CN104387299B

CN104387299B - 4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-n-异丁基苯磺酰胺的制备方法

Info

Publication number: CN104387299B
Application number: CN201410572151.4A
Authority: CN
Inventors: 洪浩; 詹姆斯·盖吉; 陈朝勇; 李九远; 陶建; 李常峰; 刘志清
Original assignee: Asychem Pharmaceuticals Tianjin Co ltd; Asymchem Laboratories Fuxin Co Ltd; Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd; Asymchem Laboratories Jilin Co Ltd; Asymchem Life Science Tianjin Co Ltd
Current assignee: Asychem Pharmaceuticals Tianjin Co ltd; Asymchem Laboratories Fuxin Co Ltd; Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd; Asymchem Laboratories Jilin Co Ltd; Asymchem Life Science Tianjin Co Ltd
Priority date: 2014-10-23
Filing date: 2014-10-23
Publication date: 2016-08-17
Anticipated expiration: 2034-10-23
Also published as: CN104387299A

Abstract

本发明公开了一种4‑氨基‑N‑[(2R,3S)‑3‑氨基‑2‑羟基‑4‑苯丁基]‑N‑异丁基苯磺酰胺的制备方法，其包括：S1，将L‑苯丙氨酸与重氮甲烷进行反应得到重氮甲基酮中间产物，将重氮甲基酮中间产物与氢卤酸进行反应，得到化合物A；S2，对化合物A中的羰基还原，得到化合物B；S3，在异丁胺的存在下，使化合物B依次进行环化、开环反应，得到化合物C；S4，使化合物C与对硝基苯磺酰氯反应，得到化合物D；S5，对化合物D中的硝基还原，得到4‑氨基‑N‑[(2R,3S)‑3‑氨基‑2‑羟基‑4‑苯丁基]‑N‑异丁基苯磺酰胺。该方法路线简单、成本低、条件温和、中间产物稳定性较高，利于工业化应用。

Description

4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及一种4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺的制备方法。

背景技术

4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺是医药合成中非常重要的一种中间体，其具有如下结构：

安普那韦(Amprenavir)、地瑞那韦(Darunavir)、夫沙那韦(Fosamprenavir)等一系列抗HIV药物均可以由上述中间体制得。其中安普那韦由英国Glaxo-Simth公司开发的第五代抗逆转病毒蛋白抑制剂，于1999年5月在美国和日本上市；地瑞那韦是强生公司冰岛分公司蒂博泰克研发的一种非肽类HIV蛋白抑制剂，已于2006年6月在美国上市；夫沙那韦的钙盐，由英国GSK和美国Vertex公司共同开发的一种蛋白酶抑制剂Amprenavir的前药，2003年首次在美国上市。

目前，关键中间体4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺的合成方有很多种，已经报道有工业应用价值的合成路线主要有如下几种：

专利(CN101037403A)从L-苯丙氨酸出发经过N保护、酯化、Claisen缩合、铜催化溴代、脱羧、羰基还原及环氧化，经过7步反应得到环氧中间体。进一步以环氧中间体合成上述关键中间体。该路线冗长、使用大过量的CuBr2和甲酸、低温反应等都为放大工业化生产和设备带来不便，增加能耗和三废的排放。

文献(Angew.Chem.Int.Ed.1999,38,1931-1934)报道手性季铵盐不对称催化Henry反应高立体选择性构建氨基醇中间体18，进一步的硝基还原后，经还原胺化，磺酰化，氢化脱苄基保护基得到关键中间体，合成路线如下：

以上工艺路线中，合成路线复杂、成本高，不利于工业大规模生产。因此，为解决现有技术中存在的难题，攻克国外制药公司的技术壁垒，急待找到一条工艺简单、成本低廉，适合规模化生产的4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺的合成路线。

发明内容

本发明旨在提供一种4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺的制备方法，以解决现有技术中制备4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺路线复杂、成本高的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺的制备方法，包括以下步骤：S1，将L-苯丙氨酸与重氮甲烷进行反应得到重氮甲基酮中间产物，将重氮甲基酮中间产物与氢卤酸进行反应，得到化合物A；S2，对化合物A中的羰基进行还原，得到化合物B；S3，在异丁胺的存在下，使化合物B依次进行环化、开环反应，得到化合物C；S4，使化合物C与对硝基苯磺酰氯反应，得到化合物D；以及S5，对化合物D中的硝基进行还原，得到4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺。

进一步地，上述步骤S1包括：S11，在第一碱的存在下，将L-苯丙氨酸与氯代甲酸酯进行反应，生成活化中间体；S12，将活化中间体与重氮甲烷进行反应，生成重氮甲基酮中间产物；以及S13，将重氮甲基酮中间产物与氢卤酸进行反应，得到化合物A。

进一步地，上述第一碱选自N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺及三正丁胺中的一种或多种，优选为三乙胺；氯代甲酸酯选自氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸丙酯、氯代甲酸异丙酯、氯代甲酸丁酯及氯代甲酸异丁酯中的一种或多种，优选为氯代甲酸乙酯；氢卤酸选自溴化氢或氯化氢。

进一步地，上述第一碱与L-苯丙氨酸的摩尔比为1～1.5:1；氯代甲酸酯与L-苯丙氨酸的摩尔比为1～1.5:1；氢卤酸与L-苯丙氨酸的摩尔比为1～2:1。

进一步地，上述步骤S2包括：S21，将化合物A与还原剂、醇及第一有机溶剂进行混合，得到第一待反应体系；S22，使第一待反应体系反应，得到第一产物体系；以及S23，提纯第一产物体系，得到化合物B。

进一步地，上述还原剂选自异丁醇铝、异丙醇铝、叔丁醇铝及三叔丁氧基氢化铝锂中的一种或多种，优选为异丁醇铝；醇选自异丙醇、乙醇、异丁醇、环己醇及环戊醇中的一种或多种，优选为异丙醇；第一有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、苯、四氢呋喃或二氧六环，优选为甲苯。

