил
4 циклогексилметил фенил
5 циклопентилметил 1,3-бензодиоксол-5- ил
6 циклогексилметил 1,3-бензодиоксол-5- ил
7 циклопентилметил бензофуран-5-ил
8 циклогексилметил бензофуран-5-ил
9 циклопентилметил 2,3-дигидробензофуран-5-ил
10 циклогексилметил 2,3-дигидробензофуран-5-ил
11 изобутил 1,3-бензодиоксол-5-ил
12 изобутил бензофуран-5-ил
13 изобутил 2,3 - дигидробензофуран - 5 - ил
14 изобутил 1,4-бензодиоксан-6-ил
15 изоамил 1,3-бензодиоксол-5- ил
16 изоамил 2,3-дигидробензофуран-5 - ил
17 изоамил 1,4- бензодиоксан - 6 - ил
18 изобутил бензотиазол - 6-ил
19 изобутил 2 -аминобензотиазол - 6 -ил
20 изобутил бензоксазол-5-ил
21 циклопентилметил 4 - метоксифенил
22 циклогексилметил 4 - метоксифенил
Таблица 3А
Таблица 4 А
№№ №№
(СН3)2СНСН2сн3сн2сн2сн2CH3SCH2CH2с6н5сн2(4-СН3ОС6Н5)СН2(4-FC6H5)CH2(нафт~2-ил)СН2“
С6НцСН2C6H5SCH2(нафт-2-ил)8СН2Таблица 4Б
<СН3)2СНСН2СН3СН2СН2СН2CH3SCH2CH2с6н5сн2<4-СН3ОС6Н5)СН2R2 (4-FC6H5)CH2(нафт-2-ил)СН2С6НцСН2C6H5SCH2(нафт-2-ил)8СН2-
Таблица 5А
100
Таблица 7А
Таблица 7В
101
102
Таблица 7Д
103
104
Таблица 10Б
Таблица 10А
Таблица 10В
105
106
Таблица 10Г
Таблица 10Е
Таблица 10Д
Таблица 11А
107
108
Таблица 11Г
Таблица 11Д
109
110
111
112
113
114
Таблица 17А
Таблица 17Б
Таблица 1 8А
Таблица 1 8Б
115
116
Пример 60. Соединения по настоящему изобретению эффективны в качестве ингибиторов протеазы ВИЧ. На основе данных, полученных с использованием ферментативного анализа, как описано ниже, соединения, указанные в примерах в настоящем описании, проявили способность ингибировать фермент ВИЧ. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению и рассчитанные для них значения IQ0 (концентрация, вызывающая 50%-ное ингибирование, т.е. концентрация, при которой соединение-ингибитор снижает ферментативную активность на 50%) приведены в таблицах 20 и 21. Ниже описан метод ферментативного анализа. Субстратом является 2-Ile-Nle-Phe(p-NO2)-GlnArgNH2. В качестве положительного контроля используют MVT-101 [Miller M. и др., Science, 246, 1149 (1989)].
Условия анализа были следующими: буфер для анализа: 20мМ фосфат натрия, рН 6,4
20% глицерина 1мМ ЭДТК 1мМ ДТТ 0,1% CHAPS
Вышеуказанный субстрат растворяют в ДМСО, затем осуществляют 10-кратное разбавление буфером для анализа. Конечная концентрация субстрата при анализе составляет 80 мкМ. Протеазу ВИЧ разбавляют буфером для анализа до получения конечной концентрации фермента 1 2,3 нМ, исходя из молекулярной массы 1 0780.
Конечная концентрация ДМСО составляет 1 4%, а конечная концентрация глицерина составляет 18%. Тестируемое соединение растворяют в ДМСО и разбавляют в ДМСО до получения 1 0-кратной тестируемой концентрации; добавляют 1 0 мкл препарата фермента, продукты смешивают и затем смесь инкубируют при температуре окружающей среды в течение 1 5 мин. Ферментативная реакция начинается при добавлении 40 мкл субстрата. Увеличение флуоресценции определяют в 4 момента времени (0, 8, 1 6 и 24 мин) при температуре окружающей среды. Каждый анализ проводят в двух лунках.
Предыдущие примеры равным образом могут быть повторены при замене всех или конкретных описанных реагентов и/или условий проведения операций по настоящему изобретению по сравнению с таковыми, приведенными в предыдущих примерах.