进一步地，上述还原剂与化合物A的摩尔比为0.5～1.5:1；醇与化合物A的摩尔比为4～15:1；第一有机溶剂与化合物A的重量比为2.5～10:1。

进一步地，上述步骤S23中提纯第一产物体系的步骤包括：淬灭第一产物体系，得到淬灭物；在淬灭物中加入第一析晶剂，将淬灭物中的化合物B析出，固液分离得到化合物B。

进一步地，上述步骤S3包括：S31，将化合物B与异丁胺、第二碱及第二有机溶剂混合，得到第二待反应体系；S32，使第二待反应体系反应，形成第二产物体系；以及S33，去除第二产物体系的溶剂，得到化合物C。

进一步地，上述第二碱选自KOH、NaOH、NaH、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾及双(三甲基硅基)氨基锂中的一种或多种，优选为KOH；第二有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇或正丁醇，优选为乙醇。

进一步地，上述异丁胺与化合物B的摩尔比为5.0～20:1；第二碱与化合物B的摩尔比为1～2:1；第二有机溶剂与化合物B的重量比为3～15:1。

进一步地，上述步骤S4包括：S41，将化合物C与对硝基苯磺酰氯、第三碱及第三有机溶剂混合，得到第三待反应体系；S42，使第三待反应体系反应，形成第三产物体系；以及S43，提纯第三产物体系，得到化合物D。

进一步地，上述第三碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶及2,6-二氯基吡啶中的一种或多种，优选为三乙胺；第三有机溶剂选自异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醇、甲醇、丙醇、丁醇或甲苯，优选为异丙醇。

进一步地，上述对硝基苯磺酰氯与化合物C的摩尔比为1.1～1.5:1；第三碱与化合物C的摩尔比为1.1～1.5:1；第三有机溶剂与化合物C的重量比为2～10:1。

进一步地，上述步骤S43中提纯第三产物体系的步骤包括：

向第三产物体系中加入第二析晶剂，析晶后进行固液分离，得到固态物；

将固态物进行重结晶，得到化合物D。

进一步地，上述步骤S5包括：S51，将化合物D与催化剂、氢源、有机酸及第四有机溶剂混合，得到第四待反应体系；S52，使形成第四待反应体系反应，得到第四产物体系；以及S53，提纯第四产物体系，得到4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺；其中，步骤S51中氢源为甲酸铵或甲酸。

进一步地，上述催化剂选自Pd/C或Pd(OH)2；有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸或特戊酸；第四有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯及乙酸异丙酯中的一种或多种；优选为四氢呋喃。

进一步地，上述催化剂与化合物D的质量比为0.05～0.3:1；甲酸铵与化合物D的摩尔比为4.0～10.0:1；有机酸与化合物D的摩尔比为2～10:1；第四有机溶剂与化合物D的重量比为3～10:1。

进一步地，上述其特征在于，步骤S53中提纯第四产物体系的步骤包括：将第四产物体系进行固液分离，得到滤液；对滤液进行析晶，固液分离得到粗产物；以及对粗产物进行重结晶，得到4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺。

进一步地，上述重结晶的步骤中，采用的重结晶溶剂选自异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲基叔丁基醚。。

本发明的4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺的制备方法，合成路线较为简单，原料成本较低。另外，各步骤的工艺条件较为温和，各中间产物的稳定性较高，且对于各中间体的分离较为容易。各方面的因素均有利于工业化大规模应用。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1示出了本发明实施例1中制备的化合物B的¹HNMR谱图；

图2示出了本发明实施例1中制备的化合物C的¹HNMR谱图；

图3示出了本发明实施例1中制备的化合物D的¹HNMR谱图；以及

图4示出了本发明实施例1中制备的4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺的¹HNMR谱图。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。

正如背景技术部分所介绍的，现有技术中制备4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺时，存在路线复杂、成本高的问题。为了解决这一问题，本发明发明人提供了一种4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺的制备方法，其包括以下步骤：S1，将L-苯丙氨酸与重氮甲烷进行反应得到的重氮甲基酮中间产物，将重氮甲基酮中间产物与氢卤酸进行反应，得到化合物A；S2，对化合物A中的羰基进行还原，得到化合物B；S3，在异丁胺的存在下，使化合物B依次进行环化、开环反应，得到化合物C；S4，使化合物C与对硝基苯磺酰氯反应，得到化合物D；以及S5，对化合物D中的硝基进行还原，得到4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺。

本发明所提供的上述制备方法中，将L-苯丙氨酸与重氮甲烷进行反应，L-苯丙氨酸中羧基上的羟基能够被重氮甲基取代，形成重氮甲基酮中间产物。重氮甲基酮中间产物与氢卤酸反应时，卤原子取代重氮甲基形成化合物A。对化合物A中的羰基进行还原后，羰基转变为羟基形成相应的化合物B。在异丁胺的存在下，化合物B能够依次发生环化反应和开环反应，得到化合物C。将化合物C与对硝基苯磺酰氯反应后，再进行硝基还原，就能够得到目标产物4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺。

本发明所提供的制备方法，合成路线较为简单，原料成本较低。此外，各步骤的工艺条件较为温和，各中间产物的稳定性较高，且对于各中间体的分离较为容易。各方面的因素均有利于工业化大规模应用。

在实际操作过程中，优选将原料L-苯丙氨酸中的氨基进行Boc保护后，将Boc保护的L-苯丙氨酸(式G所示)投入下一步反应。

以下为本发明上述制备方法的具体合成路线：

其中X为氢卤酸中相应的卤原子。

在一种优选的实施方式中，上述步骤S1包括：S11，在第一碱的存在下，将L-苯丙氨酸与氯代甲酸酯进行反应，生成活化中间体；S12，将活化中间体与重氮甲烷进行反应，生成重氮甲基酮中间产物；以及S13，将重氮甲基酮中间产物与氢卤酸进行反应，得到化合物A。