Таблица 20
№№ Соединение 1С50 (нМ)
1 О и 0 \ οχ/ο ΟΎΥ; Ί+ςο 4
2 О О Н он 1 2
3 о ¥ j? I V· \> О н ОН 2
Пример 61. Эффективность различных соединений определяли вышеуказанным методом ферментативного анализа и методом СЕМклеточного анализа. Метод определения ингибирования ВИЧ сильно зараженных клеток представляет собой колориметрический метод, основанный на автоматическом определении тетразолия, и соответствует таковому, описанному Pauwles с соавторами в J. Virol. Methods, 20, 309-321 (1988). Опыты проводили в 96луночных планшетах для культуры ткани. СЕМклетки, клетки линии CD4+ , выращивали в среде RPMI-1 640 (фирма Gibco), дополненной 1 0%ной фетальной телячьей сывороткой и затем обрабатывали полибреном (2 мкг/мл). В каждую лунку планшета для культуры ткани помещали по 80 мкл среды, содержащей 1х1 04 клеток. В каждую лунку добавляли по 1 00 мкл тестируемого соединения, растворенного в среде для культуры ткани для достижения требуемой конечной концентрации (или добавляли среду без тестируемого соединения в качестве контроля) и клетки инкубировали при 37°С в течение 1 ч. Замороженную культуру ВИЧ-1 разбавляли питательной средой до концентрации 5х104 TCID50 на мл (TCID50 обозначает дозу вируса, при которой происходит заражение 50% клеток в культуре ткани) и в лунки, содержащие тестируемое соединение, и в лунки, содержащие только среду (зараженную контрольными клетками), добавляли по 20 мкл образца вирусного препарата (содержащего 1000 ТСГО50 вируса). В несколько лунок добавляли питательную среду
117
118 без вируса (незараженные контрольные клетки). Кроме того, присущую тестируемому соединению токсичность определяли путем добавления в несколько лунок, содержащих тестируемое соединение, среды без вируса. В целом, планшеты для культуры ткани содержали следующие экспериментальные добавки:
Клетки Лекарство Вирус
1 + - -
2 + + -
3 + - +
4 + + +
В экспериментах 2 и 4 конечные концентрации тестируемых соединений составили 1, 10, 100 и 500 мкг/мл. В качестве положительного лекарственного контроля включали либо азидотимидин (АЗТ), либо дидезоксиинозин (ДДИ). Тестирумые соединения растворяли в ДМСО и разбавляли питательной средой таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО в каждом варианте не превышала 1,5%. ДМСО добавляли во все контрольные лунки в соответствующей концентрации.
После добавления вируса клетки инкубировали при 37°С во влажной атмосфере, содержащей 5% СО2, в течение 7 дней. Тестируемые соединения могли добавляться при необходимости на 0, 2 и 5 день. На 7-й день после заражения клетки в каждой лунке ресуспендировали и брали для анализа в качестве образца по 1 00 мкл суспензии каждой лунки. К каждым 1 00 мкл клеточной суспензии добавляли по 20 мкл раствора (5 мг/мл) бромида 3-(4,5-диметилтиазол2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (МТТ) и клетки инкубировали в течение 4 ч при 27°С в атмосфере, содержащей 5% СО2. Во время инкубации МТТ метаболически восстанавливается живыми клетками, что приводит к образованию в клетке окрашенного формазанового продукта. Для лизиса клеток к каждому образцу добавляли 1 00 мкл 1 0%-ного додецилсульфата натрия в 0,01н. НС1 и образцы инкубировали в течение ночи. Абсорбцию при длине волны 590 нм определяли для каждого образца, используя микропланшетный ридер типа Molecular Devices. Данные об абсорбции для каждого набора лунок сравнивали для оценки контрольного вирусного заражения, реакции незараженных контрольных клеток, а также цитотоксичности и противовирусной активности тестируемого соединения.
Таблица 21
№№ Соединение 1С50 (нМ) ЕС50 (нМ)
1 Н О \ о о 1 и Ϊ хх// V О Н ОН 1 3 7
2 о V ц I v/° οΎρόνςχ» 3 12
№№ Соединение !С50 (нМ) а
3 О В о \ оо OAaVxq СН3 р- 8 120
4 о Н О \ 0 0 οΑΑνςο 4 12
5 М/Дгух. 3 5
6 3 6
№№ Соединение 1С50 (нМ) ес50 (нМ)
7 О н о \ 0* 0 О Д А 5н ИЦ >инсо2сн, ’ н 2 29
8 о Н 0 \ °w° »’SWS\ ΐ д « - у№ 3 16
9 V/ В О \ 0 0 /'Ν%ΤΝγΛ1?Ό'Η·δ'-γ^ ° А Н °Н У^осн, 3 16
10 πύΑΧλ \> ° А\s °н к МО сМ° г 4 39
11 О н о \ 0 0 V 0 ф н ОН 1 Ш 4 21
119
120
№№ Соединение 1С50 (нМ) ЕС50 (нМ)
12 О V О \ О о N 1 I W н 2 И
13 3 18
Соединения по настоящему изобретению являются эффективными антивирусными соединениями и, в частности, как указано выше, эффективными ингибиторами ретровирусов. Так соединения, являющиеся предметом изобретения, эффективны в качестве ингибиторов протеазы ВИЧ. Можно предположить, что соединения по изобретению также будут ингибировать другие ретровирусы, такие как другие вирусы подсемейства Lentivirinae, в частности другие штаммы ВИЧ, например ВИЧ-2, вирус лейкемии Т-клетки человека, респираторносинцитиальный вирус, обезьяний вирус иммунодефицита, вирус кошачьей лейкемии, кошачий вирус иммунодефицита, гепандавирус, цитомедаловирус и пикорнавирус. Таким образом, соединения по изобретению эффективны для лечения, профилактики ретровирусных инфекций и/или для предотвращения распространения ретровирусных инфекций.