在碱性条件下，氯代甲酸酯能够对L-苯丙氨酸中的羧基进行活化，使甲酸酯基取代羧基中的氢原子形成活化中间体。这有利于促使重氮甲基进攻L-苯丙氨酸中的双键氧，进而生成重氮甲基酮中间产物。再将重氮甲基酮中间产物与氢卤酸进行反应，便能够得到化合物A。依据该方法制备的化合物A具有较高的产率。

本发明上述制备化合物A的步骤中，优选采用连续性流动相反应的方式进行制备。这有利于提高反应的稳定性，使之更适于工业应用。

上述步骤S1中采用的第一碱、氯代甲酸酯等原料均可以是药物合成领域中的常用原料。在一种优选的实施方式中，上述第一碱包括但不限于N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺及三正丁胺中的一种或多种，优选为三乙胺；氯代甲酸酯包括但不限于氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸丙酯、氯代甲酸异丙酯、氯代甲酸丁酯及氯代甲酸异丁酯中的一种或多种，优选为氯代甲酸乙酯；氢卤酸选自溴化氢或氯化氢。上述试剂较为易得，成本较低。作为制备4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺的原料，能够进一步降低生产成本，使其更适于工业应用。在实际的操作过程中，直接加入溴化氢或氯化氢就能够进行反应。此外，也可以将含有氢卤酸的溶液加入，比如氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、溴化氢的甲醇溶液、溴化氢的乙醇溶液、氯化氢的THF溶液、溴化氢的THF溶液、溴化氢的乙酸溶液、氯化氢的乙酸溶液等。优选上述氢卤酸以氯化氢的THF溶液的形式加入。

本发明所提供的上述制备方法，进行化合物A的制备时，本领域技术人员可以选择各原料之间具体的用量关系。在一种优选的实施方式中，第一碱与L-苯丙氨酸的摩尔比为1～1.5:1；氯代甲酸酯与L-苯丙氨酸的摩尔比为1～1.5:1；氢卤酸与L-苯丙氨酸的摩尔比为1～2:1。将各原料的用量控制在上述范围，能够在减少生产成本的基础上，使化合物A保持较高的产率。

上述步骤S2中还原化合物A中的羰基以制备化合物B的方法采用本领域常用的羰基还原方法即可。在一种优选的实施方式中，上述步骤S2包括：S21，将化合物A与还原剂、醇及第一有机溶剂进行混合，得到第一待反应体系；S22，使第一待反应体系反应，得到第一产物体系；以及S23，提纯第一产物体系，得到化合物B。在将化合物A在还原剂的作用下还原后，将得到的产物进行提纯，得到较为纯净的化合物B。这有利于防止杂质对后续反应造成影响，保证目标产物的产率和纯度。

上述制备化合物B时采用的还原剂、溶剂等可以是本领域技术人员常用的试剂。在一种优选的实施方式中，上述还原剂包括但不限于异丁醇铝、异丙醇铝、叔丁醇铝及三叔丁氧基氢化铝锂中的一种或多种；醇选自异丙醇、乙醇、异丁醇、环己醇及环戊醇中的一种或多种，；第一有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、苯、四氢呋喃或二氧六环。采用上述几种还原剂和醇对化合物A中的羰基进行还原时，具有较高的还原选择性。且这些试剂较为廉价，能够进一步降低生产成本。优选地，上述还原剂为异丁醇铝，醇为异丙醇，第一有机溶剂为甲苯。异丁醇铝在还原羰基成为羟基时具有更高的选择性，将其与异丙醇配合使用，能够进一步提高化合物B的产率。

本领域技术人员可以对制备化合物B使采用的各原料的用量比例进行调整。在一种优选的实施方式中，上述还原剂与化合物A的摩尔比为0.5～1.5:1；醇与化合物A的摩尔比为4～15:1；第一有机溶剂与化合物A的重量比为2.5～10:1。将各原料的用量比控制在上述范围，能够在减少原料损失，降低生产成本的同时，使反应具有较高的转化率。另外，优选地，上述步骤S22中的反应温度为室温。

上述提纯第一产物体系的步骤可以采用本领域技术人员常用的提纯工艺。在一种优选的实施方式中，上述步骤S23中提纯第一产物体系的步骤包括：淬灭第一产物体系，得到淬灭物；在淬灭物中加入第一析晶剂，将淬灭物中的化合物B析出，固液分离得到化合物B。淬灭第一产物体系，能够防止体系发生进一步的杂质反应，以提高产品纯度。淬灭过程采用的淬灭剂可以是盐酸，其浓度可以是任意浓度，优选为1mol/L的盐酸。进一步地，对淬灭物中的目标产物化合物B进行析晶，分离得到的化合物B具有较高的纯度。析晶过程中采用的第一析晶剂可以是本领域技术人员常用的析晶剂，优选地，该第一析晶剂为正庚烷或正己烷。

本发明所提供的上述制备方法中，步骤S3中以化合物B为原料制备化合物C的步骤可以采用本领域技术人员进行环化反应合开环反应时常用的工艺步骤。在一种优选的实施方式中，上述步骤S3包括：S31，将化合物B与异丁胺、第二碱及第二有机溶剂混合，得到第二待反应体系；S32，使第二待反应体系反应，形成第二产物体系；以及S33，去除第二产物体系的溶剂，得到化合物C。

将化合物B和异丁胺、第二碱及第二有机溶剂混合进行环化、开环“一锅法”反应。反应过程如下：

这种“一锅法”反应能够减少因环化反应形成的不稳定环氧中间体的留存时间。使不稳定的环氧中间体在异丁胺的作用下及时发生开环反应，形成稳定的化合物C。此外，“一锅法”反应还能够简化工艺，避免对不稳定的环氧中间体进行分离。

上述制备化合物C的步骤中，采用的第二碱、第二有机溶剂等可以是本领域惯用的试剂。在一种优选的实施方式中，上述第二碱包括但不限于KOH、NaOH、NaH、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾及双(三甲基硅基)氨基锂中的一种或多种，优选为KOH；第二有机溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇或正丁醇，优选为乙醇。这些试剂较为廉价，能够提高反应稳定性的同时，还有利于降低生产成本。

上述步骤S3中，各原料的用量关系是本领域技术人员能够进行调整的。在一种优选的实施方式中，上述异丁胺与化合物B的摩尔比为5.0～20:1；第二碱与化合物B的摩尔比为1～2:1；第二有机溶剂与化合物B的重量比为3～15:1。将原料的用量关系控制在上述范围，能够提高反应稳定性、增加化合物C的产率。同时，还有利于降低生产成本，使其更适于工业化应用。

上述步骤S33中去除第二产物体系的溶剂的方法采用本领域技术人员常用的方法即可。优选地，采用减压浓缩的方式去除溶剂。

上述制备方法中，步骤S4中以化合物C为原料制备化合物D的方法可以采用本领域常用的方法。在一种优选的实施方式中，上述步骤S4包括：S41，将化合物C与对硝基苯磺酰氯、第三碱及第三有机溶剂混合，得到第三待反应体系；S42，使第三待反应体系反应，形成第三产物体系；以及S43，提纯第三产物体系，得到化合物D。将化合物C与对硝基苯磺酰氯在碱性条件下反应，能够提高目标产物化合物D的产率。优选制备化合物D的反应在室温下进行。

上述制备化合物D的步骤中采用的第三碱、第三有机溶剂等可以是本领域的常规试剂。在一种优选的实施方式中，上述第三碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶及2,6-二氯基吡啶中的一种或多种，优选为三乙胺；第三有机溶剂包括但不限于异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醇、甲醇、丙醇、丁醇或甲苯，优选为异丙醇。以上述碱性试剂作为第三碱，能够进一步提高化合物D的产率。另外，上述碱性试剂和有机溶剂较为廉价，更适于大规模应用。

上述步骤S4中使用的各原料之间的用量比例可以进行调整。在一种优选的实施方式中，上述对硝基苯磺酰氯与化合物C的摩尔比为1.1～1.5:1；第三碱与化合物C的摩尔比为1.1～1.5:1；第三有机溶剂与化合物C的重量比为2～10:1。将制备化合物D的各原料的用量关系控制在上述范围内，有利于提高反应稳定性和转化率。同时，有利于减少资源浪费，降低生产成本。

上述步骤S4中，对第三产物体系的提纯工序可以采用本领域常用的提纯工艺。在一种优选的实施方式中，上述步骤S43中提纯第三产物体系的步骤包括：向第三产物体系中加入第二析晶剂，析晶后进行固液分离，得到固态物；将固态物进行重结晶，得到化合物D。此过程中采用的第二析晶剂优选为水。待析晶后，将得到的固态物进行重结晶，能够去除产物中少量的手性异构体，此次重结晶过程中采用的重结晶溶剂包括但不限于异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲基叔丁基醚。优选地，重结晶溶剂为乙醇。更优选地，重结晶溶剂与化合物C的质量比为1～5:1。

上述制备方法中，步骤S5中制备目标产物的4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺时，只要能够将硝基还原为氨基即可。在一种优选的实施方式中，上述步骤S5包括：S5a，将化合物D与催化剂、甲酸铵、有机酸及第四有机溶剂混合，得到第四待反应体系；S5b，使形成第四待反应体系反应，得到第四产物体系；以及S5c，提纯第四产物体系，得到4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺。

上述以化合物D为原料制备目标产物4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺的过程中，采用了甲酸铵作为氢源，通过邻位氢转移的方式还原化合物D中的硝基。这能够提高目标产物的产率，同时能够减少催化剂的用量，使其更适于工业化应用。

上述步骤中采用的催化剂和有机酸等试剂可以是本领域还原硝基时常用的试剂。在一种优选的实施方式中，上述催化剂包括但不限于Pd/C或Pd(OH)2；有机酸包括但不限于乙酸、甲酸、丙酸或特戊酸；第四溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯及乙酸异丙酯中的一种或多种；优选为四氢呋喃。

上述步骤S5中各原料的用量关系可以进行调整。在一种优选的实施方式中，上述催化剂与化合物D的质量比为0.05～0.3:1；甲酸铵与化合物D的摩尔比为4.0～10.0:1；有机酸与化合物D的摩尔比为2～10:1；第四有机溶剂与化合物D的重量比为3～10:1。将各原料的用量控制在上述范围，有利于提高反应的稳定性和转化率。在一种优选的实施方式中，上述催化剂与化合物D的质量比为0.1:1。正是由于本发明上述还原硝基的过程中采用了甲酸铵作为氢源，能够提高硝基的还原率，才能够减少上述贵金属催化剂的用量，进一步降低反应成本。

上述步骤S5c中对第四产物体系进行还原的方法采用本领域常用的提纯方法即可。在一种优选的实施方式中，上述步骤S5c中提纯第四产物体系的步骤包括：将第四产物体系进行固液分离，得到滤液；对滤液进行析晶，固液分离得到粗产物；对粗产物进行重结晶，得到4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺。

对第四产物体系进行固液分离，能够去除第四产物体系中的催化剂。对滤液进行析晶，能够将溶解于体系中的目标产物分离析出。对析出的粗产物进行重结晶，能够进一步提纯目标产物。

优选地，上述析晶步骤包括：在滤液中加入盐酸，加热至35～45℃搅拌3～5h后，降温至15～25℃后得到预处理滤液；去除预处理滤液中的溶剂后，加入水，并调节pH>14后，在冰水欲下析晶，得到粗产物。在滤液中加入盐酸能够脱去氨基上的Boc保护基团。

优选地，上述对粗产物进行重结晶的步骤中，采用的重结晶溶剂选自异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲基叔丁基醚。优选的重结晶溶剂为异丙醇。