Соединения по изобретению также эффективны для предотвращения роста ретровирусов в растворе. Культуры клеток человека и животных, такие как культуры Т-лимфоцитов, используют для различных хорошо известных целей, например для исследований и диагностики, включая калибрование и контроль.
Соединения по изобретению до или во время роста и хранения культуры клеток могут быть добавлены в питательную среду для клеток в эффективной концентрации для предотвращения неожиданной или ненужной репликации ретровируса, который из-за небрежности, ненамеренно или преднамеренно может присутствовать в клеточной культуре. Вирус может исходно присутствовать в клеточной культуре, например, известно, что ВИЧ присутствует в Тлимфоцитах человека задолго до его обнаружения в крови или до выделения вируса. Такое применение предлагаемых соединений предотвращает ненамеренное или происходящее вследствие небрежности воздействие потенциально летального ретровируса на исследователя или врача.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода и вследствие этого могут существовать в форме оптических изомеров, а также в форме их рацемических или нерацемических смесей. Оптические изомеры могут быть получены путем разделения рацемических смесей в соответствии с общепринятыми способами, например, путем образования диастереоизомерных солей при обработке оптически активной кислотой или основанием (примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуоилвинная и камфорсулькислота), последующего разделения смеси диастереоизомеров кристаллизацией и высвобождения из этих солей оптически активных оснований. Различные способы разделения оптических изомеров включают применение хиральной хроматографии на колонках, оптимизированных для максимизации разделения энантиомеров. Еще один пригодный метод включает синтез ковалентных диастереоизомерных молекул путем взаимодействия соединения формулы I с оптически чистой кислотой в активированной форме или с оптически чистым изоцианатом. Синтезированные диастереоизомеры могут быть разделены общепринятыми способами, такими как хроматография, перегонка, кристаллизация или сублимация, с последующим гидролизом для высвобождения энантиомерно чистого соединения. Оптически активные соединения формулы I также могут быть получены при использовании оптически активных исходных продуктов. Эти изомеры могут присутствовать в форме свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира или соли.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в форме солей, производных неорганических или органических кислот. Эти соли включают, но не ограничены ими, следующие: ацетат, адипинат, альгинат, цитрат, аспарагинат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид,
2- гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмотат, пектинат, персульфат,
3- фенилпропионат, пикрат, пивалоат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, мезилат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы при помощи таких агентов, как (низший) алкилгалогениды, как, например, метил-, этил-, пропил -и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты типа диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфатов, галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды, аралкилгалогениды типа бензил- и фенилэтилбромидов и т.д. При этом получают водо- или маслорастворимые либо -диспергируемые продукты.
Примеры кислот, которые могут применяться для получения фармацевтически прием121
122 лемых кислотно-аддитивных солей, включают такие неорганические кислоты, как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Другие примеры включают соли с щелочными металлами или щелочноземельными металлами, такими как натрий, калий, кальций или магний, или с органическими основаниями.
Общая суточная доза, вводимая пациенту в виде разовой или разделенных доз, может количественно составлять, например, от 0,001 до 10 мг/кг веса тела в день и обычно составляет от 0,01 до 1 мг. Композиции унифицированных доз могут содержать такие количества ее частей, чтобы они в сумме составляли суточную дозу.
Количество действующего вещества, которое может быть объединено с носителями для получения формы суточной дозы, может варьироваться в зависимости от подлежащего лечению пациента и определенного метода введения.
Схему приема лекарственного средства для лечения болезненного состояния с помощью соединений и/или композиций по изобретению выбирают в зависимости от различных факторов, включающих тип, возраст, вес, пол, диету и медицинское состояние пациента, серьезность заболевания, пути введения, от фармакологических факторов, таких как активность, эффективность, фармакокинетические и токсикологические особенности конкретного применяемого соединения, от того, используется ли система доставки лекарства и вводят ли соединение в виде части лечебной композиции. Таким образом, фактически применяемая схема приема лекарственного средства может существенно изменяться и, следовательно, может отличаться от приведенной выше предпочтительной схемы приема лекарственного средства.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться орально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, ректально или местно в виде композиций суточных доз, при необходимости содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Местное применение также может включать использование трансдермального нанесения, например, с помощью трансдермальных повязок или приспособлений для ионофореза. В контексте данного описания понятие парентеральный включает такие способы, как подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или инфузию. Препараты, предназначенные для инъекций, например стерильные водные растворы для инъекций или липофильные суспензии, могут быть получены в соответствии с методами, хорошо известными в данной области техники, с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций также могут представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном, пригодном для парентерального введения разбавителе или растворителе, например находиться в виде раствора в 1 ,3-бутандиоле. Среди пригодных для применения наполнителей и растворителей можно назвать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моноили диглицериды. Кроме того, для приготовления инъецируемых препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Суппозитории для ректального введения лекарства могут быть получены смешением лекарства с пригодным не вызывающим раздражения эксципиентом, таким как кокосовое масло и полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при температуре прямой кишки и следовательно должны расплавляться в прямой кишке и высвобождать лекарство.
Твердые дозируемые формы для орального введения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозируемых формах действующее вещество может быть смешано, по крайней мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозируемые формы могут также включать в соответствии с обычной практикой дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль дозируемые формы могут также включать агенты, обладающие буферным действием. Таблетки и пилюли, кроме того, могут быть изготовлены с энтеросолюбильным покрытием.
Жидкие дозируемые формы для орального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как вода. Такие композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты и подсластители, корригенты и отдушки.
Наряду с тем, что соединения по изобретению могут вводиться в виде индивидуального фармацевтически активного агента, они также могут применяться в сочетании с одним или несколькими иммуномодуляторами, антивирусными агентами или другими противоинфекционными средствами. Например, соединения по изобретению могут вводиться в сочетании с АЗТ, ДДИ, ДДЦ или с ингибиторами глюкози123
124 дазы, такими как N-бутил-Едезоксинойримицин или его пролекарства, для профилактики и/или лечения СПИДа. При введении в сочетании с другими препаратами терапевтические агенты могут быть изготовлены в виде отдельных композиций, которые принимаются в одно и то же либо в разное время, или терапевтические агенты могут применяться в виде одной композиции.
Вышеприведенные данные служат исключительно для иллюстрации изобретения и не направлены на ограничение объема изобретения приведенными соединениями. Предполагается, что модификации и изменения, которые являются очевидными специалисту в данной области техники, подпадают под сущность изобретения и объем патентной охраны, которые определены в прилагаемой формуле изобретения. Из вышеприведенного описания специалист в данной области техники легко может установить основные характеристики данного изобретения и без отклонения от сущности и объема изобретения может внести различные изменения и модификации в изобретение для его адаптации к различным случаям применения и условиям.
где
А и В, каждый независимо друг от друга, обозначает О, S, SO или SO2;
R6 обозначает дейтерий, алкил с 1 -5 атомами углерода, фтор или хлор;
R7 обозначает водород, дейтерий, метил или фтор или хлор; или группу формулы
где
Z обозначает О, S или NH и R9 обозначает группу формулы
X R20 к
О /А g N с 20
R21
ИЛИ с> 0 \\// · η

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ n равно 1 или 2;