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本发明所要求保护的范围。

实施例1

制备4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺，具体制备过程如下：

步骤S1，制备化合物A

容器A中装有KOH(33.6g，0.6mol)的甲醇/H₂O(1:1体积比)溶液，共0.5L；容器B装有重氮原料1-甲基-1-亚硝基脲(3.30g，32mmol)的甲醇溶液，54mL；容器C中装有Boc保护的L-苯丙氨酸(6.4mmol)和三乙胺(6.72mmol)的THF溶液共20mL；容器D中装有氯代甲酸乙酯(6.4mmol)的THF溶液，共20mL。将反应容器C和反应容器D中的物料通过四氟管路泵入到反应中心II中；将反应容器A和反应容器B中的溶液通过四氟管路泵入到反应中心I中(其中KOH与重氮原料摩尔比为2:1)，在反应中心I产生的重氮甲烷通过反应中心的溢出口进入反应中心III，反应中心II产生的活化中间体泵入到反应中心III中与重氮甲烷反应，其反应产物泵入到反应中心IV中；同时向反应中心IV泵入2M的HCl/THF溶液40mL，0℃搅拌10min后泵入后处理中心，得到1.8g的化合物A。收率95％，纯度HPLC>98％。

步骤S2，制备化合物B

向20L四口瓶中依次加入甲苯3.41Kg，化合物A(1Kg，3.36mol)后搅拌，将溶有异丁醇铝(0.413kg,1.68mol，0.50equiv.)的异丙醇(1.2Kg)溶液加入到反应体系后，在15～20℃温度下搅拌15～20小时。反应完毕后向体系中滴加1M的盐酸(5.4Kg)淬灭体系后，加入12L的正庚烷搅拌，降温析晶，大量白色固体析出后，过滤，滤饼用1L×6的水洗涤后真空干燥后，得到0.95Kg的化合物B(化合物B的¹HNMR谱图如图1所示，测量过程中添加均三甲氧基苯为内标，测试条件为：400MHz，DMSO)。收率92％，HPLC纯度92％。

步骤S3，制备化合物C

向20L四口瓶中依次加入乙醇6.5Kg，水1Kg及化合物B(1Kg，3.36mol)，搅拌下向体系中滴加异丁胺(2.46Kg，33.6mol，10equiv.)，然后向体系中缓慢滴加含有KOH(0.207Kg，2.69mol，1equiv)的水(1Kg)溶液。滴加完毕后在15～20℃温度下搅拌15～20小时。然后减压蒸馏出乙醇后，向体系中加入4Kg的水，并在冰水浴中析晶。过滤，滤饼用水1L×3洗涤后，滤饼真空干燥后，得到1.1Kg化合物C(化合物C的¹HNMR谱图如图2所示，测量过程中添加均三甲氧基苯为内标，测试条件为：化合物C 50.8mg、均三甲氧基苯28.9×97％mg，400MHz，三氯甲烷)。收率97.3％，HPLC纯度96％。

步骤S4，制备化合物D

向20L四口瓶中依次加入异丙醇9.4Kg、三乙胺(0.18Kg，1.78mol，1.20equiv)及化合物C(0.512Kg，1.52mol，1equiv.)搅拌，加热到40～60℃下，分批加入对硝基苯磺酰氯(0.388Kg，1.75mol，1.15equiv.)。加料完毕后，在该温度下搅拌2～3小时，向体系加入水1Kg，滴加完毕，搅拌0.5小时，降温到室温，大量固体析出。抽滤，滤饼依次用水1.5L×3洗涤，3.6L水/异丙醇(1/1体积比)洗涤，1L异丙醇洗涤后，真空干燥滤饼后，滤饼用6体积的乙醇重结晶，得到730g化合物D(化合物D的¹HNMR谱图如图3所示，测量过程中添加均三甲氧基苯为内标，测试条件为：500MHz，含乙醇的三氯甲烷)。收率92％，HPLC纯度≥99.4％，异构体含量<0.1％(直接的液相图比例，摩尔分数)。

步骤S5，制备目标产物4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺

向20L四口瓶中依次加入THF 6.35Kg、化合物D(1.44Kg，2.77mol)、相对于化合物D质量10％的Pd/C(0.144Kg)及乙酸(0.66Kg，11.08mol，4equiv.)，搅拌下分批加入甲酸铵(0.69Kg，11.08mol，4equiv.)。加料完毕后，待体系放热逐渐平和，在15～20℃温度下搅拌15～20小时。然后将体系过滤去除Pd/C后，控温15～25℃下，向滤液中加入浓盐酸(质量浓度为36％)2.6Kg。然后加热到35～45℃搅拌3～5小时，体系降温到15～25℃后，浓缩去除THF后，向体系中加入10Kg水，降温到15～25℃，用NaOH调节PH>14后，冰水浴下析晶。析晶后过滤，滤饼用水洗涤后，真空干燥后用异丙醇重结晶得到1Kg 4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺(目标产物的¹HNMR谱图如图4所示，测试条件为：400MHz，DMSO)。收率93％，HPLC纯度≥99.4％，单杂<0.1％。

实施例2

步骤S1，制备化合物A

容器A中装有NaOH(112g，2.8mol)的甲醇/H₂O(1:1体积比)溶液，共3L；容器B装有重氮原料1-甲基-1-亚硝基脲(131.9g，1.28mol)的甲醇溶液，0.54L；容器C中装有Boc保护的L-苯丙氨酸(640mmol)和三正丁胺(672mmol)的1L THF；容器D中装有氯代甲酸乙酯(640mmol)的THF溶液，共0.5L。将反应容器C和反应容器D中的物料通过四氟管路泵入到反应中心II中；将反应容器A和反应容器B中的溶液通过四氟管路泵入到反应中心I中，0℃反应(其中KOH与重氮原料摩尔比为2:1)，在反应中心I产生的重氮甲烷通过反应中心的溢出口进入反应中心III，反应中心II产生的活化中间体泵入到反应中心III中与重氮甲烷反应，其反应产物泵入到反应中心IV中，同时向反应中心IV泵入2M的HCl/THF溶液1.6L，0℃搅拌10min后泵入后处理中心，得到178g化合物A。收率94％，纯度HPLC>98％。