    R1 обозначает алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода, гидроксиалкил с 1 -3 атомами углерода, алкоксиалкил, состоящий из алкила с 1 -3 атомами и алкокси с 1 -3 атомами углерода, цианалкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода, имидазолилметил,
    -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -СН^СН2, -СНА(О)СН3, -СНА^ЬСНь -С(СН3^СН3, -C(CH3)2S(O)CH3 или
    -C(CH3)2S(O)2CH3;
    R2 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода, аралкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода, алкилтиоалкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода, арилтиоалкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода, или циклоалкилалкил, состоящий из алкила с 1 -3 атомами углерода и 3-6-членного углеводородного кольца; 3
    R3 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода, циклоалкил с 5-8-членным кольцом или циклоалкилметил с 3-6-членным кольцом;
    R4 обозначает арил, сконденсированный с бензольным ядром 5-6-членный гетероарил или сконденсированный с бензольным ядром 5-6членный гетероцикл; или группу формулы где
    Y обозначает О, S или NH;
    X обозначает связь, О или NR21;
    R20 обозначает водород, алкил с 1 -5 атомами углерода, алкенил с 2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода, аралкил, включающий алкил с 1 -5 атомами углерода, гетероаралкил, состоящий из 5-6-членного кольца и алкила с 1 -5 атомами углерода, гетероциклоалкил, состоящий из 5-6-членного кольца и алкила с 1 -5 атомами углерода, аминоалкил с 2-5 атомами углерода, N-монозамещенный или N,Nдизамещенный аминоалкил, включающий алкил с 2-5 атомами углерода, где указанные заместители представляют собой алкил с 1 -3 атомами углерода, аралкил с 1 -3 атомами углерода, карбоксиалкил с 1 -5 атомами углерода, алкоксикарбонилалкил, включающий алкил с 1 -5 атомами углерода, цианалкил с 1 -5 атомами углерода или гидроксиалкил с 2-5 атомами углерода;
    R21 обозначает водород или алкил с 1 -3 атомами углерода;
    или группа формулы NR20R21 обозначает 5-6членный гетероцикл; и
    R22 обозначает алкил с 1 -3 атомами углерода или группу R20R21N^k^, где алкил имеет 1 -3 атома углерода;
    R10 обозначает водород, алкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил, где алкил имеет 1 -3 атома углерода;
    R11 обозначает водород, алкил с 1-5 атомами углерода, гидроксиалкил с 1 -4 атомами углерода, алкоксиалкил с 1 -3 атомами углерода, бензил, имидазолилметил, -CH2CH2CONH2,
    -CH2CONH2, -СН2СН^СН3 или -CH2SCH3 или их сульфоновые или сульфоксидные производные;
    R12 обозначает водород, гидроксиалкил или алкоксиалкил, где алкил имеет 1 -3 атома углерода; и
    125
    126
    R13 и R14 каждый независимо друг от друга обозначает водород, гидрокси, алкокси, 2гидроксиэтокси, гидроксиалкил или алкоксиалкил; где алкил имеет 1-3 атома углерода; или
    R12 и R13 или R13 и R14 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают 5-6-членный гетероарил или бензо, каждый из которых необязательно замещен, по крайней мере, одной гидрокси- или алкоксигруппой с 1 -3 атомами углерода;
    или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    R1 обозначает алкил с 1 -4 атомами углерода, алкенил с 2-3 атомами углерода, алкинил с 3-4 атомами углерода, цианметил, имидазолилметил, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2,
    -CH2S(O)2NH2, -СН^СН3, -СН^^СН^ -СН2S(O)2СНз, -С(СН3^СН3, -C(CH3hS(O)CH или -^0¾)^^)^¾ и
    R2 обозначает алкил с 3-5 атомами углерода, арилметил, алкилтиоалкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода, арилтиометил или циклоалкилметил с 5-6-членным углеводородным кольцом;
    R3 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода, циклоалкилметил с 3-6-членным кольцом, циклогексил или циклогептил;
    R4 обозначает фенил, 2-нафтил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 2-аминобензотиазол-5-ил, 2-аминобензотиазол-6-ил, бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензоксазол-5ил, 2,3-дигидроксибензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил или 1,4бензодиоксан-6-ил; или группу формулы где
    А и В каждый обозначает О;
    R6 обозначает дейтерий, метил, этил, пропил, изопропил или фтор; и
    R7 обозначает водород, дейтерий, метил или фтор;
    или группу формулы где
    Z обозначает О, S или NH и R9 обозначает группу формулы о о \\// ?20 »А<8
    Н ^Р21 или где
    Y обозначает О, S или NH;
    Х обозначает связь, О или NR21;
    R20 обозначает водород, алкил с 1 -5 атомами углерода, фенилалкил, включающий алкил с
    1 -3 атомами углерода, гетероциклоалкил, состоящий из 5-6-членного кольца и алкила с 1-3 атомами углерода, или N-монозамещенный или Н^дизамещенный аминоалкил с 2-3 атомами углерода, где указанные заместители представляют собой алкильные радикалы с 1 -3 атомами углерода; и
    R21 обозначает водород или метил; или группа формулы -NR20R21 обозначает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4метилпиперазинил, 4-бензилпиперазинил, морфолинил или тиаморфолинил; и
    R22 обозначает алкил с 1 -3 атомами углерода, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир.