步骤S2，制备化合物B

向10L四口瓶中依次加入甲苯1.7Kg，化合物A(0.5Kg，1.68mol)后搅拌，将溶有异丁醇铝(0.246kg,1.0mol，0.6equiv.)的异丙醇(0.6Kg，)溶液加入到反应体系后，在15～20℃搅拌下搅拌15～20小时。反应完毕后向体系中滴加2M的盐酸(1.3Kg)淬灭体系后，加入5L的正己烷搅拌，降温析晶，大量白色固体析出后，过滤，滤饼用0.5L×6的水洗涤后真空干燥后，得到0.46Kg化合物B。收率95％，HPLC纯度95％。

步骤S3，制备化合物C

向10L四口瓶中依次加入乙醇3Kg，水0.5Kg及化合物B(0.5Kg，1.68mol)，搅拌下向体系中滴加异丁胺(1.23Kg，16.8mol，10equiv.)，然后向体系中缓慢滴加含有NaOH(0.207Kg，2.69mol，1equiv)的水(0.5Kg)溶液。滴加完毕后在15～20℃搅拌15～20小时。然后减压完全蒸馏出乙醇后，向体系中加入2Kg的水，并在冰水浴中析晶。过滤，滤饼用水0.5L×3洗涤后，滤饼真空干燥后，得到0.5Kg化合物C。收率95％，HPLC纯度95％。

步骤S4，制备化合物D

向20L四口瓶中依次加入异丙醇9.4Kg、二异丙基乙基胺(0.23Kg，1.78mol，1.20equiv.)及化合物C(0.512Kg，1.52mol，1equiv.)搅拌，加热到40～50℃下，分批加入对硝基苯磺酰氯(0.388Kg，1.75mol，1.15equiv.)，加料完毕后，在该温度下搅拌2～3小时，向体系加入水1Kg，滴加完毕，搅拌0.5小时，降温到10～15℃，大量固体析出。抽滤，滤饼依次用水1.5L×3洗涤，3.6L水/异丙醇(1/1体积比)洗涤，1L异丙醇洗涤后，真空干燥滤饼后，滤饼用6体积的乙醇重结晶，得到700g化合物D。收率88.2％，HPLC纯度≥99.4％，异构体含量<0.1％。

向20L四口瓶中依次加入THF 6.35Kg、化合物D(1.44Kg，2.77mol)、相对于化合物D质量10％的Pd/C(0.144Kg)及乙酸(0.66Kg，11.08mol，4equiv.)，搅拌下分批加入甲酸铵(0.69Kg，11.08mol，4equiv.)。加料完毕后，待体系放热逐渐平和，在15～20℃温度下搅拌15～20小时。然后将体系过滤去除Pd/C后，控温15～25℃下，向滤液中加入浓盐酸(质量浓度为36％)2.6Kg。然后加热到35～45℃搅拌3～5小时，体系降温到15～25℃后，浓缩去除THF后，向体系中加入10Kg水，降温到15～25℃，用NaOH调节PH>14后，冰水浴下析晶。析晶后过滤，滤饼用水洗涤后，真空干燥后用异丙醇重结晶得到1Kg 4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺。收率93％，HPLC纯度≥99.4％，单杂<0.1％。

实施例3

步骤S1，制备化合物A

容器A中装有KOH(33.6g，0.6mol)的甲醇/H₂O(1:1体积比)溶液，共0.5L；容器B装有重氮原料N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(6.86g，32mmol)的甲醇溶液，54mL；容器C中装有Boc保护的L-苯丙氨酸(6.4mmol)和N-甲基吗啉(6.4mmol)的THF溶液共20mL；容器D中装有氯代甲酸丙酯(9.6mmol)的THF溶液，共20mL。将反应容器C和反应容器D中的物料通过四氟管路泵入到反应中心II中；将反应容器A和反应容器B中的溶液通过四氟管路泵入到反应中心I中(其中KOH与重氮原料摩尔比为2:1)，在反应中心I产生的重氮甲烷通过反应中心的溢出口进入反应中心III，反应中心II产生的活化中间体泵入到反应中心III中与重氮甲烷反应，其反应产物泵入到反应中心IV中；同时向反应中心IV泵入2M的HCl/乙醇溶液30ml，0℃搅拌10min后泵入后处理中心，得到1.5g的化合物A。收率79％，纯度HPLC>97％。

步骤S2，制备化合物B

向20L四口瓶中依次加入四氢呋喃3.41Kg，化合物A(1Kg，3.36mol)后搅拌，将溶有叔丁醇铝(5.04mol)的环己醇(1.2Kg)溶液加入到反应体系后，在15～20℃温度下搅拌15～20小时。反应完毕后向体系中滴加1M的盐酸(5.4Kg)淬灭体系后，加入12L的正庚烷搅拌，降温析晶，大量白色固体析出后，过滤，滤饼用1L×6的水洗涤后真空干燥后，得到0.91Kg的化合物B。收率88％，HPLC纯度95％。

步骤S3，制备化合物C

向20L四口瓶中依次加入丙醇3Kg，水1Kg及化合物B(1Kg，3.36mol)，搅拌下向体系中滴加异丁胺(67.2mol)，然后向体系中缓慢滴加含有双(三甲基硅基)氨基钠(3.36mol)的水(1Kg)溶液。滴加完毕后在15～20℃温度下搅拌15～20小时。然后减压蒸馏出乙醇后，向体系中加入4Kg的水，并在冰水浴中析晶。过滤，滤饼用水1L×3洗涤后，滤饼真空干燥后，得到473Kg化合物C。收率90％，HPLC纯度94％。

步骤S4，制备化合物D

向20L四口瓶中依次加入乙醇9.4Kg、碳酸钠(1.672mol)及化合物C(0.512Kg，1.52mol，1equiv.)搅拌，加热到40～60℃下，分批加入对硝基苯磺酰氯(1.672mol)。加料完毕后，在该温度下搅拌2～3小时，向体系加入水1Kg，滴加完毕，搅拌0.5小时，降温到室温，大量固体析出。抽滤，滤饼依次用水1.5L×3洗涤，3.6L水/异丙醇(1/1体积比)洗涤，1L异丙醇洗涤后，真空干燥滤饼后，滤饼用6体积的乙醇重结晶，得到658g化合物D。收率83％，HPLC纯度≥99.2％，异构体含量<0.1％。

向20L四口瓶中依次加入甲醇6.35Kg、化合物D(1.44Kg，2.77mol)、相对于化合物D质量30％的Pd/C(0.144Kg)及特戊酸(5.54mol)，搅拌下分批加入甲酸铵(27.7mol)。加料完毕后，待体系放热逐渐平和，在15～20℃温度下搅拌15～20小时。然后将体系过滤去除Pd/C后，控温15～25℃下，向滤液中加入浓盐酸(质量浓度为36％)2.6Kg。然后加热到35～45℃搅拌3～5小时，体系降温到15～25℃后，浓缩去除THF后，向体系中加入10Kg水，降温到15～25℃，用NaOH调节PH>14后，冰水浴下析晶。析晶后过滤，滤饼用水洗涤后，真空干燥后用异丙醇重结晶得到1Kg 4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺。收率88.7％，HPLC纯度≥99.2％，单杂<0.1％。

实施例4

步骤S1，制备化合物A

容器A中装有KOH(33.6g，0.6mol)的甲醇/H₂O(1:1体积比)溶液，共0.5L；容器B装有重氮原料N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(32mmol)的甲醇溶液，54mL；容器C中装有Boc保护的L-苯丙氨酸(6.4mmol)和N-甲基吗啉(9.6mmol)的THF溶液共20mL；容器D中装有氯代甲酸丁酯(5.12mmol)的THF溶液，共20mL。将反应容器C和反应容器D中的物料通过四氟管路泵入到反应中心II中；将反应容器A和反应容器B中的溶液通过四氟管路泵入到反应中心I中(其中KOH与重氮原料摩尔比为2:1)，在反应中心I产生的重氮甲烷通过反应中心的溢出口进入反应中心III，反应中心II产生的活化中间体泵入到反应中心III中与重氮甲烷反应，其反应产物泵入到反应中心IV中；同时向反应中心IV泵入2M的HBr/乙醇溶液60ml，0℃搅拌10min后泵入后处理中心，得到1.53g的化合物A。收率70％，纯度HPLC>95％。

步骤S2，制备化合物B

向20L四口瓶中依次加入氯苯3.41Kg，化合物A(1Kg，3.36mol)后搅拌，将溶有三叔丁氧基氢化铝锂(1mol)的环己醇(1.2Kg)溶液加入到反应体系后，在15～20℃温度下搅拌15～20小时。反应完毕后向体系中滴加1M的盐酸(5.4Kg)淬灭体系后，加入12L的正庚烷搅拌，降温析晶，大量白色固体析出后，过滤，滤饼用1L×6的水洗涤后真空干燥后，得到0.775Kg的化合物B。收率75％，HPLC纯度95％。

步骤S3，制备化合物C

向20L四口瓶中依次加入丙醇15Kg，水1Kg及化合物B(1Kg，3.36mol)，搅拌下向体系中滴加异丁胺(16.8mol)，然后向体系中缓慢滴加含有双(三甲基硅基)氨基钠(6.72mol)的水(1Kg)溶液。滴加完毕后在15～20℃温度下搅拌15～20小时。然后减压蒸馏出乙醇后，向体系中加入4Kg的水，并在冰水浴中析晶。过滤，滤饼用水1L×3洗涤后，滤饼真空干燥后，得到427Kg化合物C。收率88％，HPLC纯度94％。

步骤S4，制备化合物D

向20L四口瓶中依次加入乙醇9.4Kg、吡啶(2.28mol)及化合物C(0.512Kg，1.52mol，1equiv.)搅拌，加热到40～60℃下，分批加入对硝基苯磺酰氯(2.28mol)。加料完毕后，在该温度下搅拌2～3小时，向体系加入水1Kg，滴加完毕，搅拌0.5小时，降温到室温，大量固体析出。抽滤，滤饼依次用水1.5L×3洗涤，3.6L水/异丙醇(1/1体积比)洗涤，1L异丙醇洗涤后，真空干燥滤饼后，滤饼用6体积的乙醇重结晶，得到676g化合物D。收率82％，HPLC纯度≥99.2％，异构体含量<0.1％。

向20L四口瓶中依次加入甲醇6.35Kg、化合物D(1.44Kg，2.77mol)、相对于化合物D质量5％的Pd/C(0.144Kg)及丙酸(27.7mol)，搅拌下分批加入甲酸铵(11.8mol)。加料完毕后，待体系放热逐渐平和，在15～20℃温度下搅拌15～20小时。然后将体系过滤去除Pd(OH)2后，控温15～25℃下，向滤液中加入浓盐酸(质量浓度为36％)2.6Kg。然后加热到35～45℃搅拌3～5小时，体系降温到15～25℃后，浓缩去除THF后，向体系中加入10Kg水，降温到15～25℃，用NaOH调节PH>14后，冰水浴下析晶。析晶后过滤，滤饼用水洗涤后，真空干燥后用异丙醇重结晶得到0.91Kg 4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺。收率85％，HPLC纯度≥99.2％，单杂<0.1％。