  3. 3. Соединение по п.2, где R1 обозначает изопропил, втор-бутил, трет-бутил, 3-пропинил, имидазолилметил, -CH2CONH2, -СН^СН3, -СН^(О)СН3, -СН^О2СН3, -С(СН3)^СН3,
    -С(СН3)^ОСН3 или -С^Н^^ЬСН^
    R2 обозначает изобутил, н-бутил, CH3SCH2CH2-, фенилтиометил, (2-нафтилтио) метил, бензил, 4-метоксифенилметил, 4гидроксифенилметил, 4-фторфенилметил или циклогексилметил;
    R3 обозначает пропил, изоамил, изобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил или циклогексилметил;
    R4 обозначает фенил, 2-нафтил, 4метоксифенил, 4-гидроксифенил, бензотиазол5-ил, бензотиазол-6-ил, бензоксазол-5-ил, 2,3дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил, 1,3бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1,3-бензодиоксол-5ил, 2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2дидейтерий-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дифтор1,3-бензодиоксол-5-ил или 1,4-бензодиоксан-6ил; или группу формулы где
    Z обозначает О, S или NH и R9 обозначает группу формулы где
    Y обозначает О, S или NH;
    Х обозначает связь, О или NR21;
    R20 обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, бензил, 2-(1 пирролидинил)этил, 2-(1 -пиперидинил)этил, 2(1 -пиперазинил)этил, 2-(4-метилпиперазин- 1 ил)этил, 2-(1 -морфолинил)этил, 2-(1 -тиаморфолинил)этил или 2-(^№диметиламино) этил;
    R21 обозначает атом водорода; и R22 обозначает метил;
    R10 и R12 каждый обозначает атом водорода;
    127
    128
    R11 обозначает водород, метил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, гидроксиметил или гидроксиэтил; и
    R13 и R14 каждый независимо друг от друга обозначает водород, гидрокси, метокси или этокси; или
    R12 и R13 или R13 и R14 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают бензил, который необязательно замещен, по крайней мере, одной гидрокси- или метоксигруппой, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир.
  4. 4. Соединения по п.3, где n равно 1;
    R1 обозначает втор-бутил, трет-бутил, изопропил, 3-пропинил или -СЩНз^ЮДСНз;
    R2 обозначает бензил, 4-фторфенилметил или циклогексилметил;
    R4 обозначает фенил, 4-метоксифенил, 4гидроксифенил, бензотиазол-5-ил, бензотиазол6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, бензофуран5-ил, 1,2-бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1,3бензодиоксол-5-ил, 2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дидейтерий-1,3-бензодиоксол-5ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2-(метоксикарбониламино) бензотиазол-6-ил или 2-(метоксикарбониламино) бензимидазол-5-ил;
    R11 обозначает атом водорода; и
    R1 3 и R1 4 каждый независимо друг от друга обозначает водород, гидрокси, метокси или этокси, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир.
  5. 5. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль соляной кислоты, соль серной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль щавелевой кислоты, соль малеиновой кислоты, соль янтарной кислоты, соль лимонной кислоты или соль метансульфокислоты.
  6. 6. Соединение по п.5, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль соляной кислоты, соль щавелевой кислоты, соль лимонной кислоты или соль метансульфокислоты.
  7. 7. Соединение по п. 1 , выбранное из группы, включающей:
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3 -метилбутанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3S -метилпентанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-4-пентинамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N[2R-гидрокси-3-[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3,3диметилбутанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]Л[2R-гидрокси-3-[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N[2R-гидрокси-3-[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3S-метилпентанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино]Л[2R-гидрокси-3-[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-4-пентинамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N[2R-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N[2R-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1S-(фeнилмeтил)пpoпил ]-3S -метилпентанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-4 -пентинамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3 -[[(2,3-дигидробензофуран-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1S(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3 -[[(2,3-дигидробензофуран-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1S(фенилметил)пропил] -3 -метилбутанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3 -[[(2,3-дигидробензофуран-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1S(фенилметил) пропил] -3 S-метилпентанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3 - [[(2,3-дигидробензофуран-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1S(фенилметил) пропил]4-пентинамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3 -[ [(бензотиазол-6 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3 -[ [(бензотиазол-6 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3 -[ [(бензотиазол-6 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил ]-3S -метилпентанамид;
    129
    130
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино |-N [2И-гидрокси-3 -[ [(бензотиазол-6 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-4 -пентинамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино |-N [2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] -3,3диметилбутанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино |-N [2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] -3 метилбутанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино |-N [2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] -3Sметилпентанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил] амино |-N [2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2-метилпропил)амино |-1 S-(фенилметил)пропил] -4пентинамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил )ацетил| амино |-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил |(2-метилпропил)амино |-1 S-(фенилметил) пропил |-3.3-диметилбутанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил )ацетил| амино |-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил |(2-метилпропил)амино |-1 S-(фенилметил) пропил|-3-метилбутанамид;
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил | амино|[2И-гидрокси-3-[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил |(2-метилпропил)амино |-1 S-(фенилметил) пропил]-3S-метилпентанамид; и
    2S-[[(пирролидин-1 -ил)ацетил | амино|[2И-гидрокси-3-[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил |(2-метилпропил)амино |-1S(фенилметил)пропил|-4-пентинамид.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Применение соединения по п. 1 для приготовления лекарства, предназначенного для ингибирования протеазы ретровируса.
  10. 10. Применение соединения по п.8 для приготовления лекарства, предназначенного для лечения ретровирусной инфекции.
  11. 11. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарства, предназначенного для предотвращения репликации ретровируса.
  12. 1 2. Способ предотвращения репликации ретровируса in vitro, включающий применение эффективного количества соединения по п. 1 .
  13. 13. Применение композиции по п.8 для приготовления лекарства, предназначенного для лечения СПИДа.
EA199700221A 1995-03-10 1996-03-07 Гидроксиэтиламиносульфонамиды аминокислот в качестве ингибиторов протеаз ретровирусов EA000470B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40228795A 1995-03-10 1995-03-10
US08/474,052 US5756533A (en) 1995-03-10 1995-06-07 Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
PCT/US1996/002684 WO1996028463A1 (en) 1995-03-10 1996-03-07 Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700221A1 EA199700221A1 (ru) 1998-04-30
EA000470B1 true EA000470B1 (ru) 1999-08-26

Family

ID=23591303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700221A EA000470B1 (ru) 1995-03-10 1996-03-07 Гидроксиэтиламиносульфонамиды аминокислот в качестве ингибиторов протеаз ретровирусов

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5756533A (ru)
EP (2) EP0813542B1 (ru)
JP (1) JP4091111B2 (ru)
KR (1) KR100377855B1 (ru)
CN (1) CN1204144C (ru)
AT (1) ATE226213T1 (ru)
AU (1) AU705268B2 (ru)
BR (1) BR9607638A (ru)
CA (1) CA2215061A1 (ru)
CZ (1) CZ297719B6 (ru)
DE (1) DE69624346T2 (ru)
DK (1) DK0813542T3 (ru)
EA (1) EA000470B1 (ru)
EE (1) EE04349B1 (ru)
ES (1) ES2187640T3 (ru)
HU (1) HUP9801562A3 (ru)
NO (1) NO974148L (ru)
NZ (1) NZ303861A (ru)
PL (1) PL184748B1 (ru)
PT (1) PT813542E (ru)
SK (1) SK285688B6 (ru)
UA (1) UA56130C2 (ru)
WO (1) WO1996028463A1 (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6140505A (en) 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) * 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
EP1088098B2 (en) * 1998-06-23 2015-07-01 THE UNITED STATES OF AMERICA, represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Fitness assay and methods for reducing resistance of hiv to therapy
WO2000002862A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
AUPR034000A0 (en) * 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
DE60215623T2 (de) * 2001-02-14 2007-08-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Breitspektrum 2-(substituierte-amino)-benzothiazol-sulfonamide hiv protease inhibitoren
US7244752B2 (en) * 2001-04-09 2007-07-17 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
EP1387842B1 (en) * 2001-05-11 2009-04-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
TWI336621B (en) 2001-12-21 2011-02-01 Tibotec Pharm Ltd Broad spectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors
EP1482864B2 (en) * 2002-01-31 2010-08-18 Radi Medical Systems Ab Dissolvable stent
US7157489B2 (en) 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
JP4674084B2 (ja) * 2002-05-17 2011-04-20 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広域スペクトルの置換ベンズイソキサゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
JP4879484B2 (ja) * 2002-08-02 2012-02-22 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広スペクトルの２−アミノ−ベンゾチアゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
NZ538714A (en) 2002-08-14 2007-03-30 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors
US20060128634A1 (en) * 2002-11-14 2006-06-15 Carini David J Alpha, alpha-disubstituted benzylglycine derivatives as HIV protease inhibitors
US6943170B2 (en) * 2002-11-14 2005-09-13 Bristol-Myers Squibb Company N-cycloalkylglycines as HIV protease inhibitors
UA85567C2 (en) 2003-12-23 2009-02-10 Тиботек Фармасьютикелз Лтд. Process for the preparation of (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
BRPI0417272B8 (pt) 2003-12-23 2021-05-25 Janssen R&D Ireland processo para a preparação de (3r, 3as, 6ar)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1s, 2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (isobutil) amino]-1-benzil-2-hidroxipropilcarbamato
WO2005087728A1 (en) 2004-03-11 2005-09-22 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
CA2665933C (en) 2006-08-18 2016-01-05 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting cytochrome p450
US8569364B2 (en) * 2007-11-28 2013-10-29 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. 5-substituted benzofurans as inhibitors of cytochrome P450 2D6
WO2009129532A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 University Of Connecticut Compounds for lysosomal modulation and methods of use
WO2011010524A1 (ja) * 2009-07-24 2011-01-27 住友精化株式会社 アルコキシベンゼンスルホニルクロライドの製造方法
ME02624B (me) 2011-12-09 2017-06-20 Chiesi Farm Spa Inhibitori kinaze
CN104387299B (zh) * 2014-10-23 2016-08-17 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-n-异丁基苯磺酰胺的制备方法
CN111205206B (zh) * 2020-02-13 2021-10-22 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0068378B1 (en) * 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4634465A (en) * 1982-07-16 1987-01-06 Ciba-Geigy Corporation Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas
DE3377497D1 (en) * 1982-09-15 1988-09-01 Haessle Ab Enzyme inhibitors
US4595407A (en) * 1982-11-01 1986-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides
DE3381565D1 (de) * 1982-12-27 1990-06-21 Merck & Co Inc Reninhemmende tripeptide.