从以上的描述和数据中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：

采用本发明所提供的制备方法制备4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺，路线较为简单。各步骤均具有较高的产率，且各步骤的产物的纯度较高。与此同时，各步骤中对于中间产物的分离提纯较为简便。另外，本发明采用的制备方法中，各原料均为本领域常见的试剂，原料较为廉价。综合以上各因素，本发明采用的制备方法更适于工业化大规模应用。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1，将L-苯丙氨酸中的氨基进行Boc保护后，将所述Boc保护的L-苯丙氨酸与氯代甲酸酯进行反应生成活化中间体，然后将所述活化中间体与重氮甲烷进行反应得到重氮甲基酮中间产物，将所述重氮甲基酮中间产物与氢卤酸进行反应，得到化合物A；

S2，对化合物A中的羰基进行还原，得到化合物B；

S3，在异丁胺的存在下，使所述化合物B依次进行环化、开环反应，得到化合物C；

S4，使所述化合物C与对硝基苯磺酰氯反应，得到化合物D；以及

S5，对所述化合物D中的硝基进行还原，得到所述4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺；

所述化合物A、所述化合物B、所述化合物C及所述化合物D的结构式分别如下：

其中，X为所述氢卤酸中相应的卤原子；

所述步骤S2包括：

S21，将所述化合物A与还原剂、醇及第一有机溶剂进行混合，得到第一待反应体系；

S22，使所述第一待反应体系反应，得到第一产物体系；以及

S23，提纯所述第一产物体系，得到所述化合物B；

所述还原剂为异丁醇铝；所述醇为异丙醇；所述第一有机溶剂为甲苯；所述还原剂与所述化合物A的摩尔比为0.5～1.5:1；所述醇与所述化合物A的摩尔比为4～15:1；所述第一有机溶剂与所述化合物A的重量比为2.5～10:1。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括：

S11，在第一碱的存在下，将所述L-苯丙氨酸中的氨基进行Boc保护后，将所述Boc保护的L-苯丙氨酸与所述氯代甲酸酯进行反应，生成所述活化中间体；

S12，将所述活化中间体与所述重氮甲烷进行反应，生成所述重氮甲基酮中间产物；以及

S13，将所述重氮甲基酮中间产物与所述氢卤酸进行反应，得到所述化合物A。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一碱选自N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺及三正丁胺中的一种或多种；所述氯代甲酸酯选自氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸丙酯、氯代甲酸异丙酯、氯代甲酸丁酯及氯代甲酸异丁酯中的一种或多种；所述氢卤酸选自溴化氢或氯化氢。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第一碱为三乙胺；所述氯代甲酸酯为氯代甲酸乙酯。

5.根据权利要求2至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述第一碱与所述L-苯丙氨酸的摩尔比为1～1.5:1；所述氯代甲酸酯与所述L-苯丙氨酸的摩尔比为1～1.5:1；所述氢卤酸与所述L-苯丙氨酸的摩尔比为1～2:1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S23中提纯所述第一产物体系的步骤包括：

淬灭所述第一产物体系，得到淬灭物；以及

在所述淬灭物中加入第一析晶剂，将所述淬灭物中的所述化合物B析出，固液分离得到所述化合物B。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3包括：

S31，将所述化合物B与所述异丁胺、第二碱及第二有机溶剂混合，得到第二待反应体系；

S32，使所述第二待反应体系反应，形成第二产物体系；

S33，去除所述第二产物体系的溶剂，得到所述化合物C。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第二碱选自KOH、NaOH、NaH、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾及双(三甲基硅基)氨基锂中的一种或多种；所述第二有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述第二碱为KOH；所述第二有机溶剂为乙醇。

10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述异丁胺与所述化合物B的摩尔比为5.0～20:1；所述第二碱与所述化合物B的摩尔比为1～2:1；所述第二有机溶剂与所述化合物B的重量比为3～15:1。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S4包括：

S41，将所述化合物C与所述对硝基苯磺酰氯、第三碱及第三有机溶剂混合，得到第三待反应体系；

S42，使所述第三待反应体系反应，形成第三产物体系；以及

S43，提纯所述第三产物体系，得到所述化合物D。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述第三碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶及2,6-二氯基吡啶中的一种或多种；所述第三有机溶剂选自异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醇、甲醇、丙醇、丁醇或甲苯。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述第三碱为三乙胺；所述第三有机溶剂为异丙醇。

14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述对硝基苯磺酰氯与所述化合物C的摩尔比为1.1～1.5:1；所述第三碱与所述化合物C的摩尔比为1.1～1.5:1；所述第三有机溶剂与所述化合物C的重量比为2～10:1。

15.根据权利要求11至14中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S43中提纯所述第三产物体系的步骤包括：

向所述第三产物体系中加入第二析晶剂，析晶后进行固液分离，得到固态物；

将所述固态物进行重结晶，得到所述化合物D。

16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S5包括：

S51，将所述化合物D与催化剂、氢源、有机酸及第四有机溶剂混合，得到第四待反应体系；

S52，使所述形成第四待反应体系反应，得到第四产物体系；以及

S53，提纯所述第四产物体系，得到所述4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺；

其中，所述步骤S51中所述氢源为甲酸铵或甲酸。

17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自Pd/C或Pd(OH)₂；所述有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸或特戊酸；所述第四有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯及乙酸异丙酯中的一种或多种。

18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述第四有机溶剂为四氢呋喃。

19.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与所述化合物D的质量比为0.05～0.3:1；所述甲酸铵与所述化合物D的摩尔比为4.0～10.0:1；所述有机酸与所述化合物D的摩尔比为2～10:1；所述第四有机溶剂与所述化合物D的重量比为3～10:1。

20.根据权利要求16至19中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S53中提纯所述第四产物体系的步骤包括：

将所述第四产物体系进行固液分离，得到滤液；

对所述滤液进行析晶，固液分离得到粗产物；以及

对所述粗产物进行重结晶，得到所述4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺。

21.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的步骤中，采用的重结晶溶剂选自异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲基叔丁基醚。

22.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的步骤中，采用的重结晶溶剂选自异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲基叔丁基醚。