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
EP0316965A3 (en) * 1983-02-07 1989-08-09 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
HU197774B (en) * 1983-02-16 1989-05-29 Laszlo Paszner Organic solvent process for the hydrolytic saccharification of vegetable materials of starch type
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (ru) * 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
GB8707412D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) * 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
TW225540B (ru) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
US5289728A (en) * 1990-11-08 1994-03-01 Jr Johanson, Inc. Flow-no-flow tester
EP0558673B1 (en) * 1990-11-19 1996-04-17 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
DE69321845T2 (de) * 1992-08-25 1999-04-29 Monsanto Co Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DE69319351T2 (de) * 1992-10-30 1998-11-19 Monsanto Co Hydroxyethylaminosulfamidsäure-derivate verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
WO1995000603A1 (en) * 1993-06-21 1995-01-05 Exxon Research & Engineering Company Catalytic cracking system
ES2127938T3 (es) * 1993-08-24 1999-05-01 Searle & Co Hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
UA49803C2 (ru) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Способ лечения ретровирусных инфекций
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA199700221A1 (ru) 1998-04-30
AU5029496A (en) 1996-10-02
NZ303861A (en) 1999-02-25
NO974148L (no) 1997-10-27
CN1186499A (zh) 1998-07-01
ES2187640T3 (es) 2003-06-16
SK122497A3 (en) 1998-03-04
ATE226213T1 (de) 2002-11-15
KR19980702905A (ko) 1998-09-05
JP4091111B2 (ja) 2008-05-28
CZ282497A3 (cs) 1998-02-18
KR100377855B1 (ko) 2003-07-23
PL322784A1 (en) 1998-02-16
CN1204144C (zh) 2005-06-01
EP1258491A1 (en) 2002-11-20
CA2215061A1 (en) 1996-09-19
UA56130C2 (ru) 2003-05-15
HUP9801562A3 (en) 2001-02-28
BR9607638A (pt) 1998-05-26
EP0813542B1 (en) 2002-10-16
SK285688B6 (sk) 2007-06-07
US5968970A (en) 1999-10-19
AU705268B2 (en) 1999-05-20
US5965601A (en) 1999-10-12
NO974148D0 (no) 1997-09-09
CZ297719B6 (cs) 2007-03-14
PT813542E (pt) 2003-01-31
JP2001513746A (ja) 2001-09-04
WO1996028463A1 (en) 1996-09-19
DK0813542T3 (da) 2003-02-17
US5756533A (en) 1998-05-26
HUP9801562A2 (hu) 1998-11-30
EP0813542A1 (en) 1997-12-29
EE04349B1 (et) 2004-08-16
DE69624346T2 (de) 2003-06-26
DE69624346D1 (de) 2002-11-21
EE9700201A (et) 1998-02-16
PL184748B1 (pl) 2002-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4091111B2 (ja) アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド レトロウイルスプロテアーゼインヒビター
US6316496B1 (en) Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
JP4124818B2 (ja) ヘテロシクロカルボニルアミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミドレトロウイルスプロテアーゼインヒビター
JP2007326863A (ja) スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミドレトロウイルスプロテアーゼ阻害因子
US20060189611A1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6172101B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US20070004646A1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6683210B2 (en) Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6380188B1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US20030191166A1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU